KR100386226B1 - 2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐 유도체 및 그의염의 제조 방법 - Google Patents

2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐 유도체 및 그의염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-페닐-3-아미노피리딘, 및 그의 치환된 페닐 유도체 및 염의 제조 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 3 또는 8의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5 또는 10의 화합물을 얻는다.
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 8>
<화학식 10>
바람직하게는, 화학식 3 또는 8의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 하기 화학식 2 또는 7의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 7>
ArCHO
화학식 5의 화합물은 바람직하게는 산 수용액에서 탈보호하여 화학식 10의 염을 얻는다.
X, Y, Z, Ar, R1, R2, R3, R4및 R5는 본원에서 정의된다.

Description

2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐 유도체 및 그의 염의 제조 방법 {Process for Preparing 2-Phenyl-3-Aminopyridine, Substituted Phenyl Derivatives Thereof, and Salts Thereof}
본 발명은 2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐 유도체 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 2-페닐-3-아미노피리딘 및 그의 치환된 유도체는 섭스턴스 P 길항제로서의 유용성을 갖는 화합물의 제조에 유용하다.
섭스턴스 P는 평활근 조직에서 즉각적인 자극 활동을 수행하는, 펩티드 중 타키키닌족에 속하는 천연 운데카펩티드이다. 섭스턴스 P는 포유 동물에서 생산되는 약학적 활성이 있는 뉴로펩티드이며, 미국 특허 제4,680,283호에 기재되어 있는 특징적인 아미노산 서열을 갖는다. 많은 질환의 병태생리학적 과정에 섭스턴스 P 및 다른 타키키닌이 관련되어 있다는 것은 당업계에서 충분히 증명되어 왔다. 예를 들어, 섭스턴스 P는 동통 또는 편두통의 전달, 및 불안 및 정신분열증과 같은 중추 신경계 질환, 천식 및 류마티스성 관절염과 같은 호흡기 및 염증성 질환, 및 궤양성 장염, 과민성 장 증후군 및 크론병과 같은 위장관 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀져 왔다. 타키키닌 길항제는 이들 질환의 치료 및 심혈관 질환, 알레르기성 질환, 면역조절, 혈관확장, 기관지경련, 내장의 반사작용 또는 신경원 조절, 알츠하이머형 노인성 치매, 구토, 햇빛 화상,헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 감염의 치료에 유용한 것으로 보고되어 왔다.
여러가지 섭스턴스 P 길항제를 2-페닐-3-아미노피리딘으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,929호는 하기 화학식의 섭스턴스 P 길항제를 기재하고 있다.
식 중, R3은 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬기이다. 이들 길항제는 2-페닐-3-아미노피리딘을 환원시킨 후, 얻어진 2-페닐-3-아미노피페리딘을 화학식 R3CHO의 적당한 알데히드를 사용하여 환원성 아민화하여 제조할 수 있다. 별법으로, 이들 섭스턴스 P 길항제는 2-페닐-3-아미노피리딘을 화학식 R3CHO 또는 R3CH2X (여기서, X는 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 섭스턴스 P 길항제의 피리딘 동족체를 제조함으로써 얻어질 수 있다. 그후, 피리딘 동족체를 환원시켜 최종 생성물을 얻는다.
2-페닐-3-아미노피리딘으로부터 제조될 수 있는 또다른 섭스턴스 P 길항제가 미국 특허 제5,773,450호 및 국제 특허 출원 공개 제97/08144호 및 PCT/IB97/01466호에 기재되어 있다. 섭스턴스 P 길항제를 제조하기 위해 2-페닐-3-아미노피리딘을 사용하는 방법은 미국 특허 제5,232,929호에도 기재되어 있다.
그러나, 밀러(Miller) 및 파렐(Farrell) [Tetrahedron Letters, 1998, 39: 6441-6444]에 의해 기재된, 2-페닐-3-아미노피리딘을 제조하기 위해 사용되는 통상의 방법은 공기에 민감해서 2-페닐-3-아미노피리딘이 비교적 저수율로 얻어진다.
본 발명은 통상의 방법에 비해 고수율로 2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐 유도체 및 그의 염을 제조하는, 공기에 민감하지 않은 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐 유도체 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 3 또는 8의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5 또는 10의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
식 중,
X는 Cl, Br 또는 I이고;
Z는 H, (C1-C4)알킬, 메톡시, 트리플루오로메톡시, F 또는 Cl이고;
Ar은 1 내지 3개의 R5기에 의해 치환될 수 있는 (C6-C10)아릴이고;
R1은 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고 (여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴기는 1 내지 3개의 R5기에 의해 치환될 수 있음);
R3및 R4는 H 및 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택되며, R3및 R4가 (C1-C6)알킬일 때 이들은 서로 융합되어 고리 구조를 형성할 수 있고;
각각의 R5는 할로, 시아노, 니트로, (C1-C6)할로치환된 알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, (C1-C6)할로치환된 알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬-OC(O)-, (C1-C6)알킬-OC(O)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)O-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬- (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C6)알킬- 및 (C3-C7)시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 중 1 또는 2개의 탄소 원자는 경우에 따라 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있음) 중에서 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시태양에서, 화학식 3 또는 8의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 하기 화학식 2 또는 7의 화합물과 반응시켜 제조한다.
ArCHO
식 중,
Y는 Cl, Br, I 또는 -OC(O)R2이고;
R2는 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴기는 1 내지 3개의 R5기로 치환될 수 있다.
이때 화학식 3 또는 8의 화합물과 화학식 4의 화합물의 상기 반응은 화학식 1의 화합물과 화학식 2 또는 7의 화합물의 상기 반응과 실질적으로 동시에, 또는 후속적으로 일어난다.
화학식 5의 화합물을 바람직하게는 산 수용액에서 탈보호시켜 화학식 10의 염을 얻는다.
상기한 방법의 한 측면에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 1의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
(b) 화학식 3의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; 및
(c) 화학식 5의 화합물을 산 수용액 중에서 탈보호시켜 하기 화학식 10의 화합물의 염을 얻는 단계를 포함한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 10>
식 중, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의된 바와 동일하다.
상기한 방법의 또다른 측면에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 1의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; 및
(b) 단계 (a)와 실질적으로 동시에, 또는 후속적으로, 화학식 8의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 여기서, 단계 (a) 및 (b)가 실질적으로 동시에 수행되는 경우 단계 (a)는 추가로 염기의 존재하에 수행된다.
<화학식 1>
<화학식 4>
<화학식 7>
ArCHO
<화학식 8>
<화학식 10>
식 중, Ar, X, Z, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, X는 Cl이고, Z는 H이고, 관련 있는 경우 Y는 Cl이다.
바람직한 실시태양에서, Ar은 1 내지 3개의 R5기로 치환될 수 있는 페닐 및나프틸 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시태양에서, R1과 R2는 동일하며, 둘 다 메틸인 것이 바람직하다.
다른 실시태양에서, R1은 메틸이고, R2는 t-부틸이다.
또다른 실시태양에서, R1및 R2는 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된다.
추가의 바람직한 실시태양에서, R3및 R4는 H이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 각각의 R5는 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, F, Cl 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된다.
추가의 바람직한 실시태양에서, Z는 H이고; R1과 R2는 동일하고, (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고, 1 내지 3개의 R5기에 의해 치환될 수 있고; R3및 R4는 H이고; 각각의 R5는 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된다.
용어 "알킬"은 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 포화 1가 탄화수소기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "알케닐"은 달리 명시하기 않았다면 본원에서는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며 이러한 알케닐기의 E 및 Z 이성질체를 포괄하는, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 1가 탄화수소기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "알키닐"은 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 에티닐, 2-프로피닐 및 3-부티닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 1가 탄화수소기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "아릴"은 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 방향족기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "알콕시"는 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 -O-알킬기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "할로"는 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 원소 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 유래된 기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "할로치환된 알킬"은 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리클로로에틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "할로치환된 알콕시"는 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리클로로에톡시를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "알킬티오"는 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오 및 t-부틸티오를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 -S-알킬기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "알킬술피닐"은 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 메틸술피닐, 에틸술피닐 및 이소프로필술피닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 -SO-알킬기를 언급하는 것으로 사용된다.
용어 "알킬술포닐"은 달리 명시하지 않았다면 본원에서는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 이소프로필술포닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 -SO2-알킬기를 언급하는 것으로 사용된다.
<발명의 상세한 설명>
본 출원에서 언급되는 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 이로써 그의 기재 내용이 참고로 포함된다.
본 발명의 방법은 통상의 방법을 사용하여 얻은 것보다 고수율로 2-페닐-3-아미노피리딘 및 그의 치환된 유도체를 얻을 수 있으며, 공기에 덜 민감하다.
본 발명에 따른 2-페닐-3-아미노피리딘의 제법은 하기의 반응식에 의해 설명된다.
반응식 1의 1 단계는 화학식 1의 화합물을 보호하는 것에 관한 것이다. 구체적으로는, 화학식 1의 화합물을 염기 및 반응에 불활성인 용매의 존재하에 -20 내지 60 ℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 화학식 2의 아실화제와 반응시켜 화학식 3의 아실화 아닐린 화합물을 얻는다. 적합한 염기에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 적합한 반응에 불활성인 용매에는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 톨루엔이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시태양에서 반응식 1의 1 단계는 트리에틸아민 및 디클로로메탄의 존재하에 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 약 14 시간 동안 수행된다.
반응식 1의 2 단계는 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물 간의 스즈끼(Suzuki) 커플링 [Miyaura 외, Chem. Rev., 1995, 95: 2457]에 의해 화학식 5의 비아릴을 얻는 단계에 관한 것이다. 2 단계는 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 실온 내지 125 ℃의 온도에서 30분 내지 48 시간 동안 수행하여 화학식 5의 화합물을 얻는다. 적합한 염기에는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 플루오르화 칼륨 및 수산화 바륨이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 적합한 팔라듐 촉매에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산 팔라듐(II), 염화 알릴팔라듐 이합체 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 반응 매질은 경우에 따라 트리(C6-C10)아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀을 포함할 수도 있으며, 그 예로는 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 및 트리-o-톨릴포스핀이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 적합한 반응에 불활성인 용매에는 경우에 따라 물을 함유하는, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디메톡시에탄, 에탄올, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드가 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시태양에서 반응식 1의 2 단계는 화학식 3의 화합물을 탄산 나트륨 및 팔라듐 촉매 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 약 100 ℃의 온도에서 약 8 시간 동안 페닐붕산과 반응시킴으로써 수행된다.
반응식 1의 3 단계는 화학식 5의 화합물을 탈보호하는 것에 관한 것이다. 특히, 화학식 5의 아실화 아닐린을 1 내지 48 시간 동안 실온 내지 환류 온도에서 산 수용액과 반응시켜 2-페닐-3-아미노피리딘 (화학식 6의 화합물)의 염을 얻는다. 적합한 산에는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 트리플루오로아세트산이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시태양에서 단계 3은 염산 중에서 환류 온도에서 약 14 시간 동안 수행하여 2-페닐-3-아미노피리딘의 히드로클로라이드 염을 얻는다.
반응식 2의 1 단계는 이민을 형성하는 단계에 관한 것이다. 화학식 1의 아닐린 화합물을 실온 내지 환류 온도에서 탈수제 또는 장치를 사용하면서 반응에 불활성인 용매 중에서 4 시간 내지 48 시간 동안 화학식 7의 알데히드 화합물로 처리하여 화학식 8의 화합물을 얻는다. 적합한 반응에 불활성인 용매에는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 헵탄, 디옥산 및 디메톡시에탄이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 적합한 탈수제에는 황산 마그네슘, 사염화 티타늄, 황산 나트륨이 포함되며 이에 제한되지 않고, 별법으로 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용할 수 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서 화학식 1의 화합물을 딘-스탁 장치를 사용하면서 톨루엔 중에서 약 18 시간 동안 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는다.
반응식 2의 2 단계는 화학식 8의 화합물과 화학식 4의 화합물 간의 스즈끼 커플링에 의해 2-페닐-3-아미노피리딘 (화학식 9)을 얻는 단계에 관한 것이다. 특히, 화학식 8의 화합물을 경우에 따라 물을 함유하는 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 실온 내지 125 ℃의 온도에서 10분 내지 24 시간 동안 화학식 4의 화합물로 처리하여 2-페닐-3-아미노피리딘 (화학식 9)을 얻는다. 적합한 염기에는 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 바륨이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 적합한 팔라듐 촉매에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 아세트산 팔라듐(II), 염화 알릴팔라듐 이합체 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 반응 매질은 경우에 따라서 트리(C6-C10)아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀을 함유할 수도 있는데, 그 예로 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 및 트리-o-톨릴포스핀이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디메톡시에탄, 에탄올, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드가 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 한 실시태양에서 화학식 8의 화합물을 탄산 나트륨 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에 톨루엔과 물의 혼합물 중, 약 100 ℃의 온도에서 약 30분 동안 페닐붕산과 반응시켜 2-페닐-3-아미노피리딘을 얻는다.
반응식 3은 반응식 2의 방법과 유사한 본 발명의 실시태양에 관한 것이지만, 화학식 1의 아닐린 화합물을 동일계에서 보호하면서 진행하는데, 즉, 반응식 2의 1 및 2 단계에서와 같이 보호된 화합물을 형성시키는 단계와 그 화합물을 페닐기와 커플링하는 단계가 실질적으로 동시에 일어난다. 구체적으로, 반응식 3에서 화학식 1의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 실온 내지 125 ℃의 온도에서 10분 내지 48 시간 동안 화학식 7의 알데히드 및 화학식 4의 화합물로 처리하여 2-페닐-3-아미노피리딘 (화학식 9)을 제공한다. 적합한 염기에는 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨 및 수산화 바륨이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 적합한 팔라듐 촉매에는 아세트산 팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 염화 알릴팔라듐 이합체 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 반응 매질은 경우에 따라 트리(C6-C10)아릴포스핀 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀을 함유할 수도 있는데, 그 예로는 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 및 트리-o-톨릴포스핀이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 적합한 반응에 불활성인 용매에는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 에탄올, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드가 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 반응 매질은 물을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 한 실시태양에서 화학식 1의 화합물을 수산화 나트륨 및 아세트산 팔라듐(II) 및 트리페닐포스핀의 존재하에 톨루엔과 물의 혼합물 중, 약 100 ℃의 온도에서 약 18 시간 동안 화학식 7의 화합물 및 페닐붕산으로 처리하여 2-페닐-3-아미노피리딘을 얻는다.
상기한 바와 같이 페닐기가 Z로 치환되고, Z는 H가 아닌 2-페닐-3-아미노피리딘의 유도체는 제시된 반응식에서 PhB(OR3)(OR4) 대신 하기 화학식의 상응하는 화합물을 사용함으로써 얻어진다.
2-페닐-3-아미노피리딘은 미국 특허 제5,323,929호, 동 제5,232,929호, 동 제5,773,450호 및 국제 특허 출원 공개 제97/08144호 및 PCT/IB97/01466호에 기재되어 있는 방법에 따라 섭스턴스 P-길항제로 전환시킬 수 있다.
이렇게 형성된 섭스턴스 P-길항제는 다양한 무기산 및 유기산과 여러가지 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기에 제약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제로는 처음에는 반응 혼합물로부터 염기 화합물을 제약학상 허용 가능하지 않은 염으로 단리한 후, 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 전환시키고, 그후 이 유리 염기를 제약학상 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 산부가염은 염기 화합물을 수성 용매 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등량의 소정의 무기산 또는 유기산으로 처리하여 용이하게 제조된다. 용매 증발시, 원하는 고체 염이 얻어진다. 염기 화합물의 제약학상 허용가능한 산부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 비독성 산부가염, 즉, 제약학상 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 산성 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산성 시트레이트, 타르트레이트 또는 비-타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트))염을 형성하는 산이다.
중간체로 2-페닐-3-아미노피리딘을 사용하여 형성된 섭스턴스 P 길항제는 상당한 섭스턴스 P 수용체-결합 활성을 나타내며, 따라서 섭스턴스 P 활성이 과도한 것을 특징으로 하는 여러가지 임상 질환의 치료에서 가치가 있다. 이러한 질환에는 포유동물, 특히 사람의 심혈관 질환, 알레르기성 질환, 혈관형성, 위장관 질환, 중추 신경계 질환, 염증성 질환, 구토, 요실금, 동통, 편두통, 심각한 불안 질환, 스트레스 질환, 불안, 주요 우울 질환, 불안을 동반하는 주요 우울 질환, 우울증, 햇빛 화상, 성기능장애, 양극성 질환, 물질 사용 질환, 정신분열성 질환, 운동 질환, 인지 장애, 및헬리코박터 파이로리에 의해 발생되는 질환 및 부작용 상태가포함되며 이에 제한되지는 않는다. 구토 치료에 있어서는, 이들 화합물을 5HT3수용체 길항제와 함께 사용할 수 있다.
섭스턴스 P-길항제 또는 그의 제약학상 허용가능한 염은 포유 동물에게 경구로, 비경구로 (예, 정맥내, 근육내 또는 피하내), 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물을 하루에 0.3 mg 내지 750 mg 범위의 투여량으로 사람에게 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 치료 받을 대상의 체중 및 상태, 및 특정 투여 경로에 따라 필요시 달라질 수 있다. 그러나, 하루에 체중 1kg 당 0.06 mg 내지 0.6 mg 범위의 투여량이 가장 바람직하다.
섭스턴스 P-길항제는 단독으로, 또는 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 상기한 임의의 경로에 의해, 단일 또는 다회 투여 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 섭스턴스 P-길항제를 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디, 산제, 스프레이, 크림제, 연고제, 좌약제, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수현탁액제, 주사용 액제, 엘릭시르제 및 시럽제를 비롯한 여러가지 투여형으로 투여할 수 있다. 이러한 투여형에 사용하기 위해 적합한 제약학상 허용가능한 담체에는 고상 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 각종 비독성 유기 용매가 포함된다. 경구용 제약 조성물은 적당히 감미하고(거나) 향을 가할 수 있다. 일반적으로, 섭스턴스 P 길항제는 이러한 투여형 중에 5.0 내지 70 중량%의 농도로 존재한다.
경구 투여용으로, 미세결정질 셀룰로오스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리세린과 같은 여러가지 부형제를 함유하는 정제를 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 실리케이트 착물과 같은 여러가지 붕해제와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨 및 탈크와 같은 윤활제를 타정을 위해 사용할 수 있다. 유사한 조성물들을 젤라틴 캡슐에 충전제로 사용할 수도 있으며, 바람직한 물질에는 락토오스 또는 우유 당, 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수현탁액제 및(또는) 엘릭시르제가 경구 투여용으로 바람직한 경우, 활성 성분을 여러가지 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 색소, 및 필요하다면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제와 함께 유화제 및(또는) 침강방지제와 함께 조합할 수 있다.
비경구 투여용으로는, 참깨유 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 섭스턴스 P 길항제의 용액을 사용할 수 있다. 필요하다면, 수용액은 적당히 완충되어야 하고 (pH가 8를 넘는 것이 바람직함), 액상 희석제는 우선 등장성이 되게 해야 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하내 주사용으로 적합하다. 무균 상태에서 이러한 용액의 제조는 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 설명되지만, 실시예의 세부 사항으로 제한되지는 않는다.
<실시예 1>
N-(2-클로로-피리딘-3-일)-아세트아미드
0 ℃에서, 디클로로메탄 (800 ml) 중의 2-클로로-3-아미노피리딘 (51.4 g, 400 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (31.0 ml, 440 mmol)을 가한 후, 염화 아세틸 (62.0 ml, 440 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 ml)에 붓고 층들을 분리하였다. 유기층을 다르코(Darco:상표)-G-60 (활성탄)로 처리하고, 환류 온도까지 가열하고, 셀라이트(Celite:상표) (캘리포니아주 산타 바바라 소재의 셀라이트 코포레이션(Celite Corp.)사에 의해 제조된 규조토)로 여과한 후 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 디이소프로필 에테르 중에서 결정화하고, 고체를 여과하여 N-(2-클로로-피리딘-3-일)-아세트아미드 42.4 g (62% 수율)을 얻었다. 융점=81-83 ℃.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 3), 7.21 (dd, 1, J=8.1, 4.7), 7.67 (bs, 1), 8.06 (dd, 1, J=4.7, 1.3), 8.66 (d, 1, J=7.9).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.93, 123.34, 129.06, 131.89, 143.81, 144.08, 168.79.
<실시예 2>
N-(2-페닐-피리딘-3-일)-아세트아미드 히드로클로라이드
톨루엔 (400 ml), 에탄올 (100 ml) 및 물 (200 ml) 중의 N-(2-클로로-피리딘-3-일)-아세트아미드 (50.0 g, 29.3 mmol), 페닐 붕산 (39.3 g, 32.2 mmol), 탄산 나트륨 (49.7 g, 46.9 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.02 g, 0.883 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류 온도로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 아세트산 에틸 (500 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 모으고, 황색 고체로 농축시켰다. 조 고체를 메탄올 (500 ml) 중에 용해하고, 진한 염산 (10 ml)을 가하였다. 이 용액을 농축시켜 부피를 줄이고, 테트라히드로푸란 (500 ml)을 가하였다. 고체를 녹게 하고, 여과하고, 건조하여 N-(2-페닐-피리딘-3-일)-아세트아미드 히드로클로라이드 (62.5 g, 86%)를 얻었다. 융점 = 262-263 ℃.1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2.52 (s, 3), 6.30 (bs, 2), 7.64-7.72 (m, 6), 7.78 (dd, 1, J=1.2, 8.6), 8.06 (dd, 1, J=1.2, 5.2).
<실시예 3>
2-페닐-3-아미노피리딘 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 N-(2-페닐-피리딘-3-일)-아세트아미드 히드로클로라이드 (61.9 g, 24.9 mmol)의 용액에 진한 염산 (100 ml)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하고, 농축하여 부피를 줄였다. 테트라히드로푸란 (2000 ml)을 가하였고, 부피를 약 1000 ml로 감소시켰을 때 생성물이 침전되기 시작하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 2 시간 동안 과립화 하였다. 이 고체를 여과하여 2-페닐-3-아미노피리딘 히드로클로라이드 (46.2 g, 90%)을 수득하였다. 융점 = 226-227 ℃.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.35 (bs, 3), 7.61-7.74 (m, 6), 7.82 (dd, 1, J=1.4, 8.6), 8.05 (dd, 1, J=1.5, 5.4). C11H11ClN2에 대해 계산된 분석치: C, 63.93; H, 5.36; N, 13.55. 실측치: C, 63.64; H, 5.20; N, 13.49.
<실시예 4>
2-페닐-3-아미노피리딘
톨루엔 (25 ml) 중 2-클로로-3-아미노피리딘 (1.06 g, 8.24 mmol)에 벤즈알데히드 (0.878 g, 8.27 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물의 GC/MS 분석이 더 이상 출발 물질을 나타내지 않을 때까지 반응 혼합물을 딘-스탁 장치에서 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 벤질리덴-(2-클로로-피리딘-3-일)-아민을 함유하는 이 톨루엔 용액을 물 (10 ml) 중의 페닐붕산 (1.30 g, 10.7 mmol), 탄산 나트륨 (2.66 g, 25.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47 mg, 0.38 몰%)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 100 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액 (10 ml)에 부었다. 수성층을 제거하고, 톨루엔층을 1N 염산 수용액 (15 ml로 2회)으로 추출하였다. 수성층을 6N 수산화 나트륨 수용액으로 pH 12로 중화하고, MTBE (20 ml로 2회)로 추출하였다. MTBE 추출물을 황산 마그네슘에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 고체로 2-페닐-3-아미노피리딘 (1.26 g, 90% 수율)을 수득하였다. 융점 = 67-68 ℃.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (bs, 2), 7.02-7.11 (m, 2), 7.28-7.53 (m, 3), 7.67-7.71 (m, 2), 8.13-8.16 (m, 1).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 122.57, 122.96, 128.14, 128.38, 128.72, 138.54, 139.86, 139.93, 144.93.
<실시예 5>
2-페닐-3-아미노피리딘
톨루엔 (1000 ml) 중의 아세트산 팔라듐 (224.5 mg, 100 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.05 g, 4.00 mmol)의 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그후, 페닐붕산 (114 g, 935 mmol), 2-클로로-3-아미노피리딘 (100 g, 778 mmol), 벤즈알데히드 (83.4 g, 786 mmol) 및 톨루엔 (500 ml)을 가한 후, 물 (1500 ml) 중의 탄산 나트륨 (200 g, 1.89 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 환류 온도로 18 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 2.5M 염산 수용액 (630 ml)을 가하였다. 수성층을 분리하고, 톨루엔 (300 ml)으로 세척하였다. 50% 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH를 12 내지 13으로 조정하고, 혼합물을 메틸-tert-부틸 에테르 (500 ml)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 2-페닐-3-아미노피리딘 (128 g, 97% 수율)을 수득하였다. 융점 = 67-68 ℃.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (bs, 2), 7.02-7.11 (m, 2), 7.28-7.53 (m, 3), 7.67-7.71 (m, 2), 8.13-8.16 (m, 1).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 122.57, 122.96, 128.14, 128.38, 128.72, 138.54, 139.86, 139.93, 144.93.
본 발명은 통상적인 방법과는 달리 공기에 민감하지 않아서 2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐 유도체 및 그의 염이 고수율로 얻어지는 제조 방법을 제공한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 3 또는 8의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5 또는 10의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 2-페닐-3-아미노피리딘, 그의 치환된 페닐유도체, 또는 2-페닐-3-아미노피리딘 또는 그의 치환된 페닐 유도체의 염을 제조하는 데 유용한 화학식 5의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 3>
    <화학식 4>
    <화학식 5>
    <화학식 8>
    <화학식 10>
    식 중,
    X는 Cl, Br 또는 I이고;
    Z는 H, (C1-C4)알킬, 메톡시, 트리플루오로메톡시, F 또는 Cl이고;
    Ar은 1 내지 3개의 R5기에 의해 치환될 수 있는 (C6-C10)아릴이고;
    R1은 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고 (여기서, 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴기는 1 내지 3개의 R5기에 의해 치환될 수 있음);
    R3및 R4는 H 및 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택되며, R3및 R4가 (C1-C6)알킬일 때 이들은 서로 융합되어 고리 구조를 형성할 수 있고;
    각각의 R5는 할로, 시아노, 니트로, (C1-C6)할로치환된 알킬, (C1-C6)알콕시,(C6-C10)아릴옥시, (C1-C6)할로치환된 알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬-OC(O)-, (C1-C6)알킬-OC(O)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)O-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬- (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C6)알킬- 및 (C3-C7)시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 중 1 또는 2개의 탄소 원자는 경우에 따라 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있음) 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 추가로, 화학식 3 또는 8의 화합물이 하기 화학식 1의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 하기 화학식 2 또는 7의 화합물과 반응시켜 제조되며, 화학식 3 또는 8과 화학식 4의 화합물의 상기 반응은 화학식 1의 화합물과 화학식 2 또는 7의 화합물의 상기 반응과 실질적으로 동시에, 또는 후속적으로 일어나는 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 7>
    ArCHO
    식 중,
    Y는 Cl, Br, I 또는 -OC(O)R2이고;
    R2는 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, (C3-C7)시클로알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴기는 1 내지 3개의 R5기로 치환될 수 있다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방법으로 얻어진 화학식 5의 화합물을 산 수용액 중에서 탈보호하여 화학식 10의 화합물의 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, Z는 H이고, R1과 R2는 동일하며, (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬 및 페닐 중에서 선택되고, 상기 R1및 R2는 1 내지 3개의 R5기에 의해 치환될 수 있고, R3및 R4는 H이고, 각각의 R5는 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, R1및 R2가 메틸인 방법.
  6. 제2항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 t-부틸인 방법.
  7. 제2항에 있어서, X가 Cl이고, Y가 Cl인 방법.
  8. (a) 하기 화학식 1의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; 및
    (b) 단계 (a)와 실질적으로 동시에, 또는 후속적으로, 화학식 8의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하며, 여기서, 단계 (a) 및 (b)가 실질적으로 동시에 수행되는 경우 단계 (a)는 추가로 염기의 존재하에 수행되는, 2-페닐-3-아미노피리딘의 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 4>
    <화학식 7>
    ArCHO
    <화학식 8>
    <화학식 10>
    식 중,
    X는 Cl, Br 또는 I이고;
    Z는 H, (C1-C4)알킬, 메톡시, 트리플루오로메톡시, F 또는 Cl이고;
    Ar은 1 내지 3개의 R5기에 의해 치환될 수 있는 (C6-C10)아릴이고;
    R3및 R4는 H 및 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택되며, R3및 R4가 (C1-C6)알킬일 때 이들은 서로 융합되어 고리 구조를 형성할 수 있고;
    각각의 R5는 할로, 시아노, 니트로, (C1-C6)할로치환된 알킬, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, (C1-C6)할로치환된 알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬-OC(O)-, (C1-C6)알킬-OC(O)-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-C(O)O-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬-O-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C1-C6)알킬-C(O)-(C1-C6)알킬- (C6-C10)아릴-, (C6-C10)아릴-(C1-C6)알킬- 및 (C3-C7)시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 중 1 또는 2개의 탄소 원자는 경우에 따라 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있음) 중에서 독립적으로 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, (a) 및 (b) 단계가 실질적으로 동시에 수행되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, Z는 H이고, R3및 R4는 H이고, 각각의 R5는 (C1-C6) 선형 또는 분지형 알킬, 페닐, 벤질, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택되고, X는 Cl이고, Ar은 페닐인 방법.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
RU2105001C1 (ru) 1991-03-26 1998-02-20 Пфайзер Инк. Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов
RU2114848C1 (ru) 1991-06-20 1998-07-10 Пфайзер Инк. Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
ATE199552T1 (de) 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
CA2273853A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
TW426667B (en) 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron letters Vol 37, No. 7 1043-1044p(1996) *

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