EA022409B1 - Производные 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина, пригодные в качестве ингибиторов бета-секретазы (васе) - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина формулы (I)где значения R, R, R, X-X, L и Ar определены в формуле изобретения, в качестве ингибиторов бета-секретазы, также известной как фермент расщепления амилоида по бета-сайту, ВАСЕ, ВАСЕ1, Asp2 или мемапсин 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений и композиций для профилактики и лечения заболеваний, в которые вовлечена бета-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренные когнитивные нарушения, деменция, деменция с тельцами Леви, церебральная амилоидная ангиопатия, мультиинфарктная деменция, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, или деменция, ассоциированная с бета-амилоидом.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8иламина в качестве ингибиторов β-секретазы, также известной как фермент расщепления амилоида по βсайту, ВАСЕ, ВАСЕ1, Άδρ2 или мемапсин 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений и композиций для профилактики и лечения заболеваний, в которые вовлечена β-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (ΑΌ), умеренные когнитивные нарушения, старение, деменция, деменция с тельцами Леви, церебральная амилоидная ангиопатия, мультиинфарктная деменция, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, или деменция, ассоциированная с β-амилоидом.

Предпосылки создания изобретения

Болезнь Альцгеймера (ΑΌ) является нейродегенеративным заболеванием, связанным со старением. Пациенты с болезнью Альцгеймера страдают от когнитивных нарушений и потери памяти, а также от поведенческих проблем, таких как беспокойство. Более 90% затронутых ΑΌ людей имеют спорадическую форму заболевания, тогда как менее 10% случаев являются семейными или наследственными. В Соединенных Штатах примерно 1 из 10 человек в возрасте 65 лет имеет ΑΌ, в то время как в возрасте 85 лет каждый второй человек страдает ΑΌ. Средняя продолжительность жизни от первоначальной постановки диагноза составляет 7-10 лет, и пациентам с ΑΌ необходим полноценный уход либо в специализированном учреждении (что является весьма затратным), либо с участием членов семьи. С ростом числа пожилых людей в популяции ΑΌ становится растущей медицинской проблемой.

Доступные на сегодняшний день методы лечения ΑΌ направлены только на симптомы заболевания и включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы для улучшения когнитивных свойств, а также анксиолитики и антипсихотики для контроля поведенческих проблем, ассоциированных с этим заболеванием.

Отличительной чертой патологических признаков в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера являются нейрофибриллярные тяжи, которые генерируются в результате гиперфосфорилирования таубелка, и амилоидные бляшки, возникающие вследствие агрегации β-амилоидного пептида 1-42 (Αβ 1-42). Αβ 1-42 образует олигомеры и затем фибриллы, и в конечном итоге - амилоидные бляшки. Полагают, что олигомеры и фибриллы особенно нейротоксичны и могут вызывать большую часть неврологических нарушений, ассоциированных с ΑΌ. Агенты, которые предупреждают образование Αβ 1-42, могут стать базисными препаратами для лечения болезни Альцгеймера. Αβ 1-42 образуется из белкапредшественника амилоида (АРР), состоящего из 770 аминокислот. Ν-конец Αβ 1-42 отщепляется с помощью β-секретазы (ВАСЕ), а затем γ-секретаза отщепляет С-конец. В дополнение к Αβ 1-42, γ-секретаза также высвобождает Αβ 1-40, который является преобладающим продуктом расщепления, а также Αβ 138 и Αβ 1-43. Эти формы Αβ также могут агрегировать с образованием олигомеров и фибрилл. Таким образом, можно было бы ожидать, что ингибиторы ВАСЕ предупреждали бы образование Αβ 1-42, а также Αβ 1-40, Αβ 1-38 и Αβ 1-43 и могли бы являться потенциальными терапевтическими агентами для лечения ΑΌ.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

или его таутомеру, или стереоизомерной форме, где К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С₁.₃ алкила, моно- и полигалогенС^залкила и С_3-6циклоалкила;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_3-3алкила, С_3-6циклоалкила, моно- и полигалогенС_3-3 алкила, гомоарила и гетероарила;

X¹, X², X³, X⁴ независимо представляют собой С(К⁴) или N при условии, что не более двух из них представляют собой Ν; каждый К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1_-3алкила, монои полигалогенС1_-3алкила, цианогруппы, С_3-3алкоксигруппы, моно- и полигалогенС_3-3алкоксигруппы;

Ь представляет собой связь или -^К⁵)СО-, где К⁵ является водородом или С1_-3алкилом;

Лг является гомоарилом или гетероарилом;

причем гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-3алкила, С13алкоксигруппы, моно- и полигалогенС1-3алкила;

гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фурани- 1 022409 ла, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксазолила и оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_|-3алкила. С_|-3алкоксигруппы. моно- и полигалогенС1_-3алкила; или к его аддитивной соли или сольвату.

Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных в настоящем документе. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием любого из описанных в настоящем документе соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений, описанных в настоящем документе, и фармацевтически приемлемого носителя.

Примерами изобретения являются способы лечения расстройства, опосредованного ферментом βсекретазой, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.

Дополнительными примерами изобретения являются способы ингибирования фермента β-секретазы, которые включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.

Примером изобретения является способ лечения расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с β-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.

Еще одним примером настоящего изобретения является любое из описанных в настоящем документе соединений для применения в лечении: (а) болезни Альцгеймера, (Ь) умеренных когнитивных нарушений, (с) старения, (б) деменции, (е) деменции с тельцами Леви, (ί) синдрома Дауна, (д) деменции, ассоциированной с инсультом, (Н) деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и (ί) деменции, ассоциированной с β-амилоидом, у субъекта, нуждающегося в этом.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента βсекретазы (также известного как фермент расщепления амилоида по β-сайту, ВАСЕ, ВАСЕ1, Άδρ2 или мемапсин 2) и полезны при лечении болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений, старения, деменции, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с β-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений или деменции, более предпочтительно болезни Альцгеймера.

В варианте осуществления настоящего изобретения К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С_1-3алкила, моно- и полигалогенС_1-3алкила и С₃₆циклоалкила;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-3алкила, С_3-6циклоалкила, моно- и полигалогенС_1-3 алкила, гомоарила и гетероарила;

X¹, X², X³, X⁴ независимо представляют собой С(К⁴) или N при условии, что не более двух из них представляют собой Ν; каждый К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-3алкила, монои полигалогенС_1-3алкила, цианогруппы, С_1-3алкоксигруппы, моно- и полигалогенС_1-3алкоксигруппы;

Ь представляет собой связь или -^К⁵)СО-, где К⁵ является водородом или С_1-3алкилом;

Аг является гомоарилом или гетероарилом;

причем гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-3алкила, С₁₃алкоксигруппы, моно- и полигалогенС_1-3алкила;

гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиазолила, тиадиазолила, оксазолила и оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-3алкила, С1-3алкоксигруппы, моно- и полигалогенС_1-3алкила; или их аддитивной соли или сольвата.

В варианте осуществления настоящего изобретения К¹ и К² независимо выбраны из водорода и С_1-3 алкила;

К³ представляет собой С_1-3алкил;

X¹, X², X³, X⁴ независимо представляют собой С(К⁴), причем каждый К⁴ выбран из водорода и галогена;

- 2 022409

Ь представляет собой связь или -Ы(К⁵)СО-, где К⁵ является водородом;

Аг является гомоарилом или гетероарилом;

причем гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1_-3алкила и С1_-3алкоксигруппы;

гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиридазила и пиразила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-3алкила, С_1-3алкоксигруппы;

или их аддитивной соли или сольвата.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К¹ и К² представляют собой водород; К³ представляет собой метил; X¹, X², X³, X⁴ являются СН или СР; Ь представляет собой связь или -Ы(К⁵)СО-, где К⁵ является водородом; Аг является гомоарилом или гетероарилом;

причем гомоарил является фенилом, замещенным хлором;

гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиразила, пиридазила и пиримидила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, цианогруппы, метила и метоксигруппы; или их аддитивной соли или сольвата.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения

К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, моно-, ди- и трифторметила, хлора, брома и цианогруппы;

К³ представляет собой С_1-3алкил или моно-, ди- и трифторметил;

X¹ и X³ независимо являются СН или СР;

X² и X⁴ являются СН;

Ь является -Ы(К⁵)СО-, где К⁵ является водородом;

Аг является гомоарилом или гетероарилом;

причем гомоарил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-3алкила и С_1-3алкоксигруппы;

гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиридазила, пиразолила, оксазолила и изотиазолила, причем каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-3алкила, С_1-3алкоксигруппы, моно-, ди- и трифторметила; или их аддитивной соли или сольвата.

В другом варианте осуществления изобретения

К¹ представляет собой водород, моно-, ди- и трифторметил, хлор, бром или цианогруппу;

К² является водородом, хлором, цианогруппой, моно-, ди- и трифторметилом;

К³ является метилом, моно-, ди- и трифторметилом;

X¹ является СР;

X², X³, X⁴ представляют собой СН;

Ь является -Ы(К⁵)СО-, причем К⁵ является водородом;

Аг представляет собой гетероарил;

причем гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиразила и пиразолила, причем каждый замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, цианогруппы, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, моно-, ди- и трифторметила; или их аддитивной соли или сольвата.

В другом варианте осуществления изобретения

К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, моно-, ди- или трифторметила, хлора, брома и цианогруппы;

К³ является С1-3алкилом или моно-, ди- или трифторметилом;

X¹ и X³ являются независимо СН или СР;

X² и X⁴ представляют собой СН;

Ь является -Ы(К⁵)СО-, причем К⁵ является водородом;

Аг представляет собой гетероарил;

причем гетероарил выбран из группы, состоящей из 5-хлор-2-пиридила, 5-фтор-2-пиридила, 5циано-2-пиридила, 3,5-дихлор-2-пиридила, 3-фтор-5-хлор-2-пиридила, 3-фтор-5-циано-2-пиридила, 3хлор-5-циано-2-пиридила, 5-метокси-2-пиразила, 5-этокси-2-пиразила, 1-дифторметил-3-пиразолила, 2метил-4-оксазолила, 2,5-диметил-4-оксазолила, 2-метил-5-трифторметил-4-оксазолила, 3-изотиазолила, или их аддитивной соли или сольвата.

В другом варианте атом углерода, замещенный К³, имеет К-конфигурацию.

Определения

Галоген должен означать фтор, хлор и бром; С_1-3алкил должен означать линейную или разветвленную насыщенную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, например метил, этил, 1-пропил и 2-пропил; С_1-3алкоксигруппа должна означать радикал простого эфира, в котором С_1-3алкил определен выше; моно- и полигалогенС_1-3алкил должен означать С_1-3алкил, определенный выше, заме- 3 022409 щенный 1, 2, 3 или, где это возможно, большим числом атомов галогена, описанных выше; моно- и полигалогенСьзалкоксигруппа должна означать радикал простого эфира, в котором моно- и полигалогенС_1-3алкил определен выше; С_3-6циклоалкил должен означать циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; С_3-6циклоалкандиил должен означать двухвалентный радикал, такой как циклопропандиил, циклобутандиил, циклопентадиилдиацетат и циклогександиил.

Термин субъект в контексте настоящего изобретения относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является или являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин терапевтически эффективное количество, используемый в настоящем документе, означает такое количество действующего соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, который включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, против которого проводится лечение.

В контексте настоящего изобретения предполагается, что термин композиция охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получается, прямо или косвенно, в результате объединения определенных ингредиентов в определенных количествах.

Следует иметь в виду, что некоторые из соединений формулы (I) и их соли, гидраты и сольваты могут содержать один или несколько центров хиральности и могут существовать в стереоизомерных формах.

В настоящем документе предполагается, что термин соединение формулы (I) включает его аддитивные соли, сольваты и стереоизомеры.

Термины стереоизомеры или стереохимически изомерные формы в настоящем документе используются взаимозаменяемо.

Данное изобретение включает все стереоизомеры соединений формулы (I) либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются не совмещаемыми в пространстве зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомерами (или диастереоизомерами) являются стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не связаны как зеркальные отражения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут быть в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси.

Абсолютная конфигурация указана по системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация асимметричного атома определяется как К или 3. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоско поляризованный свет.

Когда указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер, по существу, свободен, т.е. связан менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) указано, например, как (К), то это означает, что соединение, по существу, свободно от (3)-изомера; когда соединение формулы (I) указано, например, как Е, то это означает, что соединение, по существу, свободно от Ζизомера; когда соединение формулы (I) указано, например, как цис-, то это означает, что соединение, по существу, свободно от трансизомера.

Соединения формулы (I) сосуществуют в динамическом равновесии с таутомерами формулы П-а).

Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов и как таковые должны быть включены в настоящее изобретение. Дополнительно, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также должны быть включены в объем настоящего изобретения.

- 4 022409

При использовании в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Другие соли, однако, могут быть пригодными для получения соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения по изобретению несут кислотную группу, подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония.

Типичные кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующие кислоты, но не ограничиваются ими: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4ацетамидобензоевую кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламиновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Б-глюконовую кислоту, Б-глюкуроновую кислоту, Ь-глутаминовую кислоту, βоксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-БЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-БЬ-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, 1гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, Ьпироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту. Типичные основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующие, но не ограничиваются ими: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, диметиламинэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ьлизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.

Соединения настоящего изобретения названы в соответствии с правилами номенклатуры согласно Сйетюа1 ЛЬЧгаеЮ §етуюе (СА§) с использованием программного обеспечения от Айуапсей Сйетюа1 Беуе1ортей, 1пс. (АСБ/№те ргойис! уегхюп 10.01; Вш1й 15494, 1 декабря 2006) или в соответствии с правилами номенклатуры согласно Международному союзу теоретической и прикладной химии (ГОРАС) с использованием программного обеспечения от Айуапсей СНет1са1 Беуе1ортей, 1пс. (ЛСЭГОате ргойис1 уегеюп 10.01.0.14105, октябрь 2006). В случае таутомерных форм приводили название изображенной таутомерной формы структуры. Другие неизображенные таутомерные формы также включены в объем настоящего изобретения.

А. Получение конечных соединений.

Экспериментальная методика 1.

Конечные соединения формулы (I) можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (II) с подходящим источником аммиака, таким как, например, хлорид аммония или водный аммиак, в соответствии со схемой реакции (1), причем реакцию проводят в соответствующем реакционноинертном растворителе, таком как, например, вода или метанол, при температурных условиях, таких как, например, нагрев реакционной смеси от 60 до 90°С, на протяжении, например, от 6 до 100 ч. В реакционной схеме (1) все переменные определены в формуле (I).

- 5 022409

Экспериментальная методика 2.

Конечные соединения формулы (Ι-а), где Ь представляет собой -Ы(К⁵)СО-, можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-а) с промежуточным соединением формулы (IV) по схеме реакции (2), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₃РО₄, медного катализатора, такого как, например, Си1, и диамина, такого как, например, (1К,2К)-(-)1,2-диаминоциклогексан, при температурных условиях, таких как, например, нагрев реакционной смеси при 180°С, в течение примерно 135 мин в условиях микроволнового облучения. В схеме реакции (2) все переменные определены в формуле (I), а V представляет собой галоген.

Реакционная схема 2

Экспериментальная методика 3.

Дополнительно конечные соединения формулы (Ι-а) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-Ь) с промежуточным соединением формулы (V) согласно схеме реакции (3), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан или метанол, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, и в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония [НАТИ, СА8 148893-10-1] и хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния [ΌΜΤΜΜ, СА8 3945-69-5], при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, в течение, например, 2-18 ч. В схеме реакции (3) все переменные определены в формуле (Ι).

Экспериментальная методика 4.

Дополнительно конечные соединения формулы (Ι-а) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-Ь) с промежуточным соединением формулы (νΙ) согласно схеме реакции (4), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 2 ч. В реакционной схеме (4) все переменные определены в формуле (Ι), а Υ представляет собой галоген.

- 6 022409

Экспериментальная методика 5.

Конечные соединения формулы (1-Ь), где Ь представляет собой связь, можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-а) с промежуточным соединением формулы (VII) по реакционной схеме (5), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, смеси инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/этанол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К₂СО₃, катализатора на основе комплекса Ρά, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [СЛ8 14221-01-3], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С в течение, например, 20 ч или, например, нагревание реакционной смеси при 150°С в течение 10-30 мин в условиях микроволнового облучения. В реакционной схеме (5) все переменные определены в формуле (I), а А является галогеном. К⁶ и К⁷ могут представлять собой водород или алкил или совместно могут образовывать, например, двухвалентный радикал формулы -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или С(СН₃)₂С(СН₃)₂-.

Ряд промежуточных соединений и исходных веществ в приведенных выше схемах получения являются известными соединениями, которые могут быть получены по известным в данной области методикам получения указанных или аналогичных соединений, а некоторые промежуточные являются новыми. Ряд таких способов получения будет описан ниже более подробно.

Экспериментальная методика 6.

Дополнительно конечные соединения формулы (Ι-а), где К¹ представляет СЫ, названные в настоящем документе соединениями формулы (Ι-ά), можно получить реакцией соединения формулы (Ι-с), где Υ представляет собой Вг или Ι, с цианидом цинка и цианидом натрия по реакционной схеме (6), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, смесь диметилформамида и толуола, в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 110°С, например, от 16 до 21 ч. В реакционной схеме (6) все переменные определены в формуле (Ι), а Ζ¹ представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа.

Экспериментальная методика 7.

Дополнительно конечные соединения формулы (Ι-а) можно получить снятием защитной группы из промежуточного соединения формулы (Ι-е) с использованием соответствующей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, по реакционной схеме (7), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 30

- 7 022409 мин. В реакционной схеме (7) все переменные определены в формуле (I), а Ζ¹ представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа.

В. Получение промежуточных соединений.

Экспериментальная методика 8.

Промежуточные соединения формулы (II) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (VIII) с подходящим донором атома серы для синтеза тиоамидов, таким как, например, пентасульфид фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид [реагент Лавессона, СА8 19172-47-5] по реакционной схеме (8), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или толуол, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 90°С, например, в течение 18 ч. В реакционной схеме (6) все переменные определены в формуле (I).

Экспериментальная методика 9.

Промежуточные соединения формулы (VIII), где Ь представляет собой связь, названные в настоящем документе промежуточными соединениями формулы (ХЛН-а), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы 0Х-а) с промежуточным соединением формулы (VII) по реакционной схеме (9), причем реакцию проводят в подходящей смеси инертных растворителей, например 1,4диоксан/вода, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный Ыа₂СО₃, катализатора на основе комплекса Рф такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [СА8 1422101-3], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение 20 ч или, например, нагревание реакционной смеси при 150°С, например, от 15 до 30 мин в условиях микроволнового облучения. В реакционной схеме (7) все переменные определены в формуле (I), а представляет собой галоген. К⁶ и К⁷ могут представлять собой водород или алкил или совместно могут образовывать, например, двухвалентный радикал формулы -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или С(СН₃)2С(СН₃)2-.

Экспериментальная методика 10.

Промежуточные соединения формулы (Ш-Ь) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (Ш-а), следуя известной в данной области методике конденсации по БухвальдуХартвигу в соответствии с реакционной схемой (10). Указанную конденсацию можно провести путем обработки промежуточного соединения формулы (Ш-а) промежуточным соединением формулы (Х-а) в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, или смеси инертных растворителей, такой как, например, 1/2-диметоксиэтан/вода/этанол, в присутствии подходящего основания,

- 8 022409 такого как, например, водный К₃РО₄ или СЗ₂СО₃, катализатора на основе комплекса Рб, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) [САЗ 72287-26-4] или трансбис(дициклогексиламин)диацетат палладия [ИАРСу, САЗ 628339-96-8], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение 20 ч или, например, нагревание реакционной смеси при 130°С, например, в течение 10 мин в условиях микроволнового облучения. В реакционной схеме (8) все переменные определены в формуле (I), а представляет собой галоген; К⁵ представляет собой водород или С1_-3алкил.

Экспериментальная методика 11.

Дополнительно промежуточные продукты формулы (Ш-Ь), где К⁵ является водородом, можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (ΙΙΙ-с), следуя известным в данной области методикам восстановления нитрогрупп до аминогрупп в соответствии со схемой реакции (11). Указанное восстановление без проблем проводить, следуя известным в данной области методикам каталитического гидрирования. Например, указанное восстановление можно проводить путем перемешивания реагентов в атмосфере водорода и в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, палладий на угле, платина на угле, никель Ренея и аналогичные катализаторы. Подходящими растворителями являются, например, вода, спирты, например метанол, этанол и т.п., сложные эфиры, например этилацетат и т.п. С целью повышения скорости указанной реакции восстановления может быть предпочтительно повышение температуры и/или давления в реакционной смеси. Нежелательное дополнительное гидрирование некоторых функциональных групп в реагентах и продуктах реакции можно предупредить добавлением антикатализаторов, таких как, например, тиофен и т.п., к реакционной смеси. В реакционной схеме (11) все переменные определены в формуле (Ι).

Экспериментальная методика 12.

Промежуточные соединения формулы (ΙΙΙ-Ь) можно получить из соответствующего промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-а), следуя известной в данной области методике конденсации по БухвальдуХартвигу между промежуточным соединением формулы (ΙΙΙ-а) и (Х-Ь), с получением промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-б), с последующим гидролизом (ΙΙΙ-б) до (ΙΙΙ-а) в соответствии с реакционной схемой (12). Указанную конденсацию Бухвальда-Хартвига можно провести путем обработки промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-а) промежуточным соединением формулы (Х-Ь) в подходящем инертном растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, катализатора на основе комплекса Рб, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [Рб₂(бЬа)₃, САЗ 51364-51-3], фосфин-лиганда, такого как, например, рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил |гас-В!ХЛР. САЗ 98327-87-8], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 90°С, например, в течение 18 ч. Гидролиз (ΙΙΙ-б) до (ΙΙΙ-а) можно проводить в кислых условиях, например, путем обработки НС1 в 2-пропаноле при комнатной температуре в течение 1-4 ч. В реакционной схеме (12) все переменные определены в формуле (Ι), а представляет собой галоген; К⁵ является дифенилметилиденом.

- 9 022409

Экспериментальная методика 13.

Промежуточные соединения формулы (ΙΙΙ-Ь) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (ΙΙΙ-а) в соответствии с реакционной схемой (13), причем реакцию проводят в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, в присутствии азида натрия [СА8 26628-22-8], подходящей соли меди, такой как, например, йодид медиД) [СА8 7681-65-4], подходящего основания, такого как, например, №-ьСО₃, и подходящего диаминового лиганда, такого как, например, Ν,Ν'-диметилэтилендиамин [СА8 110-70-3], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 110°С, например, в течение от 3 до 6 ч. В реакционной схеме (13) все переменные определены в формуле (Ι), а представляет собой галоген.

Экспериментальная методика 14.

Промежуточные соединения формул (ΙΙΙ-а) и (ΙΙΙ-с) можно в общем получить, следуя реакционным стадиям, показанным ниже в реакционных схемах (14) и (15).

- 10 022409

Реакционная схема 14

А: превращение тиоамида в амидин,

В: превращение амида в тиоамид (тионирование),

С и Н: циклизация,

Ό: снятие любой Ν-защитных групп Ζ¹,

Е: алкилирование.

Амидиновые производные в приведенной выше реакционной схеме (14) можно без проблем получить из соответствующих тиоамидных производных, следуя известным в данной области методикам превращения тиоамида в амидин (реакционная стадия А). Указанное превращение можно без проблем провести путем обработки указанных тиоамидов источником аммиака, таким как, например, хлорид аммония или водный аммиак, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, вода или метанол и т.п., при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси от 60 до 90°С, например, от 6 до 100 ч.

В альтернативном варианте амидиновые производные в приведенной выше схеме реакции (14) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (ΧΙΙΙ-ά), следуя известным в данной области методикам циклизации (реакционная стадия Н). Указанную циклизацию можно без проблем провести путем обработки промежуточных соединений формулы (ΧΙΙΙ-ά) подходящей кислотой, такой как 4М соляная кислота в диоксане или трифторуксусная кислота, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 25-70°С, например, от 2 до 5 ч.

Тиоамидные производные в приведенной выше реакционной схеме (14) можно получить из амид- 11 022409 ных производных, следуя известным в данной области методикам тионирования (реакционная стадия В). Указанное превращение можно без проблем провести путем обработки указанных амидов тионирующим агентом, таким как, например, пентасульфид фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4дифосфетан-2,4-дисульфид [реагент Лавессона, СА8 19172-47-5], в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси от 50 до 100°С, например, в течение 24 ч.

Амидные производные формул (ΙΧ-а) и (ΙΧ-с) в приведенной выше схеме реакции (14) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧΙΙ-а) и (ΧΙΙ-с), следуя известным в данной области методикам циклизации (реакционная стадия С). Указанную циклизацию можно без проблем провести путем обработки промежуточных соединений формул (ΧΙΙ-а) и (ΧΙΙ-с) с подходящим основанием, таким как метоксид натрия или карбонат калия, в подходящем для реакции растворителе, таком как, например, метанол и т.п., при температуре от -80 до 100°С, предпочтительно от -15 до 60°С, в течение интервала от 30 мин до 100 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч. В альтернативном варианте можно использовать стандартные условия для образования амидов из сложных эфиров путем обработки промежуточных соединений формул (ΧΙΙ-а) и (ΧΙΙ-с) кислотой Льюиса, такой как, например, триметилалюминий, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 120°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения.

Промежуточные соединения формул (ΧΙΙ-а) и (ΧΙΙ-с) в приведенной выше схеме реакции (14) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧΙΙΙ-а) и (ΧΙΙΙ-с) снятием защитной группы Ζ¹, проводимым в соответствии со способами, известными в данной области.

- 12 022409

Е: алкилирование,

Р: окисление оксатиазолидина,

О: образование оксатиазолидина.

Промежуточные соединения формул (ХШ-а), (ХШ-с) и (ХШ-ά) в приведенных выше схемах реакции (14) и (15) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (ХУ-а) и (XVс), где Ζ¹ представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, третбутоксикарбонильная группа, следуя известным в данной области методикам алкилирования (реакционная стадия Е). Указанное алкилирование можно без проблем провести путем обработки XIV или XVIII соответствующими промежуточными соединениями формул (ХУ-а) и (ХУ-с) с подходящим основанием, таким как, например, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец7-ен, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран, при низкой температуре, такой как, например, 0°С, в течение 30 мин и затем при температуре, такой как, например, от 60 до 100°С, в течение интервала от 24 до 100 ч или, например, нагреванием реакционной смеси при 130°С, например, от 30 до 45 мин в условиях микроволнового облучения.

Промежуточные соединения формул (ХУ-а) и (ХУ-с) в приведенной выше схеме реакции (15) можно получить реакцией промежуточных соединений формул (ХУ1-а) и (ХУ1-с), следуя известным в данной области методикам окисления (реакционная стадия Р). Указанное окисление можно без проблем провести путем обработки соответствующих промежуточных соединений формул (ХУ1-а) и (ХУ1-с) окислителем, таким как, например, перйодат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил/вода, в присутствии хлорида рутения(Ш) [СА3: 10049-08-8] при температуре, такой как, например, 25°С, например, в течение 2 ч.

Промежуточные соединения формул (ХУ1-а) и (ХУ1-с) в приведенной выше схеме реакции (15) можно получить реакцией промежуточных соединений формул (ХУН-а) и (ХУН-с), следуя известным в данной области методикам образования сульфамидатов (реакционная стадия О). Указанное превращение можно без проблем провести путем обработки соответствующих промежуточных соединений формул (ХУН-а) и (ХУН-в) тионилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, пиридин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, при низкой температуре, такой как, например, -40°С, например, в течение 30 мин и затем при температуре, такой как, например, 25°С, например, от 24 до 72 ч.

Промежуточные соединения формул (ХУН-а) и (ХУН-с), где Ζ¹ представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа, можно в общем получить, следуя известной в данной области реакции Штреккера, описанной в литературе.

Экспериментальная методика 16.

Промежуточные соединения формулы (ХУШ) можно в общем получить, следуя реакционным стадиям, показанным на схеме реакции (16), приведенной ниже.

Реакционная схема 16

Цианопроизводные формулы (ХУШ) в приведенной выше схеме реакции (16) можно без проблем получить снятием защитной группы из промежуточных соединений формулы (Х!Х) (где Ζ² представляет собой защитную группу для имидазолов, такую как, например, 2-(триметилсилил)этоксиметил), следуя известным в данной области методикам. Указанное снятие защитной группы можно без проблем провести путем обработки фторидом тетрабутиламмония при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 65°С, например, в течение 4 ч.

- 13 022409

Промежуточные соединения формулы (XIX) в приведенной выше реакционной схеме (16) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XX) с подходящей кислотой, такой как, например, уксусный ангидрид, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 140°С, например, в течение 6 ч.

Промежуточные соединения формулы (XX) в приведенной выше реакционной схеме (16) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXI) с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии соответствующего реакционно-инертного растворителя, такого как, например, дистиллированная вода, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 70°С, например, в течение 1 ч.

Промежуточные соединения формулы (XXI) в приведенной выше схеме реакции (16) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXII), следуя известным в данной области методикам карбонилирования. Указанное карбонилирование можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (XXII) диметилформамидом в присутствии основания, такого как, например, бутиллитий или диизопропиламид лития, в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при температурных условиях, таких как, например, охлаждение реакционной смеси при -78°С, например, от 1 до 2 ч.

Промежуточные соединения формулы (XXII) в приведенной выше схеме реакции (16) можно получить путем присоединения защитных групп к промежуточным соединениям формулы (XXIII). Указанное присоединение защитных групп можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (XXIII) 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом в подходящем инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 30 мин.

Промежуточные соединения формулы (XIII) в приведенной выше реакционной схеме (16) можно приобрести в продаже.

Экспериментальная методика 17.

Промежуточные соединения формулы (Ш-Ь), где К^1Л представляет собой Н или С1, а К² является С^ и названные в настоящем документе промежуточным соединением формулы (Ш-е), можно в общем получить, следуя стадиям, показанным на приведенной ниже реакционной схеме (17).

Реакционная схема 17

XXVI

Промежуточные соединения формулы (Ш-е) в приведенной выше реакционной схеме (17) можно без проблем получить снятием защитной группы с промежуточных соединений формулы (XXIV) (где Ζ¹ представляет собой защитную группу аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа), следуя известным в данной области методикам. Указанное снятие защитной группы можно провести путем обработки трифторуксусной кислотой в присутствии соответствующего реакционно-инертного растворителя, такого как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 30 мин.

Промежуточные соединения формулы (XXIV) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXV) с цианидом цинка и цинком в соответствии с реакционной схемой (17), причем реакцию проводят в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)палладий(0), в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, диметилацетамид, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С, например, в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения.

Промежуточные соединения формулы (XXV) в приведенной выше схеме реакций (17) можно без

- 14 022409 проблем получить путем йодирования промежуточных соединений формулы (ΙΙΙ-ί), следуя известным в данной области методикам. Указанное галогенирование можно без проблем провести путем обработки йодом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν-бутиллитий, в реакционноинертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при температурных условиях, таких как, например, охлаждение реакционной смеси при -78°С, например, в течение 10 мин.

Промежуточные соединения формулы (ΙΙΙ-ί) в приведенной выше схеме реакции (17) можно получить путем защиты промежуточных соединений формулы (XXVI). Указанное присоединение защитной группы можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (XXVI) ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как, например, Ν,Νдиизопропилэтиламин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 24 ч.

В реакционной схеме (17) К^1А представляет собой Н, С1, а все другие переменные определены в формуле (Ι).

Экспериментальная методика 18.

Промежуточные соединения формулы (ΙΙΙ-Ь), где К¹ представляет собой Н, К² представляет собой СР₂, названные в настоящем документе промежуточными соединениями формулы (ΙΙΙ-д), в общем можно получить, следуя стадиям, показанным на приведенной ниже схеме реакций (18).

Реакционная схема 18

Промежуточные соединения формулы (ΙΙΙ-д) в приведенной выше схеме реакций (18) можно без проблем получить снятием защитной группы с промежуточных соединений формулы (XXVII) (где Ζ¹ представляет собой защитную группу аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонил) в соответствии с известными процедурами. Указанное снятие защитной группы можно провести путем обработки трифторуксусной кислотой в присутствии соответствующего реакционно-инертного растворителя, такого как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 30 мин.

Промежуточные соединения формулы (XXVII) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXVШ) с трифторидом диэтиламиносеры по схеме реакции (18) в подходящем инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 16 ч.

Промежуточные соединения формулы (XXVШ) в приведенной выше схеме реакции (18) можно без проблем получить окислением промежуточных соединений формулы (XXIX), следуя известным в данной области методикам. Указанное окисление можно без проблем провести путем обработки диоксидом марганца в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 2 ч.

Промежуточные соединения формулы (XXIX) в приведенной выше схеме реакций (18) можно без проблем получить путем гидроксиметилирования промежуточных соединений формулы (XXX), следуя известным в данной области методикам. Указанное гидроксиметилирование можно без проблем провести путем обработки параформальдегидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν-бутиллитий, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при температурных условиях, таких как, например, охлаждение реакционной смеси при -78°С, например, в течение 10 мин.

Промежуточные соединения формулы (XXX) в приведенной выше схеме реакций (18) можно полу- 15 022409 чить путем присоединения защитной группы к промежуточным соединениям формулы (ΙΙΙ-Ь). Указанное присоединение защитной группы можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-Ь) ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 24 ч.

В реакционной схеме (18) Ζ¹ представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, а все остальные переменные определены в формуле (Ι).

Экспериментальная методика 19.

Промежуточные соединения формулы (Ι-е) в общем можно получить, следуя стадиям реакции, показанным на приведенной ниже реакционной схеме (19).

Реакционная схема 19

Промежуточные соединения формулы (XXXI) в приведенной выше схеме реакций (19) можно получить путем присоединения защитной группы к промежуточным соединениям формулы (ΙΙΙ-Ь). Указанное присоединение защитной группы можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-Ь) ди-трет-бутилдикарбонатом в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 24 ч.

Промежуточные соединения формулы (Ι-е) в вышеприведенной реакционной схеме (19) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXXI) с промежуточным соединением формулы (V) в соответствии с реакционной схемой (19), причем реакцию проводят в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, дихлорметан или метанол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в присутствии конденсирующего агента, такого как, например, гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония [НАТИ, СА§ 148893-10-1] и хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния [ΌΜΤΜΜ, СА§ 3945-69-5], при температурных условиях, таких как, например, перемешивание реакционной смеси при 25 °С, например, от 2 до 18 ч. В реакционной схеме (19) Ζ¹ представляет собой подходящую Ν-защитную группу, а все остальные переменные определены в формуле (Ι).

Экспериментальная методика 20.

Промежуточное соединение формулы (ΙΙΙ-Ь), где К¹ является С1, К² является С1, названное в настоящем документе промежуточным соединением формулы (ΙΙΙ-_ί), в общем можно получить, следуя реакции, показанной на приведенной ниже реакционной схеме (20).

Промежуточные соединения формулы (ΙΙΙ-]) в приведенной выше схеме реакции (20) можно получить путем хлорирования промежуточных соединений формулы (ΙΙΙ-ί). Указанное хлорирование можно без проблем провести путем обработки соответствующего промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-ί) Ν-хлорсукцинимидом в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, уксусная кислота, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение 16 ч. В реакционной схеме (20) все переменные определены в формуле (Ι).

Фармакология

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции ингиби- 16 022409 руют ВАСЕ и поэтому могут быть полезны для лечения или профилактики болезни Альцгеймера (ΑΌ), умеренных когнитивных нарушений (МО), старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, или деменции, ассоциированной с β-амилоидом.

Изобретение относится к соединению общей формулы (Ι), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли или сольвату для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к соединению общей формулы (Ι), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли или сольвату для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящий из ΑΌ, МО старения, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, или деменции, ассоциированной с β-амилоидом.

Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (Ι), его стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли или сольвата для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики любого одного из заболеваний, указанных выше.

В отношении применения соединения формулы (Ι) предложен способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от любого одного из заболеваний, указанных выше, или способ профилактики этих заболеваний для теплокровных животных, включая человека.

Указанные способы включают введение, то есть системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (Ι), его стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли или сольвата теплокровному животному, включая человека.

Способ лечения может включать также введение действующего ингредиента по схеме от одного до четырех раз в день. В этих способах лечения соединения по изобретению предпочтительно ввести в фармацевтический состав перед введением. Как описано ниже, подходящие фармацевтические составы получают известными способами с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов.

Соединения по настоящему изобретению, которые могут быть полезны для лечения или профилактики болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами.

Комбинированная терапия включает введение общего фармацевтического дозированного состава, который содержит соединение формулы (Ι) и один или несколько дополнительных терапевтических агентов, а также введение соединения формулы (Ι) и каждого из дополнительных терапевтических агентов в их собственных отдельных фармацевтических дозированных составах. Например, соединение формулы (Ι) и терапевтический агент можно вводить пациенту совместно в одной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент можно вводить в отдельных пероральных дозированных составах.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также относится к композициям для профилактики или лечения заболеваний, при которых ингибирование β-секретазы является полезным, таких как болезнь Альцгеймера (ΑΌ), умеренные когнитивные нарушения, старение, деменция, деменция с тельцами Леви, церебральная амилоидная ангиопатия, мультиинфарктная деменция, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, или деменция, ассоциированная с βамилоидом. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Хотя возможно отдельное введение действующего ингредиента, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не должен являться вредным для реципиента.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в виде основания или его аддитивной соли в качестве действующего ингредиента объединяют в тонкоперемешанную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, предпочтительной для введения. Эти фармацевтические композиции предпочтительны в единичной дозированной форме, предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение, или местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шам- 17 022409 пуня или т.п. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме можно использовать любые из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие распадаемости, и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости своего введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную единичную дозированную форму, для чего, естественно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например способствующие растворимости. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, для чего можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, в сочетании с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, причем эти добавки не оказывают значительного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения целевых композиций. Эти композиции можно вводить различными способами, например в виде трансдермального пластыря, точечным нанесением или в виде мази.

Особенно предпочтительно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для простоты введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма в контексте настоящего описания и формулы изобретения относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заданное количество действующего ингредиента, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или с оболочкой), капсулы, пилюли, пакетированные порошки, облатки, растворы или суспензии для инъекций, полная чайная ложка, полная столовая ложка и т.п. и их раздельные кратные формы.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, от возраста, веса, пола, степени заболевания и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% действующего ингредиента и от 1 до 99,95 вес.%, предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты указаны от общего веса композиции.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение, или для местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или т.п. Соединения предпочтительно вводить перорально. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, от возраста, веса, пола, степени заболевания и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

Количество соединения формулы (I), которое можно объединить с веществом-носителем для получения единичной дозированной формы, будет варьировать в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающих и конкретного пути введения. Тем не менее, в качестве общего руководства, подходящие единичные дозы для соединений по настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 до примерно 1000 мг действующего соединения. Предпочтительная единичная доза составляет от 1 до примерно 500 мг. Более предпочтительная единичная доза составляет от 1 до примерно 300 мг. Еще более предпочтительная единичная доза составляет от 1 до примерно 100 мг. Такие единичные дозы можно вводить более одного раза в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, так что общая доза для взрослых весом 70 кг находится в диапазоне от 0,001 до примерно 15 мг на 1 кг массы тела субъекта на введение. Предпочтительная доза составляет от 0,01 до примерно 1,5 мг на 1 кг массы тела субъекта на введение, и продолжительность такого лечения

- 18 022409 может составлять несколько недель или месяцев, а в некоторых случаях несколько лет. Однако следует понимать, что конкретные дозировки для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включающих действие конкретного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету индивидуума, который подвергается лечению, время и путь введения, скорость экскреции, других ранее вводимых лекарственных средств, и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению, что хорошо известно специалистам в этой области.

Для опытных специалистов в данной области очевидно, что в некоторых случаях может быть необходимо использование дозировок вне пределов данных диапазонов. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будут знать, как и когда начать, прервать, регулировать или прекратить терапию в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.

Экспериментальная часть

В дальнейшем термин т.пл. означает температуру плавления, ТНР означает тетрагидрофуран, ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир, ΌΜΡ означает Ν,Ν-диметилформамид, Όί’Μ означает дихлорметан, ЕЮАс означает этилацетат, АсОН означает уксусную кислоту, МеОН означает метанол, ЕЮН означает этанол, гас означает рацемический. 8РС означает сверхкритическую флюидную хроматографию, РРА означает перфторалкоксигруппу. ΌΙΡΕΑ означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин, ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир, ^ΜΑ означает диметилацетамид, ЭА8Т означает трифторид диэтиламиносеры.

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагелевых пластинах 60 Р254 (ΜβκΕ) с использованием растворителей ч.д.а. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием готовых к подключению картриджей от ΜβκΕ на несферическом силикагеле с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки для нормальной фазы) на системе 8РОТ или РЬА8Н от Агтеп ПгЛгитсШ.

Реакции в условиях микроволнового облучения проводили в однорежимном реакторе: микроволновом реакторе Етгук™ ΟρΙίιηί/ег (Рег8опа1 СЬет181гу А.В., в настоящее время - Вю1аде).

Реакции гидрирования проводили в аппарате для гидрирования в непрерывном потоке Н-СИВЕ® от ΤЬа1еδNаηо №по!есЬпо1о§у Ιικ.

Проточные реакции проводили в доступном в продаже модульном устройстве ναροϋίΐ^ К2+К4 с охлаждаемым реакторным модулем. Веб-сайт: 1Шр://\у\у\у.уароиг1ес.со.ик.

Для ключевых промежуточных соединений, а также некоторых конечных соединений, абсолютные конфигурации хиральных центров (указанные как Р и/или 8) устанавливали путем сравнения с образцами известной конфигурации или используя аналитические методики, подходящие для определения абсолютной конфигурации, такие как νί'Ό (колебательный круговой дихроизм) или рентгеновская кристаллография. Если абсолютная конфигурация хирального центра неизвестна, то ее произвольно обозначали *К или *8.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1. Получение гас-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионитрила

Триметилсилилцианид (20 г, 200 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3бромацетофенона (20 г, 100 ммоль) и ИН₄С1 (11 г, 200 ммоль) в ИН₃/МеОН (400 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл). Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая гас-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионитрил (20 г, выход 86%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример А2. Получение метилового эфира гас-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты

гас-2-Амино-2-(3-бромфенил)пропионитрил (20 г, 88,9 ммоль) растворяли в смеси НС1/МеОН (500 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЕЮАс (100 мл) и воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х 100 мл). Объединенные водные слои подщелачивали водным раствором аммиака до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (5х 100 мл). Объединенные органические слои сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель

- 19 022409 выпаривали в вакууме, получая метиловый эфир гас-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты (10,6 г, выход 46%) в виде масла.

Пример А3. Получение гас-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола

Алюмогидрид лития (1М в ТНР, 22 мл, 22 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору метилового эфира гас-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты (7,5 г, 29,1 ммоль) в ТНР (200 мл) при -15°С. Смесь оставляли нагреваться до 0°С в течение 1 ч. Добавляли еще ТНР (150 мл) и добавляли по каплям насыщенный раствор Ыа₂8О₄ до прекращения выделения водорода. Добавляли безводный Ыа₂8О₄ и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через диатомит, промывали ТНР и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в Ό0Μ от 0/100 до 3/97).

Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-2-амино-2-(3бромфенил)пропан-1-ол (5,70 г, выход 85%) в виде масла.

Пример А4. Получение (К)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола

Образец гас-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола (15,4 г) разделяли на соответствующие энантиомеры с помощью препаративной §РС на СПга1рак® 0;йсс1 АО х 250 мм, подвижная фаза (СО₂, МеОН с 0,2% ίΡΓΝΉ₂), получая (К)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ол (7,21 г, выход 40%).

к : -14,9° (589 нм, с=0,2946% (вес./об.), МеОН, 20°С).

Пример А5. Получение трет-бутилового эфира гас-[1-(3-бромфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты

ди-трет-Бутилдикарбонат (4,84 г, 22,16 ммоль) добавляли частями к перемешиваемому раствору гас-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола (1,7 г, 7,39 ммоль) в смеси насыщенного ЫаНСО₃ (15 мл) и ТНР (15 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь охлаждали на бане лед/вода и подкисляли до рН 1-2 с помощью КН§О₄. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс в Ό0Μ от 0/100 до 20/80). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая трет-бутиловый эфир гас-[1-(3-бромфенил)2-гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (2,36 г, выход 93%) в виде бесцветного масла.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методами синтеза, аналогичными описанным в примерах А1-А5.

Пример А6. Получение (К)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбамата

из 1-(5-бром-2-фторфенил)этанона.

Пример А7. Получение 4-(трифторэтил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазола м=/ X

Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,4 г, 10 ммоль) добавляли частями к перемешиваемому раствору 4-(трифторметил)-1Н-имидазола (1,15 г, 8,45 ммоль) в ТНР (19 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,69 г, 10 ммоль) и

- 20 022409 реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол (2,2 г, выход 98%), который использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А7.

Пример А8. Получение смеси 4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазола и 5-йод-1{[2-(триметилсилил)]метил}-1Н-имидазола

Пример А9. Получение 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2карбальдегида

н-Бутиллитий (1,6М раствор в гексане, 7,74 мл, 12,4 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазола (2,75 г, 10,33 ммоль) в ТНР (76,5 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и затем добавляли ΌΜΡ (5,74 мл, 74,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЭСМ в гептане от 0/100 до 60/40). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4-(трифторметил)-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегид (1,6 г, выход 53%).

Пример А10. Получение 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2карбальдегидоксима

Ыа₂С0₃ (0,54 г, 5,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(трифторметил)-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегида (1,5 г, 5,1 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,71 г, 10,2 ммоль) в дистиллированной воде (10,2 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч и после охлаждения образовавшийся осадок фильтровали и промывали дополнительным количеством воды, получая 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2карбальдегидоксим (1,5 г, выход 95%).

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А10.

Пример А11. Получение 4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегидоксима

из 4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегида.

Пример А12. Получение 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2карбонитрила

- 21 022409

Раствор 4-(трифторметил)-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегида (1,4 г, 4,53 ммоль) в уксусном ангидриде (16,7 мл, 176,23 ммоль) перемешивали при 140°С в течение 6 ч. Растворитель концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали Ыа₂СО₃ (насыщ.). Органический слой отделяли, сушили (МдЗО₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая 4-(трифторметил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбонитрил (1,15 г, выход 87%). Этот продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример А13. Получение 4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-карбонитрила

Раствор 4-(трифторметил)-1 -{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбонитрила (1,15 г, 3,95 ммоль) во фториде тетрабутиламмония (1М в ТНР, 25,6 мл, 25,6 ммоль) перемешивали в запаянной трубке при 65°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и обрабатывали буферным раствором К₂НРО₄/КН₂РО₄. Органический слой отделяли и водную фазу промывали дополнительным ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (М§ЗО₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 2/98, а затем МеОН в ЭСМ от 0/100 до 1/99). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-карбонитрил (0,26 г, выход 41%).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методами синтеза, аналогичными описанным в примерах А7-А13.

Пример А14. Получение 4-хлор-1Н-имидазол-2-карбонитрила

из 4-(хлор)-1Н-имидазола.

Пример А15. Получение 4-бром-1Н-имидазол-2-карбонитрила

из 4-(бром)-1Н-имидазола.

Пример А16. Получение смеси 4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2карбальдегида и 5-йод-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегида

Диизопропиламид лития (1,8М, 57,6 мл, 103,6 ммоль) добавляли по каплям к раствору смеси 4-йод1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазола и 5-йод-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Нимидазола (28 г, 86,4 ммоль) в ТНР (640 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем добавляли ΌΜΕ (48 мл, 620 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (М§ЗО₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая смесь 4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегида и 5йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегида (45 г, количественный выход).

Пример А17. Получение 4-йод-1Н-имидазол-2-карбонитрила

Раствор 4-йод-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазол-2-карбальдегидоксима (20 г, 54,5 ммоль) во фториде тетрабутиламмония (1М в ТНР, 200,5 мл, 2,12 моль) перемешивали с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщ. Ыа₂СО₃. Органические слои сушили (М§ЗО₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в уксусном ангидриде и перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и обрабатывали буферным раствором К₂НРО₄/КН₂РО₄. Органический слой отделяли и водную

- 22 022409 фазу промывали дополнительным ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (на силикагеле, МеОН в ЭСМ от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4-йод-1Н-имидазол-2-карбонитрил (3 г, выход 25%).

Пример А18. Получение 1Н-имидазол-2-карбонитрила

Гидрохлорид гидроксиламина (7,96 г, 110 ммоль) добавляли частями к перемешиваемой суспензии 2-имидазолкарбоксальдегида (10 г, 100 ммоль) в пиридине (27,85 мл) при -5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь нагревали при 80°С и добавляли по каплям уксусный ангидрид (18,7 мл, 200 ммоль) в течение 40 мин, чтобы температура не превышала 110°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 45 мин, а затем охлаждали до 5°С и подщелачивали до рН 8 с помощью ΝαΟΗ (25%). Смесь разбавляли ЕЮАс, органический слой отделяли, сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли ЭСМ и перемешивали в течение 18 ч. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом, получая 1Н-имидазол-2-карбонитрил (7,5 г, выход 77%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример А19. Получение 4-формил-^^диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида

1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан (21 г, 187,33 ммоль) и диметилсульфамоилхлорид (18,4 мл, 171,72 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 1Н-имидазол-4-карбальдегида (15 г, 156,11 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) при 0°С. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс в ЭСМ от 0/100 до 60/40). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4формил-^^диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид (27,2 г, выход 86%) в виде твердого вещества кремового цвета.

Пример А20. Получение 4-(дифторметил)-^^диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида

Коллекторную систему (насосы, клапаны, РРА-трубки и спираль реактора) из системы Уароийес К2+К4 сушили в изопропиловом спирте (2 мл/мин, 15 мин) и безводном ТНР (0,5 мл/мин, 20 мин). Раствор 4-формил-^^диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида (0,5 г, 2,46 ммоль) в ЭСМ загружают в петлю для внесения образца (10 мл) на Уароийес К2+К4. Раствор трифторида диэтиламиносеры (0,65 мл, 4,92 ммоль) в ЭСМ был загружен во вторую петлю для внесения образца (10 мл). Две петли для внесения образцов объединяли в потоке ЭСМ, каждый со скоростью 0,110 мл/мин, и смешивали в реакторе при 80°С. Затем смесь выдерживали в реакторе, используя спираль 10 мл. Продукт после спирали затем собирали непосредственно над СаСО3. Раствор фильтровали через диатомит и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, в ЭСМ). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 4-(дифторметил)-^^диметил-1Нимидазол-1-сульфонамид (0,41 г, выход 73%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Пример А21. Получение этил 4-(дифторметил)-1-(диметилсульфамоил)-1Н-имидазол-2карбоксилата

бис(Триметилсилил)амид калия (1М в ТНР, 7,66 мл, 7,66 ммоль) по каплям добавляли к перемеши- 23 022409 ваемому раствору 4-(дифторметил)-^Бдиметил-1Н-имидазол-1-сульфонамида (1,5 г, 6,66 ммоль) в ТНР (30 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли этилцианоформиат (0,76 г, 7,66 ммоль) в ТНР (7 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ΝΗ₄0 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Ν;·ι₂8ϋ₄). фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс в гептане от 0/100 до 60/40). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая этил 4-(дифторметил)-1(диметилсульфамоил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат (1,3 г, выход 66%) в виде бледно-желтого масла.

Пример А22. Получение этил 4-(дифторметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата

Соляную кислоту (4М в диоксане, 35 мл, 140 ммоль) добавляли к смеси этил 4-(дифторметил)-1(диметилсульфамоил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата (5,55 г, 18,67 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли NаНСΟз (насыщ.) и экстрагировали БСМ. Органический слой отделяли, сушили ^аНСО₃), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс в БСМ от 0/100 до 10/90). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая этил 4(дифторметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат (2,98 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества.

Пример А23. Получение 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанона

н-Бутиллитий (2,5М в гексане, 20,03 мл, 50,07 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору диизопропиламина (7,02 мл, 50,07 ммоль) в ТНР (125,4 мл) при -70°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин, а затем по каплям добавляли 4-бромфторбензол (5 мл, 45,51 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -70°С перед добавлением этилдифторацетата (5,74 мл, 54,62 ммоль). Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем разбавляли N0,0 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили (М§§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, БСМ в гептане от 0/100 до 100/0). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанон (9,3 г, выход 81%) в виде бледно-желтого масла, затвердевающего при хранении.

Пример А24. Получение трет-бутил [(12)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтилиден]карбамата

Вг

БВос-имино-(трифенил)фосфоран (15,26 г, 40,43 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтанона (9,3 г, 36,76 ммоль) в толуоле (93 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в гептане. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс в гептане от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая трет-бутил [(12)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2дифторэтилиден]карбамат (8,7 г, выход 67%) в виде бледно-желтого масла.

Пример А25. Получение гас-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-1-(дифторметил)проп-2-ен-1ил]карбамата

- 24 022409

Вг

Бромид винилмагния (1М в ТНР, 4 мл, 4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил [(Ш)-1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифторэтилиден]карбамата (0,94 г, 2,67 ммоль) в ТНР (8,9 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли насыщ. ΝΗ₄Ο и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮЛс в ЭСМ от 0/100 до 100/0). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-1(дифторметил)проп-2-ен-1-ил]карбамат (1 г, выход 99%) в виде бесцветного масла.

Пример А26. Получение гас-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-(гидроксиметил) этил]карбамата

В раствор гас-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-1-(дифторметил)проп-2-ен-1-ил]карбамата (3,0 г, 7,9 ммоль) в смеси ЭСМ (50 мл) и МеОН (112 мл) при -78°С вводили озон до тех пор, пока присутствовал синий цвет (30 мин). Избыток озона удаляли барботированием газообразного кислорода в течение 10 мин. Затем добавляли боргидрид натрия (0,89 г, 23,7 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до 0°С. После перемешивания в течение 30 мин смесь выливали в НС1 (1н.) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая гас-трет-бутил-[1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1(гидроксиметил)этил]карбамат (2,99 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества.

Пример А27. Получение (К)-трет-бутил [1-(5-амино-2-фторфенил)-2-гидрокси-1метилэтил] карбамата

Диметилсульфоксид (279,5 мл) добавляли к смеси (К)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2гидрокси-1-метилэтил]карбамата (6,8 г, 19,5 ммоль), азида натрия (3,17 г, 48,8 ммоль), йодида медиД) (4,65 г, 24,4 ммоль) и №-ьСО₃ (4,14 г, 39,1 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение нескольких минут, а затем добавляли Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (3,68 мл, 34,2 ммоль), и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через диатомит и промывали водой. Фильтрат разбавляли этилацетатом и водой и осторожно подкисляли с помощью 1М НС1. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ΕΐΌΑ^ Водную фазу подщелачивали Ν4₃ в воде, а затем промывали ΕΐΌΑ^ Объединенные органические слои сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [1-(5-амино-2фторфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбамат (2,7 г, выход 49%).

Пример А28. Получение (К)-этил (3-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-1-метилэтил}-4фторфенил)карбамата

- 25 022409

Этилхлорформиат (1 мл, 10,5 ммоль) добавляли к смеси (К)-трет-бутил [1-(5-амино-2-фторфенил)2-гидрокси-1-метилэтил]карбамата (2,7 г, 9,5 ммоль) в насыщ. №-ьСО₃ (60 мл) и ТНР (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом, органический слой отделяли, сушили (№₂3О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая (К)этил (3-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-1-метилэтил}-4-фторфенил)карбамат (3,1 г, выход 92%). Этот продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример А29. Получение гас-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2-оксида

Раствор трет-бутилового эфира гас-[1-(3-бромфенил)-2-гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (7,2 г, 21,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (40 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору тионилхлорида (3,98 мл, 54,51 ммоль) в сухом ацетонитриле (114 мл), охлажденном до -40°С, в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -40°С, перед тем как добавить пиридин (8,78 мл, 109,02 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 64 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли ЕЮАс. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая гас-[3(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил[1,1,3]оксатиазолидин-2-оксид (7,09 г, выход 86%) в виде масла, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример А30. Получение гас-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксида

Хлорид рутения(Ш) (39 мг, 0,19 ммоль) добавляли к раствору гас-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3бромфенил)-4-метил[1,1,3]оксатиазолидин-2-оксида (7 г, 18,6 ммоль) в смеси ацетонитрил/вода (1:1) (200 мл) при 0°С с последующим добавлением перйодата натрия (5,97 г, 27,91 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомит и промывали ЕЮАс (50 мл). К фильтрату добавляли воду (50 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (Мд3О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле, ΌΟΜ). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4метил[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксид (6,66 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методами синтеза, аналогичными описанным в примерах А29-А30.

Пример А31. Получение (К)-трет-бутил-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3карбоксилат 2,2-диоксида

из (К)-трет-бутил [ 1 -(5-бром-2-фторфенил)-2-гидрокси-1 -метилэтил]карбамата.

- 26 022409

Пример А32. Получение гас-трет-бутил 4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(дифторметил)-1,2,3оксатиазолидин-3 -карбоксилат 2,2-диоксида

из гас-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-(гидроксиметил)этил]карбамата.

Пример А33. Получение (К)-трет-бутил-4-{5-[(этоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-4-метил1,2,3-оксатиазолидин-3 -карбоксилат 2,2-диоксида

из (К)-этил-(3-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-1-метилэтил}-4-фторфенил)карбамата.

Пример А34. Получение этилового эфира гас-1-[1-(3-бромфенил)-1-трет-бутоксикарбониламиноэтил] -1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты

Гидрид натрия (60% в минеральном масле) (199 мг, 4,97 ммоль) добавляли к раствору этил имидазол-2-карбоксилата (697 мг, 4,97 ммоль) в ΌΜΡ (33 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли гас-[3-(третбутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксид (1,95 г, 4,97 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 64 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали Όί'.'Μ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле: МеОН в Όί','Μ от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир гас-1-[1-(3 -бромфенил)-1-трет-бутоксикарбониламино-этил] -1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (1,19 г, выход 53%) в виде бесцветного масла.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А34.

Пример А35. Получение (К)-трет-бутил {1-(5-бром-2-фторфенил-2-[2-циано-4-(трифторметил)-1Н-

из (К)-трет-бутил 4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2диоксида и 4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-карбонитрила.

Пример А36. Получение (К)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2-циано-1Н-имидазол-1-ил]-1метилэтил]карбамата

- 27 022409

1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (7,28 мл, 48,75 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2-диоксида (10 г, 24,4 ммоль) и 1Н-имидазол-2-карбонитрила (2,61 г, 28,03 ммоль) в ацетонитриле (80 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч и затем разбавляли НС1 (1М) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа₂80₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс в ЭСМ от 0/100 до 10/90). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2циано-1Н-имидазол-1-ил]-1-метилэтил]карбамат (10 г, выход 97%) в виде липкого твердого вещества.

Пример А37. Получение (К)-этил 1-{2-(5-бром-2-фторфенил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино] пропил}-4-(дифторметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата

Этил 4-(дифторметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат (0,5 г, 2,63 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил (К)-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2диоксида (1,03 г, 2,5 ммоль) и К₂С0₃ (0,36 г, 2,63 ммоль) в ЭМР (10,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли раствором лимонной кислоты (насыщ.) и ЕЮАс. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Органический слой отделяли, сушили (Ыа₂80₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЭСМ). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-этил 1-{2-(5-бром-2-фторфенил)-2[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-4-(дифторметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат (0,66 г, выход 51%) в виде бесцветного масла.

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А37.

Пример А38. Получение (К)-этил {3-[1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4-хлор-2-циано-1Нимидазол-1 -ил)-1 -метилэтил] -4-фторфенил}карбамата

из (К)-трет-бутил-4-{5-[(этоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3карбоксилат 2,2-диоксида и 4-хлор-1Н-имидазол-2-карбонитрила.

Пример А39. Получение (К)-этил {3-[1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(4-бром-2-циано-1Нимидазол-1 -ил)-1 -метилэтил] -4-фторфенил}карбамата

из (К)-трет-бутил-4-{5-[(этоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3карбоксилат 2,2-диоксида и 4-бром-1Н-имидазол-2-карбонитрила.

- 28 022409

Пример А40. Получение (К)-этил {3-[1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-(2-циано-4-йод-1Нимидазол-1 -ил)-1 -метилэтил] -4-фторфенил}карбамата

из (К)-трет-бутил 4-{5-[(этоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3карбоксилат 2,2-диоксида и 4-йод-1Н-имидазол-2-карбонитрила.

Пример А41. Получение этилового эфира гас-1-[2-амино-2-(3-бромфенил)пропил]-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты

Трифторуксусную кислоту (5,9 мл) добавляли к раствору этилового эфира гас-1-[1-(3-бромфенил)1-трет-бутоксикарбониламиноэтил]-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (1,18 г, 2,61 ммоль) в ИСМ (59 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир гас-1-[2-амино-2-(3-бромфенил)пропил]-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты (1,49 г, выход 92%) в виде масла. Этот продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример А42. Получение этил 1-[(К)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропил]-4-(дифторметил)-1Нимидазол-2-карбоксилата

Соляную кислоту (4М в диоксане, 3,4 мл, 13,5 ммоль) добавляли к этил 1-{(К)-2-(5-бром-2фторфенил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропил}-4-(дифторметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилату (0,62 г, 1,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли насыщ. ЫаНСО₃ и экстрагировали ИСМ. Органический слой отделяли, сушили (М§8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая этил 1-[(К)-2амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропил]-4-(дифторметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилат (0,5 г, выход 100%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример А43. Получение гас-этил 1-[2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифторпропил]-1Нимидазол-2-карбоксилата

1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,35 мл, 22,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору гас-трет-бутил 4-(5-бром-2-фторфенил)-4-(дифторметил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2диоксида (5 г, 11,2 ммоль) и этилимидазол-2-карбоксилата (2,36 г, 16,8 ммоль) в толуоле (50 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч и затем растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в ТНР (50 мл), обрабатывали НС1 (1н.) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли ЕЮАс, органический слой отделяли, сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая остаток, который растворяли в 4М НС1 в диоксане (28 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выпаривали в вакууме и остаток ресуспендировали в ИСМ и промывали насыщ. ЫаНСО₃. Органический слой отделяли, сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и раствори- 29 022409 тель выпаривали в вакууме, получая гас-этил 1-[2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифторпропил]-1Нимидазол-2-карбоксилат (3,95 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества. Этот продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример А44. Получение (К)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-циано-1Н-имидазол1 -ил) -1 -метилэтил] карбамата

1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (10,3 мл, 68,8 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил 4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2-диоксида (28,24 г, 34,41 ммоль) и 4-хлор-1Н-имидазол-2-карбонитрила (7,9 г, 61,94 ммоль) в ацетонитриле (203 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, а затем разбавляли ЭСМ и промывали НС1 (1н.). Органический слой отделяли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс в ΌΟΜ от 0/100 до 10/90). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [1-(5-бром-2фторфенил)-2-(4-хлор-2-циано-1Н-имидазол-1-ил)-1-метилэтил]карбамат (15,5 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества.

Пример А45. Получение этилового эфира (К)-1-[2-амино-2-(3-бромфенил)пропил]-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты

Карбонат цезия (4,98 г, 15,3 ммоль) добавляли к смеси этил имидазол-2-карбоксилата (1,39 г, 9,94 ммоль) и (К)-[3-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксида (3 г, 7,65 ммоль) в сухом ацетонитриле (36 мл). Смесь перемешивали при 130°С в течение 45 мин в условиях микроволнового облучения. Затем добавляли МН₄С1 (насыщ.) и продукт экстрагировали ΌΟΜ. Органический слой отделяли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Затем добавляли НС1 (4М в диоксане) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в ΌΟΜ и промывали насыщенным раствором №НС0₃. Органический слой отделяли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле: ЕЮАс). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир (К)-1-[2-амино-2-(3-бромфенил)пропил]-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (1,46 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А45.

Пример А46. Получение (К)-этил 1-[2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропил]-1Н-имидазол-2карбоксилата

из (К)-трет-бутил-4-(5-бром-2-фторфенил)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2диоксида.

Пример А47. Получение гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а] пиразин-8-она

- 30 022409

Раствор этилового эфира гас-1-[2-амино-2-(3-бромфенил)пропил]-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (1,4 г, 3 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч.

Реакционную смесь концентрировали в вакууме, обрабатывали насыщ. ЫаНСО₃ и продукт экстрагировали БСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-8-он (0,6 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А47.

Пример А48. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин8(5Н)-она

из (К)-этил 1-[2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропил]-1Н-имидазол-2-карбоксилата.

Пример А49. Получение гас-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-(дифторметил)-6,7-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8(5Н)-она

Триметилалюминий (2М) в толуоле (10,6 мл, 21,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору гас-этил 1-[2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)-3,3-дифторпропил]-1Н-имидазол-2-карбоксилата (3,9 г, 9,6 ммоль) в ТНР (39 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляли ЫаНСО₃ (насыщ.) при 0°С и экстрагировали БСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-(дифторметил)-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)-он (3 г, выход 87%) в виде белого твердого вещества.

Пример А50. Получение (К)-6-(3-бромфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-8-она

Метоксид натрия (25% в метаноле) (1,9 мл, 8,29 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира (К)1-[2-амино-2-(3-бромфенил)пропил]-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (1,46 г, 4,15 ммоль) в МеОН (5 мл) и реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, обрабатывали насыщ. МН₄С1 и продукт экстрагировали БСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая (К)-6-(3-бромфенил)-6метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-8-он (1,2 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

Пример А51. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-6,7-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8(5Н)-она

- 31 022409

К₂СО₃ (1,32 г, 13,42 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил 1-[(К)-2-амино-2-(5-бром2-фторфенил)пропил]-4-(дифторметил)-1Н-имидазол-2-карбоксилата (3,6 г, 7,45 ммоль) в ЕЮН (51,1 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, обрабатывали ЫН₄С1 (насыщ.) и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2(дифторметил)-6-метил-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)-он (2,89 г, выход 100%) в виде белой пены. Этот продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример А52. Получение гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-8тиона

Пентасульфид фосфора (0,65 г, 2,94 ммоль) добавляли к раствору гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-6,7дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-8-она (0,6 г, 1,96 ммоль) в пиридине (7 мл) и смесь нагревали при 95°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле, ЕЮАс в ЭСМ от 0/100 до 10 0/0). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а]пиразин-8-тион (0,49 г, 78% выход) в виде желтого твердого вещества.

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А52.

Пример А53. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин8(5Н)-тиона

из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)-она.

Пример А54. Получение гас-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-(дифторметил)-6,7-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8(5Н)-тиона

из гас-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-(дифторметил)-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)-она. Пример А55. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-6,7-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8(5Н)-тиона

из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)она.

Пример А56. Получение гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина

32%-й водный раствор аммиака (3,2 мл, 54,7 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси гас-6-(3бромфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-8-тиона (0,49 г, 1,52 ммоль) в 7н. растворе аммиака в метаноле (3,3 мл, 22,8 ммоль) в запаянной трубке. Смесь перемешивали при 60°С в течение 96

- 32 022409

ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и №-ьСО₃ (насыщ. раствор в воде) и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 2/98, до 3/97, до 10/90). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-иламин (0,44 г, выход 95%) в виде желтого твердого продукта.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А56.

Пример А57. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8амина

из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)-тиона.

Пример А58. Получение гас-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-(дифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-амина

Хлорид аммония (0,91 г, 17 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору гас-6-(5-бром-2фторфенил)-6-(дифторметил)-6,7-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)-тиона (1,6 г, 4,25 ммоль) в 7н. растворе аммиака в метаноле (32 мл, 63,8 ммоль) в запаянной трубке. Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток ресуспендировали в ЭСМ и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 2/98). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-(дифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амин (1,5 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А58.

Пример А59. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8-амина

из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8(5Н)тиона.

Пример А60. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-2-(трифторметил)-5,6-дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8-амина

Раствор (К)-трет-бутил {1-(5-бром-2-фторфенил)2-[2-циано-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]1-метилэтил}карбамата (2,95 г, 6 ммоль) в 4М НС1 в диоксане (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, остаток ресуспендировали в ЭСМ и промывали №-ьСО₃ (насыщ.). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М

- 33 022409 раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 1/99). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-2-(трифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8амин (1,5 г, выход 64%).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А60.

Пример А61. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8амина

из (К)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2-циано-1Н-имидазол-1-ил)-1-метилэтил]карбамата. Пример А62. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-амина

из (К)-трет-бутил [1-(5-бром-2-фторфенил)-2-(4-хлор-2-циано-1Н-имидазол-1-ил)-1-метилэтил] карбамата.

Пример А63. Получение (К)-этил {3-[8-амино-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6ил] -4-фторфенил}карбамата

из (К)-этил { 3-[1-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-(4-хлор-2-циано-1Н-имидазол-1-ил)-1 метилэтил] -4-фторфенил} карбамата.

Пример А64. Получение (К)-этил {3-[8-амино-2-бром-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6ил] -4-фторфенил}карбамата

Из (К)-этил (3 -{2-(4-бром-2-циано-1Н-имидазол-1 -ил)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-метилэтил}-4-фторфенил)карбамата.

Пример А65. Получение (К)-этил {3-[8-амино-2-йод-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6ил] -4-фторфенил}карбамата

из (К)-этил {3-[1-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-(2-циано-4-йод-1Н-имидазол-1-ил)-1 -метилэтил] -4-фторфенил}карбамата.

Пример А66. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-3-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-8-амина

- 34 022409

Ν-хлорсукцинимид (0,123 г, 0,92 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-6-(5-бром-2фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (0,27 г, 0,84 ммоль) в уксусной кислоте (6,23 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-3-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амин (0,18 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А66.

Пример А67. Получение (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8амина

из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина.

Пример А68. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-амина

Смесь (К)-этил { 3-[8-амино-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил] -4фторфенил}карбамата (0,2 г, 0,55 ммоль), серной кислоты (2 мл, 37,5 ммоль), воды (2 мл) и уксусной кислоты (0,8 мл, 13,9 ммоль) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Смесь растворяли в ЕЮАс и подщелачивали насыщ. №-ьСО₃,. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-амин (0,17 г, выход 79%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример А69. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-бром-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-амина

Гидроксид калия (0,98 г, 17,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-этил {3-[8-амино2-бром-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}карбамата (0,72 г, 1,76 ммоль) в ЕЮН (10,25 мл). Смесь перемешивали при 85°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли ЭСМ и ЕЮАс и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-бром-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8амин (0,6 г, выход 100%), который использовали в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным

- 35 022409 описанному в примере А69.

Пример А70. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-йод-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-8-амина

Из (К)-этил {3-[8-амино-2-йод-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}карбамата.

Пример А71. Получение гас-6-(3-аминоенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина

Раствор гас-6-(3-нитрофенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (310 мг, 1,14 ммоль) в этаноле (28 мл) гидрировали в реакторе Н-СиЬе (1 мл/мин, 30 мм, картридж Рб/С 5%, режим полного гидрирования, комнатная температура, 2 цикла). Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая гас-6-(3-аминофенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламин (250 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

Пример А72. Получение (К)-6-[5-(бензгидрилиденамино)-2-фторфенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-иламина

Толуол (10 мл) добавляли к смеси (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-иламина (0,60 г, 1,86 ммоль), трис(дибензилиденацетон)палладия(0) (0,17 г, 0,19 ммоль), гас2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,35 г, 0,56 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,32 г, 3,3 ммоль) в запаянной трубке при комнатной температуре и в атмосфере азота. Смесь продували азотом в течение нескольких минут и добавляли бензофенонимин (0,62 мл, 3,71 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали ΌΟΜ. Органический слой отделяли, сушили (Μ§§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в Όί.’Μ от 0/100 до 2,5/96,5). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-6-[5-(бензгидрилиденамино)-2-фторфенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-иламин (0,55 г, выход 70%) в виде желтого твердого вещества.

Пример А73. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин8-иламина

37%-ную соляную кислоту в Н2О (0,11 мл) добавляли к раствору (К)-6-[5-(бензгидрилиденамино)-2фторфенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,31 г, 0,73 ммоль) в изопропаноле (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Остаток ресуспендировали в ΌΟΜ и промывали NаНСОз (насыщ.). Органический слой отделяли, сушили (Μ§Μ), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламин (0,11 г, выход 58%), который использовали в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методами синтеза, аналогичными описанным в примерах А72-А73.

- 36 022409

Пример А74. Получение гас-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-(дифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-амина

Из гас-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-(дифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина. Пример А75. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8-амина

Из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8амина.

Пример А76. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-2-(трифторметил)-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-амина

Диметилсульфоксид (69,5 мл) добавляли к смеси (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-2(трифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (1,9 г, 4,86 ммоль), азида натрия (0,79 г, 12,1 ммоль), йодида медиД) (1,16 г, 6,1 ммоль) и №-ьСО₃, (1,03 г, 9,7 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение нескольких минут, а затем добавляли Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,91 мл, 8,5 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ^СΜ и промывали ИН₄ОН (32%). Органический слой отделяли, сушили ^^ОД фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭС/И от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-2-(трифторметил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амин (0,72 г, выход 45%).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А76.

Пример А77. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина

Из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8амина.

Пример А78. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-3-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а] пиразин-8-амина

- 37 022409

Из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-3-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина.

Пример А79. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2,3-дихлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-амина

Из (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2,3-дихлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина. Пример А80. Получение (К)-трет-бутил [2-бром-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил] амино } фенил) -6 -метил-5,6 -дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8 -ил] карбамата

ди-трет-Бутилдикарбонат (0,060 г, 0,27 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (Κ)-Ν-{3[8-амино-2-бром-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2карбоксамида (0,07 г, 0,15 ммоль) в насыщ. NаНСО₃ (1 мл) и ТНР (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Органический слой отделяли и экстрагировали ЕЮАс, сушили (Мд3О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [2-бром-6-(2фтор-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8ил]карбамат (0,085 г, выход 100%), который использовали в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Пример А81. Получение (К)-трет-бутил (3-{8-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-хлор-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)карбамата

ди-трет-Бутилдикарбонат (2,89 г, 13,28 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-6-(5амино-2-фторфенил)-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (1,3 г, 4,43 ммоль) и ОГРЕА (1,91 мл, 11,06 мл) в ЭСМ (77,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Органический слой разбавляли ЭСМ и промывали насыщ. NаНСО₃. Органический слой отделяли, сушили (Мд3О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, ЕЮАс в ЭСМ от 0/100 до 30/70) . Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил (3-{8-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-хлор6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)карбамат (1,5 г, выход 69%).

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А81.

Пример А82. Получение (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-6метил-5,6 -дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8 -ил] карбамата

из (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина.

- 38 022409

Пример А83. Получение (К)-трет-бутил (3-{8-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-хлор-3-йод-6метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)карбамата

Ν-бутиллитий (2,7М в гептане, 11,92 мл, 32,2 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил (3 -{8-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)карбамата (1,2 г, 2,43 ммоль) в ТНР (12 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем добавляли раствор йода (11,1 г, 43,73 ммоль) в ТНР (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали последовательно водой и №-1₃8₃О₃. Органический слой отделяли, сушили (М§§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в БСМ от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-третбутил (3 -{8-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-хлор-3 -йод-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-6ил}-4-фторфенил)карбамат (1,46 г, выход 97%).

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А83.

Пример А84. Получение (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-3-йод6 -метил-5,6 -дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8 -ил] карбамата

из (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-6-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата.

Пример А85. Получение (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-3(гидроксиметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

Ν-бутиллитий (2,7М в гептане, 25 мл, 67,5 ммоль) добавляли по каплям к раствору (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-фторфенил} -6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8ил]карбамата (3,1 г, 6,75 ммоль) в ТНР (110 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем добавляли параформальдегид (6 г) при -78°С. Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (М§§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в БСМ от 0/100 до 5/95). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [6-{5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-3-(гидроксиметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин8-ил]карбамат (1,83 г, выход 55%).

Пример А86. Получение (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-3формил-6 -метил-5,6 -дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8 -ил] карбамата

Диоксид марганца (3,75 г, 43,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил [6- 39 022409 {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-3-(гидроксиметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата (1,63 г, 3,33 ммоль) в ЭСМ (12 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомит и фильтрат упаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [6-{ 5-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -2-фторфенил} -3 -формил-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамат (1,42 г, выход 87%), который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример А87. Получение (К)-трет-бутил {3-[8-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(дифторметил)-6метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}карбамата

ΌΑδΤ (0,78 мл, 6,41 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил [6{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-3-формил-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин8-ил]карбамата (1,42 г, 2,91 ммоль) в ЭСМ (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выпаривали в вакууме. Остаток переводили в ЭСМ и подщелачивали насыщ. NаНСО₃. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 1/99). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил {3-[8-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}карбамат (0,44 г, выход 29%).

Пример А88. Получение (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-2-йод6 -метил-5,6 -дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8 -ил] карбамата

ди-трет-Бутилдикарбонат (2,27 г, 10,38 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-6-(5амино-2-фторфенил)-2-йод-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина (2 г, 5,19 ммоль) в ЭСМ (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 2/98). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-2-йод-6-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2-а]пиразин-8-ил]карбамат (1 г, выход 33%).

Пример А89. Получение (К)-трет-бутил {3-[8-амино-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил] -4-фторфенил}карбамата

Трис(дибензилиденацетон)палладий(0) (38,4 мг, 0,042 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (К)-трет-бутил (3-{8-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-хлор-3-йод-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)карбамата (1,3 г, 2,1 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (46,5 мг, 0,084 ммоль), цинка (16,5 мг, 0,25 ммоль) и цианида цинка (0,492 г, 4,19 ммоль) в ^МΑ (12 мл). Смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь фильтровали через диатомит и остаток разбавляли ЭСМ и промывали NН₄ОН. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-трет-бутил {3-[8-амино-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}карбамат (0,56 г, выход 64%).

Следующее промежуточное соединение получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А89.

- 40 022409

Пример А90. Получение (К)-трет-бутил {3-[8-амино-2-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо-[1,2а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}карбамата

из (К)-трет-бутил [6-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-фторфенил}-2-йод-6-метил-5,6дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата.

Пример А91. Получение (К)-трет-бутил {3-[8-амино-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо-[1,2а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}карбамата

Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,24 г, 0,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил (3 -{8-[(трет-бутоксикарбонил)амино] -3 -йод-6-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)карбамата (1,2 г, 2,05 ммоль) и цианида цинка (1,93 г, 16,4 ммоль) в ЭМР (6 мл). Смесь перемешивали при 160°С в течение 10 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь фильтровали через диатомит и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-трет-бутил {3-[8-амино-3-циано6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}карбамат (0,4 г, выход 51%).

Пример А92. Получение (К)-8-амино-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-3 -карбонитрила

Трифторуксусную кислоту (5 мл, 65,34 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-третбутил { 3-[8-амино-2-хлор-3 -циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил] -4-фторфенил}карбамата (0,56 г, 1,34 ммоль) в ЭСМ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ и промывали насыщ. ЫаНС0₃. Органический слой отделяли, сушили (М§80₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-8-амино-6-(5-амино-2фторфенил)-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-карбонитрил (0,21 г, выход 49%).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А92.

Пример А93. Получение (К)-8-амино-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а] пиразин-3 -карбонитрила

из (К)-трет-бутил { 3-[8-амино-3 -циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил] -4-фторфенил}карбамата.

Пример А94. Получение (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина

- 41 022409

из (К)-трет-бутил {3-[8-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил] -4-фторфенил}карбамата.

Пример А95. Получение (К)-8-амино-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-2-карбонитрила

из (К)-трет-бутил { 3-[8-амино-2-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-6-ил] -4-фторфенил}карбамата.

Пример А96. Получение (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

ди-трет-Бутилдикарбонат (0,14 г, 0,65 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-8-амино6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-карбонитрила (0,21 г, 0,66 ммоль) в ЭСМ (11,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли насыщ. ЫаНСО₃ и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (на силикагеле, МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и выпаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамат (0,25 г, выход 91%).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А96.

Пример А97. Получение (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-циано-6-метил-5,6дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-8-амино-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-3-карбонитрила.

Пример А98. Получение (К)-трет-бутил (3-{8-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-хлор-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-4-фторфенил)карбамата

- 42 022409 из (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2,3-дихлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-амина. Пример А99. Получение (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-(дифторметил)-6-метил-5,6дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-3-(дифторметил)-6-метил-5,б-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8амина.

Пример А100. Получение (К)-трет-бутил [2-хлор-3-циано-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

5-Фтор-2-пиридинкарбоновую кислоту (15 мг, 0,11 ммоль) добавляли к раствору хлорида 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (31,7 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (0,95 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8ил]карбамата (40 мг, 0,095 ммоль) в МеОН (0,95 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле; 7н. ΝΉ₃ в МеОН в ИСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и растворители выпаривали в вакууме, получая (К)-трет-бутил [2-хлор-3-циано6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин8-ил]карбамат (40 мг, выход 77%).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методом синтеза, аналогичным описанному в примере А100.

Пример А101. Получение (К)-трет-бутил [2-хлор-3-циано-6-(2-фтор-5-{[(5-метоксипиразин-2ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты.

Пример А102. Получение (К)-трет-бутил [2-хлор-6-(5-{[(5-хлорпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2фторфенил)-3 -циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример А103. Получение (К)-трет-бутил [2-хлор-3-циано-6-(5-{[(5-цианопиридин-2ил)карбонил]амино}-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

- 43 022409 из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример А104. Получение (К)-трет-бутил {2-хлор-3-циано-6-[5-({[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3ил]карбонил}амино)-2-фторфенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

Пример А105. Получение (К)-трет-бутил [3-циано-6-(2-фтор-5-{[(5-метоксипиразин-2ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8ил]карбамата и 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты.

Пример А106. Получение (К)-трет-бутил {3-циано-6-[5-({[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3ил]карбонил}амино)-2-фторфенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8ил]карбамата и 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

Пример А107. Получение (К)-трет-бутил [3-циано-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8ил]карбамата и 5-фтор-2-пиридинкарбоновой кислоты.

Пример А108. Получение (К)-трет-бутил [3-циано-6-(5-{[(5-цианопиридин-2-ил)карбонил]амино}2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8- 44 022409 ил]карбамата и 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример А109. Получение (К)-трет-бутил [6-(5-{[(5-хлорпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2фторфенил)-3 -циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-циано-6-метил-5, 6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8ил]карбамата и 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример А110. Получение (К)-трет-бутил [2,3-дихлор-6-(5-{[(5-цианопиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2,3-дихлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример А111. Получение (К)-трет-бутил {2,3-дихлор-6-[5-({[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3ил]карбонил}амино)-2-фторфенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}карбамата

из ((К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2,3-дихлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

Пример А112. Получение (К)-трет-бутил [2,3-дихлор-6-(5-{[(5-хлорпиридин-2-ил)карбонил]амино}2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2,3-дихлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример А113. Получение (К)-трет-бутил [2,3-дихлор-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2,3-дихлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-фтор-2-пиридинкарбоновой кислоты.

Пример А114. Получение (К)-трет-бутил [2,3-дихлор-6-(2-фтор-5-{[(5-метоксипиразин-2ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

- 45 022409 из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-2,3-дихлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты.

Пример А115. Получение (К)-трет-бутил [6-(5-{[(5-хлорпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2фторфенил)-3 -(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] карбамата

Из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример А116. Получение (К)-трет-бутил [6-(5-{[(5-цианопиридин-2-ил)карбонил]амино}-2фторфенил)-3 -(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиразин-8-ил] карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.

Пример А117. Получение (К)-трет-бутил [3-(дифторметил)-6-(2-фтор-5-{[(5-метоксипиразин-2ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты.

Пример А118. Получение (К)-трет-бутил [3-(дифторметил)-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата

из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 5-фтор-2-пиридинкарбоновой кислоты.

Пример А119. Получение (К)-трет-бутил {3-(дифторметил)-6-[5-({[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3ил]карбонил}амино)-2-фторфенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил}карбамата

- 46 022409 из (К)-трет-бутил [6-(5-амино-2-фторфенил)-3-(дифторметил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-8-ил]карбамата и 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

В. Получение конечных соединений.

Пример В1. Получение гас-6-метил-6-(3-пиримидин-5-илфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин8-иламина

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,027 г, 0,023 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,14 г, 0,46 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (0,17 г, 1,38 ммоль) и карбоната калия (0,19 г, 1,38 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) и этаноле (0,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ^СΜ. Органический слой отделяли, сушили ^^ОД фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в □СТН от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-6-метил-6-(3-пиримидин-5-илфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламин (0,078 г, выход 56%) в виде белого твердого вещества.

Пример В2. Получение гас-6-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а] пиразин-8-иламина

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,027 г, 0,023 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,14 г, 0,46 ммоль), 5-метокси-3-пиридинилбороновой кислоты (0,21 г, 1,38 ммоль) и карбоната калия (0,19 г, 1,38 ммоль) в

1,4-диоксане (4 мл ) и этаноле (0,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ^СΜ. Органический слой отделяли, сушили ^^ОД фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в □СТН от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-6-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8иламин (0,080 г, выход 52%) в виде белого твердого вещества.

Пример В3. Получение гас-6-(3',5'-дихлорбифенил-3-ил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а] пиразин-8-иламина

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,029 г, 0,025 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии гас-6-(3-бромфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,15 г, 0,5 ммоль),

3,5-дихлорфенилбороновой кислоты (0,11 г, 0,6 ммоль) и карбоната калия (0,21 г, 1,5 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) и этаноле (0,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали ^СΜ. Органический слой отде- 47 022409 ляли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97, а затем ЕЮАс МеОН от 0/100 до 10/90). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая гас-6-3',5'-дихлорбифенил-3-ил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламин (0,114 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

Пример В4. Получение (К)-6-метил-6-(3-пиримидин-5-илфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин8-иламина

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,038 г, 0,033 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (К)-6-(3-бромфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,20 г, 0,66 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (0,24 г, 1,97 ммоль) и карбоната калия (0,27 г, 1,97 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) и этаноле (0,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ОСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-6-метил-6-(3-пиримидин-5-илфенил)-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламин (0,112 г, выход 56%) в виде белого твердого вещества.

Пример В5. Получение (К)-6-(3',5'-дихлорбифенил-3-ил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а] пиразин-8-иламина

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,028 г, 0,025 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (К)-6-(3-бромфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,15 г, 0,5 ммоль),

3,5-дихлорфенилбороновой кислоты (0,11 г, 0,6 ммоль) и карбоната калия (0,20 г, 1,5 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) и этаноле (0,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ОСМ от 0/100 до 3/97, а затем ЕЮАс/Ме0Н от 0/100 до 10/90). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-6-(3',5'-дихлорбифенил-3-ил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламин (0,92 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества.

Пример В6. Получение гас-[3-(8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)фенил] амида 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты

5-Хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (108 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раствору хлорида 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (206 мг, 0,75 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор гас-6(3-аминофенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (150 мг, 0,62 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь обрабатывали насыщ. Ыа₂С0з и водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (М§§0₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (на силикагеле, 7н. ΝΗ₃ в МеОН в ОСМ от 0/100 до 2/98). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме, получая гас-[3-(8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-6-ил)фенил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (0,145 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

Пример В7. Получение (К)-6-(2-фтор-5-пиримидин-5-ил-фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2- 48 022409

а]пиразин-8-иламина

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,009 г, 0,0077 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (К)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,05 г, 0,15 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (0,06 г, 0,46 ммоль) и карбоната калия (0,06 г, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и этаноле (0,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляли водой и экстрагировали Όί'.'Μ. Органический слой отделяли, сушили (Μ§§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме.

Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в Όί'.’Μ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали в вакууме, получая (К)-6-(2-фтор5-пиримидин-5-илфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламин (0,015 г, выход 30%) в виде белого твердого вещества.

Пример В8. Получение (К)-[3-(8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-4фторфенил]амида 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты

5-Хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,07 мг, 0,45 ммоль) добавляли к раствору хлорида 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (134 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор (К)6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (105 мг, 0,4 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь обрабатывали насыщ. №₂СО₃ и водой и экстрагировали ΌΟΜ. Органический слой отделяли, сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле; 7н. ΝΗ₃ в МеОН в ΌΟΜ от 0/100 до 2/98). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая (К)-[3-(8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-4фторфенил]амид 5-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (0,068 г, выход 42%) в виде белого твердого вещества.

Пример В9. Получение (К)-[3-(8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-4фторфенил]амида 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты

5-Метоксипиразин-2-карбоновую кислоту (0,105 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раствору хлорида 4(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (205 мг, 0,74 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (105 мг, 0,4 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь обрабатывали насыщ. №-1₂СО₃ и водой и экстрагировали Ό0Μ. Органический слой отделяли, сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле; 7н. ΝΗ₃ в МеОН в ΌΟΜ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и растворители выпаривали в вакууме. Остаток растирали в ΌΙΡΕ, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая (К)-[3-(8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-4фторфенил]амид 5-метоксипиразин-2-карбоновой кислоты (0,100 г, выход 41%) в виде желтого твердого вещества.

Пример В10. Получение (К)-[3-(8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-4- 49 022409 фторфенил]амида 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты

5-Фтор-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,10 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раствору хлорида 4-(4,6диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (205 мг, 0,74 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор (К)6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (160 мг, 0,62 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь обрабатывали насыщ. №-ьСО₃ и водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№₂3О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (на силикагеле; 7н. ΝΗ₃ в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая (К)-[3-(8-амино-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-4фторфенил]амид 5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (0,088 г, выход 37%) в виде белого твердого вещества.

Пример В11. Получение (К)-6-(2,4-дифтор-5-пиримидин-5-илфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8-иламина

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,051 г, 0,044 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (К)-6-(5-бром-2,4-дифторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,30 г, 0,88 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (0,33 г, 2,64 ммоль) и карбоната калия (0,365 г, 2,64 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и этаноле (0,4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 150°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд3О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме.

Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97, а затем МеОН в ЕЮАс, 20/80). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получая (К)-6-(2,4-дифтор-5-пиримидин-5-илфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8иламин (0,110 г, выход 37%) в виде белого твердого вещества.

Пример В12. Получение (К)-6-[5-(5-хлорпиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)-б-метил-5,6-дигидроимидазо [1,2-а] пиразин-8-иламина

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,034 г, 0,029 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (К)-6-(5-бром-2,4-дифторфенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (0,20 г, 0,59 ммоль), 5-хлорпиридин-3-бороновой кислоты (0,138 г, 0,88 ммоль) и карбоната калия (0,243 г, 1,76 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и этаноле (0,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд3О₄), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Продукт растирали с ОШЕ, отфильтровывали и сушили в вакууме, получая (К)-6-[5-(5-хлорпиридин-3-ил)-2,4-дифторфенил)6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламин (0,125 г, выход 57%) в виде белого твердого вещества.

Пример В13. Получение (К)-^{3-[8-амино-2-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида

- 50 022409

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17 мг, 0,015 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии (К)-трет-бутил [2-бром-6-(2-фтор-5-{ [(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата (0,085 г, 0,15 ммоль) и цианида цинка (0,020 г, 0,17 ммоль) в ЭМЕ (1,52 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Смесь переносили в ЕЮАс и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали цианидом натрия (0,015 г, 0,3 ммоль), йодидом калия (0,025 г, 0,15 ммоль), йодидом меди (0,036 г, 0,19 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамином (0,029 мл, 0,26 ммоль) в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле, 7М раствор аммиака в МеОН в ЭСМ от 0/100 до 10/90). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая (К)-Ы-{3-[8-амино-2-циано-6-метил-5,6дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамид (7 мг, выход 11%) в виде масла.

Пример В14. Получение (К)-Ы-{3-[8-амино-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида (соединение 59)

Трифторуксусную кислоту (2,5 мл, 32,67 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-третбутил [2-хлор-3-циано-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата (0,040 г, 0,074 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ и промывали насыщ. NаНСОз. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали в смеси гептан/ОГРЕ (1:1), получая (Κ)-Ν-{3-[8амино-2-хлор-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин2-карбоксамид (26 мг, выход 80%).

Пример В15. Получение (К)-Н-{3-[8-амино-3-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида (соединение 66)

Трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,06 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-третбутил [3-циано-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата (0,056 г, 0,11 ммоль) в ЭСМ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ и промывали насыщ. NаНСОз. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали в смеси гептан/ЭРЕ (1:1), получая (К)-Ы-{3-[8-амино-3циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамид (35 мг, выход 78%).

Пример В16. Получение (К)-Ы-{3-[8-амино-2-хлор-3-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида (соединение 72)

- 51 022409

Трифторуксусную кислоту (0,34 мл, 5,01 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-третбутил [2-хлор-3-хлор-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата (0,044 г, 0,080 ммоль) в БСМ (0,77 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в БСМ и промывали насыщ. NаНСОз. Органический слой отделяли, сушили (М§§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали в смеси гептан/ОГРЕ (1:1), получая (Κ)-Ν-3-[8амино-2-хлор-3-хлор-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2карбоксамид (14 мг, выход 39%).

Пример В17. Получение (К)-Б{3-[8-амино-3-дифторметил-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамида (соединение 77)

Трифторуксусную кислоту (0,48 мл, 6,25 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-третбутил [3-дифторметил-6-(2-фтор-5-{[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата (0,053 г, 0,09 ммоль) в БСМ (0,96 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в БСМ и промывали насыщ. NаНСОз. Органический слой отделяли, сушили (М§§О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали в смеси гептан/БШЕ (1:1), получая (Κ)-Ν-{3-[8амино-3-дифторметил-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин2-карбоксамид (36 мг, выход 84%).

Пример В18. Получение (К)-[2-циано-6-(2-фтор-5-{[(5-метоксипиразин)карбонил]амино}фенил)-6метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамата (соединение 79)

5-Метоксипиразин-2-карбоновую кислоту (0,044 мг, 0,28 ммоль) добавляли к раствору хлорида 4(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (86 мг, 0,31 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор (К)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-циано-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-иламина (80 мг, 0,28 ммоль) в МеОН (3 мл). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь обрабатывали насыщ. NаНСОз и водой и экстрагировали БСМ. Органический слой отделяли, сушили (М₂8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (на силикагеле; 7н. ΝΉ₃ в МеОН в БСМ от 0/100 до 3/97). Целевые фракции собирали и растворители выпаривали в вакууме. Остаток растирали в БШЕ, фильтровали и высушивали в вакууме, получая (К)-[2-циано-6-(2-фтор-5-{[(5-метоксипиразин)карбонил]амино}фенил)-6-метил-5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-8-ил]карбамат (0,013 г, выход 11%) в виде желтого твердого вещества.

Соединения 1-80 в табл. 1-2 являются списком соединений, которые были получены аналогично вышеуказанным примерам. Если не указана соль, то соединение было получено в виде свободного основания. Пр. № относится к номеру примера, по которому было синтезировано соединение. Со. № означает номер соединения.

- 52 022409 /=\

Ν^Ν, ^Аг

Со. №	Пр. №	X1	X3	—Ь-Аг	Стереохимия Сб
1	Β1	СН	СН		К8
2	В2	СН	СН	АГ Ν	К8
3	ВЗ	СН	СН	·. ,С1 13 33' т С1	К8
4	В4	СН	СН		К
5	В5	СН	СН	ГТС1 Г С1	К
6	В6	СН	СН	о А N » 4 331 С1	КЗ
7	В7	СР	СН	Г Ν'	*К
8	В8	СР	СН	О А N й 13) С1	*К
9	В9	СР	СН	0 --..Α -Ν, н 3 л N ОМе	*К
10	В10	СР	СН	О -...X. ..Ν-, N Г ή н .1 -р	*К
11	В11	СР	СР	А?	*К
12	В12	СР	СР	·. С1 ΐ 4 Ν'	*К
13	В8	СН	СН	О --Ν А , N.. и И Ιί ΌΝ	К
14	В9	СН	СН	О - Η N 'И' Ϊ 33 -У ΌΙ	К
15	В8	СН	СН	О •мА. М и 11 СГ ΌΙ	К
16	В8	СН	СН	о ·- Α. ,Ν._ и И .11 N ОМе	К

Таблица 1

Таблица 2

Со. №	Пр. №	К1	к2	к3	—Ь-Аг	Стереохимия С е
17	В9	н	н	Ме	о ·, Α χ Н 6 ,1 'ОМе	К
1«	В9	н	н	Ме	О ..ΝΛ.....N , н Ιί ,4 ΌΝ	к
19	В9	н	н	Ме	О X -·Νй ,И .3. СГ ΌΙ	к
20	В9	н	н	Ме	О '. Α, ..Ν.. И Л ,3. Р С1	к

- 53 022409

21	В9	Н	н	Ме	0 -..,Α ,Ν, и 1 '.1 С1‘ ΌΝ	κ
22	В8	Н	н	Ме	0 -...-Α Ν. й 1 '11 р' Όν	κ
23	В9	Н	н	Ме	о -, Α ,Ν, и и и Ν ΌΕΙ	κ
24	В8	СРз	н	Ме	О •-ν-Α ,Ν, н II 11 -р	κ
25	В8	СРз	н	Ме	о •-Ы-А ,Ν, н 11 11 СГ ΌΙ	κ
26	В8	СРз	н	Ме	о А ,Ν, н ΐ :ι N ОМе	κ
27	В6	Н	н	СНР2	О •-ν-Α ,Ν, и ΐι η 'Ρ	Κ.8
28	В6	Н	н	СНР2	ο -«.,Α ,Ν, η Ц '1 'Ρ	*κ
29	В6	Н	н	СНР2	ο -«.,Α ,Ν, η II '1 'Ρ	*δ
30	В6	Н	н	СНР2	ο ,Α. .Ν- Ν ΐ, 'Ί Η .11 ..1 С1 ΌΙ	Κδ
31	В6	Н	н	СНР2	ο ,Α. .Ν- Ν ΐ, 'Ί Η .11 ..1 С1 ΌΙ	*κ
32	В6	Н	н	СНР2	ο ,Α. .ΝΝ ΐ, 'Ί Η .11 ..1 С1 ΌΙ	*δ
33	В6	Н	н	СНР2	ο -..,Α ,Ν. Η ί 1) ρ- ΌΙ	Κδ
34	В6	Н	н	СНР2	ο , Α N.. η ϊ :ι Ν ОМе	κδ
35	В6	Н	н	СНР2	Ο , Α ,Ν, η II 11 Ν ' ОМе	*κ
36	В6	Н	н	СНР2	Ο , Α ,Ν, η И 11 Ν ' ОМе	*δ
37	В8	СР3	н	Ме	Ο --Ν -, . ν Η 1 Ν ' ρ	κ
38	В8	СРз	н	Ме	0 , Α ,Ν η ν^-·	κ
39	В8	СРз	н	Ме	Ο , , Α. ,ν й ν>- ρΑ 0	κ
40	В8	СР3	н	Ме	0 --,Α. ,Ν й ν	κ
41	В8	СР3	н	Ме	0 --,Α. ,Ν η Ε'Ή- / О	κ
42	В9	Н	н	Ме	ο --Ν -, ,ν Η Ν ρ	κ
43	В9	н	н	Ме	0 -.,Α. ,Ν Й ν-	κ
44	В9	н	н	Ме	0 , , Α. ,ν η ν>- 1=А °	κ
45	В9	н	н	Ме	0 , ,Α, .ν Ν ν	κ.
46	В9	н	н	Ме	Ο --ν Α ,ν η Ε'Ή- / О	κ
47	В9	СНР2	н	Ме	ο Α ,Ν, η I 11 Ν 'ОМе	κ
48	В9	СНР2	н	Ме	0 -Α. ,Ν, η II .] ' ' ' Ρ	κ
49	В9	СНР2	н	Ме	'-Ν·Α .ν, й β ιι ΌΝ	κ
50	В9	СНР2	н	Ме	Ο -.,Α, ,ν... η 11 ΌΙ	κ
51	В9	СНР2	н	Ме	Ο '•μ- ·Ν 7 Η Ν ρ	κ.
52	В9	С1	н	Ме	Ο Α ,Ν, η И 11 Ν ОМе	κ

- 54 022409

53	В9	С1	н	Ме	о -. Α .Ν. й и ί 'р	К
54	В9	Вг	н	Ме	О -. Α .Ν. й и ί 'р	к
55	В9	Вг	н	Ме	о -.М.А ,Ν. й ίί: Ν' оме	к
56	В13	СИ	н	Ме	о А . й И ,1 Р	к
57	В8	н	С1	Ме	о •'ν-Α.,Ν. й II I N ОМе	к
58	В8	н	С1	Ме	О А . й И ,1 Р	к
59	В14	С1	εΝ	Ме	О А . N.. й И ,1 Р	к
60	В14	С1	εΝ	Ме	О •'ν-Α.,Ν. й II I N ОМе	к
61	В14	С1	СИ	Ме	О -.Ы А .Ν. й И 11 С1	к
62	В14	С1	СИ	Ме	О -. Α ,Ν, й И II ΌΝ	к
63	В14	С1	СИ	Ме	0 '-М'А -Ν ,р й	к
64	В15	н	СИ	Ме	О •'ν-Α.,Ν. й II I N ОМе	к
65	В15	н	СИ	Ме	О ·. А N р Ν 'ΐ-' Н с? Р	к
66	В15	н	СИ	Ме	О -. Α ,Ν, й Ц II 'Р	к
67	В15	н	СИ	Ме	О -. Α ,Ν, й I II ΌΝ	к
68	В15	н	СИ	Ме	О -.Ы А .Ν. й II 11 С1	к
		—	--	—	----
69	В16	С1	С1	Ме	О -. Α ,Ν, й Ϊ 11 ΌΝ	к
70	В16	С1	С1	Ме	О -.А ,Ν ,р й	к
71	В16	С1	С1	Ме	о -,..А, ,Ν, й II 111. С1	к
72	В16	С1	С1	Ме	о А . N.. й И 1.1 Р	к
73	В16	С1	С1	Ме	о •-ν-α--ν- й II 1 N ОМе	к
74	В17	н	снг2	Ме	О -.Ы А ,Ν, й И 111 С1	к
75	В17	н	снг2	Ме	О -... Α ,Ν, й 1 11 ΌΝ	к
76	В17	н	снг2	Ме	О -.М-А ,Ν. й II 11 Ν' ОМе	к
77	В17	н	СИР2	Ме	О -. Α ,Ν, й Ц 11 'Р	к
78	В17	н	снг2	Ме	О ,А -Ν р й ΑΝΑ	к
79	В18	СИ	н	Ме	о •-Α--Ν. й I 1 Ν' ОМе	к
80	В18	СИ	н	Ме	О -... Α ,Ν, й '1 11 ΌΝ	к.

С. Аналитическая часть.

ЖХ-МС.

Для ЖХ-МС-характеристики соединений по настоящему изобретению использовали следующие способы.

Общая методика А.

Анализ с помощью ИРЬС (ультраэффективная жидкостная хроматография) проводили с использованием системы Αс^и^ΐу ИРЬС (^а!егз), содержащей устройство для автоматизированной работы с об- 55 022409 разцами, бинарный насос с дегазатором, устройство для нагрева 4 колонок, диодноматричный детектор (ОАО) и колонку, указанную в соответствующих способах. Поток из колонки поступал в массспектрометр. Детектор МС был оборудован источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали на 8ЦО-детекторе с одним квадруполем путем сканирования от 100 до 1000 за 0,01 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,0 кВ. Напряжение на сопле составляло 25 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации. В качестве газа-распылителя использовали азот. Температуру источника поддерживали на уровне 140°С. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Ма88Ьупх-Ореп1упх.

Способ 1.

В дополнение к общей методике обращенно-фазовую ИРЬС проводили на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1х50 мм) от \Уа1ег8 при скорости потока 1,0 мл/мин и 50°С без разделения на МС-детектор. Использовали следующие условия градиента: 95% А (6,5 мМ ацетата аммония в Н2О/ацетонитриле 95/5), 5% В (ацетонитрил), до 40% А, 60% В в течение 3,8 мин, 5% А, 95% В за 4,6 мин, поддерживали до 5,0 мин. Объем вводимого образца составлял 2 мкл.

Способ 2.

В дополнение к общей методике обращенно-фазовую ИРЬС проводили на колонке ККНО ЕсНрке Р1и5-С18 (1,8 мкм, 2,1х50 мм) от АдПеШ при скорости потока 1,0 мл/мин и 50°С без разделения на МСдетектор. Использовали следующие условия градиента: 95% А (6,5 мМ ацетата аммония в Н₂О/ацетонитриле 95/5), 5% В (ацетонитрил), до 40% А, 60% В в течение 7,0 мин, 5% А, 95% В за 8,6 мин, поддерживали до 9,0 мин. Объем вводимого образца составлял 2 мкл.

Способ 3.

Использовали такой же ОФ-градиент, как и в способе 1, только с колонкой ККНО ЕсНрке Р1и8-С18 (1,8 мкм, 2,1х50 мм) от АдПеШ вместо ВЕН-колонки.

Общая методика В.

Анализ с помощью ВЭЖХ проводили с использованием системы НР 1100 (АдПеШ ТесЬио1од1е8), содержащей бинарный насос с дегазатором, устройство для автоматического ввода проб, устройство для нагрева колонки, диодно-матричный детектор (ОАО) и колонку, указанную в соответствующих способах. Часть потока из колонки поступала на масс-спектрометр. МС-детектор (либо 8ЦО, либо ТОР) оборудован источником ионизации электрораспылением. Температуру источника поддерживали на уровне 140°С. В качестве газа-распылителя использовали азот. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Ма88Тупх-Ореп1уих.

В1: масс-спектры получали на 8ЦО-детекторе с одним квадруполем путем сканирования от 100 до 1000 за 0,01 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,0 кВ.

В2: масс-спектры получали на время-пролетном (ТОР) детекторе путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 с, используя время накопления сигнала по массе 0,3 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на сопле составляло 20 В как для положительных, так и отрицательных режимов ионизации. Стандартным веществом, используемым для калибровки фиксированной массы, был лейцин-энкефалин.

Способ 4.

В дополнение к общей методике В1 обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке ЕсПр8е Р1и8С18 (3,5 мкм, 2,1х30 мм) от АдПеШ при скорости потока 1,0 мл/мин и 60°С без разделения на МСдетектор. Использовали следующие условия градиента: 95% А (6,5 мМ ацетата аммония в Н₂О/ацетонитриле 95/5), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1), до 100% В в течение 5,0 мин, поддерживали до 5,15 мин и уравновешивали до начальных условий с 5,30 до 7,0 мин. Объем вводимого образца составлял 2 мкл. Напряжение на сопле составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.

Способ 5. В дополнение к общей методике В1: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке ЕсПр8е Р1и8-С18 (3,5 мкм, 2,1х30 мм) от АдПеШ при скорости потока 1,0 мл/мин и 60°С без разделения на МС-детектор. Использовали следующие условия градиента: 95% А (6,5 мМ ацетата аммония в Н₂О/ацетонитриле 95/5), 5% В (смесь ацетонитрил/метанол, 1/1) поддерживали 0,2 мин и доводили до 100% В в течение 3,0 мин, поддерживали до 3,15 мин и уравновешивали до начальных условий с 3,30 до 5,0 мин. Объем вводимого образца составлял 2 мкл. Напряжение на сопле составляло 20 и 50 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.

Общая методика С.

Анализ с помощью ЖХ проводили с использованием системы АсциЛу ИРЬС (^Уа1ег8). содержащей бинарный насос, устройство для автоматизированной работы с образцами, устройство для нагрева колонки (установленное на 55°С), диодно-матричный детектор (ОАО) и колонку, указанную в соответствующих способах. Часть потока из колонки поступала на масс-спектрометр. Детектор МС был оборудован источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,18 с, используя время накопления сигнала 0,3 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5

- 56 022409 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. Напряжение на сопле составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации. В качестве газа-распылителя использовали азот. Сбор данных проводили с помощью системы сбора данных \Уа1сг 8-М1сгота88 Ма88Ьупх-Ореп1упх.

Способ 6.

В дополнение к общей методике С обращенно-фазовую ИРЬС (ультраэффективную жидкостную хроматографию) проводили на соединенной этилсилоксановой/силикагелевой гибридной колонке (ВЕН) С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1ег5 Асцийу) при скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижных фазы (10 мМ ацетат аммония в Н₂О/ацетонитриле 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) для градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддерживали в течение 0,7 мин. Вводимый объем составлял 0,75 мл.

Общая методика Ό.

Анализ с помощью ЖХ проводили с использованием системы (ультраэффективной жидкостной хроматографии) Асцийу (^аРетк), содержащей бинарный насос с дегазатором, устройство для автоматического ввода проб, диодно-матричный детектор (ИАИ) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, причем температуру колонки поддерживали на 40°С. Поток из колонки поступал на МСдетектор. МС-детектор оборудован источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали на детекторе Циайто (тройной квадрупольный масс-спектрометр от \Уа1ег5) путем сканирования от 100 до 1000 за 0,2 с, используя задержку между сканированиями 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 130°С. Напряжение на сопле составляло 20 В для положительного и отрицательного режимов ионизации. В качестве газа-распылителя использовали азот. Данные собирали с помощью программного обеспечения Ма88Ьупх-Ореп1упх (^аРетк).

Способ 7.

В дополнение к общей методике Ό обращенно-фазовую ИРЬС проводили на фенил-гексильной ВЕН-колонке (соединенной этилсилоксановой/силикагелевой гибридной колонке) \Уа1ег5 Асцийу (1,7 мкм, 2,1x100 мм) при скорости потока 0,343 мл/мин. Использовали две подвижных фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетата аммония/5% ацетонитрила; мобильная фаза В: 100%-й ацетонитрил) для градиента от 84,2% А и 15,8% В (поддерживали в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В за 2,18 мин, поддерживали в течение 1,94 мин и возвращали к исходным условиям за 0,73 мин, поддерживали в течение 0,73 мин. Вводимый объем составлял 2 мл.

Температуры плавления.

Величинами являются либо пиковые значения, либо диапазон температур плавления, и они получены с экспериментальными допусками, которые обычно связаны с данным аналитическим методом.

Аппарат Мей1ет РР 81НТ/РР90 (указан как РР90 в табл. 3)

Для ряда соединений температуру плавления определяли в открытых капиллярных трубках либо на аппарате Мей1ет РР62, либо на аппарате Мей1ет РР81НТ/РР90. Температуру плавления измеряли с температурным градиентом 1, 3, 5 или 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Температуру плавления считывали с цифрового дисплея.

Аппарат ИЗС823е (указанный как ИЗС в табл. 3).

Для ряда соединений температуру плавления определяли с использованием аппарата ИЗС823е (Мей1ет-То1ебо). Температуру плавления измеряли с помощью температурного градиента 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°С.

Таблица 3

Аналитические данные - К! означает время удерживания (в мин), [М+Н]+ означает протонированную массу соединения, способ относится к способу, используемому для ЖХ-МС

Со. №	К,	|М+Н]+	Способ	Температура плавления
1	0.56	305	1	208.7 °С (РР90)
2	1.05	334	1	203.1 °С(РР90)
3	2.60	371	1	221 9 °С (РР90)
4	0.60	305	3	191.9’С (РР 90)
5	4.07	371	2	н,о.
6	1.54	381	3	222.7 °С (РР 90)

- 57 022409

7	0.87	323	3	н.о.
8	1.72	399	3	105.7 °С (РР 62)
9	1.43	396	3	117.8°С (РР 62)
10	1.43	383	3	211 2 °С (РР 62)
11	1.07	341	3	126.2 °С (РР 90)
12	1.89	374	3	112.2 °С (РР 90)
13	2.48	372	4	140.0 °С (РР 90)
14	1.49	381	3	114 .5°С(РР 90)
15	1.57	415	3	Н.О.
16	1.23	378	3	Н.О.
17	2.61	395	4	102.2 °С (РР 90)
18	1 33	390	3	229.5 °С (РР 90)
19	1 68	433	3	139.4 °С (РР 90)
20	2.39	417	5	92.2 °С (РР 90)
21	1.38	424	3	Н.О.
22	2.08	408	4	Н.О.
23	1.72	410	3	99.0 °С (РР 90)
24	0.95	451	6	120.05 °С (О8С)
25	1.00	501	6	X °С (Ц8С)
26	0.92	464	6	X °С (Ц8С)
27	1.91	419	3	Н.О.
28	2.42	419	7	Н.О.
29	2.42	419	7	н.о.
30	2.21	469	3	н.о.
31	2.58	469	7	н.о.
32	2.58	469	7	н.о.
33	2.04	453	3	>300 °С (РР 90)
34	1 87	432	3	>300 °С (РР 90)
35	2.39	432	7	Н.О.
36	2.39	432	7	Н.О.
37	0.89	472	6	н.о.
38	0.84	437	6	н.о.
39	1.03	505	6	н.о.
40	0.87	439	6	н.о.
41	0.92	451	6	145.06 °С (О8С)
42	1.24	404	3	94.0 °С (РР 90)
43	1.92	369	4	103.7 °С (РР 90)
44	2.48	437	5	157.1 °С (РР 90)
45	2.05	371	4	138.2 °С (РР 90)
46	2.53	383	4	102.3 °С (РР 90)
47	1.99	446	3	141.2 °С (РР 90)
48	2.03	433	3	179.9 °С (РР 90)
49	1.95	440	3	181.5 °С (РР 90)
50	2.33	449	3	100.2 °С (РР 90)
51	1.87	454	3	93.8 °С (РР 90)
52	0.83	430	6	н.о.
53	0.85	417	6	207.96 °С (Э8С)
54	0.88	461	6	Н.О.
55	0.9	474	6	Н.О.
56	0.85	408	6	н.о.
57	0.91	430	6	н.о.
58	0. 92	417	6	н.о.
59	1	442	6	н.о.
60	0.99	455	6	н.о.
61	1.07	458	6	н.о.
62	0.97	449	6	н.о.
63	0.95	463	6	н.о.
64	0.86	421	6	н.о.
65	0.83	429	6	н.о.
66	0.87	408	6	н.о.
67	0.85	415	6	н.о.
68	0.94	424	6	н.о.
69	1.03	458	6	н.о.
70	1.00	472	6	н.о.

- 58 022409

71	1.08	467	6	Н.О.
72	1 05	451	6	н.о.
73	1 04	464	6	н.о.
74	094	449	6	н.о.
75	0.85	440	6	247.82 °С (ОЗС)
76	0.86	446	6	но.
77	0.87	433	6	н.о.
78	0.83	454	6	н.о.
79	0.79	421	6	н.о.
80	0.77	415	6	н.о.

н.о. означает не определено

ЗР С/МС -спосо бы.

Общая методика А для ЗРС-МС.

ЗРС-анализ проводили с использованием аналитической системы от Вегдег, причем инструмент содержит модуль управления двойным насосом РСМ-1200 для доставки двуокиси углерода (СО2) и модификатора, устройство для автоматической подачи жидких образцов СТС Аиа1уйсз, температурный модуль ТСМ-20000 для нагрева колонки от комнатной температуры до 80°С. Использовали УФфотодиодно-матричный детектор АдйеП 1100, оснащенный проточной ячейкой высокого давления, выдерживающей до 400 бар. Часть потока из колонки поступала на масс-спектрометр. МС-детектор оборудован источником ионизации при атмосферном давлении. Для масс-спектрофотометра ^а!егз Ζ^ использовали следующие параметры ионизации: корона - 9 мкА, температура источника - 140°С, напряжение на сопле - 30 В, температура пробы - 450°С, напряжение на экстракторе - 3 В, осушающий газ - 400 л/ч, газ сопла - 70 л/ч. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных проводили с помощью системы сбора данных ^а1егз-М1сгошазз МаззРупх-Ореп1упх.

Способ 1.

В дополнение к общей методике А хиральное разделение в ЗРС проводили на колонке СН1КАРСЕР О1 ОА1СЕР (5 мкм, 4,6x250 мм) при 35°С и скорости потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза: СО2, 30%-й изопропиловый спирт (содержащий 0,3% ϊΡγΝΉ^) в изократическом режиме.

Способ 2.

В дополнение к общей методике А хиральное разделение в ЗРС проводили на СН1КАРРАК 1С ОА1СЕР колонке (5 мкм, 4,6x250 мм) при скорости потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза: СО2, 50%-й изопропиловый спирт (содержащий 0,3% ιΡγΝ^) в изократическом режиме.

Общая методика В для ЗРС-МС.

Использовали аналитическую ЗРС-систему от Вегдег 1пз1гишеп1з (Хехуагк. ОЕ, ИЗА), содержащую модуль управления двойным насосом (РСМ-1200) для доставки двуокиси углерода (СО2) и модификатора, температурный модуль для подогрева колонки (ТСМ2100) для контроля температуры в диапазоне 1150°С и клапаны для выбора колонки (Уа1со, У1С1, Ноиз1оп, ТХ, ИЗА) для шести различных колонок. Фотодиодно-матричный детектор (АдПеп! 1100, У'аМЪгопп. Сегшапу) оснащен проточной ячейкой высокого давления (до 400 бар) и оборудован устройством для автоматической подачи образцов ЬС Мш1 СТС РАЬ (Ьеар ТесЬпо1од1ез, СаггЪого, Ν^ ИЗА). С ЗРС-системой соединен масс-спектрометр Ζ^ (^а!егз, МПЮгб, МА, ИЗА) с ортогональным Ζ-электроспреем. Управление инструментом, сбор и обработку данных проводили на интегрированной платформе, состоящей из программного обеспечения ЗРС Р^оNТо и программного обеспечения Мазз1упх.

Способ 3.

В дополнение к общей методике В хиральное разделение в ЗРС проводили на колонке СЫга1се1 ООН (4,6x250 мм) при 30°С и скорости потока 3,0 мл/мин. Подвижной фазой являлся 10-40% МеОН (содержащий 0,2% ^Р^NН2)/СО2 с градиентом 1,6%/мин, затем 40-50% МеОН/СО2 со скоростью 5%/мин и далее поддерживали 3,60 мин на 50%.

Способ 4.

Использовали такой же градиент, как в способе 3, но с колонкой СШКАЬРАК АЗ-Н (4,6x250 мм).

Способ 5.

В дополнение к общей методике В хиральное разделение в ЗРС проводили на колонке СН1КАРСЕР О1-Н (4,6x250 мм) при 30°С и скорости потока 3,0 мл/мин. Подвижной фазой являлся 15%-й ЕЮН (содержащий 0,2% ^Р^NН2)/СО2, которую поддерживали 15 мин.

Способ 6.

В дополнение к общей методике В хиральное разделение в ЗРС проводили на колонке СН1КАЬРАК АЗ-Н (4,6x250 мм) при 30°С и скорости потока 3,0 мл/мин. Подвижной фазой являлся 5%-й МеОН (содержащий 0,2% ^Р^NН2)/СО2, которую поддерживали 16,16 мин, затем 5-40% МеОН/СО2 со скоростью 10%/мин, и далее поддерживали 3,34 мин на 50%.

- 59 022409

Таблица 4

Данные аналитической 8РС - К означает время удерживания (в мин), [М+Н]+ означает протонированную массу соединения, способ относится к способу, используемому для 8РС/МС-анализа энантиомерно чистых соединений

Со. №	К.	[М+Н]+	% площади под кривой УФ- поглощения	Способ	Порядок элюции изомеров
28	1.84	419	100		А
29	4.02	419	100		в
31	2.45	469	100		А
32	3.79	469	100		в
35	3.08	432	100	2	А
36	3.70	432	100	2	В
37	6.62	472	97.6	6	-
38	2.51	437	100		А
42	6.60	404	98.5		-
43	7.14	369	100		-
46	4.06	383	97.4	4	-

Порядок элюции изомеров: А означает первый элюирующийся изомер; В означает второй элюирующийся изомер. Оптическое вращение: оптическое вращение измеряли на поляриметре Регкш-Е1тег 341 с натриевой лампой и указывали следующим образом: [α]° (λ, конц., г/100 мл, растворитель, Т, °С).

[α]_λ ^τ=(100α)/(1χσ) в которой 1 представляет собой длину пути, дм, с представляет собой концентрацию в г/100 мл для образца при температуре Т (°С) и длине волны λ, нм.

Если длина волны используемого света составляет 589 нм (Ό - линия натрия), то можно вместо длины волны использовать символ Ό. Всегда должно быть указано направление вращения (+ или -). В этом уравнении концентрация и растворитель всегда указаны в круглых скобках после вращения. Вращение приводят, используя градусы, и единицы концентрации не приведены (предполагается, что она выражена в г/100 мл).

Таблица 5

Аналитические данные - величины оптического вращения для энантиомерно чистых соединений

Со. №	“вО	Длина волны (нм)	Концентрация (вес/объем, %)	Раство- ритель	Темп. СС)
4	-81.5	589	0.5	ϋΜΡ	20
8	+86.8	589	0.5	ϋΜΡ	20
10	+66.4	589	0.62	ϋΜΡ	20
11	+21.6	589	0.62	ϋΜΡ	20
12	+95.8	589	0.62	МеОН	20
13	-2.8	589	0.58	ϋΜΡ	20
14	-47.0	589	0.65	ϋΜΡ	20
17	+104.8	589	0.55	ϋΜΡ	20
18	+120.0	589	0.55	ϋΜΡ	20
19	+88.5	589	0.59	ΌΜΡ	20
21	-28.6	589	0.50	ϋΜΡ	20
23	+90.8	589	0.52	ϋΜΡ	20
24	+84.1	589	0.44	ΌΜΡ	20
25	+81.0	589	0.36	ΏΜΡ	20
26	+97.9	589	0.26	ϋΜΡ	20
28	+150.8	589	0.52	ϋΜΡ	20
29	-156 8	589	0.50	ϋΜΡ	20
31	+ 131.6	589	0.50	ϋΜΡ	20
32	-125.3	589	0.52	ΌΜΡ	20
35	+171.0	589	0.50	ΌΜΡ	20
36	-158.8	589	0.53	ϋΜΡ	20
37	+80.4	589	0.21	ϋΜΡ	20
38	+76.4	589	0.39	ϋΜΡ	20
39	+48.3	589	0.26	ΌΜΡ	20
40	+93.6	589	0.38	ΌΜΡ	20
44	+60.8	589	0.51	ϋΜΡ	20
45	+81.9	589	0.53	ϋΜΡ	20
47	+105.2	589	0.50	ϋΜΡ	20
48	+88.9	589	0.58	ϋΜΡ	20
49	+121.7	589	0.46	ϋΜΡ	20
50	+103.8	589	0.54	ϋΜΡ	20

- 60 022409

ЯМР.

Для ряда соединений ^!Н ЯМР-спектры снимали на спектрометрах Вгикег ОРУ-360. Вгикег ЭРУ-400 или Вгикег АV-500 со стандартными последовательностям импульсов, работающих при 360 МГц, 400 МГц и 600 МГц соответственно, с использованием СН^ОКОРОКΜ-ά (дейтерированного хлороформа, СЭС1₃) или ^ΜδО-ά₆ (дейтерированного ^ΜδО-ά₆, диметил-б₆ сульфоксида) в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ΤΜ8), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

Таблица 6

Со. №	Результаты ЯМР
42	Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,98 (с, ЗН) , 4,41 (д, 7=13,6 Гц, 1Н), 5,04 (дд, 7=13,5, 1,5 Гц, 1Н) , 7,03 (д, 7=2,8 Гц, 1Н) , 7,10 (дд, σ=12,0, 9,0 Гц, 1Н) , 7,25 (т, 7=59,9 Гц, 1Н) , 7,18 (с, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н) , 7,29 (с, 1Н) , 7,36 (дд, 7=7,4, 2,5 Гц, 1Н) , 7,88 (д, 7=2,5 Гц, 1Н) , 7,96 (ддд, 7=8,9, 4,0, 2,5 Гц, 1Н) , 8,72 (с, 1Н) , 12,31 (уш.с, 1Н) , 13,25 (уш.с, 1Н) .
49	Н-ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,63 (с, ЗН) , 4,38 (д, 7=13,0 Гц, 1Н), 4,48 (д, 7=12,7 Гц, 1Н) , 5,33 (уш.с, 2Н) , 6,65 (т, 7=55,8 Гц, 1Н) , 7,11 (дд, 7=11,7, 8,8 Гц, 1Н) , 7,24 (с, 1Н) , 7,85 (дд, 7=7,1, 2,6 Гц, 1Н) , 7,98-8,03 (м, 1Н) , 8,20 (дд ,7=8,1, 1,7 Гц, 1Н) , 8,41 (д, 7=8,1 Гц, 1Н) , 8,88 (с, 1Н) , 9,86 (уш.с, 1Н) .
51	Н-ЯМР (500 МГц, СРС13) δ м.д. 1,62 (с, ЗН) , 4,37 (д ,7=13,0 Гц, 1Н) , 4,46 (д, 7=13,0 Гц, 1Н), 5,29 (уш.с, 2Н) , 6,65 (т, 7=55,8 Гц, 1Н) , 7,03 (д, 7=2,6 Гц, 1Н) , 7,07 (дд, 7=11,6, 9,0 Гц, 1Н) , 7,20 (т, 7=60,4 Гц, 1Н) , 7,23 (уш.с, 1Н), 7,76 (дд, 7=6,9, 2,9 Гц, 1Н) , 7,87 (д, 7=2,6 Гц, 1Н), 7,92 (ддд, 7=8,8, 4,2, 2,9 Гц,

	1Н) , 8, бб (с, 1Н) .
52	ЛьЯМР (360 МГц, СОС13) δ м.д. 1, 62 (с,	ЗН) ,
	4,07 (с, ЗН) , 4,25-4,43 (м, 2Н) , 5,23 (уш.с,
	2Н) , 6,90 (с, 1Н) , 7,08 (дд, 7=11,9, 9,0	Гц,
	1Н) , 7,76 (дд, 7=7,0, 2,6 Гц, 1Н) , 8,00 (ддд,
	7=8,7, 4,3, 2,7 Гц, 1Н) , 8,15 (д, 7=1,1 1Н) , 9,00 (д, 7=1,1 Гц, 1Н) , 9,51 (с, 1Н) .	Гц,
53	Н-ЯМР (360 МГц, ΟϋΟ13) δ м.д. 1,63 (с,	ЗН) ,
	4,26-4,43 (м, 2Н) , 6,90 (с, 1Н) , 7,08	(дд,
	7=11,9, 9,0 Гц, 1Н) , 7,59 (тд, 7=8,3, 2,7	Гц,
	1Н) , 7,79 (дд, 7=7,0, 2,6 Гц, 1Н) , 8,00	( ДТ,
	7=8,8, 3,5 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 7=8,6, 4,6 1Н) , 8,45 (д, 7=2,9 Гц, 1Н) , 9,81 (с, 1Н) .	Гц,
56	Н-ЯМР (360 МГц, ΟϋΟ13) δ м.д. 1,63 (с,	ЗН) ,
	3,33 (уш.с, 2Н) , 4,46 (кв, 7=13,1 Гц,	2Н) ,
	7,09 (дд, 7=11,9, 8,6 Гц, 1Н) , 7,52 (с,	1Н),
	7,59 (тд, 7=8,3, 2,7 Гц, 1Н) , 7,82-7,96	(м,
	2Н) , 8,30 (дд, Я=8,6, 4,6 Гц, 1Н) , 8,42 7=2, 6 Гц, 1Н) , 9, 82 (с, 1Н) .	(д,
57	Н-ЯМР (360 МГц, ΟϋΟ13) δ м.д. 1,65 (с,	ЗН) ,
	4,07 (с, ЗН) , 4,21-4,44 (м, 2Н) , 7,01 (с,	1Н),
	7,10 (дд, 7=11,7, 9,1 Гц, 1Н) , 7,75	(дд,
	7=7,0, 2,6 Гц, 1Н) , 7,91-8,06 (м, 1Н) ,	8, 16
	(Д, 7=0,7 Гц, 1Н) , 9,01 (с, 1Н) , 9,51 (с, 1Н) .
58	Н-ЯМР (360 МГц, ΟΌΟ13) δ м.д. 1,65 (с,	ЗН) ,
	4,32 (кв, 7=13,2 Гц, 2Н) , 7,01 (с, 1Н) ,	7, 10
	(дд, 7=11,7, 8,8 Гц, 1Н) , 7,59 (тд, 7=8,4,	2, 9
	Гц, 1Н) , 7,78 (дд, 7=7,1, 2,7 Гц, 1Н) ,	8,01
	(ДДД, 7=8,9, 4,1, 2,7 Гц, 1Н) , 8,32	(ДД,
	7=8,6, 4,6 Гц, 1Н) , 8,45 (д, 7=2,6 Гц, 9,81 (с, 1Н) .	1Н),
64	‘Н-ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,52 (с,	ЗН),
	4,02 (с, ЗН), 4,46 (кв, 7=13,2 Гц, 2Н) ,	6, 70
	(уш.с, 2Н) , 7,20 (дд, 7=12,1, 8,8 Гц,	1Н),
	7,73 (ддд, 7=8,3, 3,8, 3,6 Гц, 1Н) , 7,94	(с,

- 61 022409

	1Н) , ι=ι, (с,	8,10 (дд, 1=7,7, 2,6 Гц, 1Н) , 8,41	(Д, 0, 50
1 Гц, 1Н) .	1Н) , 8,87 (д, 1=1,1 Гц, 1Н) , 1
65	Н-ЯМР (360 МГц, ДМС0-а6) δ м.д. 1,51 (с,	ЗН) ,
	4,45	(кв,	1=13,2 Гц, 2Н) , 6,69 (уш.с,	2Н) ,
	7,00	(д.	1=2,6 Гц, 1Н) , 7,19 (дд, 1=12,3,	9, 0
	ГЦ,	1Н),	7,61-7,72 (м, 1Н) , 7,91 (т, 1=	58,7
	ГЦ,	1Н),	7,94 (с, 1Н) , 8,01 (дд, 1=7,5,	2,7
	ГЦ,	1Н),	8,40 (д, 1=2,9 Гц, 1Н) , 10,40	(С/
	1Н) .
66	Н-ЯМР (360 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,52 (с,	ЗН) ,
	4,36	-4,55	(м, 2Н) , 6,72 (уш.с, 2Н), 7,21	(дд,
	1=12	, 1, 8	,8 Гц, 1Н), 7,72-7,80 (м, 1Н), 7	, 93-
	8,02	(м,	1Н) , 7,95 (с, 1Н) , 8,10 (дд, 1=	7, 3,
	2, 6	ГЦ,	1Н) , 8,22 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц,	1Н),
	8,73	(Д,	1=2,6 Гц, 1Н) , 10,61 (с, 1Н) .
67	Н-ЯМР (360 МГц, ДМСО-άδ) δ м.д. 1,52 (с,	ЗН) ,
	4,46	(кв,	1=13,2 Гц, 2Н) , 6,71 (уш.с,	2Н) ,
	7,23	(дд,	1=12,1, 8,8 Гц, 1Н) , 7,71-7,83	(М,
	1Н) ,	7,95	(с, 1Н) , 8,12 (дд, 1=7,7, 2,6	Гц,
	1Н) ,	8,27	(д, 1=8,1 Гц, 1Н) , 8,58 (дд, 1=	8, 1,
	1,8	Гц, 1Н) , 9,20 (д, 1=1,1 Гц, 1Н) , 10,84	(с,
	1Н) .

Фармакологические примеры.

Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами фермента расщепления АРР по βсайту (ВАСЕ1). Полагают, что ингибирование ВАСЕ1, аспарагиновой протеазы, важно для лечения болезни Альцгеймера (АО). Полагают, что образование и накопление β-амилоидных пептидов (Ав) из белка-предшественника β-амилоида (АРР) играет ключевую роль в возникновении и развитии АП. Ав образуется из белка-предшественника амилоида (АРР) в результате последовательного расщепления по Ν- и С-концам Λβ-домеиа β-секретазой и γ-секретазой соответственно.

Ожидается, что соединения формулы (I) действуют в основном на ВАСЕ1 в силу их способности ингибировать его ферментативную активность. Характеристики таких ингибиторов, протестированных с использованием биохимического анализа на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (РКЕТ) и клеточного анализа айза в клетках 8ΚΝΒΕ2, которые описаны ниже и которые подходят для идентификации таких соединений и, в частности, соединений формулы (I), приведены в табл. 7.

Биохимический анализ на основе РКЕТ.

Этот анализ представляет собой анализ на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (РКЕТ). Субстратом для этого анализа является 13-аминокислотный пептид из АРР, который содержит шведскую Буз-МеТ/Ази-Ьеи мутацию сайта расщепления β-секретазой белка-предшественника амилоида (АРР). Этот носитель также содержит два флуорофора: (7-метоксикумарин-4-ил)уксусную кислоту (МСА), являющуюся донором флуоресценции с длиной волны возбуждения 320 нм и излучения 405 нм, и 2,4-динитрофенил (Эпр), являющийся его гасителем-акцептором. Расстояние между этими двумя группами было выбрано таким образом, что при возбуждении светом энергия флуоресценции донора, по существу, гасится акцептором в результате резонансного переноса энергии. После расщепления с помощью ВАСЕ1 флуорофор Мса отделяется от гасящей группы Эпр, восстанавливая полную флуоресценцию донора. Увеличение флуоресценции линейно связано со скоростью протеолиза (Ко1ке Н. е1 а1., I. ВюсЬет. 1999, 126, 235-242).

Кратко, в 384-луночном планшете рекомбинантный белок ВАСЕ1 в конечной концентрации 1 мкг/мл инкубируют в течение 120 мин при комнатной температуре с 10 мкл субстрата в инкубационном буфере (40 мМ цитратный буфер, рН 5,0, 0,04% РЕС, 4% ЭМ80) в отсутствие или в присутствии соединения. Затем степень протеолиза измеряют напрямую путем измерения флуоресценции при Т=0 и Т=120 (возбуждение при 320 нм и излучение при 405 нм). Результаты выражены в КРИ как разница между Т120 и Т0. Оптимальную кривую для графика зависимости % от мин. конт. относительно концентрации соединения подбирали методом минимальной суммы квадратов. Из этого графика можно получить 1С₅₀ (ингибирующая концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование активности).

БС=медиана минимальных контрольных значений =минимальный контроль:реакция без фермента

НС=медиана максимальных контрольных значений =максимальный контроль:реакция с ферментом % эффекта=100-[(образец-ЕС)/(НС-ЕС)· 100] % от контроля=(образец/НС)· 100 % от мин. копт.=(образец-Ь.С)/(НС-Ь.С)· 100

- 62 022409

Следующие типовые соединения были протестированы, по существу, как описано выше, и имели следующую активность.

Таблица 7

- 63 022409

34	6.43
35	6.82
36	462
37	7 33
38	7.00
39	6.57
40	664
41	6.75
42	6.94
43	6.73
44	6.42
45	6.37
46	642
47	6.63
48	6.88
49	7.01
50	7,23
51	6.79
52	7.01
53	7.21
54	7 12
55	6.95
56	7.08
57	7.18
58	7.12
59	н.о.
60	н.о.
61	н.о.
62	но.
63	н.о.
64	7.33
65	7.35
66	7.20
67	7.41
68	7.29
69	н.о.
70	н.о.
71	н.о.
72	н.о.
73	н.о.
74	н.о.
75	н.о.
76	н.о.
77	н.о.
78	н.о.
79	н.о.
80	н.о.

н.о. означает не определено

Клеточный анализ аПка в клетках 3ΚΝΒΗ2.

В двух анализах аНка количественно оценивают общий уровень амилоида ΛβΙοΙηΙ и уровень Λβ-42. продуцируемого и секретируемого в среду клетками нейробластомы человека, 3ΚNΒЕ2. Анализ основан на нейробластоме человека 3КНВЕ2, экспрессирующей дикий тип белка-предшественника амилоида (НАРР695). Соединения разводят и добавляют к этим клеткам, инкубируют в течение 18 ч и затем проводят измерения Ав-42 и Ав1о1а1. Ав1о1а1 и Ав-42 измеряют с помощью сэндвич-а.Пка. аПка представляет

- 64 022409 собой сэндвич-анализ с использованием биотинилированного антитела АЪ№25, прикрепленного к покрытым стрептавидином шарикам, и конъюгированных с антителом АЪ4О8 или сАЪ42/26 акцепторных шариков для детекции Ав1о1а1 и Ав-42 соответственно. В присутствии Ав1о1а1 или Ав-42 шарики оказываются в непосредственной близости. Возбуждение донорных шариков вызывает высвобождение молекул синглетного кислорода, который запускает каскад передачи энергии в акцепторных шариках, приводя к излучению света. Световое излучение измеряют после 1 ч инкубации (возбуждение при 650 нм и эмиссия при 615 нм). Оптимальную кривую для графика зависимости % от мин. конт. относительно концентрации соединения подбирали методом минимальной суммы квадратов. Из этого графика можно получить ГС50 (ингибирующая концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование активности).

ЬС=медиана минимальных контрольных значений =минимальный контроль: клетки, предварительно инкубированные с соединением, без биотинилированых АЪ в аНза

НС=медиана максимальных контрольных значений =максимальный контроль: клетки, предварительно инкубированные с соединением % эффекта=100-[(образец-ЬС)/(НС-ЬС)-100] % от контроля=(образец/НС)-100 % от мин. конт.=(образец-ЬС)/(НС-ЬС)-100

Следующие типовые соединения были протестированы, по существу, как описано выше, и имели следующую активность.

Таблица 8

Со. №	Клеточный анализ аНза в клетках 5ΚΝΒΕ2 АВ42 р1С5«	Клеточный анализ аНза в клетках 5ΚΝΒΕ2 АВ(о(а1 р1С50
1	6.72	6.76
2	5.67	5.63
3	5.10	5.15
4	5.11	5.11
5	5.23	5.30
6	7.15	7.16
7	5.56	5.62
8	7.91	7.96
9	7.45	7.50
10	7.23	7.30
11	5.63	5.71
12	5.63	5.66
13	7.68	7.67
14	7.60	7.60

- 65 022409

15	7.65	7.67
16	7.09	7.08
17	7.76	7.78
18	8.20	8.25
19	7.96	8.01
20	7.76	7 75
21	8.03	8.02
22	8.02	8.07
23	7.60	7.43
24	7.41	7.47
25	766	ΊΊΊ
26	7.07	7 14
27	605	6.11
28	6.17	6.19
29	<5	<5
30	6,99	7.03
31	6.54	6.57
32	<5	<5
33	6.45	6 56
34	6 12	6.22
35	6.35	6.39
36	<5	<5
37	7.80	7.78
38	7.37	7.38
39	6.80	6.80
40	7.06	7.04
41	6.92	6.93
42	7.72	7.70
43	7.42	7.37

44	7.02	7.03
45	7.18	7 17
46	7.05	7.08
47	7.39	7.36
48	7.43	7.44
49	8,07	8 03
50	8.13	8.09
51	Η.Ο.	Η.Ο.
52	7.39	7.42
53	7.44	7.45
54	749	7.45
55	7 50	7.49
56	768	7.66
57	7.87	7.83
58	7.70	7.70
59	Η.Ο.	Η.Ο.
60	Η.Ο.	Η.Ο.
61	Η.Ο.	Η.Ο.
62	Η.Ο.	Η.Ο,
63	Η.Ο.	Η.Ο.
64	Η.Ο.	Η.Ο.
65	Η.Ο.	Η.Ο.
66	Η.Ο.	Η.Ο.
67	Η.Ο.	Η.Ο.
68	Η.Ο.	Η.Ο.
69	Η.Ο.	Η,Ο.
70	Η.Ο.	Η.Ο.
71	Η.Ο.	Η.Ο.
72	Η.Ο.	Η.Ο.

- 66 022409

Демонстрация эффективности ίη νίνο.

Снижающие уровень Ав-пептида агенты по изобретению можно использовать для лечения АО у млекопитающих, таких как человек, или в альтернативном варианте они демонстрируют эффективность на животных моделях, таких как, но не ограниченных этим, мыши, крысы или морские свинки. У млекопитающего может быть не диагностирована АО, или оно может не иметь генетической предрасположенности к АО, но может представлять собой трансгенное животное, у которого сверхсинтезируется и в конечном итоге откладывается Ав аналогично процессам, наблюдаемым у людей, страдающих АО.

Снижающие уровень Ав-пептида агенты можно вводить в любой стандартной форме с использованием любого стандартного способа. Например, но не ограниченные этим, снижающие Ав-пептид агенты могут быть представлены в виде жидкости, таблеток или капсул, которые принимаются перорально или путем инъекции. Снижающие Ав-пептид агенты можно вводить в любой дозе, достаточной для значительного снижения уровня Ав-пептидов в крови, плазме крови, сыворотке, спинномозговой жидкости (С8Е) или головном мозге.

Для того чтобы определить, снизит ли однократный прием агента, снижающего Ав42-пептида, уровень Ав-пептида ίη νίνο, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс.

Исследовали животных, обработанных снижающим Ав-пептид агентом, и проводили сравнение с необработанными или обработанными носителем и количественно определяли уровень в мозге растворимого Ав-42 и общего Ав с помощью стандартных методов, например с помощью ЕЫ8А. Периоды лечения варьировали от часов (ч) до нескольких дней и корректировались на основе результатов снижения Ав-42 после того, как установлено время начала действия.

Показан типичный протокол измерения снижения Ав-42 ίη νίνο, но он представляет собой только один из множества вариантов, которые можно было бы использовать для оптимизации уровня детектируемого Ав. Например, снижающие Ав-пептид соединения вводят в фармацевтический состав в 20%-м гидроксипропил-в-циклодекстрине. Снижающие Ав-пептид агенты вводят однократной дозой для перорального введения (р.о.) или однократной дозой для подкожного введения (8.с.) животным, которые не получали пищу в течение ночи. После некоторого времени, обычно 2 или 4 ч (указано в табл. 19), животных забивали и анализировали содержание Ав-42.

Кровь собирали в ЕИТА-обработанные пробирки при помощи декапитации. Кровь центрифугировали при 1900 г в течение 10 мин при 4°С и выделяли плазму, которую быстро замораживали для последующего анализа. Головной мозг отделяли от черепа и заднего мозга. Удаляли мозжечок и разделяли левое и правое полушария. Левое полушарие хранили при -18°С для количественного анализа уровня тестируемых соединений. Правое полушарие промывали фосфатно-солевым буфером (РВ8), немедленно замораживали в сухом льду и хранили при -80°С до гомогенизации для проведения биохимических методов анализа.

Головной мозг мышей от нетрансгенных животных ресуспендировали в 8 об. 0,4%-го ЭЕЛ (диэтиламина) в 50 мМ №С1, содержащем ингибиторы протеаз (КосПс-11873580001 или 04693159001), на 1 г ткани, например на 0,158 г головного мозга нужно добавить 1,264 мл 0,4%-го ИЕА. Все образцы гомогенизировали в системе ЕаЧРгср-24 (МР ВютеФсак) с использованием лизирующего матрикса Ό (МРВю #6913-100) со скоростью 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 22130х§ в течение 50 мин. Полученные высокоскоростные супернатанты затем переносили в чистые эппендорфовские пробирки. Девять частей супернатанта нейтрализовали 1 частью 0,5М Тгк-НС1. рН 6,8 и использовали для количественного определения Ав1о1а1 и Ав-42.

Для количественного определения Ав1о1а1 и Ав-42 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга использовали твердофазный иммуноферментный анализ. Кратко, готовили стандарты (разведение синтетических Ав 1-40 и Ав 1-42, ВасПсш) в 1,5-мл эппендорфовских пробирках в среде иНтаСиЬТиКЕ™ с конечными концентрациями в диапазоне от 10000 до 0,3 пг/мл. Образцы и стандарты совместно инкубировали с НКРО-меченным Ν-концевым антителом для детекции Ав-42 и биотинилированным антителом к срединному домену (408) для детекции Ав1о1а1. По 50 мкл смесей коньюгата/образца или конъюгата/стандартов затем добавляли в покрытый антителами планшет (захватывающие

- 67 022409 антитела селективно распознают С-конец Αβ 42 (антитело 1ΡΕΛΑβ42/26 для детекции Αβ 42) и Ν-конец Αβ (антитело ΙΡΕ/ΓΑβ/2 для детекции ΑβΙοΙαΙ)). Планшет инкубировали в течение ночи при 4°С для формирования комплекса антитело-амилоид. После этой инкубации и последующих промывок количественный ЕЫ8А на Αβ 42 заканчивали добавлением флуорогенного субстрата для пероксидазы, ОиаШа В1и, следуя инструкциям изготовителя (Ркгсс Согр., КоскГогй, 1Ь). Сигнал считывали через 10-15 мин (возбуждение 320 нм/излучение 420 нм).

Для детекции ΑβΙοΙαΙ добавляли стрептавидин-пероксидазный конъюгат, за которым через 60 мин следовали дополнительная промывка и добавление флуорогенного субстрата для пероксидазы, ОиаШа В1и, согласно инструкциям изготовителя (Р1егсе Согр., КоскГогй, 1Ь). Сигнал считывали через 10-15 мин (возбуждение 320 нм/излучение 420 нм).

В этой модели предпочтительным было бы по меньшей мере 20%-ное снижение Αβ 42 по сравнению с животными, не получавшими тестируемое соединение.

Следующие типовые соединения были протестированы, по существу, как описано выше, и имели следующую активность.

Таблица 9

Со. №	Αβ42 (% от контр.), среднее	Αβΐοΐ^Ι ί% от контр. ) , среднее	Дозировка	Путь введения	Время после введения
10	45	53	30 мг/кг	5 . С .	2 ч
9	57	49	30 мг/кг	5 . С .	2 ч
9	40	63	30 мг/кг	р.о.	2 ч
18	38	52	30 мг/кг	р.о.	2 ч
21	33	7	30 мг/кг	3 , с.	2 ч
24	50	67	30 мг/кг	5.С.	2 ч

Claims (7)

1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где

К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы, С1_-3алкила, моно- и полигалогенС]_-3алкила и С_3-6циклоалкила;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода, С]_-3алкила, С_3-6циклоалкила, моно- и полигалогенС]₃алкила, гомоарила и гетероарила;

X¹, X², X³, X⁴ независимо представляют собой С(К⁴) или Ν, при условии, что не более двух из них представляют собой Ν; каждый К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1_-3алкила, монои полигалогенС1_-3алкила, цианогруппы, С]_-3алкоксигруппы, моно- и полигалогенС]_-3алкоксигруппы;

Ь представляет собой связь или Ж(К⁵)СО-, в которой К⁵ является водородом или С]_-3алкилом;

Αγ является гомоарилом или гетероарилом;

причем гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-3алкила, С₁₃алкоксигруппы, моно- и полигалогенС_1-3алкила;

гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксазолила и оксадиазолила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1-3алкила, С1-3алкоксигруппы, моно- и полигалогенС]_-3алкила;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, где

К¹ и К² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, моно-, ди- и трифторметила, хлора, брома и цианогруппы;

- 68 022409

К³ представляет собой С1-3алкил или моно-, ди- и трифторметил;

Х¹ и Х³ независимо являются СН или СР;

Х² и Х⁴ являются СН;

Ь является -^К⁵)СО-, где К⁵ является водородом;

Аг является гомоарилом или гетероарилом;

причем гомоарил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С_1-3алкила и С_1-3алкоксигруппы;

гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиридазила, пиразолила, оксазолила и изотиазолила, причем каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, С1_-3алкила, С1_-3алкоксигруппы и моно-, ди- и трифторметила;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

3. Соединение по п.1, где

К¹ представляет собой водород, моно-, ди- и трифторметил, хлор, бром или цианогруппу;

К² является водородом, хлором, цианогруппой, моно-, ди- и трифторметилом;

К³ является метилом, моно-, ди- и трифторметилом;

Х¹ является СР;

Х², Х³, Х⁴ представляют собой СН;

Ь является -Ν(Κ⁵)ΟΘ-, где К⁵ является водородом;

Аг представляет собой гетероарил;

причем гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиразила и пиразолила, причем каждый замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, цианогруппы, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, моно-, ди- и трифторметила;

или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль.

4. Соединение по п.1, где атом углерода, замещенный К³, имеет К-конфигурацию.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Способ получения фармацевтической композиции по п.5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-4.

7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве ингибитора β-секретазы.