CN110177796B - 喹啉酮衍生物及其用于预防或治疗变应性疾病的药物组合物 - Google Patents
喹啉酮衍生物及其用于预防或治疗变应性疾病的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110177796B CN110177796B CN201880005933.6A CN201880005933A CN110177796B CN 110177796 B CN110177796 B CN 110177796B CN 201880005933 A CN201880005933 A CN 201880005933A CN 110177796 B CN110177796 B CN 110177796B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- nmr
- esi
- cdcl
- tslp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及喹啉酮衍生物化合物，其有效地用于通过控制经由SLP和IL‑33的细胞内信号传导来预防或治疗变应性疾病，例如哮喘或特应性。根据本发明的喹啉酮衍生物化合物能够有效地抑制变应性疾病(例如哮喘或特应性)的炎性反应的发生，并且包含所述喹啉酮衍生物化合物的药物组合物可用于从根本上预防或治疗多种变应性和哮喘性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及新的喹啉酮衍生物，并且更特别地涉及4-或5-取代的2- 芳基-
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮作为喹啉酮衍生物化合物，其调节由 TSLP和IL-33介导的信号转导以显示出预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的效力；以及用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的药物组合物，其包含所述喹啉酮衍生物化合物作为活性成分。
背景技术
用支气管扩张剂和抗炎剂治疗变应性炎性疾病是基于对抗疗法。这些治疗剂暂时有效地改善变应性疾病的症状，但基本上不能控制变应性疾病，无法从根本上治疗所述疾病。
环境性疾病(例如支气管哮喘、特应性皮肤病和变应性鼻炎)已知为免疫疾病，并且公知Th2细胞在引起变应性应答中起关键作用。当被淋巴细胞中的抗原刺激时，CD4 T细胞可分化成多种类型的Th细胞，这取决于细胞同时识别的细胞因子。当所识别的细胞因子是2型细胞因子(例如胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)或IL-4) 时，这样的细胞分化成Th2以引起变应性应答。
白介素-33(IL-33)是当施加多种外部刺激时主要由黏膜上皮细胞产生的固有细胞因子。已知IL-33在调节由Th2细胞介导的变应性免疫应答 (主要是哮喘)中发挥重要作用。用于IL-33介导的信号转导的IL-33受体复合物由作为配体的IL-33、作为配体结合剂的ST2(IL-1R4)以及作为信号转导物的IL-1受体辅助蛋白(IL-IRAcP)组成。通过刺激IL-33产生包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和IL-8的Th2炎性细胞因子，以及趋化因子。当与IL-33结合时，IL-33受体复合物通过IL-1受体相关激酶 (IRAK)、TNF受体相关因子6(TRAF6)和/或MAPK激活下游信号传导系统的分子，例如NF-kB和AP-1。
总的来说，预期变应性疾病基本上可通过调节TSLP和IL-33来治疗，所述TSLP和IL-33是在Th2细胞分化中发挥重要作用的细胞因子。
[现有技术文件]
非专利文件1：Julia V，Macia L，Dombrowicz D.Nat Rev Immunol. 2015；15：308-322。
非专利文件2：S.Kamijo，H.Takeda，T.Tokura，M.Suzuki，K.Inui，M. Hara，H.Matsuda，A.Matsuda，K.Oboki，T.Ohno，H.Saito，S.Nakae，K. Sudo，H.Suto，S.Ichikawa，H.Ogawa，K.Okumura，T.Takai，IL-33-mediated innate response and adaptive immunecells contribute to maximum responses of protease allergen-induced allergicairway inflammation，J Immunol，190 (2013)4489-4499。
发明详述
本发明要解决的问题
因此，本发明旨在提供新的喹啉酮衍生物，其调节由TSLP和IL-33 介导的细胞内信号转导以显示出预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的效力。
本发明还旨在提供用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的药物组合物，其包含作为活性成分的所述新的喹啉酮衍生物，以及可药用载体。
解决问题的方式
本发明的一个方面提供了式1a或1b所示喹啉酮衍生物：
[式1a]
[式1b]
将给出关于式1a和1b的结构和取代基以及喹啉酮衍生物的一些具体实例的描述。
本发明还提供了用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的药物组合物，其包含作为活性成分的式1a或1b所示新衍生物，以及可药用载体。
本发明的效果
本发明的喹啉酮衍生物化合物可有效地抑制变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的炎性应答。另外，本发明的药物组合物可用于从根本上预防或治疗多种变应性疾病，例如哮喘或特应性皮炎。
附图简述
图1是显示由ELISA评价的根据本发明的式2化合物对TSLP-TSLPR 相互作用的抑制作用的直方图。
图2是显示由ELISA评价的根据本发明的式7化合物对TSLP-TSLPR 相互作用的抑制作用的直方图。
图3是显示根据本发明的式10化合物对由IL-33抑制引起的IL-6分泌的抑制作用的直方图。
图4和图5示出了用根据本发明的式5化合物(KB-1517)和式10 化合物(KB-1518)(每种200μg)处理的屋尘螨(house dust mite，HDM) 诱导的变应性气道炎症小鼠模型的气道中总细胞和嗜酸性粒细胞的数目，以研究化合物的作用。
图6示出了本发明化合物对IL-33蛋白的Thr 120的化学位移扰动 (Chemicalshift perturbation)。
图7示出了本发明化合物对IL-33蛋白的Glu 121的化学位移扰动。
本发明的最佳实施方式
现在将更详细地描述本发明。
本发明的发明人已发现，式1a和1b所示喹啉酮衍生物有效地抑制 TSLP和IL-33(诱导变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的关键细胞因子)与其受体的结合。本发明是基于这一发现完成的。
本发明的一个方面涉及式1a或1b所示喹啉酮衍生物：
[式1a]
其中R1与R2可彼此相同或不同，并且各自独立地选自C1-C4烷基、C1-C4亚烷基和-Z-烷基(其中Z是选自O、S和N的杂原子或者是-(CH2)m-，其中m是0至5的整数)，X和Y各自独立地选自氢(H)、卤素基团(氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))、羟基(OH)、氨基(NH2)、硝基(NO2)、氰基(CN)、三氟甲基(CF3)、CO-R′(其中R′是C1-C4烷基)、NHR′(其中R′是C1-C4烷基)、NR′R′(其中每个R′独立地为C1-C4烷基)、NHCOR′ (其中R′是C1-C4烷基)以及COOR′(其中R′是C1-C4烷基)，p是0至4 的整数，前提是当p是2或更大的整数时，Y基团可彼此相同或不同，并且q是0至5的整数，前提是当q是2或更大的整数时，X基团可彼此相同或不同，
[式1b]
其中R1、R2、X、Y、p和q如式1a中所限定。
式1a或1b所示喹啉酮衍生物调节由TSLP和IL-33介导的细胞内信号转导，并抑制胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)与TSLP受体的结合或者IL-33与ST-2的结合。
特别地，式1a或1b所示喹啉酮衍生物可选自但不限于式2至15的化合物：
本发明的喹啉酮衍生物可通过一系列连续反应制备：桑德迈尔反应 (Sandmeyer
)、存在钯催化剂的情况下的铃木-偶联反应 (Suzuki-
)、赫克反应(Heck
)、硝基还原、碱性条件下的环化，以及取代。例如，式1a或1b所示喹啉酮衍生物可通过以下操作制备。首先，通过2-氨基
唑-4-羧酸乙酯的桑德迈尔反应获得2-氯
唑-4-羧酸乙酯作为起始原料。然后，使2-氯
唑-4-羧酸乙酯与经取代芳基硼酸反应以合成2-芳基
唑-4-羧酸酯衍生物。随后，使2-芳基
唑-4-羧酸酯衍生物与 2-碘-1-硝基苯进行赫克反应以制备经取代2-芳基-5-芳基
唑-4-羧酸酯衍生物。经取代2-芳基-5-芳基
唑-4-羧酸酯衍生物的硝基通过氢化还原。在碱性条件下酯基团与胺基团之间的分子内反应以及在碱性条件下与二烷基乙基溴的后续取代反应得到式1a或1b所示喹啉酮衍生物。
更特别地，式2至13的化合物可通过以下反应方案合成：
[1]
[2]
[3]
反应方案[1]示意性地示出了式1a或1b的喹啉酮衍生物的合成路线，其中R1和R2二者均为甲基，并且反应方案[2]和[3]示意性地示出了式1a 或1b的喹啉酮衍生物的合成路线，其中R1和R2二者均为乙基。
本发明的另一方面涉及用于预防或治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的药物组合物，其包含式1a或1b所示喹啉酮衍生物作为活性成分。本发明的药物组合物调节由TSLP和IL-33介导的细胞内信号转导，并抑制胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)与TSLP受体的结合或者IL-33 与ST-2的结合。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗很多种变应性疾病，例如哮喘或特应性皮炎。变应性疾病的实例包括但不限于特应性皮炎、荨麻疹性鼻炎、变应性鼻炎和哮喘性疾病。
本发明的药物组合物可在施用之前与用于预防和治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的其他已知药物复合，或者还可包含选自载体、稀释剂、辅料和稳定剂的一种或更多种其他添加剂。
根据本发明的组合物的剂型可根据期望的施用方式而变化。这样的剂型的实例包括但不限于固体、半固体和液体制剂，例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂和混悬剂。本发明的组合物可以以适于单次施用精确剂量的单位剂型施用。本发明的组合物可经口或肠胃外施用。对于肠胃外施用，本发明的组合物可静脉内、皮下或肌内施用。
取决于期望的制剂，组合物还可包含一种或更多种可药用载体、稀释剂、辅料和稳定剂，其定义为通常用于配制用于人施用的药物组合物的基于水的载剂。
术语“载体”意指有助于化合物并入到细胞或组织中的物质。合适的载体的实例包括但不限于通常用于配制药物组合物的基于碳水化合物的化合物，例如乳糖、直链淀粉、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、以及纤维素、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、盐溶液、醇类、阿拉伯胶、植物油 (例如玉米油、棉籽油、大豆油、橄榄油和椰子油)、聚乙二醇、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油。术语“稀释剂”定义为在水中稀释的物质，其可溶解目的化合物以及使化合物的生物活性形式稳定化。合适稀释剂的实例包括蒸馏水、生理盐水、林格溶液、右旋糖溶液和Hank’s溶液。稳定剂可选自蛋白质、碳水化合物、缓冲剂及其混合物。本发明的组合物可任选地还包含一种或更多种添加剂。这样的任选添加剂的实例包括但不限于润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、乳化剂、助悬剂和防腐剂。
考虑到活性成分的溶解性、生物活性和其他特征，此类另外的添加剂如载体、稀释剂、辅料和稳定剂可以以有效获得可药用制剂的量使用。
本文中使用的术语“预防”是指在可能易患疾病或病症但尚未被诊断为患有所述疾病或病症的动物或人中抑制所述疾病或病症的发生。本文中使用的术语“治疗”是指抑制疾病或病症的发生，或者改善或消除所述疾病或病症。
本文中使用的术语“包含……作为活性成分”意指以达到期望生物作用所必需的量或者以足以实现期望生物作用的量存在相应的成分。在实际应用中，活性成分以治疗有效量使用以治疗目标疾病，并且可考虑由活性成分引起的其他毒性来适当地确定这样的量。例如，活性成分的量可根据多种因素(例如待治疗的疾病或病症、组合物的剂型、对象的身材大小或者疾病或病症的严重程度)而变化。本领域技术人员可凭经验确定组合物的有效量而无需过多的实验。
“可药用”意指化合物的生物活性和特性不受损害。
除非另外限定，否则本文中使用的其他术语和缩写可理解为本领域技术人员通常认可的其含义。
本发明的实施方式
将参考以下实施例更详细地说明本发明。提供这些实施例是为了帮助理解本发明，而不是为了限制本发明的范围。
合成实施例：本发明的喹啉酮衍生物的合成
根据反应方案[1]、[2]和[3]合成本发明的式2至15的喹啉酮衍生物。
(a)2-氯
唑-4-羧酸乙酯(21)作为中间体
在60℃下，将2-氨基
唑-4-羧酸乙酯(468mg，3mmol)添加至乙腈(22mL)中的亚硝酸叔丁酯(540μl，0.45mmol)和氯化铜(600mg， 4.5mmol)。将混合物在80℃下加热1小时。冷却之后，将混合物用二氯甲烷、冰和盐酸进行分配。用二氯甲烷进一步萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法(己烷/Et2O，7∶1至4∶1， v/v)对粗制产物进行纯化以得到作为绒毛状白色固体的中间体21(338 mg，64％)。
Rf＝0.38(己烷/Et2O＝2∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.20(s，1H)， 4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H).LRMS(ESI)m/z 176.1[M+H]+.
(b)通过铃木反应合成作为中间体的2-芳基
唑-4-羧酸乙酯衍生物
(1)在室温、氮气氛下，将2-氯
唑-4-羧酸乙酯(257mg，1.47mmol)、 4-氟苯基硼酸(252mg，1.8mmol，1.2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(85mg， 0.07mmol，0.05当量)溶解在甲苯(20mL)和2M碳酸钾溶液(2.0mL，4.0mmol)中。将溶液在搅拌下回流1小时。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯和2M氢氧化钠溶液进行分配。将水层用乙酸乙酯洗涤两次。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/Et2O，5∶1至3∶1，v/v)对粗制产物进行纯化以得到作为绒毛状白色固体的中间体22b(250mg，73％)。
Rf＝0.30(己烷/Et2O＝2∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.25(s，1H)， 8.11(dd，J＝5.4and 8.9Hz，2H)，7.16(t，J＝9.0Hz，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)， 1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.2，162.9，161.7，161.3， 143.7，134.7，129.2，129.1，122.8，122.8，116.3，116.1，116.0，115.7，61.4，14.3.LRMS (ESI)m/z 257.8[M+Na]+.
C12H10FNO3Na+[M+Na]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：258.0537；测定值：258.0528。
(2)2-苯基
唑-4-羧酸乙酯(22a)
Rf＝0.30(己烷/Et2O＝2∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.28(s，1H)， 8.12(dd，J＝2.1和7.2Hz，2H)，7.16(dd，J＝1.8和5.3Hz，2H)，4.43(q，J＝7.2 Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).LRMS(ESI)m/z 218.0[M+H]+和239.9[M+ Na]+.
(3)2-(4-氯苯基)
唑-4-羧酸乙酯(22c)
Rf＝0.38(己烷/Et2O＝2∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.27(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝ 7.2Hz，3H).LRMS(ESI)m/z 251.8[M+H]+和273.8[M+Na]+.
(4)2-(4-(三氟甲基)苯基)
唑-4-羧酸乙酯(22d)
Rf＝0.38(己烷/Et2O＝2∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.32(s，1H)， 8.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H).LRMS(ESI)m/z 286.0[M+H]+和308.1[M+Na]+.
(5)2-(4-甲氧基苯基)
唑-4-羧酸乙酯(22e)
Rf＝0.13(己烷/Et2O＝2∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.24(s，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝ 7.2Hz，3H).LRMS(ESI)m/z 247.7[M+H]+和269.9[M+Na]+.
(c)通过赫克反应合成作为中间体的2-芳基-5-芳基
唑-4-羧酸乙酯衍生物
(1)将22b(192mg，0.8mmol)、2-碘硝基苯(398mg，1.6mmol， 2.0当量)、乙酸钯(11.2mg，0.05mmol，0.06当量)、三苯基膦(21mg， 0.08mmol，0.1当量)、碳酸铯(651.6mg，2.0mmol，2.5当量)和DMF (4mL)的混合物用氮冲洗，并在140℃下加热3小时。冷却之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/Et2O，5∶1至1∶1，v/v)对粗制产物进行纯化以得到作为黄色针状晶体的中间体23b(192mg，67％)。
Rf＝0.35(己烷/Et2O＝1∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(q，J＝8.4Hz，1H)，8.18-8.09(m，1H)，7.83-7.65(m，3H)，7.19(t，J ＝8.7Hz，2H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz， CDCl3)δppm166.3，161.3，160.6，151.0，148.5，132.9，132.6，131.3，130.2，129.3， 129.2，124.9，122.6，122.5，122.5，1163，116.0，61.6，14.0.LRMS(ESI)m/z 357.4[M +H]+，379.0[M+Na]+，和395.0[M+K]+.
C18H14FN2O5 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：357.0881；测定值： 357.0865。
(2)5-(2-硝基苯基)-2-苯基
唑-4-羧酸乙酯(23a)
Rf＝0.23(己烷/Et2O＝1∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDC13)δppm 8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16-8.08(m，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76-7.66(m，1H)，7.77(d，J ＝4.2Hz，2H)，7.55-7.43(m，3H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H). LRMS(ESI)m/z 339.3[M+H]+，361.1[M+Na]+，和377.0[M+Na]+.
C18H14N2O5Na+[M+Na]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：361.0795；测定值：361.0778。
(3)2-(4-氯苯基)-5-(2-硝基苯基)
唑-4-羧酸乙酯(23c)
Rf＝0.30(己烷/Et2O＝1∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝4.2和10.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81-7.65(m，3H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(dd，J＝4.2和9.3Hz，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz， 2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 161.2，160.5，151.1， 148.5，137.6，132.8，132.6，131.3，130.3，129.2，128.6，124.9，124.6，122.6，61.6，29.7， 14.0.LRMS(ESI)m/z 373.1[M+H]+，395.0[M+Na]+，和411.0[M+k]+.
C18H14ClN2O5 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：373.0586；测定值： 373.0589。
(4)5-(2-硝基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)
唑-4-羧酸乙酯(23d)
Rf＝0，20(己烷/Et2O＝1∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.24(d，J＝8.1Hz，2H)，8.21(d，J＝10.5Hz，1H)，7.86-7.68(m，5H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)， 1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)6ppm 166.1.1，159.9，151.7， 148.5，133.0，132.6，127.3，126.0，125.9，124.9，61.8，14.0.LRMS(ESI)m/z 407.0[M +H]+，428.7[M+Na]+，和445.3[M+K]+.
C18H14F3N2O5 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：407.0849；测定值： 407.0809。
(5)2-(4-甲氧基苯基)-5-(2-硝基苯基)
唑-4-羧酸乙酯(23e)
Rf＝0.20(己烷/Et2O＝1∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82-7.64(m，3H)，7.00(t，J＝9.0Hz，2H)，4.33 (q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDGl3)δppm 162.1， 161.5，161.5，150.4，148.5，132.8，132.6，131.1，130.0，128.8，124.8，122.8，118.8， 114.3，61.5，55.5，29.7，14.1.LRMS(ESI)m/z 369.1[M+H]+，391.1[M+Na]+，和 407.1[M+K]+.
C19H17N2O6 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：369.1081；测定值： 369.1090。
(d)通过氢化合成作为中间体的胺衍生物
(1)5-(2-氨基苯基)-2-(4-氟苯基)
唑-4-羧酸乙酯(24b)
将钯催化剂添加至23b(192mg，0.54mmol)在MeOH(15mL)中的溶液。将混合物在氢气氛(50psi)下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，并通过还原除去挥发物以得到作为黄色固体的中间体24b (145mg，82％)。
Rf＝0.30(己烷/Et2O＝1∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.18-8.07(m，1H)，8.12(q，J＝8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2和7.8Hz，1H)，7.29(td，J＝8.1和 1.5Hz，1H)，7.22-7.08(m，1H)，7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，6.84(td，J＝7.8和1.2Hz， 1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(bs，2H)，1.34(t，J＝7.2 Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.2，162.8，162.1，159.8，154.4，145.7， 131.8，131.6，129.8，129.1，129.0，122.8，122.8，118.2、116.7，116.3，116.0，112.7， 61.5，14.2.LRMS(ESI)m/z 327.1[M+H]+和349.1[M+Na]+.
C18H16FN2O3 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：327.1139；测定值： 327.1133。
(2)5-(2-氨基苯基)-2-苯基
唑-4-羧酸乙酯(24a)
Rf＝0.40(己烷/Et2O＝1∶2，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.22-8.11(m，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.41(m，4H)，7.31(td，J＝8.7和1.5Hz，1H)，6.87(t，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.25(bs， 2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).LRMS(ESI)m/z 309.3[M+H]+，331.2[M+Na]+，和 347.0[M+K]+.
C18H16N2O3Na+[M+Na]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：331.1053；测定值：331.1051。
(3)5-(2-氨基苯基)-2-(4-氯苯基)
唑-4-羧酸乙酯(24c)
Rf＝0.23(己烷/Et2O＝1∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.14(dd，J＝5.4和8.9Hz，2H)，7.83-7.65(m，3H)，7.19(t，J＝8.7Hz，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ ppm 166.3，161.3，160.6，151.0，148.5，132.9，132.6，131.3，130.2，129.3，129.2，124.9， 122.6，122.5，122.5，116.3，116.0，61.6，14.0.LRMS(ESI)m/z 343.1[M+H]+，365.1 [M+Na]+.
C18Hl15ClN2O3Na+[M+Na]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：365.0663；测定值：365.0678。
(4)5-(2-氨基苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)
唑-4-羧酸乙酯(24d)
Rf＝0.29(CH2Cl2-MeOH＝20：1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.25(d，J ＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz， 1H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(s， 2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 162.0，159.2，155.1， 132.0，131.6，127.1，126，0，125.9，118.2，116.9，112.4，61.7，14.2.LRMS(ESI)m/z 356.8[M+H]+和398.9[M+Na]+.
C18H16F3N2O3 +[M+Na]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：377.1108；测定值： 377.1094。
(5)5-(2-氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)
唑-4-羧酸乙酯(24e)
Rf＝0.28(CH2Cl2-MeOH＝20∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.07(d，J ＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝8.1Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.85(t，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18 (bs，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 162.8，162.3， 157.8，151.9，138.4，130.2，129.3，122.7，121.6，119.1，115.4，114.4，111.6，61.4，55.4， 14.2.LRMS(ESI)m/z 339.1[M+H]+和361.1[M+Na]+.
C19H19N2O4 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：339.1339；测定值： 339.1452。
(e)通过环化合成喹啉酮衍生物
(1)2-(4-氟苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(25b)
将24b(95mg，0.27mmol)、DME(7mL)和2M碳酸钾溶液(0.5 mL，1.0mmol)的混合物加热回流12小时。此后，通过过滤收集固体，用冷EtOH洗涤，并在真空下干燥以得到25b(45mg，60％)。
Rf＝0.18(CH2Cl2-MeOH＝1∶1，v/v).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.19 (bs，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)， 6.71(t，J＝7.2Hz，1H)，6.35(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.47(t，J＝ 7.8Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.3，161.3，160.6，151.0，148.5， 132.9，132.6，131.3，130.2，129.3，129.2，124.9，122.6，122.5，122.5，116.3，116.0， 61.6，14.0.LRMS(ESI)m/z 302.7[M+Na]+和318.8[M+K]+.
C16H10FN2O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：281.0721；测定值： 281.0713。
(2)2-苯基
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(25a)
Rf＝0.30(CH2Cl2-MeOH＝20∶1，v/v).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.08 (bs，1H)，8.29-8.18(m，2H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72-7.56(m，4H)，7.52(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.3，161.3， 160.6，151.0，148.5，132.9，132.6，131.3，130.2，129.3，129.2，124.9，122.6，122.5. 122.5，116.3，116.0，61.6，14.0.LRMS(ESI)m/z 262.8[M+H]+，285.2[M+Na]+，和300.6[M+K]+.
C16H11N2O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：263.0815；测定值： 263.0845。
(3)2-(4-氯苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(25c)
Rf＝0.32(CH2Cl2-MeOH＝20∶1，v/v).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.24 (d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝7.5 Hz，1H)，7.51(t，J＝8.4Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3) δppm 166.3，161.3，160.6，151.0，148.5，132.9，132.6，131.3，130.2，129.3，129.2， 124.9，122.6，122.5，122.5，116.3，116.0，61.6，14.0.LRMS(ESI)m/z 335.2[M+K]+.
C16H9ClN2O2Na+[M+Na]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：319.0245；测定值：319.0276。
(4)2-(4-(三氟甲基)苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(25d)
Rf＝0.38(CH2Cl2-MeOH＝20∶1，v/v).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.44 (d，J＝8.1Hz，2H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3) δppm 166.3，161.3，160.6，151.0，148.5，132.9，132.6，131.3，130.2，129.3，129.2， 124.9，122.6，122.5，122.5，116.3，116.0，61.6，14.0.LRMS(ESI)m/z 353.5[M+Na]+和369.0[M+K]+.
C17H10F3N2O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：331.0689；测定值： 331.0682。
(5)2-(4-甲氧基苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(25e)
Rf＝0.28(CH2Cl2-MeOH＝20∶1，v/v).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.18 (bs，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.2和8.1Hz，1H)， 6.76(td，J＝8.4和1.5Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，1H)，6.53(td，J＝8.1和1.2Hz， 1H)，6.41-6.33(m，1H)，6.35(d，J＝9.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.3，161.3，160.6，151.0，148.5，132.9，132.6，131.3，130.2，129.3，129.2，124.9， 122.6，122.5，122.5，116.3，116.0，61.6，14.0.LRMS(ESI)m/z 293.1[M+H]+，314.9 [M+Na]+，和331.0[M+K]+.
C17H13N2O3 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：293.0921；测定值： 293.0919。
(f)通过烷基化合成作为最终化合物的喹啉酮衍生物
(1)5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-氟苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(3)
将DMF(5mL)添加至25b(43mg，0.153mmol)、2-溴-N，N-二甲基乙胺氢溴酸盐(80mg，0.31mmol，1.2当量)和碳酸钾(63mg，0.46mmo1，3.0当量)。将混合物在130℃下搅拌3小时。冷却至室温之后，将反应混合物在真空下蒸发除去溶剂，并使用Et2O-MeOH(10∶1至3∶1，v/v)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法对其进行纯化，得到式3化合物。
产率：39％.Rf＝0.15(EtO2-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.33-8.22(m，1H)，8.29(dd，J＝5.4和8.7Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)， 7.64(td，J＝7.2和1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(t，J＝6.9Hz，1H)， 7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.16(m，1H)，4.58(t，J＝7.8Hz，2H)，2.66(t，J＝7.8Hz， 2H)，2.41(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.5，163.1，161.7，157.3， 152.3，130.5，129.8，129.7，129.6，122.8，122.8，121.9，116.4，116.1，115.4，111.6， 56.3，45.9，40.8，29.7，22.7.LRMS(ESI)m/z 352.2[M+H]+和374.0[M+Na]+.
C18H19FN3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：352.1456；测定值： 352.1496。
(2)5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-苯基
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(2)
产率：39％.Rf＝0.25(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.34-8.27(m，2H)，8.07(dd，J＝1.5和7.8Hz，1H)，7.69-7.51(m，5H)，7.38(td，J＝ 7.2和1.2Hz，1H)，4.59(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.41(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 162.6，157.4，152.3，137.9，131.6，130.5，130.0，129.0， 127.4，126.5，122.6，122.0，115.4，111.8，56.3，45.9，40.9.LRMS(ESI)m/z 333.4[M+ H]+和355.3[M+Na]+.
C20H20N3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：334.1550；测定值： 334.1557。
(3)2-(4-氯苯基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(4)
产率：26％.Rf＝0.17(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.24(d，J＝8.7Hz，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(td，J＝ 7.5和1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，4.43(t，J＝5.1 Hz，2H)，2.86(t，J＝5.1Hz，2H)，2.41(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm J51.6，138.1，136.9，130.6，129.4，129.0，128.7，127.5，123.5，121.44，113.7，109.5， 57.3，53.4，45.8，29.7.LRMS(ESI)m/z 368.0[M+H]+和390.2[M+Na]+.
C20H19ClN3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：368.1160；测定值： 368.1202。
(4)5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4
(5H)-酮(5)
产率：37％.Rf＝0.13(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.43(d，J＝8.1Hz，2H)，8.09(dd，J＝1.2和7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.68(dddd，J＝1.5，7.2，和8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(td，J＝7.8和 0.9Hz，1H)，4.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.8Hz，2H)，2.42(s，6H)；13C NMR (75MHz，CDCl3)δppm 161.0，157.3，152.8，138.1，131.0，127.7，126.1，126.1，126.0， 126.0，122.8，122.1，115.5，111.5，56.3，45.9，37.6.LRMS(ESI)m/z 402.1[M+H]+和424.1[M+Na]+.
C21H19F3N3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：402.1424；测定值： 402.1426。
(5)5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮
(6)
产率：18％.Rf＝0.08(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.24(d，J＝9.0Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.40-7.33(m， 1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，4.62(t，J＝7.5Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.72(t，J＝7.8Hz， 2H)，2.44(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δppm 162.8，162.4，157.5，152.0，137.6， 130.1，129.9，129.4，122.6，121.8，119.1，115.4，114.4，111.8，56.0，55.5，45.6，40.5， 29.7.LRMS(ESI)m/z 364.1[M+H]+和387.1[M+Na]+.
C21H22N3O3 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：364.1656；测定值： 364.1694。
(6)N，N-二甲基-2-((2-苯基
唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氧基)乙胺(7)
产率：9％.Rf＝0.36(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.38-8.31(m，2H)，8.16(dd，J＝0.9和8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(td， J＝7.2和1.5Hz，1H)，7.59-7.48(m，4H)，4.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz， 1H)，2.42(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ ppm 163.0，154.7，153.9，144.2， 131.6，129.1，129.0，127.9，127.6，126.7，126.5，124.7，120.3，114.7，64.1，57.9，45.9. LRMS(ESI)m/z 333.9[M+H]+和356.9[M+Na]+.
C20H20N3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：334.1550；测定值： 334.1552。
(7)2-((2-(4-氟苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(8)
产率：9％.Rf＝0.30(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.41-8.28(m，1H)，8.29(dd，J＝5.4和9.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(ddd，J＝1.5，7.1，和8.4Hz，1H)，7.52(td，J＝8.0和0.9Hz， 1H)，7.29-7.18(m，2H)，4.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.41(s，6H)；13C NMR(75MHz、CDCl3)δppm166.6，163.2，161.8，154.6，153.9，144.2，129.9， 129.8，128.0，126.4，124.8，123.0，123.0，120.2，116.4，116.1，114.6，64.1，57.9，45.8， 29.7.LRMS(ESI)m/z 352.2[M+H]+和374.0[M+Na]+.
C20H19FN3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：352.1456；测定值： 352.1498。
(8)2-((2-(4-氯苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(9)
产率：8％.Rf＝0.28(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.27(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(t，J＝ 7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，3H)，4.84(t，J＝5.1Hz，2H)，2.94(t，J＝5.1Hz，2H)， 2.42(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δppm 161.7，154.6，153.9，144.3，138.0， 129.4，129.3，128.4，128.0，126.4，125.2，124.8，120.2，114.6，64.8，57.9，53.4，45.8， 31.9.LRMS(ESI)m/z 368.2[M+H]+和390.2[M+Na]+.
C20H19ClN3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：368.1160；测定值： 368.1195。
(9)N，N-二甲基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氧基)乙
胺(10)
产率：10％.Rf＝0.38(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.47(d，J＝8.1Hz，2H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(td，J＝7.2和1.5Hz，1H)，7.54(td，J＝7.2和1.2Hz，1H)，4.49 (t，J＝6.3Hz，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ ppm 166.1，154.7，154.1，144.4，129.8，129.5，128.0，127.8，126.4，126.0，126.0，124.9， 120.4，114.5，64.2，59.6，45.9.LRMS(ESI)m/z 402.1[M+H]+和424.1[M+Na]+.
C21H19F3N3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：402.1424；测定值： 402.1437。
(10)2-((2-(4-甲氧基苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺
(11)
产率：15％.Rf＝0.18(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.26(d，J＝8.1Hz，2H)，8.16(d，J＝6.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(dd，J ＝6.9和14.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.8和16.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)， 4.86(t，J＝6.3Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.01(t，J＝6.3Hz，2H)，2.47(s，6H)；13C NMR (75MHz，CDCl3)δppm 163.0，162.5，154.6，153.6，144.0，129.4，128.8，127.9，126.5， 124.7，120.2，119.2，114.8，114.5，63.7，57.8，55.5，45.6，30.4.LRMS(ESI)m/z 364.5 [M+H]+和387.5[M+Na]+.
C21H22N3O3 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：364.1656；测定值： 364.1693。
(11)5-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-(4-氟苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(12)
产率：14％.Rf＝0.39(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.35-8.26(m，1H)，8.30(dd，J＝5.4和8.7Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.66-7.59(m，2H)，7.43-7.34(m，1H)，7.22(t，J＝8.7Hz，2H)，4.55(t，J＝7.8Hz，2H)， 2.79(t，J＝7.8Hz，2H)，2.68(dd，J＝7.2和14.4Hz，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，6H)；13 C NMR(75MHz，CDCl3)δppm166.5，163.2，161.7，157.4，152.3，138.0，130.5， 129.8，129.7，129.6，122.8，122.8，122.6，121.8，116.4，116.1，115.6，111.6，50.0，47.6， 41.2，12.0.LRMS(ESI)m/z 380.3[M+H]+.
C22H23FN3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：380.1769；测定值： 380.1817。
(12)N，N-二乙基-2-((2-(4-氟苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氧基)乙胺(13)
产率：8％.Rf＝0.51(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.38-8.31(m，1H)，8.35(dd，J＝5.4和9.0Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(d， J＝8.4Hz，1H)，7.66(ddd’J＝1.5，7.1，和8.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)， 7.28-7.19(m，2H)，4.81(t，J＝6.9Hz，2H)，3.06(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72(dd，J＝7.2 和14.4Hz，4H)，1.14(t，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm 166.6， 163.2，161.8，154.6，153.8，144.2，129.9，129.8，129.1，128.0，126.4，124.7，123.0， 123.0，120.2，116.5，116.2，114.6，64.2，51.0，47.7，29.7，11.8.LRMS(ESI)m/z 380.3 [M+H]+.
C22H23FN3O2 +[M+H]+的HRMS(ESI)m/z，计算值：380.1769；测定值： 380.1814。
(13)5-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4
(5H)-酮(14)
产率：27％.Rf＝0.39(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.44(d，J＝8.1Hz，2H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71-7.60 (m，2H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，4.56(t，J＝7.8Hz，2H)，2.80(t，J＝8.1Hz，2H)，2.69 (dd，J＝7.2和14.4Hz，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，6H).
(14)N，N-二乙基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基)
唑并[4，5-c]喹啉-4-基)氧基)乙
胺(15)
产率：50％。Rf＝0。51(Et2O-MeOH＝5∶1，v/v).1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.45(d，J＝8.1Hz，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.68(ddd，J＝1.5，7.1，和8.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，4.81(t，J ＝6.9Hz，2H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(dd，J＝7.2和14.4Hz，4H)，1.09(t，J＝ 7.2Hz，6H).
实验实施例1：通过ELISA进行对TSLP-TSLPR相互作用的抑制效力的评价
在该实施例中，对本发明的喹啉酮衍生物化合物是否直接抑制TSLP 与TSLP受体的结合进行了研究。为此，使用自制的FLAG-TSLP蛋白和 TSLPR-His蛋白以建立基于ELISA的TSLP-TSLPR相互作用测定，用于测量与HRP的反应。通过相互作用测定评价本发明化合物的抑制活性。
使用Ni-NTA HisSorb板(Qiagen，Germany)进行ELISA测定。将 100μL用六聚组氨酸(His)进行C-末端标记的TSLPR溶液分配到板的每个孔中，并在室温下孵育2小时。在用200μL PBS和0.05％Tween-20 洗涤每个孔两次之后，将100μL作为样品的每种本发明化合物的溶液和 100μL用FLAG进行N-末端标记的TSLP分配到孔中。在4℃下孵育过夜之后，将每个孔洗涤两次并用100μL封闭缓冲液(PBS-0.05％Tween 20 和1％脱脂乳粉)处理。将板洗涤两次，用100μL单克隆抗FLAG辣根过氧化物酶抗体(Sigma-Aldrich Co.，USA)包被2小时，并在室温下孵育。然后，将每个孔洗涤5次，用200μL邻苯二胺二盐酸盐(Sigma-AldrichCo.， USA)溶液处理，孵育30分钟，并添加1N HCl。
使用微板分光光度计在450nm下测量光密度(OD)。使用以下方程计算化合物对TSLP-TSLPR相互作用的抑制作用：
抑制(抑制作用)(％)＝(1-OD样品/OD对照)×100
结果示于表1中。
[表1]
N/D：未确定
实验实施例2：通过IL-33抑制进行对IL-6分泌的抑制效力的评价
首先，培养人肥大细胞系HMC-1，直至在96孔板中维持适当数目的细胞。将IL-33与不同浓度(0.3、3和30μM)的每种本发明化合物的混合物对细胞进行处理，在37℃下孵育24小时，并离心。使用IL-6ELISA 试剂盒(Biolegend，USA)分析上清液的IL-6分泌。结果示于表2中。
[表2]
负(-)值表示IL-6分泌提高
一并考虑，这些结果表明本发明的喹啉酮衍生物有效地抑制TSLP和 IL-33(诱导变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的关键细胞因子)与其受体的结合。总之，本发明的喹啉酮衍生物可用于从根本上预防和治疗变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)，因为它们具有抑制TSLP或IL-33 介导的信号转导的能力。
实验实施例3：屋尘螨(HDM)诱导的变应性气道炎症小鼠模型
从DO11.10小鼠分离脾细胞，并通过静脉内注射将～1×106CD4T细胞转移至纯BALB/c小鼠。从第二天开始持续3天向小鼠鼻内施用100μg HDM(粉尘螨(Dermatophagoidesfarinae)50μg，屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)50μg，Greer Laboratories，Inc.，USA)与OVA(Sigma-Aldrich Co.，USA)的混合物。从施用之后的第2天起，通过腹膜内途径每天三次用200μg的每种本发明化合物或PBS(对于对照小鼠)对小鼠进行处理。在第11天对小鼠实施安乐死之后，检查气道中总细胞和嗜酸性粒细胞的数目。结果示于图4和5中。
从图4和5可以看出，用本发明的式5化合物(KB-1517)和式10 化合物(KB-1518)(每种200μg)处理的小鼠的气道中总细胞和嗜酸性粒细胞的数目比未经处理的对照中的那些显著减少。这些结果得出的结论是，本发明的喹啉酮衍生物可用于从根本上预防和治疗变应性疾病，例如哮喘特应性皮炎。
实验实施例4：2D NMR波谱
在25℃下使用Bruker 600MHz NMR波谱仪(三重共振、脉冲场梯度探头(Bruker，Germany))进行测量。在有/没有每种化合物的情况下，以相同的摩尔比测量IL-33的2D 1H-15NHSQC谱。使用TopSpin 3.1程序 (Bruker，Germany)对2D数据进行处理和分析。
使用以下方程计算化学位移扰动(CSP)：
其中Δδ1H和Δδ15N分别表示1H和15N化学位移差。
实验实施例5：IL-33蛋白表达和纯化
将IL-33克隆到大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)中的表达载体pPROEX (N-末端His-标签融合蛋白)中。当细胞密度(OD600)达到0.6时，用 0.5mM异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)诱导细胞，并使其在20℃下进一步生长过夜。为了获得均匀标记的15N IL-33，使细菌细胞在含有15N NH4Cl的M9基本培养基中培养。收获细胞并重悬于裂解缓冲液(0.1M TrispH 7.4，0.3M NaCl，1mM β-巯基乙醇，0.1％TritonX100和0.1mM苯甲基磺酰氟)中。通过在冰浴中超声使细胞裂解。将细胞裂解物在10000×g 和4℃下离心25分钟。弃去沉淀物，并将上清液用50mM磷酸钠(pH 7.4)、 300mM氯化钠和1mM β-巯基乙醇从5mL HisPur钴树脂柱(Thermo Scientific Inc.)洗脱。此后，将缓冲液用50mM磷酸钠(pH 7.4)、300mM 氯化钠、1mM β-巯基乙醇和250mM咪唑更换。在4℃下用透析缓冲液 (Tris 20mM(pH 7.4)，氯化钠300mM)中的TEV蛋白酶切割融合蛋白。将含有IL-33的混合物加载到HisPur钴树脂柱上，并用0.1M Tris(pH 7.4)、 0.3M氯化钠和1mM β-巯基乙醇洗涤。此后，用0.1M Tris(pH 7.4)、0.3 M氯化钠和1mM β-巯基乙醇(20mL)洗脱结合的蛋白质。将洗脱液加载到用含有20mM磷酸钠(pH 6.8)、100mM氯化钠和5mM BME的缓冲液平衡的Superdex S75凝胶过滤柱(16/60GEHealthcare)上以获得纯的IL-33蛋白。
工业实用性
本发明的喹啉酮衍生物化合物可有效地抑制变应性疾病(例如哮喘或特应性皮炎)的炎性应答。另外，本发明的药物组合物可用于从根本上预防或治疗多种变应性疾病，例如哮喘或特应性皮炎。
Claims (8)
1.式1a或1b所示喹啉酮衍生物：
[式1a]
其中R1与R2彼此相同或不同，并且各自独立地选自C1-C4烷基；X选自氢、卤素基团、三氟甲基，Y是氢，p是0至4的整数，前提是当p是2或更大的整数时，Y基团彼此相同或不同，并且q是0至5的整数，前提是当q是2或更大的整数时，X基团彼此相同或不同，
[式1b]
其中R1、R2、X、Y、p和q如式1a中所限定。
2.一种喹啉酮衍生物，其选自式2至15的化合物：
[式2] [式3]
[式4] [式5]
[式6] [式7]
[式8] [式9]
[式10] [式11]
[式12] [式13]
[式14] [式15]
3.根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其中所述式1a或1b所示喹啉酮衍生物调节由TSLP和IL-33介导的细胞内信号转导。
4.根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其中所述式1a或1b所示喹啉酮衍生物抑制胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）与TSLP受体的结合或者IL-33与ST-2的结合。
5.用于预防或治疗变应性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1所述式1a或1b所示喹啉酮衍生物，以及可药用载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物调节由TSLP和IL-33介导的细胞内信号转导。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物抑制胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）与TSLP受体的结合或者IL-33与ST-2的结合。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中变应性疾病是哮喘、特应性皮炎、荨麻疹性鼻炎或变应性鼻炎。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170002326 | 2017-01-06 | ||
| KR10-2017-0002326 | 2017-01-06 | ||
| PCT/KR2018/000165 WO2018128407A1 (ko) | 2017-01-06 | 2018-01-04 | 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110177796A CN110177796A (zh) | 2019-08-27 |
| CN110177796B true CN110177796B (zh) | 2022-04-08 |
Family
ID=63048188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880005933.6A Active CN110177796B (zh) | 2017-01-06 | 2018-01-04 | 喹啉酮衍生物及其用于预防或治疗变应性疾病的药物组合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11168094B2 (zh) |
| EP (1) | EP3567044A4 (zh) |
| KR (1) | KR102009756B1 (zh) |
| CN (1) | CN110177796B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2022283883A1 (en) * | 2021-06-01 | 2023-12-21 | Azcuris Co., Ltd. | Novel oxazole derivative and pharmaceutical composition containing same for prevention or treatment of allergic disease |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4522947A (en) * | 1982-03-29 | 1985-06-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain 1,3-oxazolo[4,5H]quinolines useful as anti-allergy agents |
| JPH05310744A (ja) * | 1992-05-01 | 1993-11-22 | Kowa Co | ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体 |
| WO1998008846A1 (en) * | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Pfizer Inc. | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives |
| WO2000009506A1 (fr) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Derives de 1h-imidazopyridine |
| CN101270087A (zh) * | 2003-02-28 | 2008-09-24 | 伊诺泰克制药公司 | 异喹啉衍生物及其使用方法 |
| CN101429200A (zh) * | 2004-03-23 | 2009-05-13 | 日产化学工业株式会社 | 用作抗心律失常剂的三环苯并吡喃化合物 |
| WO2010011537A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitors of the plasmodial surface anion channel as antimalarials |
| JP2010143829A (ja) * | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規なイミダゾキノリン誘導体 |
| CN102046639A (zh) * | 2008-04-04 | 2011-05-04 | 佛斯卡专利公司 | 新类别的GABAA/BzR配体 |
| CN102666548A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-09-12 | 巴斯利尔药物股份公司 | 三环抗生素 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101843248B1 (ko) * | 2015-03-17 | 2018-03-29 | 고려대학교 세종산학협력단 | 흉선 기질 림프단백질 매개 신호전달을 제어하는 펩타이드 유도체 및 이를 포함하는 알러지 및 천식 질환 예방 및 치료용 약학 조성물 |
-
2018
- 2018-01-04 EP EP18736592.9A patent/EP3567044A4/en active Pending
- 2018-01-04 CN CN201880005933.6A patent/CN110177796B/zh active Active
- 2018-01-04 KR KR1020180001019A patent/KR102009756B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-04 US US16/473,362 patent/US11168094B2/en active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4522947A (en) * | 1982-03-29 | 1985-06-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain 1,3-oxazolo[4,5H]quinolines useful as anti-allergy agents |
| JPH05310744A (ja) * | 1992-05-01 | 1993-11-22 | Kowa Co | ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体 |
| WO1998008846A1 (en) * | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Pfizer Inc. | Substituted 6,6-hetero-bicyclic derivatives |
| WO2000009506A1 (fr) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Derives de 1h-imidazopyridine |
| CN101270087A (zh) * | 2003-02-28 | 2008-09-24 | 伊诺泰克制药公司 | 异喹啉衍生物及其使用方法 |
| CN101429200A (zh) * | 2004-03-23 | 2009-05-13 | 日产化学工业株式会社 | 用作抗心律失常剂的三环苯并吡喃化合物 |
| CN102046639A (zh) * | 2008-04-04 | 2011-05-04 | 佛斯卡专利公司 | 新类别的GABAA/BzR配体 |
| WO2010011537A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitors of the plasmodial surface anion channel as antimalarials |
| JP2010143829A (ja) * | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規なイミダゾキノリン誘導体 |
| CN102666548A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-09-12 | 巴斯利尔药物股份公司 | 三环抗生素 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 7-Phenyl-imidazoquinolin-4(5H)-one derivatives as selective and orally available mPGES-1 inhibitors;Tomoya Shiro et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20130406;第21卷;第2868-2878页 * |
| A Simple Method for the Synthesis of 5-Methyloxazolo-[4,5-c]quinolin-4(5H)-ones;J.R.Merchant et al.;《Bulletin of the Chemistry Society of Japan》;19771130;第50卷(第11期);第3075页 * |
| Discovery of an Interleukin 33 Inhibitor by Molecular Docking Simulation and NMR Analysis;Young Kwan Kim et al.;《Bull.Korean Chem.Soc.》;20160128;第37卷;第117-118页 * |
| Discovery of novel, non-acidic mPGES-1 inhibitors by virtual screening with a multistep protocol;Stefan M. Noha et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20150601;第23卷;第4839-4845页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20180081462A (ko) | 2018-07-16 |
| EP3567044A1 (en) | 2019-11-13 |
| CN110177796A (zh) | 2019-08-27 |
| US20200140457A1 (en) | 2020-05-07 |
| US11168094B2 (en) | 2021-11-09 |
| KR102009756B1 (ko) | 2019-08-12 |
| EP3567044A4 (en) | 2020-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI547494B (zh) | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 | |
| JP7072586B2 (ja) | 新規な化合物及び使用 | |
| JP6259463B2 (ja) | ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用であるアルキルアミド置換ピリジル化合物 | |
| EP2848610B1 (en) | Inhibitors of kinase activity | |
| TW202204323A (zh) | 經取代之嗒𠯤化合物 | |
| TW201910306A (zh) | Nlrp3發炎體之選擇性抑制劑 | |
| US20080015183A1 (en) | Substituted quinazolin-4-ylamine analogues | |
| JP6266639B2 (ja) | ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用なアルキルアミド置換ピリミジン化合物 | |
| JP2007503388A (ja) | マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての置換ナフチリジン誘導体、およびヒト疾患の治療におけるそれらの使用 | |
| JP2006511583A (ja) | マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２を阻害するための非環式ピラゾール化合物 | |
| AU2006236557A1 (en) | 2-amino-quinazolin-5-ones as HSP90 inhibitors useful in treating proliferation diseases | |
| JP2019524699A (ja) | イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体およびその使用 | |
| JP2004514712A (ja) | 抗炎症剤としての４，６−ジフェニルピリジン誘導体 | |
| RU2568639C2 (ru) | Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии | |
| JP7312823B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての新規化合物およびそれを含む薬学的組成物 | |
| EP1543003B1 (en) | Imidazo¬1,2-a|pyridines | |
| TW201105650A (en) | New compounds | |
| JP4603268B2 (ja) | 新規化合物 | |
| JP2023544431A (ja) | Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての小分子化合物及びその用途 | |
| WO2022241171A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds | |
| CN111741948B (zh) | 饱和环稠合的二氢嘧啶酮或二氢三嗪酮化合物及其药物用途 | |
| CN110177796B (zh) | 喹啉酮衍生物及其用于预防或治疗变应性疾病的药物组合物 | |
| US20220378801A1 (en) | Novel compounds | |
| JP2022545007A (ja) | インターフェロン遺伝子の刺激因子ｓｔｉｎｇの単環式アゴニスト | |
| US20170305915A1 (en) | Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid relates orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210907 Address after: Korea S generation ancestor Applicant after: Ascoris Ltd. Address before: Korea S generation ancestor Applicant before: Koryo University Shizong Industry University Cooperative Force |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |