JP2006511583A - マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−2を阻害するための非環式ピラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2002年12月20日出願の米国仮特許出願第50/434,962号の利益に関連し、該利益を請求するものであり、該特許出願はその全体で本明細書に援用される。
(1)発明の分野
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ−2(MAPKAPキナーゼ−2、又はMK−2)を阻害する、ある一定の環式及び複素環式化合物に関し、さらに、MK−2を阻害するための、並びにTNF−α仲介疾患又は障害の予防及び/又は治療を必要とする対象におけるTNF−α仲介疾患又は障害の予防及び治療のための,このような化合物の使用方法に関する。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPKs)は、転写因子、翻訳因子及び他の標的分子を多様な細胞外シグナルに反応して活性化する保存シグナル伝達経路のメンバーである。MAPKsは、シーケンスThr−X−Tyrを有する二重リン酸化モチーフにおけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MAPKKs)によるリン酸化によって活性化される。高等真核生物において、MAPKシグナリングの生理学的役割は、例えば増殖、腫瘍形成、発達及び分化のような細胞イベントに関連づけられている。したがって、これらの経路を介してシグナル伝達を調節できることは、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患及び癌のような、MAPKシグナリングに関連したヒト疾患の治療法及び予防療法の開発をもたらすことができる。
それ故、簡単に説明すると、本発明は、式Iの構造:
上記式中、
Z2とZ3は窒素であり、Z1、Z4及びZ5は炭素であり、Z2及びZ3と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Z4とZ5は窒素であり、Z1、Z2及びZ3は炭素であり、Z4及びZ5と結合して、ピラゾール環を形成する;
Raは下記構造:
Raが環Mであり、環Mが芳香族である場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で置換される、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
環Mが部分的に飽和されている場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で一置換又は二置換され、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、M2、M3、M4若しくはM6が酸素若しくは硫黄である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は非置換であり、M2、M3、M4若しくはM6が炭素若しくは窒素である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は任意に非置換であるか;又は(L)nR1で一置換若しくは二置換される;
Raが環Qであり、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、Q1が炭素である場合に、Q1は(L)nR1で置換され、Q1が窒素である場合に、Q1は非置換であり、Q4は窒素及び炭素から選択され、Q2、Q3及びQ5の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
任意に、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素であり、(L)nR1で置換され、Q4は炭素であり、Q2、Q3及びQ5の1つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Q2、Q3及びQ5の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
環Qが部分的に飽和されている場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Q1は(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Q1は非置換であるか又は(L)nR1で置換され、Q4は炭素及び窒素から選択される、但し、Q1及びQ4の一方のみが窒素であることができ、Q2、Q3及びQ5の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
Raが構造3である場合に、Raは完全に共役しており、X2は酸素、又は(L)nR1で置換される窒素から選択され、X1は炭素であり、(L)nR1で置換され、X5とX6の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
R1は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−R11、C2−C6アルケニル−R11、C2−C6アルキニル−R11、C1−C6アルキル−(R11)2、C2−C6アルケニル−(R11)2、CSR11、アミノ、CONHR11、NHR7、NR8R9、N(R7)−N(R8)(R9)、C(R11)=N−N(R8)(R9)、N=N(R7)、N(R7)−N=C(R8)、C(R11)=N−O(R10)、ON=C(R11)、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−NR8R9、(C1−C4)アルキル−N(R7)−N(R8)(R9)、(C1−C4)アルキルC(R11)=N−N(R8)(R9)、(C1−C4)アルキル−N=N(R7)、(C1−C4)アルキル−N(R7)−N=C(R8)、ニトロ、シアノ、CO2R11、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、COR11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1−C6アルキル−COR11、C1−C6アルキル−SR10、C1−C6アルキル−SOR11、C1−C6アルキル−SO2R11、ハロ、Si(R11)3、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7、R8及びR9は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、O−R15、C1−C4アルキル−OR15、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、C(O)R17、C(S)R17、CONHR16、C(S)NHR16、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SR15、SOR17、SO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R10は、−H、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、C1−C4アルキル−OR15、CSR11、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、COR17、C(S)R17、CONHR16、C1−C4アルキル−R11、C1−C4アルキル−NH2R13、C(S)NHR16、O−R15、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SOR17、SO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、Si(R13)2R17、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR13、NR13R14、N=NR13、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、O−R15、C1−C4アルキル−OR15、SR15、COR13、CO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、OH、オキソ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R11、C2−C10アルケニル−R11、C2−C10アルキニル−R11、C1−C10アルキル−(R11)2、C2−C10アルケニル−(R11)2、CSR11、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、アミノC1−C4アルキル−R7、アミノ、NHR7、NR8R9、N(R7)−N(R8)(R9)、C(R11)=N−N(R8)(R9)、N=N(R7)、N(R7)−N=C(R8)、C(R11)=N−O(R10)、ON=C(R11)、C1−C10アルキル−NHR7、C1−C10アルキル−NR8R9、(C1−C10)アルキル−N(R7)−N(R8)(R9)、(C1−C10)アルキルC(R11)=N−N(R8)(R9)、(C1−C10)アルキル−N=N(R7)、(C1−C10)アルキル−N(R7)−N=C(R8)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C10アルキル−OR10、COR11、CO2R11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1−C10アルキル−COR11、C1−C10アルキル−SR10、C1−C10アルキル−SOR11、C1−C10アルキル−SO2R11、ハロ、Si(R11)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R23、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、O−R21、C1−C4アルキル−OR21、CO2R21、COR21、C(S)OR21、C(O)SR21、C(O)R23、C(S)R23、CONHR22、C(S)NHR22、CON(R22)2、C(S)N(R22)2、SR21、SOR23、SO2R23、C1−C6アルキル−CO2R21、C1−C6アルキル−C(S)OR21、C1−C6アルキル−C(O)SR21、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−C(S)R23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−C(S)NHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R15とR16は、独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、C1−C4アルキル−OR21、CSR11、CO2R22、COR23、CONHR22、CON(R22)2、SOR23、SO2R23、C1−C6アルキル−CO2R22、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R19、C1−C6アルキル−R19、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR19、NR19R20、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、O−R21、C1−C4アルキル−OR21、SR21、C1−C6アルキル−CO2R21、C1−C6アルキル−C(S)OR21、C1−C6アルキル−C(O)SR21、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−C(S)R23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−C(S)NHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R23、C2−C10アルケニル−R23、C2−C10アルキニル−R23、C1−C10アルキル−(R23)2、C2−C10アルケニル−(R23)2、CSR23、アミノ、NHR19、NR20R20、N(R19)−N(R20)(R20)、C(R23)=N−N(R20)(R20)、N=N(R19)、N(R19)−N=C(R20)、C(R23)=N−O(R21)、ON=C(R23)、C1−C10アルキル−NHR19、C1−C10アルキル−NR20R20、(C1−C10)アルキル−N(R19)−N(R20)(R20)、(C1−C10)アルキルC(R23)=N−N(R20)(R20)、(C1−C10)アルキル−N=N(R19)、(C1−C10)アルキル−N(R19)−N=C(R20)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R21、C1−C10アルキル−OR21、COR23、CO2R23、SR21、SSR21、SOR23、SO2R23、C1−C10アルキル−COR23、C1−C10アルキル−SR21、C1−C10アルキル−SOR23、C1−C10アルキル−SO2R23、ハロ、Si(R23)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R29、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、O−R27、C1−C4アルキル−OR27、CO2R27、C(S)OR27、C(O)SR27、C(O)R29、C(S)R29、CONHR28、C(S)NHR28、CON(R28)2、C(S)N(R28)2、SR27、SOR29、SO2R29、C1−C6アルキル−CO2R27、C1−C6アルキル−C(S)OR27、C1−C6アルキル−C(O)SR27、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−C(S)R29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−C(S)NHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、独立的に、−H、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、C1−C4アルキル−OR27、CSR11、CO2R28、COR29、CONHR28、CON(R28)2、SOR29、SO2R29、C1−C6アルキル−CO2R28、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R23は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R25、C1−C6アルキル−R25、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR25、NR25R26、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、O−R27、C1−C4アルキル−OR27、SR27、C1−C6アルキル−CO2R27、C1−C6アルキル−C(S)OR27、C1−C6アルキル−C(O)SR27、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−C(S)R29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−C(S)NHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R24は、−H、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R29、C2−C10アルケニル−R29、C2−C10アルキニル−R29、C1−C10アルキル−(R29)2、C2−C10アルケニル−(R29)2、CSR29、アミノ、NHR25、NR26R26、N(R25)−N(R26)(R26)、C(R29)=N−N(R26)(R26)、N=N(R25)、N(R25)−N=C(R26)、C(R29)=N−O(R27)、ON=C(R29)、C1−C10アルキル−NHR25、C1−C10アルキル−NR26R26、(C1−C10)アルキル−N(R25)−N(R26)(R26)、(C1−C10)アルキルC(R29)=N−N(R26)(R26)、(C1−C10)アルキル−N=N(R25)、(C1−C10)アルキル−N(R25)−N=C(R26)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R27、C1−C10アルキル−OR27、CO2R29、COR29、SR27、SSR27、SOR29、SO2R29、C1−C10アルキル−COR29、C1−C10アルキル−SR27、C1−C10アルキル−SOR29、C1−C10アルキル−SO2R29、ハロ、Si(R29)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R25とR26は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R35、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、O−R33、C1−C4アルキル−OR33、CO2R33、C(S)OR33、C(O)SR33、C(O)R35、C(S)R35、CONHR34、C(S)NHR34、CON(R34)2、C(S)N(R34)2、SR33、SOR35、SO2R35、C1−C6アルキル−CO2R33、C1−C6アルキル−C(S)OR33、C1−C6アルキル−C(O)SR33、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−C(S)R35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−C(S)NHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R27とR28は、独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、C1−C4アルキル−OR33、CSR11、CO2R34、COR35、CONHR34、CON(R34)2、SOR35、SO2R35、C1−C6アルキル−CO2R34、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R29は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R31、C1−C6アルキル−R31、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR31、NR31R32、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、O−R33、C1−C4アルキル−OR33、SR33、C1−C6アルキル−CO2R33、C1−C6アルキル−C(S)OR33、C1−C6アルキル−C(O)SR33、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−C(S)R35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−C(S)NHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R30は、−H、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R35、C2−C10アルケニル−R35、C2−C10アルキニル−R35、C1−C10アルキル−(R35)2、C2−C10アルケニル−(R35)2、CSR35、アミノ、NHR31、NR32R32、N(R31)−N(R32)(R32)、C(R35)=N−N(R32)(R32)、N=N(R31)、N(R31)−N=C(R32)、C(R35)=N−O(R33)、ON=C(R35)、C1−C10アルキル−NHR31、C1−C10アルキル−NR32R32、(C1−C10)アルキル−N(R31)−N(R32)(R32)、(C1−C10)アルキルC(R35)=N−N(R32)(R32)、(C1−C10)アルキル−N=N(R31)、(C1−C10)アルキル−N(R31)−N=C(R32)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R33、C1−C10アルキル−OR33、COR35、SR33、SSR33、SOR35、SO2R35、C1−C10アルキル−COR35、C1−C10アルキル−SR33、C1−C10アルキル−SOR35、C1−C10アルキル−SO2R35、ハロ、Si(R35)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R31、R32、R33及びR34は、それぞれ独立的に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R35は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、 −H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、OH、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される;
R2、R3、R4、R5、R37及びR38は、それぞれ独立的に、不存在であるか、又はR1基から選択される;
nは0であり;
R3とR4は、場合によっては、結合して、5、6、7若しくは8原子の環を形成し、この場合、環の原子は、Z3、Z4、O、S、C=O、C=S、S=O、SO2、R1基によって一置換又は二置換されるC、及び非置換であるか又はR1基によって置換されるNから、独立的に選択される。
式II:
Z2とZ3は窒素であり、Z1、Z4及びZ5は炭素であり、Z2及びZ3と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Z4とZ5は窒素であり、Z1、Z2及びZ3は炭素であり、Z4及びZ5と結合して、ピラゾール環を形成する;
Raは下記構造:
Raが環Mであり、環Mが芳香族である場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で置換される、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は、炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか、又は(L)nR1で置換される;
環Mが部分的に飽和されている場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で一置換又は二置換される、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、M2、M3、M4若しくはM6が酸素若しくは硫黄である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は非置換であり、M2、M3、M4若しくはM6が炭素若しくは窒素である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は任意に非置換であるか;又は(L)nR1で一置換若しくは二置換される;
Raが環Qであり、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、Q1が炭素である場合に、Q1は(L)nR1で置換され、Q1が窒素である場合に、Q1は非置換であり、Q4は窒素及び炭素から選択され、Q2、Q3及びQ5の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
任意に、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素であり、(L)nR1で置換され、Q4は炭素であり、Q2、Q3及びQ5の1つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Q2、Q3及びQ5の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
環Qが部分的に飽和されている場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Q1は(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Q1は非置換であるか又は(L)nR1で置換され、Q4は炭素及び窒素から選択される、但し、Q1及びQ4の一方のみが窒素であることができ、Q2、Q3及びQ5の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
Raが構造3である場合に、Raは完全に共役しており、X2は酸素、又は(L)nR1で置換される窒素から選択され、X1は炭素であり、(L)nR1で置換され、X5とX6の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
R1は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル−R11、C1−C6アルコキシ−R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、アミノC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、ハロC1−C4アルキル、C1−C6アルキル−NHR7、カルボニトリル、SR10、ハロ、NHR7、NR8R9、NHR7−C1−C6アルキル、NR8R9−C1−C6アルキル、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、C1−C6アルキル−COR11、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7とR8は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−N(R13)2、CO2R16、COR17、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R9とR10は、それぞれ独立的に、−H、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R17、C1−C6アルキル−NH2R13、CO2R16、COR17、C1−C6アルキル−CO2R16、C1−C6アルキル−CONH−R16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルキル、Si(R13)2R17、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、NHR7、N(R7)2、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−NHR8R9、C1−C6アルキル−N(R8)2、C1−C6アルキル−R11、C1−C6アルキル−CO2R7R11、C1−C6アルコキシ−R11、ニトロ、O−R10、C=O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1−C6アルキル−SR10、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、COR23、及びアリールから選択される;
R15とR16は、それぞれ独立的に、−H、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R19、NHR19、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、ヒドロキシル、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C6アルキル、N(R19)2、C1−C6アルキル−N(R19)2、CO2R23、SR21、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、それぞれ独立的に、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R23は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R24は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CO2R29、ハロ及びハロC1−C4アルキルから選択される;
R29は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R30は、−H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、−H及びハロから選択される;
R2、R3、R4、R37及びR38は、それぞれ独立的に、R1基から選択される;
nは0であり;
R3とR4は、場合によっては、結合して、5、6、7又は8原子の環を形成する、この場合、該環の原子はZ3、Z4、O、S、C=O、C=S、SO2、R1基によって一置換若しくは二置換されるC、及び非置換であるか又はR1基によって置換されるNから独立的に選択される。
本発明はまた、新規なMK−2阻害方法であって、MK−2を以下の表I又は表IIに記載する化合物の少なくとも1つと接触させることを含む方法に関する。
本発明は、表I又は表IIに記載するMK−2阻害化合物の少なくとも1つを含む、新規な治療用組成物にも関する。
本発明はまた、式Iで示される構造を有するMK−2阻害化合物の少なくとも1つの治療有効量を含む投与形を含む、新規なキットにも関する。
本発明によって、ある一定の化合物がMAPKAPキナーゼ活性を阻害できることが判明している。これらの化合物の多くは、低濃度でそれらの阻害効果を示す(1.0μM未満のin vitroMK−2阻害IC50値を有し、幾つかの化合物は、約0.1μM未満のIC50値、さらには約0.02μM程度の低いIC50値さえ有する)。したがって、これらの化合物は、MK−2の阻害に用いるための強力で、効果的な薬物となることができ、このような阻害が有益であると考えられる対象にとっては特に貴重である。特に、これらの化合物は、TNFαによって仲介される疾患及び障害の予防又は治療方法に有用であると考えられる。例えば、これらの化合物は、関節炎の予防又は治療に用いることができる。
式I:
Z2とZ3は窒素であり、Z1、Z4及びZ5は炭素であり、Z2及びZ3と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Z4とZ5は窒素であり、Z1、Z2及びZ3は炭素であり、Z4及びZ5と結合して、ピラゾール環を形成する;
Raは下記構造:
Raが環Mであり、環Mが芳香族である場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で置換される、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
環Mが部分的に飽和されている場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で一置換又は二置換され、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、M2、M3、M4若しくはM6が酸素若しくは硫黄である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は非置換であり、M2、M3、M4若しくはM6が炭素若しくは窒素である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は任意に非置換であるか;又は(L)nR1で一置換若しくは二置換される;
Raが環Qであり、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、Q1が炭素である場合に、Q1は(L)nR1で置換され、Q1が窒素である場合に、Q1は非置換であり、Q4は窒素及び炭素から選択され、Q2、Q3及びQ5の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
任意に、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素であり、(L)nR1で置換され、Q4は炭素であり、Q2、Q3及びQ5の1つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Q2、Q3及びQ5の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
環Qが部分的に飽和されている場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Q1は(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Q1は非置換であるか又は(L)nR1で置換される、Q4は炭素及び窒素から選択される、但し、Q1及びQ4の一方のみが窒素であることができる、Q2、Q3及びQ5の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
Raが構造3である場合に、Raは完全に共役しており、X2は酸素、又は(L)nR1で置換される窒素から選択され、X1は炭素であり、(L)nR1で置換され、X5とX6の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
R1は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−R11、C2−C6アルケニル−R11、C2−C6アルキニル−R11、C1−C6アルキル−(R11)2、C2−C6アルケニル−(R11)2、CSR11、アミノ、CONHR11、NHR7、NR8R9、N(R7)−N(R8)(R9)、C(R11)=N−N(R8)(R9)、N=N(R7)、N(R7)−N=C(R8)、C(R11)=N−O(R10)、ON=C(R11)、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−NR8R9、(C1−C4)アルキル−N(R7)−N(R8)(R9)、(C1−C4)アルキルC(R11)=N−N(R8)(R9)、(C1−C4)アルキル−N=N(R7)、(C1−C4)アルキル−N(R7)−N=C(R8)、ニトロ、シアノ、CO2R11、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、COR11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1−C6アルキル−COR11、C1−C6アルキル−SR10、C1−C6アルキル−SOR11、C1−C6アルキル−SO2R11、ハロ、Si(R11)3、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7、R8及びR9は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、O−R15、C1−C4アルキル−OR15、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、C(O)R17、C(S)R17、CONHR16、C(S)NHR16、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SR15、SOR17、SO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R10は、−H、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、C1−C4アルキル−OR15、CSR11、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、COR17、C(S)R17、CONHR16、C1−C4アルキル−R11、C1−C4アルキル−NH2R13、C(S)NHR16、O−R15、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SOR17、SO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、Si(R13)2R17、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR13、NR13R14、N=NR13、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、O−R15、C1−C4アルキル−OR15、SR15、COR13、CO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、OH、オキソ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R11、C2−C10アルケニル−R11、C2−C10アルキニル−R11、C1−C10アルキル−(R11)2、C2−C10アルケニル−(R11)2、CSR11、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、アミノC1−C4アルキル−R7、アミノ、NHR7、NR8R9、N(R7)−N(R8)(R9)、C(R11)=N−N(R8)(R9)、N=N(R7)、N(R7)−N=C(R8)、C(R11)=N−O(R10)、ON=C(R11)、C1−C10アルキル−NHR7、C1−C10アルキル−NR8R9、(C1−C10)アルキル−N(R7)−N(R8)(R9)、(C1−C10)アルキルC(R11)=N−N(R8)(R9)、(C1−C10)アルキル−N=N(R7)、(C1−C10)アルキル−N(R7)−N=C(R8)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C10アルキル−OR10、COR11、CO2R11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1−C10アルキル−COR11、C1−C10アルキル−SR10、C1−C10アルキル−SOR11、C1−C10アルキル−SO2R11、ハロ、Si(R11)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R23、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、O−R21、C1−C4アルキル−OR21、CO2R21、COR21、C(S)OR21、C(O)SR21、C(O)R23、C(S)R23、CONHR22、C(S)NHR22、CON(R22)2、C(S)N(R22)2、SR21、SOR23、SO2R23、C1−C6アルキル−CO2R21、C1−C6アルキル−C(S)OR21、C1−C6アルキル−C(O)SR21、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−C(S)R23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−C(S)NHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R15とR16は、独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、C1−C4アルキル−OR21、CSR11、CO2R22、COR23、CONHR22、CON(R22)2、SOR23、SO2R23、C1−C6アルキル−CO2R22、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R19、C1−C6アルキル−R19、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR19、NR19R20、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、O−R21、C1−C4アルキル−OR21、SR21、C1−C6アルキル−CO2R21、C1−C6アルキル−C(S)OR21、C1−C6アルキル−C(O)SR21、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−C(S)R23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−C(S)NHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R23、C2−C10アルケニル−R23、C2−C10アルキニル−R23、C1−C10アルキル−(R23)2、C2−C10アルケニル−(R23)2、CSR23、アミノ、NHR19、NR20R20、N(R19)−N(R20)(R20)、C(R23)=N−N(R20)(R20)、N=N(R19)、N(R19)−N=C(R20)、C(R23)=N−O(R21)、ON=C(R23)、C1−C10アルキル−NHR19、C1−C10アルキル−NR20R20、(C1−C10)アルキル−N(R19)−N(R20)(R20)、(C1−C10)アルキルC(R23)=N−N(R20)(R20)、(C1−C10)アルキル−N=N(R19)、(C1−C10)アルキル−N(R19)−N=C(R20)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R21、C1−C10アルキル−OR21、COR23、CO2R23、SR21、SSR21、SOR23、SO2R23、C1−C10アルキル−COR23、C1−C10アルキル−SR21、C1−C10アルキル−SOR23、C1−C10アルキル−SO2R23、ハロ、Si(R23)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R29、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、O−R27、C1−C4アルキル−OR27、CO2R27、C(S)OR27、C(O)SR27、C(O)R29、C(S)R29、CONHR28、C(S)NHR28、CON(R28)2、C(S)N(R28)2、SR27、SOR29、SO2R29、C1−C6アルキル−CO2R27、C1−C6アルキル−C(S)OR27、C1−C6アルキル−C(O)SR27、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−C(S)R29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−C(S)NHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、独立的に、−H、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、C1−C4アルキル−OR27、CSR11、CO2R28、COR29、CONHR28、CON(R28)2、SOR29、SO2R29、C1−C6アルキル−CO2R28、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R23は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R25、C1−C6アルキル−R25、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR25、NR25R26、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、O−R27、C1−C4アルキル−OR27、SR27、C1−C6アルキル−CO2R27、C1−C6アルキル−C(S)OR27、C1−C6アルキル−C(O)SR27、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−C(S)R29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−C(S)NHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R24は、−H、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R29、C2−C10アルケニル−R29、C2−C10アルキニル−R29、C1−C10アルキル−(R29)2、C2−C10アルケニル−(R29)2、CSR29、アミノ、NHR25、NR26R26、N(R25)−N(R26)(R26)、C(R29)=N−N(R26)(R26)、N=N(R25)、N(R25)−N=C(R26)、C(R29)=N−O(R27)、ON=C(R29)、C1−C10アルキル−NHR25、C1−C10アルキル−NR26R26、(C1−C10)アルキル−N(R25)−N(R26)(R26)、(C1−C10)アルキルC(R29)=N−N(R26)(R26)、(C1−C10)アルキル−N=N(R25)、(C1−C10)アルキル−N(R25)−N=C(R26)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R27、C1−C10アルキル−OR27、CO2R29、COR29、SR27、SSR27、SOR29、SO2R29、C1−C10アルキル−COR29、C1−C10アルキル−SR27、C1−C10アルキル−SOR29、C1−C10アルキル−SO2R29、ハロ、Si(R29)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R25とR26は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R35、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、O−R33、C1−C4アルキル−OR33、CO2R33、C(S)OR33、C(O)SR33、C(O)R35、C(S)R35、CONHR34、C(S)NHR34、CON(R34)2、C(S)N(R34)2、SR33、SOR35、SO2R35、C1−C6アルキル−CO2R33、C1−C6アルキル−C(S)OR33、C1−C6アルキル−C(O)SR33、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−C(S)R35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−C(S)NHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R27とR28は、独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、C1−C4アルキル−OR33、CSR11、CO2R34、COR35、CONHR34、CON(R34)2、SOR35、SO2R35、C1−C6アルキル−CO2R34、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R29は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R31、C1−C6アルキル−R31、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR31、NR31R32、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、O−R33、C1−C4アルキル−OR33、SR33、C1−C6アルキル−CO2R33、C1−C6アルキル−C(S)OR33、C1−C6アルキル−C(O)SR33、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−C(S)R35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−C(S)NHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R30は、−H、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R35、C2−C10アルケニル−R35、C2−C10アルキニル−R35、C1−C10アルキル−(R35)2、C2−C10アルケニル−(R35)2、CSR35、アミノ、NHR31、NR32R32、N(R31)−N(R32)(R32)、C(R35)=N−N(R32)(R32)、N=N(R31)、N(R31)−N=C(R32)、C(R35)=N−O(R33)、ON=C(R35)、C1−C10アルキル−NHR31、C1−C10アルキル−NR32R32、(C1−C10)アルキル−N(R31)−N(R32)(R32)、(C1−C10)アルキルC(R35)=N−N(R32)(R32)、(C1−C10)アルキル−N=N(R31)、(C1−C10)アルキル−N(R31)−N=C(R32)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R33、C1−C10アルキル−OR33、COR35、SR33、SSR33、SOR35、SO2R35、C1−C10アルキル−COR35、C1−C10アルキル−SR33、C1−C10アルキル−SOR35、C1−C10アルキル−SO2R35、ハロ、Si(R35)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R31、R32、R33及びR34は、それぞれ独立的に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R35は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、 −H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、OH、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される;
R2、R3、R4、R5、R37及びR38は、それぞれ独立的に、不存在であるか、又はR1基から選択される;
nは0であり;
R3とR4は、場合によっては、結合して、5、6、7若しくは8原子の環を形成し、この場合、環の原子は、Z3、Z4、O、S、C=O、C=S、S=O、SO2、R1基によって一置換又は二置換されるC、及び非置換であるか又はR1基によって置換されるNから、独立的に選択される。
n=1、m=1及びA1−A8がそれぞれCRx又はNである場合には、A9とA10は炭素であり;
n=0又は1、及びm=0又は1である場合には、A2−A4及び/又はA5−A7の1つは任意にS、O又はNRxであり、他の環メンバーはCRx又はNである、但し、環内で酸素は硫黄に隣接することはできない。A9とA10は炭素である;
nが0以上であり、mが0以上である場合に、2個以上の隣接原子A1−A10の1セット以上はsp3 O、S、NRx、CRxRy、又はC=(O又はS)である、但し、酸素と硫黄は隣接することができない。残りのA1−A8はCRx又はNであり、A9とA10は炭素である;
nが0以上であり、mが0以上である場合に、2原子によって分離される原子(即ち、A1とA4)はSp3 O、S、NRx、CRxRyであり、残りのA1−A8は、独立的に、CRx又はNであり、A9とA10は炭素である。
式II:
Z2とZ3は窒素であり、Z1、Z4及びZ5は炭素であり、Z2及びZ3と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Z4とZ5は窒素であり、Z1、Z2及びZ3は炭素であり、Z4及びZ5と結合して、ピラゾール環を形成する;
Raは下記構造:
Raが環Mであり、環Mが芳香族である場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で置換される、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
環Mが部分的に飽和されている場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で一置換又は二置換され、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、M2、M3、M4若しくはM6が酸素若しくは硫黄である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は非置換であり、M2、M3、M4若しくはM6が炭素若しくは窒素である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は任意に非置換であるか;又は(L)nR1で一置換若しくは二置換される;
Raが環Qであり、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、Q1が炭素である場合に、Q1は(L)nR1で置換され、Q1が窒素である場合に、Q1は非置換であり、Q4は窒素及び炭素から選択され、Q2、Q3及びQ5の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
任意に、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素であり、(L)nR1で置換され、Q4は炭素であり、Q2、Q3及びQ5の1つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Q2、Q3及びQ5の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
環Qが部分的に飽和されている場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Q1は(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Q1は非置換であるか又は(L)nR1で置換される、Q4は炭素及び窒素から選択される、但し、Q1及びQ4の一方のみが窒素であることができる、Q2、Q3及びQ5の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
Raが構造3である場合に、Raは完全に共役しており、X2は酸素、又は(L)nR1で置換される窒素から選択され、X1は炭素であり、(L)nR1で置換され、X5とX6の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
R1は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル−R11、C1−C6アルコキシ−R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、アミノC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、C1−C6アルキル−NHR7、カルボニトリル、SR10、ハロ、NHR7、NR8R9、NHR7−C1−C6アルキル、NR8R9−C1−C6アルキル、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、C1−C6アルキル−COR11、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル並びに単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7とR8は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−N(R13)2、CO2R16、COR17、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R9とR10は、それぞれ独立的に、−H、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R17、C1−C6アルキル−NH2R13、CO2R16、COR17、C1−C6アルキル−CO2R16、C1−C6アルキル−CONH−R16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルキル、Si(R13)2R17、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、NHR7、N(R7)2、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−NHR8R9、C1−C6アルキル−N(R8)2、C1−C6アルキル−R11、C1−C6アルキル−CO2R7R11、C1−C6アルコキシ−R11、ニトロ、O−R10、C=O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1−C6アルキル−SR10、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、COR23、及びアリールから選択される;
R15とR16は、それぞれ独立的に、−H、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R19、NHR19、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、ヒドロキシル、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C6アルキル、N(R19)2、C1−C6アルキル−N(R19)2、CO2R23、SR21、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、それぞれ独立的に、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R23は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R24は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CO2R29、ハロ及びハロC1−C4アルキルから選択される;
R29は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R30は、−H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、−H及びハロから選択される;
R2、R3、R4、R37及びR38は、それぞれ独立的に、R1基から選択される;
nは0であり;
R3とR4は、場合によっては、結合して、5、6、7又は8原子の環を形成し、この場合、環の原子はZ3、Z4、O、S、C=O、C=S、SO2、R1基によって一置換若しくは二置換されるC、及び非置換であるか若しくはR1基によって置換されるNから独立的に選択される。
本発明の他の実施態様では、MK−2阻害化合物は、表1又は表2に記載する化合物である。
MK−2阻害化合物が、1未満である、MK−2阻害のIC50値を有する化合物であることが好ましい。例として、これは、表Iで1〜56と番号を付けられた化合物を包含すると考えられる。0.5未満であるMK−2・IC50値がさらにより好ましく(これらの化合物の例は、表Iで1〜32と番号を付けられた化合物を包含する)、0.1未満であるMK−2・IC50値がなお、さらにいっそう好ましい(これらの化合物の例は、表Iで1〜7と番号を付けられた化合物を包含する)。
本発明の他の実施態様では、MK−2阻害化合物は、RaがM環であること以外は、式Iで示される構造を有する化合物である。
R3とR4が、場合によっては、結合して、5、6、7又は8原子の環を形成し、環内の原子がZ3、Z4、O、S、C=O、C=S、S=O、SO2、R1基で一置換若しくは二置換されるC、及び非置換であるか若しくはR1基で置換されるNから独立的に選択されることを除いて、式Iで示される構造を有する化合物である。
R3とR4が、場合によっては、結合して、6又は7原子の環を形成し、環内の原子がZ3、Z4、C=O、R1基で一置換若しくは二置換されるC、及び非置換であるか若しくはR1基で置換されるNから独立的に選択されることを除いて、式Iで示される構造を有する化合物である。
R3とR4が、場合によっては、結合して、6原子の環を形成し、環内の原子がZ3、Z4、C=O、R1基で一置換若しくは二置換されるC、及び非置換であるか若しくはR1基で置換されるNから独立的に選択されることを除いて、式Iで示される構造を有する化合物である。
R3とR4が、場合によっては、結合して、
本発明の他の実施態様では、MK−2阻害化合物は、RaがM環であり、環Mが芳香族ピリジン環であり、M1、M3、M4及びM6が炭素であって、(L)nR1で置換され、M5が炭素であり、M2が窒素であることを除いて、式Iで示される構造を有する化合物である。
M1、M3、M4及びM6は炭素であって、(L)nR1で置換される;
M5は炭素であり;
M2は窒素であり;
R1は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル−R11、C1−C6アルコキシ−R11、COR17、COR6、CO2R6、CONHR6、N(R8)2、アミノC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、C1−C6アルキル−NHR7、カルボニトリル、SR10、ハロ、NHR7、NR8R9、NHR7−C1−C6アルキル、NR8R9−C1−C6アルキル、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、C1−C6アルキル−COR11、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7とR8は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−N(R13)2、CO2R16、COR17、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R9とR10は、それぞれ独立的に、−H、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R17、C1−C6アルキル−NH2R13、CO2R16、COR17、C1−C6アルキル−CO2R16、C1−C6アルキル−CONH−R16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルキル、Si(R13)2R17、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、NHR7、N(R7)2、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−NHR8R9、C1−C6アルキル−N(R8)2、C1−C6アルキル−R11、C1−C6アルキル−CO2R7R11、C1−C6アルコキシ−R11、ニトロ、O−R10、C=O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1−C6アルキル−SR10、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、COR23、及びアリールから選択される;
R15とR16は、それぞれ独立的に、−H、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R19、NHR19、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、ヒドロキシル、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C6アルキル、N(R19)2、C1−C6アルキル−N(R19)2、CO2R23、SR21、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、それぞれ独立的に、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R23は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R24は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CO2R29、ハロ及びハロC1−C4アルキルから選択される;
R29は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R30は、−H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、−H及びハロから選択される;並びに
R2、R3、R4、R37及びR38は、それぞれ独立的に、R1基から選択される。
M1、M3及びM4が炭素であって、(L)nR1で置換される;
M5は炭素であり;
M2とM6は窒素であり;
R1は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル−R11、C1−C6アルコキシ−R11、COR17、COR6、CO2R6、CONHR6、N(R8)2、アミノC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、ハロC1−C4アルキル、C1−C6アルキル−NHR7、カルボニトリル、SR10、ハロ、NHR7、NR8R9、NHR7−C1−C6アルキル、NR8R9−C1−C6アルキル、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、C1−C6アルキル−COR11、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7とR8は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−N(R13)2、CO2R16、COR17、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R9とR10は、それぞれ独立的に、−H、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R17、C1−C6アルキル−NH2R13、CO2R16、COR17、C1−C6アルキル−CO2R16、C1−C6アルキル−CONH−R16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルキル、Si(R13)2R17、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、NHR7、N(R7)2、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C10アルキル−NHR8R9、C1−C6アルキル−N(R8)2、C1−C6アルキル−R11、C1−C6アルキル−CO2R7R11、C1−C6アルコキシ−R11、ニトロ、O−R10、C=O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1−C6アルキル−SR10、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、COR23、及びアリールから選択される;
R15とR16は、それぞれ独立的に、−H、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R19、NHR19、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、ヒドロキシル、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C6アルキル、N(R19)2、C1−C6アルキル−N(R19)2、CO2R23、SR21、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、それぞれ独立的に、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R23は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R24は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CO2R29、ハロ及びハロC1−C4アルキルから選択される;
R29は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R30は、−H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、−H及びハロから選択される;並びに
R2、R3、R4、R37及びR38は、それぞれ独立的に、R1基から選択される。
式III:
点線は任意の単結合又は二重結合を意味する;
Z2とZ3は窒素であり、Z1、Z4及びZ5は炭素であり、Z2及びZ3と結合して、ピラゾール環を形成する;
この場合、点線は任意の単結合又は二重結合を意味する;
M1、M3及びM4は炭素であり、(L)nR1で置換される、M5は炭素であり、M2及びM6の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
R1は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル−R11、C1−C6アルコキシ−R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、アミノC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−N(R7)2、カルボニトリル、SR10、ハロ、NHR7、NR8R9、NHR7−C1−C6アルキル、NR8R9−C1−C6アルキル、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、C1−C6アルキル−COR11、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7とR8は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−N(R13)2、CO2R16、COR17、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R9とR10は、それぞれ独立的に、−H、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R17、C1−C6アルキル−NH2R13、CO2R16、COR17、C1−C6アルキル−CO2R16、C1−C6アルキル−CONH−R16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルキル、Si(R13)2R17、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、NHR7、N(R7)2、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−NHR8R9、C1−C6アルキル−N(R8)2、C1−C6アルキル−R11、C1−C6アルキル−CO2R7R11、C1−C6アルコキシ−R11、ニトロ、O−R10、C=O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1−C6アルキル−SR10、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、COR23、及びアリールから選択される;
R15とR16は、それぞれ独立的に、−H、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R19、NHR19、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、ヒドロキシル、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C6アルキル、N(R19)2、C1−C6アルキル−N(R19)2、CO2R23、SR21、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、それぞれ独立的に、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R23は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R24は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CO2R29、ハロ及びハロC1−C4アルキルから選択される;
R29は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R30は、−H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、−H及びハロから選択される;
R2、R3、R4、R37及びR38は、それぞれ独立的に、R1基から選択される;
nは0であり;
R3とR4は、場合によっては、結合して、
式I〜IIIで示され、表IとIIに記載されるMK−2阻害化合物は、以下の実施例に述べる方法によって製造することができる。実施例に具体的に述べない化合物は、実施例で用いる方法を参照して、但し、所望の化合物に適当である出発物質に取り替えて、製造することができる。
本発明の方法では、MK−2阻害化合物を有効量である任意の量で用いることができる。しかし、MK−2阻害化合物の投与量は、対象のkg当り約0.1mg/日から約1500mg/日/kgまでの範囲内であることが好ましい。該化合物の量が約1mg/日/kg〜約500mg/日/kgの範囲内であることが、より好ましい。約10mg/日/kg〜約400mg/日/kgの範囲内である量がさらにより好ましい。
MK−2阻害剤を製薬的に受容されるキャリヤーと共に与える場合に、上述した薬剤組成物を形成することができる。製薬的に受容されるキャリヤーは、非限定的に、生理的食塩水、Ringerリン酸塩溶液又はバッファー、緩衝化生理的食塩水、及び当該技術分野で知られた他のキャリヤーを包含する。薬剤組成物はまた、安定剤、酸化防止剤、着色剤、及び希釈剤を含むことができる。製薬的に受容されるキャリヤーと添加剤は、製薬用化合物からの副作用が最小化され、該化合物の性能が、キャンセルされないか又は治療が無効になるような程度まで阻害されないように、選択される。
他の好ましい実施態様では、本発明の方法及び組成物は、結合組織と関節障害、新形成障害(neoplasia disorders)、心血管系障害、耳障害、眼障害、呼吸器障害、胃腸障害、血管新生関連障害、免疫障害、アレルギー障害、栄養障害、感染性疾患と障害、内分泌性障害、代謝障害、神経及び神経変性障害、精神障害、肝臓及び胆道障害、筋骨格障害、尿生殖器障害、産婦人科および肥満障害、損傷及び外傷障害、外科障害、歯科及び口腔障害、性機能不全障害、皮膚障害、血液障害及び中毒障害から成る群から選択される、任意の1種類以上の障害の治療を包含する。
治療のための“対象”なる用語は、TNFα仲介疾患若しくは障害のいずれかの予防又は治療を必要とする、任意のヒト又は動物対象を包含する。該対象は、典型的に哺乳動物である。“哺乳動物”とは、この用語を本明細書で用いる限り、ヒト、家庭内及び飼育場動物、動物園、スポーツ又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含めた、哺乳動物として分類される、いずれの動物をも意味する。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。
種々なデリバリー系は、例えば、カプセル剤、錠剤、及びゼラチンカプセル剤を包含する。
特に記載しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給者から入手したままで用いた。
NMR分析
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Varian Unity Innova 400、 Varian Unity Innova 300 、 Varian Unity 300、Bruker AMX 500 又は Bruker AV-300スペクトロメータで得た。化学シフトは、ppm(δ)で記載し、カップリング定数、Jは、Hertzで報告する。テトラメチルシランをプロトン・スペクトルの内部基準として用いて、溶媒ピークを炭素スペクトルの基準ピークとして用いた。質量スペクトルは、Perkin Elmer Sciex 100 大気圧イオン化 (APCI) 質量スペクトロメータ, Finnigan LCQ Duo LCMS イオン・トラップ・エレクトロスプレイ・イオン化 (ESI) 質量スペクトロメータ、 PerSeptive Biosystems Mariner TOF HPLC-MS (ESI)、又はWaters ZQ (ESI) 質量スペクトロメータで得た。
組み換えMAPKAPK2を、42〜78μMの濃度で、50mM HEPES、0.1mM EDTA、10mM酢酸マグネシウム及び0.25mM ATP、pH7.5中の0.23μMの活性p38αと共に、30℃で1時間インキュベートすることによってリン酸化した。
ヒト単球様細胞系、U937(ATCC#CRL−1593.2)を、10%熱不活化ウシ胎仔血清(GIBCO)、グルタミン及びpen/strepを含むRPMI1640培地中で、37℃及び5%CO2において培養する。〜0.5x106細胞/mlのU937細胞の培養物に、ホルボル12−ミリステート 13−アセテート(Sigma)を20ng/mlの最終濃度で加えて、単球/マクロファージ様細胞へのU937の分化を誘導して、24時間インキュベートする。細胞を遠心分離し、PBSで洗浄し、PMAを含まない新鮮な培地中に再懸濁させて、24時間インキュベートする。培養フラスコに粘着する細胞をスクラッピング、遠心分離によって回収して、新鮮な培地中に2x106細胞/mlまで再懸濁させ、平底プレートの96穴の各々に0.2mlずつアリコートする。次に、細胞をさらに24時間インキュベートして、回収を可能にする。細胞から溶媒を除去して、新鮮な培地を穴当り0.1mlを加える。連続希釈した化合物又はビヒクル対照(DMSOを含む培地)0.05mlを細胞に加える。最終DMSO濃度は1%を越えない。1時間インキュベートした後に、培地中400ng/mlのLPS(E Coli血清型0111:B4,Sigma)0.05mlを最終濃度100ng/mlになるように加える。細胞を37℃において4時間インキュベートする。4時間インキュベートした後に、上澄み液を回収し、TNFαの存在に関してELISAによって分析する。
ELISAプレート(NUNC-ImmunoTM Plate MaxisorbTMSurface)に、精製マウス・モノクローナルIgG1抗ヒトTNFα抗体(R&D Systems #MAB610;炭酸水素ナトリウムpH8.0中1.25μg/ml、0.1ml/穴)を塗布して、4℃でインキュベートした。 塗布溶液を次の日吸引して、穴をPBS中1mg/mlのゼラチン(プラス1xチメラゾル)で4℃において2日間ブロックした。使用前に、穴を洗浄バッファー(0.05%Tweenを含むPBS)で3回洗浄した。培養した培地サンプルをEIAバッファー(PBS中、5mg/mlウシγ−グロブリン、1mg/mlゼラチン、1ml/L Tween−20、1mg/mlチメラゾル)中で希釈して、穴に3通りに加えて(0.1ml/穴)、加湿室で37℃において1.5時間インキュベートした。プレートを再び洗浄して、EIAバッファー(Sigma#T8300の1:400希釈物及びCalbiochem#654250の1:400希釈物)中のウサギ抗ヒトTNFαポリクローナル抗体の混合物を37℃において1時間加えた。プレートを前と同様に洗浄して、ペルオキシダーゼ共役ヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体(Jackson ImmunoResearch #111-035-144、EIAバッファー中1μg/ml、0.1ml/穴)を45分間加えた。最終洗浄後に、プレートをペルオキシダーゼ−ABTS溶液(Kirkegaard/Perry #50-66-01, 0.1 ml/穴)で発色させた(developed)。5〜30分間後に、SpectroMax 340スペクトロフォトメータ (Molecular Devices)を405nmで用いて、着色生成物へのABTSの酵素転化を測定した。SoftMaxPROソフトウェアによって形成した二次パラメータ・フィット(quadratic parameter fit)を用いて、組み換えヒトTNFα(R&D Systems #210-TA-010)標準曲線から、TNFレベルを数値化した。ELISA感度は約30pgTNF/mlであった。化合物のIC50値はBioAssay Solverを用いて得た。
成熟雄225〜250gLewisラット(Harlan Sprague-Dawley)を用いた。経口投与の前にラットを18時間絶食させ、実験を通して水には自由にアクセスさせた。各処置群は5匹から成った。
ELISAプレート(NUNC-ImmunoTM Plate MaxisorbTMSurface)に、2.5μg/mlのハムスター抗マウス/ラットTNFαモノクローナル抗体TN19.12(PBS中2.5μg/ml、0.1ml/穴)のプロテインG精製画分0.1ml/穴を塗布した。ハイブリドーマ細胞系はDr. Robert Schreiber, Washington University.の好意によって提供された。次の日、穴をPBS中1mg/mlのゼラチンでブロックした。血清サンプルをPBS中、5mg/mlウシγ−グロブリン、1mg/mlゼラチン、1ml/LTween−20、1mg/mlチメラゾルから成るバッファー中で希釈して、希釈した血清0.1mlを穴に2通りに加えて、37℃において2時間インキュベートした。プレートをPBS−Tweenで洗浄し、ウサギ抗マウス/ラットTNFα(BioSource International, Cat. #AMC3012)の1:300希釈物を0.1ml/穴で加えて、37℃において1.5時間加えた。プレートを洗浄して、ペルオキシダーゼ共役ロバ抗ウサギIgG抗体(Jackson ImmunoResearch, Cat. #711-035-152)の1:1000倍希釈物を45分間加えた。洗浄後に、プレートをABTS−ペルオキシド溶液(Kirkegaard/Perry, Cat. #50-66-01)0.1mlで発色させた。〜30分間後に、SpectroMax 340スペクトロフォトメータ (Molecular Devices Corp.)を405nmで用いて、着色生成物へのABTSの酵素転化を測定した。SoftMaxPROソフトウェアによって形成した二次パラメータ・フィットを用いて、組み換えラットTNFα(BioSource International, Cat. #PRC3014)標準曲線から、血清中のTNFレベルを数値化した。ELISA感度は約30pgTNF/mlであった。結果は、ビヒクルのみを投与された対照動物から回収した血液に比較して、TNFα産生の阻害%で表現する。
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Varian Unity Innova 400、 Varian Unity Innova 300 、 Varian Unity 300、Bruker AMX 500 又は Bruker AV-300スペクトロメータで得た。化学シフトは、ppm(δ)で記載し、カップリング定数、Jは、Hertzで報告する。テトラメチルシランをプロトン・スペクトルの内部基準として用いて、溶媒ピークを炭素スペクトルの基準ピークとして用いた。質量スペクトルは、Perkin Elmer Sciex 100 大気圧イオン化 (APCI) 質量スペクトロメータ, Finnigan LCQ Duo LCMS イオン・トラップ・エレクトロスプレイ・イオン化 (ESI) 質量スペクトロメータ、 PerSeptive Biosystems Mariner TOF HPLC-MS (ESI)、又はWaters ZQ (ESI) 質量スペクトロメータで得た。
組み換えMAPKAPK2を、42〜78μMの濃度で、50mM HEPES、0.1mM EDTA、10mM酢酸マグネシウム及び0.25mM ATP、pH7.5中の0.23μMの活性p38αと共に、30℃で1時間インキュベートすることによってリン酸化した。
ヒト単球様細胞系、U937(ATCC#CRL−1593.2)を、10%熱不活化ウシ胎仔血清(GIBCO)、グルタミン及びpen/strepを含むRPMI1640培地中で、37℃及び5%CO2において培養する。〜0.5x106細胞/mlのU937細胞の培養物に、ホルボル12−ミリステート 13−アセテート(Sigma)を20ng/mlの最終濃度で加えて、単球/マクロファージ様細胞へのU937の分化を誘導して、24時間インキュベートする。細胞を遠心分離し、PBSで洗浄し、PMAを含まない新鮮な培地中に再懸濁させて、24時間インキュベートする。培養フラスコに粘着する細胞をスクラッピング、遠心分離によって回収して、新鮮な培地中に2x106細胞/mlまで再懸濁させ、平底プレートの96穴の各々に0.2mlずつアリコートする。次に、細胞をさらに24時間インキュベートして、回収を可能にする。細胞から溶媒を除去して、新鮮な培地を穴当り0.1mlを加える。連続希釈した化合物又はビヒクル対照(DMSOを含む培地)0.05mlを細胞に加える。最終DMSO濃度は1%を越えない。1時間インキュベートした後に、培地中400ng/mlのLPS(E Coli血清型0111:B4,Sigma)0.05mlを最終濃度100ng/mlになるように加える。細胞を37℃において4時間インキュベートする。4時間インキュベートした後に、上澄み液を回収し、TNFαの存在に関してELISAによって分析する。
ELISAプレート(NUNC-ImmunoTM Plate MaxisorbTMSurface)に、精製マウス・モノクローナルIgG1抗ヒトTNFα抗体(R&D Systems #MAB610;炭酸水素ナトリウムpH8.0中1.25μg/ml、0.1ml/穴)を塗布して、4℃でインキュベートした。 塗布溶液を次の日吸引して、穴をPBS中1mg/mlのゼラチン(プラス1xチメラゾル)で4℃において2日間ブロックした。使用前に、穴を洗浄バッファー(0.05%Tweenを含むPBS)で3回洗浄した。培養した培地サンプルをEIAバッファー(PBS中、5mg/mlウシγ−グロブリン、1mg/mlゼラチン、1ml/L Tween−20、1mg/mlチメラゾル)中で希釈して、穴に3通りに加えて(0.1ml/穴)、加湿室で37℃において1.5時間インキュベートした。プレートを再び洗浄して、EIAバッファー(Sigma#T8300の1:400希釈物及びCalbiochem#654250の1:400希釈物)中のウサギ抗ヒトTNFαポリクローナル抗体の混合物を37℃において1時間加えた。プレートを前と同様に洗浄して、ペルオキシダーゼ共役ヤギ抗ウサギIgG(H+L)抗体(Jackson ImmunoResearch #111-035-144、EIAバッファー中1μg/ml、0.1ml/穴)を45分間加えた。最終洗浄後に、プレートをペルオキシダーゼ−ABTS溶液(Kirkegaard/Perry #50-66-01, 0.1 ml/穴)で発色させた(developed)。5〜30分間後に、SpectroMax 340スペクトロフォトメータ (Molecular Devices)を405nmで用いて、着色生成物へのABTSの酵素転化を測定した。SoftMaxPROソフトウェアによって形成した二次パラメータ・フィット(quadratic parameter fit)を用いて、組み換えヒトTNFα(R&D Systems #210-TA-010)標準曲線から、TNFレベルを数値化した。ELISA感度は約30pgTNF/mlであった。化合物のIC50値はBioAssay Solverを用いて得た。
成熟雄225〜250gLewisラット(Harlan Sprague-Dawley)を用いた。経口投与の前にラットを18時間絶食させ、実験を通して水には自由にアクセスさせた。各処置群は5匹から成った。
ELISAプレート(NUNC-ImmunoTM Plate MaxisorbTMSurface)に、2.5μg/mlのハムスター抗マウス/ラットTNFαモノクローナル抗体TN19.12(PBS中2.5μg/ml、0.1ml/穴)のプロテインG精製画分0.1ml/穴を塗布した。ハイブリドーマ細胞系はDr. Robert Schreiber, Washington University.によって提供された。次の日、穴をPBS中1mg/mlのゼラチンでブロックした。血清サンプルをPBS中、5mg/mlウシγ−グロブリン、1mg/mlゼラチン、1ml/LTween−20、1mg/mlチメラゾルから成るバッファー中で希釈して、希釈した血清0.1mlを穴に2通りに加えて、37℃において2時間インキュベートした。プレートをPBS−Tweenで洗浄し、ウサギ抗マウス/ラットTNFα(BioSource International, Cat. #AMC3012)の1:300希釈物を0.1ml/穴で加えて、37℃において1.5時間加えた。プレートを洗浄して、ペルオキシダーゼ共役ロバ抗ウサギIgG抗体(Jackson ImmunoResearch, Cat. #711-035-152)の1:1000倍希釈物を45分間加えた。洗浄後に、プレートをABTS−ペルオキシド溶液(Kirkegaard/Perry, Cat. #50-66-01)0.1mlで発色させた。〜30分間後に、SpectroMax 340スペクトロフォトメータ (Molecular Devices Corp.)を405nmで用いて、着色生成物へのABTSの酵素転化を測定した。SoftMaxPROソフトウェアによって形成した二次パラメータ・フィットを用いて、組み換えラットTNFα(BioSource International, Cat. #PRC3014)標準曲線から、血清中のTNFレベルを数値化した。ELISA感度は約30pgTNF/mlであった。結果は、ビヒクルのみを投与された対照動物から回収した血液に比較して、TNFα産生の阻害%で表現する。
特に指定しない限り、試薬と溶媒は、商業的供給者から入手したままで用いた。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Varian-300、Bruker AMX 500 又は Bruker AV-300スペクトロメータで得た。スペクトルは、ppm(δ)で記載し、カップリング定数、Jは、Hertzで報告する。テトラメチルシランをプロトン・スペクトルの内部基準として用いて、溶媒ピークを炭素スペクトルの基準ピークとして用いた。3−ブロモベンゾトリフルオリドを19F核磁気共鳴スペクトルの内部基準として用いて、TFA塩に関するTFA量をキャリブレートした。質量スペクトルは、Mariner エレクトロスプレイ・イオン化 (ESI) 、Perkin Elmer Sciex 100 大気圧イオン化 (APCI) 質量スペクトロメータ、Hewlett Packard G1947A LCMS イオン・トラップ・イオン化(ESI)、又はFinnigan LCQ Duo LCMS イオン・トラップ・エレクトロスプレイ・イオン化 (ESI) 質量スペクトロメータで得た。薄層クロマトグラフィー(TLC)はAnaltechシリカゲル・プレートを用いて行ない、紫外線(UV)によって可視化した。HPLC分析値は、UVによるYMC CombiScreen ODS-A (50 x 4.6 mm)を用いて、ダイオード・アレイ検出によって、又はHewlett Packard 1100上で溶離剤としてアセトニトリル中水性TFAを用いて、又は254nmにおけるUV検出によるPhenomenex C18 Luna カラム (150 x 4.6 mm)を用いて、又はVarian Prostar上で溶離剤としてアセトニトリル中水性TFAを用いて得た。分取HPLCを用いる精製は254nmにおけるUV検出によるPhenomenex C18 Luna カラム (250 x 22 mm)を用いて、又はVarian Prostar上で溶離剤としてアセトニトリル中水性TFAを用いて、又は254nmにおけるUV検出によるWaters Deltapack C18カラム(47x300nm)を用いて、Gilson上で溶離剤としてアセトニトリル中水性TFAを用いて、行なった。全ての反応は、指定しない限り、窒素下で行なった。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
4−アセチルピリジン(960.4g、7.93モル)とジエチルオキシレート(1170.8g、8.08モル)を22L反応器中のトルエン8Lに溶解した。この反応をN2下で−78℃に冷却して、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(8.08L、8.08モル)を45分間にわたって中程度の流れ(medium stream)で、温度をほぼ10℃に維持しながら加えた。添加の終了時に、18時間撹拌しながら、反応を室温に温度上昇させた。反応混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した。生成物を風乾させ、乾燥させて、ジケトエステルのリチウム塩1562.5g(87%収率)を得た。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−{[3−(5−メチル−2−フリル)ブチル]アミノ}エチル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 3−(1−オキシドピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、エチル 3−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]プロピル}−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]エチル}−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、2−(2−クロロピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]プロピル}−3−[2−(3−ニトロフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−[2−(3−ニトロフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−α]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(3−アミノプロピル)−3−[2−(3−ニトロフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(3−アミノプロピル)−3−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−[2−(3−ニトロ−フェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−{2−[(E)−2−フェニルエテニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−[2−(3−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−[2−(3−ヒドロキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(3−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(3−ヒドロキシフェニル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(3−ニトロフェニル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(4−メトキシフェニル)−ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(3−ニトロフェニル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−[2−(3−ニトロフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−[2−(3−ニトロフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−{2−[(E)−2−フェニルエテニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−3−[2−(3−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(2−アミノエチル)−N−ヒドロキシ−3−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(1H−ピラゾル−1−イル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(1H−イミダゾル−1−イル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(1H−ピロル−1−イル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(4−メチル−1H−イミダゾル−1−イル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(4−フェニル−1H−イミダゾル−1−イル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(4−メチル−1H−ピラゾル−1−イル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]プロピル}−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]プロピル}−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(3−アミノプロピル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−(4−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−{3−[(tert−ブトキシ−カルボニル)アミノ]プロピル}−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
この実施例は、1−{3−[(tert−ブトキシ−カルボニル)アミノ]プロピル}−3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−(3−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−(3−ヒドロキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、1−(3−{[2−(4−ブロモフェニル)エチル]アミノ}プロピル)−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
この化合物を、平行ライブラリーの一部として製造した。反応管に、エチル 1−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}−3−(2−クロロピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(550mg、1.35mmol)及び4−メトキシベンゼンボロン酸(307mg、2.02mmol)を装入した。この混合物をN2でパージしてから、トルエン16mlと2M炭酸ナトリウム溶液6mlを加えた。反応混合物を再びN2でパージした。この撹拌混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムII・CH2Cl2(88mg、0.11mmol)を加えて、この反応を80℃に18時間加熱した。水層をデカントして、有機層をセライトに通して濾過して、CH2Cl2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、残渣をジオキサン中4N HCl溶液10mlで1時間処理した。生成物を真空中で濃縮して、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて、目的エステル673mg(定量的)を得た。LCMSは、m/z381(M+H)による1つの主要ピークを示した。
この化合物を、平行ライブラリーの一部として製造した。反応管に、エチル 1−(3−アミノプロピル)−3−[2−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・塩酸塩(200mg、0.44mmol)及び2.5N NaOH溶液10mlを装入した。この混合物を100℃に30分間加熱し、真空中で濃縮した。生成物混合物をGilson逆相HPLC上でクロマトグラフィーして、アセトニトリル/水勾配(15分間にわたって5〜70%CH3CN)で溶出した。目的生成物を含有する画分を一緒にして、濃縮した。この油状物をメタノール中に入れ、ジオキサン中4N HCl溶液5mlで処理して、HCl塩を得た。この溶液を乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて、標題カルボン酸196mg(定量的)を得た。LCMSはm/z353(M+H)による単一ピークを示した。ES+HR MS:M+H としての計算値353.1608;実測値353.1640。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−{2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(4−メトキシフェニル)−ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[4−(ジメチルアミノ)−フェニル]ピリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[3−(ヒドロキシメチル)−フェニル]ピリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]ピリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)−フェニル]ピリジン−4−イル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(3−アミノプロピル)−3−[2−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−アミノプロピル)−3−[2−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン−4−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、1−(3−{[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−アミノ}プロピル)−3−{2−[(E)−2−フェニルビニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−[2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートの製造を説明する。
分析: C30H42N4O5Siとしての計算値: C, 63.58; H, 7.47; N, 9.89.;実測値 C, 63.51; H, 7.58; N, 9.73。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−[2−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
分析: C25H34N4O3Si (2 HCl, 1.1 H2O)としての計算値: C, 53.68; H, 6.88; N, 10.02. 実測値: C, 53.34; H, 6.98; N, 10.18。
この実施例は、2−[2−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−4−イル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
分析: C17H14N4O2(1.3 H2O)としての計算値 C, 61.92; H, 5.07; N, 16.99.;実測値: C, 61.79; H, 5.11; N, 16.85。
この実施例は、2−{2−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
分析: C23H25N5O3(0.8 H2O)としての計算値 C, 63.60; H, 5.96; N, 16.25.;実測値: C, 63.67; H, 6.18; N, 16.14。
この実施例は、2−(2−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−{2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
分析: C26H26N4O3(3HCl, H2O)としての計算値 C, 54.80; H, 5.48; N, 9.83. 実測値: C, 55.01; H, 5.84; N, 10.75。
この実施例は、2−{2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
この実施例は、エチル 1−(2−アミノエチル)−3−[2−(3−ヒドロキシフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート・2塩酸塩の製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−フェニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの製造を説明する。
分析: C23H25N5O3(0.7 H2O)としての計算値 C, 63.93; H, 6.16; N, 16.21.;実測値: C, 63.93; H, 5.96; N, 16.42。
この実施例は、2−(2−クロロピリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−オンの製造を説明する。
ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール(16ml)中のピペリジン−2,4−ジオン 4−[(2−クロロピリジン−4−イル)ヒドラゾン](863mg、3.62mmol)の混合物を1時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノール/ジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過した。沈殿を50%エタノール/ジエチルエーテルで洗浄して、2−(2−クロロピリジン−4−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−オンを乳白色固体(378mg、1.52mmol、42%収率)として得た。母液を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(0→10%メタノール/酢酸エチル)によって精製した。得られた油状物をメタノール/エーテルと共に磨砕して、さらなる58mg(0.23mmol、6%)の2−(2−クロロピリジン−4−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−オンを得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.7, 1H), 8.04 (d, J = 1.6, 1H), 7.94 (dd, J = 5.5, 1.8, 1H), 7.71 (br s, 1H), 3.44 (td, J = 6.5, 2.6, 2H), 2.89 (t, J = 6.6, 2H).; HRMS: C11H10ClN4O (MH+)としての計算値 249.0538, 実測値 249.0545。
この実施例は、2−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−オンの製造を説明する。
この実施例は、2−{2−[(E)−2−(4−モルホリン−4−イルフェニル)ビニル]ピリジン−4−イル}−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン・トリフルオロ酢酸塩の製造を説明する。
この実施例は、MK2ノックアウト・マウス(MK2(−/−))がK/BN血清誘導関節炎の発生に耐性であり、MK−2を阻害する化合物がTNFα仲介疾患若しくは障害の予防及び治療に有効である筈であることを説明する。
上記方法及び組成物には、本発明の範囲から逸脱せずに、種々な変更がなされうるので、上記説明に含有される、あらゆる事柄は例示として解釈すべきであり、限定的な意味で解釈すべきではないと意図される。
Claims (30)
- 構造:
上記式中、
Z2とZ3は窒素であり、Z1、Z4及びZ5は炭素であり、Z2及びZ3と結合して、ピラゾール環を形成する、又は場合によっては、Z4とZ5は窒素であり、Z1、Z2及びZ3は炭素であり、Z4及びZ5と結合して、ピラゾール環を形成する;
Raは下記構造:
Raが環Mであり、環Mが芳香族である場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で置換される、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素及び窒素から独立的に選択され、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
環Mが部分的に飽和されている場合に、M1は炭素であり、(L)nR1で一置換又は二置換され、M5は炭素であり、M2、M3、M4及びM6の各々は炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、M2、M3、M4若しくはM6が酸素若しくは硫黄である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は非置換であり、M2、M3、M4若しくはM6が炭素若しくは窒素である場合に、M2、M3、M4若しくはM6は任意に非置換であるか;又は(L)nR1で一置換若しくは二置換される;
Raが環Qであり、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、Q1が炭素である場合に、Q1は(L)nR1で置換され、Q1が窒素である場合に、Q1は非置換であり、Q4は窒素及び炭素から選択され、Q2、Q3及びQ5の各々は窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
任意に、環Qが芳香族である場合に、Q1は炭素であり、(L)nR1で置換され、Q4は炭素であり、Q2、Q3及びQ5の1つは任意に酸素若しくは硫黄であり、Q2、Q3及びQ5の残りは窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
環Qが部分的に飽和されている場合に、Q1は炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、Q1は(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、Q1は非置換であるか又は(L)nR1で置換される、Q4は炭素及び窒素から選択される、但し、Q1及びQ4の一方のみが窒素であることができる、Q2、Q3及びQ5の各々は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択され、酸素若しくは硫黄である場合には、非置換であり、炭素である場合には、(L)nR1で一置換若しくは二置換され、窒素である場合には、非置換であるか又は(L)nR1で置換される;
Raが構造3である場合に、Raは完全に共役しており、X2は酸素、又は(L)nR1で置換される窒素から選択され、X1は炭素であり、(L)nR1で置換され、X5とX6の各々は、窒素及び炭素から独立的に選択され、炭素である場合には、(L)nR1で置換される;
R1は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−R11、C2−C6アルケニル−R11、C2−C6アルキニル−R11、C1−C6アルキル−(R11)2、C2−C6アルケニル−(R11)2、CSR11、アミノ、CONHR11、NHR7、NR8R9、N(R7)−N(R8)(R9)、C(R11)=N−N(R8)(R9)、N=N(R7)、N(R7)−N=C(R8)、C(R11)=N−O(R10)、ON=C(R11)、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−NR8R9、(C1−C4)アルキル−N(R7)−N(R8)(R9)、(C1−C4)アルキルC(R11)=N−N(R8)(R9)、(C1−C4)アルキル−N=N(R7)、(C1−C4)アルキル−N(R7)−N=C(R8)、ニトロ、シアノ、CO2R11、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、COR11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1−C6アルキル−COR11、C1−C6アルキル−SR10、C1−C6アルキル−SOR11、C1−C6アルキル−SO2R11、ハロ、Si(R11)3、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7、R8及びR9は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、O−R15、C1−C4アルキル−OR15、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、C(O)R17、C(S)R17、CONHR16、C(S)NHR16、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SR15、SOR17、SO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R10は、−H、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、C1−C4アルキル−OR15、CSR11、CO2R15、C(S)OR15、C(O)SR15、COR17、C(S)R17、CONHR16、C1−C4アルキル−R11、C1−C4アルキル−NH2R13、C(S)NHR16、O−R15、CON(R16)2、C(S)N(R16)2、SOR17、SO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、Si(R13)2R17、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR13、NR13R14、N=NR13、C1−C6アルキル−NHR13、C1−C6アルキル−NR13R14、O−R15、C1−C4アルキル−OR15、SR15、COR13、CO2R17、C1−C6アルキル−CO2R15、C1−C6アルキル−C(S)OR15、C1−C6アルキル−C(O)SR15、C1−C6アルキル−COR17、C1−C6アルキル−C(S)R17、C1−C6アルキル−CONHR16、C1−C6アルキル−C(S)NHR16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R16)2、C1−C6アルキル−SR15、C1−C6アルキル−SOR17、C1−C6アルキル−SO2R17、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、OH、オキソ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R11、C2−C10アルケニル−R11、C2−C10アルキニル−R11、C1−C10アルキル−(R11)2、C2−C10アルケニル−(R11)2、CSR11、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、アミノC1−C4アルキル−R7、アミノ、NHR7、NR8R9、N(R7)−N(R8)(R9)、C(R11)=N−N(R8)(R9)、N=N(R7)、N(R7)−N=C(R8)、C(R11)=N−O(R10)、ON=C(R11)、C1−C10アルキル−NHR7、C1−C10アルキル−NR8R9、(C1−C10)アルキル−N(R7)−N(R8)(R9)、(C1−C10)アルキルC(R11)=N−N(R8)(R9)、(C1−C10)アルキル−N=N(R7)、(C1−C10)アルキル−N(R7)−N=C(R8)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C10アルキル−OR10、COR11、CO2R11、SR10、SSR10、SOR11、SO2R11、C1−C10アルキル−COR11、C1−C10アルキル−SR10、C1−C10アルキル−SOR11、C1−C10アルキル−SO2R11、ハロ、Si(R11)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R23、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、O−R21、C1−C4アルキル−OR21、CO2R21、COR21、C(S)OR21、C(O)SR21、C(O)R23、C(S)R23、CONHR22、C(S)NHR22、CON(R22)2、C(S)N(R22)2、SR21、SOR23、SO2R23、C1−C6アルキル−CO2R21、C1−C6アルキル−C(S)OR21、C1−C6アルキル−C(O)SR21、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−C(S)R23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−C(S)NHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R15とR16は、独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、C1−C4アルキル−OR21、CSR11、CO2R22、COR23、CONHR22、CON(R22)2、SOR23、SO2R23、C1−C6アルキル−CO2R22、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R19、C1−C6アルキル−R19、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR19、NR19R20、C1−C6アルキル−NHR19、C1−C6アルキル−NR19R20、O−R21、C1−C4アルキル−OR21、SR21、C1−C6アルキル−CO2R21、C1−C6アルキル−C(S)OR21、C1−C6アルキル−C(O)SR21、C1−C6アルキル−COR23、C1−C6アルキル−C(S)R23、C1−C6アルキル−CONHR22、C1−C6アルキル−C(S)NHR22、C1−C6アルキル−CON(R22)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R22)2、C1−C6アルキル−SR21、C1−C6アルキル−SOR23、C1−C6アルキル−SO2R23、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R23、C2−C10アルケニル−R23、C2−C10アルキニル−R23、C1−C10アルキル−(R23)2、C2−C10アルケニル−(R23)2、CSR23、アミノ、NHR19、NR20R20、N(R19)−N(R20)(R20)、C(R23)=N−N(R20)(R20)、N=N(R19)、N(R19)−N=C(R20)、C(R23)=N−O(R21)、ON=C(R23)、C1−C10アルキル−NHR19、C1−C10アルキル−NR20R20、(C1−C10)アルキル−N(R19)−N(R20)(R20)、(C1−C10)アルキルC(R23)=N−N(R20)(R20)、(C1−C10)アルキル−N=N(R19)、(C1−C10)アルキル−N(R19)−N=C(R20)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R21、C1−C10アルキル−OR21、COR23、CO2R23、SR21、SSR21、SOR23、SO2R23、C1−C10アルキル−COR23、C1−C10アルキル−SR21、C1−C10アルキル−SOR23、C1−C10アルキル−SO2R23、ハロ、Si(R23)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R29、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、O−R27、C1−C4アルキル−OR27、CO2R27、C(S)OR27、C(O)SR27、C(O)R29、C(S)R29、CONHR28、C(S)NHR28、CON(R28)2、C(S)N(R28)2、SR27、SOR29、SO2R29、C1−C6アルキル−CO2R27、C1−C6アルキル−C(S)OR27、C1−C6アルキル−C(O)SR27、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−C(S)R29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−C(S)NHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、独立的に、−H、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、C1−C4アルキル−OR27、CSR11、CO2R28、COR29、CONHR28、CON(R28)2、SOR29、SO2R29、C1−C6アルキル−CO2R28、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R23は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R25、C1−C6アルキル−R25、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR25、NR25R26、C1−C6アルキル−NHR25、C1−C6アルキル−NR25R26、O−R27、C1−C4アルキル−OR27、SR27、C1−C6アルキル−CO2R27、C1−C6アルキル−C(S)OR27、C1−C6アルキル−C(O)SR27、C1−C6アルキル−COR29、C1−C6アルキル−C(S)R29、C1−C6アルキル−CONHR28、C1−C6アルキル−C(S)NHR28、C1−C6アルキル−CON(R28)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R28)2、C1−C6アルキル−SR27、C1−C6アルキル−SOR29、C1−C6アルキル−SO2R29、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R24は、−H、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R29、C2−C10アルケニル−R29、C2−C10アルキニル−R29、C1−C10アルキル−(R29)2、C2−C10アルケニル−(R29)2、CSR29、アミノ、NHR25、NR26R26、N(R25)−N(R26)(R26)、C(R29)=N−N(R26)(R26)、N=N(R25)、N(R25)−N=C(R26)、C(R29)=N−O(R27)、ON=C(R29)、C1−C10アルキル−NHR25、C1−C10アルキル−NR26R26、(C1−C10)アルキル−N(R25)−N(R26)(R26)、(C1−C10)アルキルC(R29)=N−N(R26)(R26)、(C1−C10)アルキル−N=N(R25)、(C1−C10)アルキル−N(R25)−N=C(R26)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R27、C1−C10アルキル−OR27、CO2R29、COR29、SR27、SSR27、SOR29、SO2R29、C1−C10アルキル−COR29、C1−C10アルキル−SR27、C1−C10アルキル−SOR29、C1−C10アルキル−SO2R29、ハロ、Si(R29)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R25とR26は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C4アルキル−R35、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、O−R33、C1−C4アルキル−OR33、CO2R33、C(S)OR33、C(O)SR33、C(O)R35、C(S)R35、CONHR34、C(S)NHR34、CON(R34)2、C(S)N(R34)2、SR33、SOR35、SO2R35、C1−C6アルキル−CO2R33、C1−C6アルキル−C(S)OR33、C1−C6アルキル−C(O)SR33、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−C(S)R35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−C(S)NHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R27とR28は、独立的に、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、C1−C4アルキル−OR33、CSR11、CO2R34、COR35、CONHR34、CON(R34)2、SOR35、SO2R35、C1−C6アルキル−CO2R34、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R29は、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルケニル−R31、C1−C6アルキル−R31、C2−C6アルキニル、アミノ、NHR31、NR31R32、C1−C6アルキル−NHR31、C1−C6アルキル−NR31R32、O−R33、C1−C4アルキル−OR33、SR33、C1−C6アルキル−CO2R33、C1−C6アルキル−C(S)OR33、C1−C6アルキル−C(O)SR33、C1−C6アルキル−COR35、C1−C6アルキル−C(S)R35、C1−C6アルキル−CONHR34、C1−C6アルキル−C(S)NHR34、C1−C6アルキル−CON(R34)2、C1−C6アルキル−C(S)N(R34)2、C1−C6アルキル−SR33、C1−C6アルキル−SOR35、C1−C6アルキル−SO2R35、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R30は、−H、OH、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C1−C10アルキル−R35、C2−C10アルケニル−R35、C2−C10アルキニル−R35、C1−C10アルキル−(R35)2、C2−C10アルケニル−(R35)2、CSR35、N=NR31、アミノ、NHR31、NR32R32、N(R31)−N(R32)(R32)、C(R35)=N−N(R32)(R32)、N=N(R31)、N(R31)−N=C(R32)、C(R35)=N−O(R33)、ON=C(R35)、C1−C10アルキル−NHR31、C1−C10アルキル−NR32R32、(C1−C10)アルキル−N(R31)−N(R32)(R32)、(C1−C10)アルキルC(R35)=N−N(R32)(R32)、(C1−C10)アルキル−N=N(R31)、(C1−C10)アルキル−N(R31)−N=C(R32)、SCN、NCS、C1−C10アルキルSCN、C1−C10アルキルNCS、ニトロ、シアノ、O−R33、C1−C10アルキル−OR33、COR35、SR33、SSR33、SOR35、SO2R35、C1−C10アルキル−COR35、C1−C10アルキル−SR33、C1−C10アルキル−SOR35、C1−C10アルキル−SO2R35、ハロ、Si(R35)3、ハロC1−C10アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R31、R32、R33及びR34は、それぞれ独立的に、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R35は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、 −H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、OH、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールアルキルから選択される;
R2、R3、R4、R5、R37及びR38は、それぞれ独立的に、不存在であるか、又はR1基から選択される;
nは0であり;
R3とR4は、場合によっては、結合して、5、6、7若しくは8原子の環を形成し、この場合、環の原子は、Z3、Z4、O、S、C=O、C=S、S=O、SO2、R1基によって一置換又は二置換されるC、及び非置換であるか又はR1基によって置換されるNから、独立的に選択される。 - Z2とZ3が両方とも窒素である場合に、R4はピロール以外である、又は場合によっては、Z4とZ5が両方とも窒素であり、Raが環Qである場合に、Q2は窒素以外である、請求項1記載の化合物。
- RaがM環及びQ環から選択される、請求項1記載の化合物。
- RaがM環である、請求項1記載の化合物。
- 環Mが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、この場合、M1、M3及びM4は炭素であり(L)nR1で置換される、M5は炭素であり、M2とM6は、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は(L)nR1で置換される、請求項4記載の化合物。
- RaがM環であり、環Mが芳香族ピリジン又はピリミジン環であり、この場合、M1、M3及びM4は炭素であり(L)nR1で置換される、M5は炭素であり、M2とM6は、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は(L)nR1で置換される、請求項1記載の化合物。
- Raが、芳香族ピリジン又はピリミジン環であるM環であり;
M1、M3及びM4が炭素であり(L)nR1で置換され;
M5が炭素であり;
M2とM6が、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は(L)nR1で置換され;
R3とR4が、場合によっては、結合して、5、6、7又は8原子の環を形成し、該環の原子が、Z3、Z4、O、S、C=O、C=S、S=O、SO2、R1基によって一置換若しくは二置換されるC、及び非置換であるか若しくはR1基によって置換されるNから、独立的に選択される、請求項1記載の化合物。 - Raが、芳香族ピリジン又はピリミジンであるM環であり;
M1、M3及びM4が炭素であり、(L)nR1で置換され;
M5が炭素であり;
M2とM6が、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は(L)nR1で置換される;
R3とR4が、場合によっては、結合して、6又は7原子の環を形成し、該環の原子が、R1基によって一置換若しくは二置換されるZ3、Z4、C=O、R1基によって一置換若しくは二置換されるC、及び非置換であるか若しくはR1基によって置換されるNから、独立的に選択される、請求項1記載の化合物。 - Raが、芳香族ピリジン又はピリミジンであるM環であり;
M1、M3及びM4が炭素であり、(L)nR1で置換され;
M5が炭素であり;
M2とM6が、独立的に、炭素及び窒素から選択され、炭素である場合には、該炭素は(L)nR1で置換され;
R3とR4が、場合によっては、結合して、6原子の環を形成し、該環の原子が、Z3、Z4、C=O、R1基によって一置換若しくは二置換されるC、及び非置換であるか若しくはR1基によって置換されるNから、独立的に選択される、請求項1記載の化合物。 - Raが、芳香族ピリジンであるM環であり;
M1、M3、M4及びM6が炭素であって、(L)nR1で置換され;
M5が炭素であり;
M2が窒素である、請求項1記載の化合物。 - Raが、芳香族ピリミジンであるM環であり;
M1、M3及びM4が炭素であって、(L)nR1で置換され;
M5が炭素であり;
M2及びM6が窒素である、請求項1記載の化合物。 - Raが、芳香族ピリジンであるM環であり;
M1、M3、M4及びM6が炭素であって、(L)nR1で置換され;
M5が炭素であり;
M2が窒素であり;
R1が、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル−R11、C1−C6アルコキシ−R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、アミノC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、ハロC1−C4アルキル、C1−C6アルキル−NHR7、カルボニトリル、SR10、ハロ、NHR7、NR8R9、NHR7−C1−C6アルキル、NR8R9−C1−C6アルキル、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、C1−C6アルキル−COR11、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7とR8は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−N(R13)2、CO2R16、COR17、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R9とR10は、それぞれ独立的に、−H、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R17、C1−C6アルキル−NH2R13、CO2R16、COR17、C1−C6アルキル−CO2R16、C1−C6アルキル−CONH−R16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルキル、Si(R13)2R17、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、NHR7、N(R7)2、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C6アルキル−NHR8R9、C1−C6アルキル−N(R8)2、C1−C6アルキル−R11、C1−C6アルキル−CO2R7R11、C1−C6アルコキシ−R11、ニトロ、O−R10、C=O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1−C6アルキル−SR10、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、COR23、及びアリールから選択される;
R15とR16は、それぞれ独立的に、−H、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R19、NHR19、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、ヒドロキシル、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C6アルキル、N(R19)2、C1−C6アルキル−N(R19)2、CO2R23、SR21、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、それぞれ独立的に、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R23は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R24は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CO2R29、ハロ及びハロC1−C4アルキルから選択される;
R29は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R30は、−H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、−H及びハロから選択される;
R2、R3、R4、R37及びR38は、それぞれ独立的に、R1基から選択される、請求項1記載の化合物。 - Raが、芳香族ピリミジンであるM環であり;
M1、M3及びM4が炭素であって、(L)nR1で置換され;
M5が炭素であり;
M2とM6が窒素であり;
R1が、−H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル−R11、C1−C6アルコキシ−R11、COR17、CO2R7、CONHR7、N(R8)2、アミノC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、ハロC1−C4アルキル、C1−C6アルキル−NHR7、カルボニトリル、SR10、ハロ、NHR7、NR8R9、NHR7−C1−C6アルキル、NR8R9−C1−C6アルキル、ニトロ、シアノ、O−R10、C1−C4アルキル−OR10、C1−C6アルキル−COR11、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R12によって定義される基の1つ以上で置換される;
R7とR8は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル−R11、C1−C6アルキル−N(R13)2、CO2R16、COR17、アリール及びアリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R9とR10は、それぞれ独立的に、−H、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R17、C1−C6アルキル−NH2R13、CO2R16、COR17、C1−C6アルキル−CO2R16、C1−C6アルキル−CONH−R16、C1−C6アルキル−CON(R16)2、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ハロC1−C4アルキル、Si(R13)2R17、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R11は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、NHR13、N(R13)2、COR13、CO2R17、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R12は、−H、ヒドロキシル、オキソ、C1−C6アルキル、ヒドロキシルC1−C6アルキル−R11、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C4アルキル−R7、NHR7、N(R7)2、C1−C6アルキル−NHR7、C1−C10アルキル−NHR8R9、C1−C6アルキル−N(R8)2、C1−C6アルキル−R11、C1−C6アルキル−CO2R7R11、C1−C6アルコキシ−R11、ニトロ、O−R10、C=O、COR11、CO2R11、SR10、SOR11、SO2R11、NHSO2R11、C1−C6アルキル−SR10、ハロ、ハロC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルコキシ、ヒドロキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル並びにC1−C10単環式及び二環式シクロアルキルは、場合によっては、R18によって定義される基の1つ以上で置換される;
R13とR14は、それぞれ独立的に、−H、オキソ、C1−C6アルキル、COR23、及びアリールから選択される;
R15とR16は、それぞれ独立的に、−H、アリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、アリールアルキルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R17は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−R19、NHR19、アリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキルから選択され、これらにおいて、アリールは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R18は、−H、オキソ、ヒドロキシル、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アミノ、アミノC1−C6アルキル、N(R19)2、C1−C6アルキル−N(R19)2、CO2R23、SR21、ハロ、ハロC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R24によって定義される基の1つ以上で置換される;
R19とR20は、それぞれ独立的に、−H、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合によっては、R30によって定義される基の1つ以上で置換される;
R21とR22は、それぞれ独立的に、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R23は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R24は、−H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CO2R29、ハロ及びハロC1−C4アルキルから選択される;
R29は、−H及びC1−C6アルキルから選択される;
R30は、−H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキルから選択され、これらにおいて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール及びアリールアルキルは、場合によっては、R36によって定義される基の1つ以上で置換される;
R36は、−H及びハロから選択される;
R2、R3、R4、R37及びR38は、それぞれ独立的に、R1基から選択される、請求項1記載の化合物。 - 表I又は表IIに記載するMK−2阻害化合物。
- 下記化合物:
1−(2−アミノエチル)−3−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾールー5−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
1−(3−アミノプロピル)−3−[2−(3−ニトロフェニル)ピリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸二塩酸塩、
6−(アミノメチル)−2−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、
1−(2−アミノエチル)−3−{2−[(E)−2−フェニルエテニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
1−(2−アミノエチル)−3−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸二塩酸塩、
6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン、及び
1−(3−アミノプロピル)−3−(2−キノリン−3−イルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸二塩酸塩、並びにこれらの混合物
から成る群から選択される、請求項15記載の化合物。 - MK−2を阻害する方法であって、請求項1に記載した構造を有する化合物の少なくとも1つと、MK−2を接触させることを含む、前記方法。
- MK−2を阻害する方法であって、請求項15に記載した化合物から選択される化合物の少なくとも1つと、MK−2を接触させることを含む、前記方法。
- 対象におけるTNFα仲介疾患又は障害を予防する又は治療する方法であって、請求項1に記載した構造を有するMK−2阻害化合物の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
- 該対象が、該予防又は治療を必要とする対象である、請求項19記載の方法。
- 該対象が哺乳動物である、請求項19記載の方法。
- 該対象がヒトである、請求項19記載の方法。
- 該TNFα仲介疾患又は障害が、結合組織及び関節障害、組織異常増殖障害、心血管系障害、耳障害、眼障害、呼吸器障害、胃腸障害、脈管形成関連障害、免疫障害、アレルギー障害、栄養障害、感染性疾患及び障害、内分泌障害、代謝障害、神経及び神経変性障害、精神障害、肝臓及び胆管障害、筋骨格障害、尿生殖器障害、産婦人科及び肥満障害、傷害及び外傷障害、外科的障害、歯科及び口腔障害、性的機能不全障害、皮膚障害、血液学的障害、及び中毒障害から成る群から選択されるTNFα仲介疾患又は障害である、請求項19記載の方法。
- 該TNFα仲介疾患又は障害が、関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液嚢炎、結合組織損傷又は障害、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、癌、結腸直腸癌、単純ヘルペス感染症、HIV、肺浮腫、腎結石、小傷害、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰部脊椎関節症、腰部脊椎関節症、血管疾患、偏頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に発生する腫張、心筋虚血、眼疾患、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、眼光恐怖症、眼組織の急性損傷、肺炎、ウイルス感染症、嚢胞性線維症、中枢神経系障害、皮質痴呆及びアルツハイマー病から成る群から選択される、請求項19記載の方法。
- 対象におけるTNFα仲介疾患又は障害を予防する又は治療する方法であって、請求項15に記載した化合物から成る群から選択されるMK−2阻害化合物の少なくとも1つを対象に投与することを含む、前記方法。
- 請求項1に記載する構造を有する化合物を含む治療用組成物。
- 請求項15に記載するMK−2阻害化合物の少なくとも1つを含む、治療用組成物。
- 製薬的に受容されるキャリヤーと、請求項1に記載する構造で示されるMK−2阻害化合物の少なくとも1つを含む、薬剤組成物。
- 該MK−2阻害化合物が、0.1mM以下のMK−2に対するIC50を有する、請求項28記載の薬剤組成物。
- 請求項1に記載する構造で示されるMK−2阻害化合物の少なくとも1つの治療有効量を含有する投与形を含むキット。
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