CN103403007B - 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺衍生物 - Google Patents

用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为β-分泌酶，也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2的抑制剂的新的5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺衍生物。本发明还涉及包含这类化合物的药用组合物、涉及这类化合物和组合物的制剂方法和涉及这类化合物和组合物在预防和治疗障碍方面的用途，其中β-分泌酶涉及，诸如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉状蛋白血管病、多发性脑梗塞痴呆、唐氏综合征、卒中相关性痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆或与β淀粉样蛋白有关的痴呆。

Description

用作β - 分泌酶 (BACE) 抑制剂的 5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺衍生物
发明领域
本发明涉及作为β-分泌酶，也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2 (memapsin2)的抑制剂的新的5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺衍生物。本发明还涉及包含这类化合物的药用组合物、涉及这类化合物和组合物的制备方法和涉及这类化合物和组合物在预防和治疗障碍方面的用途，其中β-分泌酶涉及，诸如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉状蛋白血管病、多发性脑梗塞痴呆、唐氏综合征、卒中相关性痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆或与β淀粉样蛋白有关的痴呆。
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)是与衰老有关的神经变性病。AD患者患有认知缺陷和失忆以及行为问题诸如焦虑。超过90%的AD患者患有散发形式的障碍，而不到10%病例是家族性或遗传性的。在美国，约10位65岁的人中有1人患AD，而85岁的人当中，每2位个体中有1位罹患AD。从最初诊断后的平均预期寿命为7-10年，且AD患者需要在极为昂贵的辅助生活设施中或者由家庭成员特别护理。随着人口中年长者数量的增长，对AD的医学关注正在增加。目前可用的对AD的治疗仅治疗疾病的症状，并包括改善认知能力的乙酰胆碱酯酶抑制剂以及控制与该疾病相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。
AD患者的大脑中的病理学特征标志是神经元纤维缠结，其因τ蛋白和β-淀粉样蛋白1-42 (Aβ1-42)肽的聚集产生的淀粉样斑块的过度磷酸化而生成。Aβ1-42形成低聚物，然后形成原纤维，并且最终形成淀粉样斑块。相信低聚物和原纤维特别地是神经毒性的并可能引起大部分与AD有关的神经损伤。预防Aβ1-42形成的药物有可能成为治疗AD的缓解疾病的药物。Aβ1-42生成自包含770个氨基酸的淀粉样前体蛋白(APP)。Aβ1-42的N-末端经β-分泌酶(BACE)裂解，然后γ-分泌酶裂解C-末端。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶还释放主要裂解产物Aβ1-40以及Aβ1-38和Aβ1-43。这些Aβ形式也可聚集形成低聚物和原纤维。因此，期望BACE的抑制剂预防Aβ1-42以及Aβ1-40、Aβ1-38和Aβ1-43的形成，并将成为治疗AD的潜在的治疗药物。
发明概述
本发明涉及一种式(I)化合物
或其互变异构体或立体异构形式，其中
R1和R2 独立地选自氢、卤代、氰基、C1-3烷基、单卤代和多卤代-C1-3烷基和C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、单卤代和多卤代-C1-3烷基、同芳基(homoaryl)和杂芳基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R4)或N，前提是它们中不超过两个表示N；各R4选自氢、卤代、C1-3烷基、单卤代和多卤代-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、单卤代和多卤代-C1-3烷氧基；
L是键或-N(R5)CO-，其中R5是氢或C1-3烷基；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是苯基或经选自卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单卤代和多卤代-C1-3烷基的一个、两个或三个取代基取代的苯基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基和噁二唑基，各自任选经选自卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单卤代和多卤代-C1-3烷基的一个、两个或三个取代基取代；或者
其加成盐或溶剂合物。
本发明的示例性实例是包含药学上可接受的载体和本文描述的任何化合物的药用组合物。本发明的示例性实例是通过使本文描述的任何化合物与药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。说明本发明的是药用组合物的制备方法，其包括使本文描述的任何化合物与药学上可接受的载体混合。
举例说明本发明的有治疗由β-分泌酶介导的障碍的方法，其包括给予有需要的受治者治疗有效量的本文描述的任何化合物或药用组合物。
进一步举例说明本发明的有抑制β-分泌酶的方法，其包括给予有需要的受治者治疗有效量的本文描述的任何化合物或药用组合物。
本发明的一个实例是治疗选自阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉状蛋白血管病、多发性脑梗塞痴呆、唐氏综合征、卒中相关性痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆和与β淀粉样蛋白有关的痴呆、优选阿尔茨海默氏病的障碍的方法，其包括给予有需要的受治者治疗有效量的本文描述的任何化合物或药用组合物。
本发明的另一个实例是本文描述的任何化合物，其用于在有需要的受治者中治疗：(a) 阿尔茨海默氏病，(b) 轻度认知障碍，(c) 衰老，(d) 痴呆，(e) 路易体痴呆，(f) 唐氏综合征，(g) 卒中相关性痴呆，(h) 与帕金森氏病相关的痴呆和(i) 与β淀粉样蛋白有关的痴呆。
发明详述
本发明涉及如前方定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物。式(I)化合物是β-分泌酶的抑制剂(也称为β-位点裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2)并用于治疗阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、衰老、痴呆、卒中相关性痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆和与β淀粉样蛋白有关的痴呆、优选阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍或痴呆，更优选阿尔茨海默氏病。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2 独立地选自氢、卤代、氰基、C1-3烷基、单卤代和多卤代-C1-3烷基和C3-6环烷基；
R3选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、单卤代和多卤代-C1-3烷基、同芳基和杂芳基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R4)或N，前提是它们中不超过两个表示N；各R4选自氢、卤代、C1-3烷基、单卤代和多卤代-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、单卤代和多卤代-C1-3烷氧基；
L是键或-N(R5)CO-，其中R5是氢或C1-3烷基；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是苯基或经选自卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单卤代和多卤代-C1-3烷基的一个、两个或三个取代基取代的苯基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基和噁二唑基，各自任选经选自卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单卤代和多卤代-C1-3烷基的一个、两个或三个取代基取代；或者
其加成盐或溶剂合物。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2独立地选自氢和C1-3烷基；
R3是C1-3烷基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R4)，其中各R4选自氢和卤代基；
L是键或-N(R5)CO-，其中R5是氢；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是苯基或被选自卤代、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或两个取代基取代的苯基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，各自任选被选自卤代、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或两个取代基取代；或者
其加成盐或溶剂合物。
在本发明的另一个实施方案中，R1和R2是氢；R3是甲基；
X1、X2、X3、X4是CH或CF；
L是键或-N(R5)CO-，其中R5是氢；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是被氯代取代的苯基；
杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，各自任选被选自氯代、氟代、氰基、甲基和甲氧基的一个或两个取代基取代；或者
其加成盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，R1和R2独立地选自氢、一、二和三氟甲基、氯代、溴代和氰基；
R3是C1-3烷基或一、二和三氟甲基；
X1和X3独立地为CH或CF；X2和X4 是CH；
L是-N(R5)CO-，其中R5是氢
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是被选自卤代、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或两个取代基取代的苯基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基和异噻唑基，各自任选被选自卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、一、二和三氟甲基的一个或两个取代基取代；或者
其加成盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，R1是氢、一、二或三氟甲基、氯代、溴代或氰基；
R2是氢、氯代、氰基、一、二或三氟甲基；
R3是甲基、一、二或三氟甲基；
X1是CF；X2、X3、X4是CH；
L是-N(R5)CO-，其中R5是氢；
Ar是杂芳基；
其中杂芳基选自吡啶基、吡嗪基和吡唑基，各被选自氯代、氟代、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、一、二和三氟甲基的一个或两个取代基取代；或者
其加成盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，R1和R2 独立地选自氢、一、二和三氟甲基、氯代、溴代和氰基；
R3是C1-3烷基或一、二和三氟甲基；
X1和X3独立地为CH或CF；X2和X4 是CH；
L是-N(R5)CO-，其中R5是氢；
Ar是杂芳基；
其中杂芳基选自5-氯-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、3,5-二氯-2-吡啶基、3-氟-5-氯-2-吡啶基、3-氟-5-氰基-2-吡啶基、3-氯-5-氰基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-乙氧基-2-吡嗪基、1-二氟甲基-3-吡唑基、2-甲基-4-噁唑基、2,5-二甲基-4-噁唑基、2-甲基-5-三氟甲基-4-噁唑基、3-异噻唑基，或者
其加成盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，经R3取代的碳原子具有R构型。
定义
“卤代”指氟代、氯代和溴代；“C1-3烷基”指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、1-丙基和2-丙基；“C1-3烷氧基”应指其中C1-3烷基如先前定义的醚基；“单卤代和多卤代C1-3烷基”应指被经1、2、3个或者在可能时被更多个如先前定义的卤代基原子取代的如先前定义的C1-3烷基；“单卤代和多卤代C1-3烷氧基”应指醚基团，其中单卤代和多卤代C1-3烷基如先前定义；“C3-6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
“C3-6环链烷二基”应指二价基团诸如环丙烷二基, 环丁烷二基, 环戊烷二基和环己烷二基。
如本文用的术语"受治者"指动物，优选哺乳动物，最优选人，其为或已经为治疗、观察或实验的对象。
如本文用的术语"治疗有效量"意指引起研究者、兽医、医生或其它临床医生所探寻的组织系统、动物或人的生物学或医学响应的活性化合物或药物的量，该响应包括缓解所治疗的疾病或障碍的症状。
如本文用的术语"组合物"打算涵盖含有指定量的指定成分的产物，以及直接或间接源自指定量的指定成分的组合的任何产物。
应意识到，某些根据式(I)的化合物及其加成盐、水合物和溶剂合物可含有一个或多个手性中心并作为立体异构形式存在。
在上下文中，术语“式(I)化合物”打算包括加成盐、溶剂合物及其立体异构体。
上下文中的术语“立体异构体”或“立体化学异构形式”可交换使用。
本发明包括或者作为纯立体异构体或者作为两种或更多种立体异构体的混合物的式(I)化合物的所有立体异构体。
对映异构体是相互不重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(非对映异构体)是并非对映体的立体异构体，即，它们不成镜像关系。如果化合物含有双键，取代基可呈E或Z构型。如果化合物含有双取代的环烷基，取代基可呈顺式或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及它们的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定绝对构型。将不对称原子上的构型指定为R或S。根据它们使平面偏振光发生旋转的方向，可将绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)。
当鉴别具体立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本没有，即涉及少于50%，优选少于20%，更优选少于10%，甚至更优选少于5%，特别是少于2%和最优选少于1%的其它异构体。因此，例如，当指定一种式(I)化合物为(R)时，这意味着该化合物基本不含(S)异构体；例如当指定一种式(I)化合物为E时，这意味着该化合物基本不含Z异构体；例如当指定一种式(I)化合物为顺式时，这意味着，该化合物基本不含反式异构体。
式(I)化合物以动态平衡与式(I-a)互变异构体共同存在。
而且，本发明化合物的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并本身打算被包含在本发明内。此外，某些本发明化合物可与水(即，水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这类溶剂合物也打算被涵盖在本发明的范围内。
对于药物用途，本发明化合物的盐指无毒的"药学上可接受的盐"。然而，其它盐也可用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。适用的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，其可通过使化合物的溶液与药学上可接受的酸诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成。而且，在本发明化合物带酸性部分时，适用的其药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐或镁盐；和与适用的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。
可用于药学上可接受的盐的制备的代表性酸包括，但不限于，以下：醋酸、2,2-二氯醋酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸和十一碳烯酸。可用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括，但不限于，以下：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
根据化学文摘社(CAS)同意的系统命名规则，采用Advanced Chemical Development, Inc.的软件(ACD/命名产品版本10.01；Build 15494, 2006年12月1日)或者根据国际理论和应用化学联合会(IUPAC)同意的系统命名规则，采用Advanced Chemical Development, Inc.的软件(ACD/命名产品版本10.01.0.14105, 2006年10月)生成本发明化合物的名称。在互变异构形式的情况下，生成所描述的结构的互变异构形式的名称。未描述的其它互变异构形式也包含在本发明范围内。
A. 最终化合物的制备
实验程序 1
例如，可根据反应流程(1)，通过使式(II)中间体化合物与适当的氨来源诸如，氯化铵或氨水反应，制备根据式(I)的最终化合物，反应在热条件诸如，例如，于60-90℃下加热反应混合物，例如6-100小时，在适用的反应惰性溶剂，诸如，例如，水或甲醇中进行。在反应流程(1)中，所有的变量如式(I)中定义。
反应流程 1
实验程序 2
可根据反应流程(2)，通过使式(III-a)中间体化合物与式(IV)中间体反应，制备其中L是-N(R5)CO-的根据式(I-a)的最终化合物，反应在适用的碱诸如，例如，K3PO4，铜催化剂诸如，例如，CuI和二胺诸如，例如(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷的存在下，在热条件下诸如，例如，在微波辐照，180 ℃下加热反应混合物，例如135分钟，在适用的反应惰性溶剂，诸如，例如，N,N-二甲基-甲酰胺中进行。在反应流程(2)中全部变量如式(I)中定义和W是卤代。
反应流程 2
实验程序 3
此外，可根据反应流程(3)，通过使式(III-b)中间体化合物与式(V)中间体反应，制备根据式(I-a)的最终化合物，反应在热条件例如，25 ℃下搅拌反应混合物，例如2-18小时，任选地在适用的碱诸如，例如，N,N-二异丙基乙胺存在下和在缩合剂诸如例如2-(1H-7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[HATU, CAS 148893-10-1]或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物[DMTMM, CAS 3945-69-5]的存在下，在适用的反应惰性溶剂，诸如，例如，二氯甲烷或甲醇中进行。在反应流程(3)中，全部变量如式(I)中定义。
反应流程 3
实验程序 4
此外，可根据反应流程(4)通过使式(III-b)中间体化合物与式(VI)中间体反应，制备根据式(I-a)的最终化合物，反应在热条件诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如2小时，在适用的碱诸如，例如，吡啶的存在下，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二氯甲烷中进行。在反应流程(4)中，全部变量如式(I)中定义和Y是卤代。
反应流程 4
实验程序 5
可根据反应流程(5)，通过使式(III-a)中间体化合物与式(VII)中间体反应，制备其中L是键的根据式(I-b)的最终化合物，反应在热条件下诸如，例如，在微波辐照下，80 ℃下加热反应混合物例如20小时或例如，150 ℃下加热反应混合物10分钟至30分钟，在适用的碱诸如，例如，K2CO3，Pd-络合物催化剂诸如，例如，四(三苯基膦)钯(0) [CAS 14221-01-3]的存在下，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，惰性溶剂的混合物诸如，例如，1,4-二氧杂环己烷/乙醇中进行。在反应流程(5)中，全部变量如式(I)中定义和W是卤代。R6和R7可为氢或烷基，或者可共同形成例如式–CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
反应流程 5
前述制备中的多种中间体和起始原料是已知化合物，它们可根据制备所述或类似化合物的本领域已知方法制备，某些中间体是新的。下文将更加详细地描述多种这类制备方法。
实验程序 6
此外，可根据反应流程(6)，使其中Y是Br或I的式(I-c)化合物与氰化锌和氰化钠反应，制备其中R1是CN的根据式(I-a)的最终化合物，在此称为式(I-d)化合物，反应在热条件下诸如，例如，110 ℃下加热反应混合物例如16-21小时，在适用的偶合剂，诸如，例如，四(三苯基膦)钯(0)的存在下，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二甲基甲酰胺和甲苯的混合物中进行。在反应流程(6)中全部变量如式(I)中定义和Z1是胺的保护基诸如，例如，叔丁氧基羰基。
反应流程 6
实验程序 7
此外，可根据反应流程(7)，用适当的酸诸如, 例如三氟醋酸使式(I-e)中间体化合物去保护，制备根据式(I-a)的最终化合物，反应在热条件下诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物，例如30分钟，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二氯甲烷中进行。在反应流程(7)中全部变量如式(I)中定义和Z1是胺的保护基诸如，例如，叔丁氧基羰基。
反应流程 7
B. 中间体化合物的制备
实验程序 8
可根据反应流程(8)，通过使式(VIII)中间体化合物与适用于硫代酰胺合成的供硫剂诸如，例如，五硫化二磷或2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物[Lawesson试剂, CAS 19172-47-5]反应，制备根据式(II)的中间体，反应在热条件下诸如，例如，90 ℃下加热反应混合物例如18小时，在反应惰性溶剂诸如例如，四氢呋喃或甲苯中，任选在适用的碱诸如，例如，吡啶的存在下，进行。在反应流程(6)中，全部变量如式(I)中定义。
反应流程 8
实验程序 9
可根据反应流程(9)，通过使式(IX-a)中间体化合物与式(VII)中间体反应，制备其中L是键的根据式(VIII)的中间体，在此称为式(VIII-a)中间体，反应在热条件下，例如，在微波辐照下，80 ℃下加热反应混合物例如20小时或者例如150 ℃下加热反应混合物例如15-30分钟，在适用的碱，例如，含水Na2CO3，Pd-络合物催化剂诸如，例如，四(三苯基膦)钯(0) [CAS 14221-01-3]的存在下，在适用的惰性溶剂的混合物，例如，1,4-二氧杂环己烷/水中进行。在反应流程(7)中，全部变量如式(I)中定义和W是卤代。R6和R7可为氢或烷基，或者可共同形成例如式–CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-的二价基团。
反应流程 9
实验程序 10
可根据反应流程(10)，按照本领域已知的Buchwald-Hartwig型偶合程序，由相应的式(III-a)中间体化合物制备根据式(III-b)的中间体。所述的偶合在热条件下诸如，在微波辐照下，例如，80 ℃下加热反应混合物例如20小时或者例如130 ℃下加热反应混合物例如10分钟，在适用的碱诸如，例如，含水K3PO4或Cs2CO3，Pd-络合物催化剂诸如，例如，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯钯(II) [CAS 72287-26-4]或反式-双(二环-己胺)钯双乙酸盐[DAPCy, CAS 628339-96-8]的存在下，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，乙醇或惰性溶剂的混合物诸如，例如，1,2-二甲氧基-乙烷/水/乙醇中，通过用式(X-a)中间体处理式(III-a)中间体化合物进行。在反应流程(8)中，全部变量如式(I)中定义和W是卤代。R5是氢或C1-3烷基。
反应流程 10
实验程序 11
此外，可根据反应流程(11)，按照本领域已知的硝基向氨基的还原程序，从相应的式(III-c)中间体，制备其中R5是氢的根据式(III-b)的中间体。可按照本领域已知的催化加氢程序，方便地进行所述的还原。例如，可在氢气氛下和在适当的催化剂诸如，例如，披钯碳、披铂碳、雷尼镍等催化剂的存在下，通过搅拌反应物，进行所述的还原。适用的溶剂有，例如，水，烷醇例如甲醇、乙醇等，酯，例如乙酸乙酯等。为加快所述还原反应的速度，可有利地升高反应混合物的温度和/或压力。可通过向反应混合物加入催化剂毒物诸如，例如，噻吩等，阻止反应物中不想要的某些官能团的进一步氢化和反应产物。在反应流程(11)中，全部变量如式(I)中定义。
反应流程 11
实验程序 12
可根据反应流程(12)，按照在式(III-a)中间体和(X-b)中间体之间的得到式(III-d)中间体的本领域已知的Buchwald-Hartwig型偶合程序，随后水解(III-d)，得到(III-a)，由相应的式(III-a)中间体制备根据式(III-b)的中间体。所述的Buchwald-Hartwig偶合可在热条件下诸如，例如，90 ℃下加热反应混合物例如18小时，在适用的碱诸如，例如，叔丁醇钠、Pd-络合物催化剂诸如，例如，三(二亚苄基乙酮)二钯(0) [Pd2(dba)3, CAS 51364-51-3]、膦配体诸如，例如，外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘[rac-BINAP, CAS 98327-87-8]的存在下，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，甲苯中，通过用式(X-b)中间体处理式(III-a)中间体化合物进行。可在酸性条件下例如室温下用2-丙醇中的HCl处理1-4小时使(III-d)水解为(III-a)。在反应流程(12)中，全部变量如式(I)中定义和W是卤代。R5是二苯基亚甲基。
反应流程 12
实验程序 13
可根据反应流程(13)，由相应的式(III-a)中间体化合物制备根据式(III-b)的中间体，反应在热条件下诸如，例如，110 ℃下加热反应混合物例如3-6小时，在叠氮化钠[CAS 26628-22-8]、适用的铜盐诸如，例如碘化亚铜(I)[CAS 7681-65-4]、适用的碱诸如，例如，Na2CO3和适用的二胺配体诸如，例如，N,N'-二甲基乙二胺[CAS 110-70-3]存在下，在适用的反应惰性溶剂，诸如，例如，二甲亚砜中进行。在反应流程(13)中，全部变量如式(I)中定义和W是卤代。
反应流程 13
实验程序 14
通常可按照以下反应流程(14)和(15)中表示的反应步骤制备式(III-a)中间体化合物和式(III-c)中间体化合物。
反应流程 14
A：硫代酰胺向脒转化
B：酰胺向硫代酰胺转化(硫化作用)
C和H：环化
D：去除任何N-保护基Z1
E：烷基化
可按照本领域已知的硫代酰胺向脒转化的程序(反应步骤A)，方便地由相应的硫代酰胺衍生物制备以上反应流程(14)中的脒衍生物。所述转化可在热条件下诸如，例如，于60-90 ℃下加热反应混合物例如6-100小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，水或甲醇等中，通过用氨来源诸如，例如，氯化铵或氨水处理所述的硫代酰胺而方便地进行。
作为选择，可按照本领域已知的环化程序(反应步骤H)，由相应的式(XIII-d)中间体化合物制备以上反应流程(14)中的脒衍生物。所述环化可在热条件下诸如，例如，在25℃和70 ℃之间加热反应混合物例如2-5小时，通过用适用的酸，诸如二氧杂环己烷中的4 M盐酸或TFA处理式(XIII-d)中间体化合物而方便地进行。
可按照本领域已知的硫化程序(反应步骤B)，由酰胺衍生物制备以上反应流程(14)中的硫代酰胺衍生物。所述转化可在热条件下诸如，例如，50-100 ℃下加热反应混合物例如24小时，在适用的碱如吡啶的存在下，在反应惰性溶剂诸如，例如，四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷等中，通过用硫化剂诸如，例如，五硫化二磷或2,4-双-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物[Lawesson’s reagent, CAS 19172-47-5]处理所述的酰胺而方便地进行。
可按照本领域已知的环化程序(反应步骤C)，由相应的式(XII-a)和(XII-c)中间体化合物制备以上反应流程(14)中的式(IX-a)和(IX-c)酰胺衍生物。所述环化可在适用的反应溶剂诸如例如甲醇等中，于-80 ℃至100 ℃，优选-15 ℃ 至60 ℃下通过用适用的碱，诸如甲醇钠或碳酸钾处理式(XII-a)和(XII-c)中间体化合物30分钟至100小时，优选1-24小时而方便地进行。作为选择，可在热条件下，诸如例如，在微波辐照120 ℃下加热反应30分钟，在适用的惰性溶剂诸如例如四氢呋喃中，通过用Lewis酸，诸如例如，三甲基铝处理式(XII-a)和(XII-c)中间体化合物，采用从酯形成酰胺的标准条件。
可根据本领域已知的工艺，通过去除保护基Z1，由相应的式(XIII-a)和(XIII-c)中间体化合物制备以上反应流程(14)中的式(XII-a)和(XII-c)中间体化合物。
反应流程 15
E：烷基化
F：氧杂噻唑烷氧化
G：氧杂噻唑烷形成
可按照本领域已知的烷基化程序(反应步骤E)，由其中的Z1是胺的保护基诸如，例如，叔丁氧基羰基的相应的式(XV-a)和(XV-c)中间体化合物，制备以上反应流程(14)和(15)中的根据式(XIII-a)、(XIII-c)和(XIII-d)的中间体。所述烷基化可在低温诸如，例如，0 ℃下30分钟和然后在诸如，例如，60 ℃-100 ℃温度下24小时至100小时或者例如，在微波辐照，130 ℃下加热反应混合物例如30分钟至45分钟，在适用的惰性溶剂诸如，例如，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃中，通过用适用的碱诸如，例如，氢化钠、碳酸铯、碳酸钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯处理XIV或XVIII与相应的式(XV-a)和(XV-c)中间体化合物而便利地进行。
可按照本领域已知的氧化程序(反应步骤F)，通过使式(XVI-a)和(XVI-c)中间体化合物反应，制备以上反应流程(15)中的根据式(XV-a)和(XV-c)的中间体。可在诸如，例如，25 ℃温度下例如2小时，在氯化钌(III)[CAS：10049-08-8]的存在下，在适用的惰性溶剂诸如，例如，乙腈/水中，通过用氧化剂诸如，例如，过碘酸钠，处理相应的式(XVI-a)和(XVI-c)中间体化合物，便利地进行所述的氧化。
可按照本领域已知的磺胺内酯(sulfamidate)形成程序(反应步骤G)，通过使式(XVII-a)和(XVII-c)中间体化合物反应，制备以上反应流程(15)中的根据式(XVI-a)和(XVI-c)的中间体。所述转化可在低温诸如，例如，-40 ℃下例如30分钟和然后在诸如，例如，25 ℃温度下例如24-72小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，乙腈中，在碱诸如，例如，吡啶的存在下，通过用亚硫酰氯处理相应的式(XVII-a)和(XVII-c)中间体化合物而方便地进行。
通常可按照本领域已知的文献中描述的Strecker型程序，制备其中Z1是胺的保护基诸如，例如，叔丁氧基羰基的式(XVII-a)和(XVII-c)中间体化合物。
实验程序 16
通常可按照以下反应流程(16)中表示的反应步骤制备式(XVIII)中间体化合物。
反应流程 16
可按照本领域已知的程序，通过使式(XIX)中间体化合物(其中Z2是咪唑的保护基诸如，例如，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)去保护，便利地制备以上反应流程(16)中的式(XVIII)氰基衍生物。所述去保护可在热条件下诸如，例如，65 ℃下加热反应混合物例如4小时，通过用氟化四丁基铵处理而可便利地进行。
可在热条件下诸如，例如，140 ℃下加热反应混合物例如6小时，通过使式(XX)中间体化合物与适用的酸诸如例如，乙酸酐反应，制备在以上反应流程(16)中的根据式(XIX)的中间体。
可在热条件下诸如，例如，70 ℃下加热反应混合物例如1小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，蒸馏水的存在下，通过使式(XXI)中间体化合物与羟胺盐酸盐反应，制备以上反应流程(16)中的根据式(XX)的中间体。
可按照本领域已知的羰基化程序，通过使式(XXII)中间体化合物反应，制备以上反应流程(16)中的根据式(XXI)的中间体。所述羰基化可在热条件下诸如，例如，-78 ℃下冷却反应混合物例如1-2小时，在碱诸如，例如，丁基锂或二异丙基酰胺锂的存在下，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，四氢呋喃中，通过用二甲基甲酰胺处理相应的式(XXII)中间体而便利地进行。
可通过保护式(XXIII)中间体化合物，制备以上反应流程(16)中的根据式(XXII)的中间体。所述保护可在热条件下诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如30分钟，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，四氢呋喃中，通过用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯处理相应的式(XXIII)中间体而方便地进行。
可通过商业途径得到以上反应流程(16)中的根据式(XIII)的中间体。
实验程序 17
通常可按照以下反应流程(17)中表示的反应步骤，制备其中R1A是H或Cl和R2是CN的式(III-b)中间体化合物，在此称为式(III-e)中间体。
反应流程 17
可按照本领域已知的程序，通过式(XXIV)中间体化合物(其中Z1 是胺的保护基诸如，例如，叔丁氧基羰基)的去保护，方便地制备以上反应流程(17)中的根据式(III-e)的中间体。所述去保护可在热条件下诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如30分钟，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如二氯甲烷的存在下，用三氟醋酸处理而方便地进行。
可根据反应流程(17)，通过使式(XXV)中间体化合物与氰化锌和锌反应，制备根据式(XXIV)的中间体化合物，反应可在热条件下诸如，例如，在微波辐照下，150 ℃下加热反应混合物例如30分钟，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二甲基乙酰胺中，在适用的配体诸如，例如，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁的存在下，在适用的偶合剂，诸如，例如，三(二亚苄基乙酮)二钯(0)的存在下进行。
可按照本领域已知的程序，通过碘化式(III-f)中间体化合物，方便地制备以上反应流程(17)中的根据式(XXV)中间体。所述卤化可在热条件下诸如，例如，-78 ℃下冷却反应混合物例如10分钟，在反应惰性溶剂诸如，例如四氢呋喃中，在适用的碱诸如，例如N-丁基锂的存在下，用碘处理而便利地进行。
可通过保护式(XXVI)中间体化合物，制备以上反应流程(17)中的根据式(III-f)的中间体。所述保护可在热条件下诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如24小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二氯甲烷中，在碱诸如，例如N,N-二异丙基乙胺的存在下，通过用二碳酸二叔丁酯处理相应的式(XXVI)中间体而方便地进行。
在反应流程(17)中，R1A是H、Cl和所有其它变量如式(I)中定义。
实验程序 18
通常可按照以下反应流程(18)中表示的反应步骤，制备其中R1是H，R2是CF2的式(III-b)中间体化合物，在此称为式(III-g)中间体。
反应流程 18
可按照本领域已知的程序，通过式(XXVII)中间体化合物(其中Z1 是胺的保护基诸如，例如，叔丁氧基羰基)的去保护，方便地制备以上反应流程(18)中的根据式(III-g)的中间体。所述的去保护在热条件下，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如30分钟，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如二氯甲烷的存在下，用三氟醋酸处理可方便地进行。
可根据反应流程(18)，在热条件下诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如16小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二氯甲烷中，通过使式(XXVIII)中间体化合物与三氟化二乙基氨基硫反应，制备根据式(XXVII)中间体化合物。
可按照本领域已知的程序，通过氧化式(XXIX)中间体化合物，方便地制备以上反应流程(18)中的根据式(XXVIII)中间体。所述氧化可在热条件下诸如，例如，25 ℃下加热反应混合物例如2小时，在反应惰性溶剂诸如，例如二氯甲烷中，用二氧化锰处理而方便地进行。
可按照本领域已知的程序，通过式(XXX)中间体化合物的羟甲基化，方便地制备以上反应流程(18)中的根据式(XXIX)的中间体。所述羟甲基化可在热条件下诸如，例如，-78 ℃下冷却反应混合物例如10分钟，在适用的碱诸如，例如N-丁基锂的存在下，在惰性溶剂诸如，例如四氢呋喃中，用多聚甲醛处理而方便地进行。
可通过保护式(III-h)中间体化合物，制备以上反应流程(18)中的根据式(XXX)的中间体。所述的保护可在热条件下诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如24小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二氯甲烷中，在碱诸如，例如N,N-二异丙基乙胺的存在下，通过用二叔丁基碳酸酯处理相应的式(III-h)中间体而方便地进行。
在反应流程(18)中，Z1是胺的保护基诸如，例如，叔丁氧基羰基和所有其它变量如式(I)中定义。
实验程序 19
通常可按照以下反应流程(19)中表示的反应步骤制备式(I-e)中间体化合物。
反应流程 19
可通过式(III-b)中间体化合物的保护，制备以上反应流程(19)中的根据式(XXXI)的中间体。所述保护可在热条件下诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如24小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二氯甲烷中，通过用二叔丁基二碳酸酯处理相应的式(III-b)中间体而方便地进行。
可根据反应流程(19)，通过使式(XXXI)中间体化合物与式(V)中间体反应，制备以上反应流程(19)中的根据式(I-e)的中间体，反应可在热条件下诸如，例如，25 ℃下搅拌反应混合物例如2-18小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，二氯甲烷或甲醇中，在适用的碱诸如，例如，N,N-二异丙基乙胺的存在下，在缩合剂诸如例如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N ’ ,N ’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[HATU, CAS 148893-10-1]或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物[DMTMM, CAS 3945-69-5]的存在下进行。在反应流程(19)中，Z1是适用的N-保护基和所有其它变量如式(I)中定义。
实验程序 20
通常可按照以下反应流程(20)中表示的反应步骤，制备其中R1是Cl，R2是Cl的式(III-b)中间体化合物，在此称为式(III-j)中间体。
反应流程 20
可通过氯化式(III-i)中间体化合物，制备以上反应流程(20)中的根据式(III-j)的中间体。所述氯化可在热条件下诸如，例如，80 ℃下加热反应混合物例如16小时，在适用的反应惰性溶剂诸如，例如，醋酸中，通过用N-氯代琥珀酰亚胺处理相应的式(III-i)中间体而方便地进行。在反应流程(20)中，全部变量如式(I)中定义。
药理学
本发明化合物及其药学上可接受的组合物抑制BACE，从而可用于治疗或预防阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉状蛋白血管病(cerebral amyloid angiopathy)、多发性脑梗塞痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆和与β淀粉样蛋白有关的痴呆。
本发明涉及用作药物的根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐或溶剂合物。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐或溶剂合物，其用于治疗或预防选自AD、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、脑淀粉状蛋白血管病、多发性脑梗塞痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆和与β淀粉样蛋白有关的痴呆的疾病或病症。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其立体异构形式或其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐或溶剂合物在制备治疗或预防上述任一种疾病步骤的药物中的用途。
鉴于式(I)化合物的功效，提供治疗患有上述任何一种疾病的温血动物，包括人的方法或预防患上上述任何一种疾病的温血动物，包括人的方法。
所述方法包括给予，即全身或局部给予，优选口服给予温血动物，包括人有效量的式(I)化合物、其立体异构形式、其药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
治疗方法也可包括按照每日1-4次摄取的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在给药前配制根据本发明的化合物。如下文中描述的，采用熟知和易于得到的成分通过已经程序，制备适用的药物制剂。
可单独或与一种或多种其它治疗剂联合给予适于治疗或预防阿尔茨海默氏病或其症状的本发明化合物。联合治疗包括给予含有式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂的单一药物剂型制剂以及给予式(I)化合物和各自以其特有的单独药物剂型制剂存在的其它治疗剂。例如，可以单一口服剂量组合物诸如片剂或胶囊剂给予式(I)化合物和治疗剂，或者以分开的口服剂量制剂给予各药物。
药用组合物
本发明还提供预防或治疗其中抑制β-分泌酶是有益的疾病，诸如阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、卒中相关性痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆和与β淀粉样蛋白有关的痴呆的组合物。所述组合物含有治疗有效量的根据式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
尽管可能单独给予活性成分，其仍优选作为药用组合物呈现。因此，本发明进一步提供包括与药学上可接受的载体或稀释剂一起的根据本发明的化合物的药用组合物。就其与组合物中的其它成分相容性而言，载体或稀释剂必须是“可接受的”，并不有害于其接受者。
可通过制药领域熟知的任何方法制备本发明的药用组合物。治疗有效量的作为活性成分的、呈碱形式或加成盐形式的特定化合物以与药学上可接受的载体的密切混合物的形式合并，根据所想要的给药制剂形式，其可呈广泛的各种形式。期望这些药用组合物优选呈适于全身给药诸如经口、经皮或胃肠外给药；或者局部给药诸如经吸入剂、鼻喷雾剂、眼滴剂或经霜剂、凝胶剂、洗发剂等的单一剂量形式。例如，在制备呈口服剂型的组合物中，可采用任何常用药物介质，诸如，在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况下，采用例如，水、二醇、油、醇等；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，采用固体载体诸如淀粉、糖、白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然采用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体将通常包含至少大部分的无菌水，尽管例如为有助于溶解可包含其它成分。例如，可制备其中的载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物的注射溶液剂。还可制备注射混悬剂，在这种情况下，可采用适当的液体载体、助悬剂等。在适用经皮给药的组合物中，载体任选包含任选与具有任何性质、较小比例的适用添加剂合并的渗透促进剂和/或适用的湿润剂，所述添加剂不对皮肤造成任何显著的有害影响。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可有助于制备想要的组合物。可以各种方式，例如，作为经皮贴剂，作为spot-on或作为软膏剂给予这些组合物。
为便于给药和剂量的均匀性，将上述药用组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本文的说明书和权利要求书中所用的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理上分离的单位，各单位含有为产生想要的治疗效果而计算出的与所需药用载体一起的预定量的活性成分。这类剂量单位形式的实例有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉末包剂、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等及其分开的多剂量剂型(multiples)。
准确的给药剂量和次数取决于所用的具体式(I)化合物、要治疗的具体病症、要治疗的疾病的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、障碍的程度和总体身体状况以及个体可能正在摄取的其它药物，这些为本领域技术人员所熟知。而且，显而易见，根据治疗的受治者的响应和/或根据开出本发明化合物处方的医生的评价，所述的有效日剂量可能减少或增加。
根据给药方式，药用组合物将含有0.05-99 %重量，优选0.1-70 %重量，更优选0.1-50 %重量的活性成分和1-99.95 %重量，优选30-99.9 %重量，更优选50-99.9 %重量的药学上可接受的载体，所有百分比都基于组合物的总重量计。
本发明化合物可用于全身给药诸如口服、经皮或胃肠外给药；或者局部给药诸如经吸入、鼻喷雾剂、眼滴剂或经霜剂、凝胶剂、洗发剂等给药。优选口服化合物。本领域技术人员熟知，准确的给药剂量和次数取决于所用的根据式(I)的具体化合物，要治疗的具体病症、要治疗疾病的严重性，具体患者的年龄、体重、性别、障碍的程度和总体身体条件以及个体可能正在摄取的其它药物。而且，显而易见，根据所治疗的受治者的响应和/或根据开出本发明化合物处方的医生的评价，所述的有效日剂量可能减少或增加。
可与载体原料合并以生成单一剂型的式(I)化合物的量将取决于所治疗的疾病、哺乳动物的种类和具体的给药方式而变化。然而，作为一般性指导，例如，本发明化合物的适用单位剂量可优选含有0.1 mg-约1000 mg的活性化合物。优选的单位剂量为1 mg-约500 mg。更优选的单位剂量为1 mg-约300mg。甚至更优选的单位剂量为1 mg-约100 mg。可一天不止一次，例如，每天2、3、4、5或6次，但优选每日1或2次地给予这样的剂量单位，以至70 kg成年人的总剂量在每次给药每kg受治者体重0.001-约15 mg的范围。优选剂量为每次给药每kg受治者体重0.01-约1.5 mg，这样的治疗可延续数周或数月，在某些情况下，数年。然而，应理解，本领域技术人员熟知，任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性；要治疗的个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和日常饮食；给药次数和途径；排泄速度；先前已经给予的其它药物；和治疗中的疾病的严重性。
在某些情况下，可能需要采用超出这些范围的剂量，这对于本领域技术人员而言将的显而易见的。此外，应注意到，临床医生或主治医生将结合个体患者的响应，知道如何和何时开始、中断、调整或终止治疗。
以下实施例旨在说明而不限制本发明的范围。
实验部分
下文中，术语‘m.p.”意指熔点，‘THF’意指四氢呋喃，DIPE是二异丙基醚，‘DMF’意指N,N-二甲基甲酰胺，‘DCM’意指二氯甲烷，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，“AcOH”意指醋酸，“MeOH”意指甲醇，“EtOH”意指乙醇，“rac”意指外消旋的。SFC是超临界流相色谱，“PFA”意指全氟烷氧基。“DIPEA”意指N,N-二异丙基乙胺，“DIPE”意指二异丙基醚，“DMA”意指二甲基乙酰胺，“DAST”意指三氟化二乙基氨基硫。
采用试剂级溶剂，在硅胶60 F254板(Merck)上进行薄层层析法(TLC)。用来自Armen Instrument的SPOT或FLASH系统，在粒径5-40 µm的不规则硅胶上，采用来自Merck的预先连接的(ready-to-connect)药筒(正相一次性快速柱)进行自动快速柱层析法。
在单一模式反应器：EmrysTM Optimizer微波反应器(Personal Chemistry A.B., 现在为 Biotage)中进行微波帮助下的反应。
在来自ThalesNano Nanotechnology Inc的持续气流氢化器H-CUBE®中进行氢化反应。
在通过商业途径得到的带有冷反应器模块的Vapourtec R2+R4模块装置中进行流体反应。网站：http://www.vapourtec.co.uk.
对于关键中间体以及某些最终化合物，通过与已知构型的试样的比较，或者采用适于确定绝对构型的分析技术，诸如VCD (振动圆二色谱)或X-射线结晶学，确定手性中心的绝对构型(标示为R和/或S)。当未知手性中心上的绝对构型时，任意指定其为*R或*S。
A. 中间体的制备
实施例 A1
rac-2- 氨基 -2-(3- 溴 - 苯基 )- 丙腈的制备
将三甲基甲硅烷基氰化物(20 g, 200 mmol)加至3-溴-苯乙酮(20 g, 100 mmol)和NH4Cl (11 g, 200 mmol)在NH3/MeOH (400 mL)中的经搅拌的溶液中。室温下搅拌混合物4天。真空蒸发溶剂，将残余物放入EtOAc (100 mL)。滤出固体，真空蒸发滤液，生成rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈(20 g, 86%得率)，无需进一步纯化而将其用于下一步骤。
实施例 A2
rac-2- 氨基 -2-(3- 溴 - 苯基 )- 丙酸甲酯的制备
使rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙腈 (20 g, 88.9 mmol)溶解于HCl/MeOH (500 mL)和回流混合物4天。在冷却至室温后，加入EtOAc (100 mL)和水(100 mL)和用EtOAc (2 x 100 mL)萃取混合物。用氨水溶液碱化合并的各含水层，直到pH 8，用EtOAc (5 x 100 mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的各有机层，过滤和真空蒸发溶剂，生成呈油的rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯(10.6 g, 46%得率)。
实施例 A3
rac-2- 氨基 -2-(3- 溴 - 苯基 )- 丙 -1- 醇的制备
-15 ℃下，将氢化锂铝(1 M在THF中；22 mL, 22 mmol)逐滴加至rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯(7.5 g, 29.1 mmol)在THF (200 ml)中的经搅拌的溶液中。经1小时使混合物升温至0 ℃。加入更多的THF (150 ml)和逐滴加入饱和Na2SO4，直到再没有氢形成。加入无水Na2SO4和室温下搅拌过夜。混合物经硅藻土过滤，经THF漂洗和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法纯化(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液(0/100-3/97)中)。收集所需的部分并真空浓缩，生成呈油的rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇(5.70 g, 85%得率)。
实施例 A4
(R)-2- 氨基 -2-(3- 溴 - 苯基 )- 丙 -1- 醇的制备
通过在Chiralpak® Daicel AD x 250 mm，移动相(CO2, MeOH带0.2% iPrNH2)上进行制备型SFC，将rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇(15.4 g)的试样分离为相应的对映异构体，得到(R)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇(7.21 g, 40%得率)。
：-14.9 º (589 nm, c = 0.2946 w/v %, MeOH, 20 ℃).
实施例 A5
rac -[1-(3- 溴 - 苯基 )-2- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯的制备
0 ℃下，将二碳酸二叔丁酯(4.84 g, 22.16 mmol)分批加至在饱和NaHCO3 (15 mL)和THF (15 mL)的混合物中的rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇(1.7 g, 7.39 mmol)的搅拌溶液中。0 ℃下搅拌混合物10分钟和室温下搅拌15小时。使混合物在冰/水浴中冷却并用KHSO4酸化至pH 1-2。分离有机层，含水层进一步经EtOAc萃取。合并的各有机层经干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法纯化(二氧化硅；EtOAc在DCM中 0/100-20/80)。收集所需的部分并真空浓缩，生成呈无色油的rac-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.36 g, 93%得率)。
根据实施例A1-A5中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A6
[1-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸 (R) 叔丁酯的制备
自1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮制备。
实施例 A7
4-( 三氟甲基 )-1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑的制备
0 ℃下，将氢化钠(60% 矿物油中；0.4 g, 10 mmol)分批加至THF (19 mL)中的4-(三氟甲基)-1H-咪唑(1.15 g, 8.45 mmol)的经搅拌溶液中。0 ℃下搅拌30分钟后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.69 g, 10 mmol)，室温下搅拌反应混合物30分钟。加入水，用EtOAc萃取产物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(2.2 g, 98 %得率)，无需进一步纯化而将其用于下一步骤。
根据实施例A7中描述的类似合成程序，制备以下中间体：
实施例 A8
4- 碘 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑和 5- 碘 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑的混合物的制备
自4-碘咪唑制备。
实施例 A9
4-( 三氟甲基 )-1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑 -2- 甲醛的制备
-78 ℃，氮气氛下，将正丁基锂(1.6 M在己烷中；7.74 mL, 12.4 mmol)逐滴加至经搅拌的4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(2.75 g, 10.33 mmol)的THF (76.5 mL)溶液中。-78 ℃下搅拌混合物10分钟，然后加入DMF (5.74 mL, 74.1 mmol)。-78 ℃下搅拌反应混合物30分钟和0 ℃下搅拌1小时。混合物经水稀释，经EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；DCM在庚烷中 0/100-60/40)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛(1.6 g, 53 %得率)。
实施例 A10
4-( 三氟甲基 )-1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑 -2- 甲醛肟的制备
将Na2CO3 (0.54 g, 5.1 mmol)加至4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛(1.5 g, 5.1 mmol)和羟胺盐酸盐 (0.71 g, 10.2 mmol)在蒸馏水(10.2 mL)中的经搅拌溶液中。70 ℃下搅拌混合物1小时，冷却后，形成沉淀，过滤和用另外的水洗涤，得到4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛肟(1.5 g, 95 %得率)。
根据实施例A10中描述的类似合成程序，制备以下中间体：
实施例 A11
4- 碘 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑 -2- 甲醛肟的制备
自4-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛制备。
实施例 A12
4-( 三氟甲基 )-1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑 -2- 腈的制备
140 ℃下搅拌4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛肟(1.4 g, 4.53 mmol)的乙酸酐(16.7 mL, 176.23 mmol)溶液6小时。真空浓缩溶剂，将残余物溶于EtOAc，用Na2CO3 (饱和)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-腈 (1.15 g, 87 %得率)。产物无需进一步纯化用于下一反应步骤。
实施例 A13
4-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 腈的制备
65 ℃下，搅拌密封管内的4-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-腈(1.15 g, 3.95 mmol)的氟化四丁基铵(1 M在THF中；25.6 mL, 25.6 mmol)溶液4小时。混合物经EtOAc稀释并经缓冲液K2HPO4/KH2PO4处理。分离有机层，用另外的EtOAc洗涤含水相。干燥(MgSO4)合并的各有机层，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法纯化(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM (0/100-2/98)中，然后MeOH/DCM (0/100-1/99)中)。收集所需的部分并真空浓缩，得到4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-腈(0.26 g, 41 %得率)。
根据实施例A7-A13中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A14
4- 氯 -1H- 咪唑 -2- 腈的制备
自4-(氯代)-1H-咪唑制备。
实施例 A15
4- 溴 -1H- 咪唑 -2- 腈的制备
自4-(溴代)-1H-咪唑制备。
实施例 A16
4- 碘 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑 -2- 甲醛和 5- 碘 -1-{[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1H- 咪唑 -2- 甲醛的混合物的制备
-78 ℃ 氮气氛下，将二异丙基酰胺锂(1.8 M；57.6 mL, 103.6 mmol)逐滴加至4-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑和5-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(28 g, 86.4 mmol)的混合物的THF (640 mL)的搅拌的溶液中。-78 ℃下搅拌混合物20分钟，然后加入DMF (48 mL, 620 mmol)。-78 ℃下搅拌反应混合物30分钟和0 ℃下搅拌2小时。混合物经EtOAc稀释，经水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到4-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛和5-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛的混合物(45 g, 定量得率)。
实施例 A17
4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 腈的制备
回流下搅拌4-碘-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛肟(20 g, 54.5 mmol)的氟化四丁基铵(1 M在THF中；200.5 mL, 2.12 mol)溶液6小时。真空蒸发混合物，将残余物溶于EtOAc，用饱和Na2CO3洗涤，各有机层经干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。使残余物溶解于乙酸酐并于65 ℃下搅拌4小时。混合物经EtOAc稀释并经缓冲液K2HPO4/KH2PO4处理。分离有机层，用另外的EtOAc洗涤含水相。合并的各有机层经干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法纯化(二氧化硅；MeOH在DCM中0/100-5/95)。收集所需的部分并真空浓缩，得到4-碘-1H-咪唑-2-腈(3 g, 25 %得率)。
实施例 A18
1H- 咪唑 -2- 腈的制备
-5 ℃下，将羟胺盐酸盐(7.96 g, 110 mmol)分批加至2-咪唑甲醛(10 g, 100 mmol)在吡啶(27.85 mL)中的经搅拌的悬液中。室温下搅拌混合物2小时。然后于80 ℃下加热混合物，经40分钟逐滴加入乙酸酐(18.7 mL, 200 mmol)，以保持温度低于110 ℃。加入后，80 ℃下搅拌反应混合物45分钟，然后冷却至5 ℃，用NaOH (25%)碱化至pH 8。混合物经EtOAc稀释，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发溶剂。用DCM稀释粗产物，并搅拌18小时。固体经过滤和真空干燥，得到1H-咪唑-2-腈(7.5 g, 77 %得率)，其无需进一步纯化用于下一反应。
实施例 A19
4- 甲酰基 -N,N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备
0 ℃下，将1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(21 g, 187.33 mmol)和二甲基氨磺酰氯(18.4 mL, 171.72 mmol)加至1H-咪唑-4-甲醛(15 g, 156.11 mmol)在乙腈(300 mL)中的经搅拌的悬液中。使混合物升温至室温并搅拌18小时。真空浓缩混合物，残余物经水稀释，经EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc在DCM中0/100-60/40)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈霜状固体的4-甲酰基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(27.2 g, 86 %得率)。
实施例 A20
4-( 二氟甲基 )-N,N- 二甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺的制备
用异丙醇(2 mL/分钟, 15 min)和无水THF (0.5 mL/分钟, 20min)干燥Vapourtec R2+R4单元的多系统(泵、阀、PFA 管和反应器圈)。将4-甲酰基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.5 g, 2.46 mmol)的DCM溶液装入Vapourtec R2+R4上的试样环(10 mL)中。将三氟化二乙基氨基硫(0.65 mL, 4.92 mmol)的DCM溶液装入第二个试样环(10 mL)中。将两个试样环在管内转入DCM流，各以0.110 mL/分钟流动并于80 ℃下在反应器中混合。然后采用10 mL盘管在反应器中熟化混合物。然后直接经CaCO3收集盘管的输出物。溶液经硅藻土过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；DCM)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈浅褐色固体的4-(二氟甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.41 g, 73 %得率)。
实施例 A21
4-( 二氟甲基 )-1-( 二甲基氨磺酰 )-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
-78 ℃ 氮气氛下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(1 M在THF中；7.66 mL, 7.66 mmol)逐滴加至经搅拌的4-(二氟甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(1.5 g, 6.66 mmol)的THF(30 ml)溶液中。-78 ℃下搅拌混合物1小时和加入THF (7 ml)中的氰基甲酸乙酯(0.76 g, 7.66 mmol)。-78℃下搅拌混合物1小时，然后室温下搅拌2小时。混合物经饱和NH4Cl稀释，经EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc在庚烷中0/100-60/40)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈浅黄色油的4-(二氟甲基)-1-(二甲基氨磺酰)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.3 g, 66%得率)。
实施例 A22
4-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
将盐酸(4 M在二氧杂环己烷中；35 mL, 140 mmol)加至4-(二氟甲基)-1-(二甲基氨磺酰)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(5.55 g, 18.67 mmol)。50 ℃下搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂。残余物经NaHCO3 (饱和)稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc在DCM中0/100-10/90)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的4-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(2.98 g, 84%得率)。
实施例 A23
1-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2,2- 二氟乙酮的制备
-70 ℃氮气氛下，将正丁基锂(2.5 M在己烷中；20.03 mL, 50.07 mmol)加至经搅拌的二异丙胺(7.02 mL, 50.07 mmol)的THF(125.4 mL)溶液中。-70 ℃下搅拌混合物30分钟，然后逐滴加入4-溴代氟代苯(5 mL, 45.51 mmol)。在加入二氟乙酸乙酯(5.74 mL, 54.62 mmol)之前，于-70 ℃下搅拌反应混合物30分钟。-70 ℃下搅拌混合物1小时，然后经NH4Cl (饱和)稀释，用乙醚萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；DCM在庚烷中0/100-100/0)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈一放置就固化的浅黄色油的1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酮(9.3 g, 81 %得率)。
实施例 A24
[(1Z)-1-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2,2- 二氟亚乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
将N-boc-亚氨基-(三苯基)正膦(15.26 g, 40.43 mmol)加至经搅拌的1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酮(9.3 g, 36.76 mmol)的甲苯(93 mL)溶液中。90 ℃下搅拌混合物18小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于庚烷。滤出固体，真空蒸发滤液。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc在庚烷中0/100-5/95)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈浅黄色油的[(1Z)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟亚乙基]氨基甲酸叔丁酯(8.7 g, 67 %得率)。
实施例 A25
rac-[1-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-1-( 二氟甲基 ) 丙 -2- 烯 -1- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
于-78 ℃、氮气氛下，将溴化乙烯基镁(1 M在THF中；4 mL, 4 mmol)加至经搅拌的[(1Z)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟亚乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.94 g, 2.67 mmol)的THF(8.9 mL)溶液中。-78 ℃下搅拌混合物30分钟和室温下搅拌18小时。混合物经饱和NH4Cl稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc在DCM中0/100-100/0)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈无色油的rac-[1-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1 g, 99 %得率)。
实施例 A26
rac-[1-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2,2- 二氟 -1-( 羟基甲基 ) 乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
-78 ℃下，向rac-[1-(5-溴-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(3.0 g, 7.9 mmol)在DCM (50 mL)和MeOH (112 mL)混合物中的溶液中引入臭氧，同时保持蓝色(30分钟)。经鼓泡通入氧气10分钟除去过量臭氧。然后，加入硼氢化钠(0.89 g, 23.7 mmol)，使混合物达到0 ℃。搅拌30分钟后，将混合物倾至HCl (1 N)，用乙醚萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到呈白色固体的rac-[1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.99 g, 98 %得率)。
实施例 A27
(R)-[1-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2- 羟基 -1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
将二甲亚砜(279.5 mL)加至(R) [1-(5-溴-2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(6.8 g, 19.5 mmol)、叠氮化钠(3.17 g, 48.8 mmol)、碘化铜(I)(4.65 g, 24.4 mmol)和Na2CO3 (4.14 g, 39.1 mmol)的混合物中。混合物经氮脱气数分钟，然后加入N,N'-二甲基乙二胺(3.68 mL, 34.2 mmol)，90 ℃下搅拌混合物16小时。在冷却至室温后，混合物经硅藻土过滤，用水洗涤。滤液经EtOAc和水稀释，并小心地经1M HCl酸化。分离有机层，用另外的EtOAc萃取含水相。含水相经水中的NH3碱化，然后经EtOAc洗涤。合并的各有机层经干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-5/95)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到(R)-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.7 g, 49%得率)。
实施例 A28
(R)-(3-{1-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 羟基 -1- 甲基乙基 }-4- 氟苯基 ) 氨基甲酸乙酯的制备
将氯代甲酸乙酯(1 mL, 10.5 mmol)加至(R)-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.7 g, 9.5 mmol)在饱和NaHCO3 (60 mL)和THF (50 mL)中的混合物中。室温下搅拌混合物4小时。然后，混合物经EtOAc稀释，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到(R)-(3-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-1-甲基乙基}-4-氟苯基)氨基甲酸乙酯(3.1 g, 92%得率)。产物无需进一步纯化用于下一反应步骤。
实施例 A29
rac-[3-( 叔丁氧基羰基 )-4-(3- 溴 - 苯基 )-4- 甲基 -[1,1,3] 氧杂噻唑烷 -2- 氧化物的制备
在氮气氛下，将冷却至-40 ℃的rac-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.2 g, 21.8 mmol)的无水乙腈(40 mL)溶液逐滴加至经搅拌的亚硫酰氯(3.98 mL, 54.51 mmol)的无水乙腈(114 mL)溶液。在加入吡啶(8.78 mL, 109.02 mmol)前，于-40 ℃下搅拌反应混合物30分钟。使反应物升温至室温并搅拌64小时。真空蒸发溶剂。将EtOAc加至残余物中。滤出固体，真空浓缩滤液。用乙醚处理残余物。过滤出固体，真空浓缩滤液，得到呈油的rac-[3-(叔丁氧基-羰基)-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-[1,1,3]氧杂噻唑烷-2-氧化物(7.09 g, 86%得率)，其无需进一步纯化用于下一反应。
实施例 A30
rac-[3-( 叔丁氧基羰基 )-4-(3- 溴 - 苯基 )-4- 甲基 -[1,1,3] 氧杂噻唑烷 -2,2- 二氧化物的制备
0 ℃下，将氯化钌(III)(39 mg, 0.19 mmol)加至rac-[3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-[1,1,3]氧杂噻唑烷-2-氧化物(7 g, 18.6 mmol)的乙腈/水(1:1) (200 mL)溶液中，随后加入过碘酸钠(5.97 g, 27.91 mmol)。使反应物升温至室温并搅拌2小时。混合物经硅藻土过滤，用EtOAc (50 mL)洗涤。将水(50 mL)和EtOAc (100 mL)加至滤液。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。产物经快速柱层析法(硅胶；DCM)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的rac-[3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-[1,1,3]氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物(6.66 g, 91%得率)。
根据实施例A29-A30中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A31
(R)-4-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-4- 甲基 -1,2,3- 氧杂噻唑烷 -3- 羧酸叔丁酯 2,2- 二氧化物的制备
自(R)-[1-(5-溴-2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A32
rac-4-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-4-( 二氟甲基 )-1,2,3- 氧杂噻唑烷 -3- 羧酸叔丁酯 2,2- 二氧化物的制备
自rac-[1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-(羟基甲基)-乙基]氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A33
(R)-4-{5-[( 乙氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 氟苯基 }-4- 甲基 -1,2,3- 氧杂噻唑烷 -3- 羧酸叔丁酯 2,2- 二氧化物的制备
自(R)-(3-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-1-甲基乙基}-4-氟苯基)氨基甲酸乙酯制备。
实施例 A34
rac-1-[1-(3- 溴 - 苯基 )1- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙基 ]-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
室温下，将氢化钠(60%在矿物油中) (199 mg, 4.97 mmol)加至咪唑-2-羧酸乙酯(697 mg, 4.97 mmol)的DMF (33 mL)溶液中，室温下搅拌反应混合物30 min。加入rac-[3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-[1,1,3]氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物(1.95 g, 4.97 mmol)，100 ℃下加热反应混合物64小时。加入水，产物经DCM萃取。分离有机层，干燥，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅：MeOH在DCM中0/100-5/95)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈无色油的rac-1-[1-(3-溴-苯基)1-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.19 g, 53 %得率)。
根据实施例A34中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A35
{1-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2-[2- 氰基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ]-1- 甲基乙基 } 氨基甲酸 (R)- 叔丁酯的制备
从4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸(R)-叔丁酯2,2-二氧化物和4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-腈制备。
实施例 A36
(R)-[1-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2-(2- 氰基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(7.28 mL, 48.75 mmol)加至经搅拌的4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸(R)-叔丁酯2,2-二氧化物(10 g, 24.4 mmol)和1H-咪唑-2-腈(2.61 g, 28.03 mmol)的乙腈(80 mL)溶液中。90 ℃下搅拌混合物18小时，然后经HCl (1 M)稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc在DCM中0/100-10/90)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈粘性固体的(R)-[1-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2-氰基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(10 g, 97 %得率)。
实施例 A37
(R)-1-{2-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 丙基 }-4-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
室温下，将4-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.5 g, 2.63 mmol)加至经搅拌的(R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(1.03 g, 2.5 mmol)和K2CO3 (0.36 g, 2.63 mmol)的DMF (10.5 mL)溶液中。100 ℃下搅拌混合物2小时，然后真空浓缩。残余物经柠檬酸(饱和)和EtOAc稀释。室温下搅拌混合物16小时。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；DCM)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈无色油的1-{(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.66 g, 51 %得率)。
根据实施例A37中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A38
(R)-{3-[1-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2-(4- 氯 -2- 氰基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1- 甲基乙基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸乙酯的制备
自(R)-4-{5-[(乙氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物和4-氯-1H-咪唑-2-腈制备。
实施例 A39
(R)-{3-[1-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2-(4- 溴 -2- 氰基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1- 甲基乙基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸乙酯的制备
自(R)-4-{5-[(乙氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物和4-溴-1H-咪唑-2-腈制备。
实施例 A40
(R)-{3-[1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2-氰基-4-碘-1H-咪唑-1-基)-1-甲基乙基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙酯的制备
从(R)-4-{5-[(乙氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物和4-碘-1H-咪唑-2-腈制备。
实施例 A41
rac-1-[2- 氨基 -2-(3- 溴 - 苯基 )- 丙基 ]-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
将三氟醋酸(5.9 mL)加至rac-1-[1-(3-溴-苯基)1-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.18 g, 2.61 mmol)的DCM (59 mL)溶液中，室温下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应，得到呈油的rac-1-[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.49 g, 92 %得率)。产物无需进一步纯化用于下一步骤。
实施例 A42
1-[(R)-2- 氨基 -2-(5- 溴 -2- 氟苯基 ) 丙基 ]-4-( 二氟甲基 )-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
将盐酸(4 M在二氧杂环己烷中；3.4 mL, 13.5 mmol)加至1-{(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.62 g, 1.19 mmol)。室温下搅拌混合物90分钟。真空蒸发溶剂。残余物经饱和NaHCO3稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到1-[(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙基]-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.5 g, 100 %得率)，不进一步纯化而将其用于下一步骤。
实施例 A43
rac-1-[2- 氨基 -2-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-3,3- 二氟丙基 ]-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.35 mL, 22.4 mmol)加至经搅拌的rac-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(二氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(5 g, 11.2 mmol)和咪唑-2-羧酸乙酯(2.36 g, 16.8 mmol)的甲苯(50 mL)溶液中。60 ℃下搅拌混合物18小时，然后真空浓缩溶剂。使残余物溶解于THF (50 mL)，经HCl (1 N)处理，并于室温下搅拌18小时。混合物经EtOAc稀释，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到残余物，使其溶解于4 M HCl/二氧杂环己烷(28 mL)中，室温下搅拌1小时。真空蒸发混合物，使残余物悬浮于DCM，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到呈白色固体的rac-1-[2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(3.95 g, 87 %得率)。产物无需进一步纯化用于下一反应步骤。
实施例 A44
(R)-[1-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2-(4- 氯 -2- 氰基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-1- 甲基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(10.3 mL, 68.8 mmol)加至经搅拌的(R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(28.24 g, 34.41 mmol)和4-氯-1H-咪唑-2-腈(7.9 g, 61.94 mmol)的乙腈(203 mL)溶液。100 ℃下搅拌混合物2小时，然后经DCM稀释，用HCl (1 N)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc在DCM中0/100-10/90)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到呈白色固体的(R)-[1-(5-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(15.5 g, 98 %得率)。
实施例 A45
(R)-1-[2- 氨基 -2-(3- 溴 - 苯基 )- 丙基 ]-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
将碳酸铯(4.98 g, 15.3 mmol)加至咪唑-2-羧酸乙酯(1.39 g, 9.94 mmol)和(R)-[3-(叔丁氧基羰基)-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-[1,1,3]氧杂噻唑烷-2,2-二氧化物(3 g, 7.65 mmol)在无水乙腈(36 mL)中的混合物中。在微波辐照下，130 ℃下搅拌混合物45分钟。然后加入NH4Cl (饱和)，产物经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。然后加入HCl (4M在二氧杂环己烷中)，室温下搅拌混合物1小时。真空浓缩溶剂，使残余物悬浮于DCM，用NaHCO3饱和溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅：EtOAc)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的(R)-1-[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.46g, 54 %得率)。
根据实施例A45中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A46
(R)-1-[2- 氨基 -2-(5- 溴 -2- 氟苯基 ) 丙基 ]-1H- 咪唑 -2- 羧酸乙酯的制备
自(R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物制备。
实施例 A47
rac-6-(3- 溴 - 苯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氢 -5H- 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 酮的制备
90 ℃下加热rac-1-[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.4 g, 3 mmol)的乙醇(10 mL)溶液24小时。真空浓缩反应混合物，经饱和NaHCO3处理，用DCM萃取产物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到呈白色固体的rac-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮(0.6 g, 65 %得率)。
根据实施例A47中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A48
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8(5H)- 酮的制备
自(R)-1-[2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯制备。
实施例 A49
rac-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6-( 二氟甲基 )-6,7- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8(5H)- 酮的制备
0 ℃下，将甲苯(10.6 mL, 21.1 mmol)中的三甲基铝2 M加至经搅拌的rac-1-[2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙基酯(3.9 g, 9.6 mmol)的THF (39 mL)溶液中。在微波辐照下，120 ℃下搅拌混合物30分钟。0 ℃下，混合物经Na2CO3 (饱和)稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的rac-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(3 g, 87 %得率)。
实施例 A50
(R)-6-(3- 溴 - 苯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氢 -5H- 咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8- 酮的制备
将甲醇钠(25%在MeOH中) (1.9 mL, 8.29 mmol)加至(R)-1-[2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙基]-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(1.46 g, 4.15 mmol)的MeOH (5 mL)溶液中，55 ℃下加热反应混合物18 h。真空浓缩反应物，经饱和NH4Cl处理，用DCM萃取产物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到呈白色固体的(R)-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮(1.2 g, 95 %得率)。
实施例 A51
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8(5H)- 酮的制备
将K2CO3 (1.32 g, 13.42 mmol)加至经搅拌的1-[(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙基]-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(3.6 g, 7.45 mmol)的EtOH (51.1 mL)溶液中，80 ℃下加热反应混合物4小时。真空浓缩混合物，经NH4Cl (饱和)处理，产物经EtOAc处理。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到呈白色泡沫的(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-2-(二氟甲基)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(2.89 g, 100 %得率)。产物无需进一步纯化用于下一反应。
实施例 A52
rac-6-(3- 溴 - 苯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氢 -5H- 咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8- 硫酮的制备
将五硫化二磷(0.65 g, 2.94 mmol)加至rac-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-酮(0.6 g, 1.96 mmol)的吡啶 (7 mL)溶液中，95 ℃下加热该混合物18小时。真空蒸发溶剂，残余物经快速柱层析法纯化(硅胶；EtOAc在DCM中0/100-100/0)。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈黄色固体的rac-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-硫酮(0.49 g, 78%得率)。
根据实施例A52中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A53
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -6,7- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8(5H)- 硫酮的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮制备。
实施例 A54
rac-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6-( 二氟甲基 )-6,7- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8(5H)- 硫酮的制备
自rac-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]-吡嗪-8(5H)-酮制备。
实施例 A55
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -6,7- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8(5H)- 硫酮的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-2-(二氟甲基)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮制备。
实施例 A56
rac-6-(3- 溴 - 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
将32%氨水溶液(3.2 mL, 54.7 mmol)加至密封试管中的经搅拌的(rac-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-硫酮(049 g, 1.52 mmol)在 7 N氨的MeOH (3.3 mL, 22.8 mmol)溶液中的混合物中。60 ℃下搅拌混合物96小时。冷却至室温后，混合物经水稀释和Na2CO3 (饱和水溶液)，用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-2/98至3/97-10/90)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈黄色固体的rac-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.44g, 95%得率)。
根据实施例A56中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A57
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-硫酮制备。
实施例 A58
rac-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6-( 二氟甲基 )-5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
将氯化铵(0.91 g, 17 mmol)加至密封试管中的rac-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-(二氟甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-硫酮(1.6 g, 4.25 mmol)在7 N氨的MeOH (32 mL, 63.8 mmol)溶液中的搅拌溶液中。80 ℃下搅拌混合物18小时。真空浓缩混合物，使残余物悬浮于DCM中，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-2/98)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的rac-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-(二氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1.5 g, 98%得率)。
根据实施例A58中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A59
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-2-(二氟甲基)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-硫酮制备。
实施例 A60
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
70 ℃下，搅拌(R)-{1-(5-溴-2-氟苯基)-2-[2-氰基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(2.95 g, 6 mmol)的HCl 4 M/二氧杂环己烷(50 mL)中的溶液2小时。真空浓缩混合物，使残余物悬浮于DCM中，用Na2CO3 (饱和)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-1/99)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1.5 g, 64%得率)。
根据实施例A60中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A61
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-[1-(5-溴-2-氟苯基)-2-(2-氰基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A62
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-2- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-[1-(5-溴-2-氟苯基)-2-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A63
(R)-{3-[8- 氨基 -2- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸乙酯的制备
自(R)-{3-[1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-氯-2-氰基-1H-咪唑-1-基)-1-甲基乙基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙酯制备。
实施例 A64
(R)-{3-[8- 氨基 -2- 溴 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸乙酯的制备
自(R)-(3-{2-(4-溴-2-氰基-1H-咪唑-1-基)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-4-氟苯基)氨基甲酸乙酯制备。
实施例 A65
(R)-{3-[8- 氨基 -2- 碘 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸乙酯的制备
自(R)-{3-[1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2-氰基-4-碘-1H-咪唑-1-基)-1-甲基乙基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙基酯制备。
实施例 A66
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-3- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
将N-氯代基琥珀酰亚胺(0.123 g, 0.92 mmol)加至经搅拌的(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.27 g, 0.84 mmol)的醋酸(6.23 mL)溶液中。80 ℃下搅拌混合物16小时，然后经水稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到呈白色固体的(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-3-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.18 g, 61%得率)。
根据实施例A66中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A67
(R)-6-(5- 溴 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]-吡嗪-8-胺制备。
实施例 A68
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
110 ℃下，搅拌(R)-{3-[8-氨基-2-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙酯(0.2 g, 0.55 mmol)、硫酸(2 mL, 37.5 mmol)、水(2 mL)和醋酸(0.8 mL, 13.9 mmol)的混合物2小时。使混合物溶于EtOAc，经饱和Na2CO3碱化。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到(R)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.17 g, 79%得率)，其无需任何进一步纯化而用于下一步骤。
实施例 A69
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2- 溴 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
将氢氧化钾(0.98 g, 17.6 mmol)加至经搅拌的(R)-{3-[8-氨基-2-溴-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙酯(0.72 g, 1.76 mmol)的EtOH (10.25 mL)溶液中。85 ℃下搅拌混合物24小时。混合物经DCM和EtOAc稀释，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到(R)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-溴-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.6 g, 100%得率)，其无需任何进一步纯化而用于下一步骤。
根据实施例A69中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A70
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2- 碘 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-{3-[8-氨基-2-碘-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙基酯制备。
实施例 A71
rac-6-(3- 氨基 - 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
在H-Cube 反应器(1 mL/min., 30mm, Pd/C 5 %筒, 全氢模式, 室温, 2个循环)中氢化rac-6-(3-硝基-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(310 mg, 1.14 mmol)的乙醇(28 mL)溶液。真空浓缩反应物，得到呈白色固体的rac-6-(3-氨基-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(250 mg, 91 %)。
实施例 A72
(R)-6-[5-( 二苯亚甲基 - 氨基 )-2- 氟 - 苯基 ]-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
在氮气，室温下，在密封试管中，将甲苯(10 mL)加至(R)-6-(5-溴-2-氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.60 g, 1.86 mmol)、三(二亚苄基乙酮)二钯(0) (0.17 g, 0.19 mmol)、rac-2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(0.35 g, 0.56 mmol)和叔丁醇钠(0.32 g, 3.3 mmol)的混合物中。用氮气吹洗混合物数分钟，然后加入苯甲酮亚胺(0.62 mL, 3.71 mmol)并于100 ℃下搅拌混合物2小时。在冷却至室温后，混合物经水稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-2.5/96.5)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈黄色固体的(R)-6-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.55 g, 70%得率)。
实施例 A73
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟 - 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8- 基胺的制备
将H2O (0.11 mL)中的37%盐酸加至(R)-6-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.31 g, 0.73 mmol)的异丙醇(8 mL)溶液中。室温下搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂。将乙醚加至残余物中，室温下搅拌混合物15分钟。滤出沉淀，经乙醚洗涤，真空干燥。使残余物悬浮于DCM中，用NaHCO3 (饱和)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到(R)-6-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.11 g, 58%得率)，其无需任何进一步纯化而用于下一步骤。
根据实施例A72-A73中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A74
rac-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-6-( 二氟甲基 )-5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自rac-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-(二氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]-吡嗪-8-胺制备。
实施例 A75
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-2-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺制备。
实施例 A76
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
将二甲亚砜(69.5 mL)加至(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1.9 g, 4.86 mmol)、叠氮化钠(0.79 g, 12.1 mmol)、碘化亚铜(I) (1.16 g, 6.1 mmol)和Na2CO3 (1.03 g, 9.7 mmol)的混合物中。混合物经氮脱气数分钟，然后加入N,N'-二甲基乙二胺(0.91 mL, 8.5 mmol)并于110 ℃下搅拌混合物3小时。在冷却至室温后，混合物经DCM稀释，用NH4OH (32%)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到(R)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.72 g, 45%得率)。
根据实施例A76中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A77
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-2-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺制备。
实施例 A78
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-3- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-3-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]-吡嗪-8-胺制备。
实施例 A79
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2,3- 二氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-6-(5-溴-2-氟苯基)-2,3-二氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并-[1,2-a]吡嗪-8-胺制备。
实施例 A80
(R)-[2- 溴 -6-(2- 氟 -5-{[(5- 氟代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
0 ℃下，将二碳酸二叔丁酯(0.060 g, 0.27 mmol)加至经搅拌的(R)-N-{3-[8-氨基-2-溴-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟代吡啶-2-甲酰胺(0.07 g, 0.15 mmol)的饱和NaHCO3 (1 mL)和THF (2 mL)溶液中。室温下搅拌混合物18小时。分离有机层，进一步经EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂，得到(R)-[2-溴-6-(2-氟-5-{[(5-氟代吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.085 g, 100%得率)，其无需任何进一步纯化而用于下一步骤。
实施例 A81
(R)-(3-{8-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 }-4- 氟苯基 ) 氨基甲酸叔丁酯的制备
将二碳酸二叔丁酯(2.89 g, 13.28 mmol)加至经搅拌的(R)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1.3 g, 4.43 mmol)和DIPEA (1.91 mL, 11.06 mL)的DCM(77.5 mL)溶液中。室温下搅拌混合物24小时。有机层经DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；EtOAc在DCM中0/100-30/70)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到(R)-(3-{8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.5 g, 69%得率)。
根据实施例A81中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A82
(R)-[6-{5-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 氟苯基 }-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺制备。
实施例 A83
(R)-(3-{8-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 氯 -3- 碘 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 }-4- 氟苯基 ) 氨基甲酸叔丁酯的制备
于-78 ℃ 氮气氛下，将正丁基锂(2.7 M在庚烷中；11.92 mL, 32.2 mmol)逐滴加至经搅拌的(R)-(3-{8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g, 2.43 mmol)的THF (12 mL)溶液中。-78 ℃下搅拌混合物15分钟。然后，-78 ℃下加入碘(11.1 g, 43.73 mmol)的THF (20 mL)溶液。-78 ℃下搅拌混合物10分钟。然后，使混合物达到室温，经EtOAc稀释，先后用水和Na2S2O3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-5/95)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到(R)-(3-{8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯-3-碘-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.46 g, 97%得率)。
根据实施例A83中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A84
(R)-[6-{5-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 氟苯基 }-3- 碘 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-{5-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 氟苯基 }-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A85
(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-3-(羟基甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
于-78 ℃ 氮气氛下，将正丁基锂(2.7 M在庚烷中；25 mL, 67.5 mmol)逐滴加至经搅拌的(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(3.1 g, 6.75 mmol)的THF (110 mL)溶液中。-78 ℃下搅拌混合物10分钟。然后，-78 ℃下，加入多聚甲醛(6 g)。然后，使混合物达到室温，经EtOAc稀释，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-5/95)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-2-氟苯基}-3-(羟基甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]-吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.83 g, 55%得率)。
实施例 A86
(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-3-甲酰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将二氧化锰(3.75 g, 43.1 mmol)加至经搅拌的(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-3-(羟基甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.63 g, 3.33 mmol)的DCM (12 mL)溶液中。室温下搅拌混合物2小时。混合物经硅藻土过滤，真空蒸发滤液，得到(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-3-甲酰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.42 g, 87%得率)，不进一步纯化而将其用于下一步骤。
实施例 A87
(R)-{3-[8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯的制备
0 ℃下，将DAST (0.78 mL, 6.41 mmol)逐滴加至的经搅拌的(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-3-甲酰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.42 g, 2.91 mmol)的DCM (15 mL)溶液中。室温下搅拌混合物16小时。真空蒸发混合物。将残余物溶于DCM，经饱和NaHCO3碱化。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-1/99)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到(R)-{3-[8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯(0.44 g, 29%得率)。
实施例 A88
(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-2-碘-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将二碳酸二叔丁酯(2.27 g, 10.38 mmol)加至经搅拌的(R)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-碘-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(2 g, 5.19 mmol)的DCM (50 mL)溶液中。室温下搅拌混合物1小时。真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-2/98)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-2-碘-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1 g, 33%得率)。
实施例 A89
(R)-{3-[8- 氨基 -2- 氯 -3- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸叔丁酯的制备
将三(二亚苄基乙酮)二钯(0) (38.4 mg, 0.042 mmol)加至经搅拌的(R)-(3-{8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯-3-碘-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.3 g, 2.1 mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(46.5 mg, 0.084 mmol)、锌(16.5 mg, 0.25 mmol)和氰化锌(0.492 g, 4.19 mmol)在DMA (12 mL)中的悬液中。在微波辐照下，150 ℃下搅拌混合物30分钟。混合物经硅藻土过滤，残余物经DCM稀释，用NH4OH洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；MeOH在DCM中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到(R)-{3-[8-氨基-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯(0.56 g, 64%得率)。
根据实施例A89中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A90
(R)-{3-[8- 氨基 -2- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 -[1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-{5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-2-碘-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A91
(R)-{3-[8- 氨基 -3- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 -[1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 } 氨基甲酸叔丁酯的制备
将四(三苯基膦)钯(0) (0.24 g, 0.2 mmol)加至经搅拌的(R)-(3-{8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-碘-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基}-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g, 2.05 mmol)和氰化锌(1.93 g, 16.4 mmol)的DMF (6 mL)溶液中。在微波辐照下，于160 ℃下搅拌混合物10分钟。混合物经硅藻土过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到(R)-{3-[8-氨基-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯(0.4 g, 51%得率)。
实施例 A92
(R)-8- 氨基 -6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 腈的制备
将三氟醋酸(5 mL, 65.34 mmol)加至经搅拌的(R)-{3-[8-氨基-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯(0.56 g, 1.34 mmol)的DCM (20 mL)溶液中。室温下搅拌混合物30分钟。真空蒸发溶剂，使残余物溶解于DCM，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；MeOH在DCM中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到(R)-8-氨基-6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-腈(0.21 g, 49%得率)。
根据实施例A92中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A93
(R)-8- 氨基 -6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 腈的制备
自(R)-{3-[8-氨基-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A94
(R)-6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-3-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 胺的制备
自(R)-{3-[8-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A95
(R)-8- 氨基 -6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 腈的制备
自(R)-{3-[8-氨基-2-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}氨基甲酸叔丁酯制备。
实施例 A96
(R)-[6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-2- 氯 -3- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
将二碳酸二叔丁酯(0.14 g, 0.65 mmol)加至经搅拌的(R)-8-氨基-6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-腈(0.21 g, 0.66 mmol)的DCM (11.5 mL)溶液中。室温下搅拌混合物30分钟。混合物经饱和NaHCO3稀释，经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；MeOH在DCM中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空蒸发，得到(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.25 g, 91%得率)。
根据实施例A96中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A97
(R)-[6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-3- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-8-氨基-6-(5-氨基-2-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-腈制备。
实施例 A98
(R)-(3-{8-[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ]-2- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 }-4- 氟苯基 ) 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-2,3-二氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺制备。
实施例 A99
(R)-[6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-3-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺制备。
实施例 A100
(R)-[2- 氯 -3- 氰基 -6-(2- 氟 -5-{[(5- 氟代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
将5-氟-2-吡啶羧酸(15 mg, 0.11 mmol)加至4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(31.7 mg, 0.11 mmol)的MeOH (0.95 mL)溶液。室温下搅拌混合物5分钟。冷却混合物至0 ℃，加入(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(40 mg, 0.095 mmol)的MeOH (0.95 mL)溶液。使该混合物升温至室温并搅拌24小时。真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7N NH3/MeOH/DCM中0/100-3/97)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂，得到(R)-[2-氯-3-氰基-6-(2-氟-5-{[(5-氟代吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(40 mg, 77%得率)。
根据实施例A100中描述的类似合成程序制备以下中间体：
实施例 A101
(R)-[2- 氯 -3- 氰基 -6-(2- 氟 -5-{[(5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-甲氧基吡嗪-2-羧酸制备。
实施例 A102
(R)-[2- 氯 -6-(5-{[(5- 氯代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-3- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氯代吡啶-2-羧酸制备。
实施例 A103
(R)-[2- 氯 -3- 氰基 -6-(5-{[(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氰基吡啶-2-羧酸制备。
实施例 A104
(R)-{2- 氯 -3- 氰基 -6-[5-({[1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 羰基 } 氨基 )-2- 氟苯基 ]-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 } 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和1-二氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸制备。
实施例 A105
(R)-[3- 氰基 -6-(2- 氟 -5-{[(5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-甲氧基吡嗪-2-羧酸制备。
实施例 A106
(R)-{3- 氰基 -6-[5-({[1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 羰基 } 氨基 )-2- 氟苯基 ]-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 } 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和1-二氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸制备。
实施例 A107
(R)-[3- 氰基 -6-(2- 氟 -5-{[(5- 氟代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氟-2-吡啶羧酸制备。
实施例 A108
(R)-[3- 氰基 -6-(5-{[(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氰基吡啶-2-羧酸制备。
实施例 A109
(R)-[6-(5-{[(5- 氯代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-3- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氯代基吡啶-2-羧酸制备。
实施例 A110
(R)-[2,3- 二氯 -6-(5-{[(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2,3-二氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氰基吡啶-2-羧酸制备。
实施例 A111
(R)-{2,3- 二氯 -6-[5-({[1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 羰基 } 氨基 )-2- 氟苯基 ]-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 } 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2,3-二氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和1-二氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸制备。
实施例 A112
(R)-[2,3- 二氯 -6-(5-{[(5- 氯代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2,3-二氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氯代基吡啶-2-羧酸制备。
实施例 A113
(R)-[2,3- 二氯 -6-(2- 氟 -5-{[(5- 氟代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2,3-二氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氟-2-吡啶羧酸制备。
实施例 A114
(R)-[2,3- 二氯 -6-(2- 氟 -5-{[(5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-2,3-二氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-甲氧基吡嗪-2-羧酸制备。
实施例 A115
(R)-[6-(5-{[(5- 氯代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-3-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氯代基吡啶-2-羧酸制备。
实施例 A116
(R)-[6-(5-{[(5- 氰基吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 }-2- 氟苯基 )-3-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氰基吡啶-2-羧酸制备。
实施例 A117
(R)-[3-( 二氟甲基 )-6-(2- 氟 -5-{[(5- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-甲氧基吡嗪-2-羧酸制备。
实施例 A118
(R)-[3-( 二氟甲基 )-6-(2- 氟 -5-{[(5- 氟代吡啶 -2- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯的制备
自 (R)-[6-(5- 氨基 -2- 氟苯基 )-3-( 二氟甲基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸叔丁酯和 5- 氟 -2- 吡啶羧酸制备。
实施例 A119
(R)-{3-( 二氟甲基 )-6-[5-({[1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 羰基 } 氨基 )-2- 氟苯基 ]-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 } 氨基甲酸叔丁酯的制备
自(R)-[6-(5-氨基-2-氟苯基)-3-(二氟甲基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯和1-二氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸制备。
A. 最终化合物的制备
实施例 B1
rac-6- 甲基 -6-(3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8- 基胺的制备
在室温、氮气下，将四(三苯基膦)钯(0) (0.027 g, 0.023 mmol)加至经搅拌的rac-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.14 g, 0.46 mmol), 嘧啶-5-硼酸(0.17 g, 1.38 mmol)和碳酸钾(0.19 g, 1.38 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4 mL)和乙醇(0.4 mL)中的悬液中。在微波辐照下，于150 ℃搅拌混合物30分钟。混合物经水稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的rac-6-甲基-6-(3-嘧啶-5-基-苯基)-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.078 g, 56%得率)。
实施例 B2
rac-6-[3-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
于室温、氮气下，将四(三苯基膦)钯(0) (0.027 g, 0.023 mmol)加至经搅拌的rac-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.14 g, 0.46 mmol)、5-甲氧基-3-吡啶基硼酸(0.21 g, 1.38 mmol)和碳酸钾(0.19 g, 1.38 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4 mL)和乙醇(0.4 mL)中的悬液中。在微波辐照下，于150 ℃搅拌混合物30分钟。混合物经水稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的rac 6-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.080 g, 52%得率)。
实施例 B3
rac-6-(3',5'- 二氯 - 联苯 -3- 基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 -[1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
在室温、氮气下，将四(三苯基膦)钯(0) (0.029 g, 0.025 mmol)加至经搅拌的rac-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.15 g, 0.5 mmol)、3,5-二氯苯基硼酸(0.11 g, 0.6 mmol)和碳酸钾(0.21 g, 1.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4 mL)和乙醇(0.4 mL)中的悬液中。60 ℃下搅拌混合物18 h。然后混合物经水稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97，然后EtOAc/MeOH 0/100-10/90)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的rac-6-(3',5'-二氯-联苯-3-基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.114 g, 61%得率)。
实施例 B4
(R)-6- 甲基 -6-(3- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -8- 基胺的制备
在室温、氮气下，将四(三苯基膦)钯(0) (0.038 g, 0.033 mmol)加至经搅拌的(R)-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.20 g, 0.66 mmol), 嘧啶-5-硼酸(0.24 g, 1.97 mmol)和碳酸钾(0.27 g, 1.97 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4 mL)和乙醇(0.4 mL)中的悬液中。在微波辐照下，于150 ℃下搅拌混合物30分钟。混合物经水稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的(R)-6-甲基-6-(3-嘧啶-5-基-苯基)-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.112 g, 56%得率)。
实施例 B5
(R)-6-(3',5'- 二氯 - 联苯 -3- 基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 -[1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
在室温、氮气下，将四(三苯基膦)钯(0) (0.028 g, 0.025 mmol)加至经搅拌的(R)-6-(3-溴-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.15 g, 0.5 mmol), 3,5-二氯苯基硼酸(0.11 g, 0.6 mmol)和碳酸钾(0.20 g, 1.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4 mL)和乙醇(0.4 mL)中的悬液中。60 ℃下搅拌混合物18 h。混合物经水稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97，然后EtOAc/MeOH 0/100-10/90)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈白色固体的(R)-6-(3',5'-二氯-联苯-3-基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.92 g, 50%得率)。
实施例 B6
rac-5- 氯 - 吡啶 -2- 羧酸 [3-(8- 氨基 -6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )- 苯基 ]- 酰胺的制备
将5-氯-2-吡啶羧酸(108 mg, 0.68 mmol)加至4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(206 mg, 0.75 mmol)的MeOH (3 mL)溶液中。室温下搅拌混合物5分钟。冷却混合物至0 ℃，加入rac-6-(3-氨基-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(150 mg, 0.62 mmol)的MeOH (3 mL)溶液。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。混合物经饱和Na2CO3和水处理，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7N NH3/MeOH/DCM中0/100-2/98)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂，得到呈白色固体的rac-5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(8-氨基-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-酰胺(0.145 g, 61%得率)。
实施例 B7
(R)-6-(2- 氟 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
在室温、氮气下，将四(三苯基膦)钯(0) (0.009 g, 0.0077 mmol)加至经搅拌的(R)-6-(5-溴-2-氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.05 g, 0.15 mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.06 g, 0.46 mmol)和碳酸钾(0.06 g, 0.46 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2 mL)和乙醇(0.2 mL)中的悬液中。在微波辐照下，于150 ℃搅拌混合物30分钟。混合物经水稀释，用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩。残余物经乙醚研制，过滤和真空干燥，得到呈白色固体的(R)-6-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]-吡嗪-8-基胺(0.015 g, 30%得率)。
实施例 B8
(R)-5- 氯 - 吡啶 -2- 羧酸 [3-(8- 氨基 -6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 氟 - 苯基 ]- 酰胺的制备
将5-氯-2-吡啶羧酸(0.07 mg, 0.45 mmol)加至4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(134 mg, 0.49 mmol)的MeOH (3 mL)溶液中。室温下搅拌混合物5分钟。冷却混合物至0 ℃，加入(R)-6-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(105 mg, 0.4 mmol)的MeOH (3 mL)溶液。使该混合物升温至室温并搅拌3小时。混合物经饱和Na2CO3和水处理，用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7N NH3/MeOH/DCM中0/100-2/98)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂。残余物经乙醚研制，过滤和真空干燥，得到呈白色固体的(R)-5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(8-氨基-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-氟-苯基]-酰胺(0.068 g, 42%得率)。
实施例 B9
(R)-5- 甲氧基 - 吡嗪 -2- 羧酸 [3-(8- 氨基 -6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 氟 - 苯基 ]- 酰胺的制备
将5-甲氧基-吡嗪-2-羧酸(0.105 mg, 0.68 mmol)加至4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(205 mg, 0.74 mmol)的MeOH (3 mL)溶液中。室温下搅拌混合物5分钟。冷却混合物至0 ℃，加入(R)-6-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(105 mg, 0.4 mmol)的MeOH (3 mL)溶液。使该混合物升温至室温并搅拌18小时。混合物经饱和Na2CO3和水处理，用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7N NH3/MeOH/DCM中0/100-3/97)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂。残余物经DIPE研制，过滤和真空干燥，得到呈黄色固体的(R)-5-甲氧基-吡嗪-2-羧酸[3-(8-氨基-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-氟-苯基]-酰胺(0.100 g, 41%得率)。
实施例 B10
(R)-5- 氟 - 吡啶 -2- 羧酸 [3-(8- 氨基 -6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-4- 氟 - 苯基 ]- 酰胺的制备
将5-氟-2-吡啶羧酸(0.10 mg, 0.68 mmol)加至4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(205 mg, 0.74 mmol)的MeOH (3 mL)溶液中。室温下搅拌混合物5分钟。冷却混合物至0 ℃，加入(R)-6-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(160 mg, 0.62 mmol)的MeOH (3 mL)溶液。使该混合物升温至室温并搅拌18小时。混合物经饱和Na2CO3和水处理，经DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7N NH3/MeOH/DCM中0/100-3/97)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂。残余物经乙醚研制，过滤和真空干燥，得到呈白色固体的(R)-5-氟-吡啶-2-羧酸[3-(8-氨基-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-4-氟-苯基]-酰胺(0.088 g, 37%得率)。
实施例 B11
(R)-6-(2,4- 二氟 -5- 嘧啶 -5- 基 - 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
在室温、氮气下，将四(三苯基膦)钯(0) (0.051 g, 0.044 mmol)加至经搅拌的(R)-6-(5-溴-2,4-二氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.30 g, 0.88 mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.33 g, 2.64 mmol)和碳酸钾(0.365 g, 2.64 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4 mL)和乙醇(0.4 mL)中的悬液中。在微波辐照下，150 ℃下搅拌混合物30分钟。混合物经水稀释，经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100 to 3/97然后MeOH in EtOAc 20/80)纯化。收集所需的部分并真空浓缩。产物经乙醚研制，过滤和真空干燥，得到呈白色固体的(R)-6-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.110 g, 37%得率)。
实施例 B12
(R)-6-[5-(5- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-2,4- 二氟 - 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢 - 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基胺的制备
在室温、氮气下，将四(三苯基膦)钯(0) (0.034 g, 0.029 mmol)加至经搅拌的(R)-6-(5-溴-2,4-二氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.20 g, 0.59 mmol)、5-氯代基吡啶-3-硼酸(0.138 g, 0.88 mmol)和碳酸钾(0.243 g, 1.76 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(6 mL)和乙醇(0.6 mL)的悬液中。80 ℃下搅拌混合物24 h。然后混合物经水稀释，经DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(硅胶；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-3/97)纯化。收集所需的部分并真空浓缩。产物经DIPE研制，过滤和真空干燥，得到呈白色固体的(R)-6-[5-(5-氯-吡啶-3-基)-2,4-二氟-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(0.125 g, 57%得率)。
实施例 B13
(R)-N-{3-[8- 氨基 -2- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a]- 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 }-5- 氟代吡啶 -2- 甲酰胺的制备
将四(三苯基膦)钯(0) (17 mg, 0.015 mmol)加至经搅拌的(R)-[2-溴-6-(2-氟-5-{[(5-氟代吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.085 g, 0.15 mmol)和氰化锌 (0.020 g, 0.17 mmol)在DMF (1.52 mL)中的悬液中。110 ℃下搅拌混合物16小时。将混合物放入EtOAc，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。残余物经甲苯(2 mL)中的氰化钠(0.015 g, 0.3 mmol)、碘化钾(0.025 g, 0.15 mmol)、碘化铜(0.036 g, 0.19 mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.029 mL, 0.26 mmol)处理。110 ℃下搅拌反应混合物5小时。真空蒸发溶剂，残余物经水稀释，经EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7 M氨/MeOH/DCM溶液中0/100-10/90)纯化。收集所需的部分并真空浓缩，得到呈油状的(R)-N-{3-[8-氨基-2-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟代吡啶-2-甲酰胺(7 mg, 11%得率)。
实施例 B14
(R)-N-{3-[8- 氨基 -2- 氯 -3- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 -[1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 }-5- 氟代吡啶 -2- 甲酰胺 ( 化合物 59) 的制备
将三氟醋酸(2.5 mL, 32.67 mmol)加至经搅拌的(R)-[2-氯-3-氰基-6-(2-氟-5-{[(5-氟代吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.040 g, 0.074 mmol)的DCM (5 mL)溶液中。室温下搅拌混合物30分钟。真空蒸发溶剂和使残余物溶解于DCM，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。残余物经庚烷/DIPE的1/1混合物研制，得到(R)-N-{3-[8-氨基-2-氯-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟代吡啶-2-甲酰胺(26 mg, 80%得率)。
实施例 B15. (R)-N-{3-[8- 氨基 -3- 氰基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 }-5- 氟代吡啶 -2- 甲酰胺 ( 化合物 66) 的制备
将三氟醋酸(1 mL, 13.06 mmol)加至经搅拌的(R)-[3-氰基-6-(2-氟-5-{[(5-氟代吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.056 g, 0.11 mmol)的DCM (2 mL)溶液中。室温下搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂，使残余物溶解于DCM，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。残余物经庚烷/DIPE的1/1混合物研制，得到(R)-N-{3-[8-氨基-3-氰基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟代吡啶-2-甲酰胺(35 mg, 78%得率)。
实施例 B16. (R)-N-{3-[8- 氨基 -2- 氯 -3- 氯 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 }-5- 氟代吡啶 -2- 甲酰胺 ( 化合物 72) 的制备。
将三氟醋酸(0.34 mL, 5.01 mmol)加至经搅拌的(R)-[2-氯-3-氯-6-(2-氟-5-{[(5-氟代吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.044 g, 0.080 mmol)的DCM (0.77 mL)溶液中。室温下搅拌混合物30分钟。真空蒸发溶剂，使残余物溶解于DCM，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。残余物经庚烷/DIPE的1/1混合物研制，得到(R)-N-{3-[8-氨基-2-氯-3-氯-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟代吡啶-2-甲酰胺(14 mg, 39%得率)。
实施例 B17. (R)-N-{3-[8- 氨基 -3- 二氟甲基 -6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 ]-4- 氟苯基 }-5- 氟代吡啶 -2- 甲酰胺 ( 化合物 77) 的制备。
将三氟醋酸(0.48 mL, 6.25 mmol)加至经搅拌的(R)-[3-二氟甲基-6-(2-氟-5-{[(5-氟代吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.053 g, 0.09 mmol)的DCM (0.96 mL)溶液中。室温下搅拌混合物30分钟。真空蒸发溶剂，使残余物溶解于DCM，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发溶剂。残余物经庚烷/DIPE的1/1混合物研制，得到(R)-N-{3-[8-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯基}-5-氟代吡啶-2-甲酰胺(36 mg, 84%得率)。
实施例 B18. (R)-[2- 氰基 -6-(2- 氟 -5-{[(5- 甲氧基 - 吡嗪 )- 羰基 ] 氨基 }- 苯基 )-6- 甲基 -5,6- 二氢咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -8- 基 ] 氨基甲酸酯化合物 79 的制备。
将5-甲氧基-吡嗪-2-羧酸(0.044 mg, 0.28 mmol)加至4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(86 mg, 0.31 mmol)的MeOH (3 mL)溶液中。室温下搅拌混合物5分钟。冷却混合物至0 ℃，加入(R)-6-(5-氨基-2-氟-苯基)-2-氰基-6-甲基-5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺(80 mg, 0.28 mmol)的MeOH (3 mL)溶液。使该混合物升温至室温并搅拌18小时。混合物经饱和Na2CO3和水处理，经DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。粗产物经快速柱层析法(二氧化硅；7N NH3/MeOH/DCM中，0/100-3/97)纯化。收集想要的流分，真空蒸发溶剂。残余物经DIPE研制，过滤和真空干燥为呈黄色固体的(R)-[2-氰基-6-(2-氟-5-{[(5-甲氧基-吡嗪)-羰基]氨基}-苯基)-6-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基甲酸酯(0.013 g, 11%得率)。
表1-2中的化合物1-80列出对以上各实施例类推而制备的化合物。当未指明盐形式时，得到的化合物呈游离碱。‘Ex. No.’指实施例编号，根据其合成化合物。‘Co. No.’意指化合物编号。
表 1
表 2
C. 分析部分
LCMS
对于本发明化合物的(LC)MS-表征，采用以下方法。
通用程序A
采用包括采样器整理器、带排气机的复式泵(binary pump)、4柱式温箱、二极管阵列检测器(DAD)和如各方法中指明的柱的Acquity UPLC (Waters)系统，进行UPLC (超高效液相色谱法)测量。将来自柱的流体引至MS分光仪。MS检测器配有电喷雾电离源。用单一四极SQD检测器，通过在0.1秒内从100扫描至1000，采用0.08秒的通道间延迟，得到质谱。毛细管针电压为3.0 kV。锥电压对于正电离模式为25 V和对于负电离模式为30 V。用氮气作为喷雾器气体。将源温度保持在140 ℃。用MassLynx-Openlynx软件采集数据。
方法 1
除了通用程序之外：50℃下，以1.0 ml/min的流速，用得自Waters的BEH-C18柱(1.7μm, 2.1 x 50 mm)，不分送至MS检测器，进行反相UPLC。所用梯度条件为：95 % A (6.5 mM乙酸铵在H2O/乙腈中95/5)、5 % B (乙腈)至40 % A、60 % B (在3.8分钟内)，至5 % A、95 % B (在4.6分钟内)，保持到5.0分钟。注入体积2μl。
方法 2
除了通用程序之外：50℃下，用得自Agilent的RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8μm, 2.1 x 50 mm)，以1.0 ml/min的流速，不分送至MS检测器，进行反相UPLC。所用递度条件为：95 % A (6.5 mM乙酸铵在H2O/乙腈95/5中)、5 % B (乙腈)至40% A、60 % B (在7.0分钟内)至5 % A、95 % B (在8.6分钟内)，保持到9.0分钟。注入体积2.0μl。
方法 3
采用得自Agilent的RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8μm, 2.1 x 50 mm)柱代替BEH柱，如方法1中采用相同的RP梯度。
通用程序B
采用包括带排气机的复式泵、自动取样器、柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和如以下各方法中指明的柱的HP 1100 (Agilent Technologies)系统进行HPLC测定。将来自柱的流体分送至MS分光仪。MS检测器(或者SQD或者TOF)配有电喷雾电离源。将源温度保持在140 ℃。将氮气用作喷雾器气体。用MassLynx-Openlynx软件采集数据。
B1：通过在0.1秒内从100扫描至1000，采用0.08秒通道间延迟，在单一的四极SQD检测器上获得质谱。毛细管针电压为3.0 kV。
B2：通过在0.5秒内从100扫描至750，采用0.3秒驻留时间，在飞行时间(TOF)检测器上，获得质谱。毛细管针电压对于正电离模式为2.5 kV和对于负电离模式为2.9 kV。正和负电离模式的锥电压都为20 V。亮氨酸-脑啡肽是用于锁定质量校正的标准物质。
方法 4
除了通用程序B1之外：60℃下，以1.0 ml/min的流速，不分送至MS检测器，在得自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm, 2.1 x 30 mm)上进行反相HPLC。所用递度条件为：95 % A (6.5 mM乙酸铵在H2O/乙腈95/5中)、5 % B (乙腈/甲醇为1/1的混合物)至100 % B (在5.0分钟内)，保持到5.15分钟，在5.30分钟时平衡至初始条件，直到7.0分钟。注入体积2μl。锥电压对于正电离模式为20 V和对于负电离模式为30 V。
方法 5
除了通用程序B1之外：60℃下，以1.0 ml/min的流速，不分送至MS检测器，在得自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm, 2.1 x 30 mm)上进行反相HPLC。所用递度条件为：95 % A (6.5 mM乙酸铵在H2O/乙腈95/5中)、5 % B (乙腈/甲醇, 1/1)，保持0.2分钟，至100 % B (在3.0分钟内)，保持到3.15分钟，在3.30分钟时平衡至初始条件直到5.0分钟。注入体积2μl。锥电压对于正电离模式为20 V和50 V 和对于负电离模式为30 V。
通用程序 C
采用包括复式泵、试样整理器、柱加热器(设定在55 ℃)、二极管阵列检测器(DAD)和如以下各方法中指明的柱的Acquity UPLC (Waters)系统进行LC测量。将来自柱的流体分送至MS分光仪。MS检测器配有电喷雾电离源。在0.18秒内从100扫描至1000，采用0.02秒驻留时间，获得质谱。毛细管针电压为3.5 kV和将源温度保持在140 ℃。锥电压对于正电离模式为10 V和对于负电离模式为20 V。将氮气用作喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
方法 6
除了通用程序C之外，以0.8 ml/min的流速，在桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物(BEH) C18柱(1.7 μm, 2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC (超效液相色谱)。采用两个移动相(10 mM乙酸铵在H2O/乙腈95/5中；移动相B：乙腈)，以运行梯度条件在1.3分钟内从95 % A和5 % B至5 % A和95 % B并保持0.7分钟。采用0.75 ml注入体积。
通用程序 D
采用包括带排气机的复式泵、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)和如以下各方法中指明的柱的UPLC (超效液相色谱) Acquity (Waters)系统，进行LC测定，保持柱温为40℃。将来自柱的流体送至MS检测器。MS检测器配有电喷雾电离源。通过在0.2秒内从100扫描至1000，采用0.1秒的内扫描延迟，在Quattro检测器(得自Waters的三个四极质谱仪)获得质谱。毛细管针电压为3 kV，将电离源温度保持在130 ℃。正和负电离模式的锥电压都为20V。将氮气用作喷雾器气体。用MassLynx-Openlynx软件(Waters)进行数据采集。
方法 7
除了通用程序D之外：以0.343 ml/min的流速，在Waters Acquity BEH (桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物)苯基-己基柱(1.7 µm, 2.1 x 100 mm)上进行反相UPLC。采用两个移动相(移动相A：95 % 7 mM乙酸铵/ 5 %乙腈；移动相B：100 %乙腈)，以运行梯度条件在2.18分钟内从84.2 % A和15.8 % B (保持0.49分钟)至10.5 % A和89.5 % B，保持1.94 min，在0.73 min内回到初始条件，保持0.73分钟。采用2 ml注入体积。
熔点
各值或为峰值或为熔点范围，根据实验的不确定性得到，不确定性通常与该分析方法有关。
Mettler FP 81HT / FP90 装置 ( 表 3 中以 FP90 标示的 )
对于多个化合物，在Mettler FP62或Mettler FP81HT / FP90 装置上的开放毛细管中确定熔点。以1、3、5或10 ℃/分钟的温度梯度测定熔点。最高温度为300 ℃。从数字显示器上读出熔点。
DSC823e (表3中以DSC标示的)
对于多个化合物，用DSC823e (Mettler-Toledo)确定熔点。以30 ℃ /分钟的温度梯度测定熔点。最高温度为400 ℃。
表 3：分析数据 – Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指化合物的质子化质量，方法指对(LC)MS所用的方法；
n.d.意指不确定
SFC/MS-方法：
SFC-MS的通用程序：
来自包括递送二氧化碳(CO2)和修饰剂的FCM-1200复式泵流体控制模块、CTC Analytics自动液体取样器、将柱从室温加热至80℃的TCM-20000热控制模块的Berger仪器(Berger Instrument)的分析系统，进行SFC测定。采用配有耐400巴的高压流量槽的Agilent 1100 UV光电二极管阵列检测器。将来自柱的流体分送至MS分光仪。MS检测器配有大气压电离源。Waters ZQ 质谱分光光度计的以下电离参数为：电晕：9µa，源温度：140℃，锥电压：30 V，探针温度：450℃，提取器：3 V，脱溶剂气(desolvatation gas) 400L/hr，锥孔气70 L/hr。将氮气用作喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
方法 1
除了通用程序A之外：35℃下，以3.0 ml/min的流速，在CHIRALCEL OJ DAICEL柱(5 µm, 4.6 x 250 mm)中进行SFC手性拆分。在等度模式中，移动相是CO2、30% iPrOH (含有0.3 % iPrNH2)。
方法 2
除了通用程序A之外：以3.0 ml/min的流速，在CHIRALPAK IC DAICEL柱(5 µm, 4.6 x 250 mm)上进行SFC手性分离。在等度模式中，移动相是CO2、50% iPrOH (含有0.3 % iPrNH2)。
SFC-MS的通用程序B：
分析SFC系统得自Berger仪器(Berger Instrument) (Newark, DE, USA)，其包括递送二氧化碳(CO2)和修饰剂的复式泵控制模块(FCM-1200)、控制温度在1-150 ℃范围内的柱加热的热控制模块(TCM2100)和6根不同的柱的柱选择阀(Valco, VICI, Houston, TX, USA)。光电二极管阵列检测器(Agilent 1100, Waldbronn, Germany)配有高压流量槽(高达400巴)和配有CTC LC Mini PAL自动取样器(Leap Technologies, Carrboro, NC, USA)。带直角Z-电喷雾界面的ZQ质谱仪(Waters, Milford, MA, USA)与SFC-系统连接。用由SFC ProNTo软件和Masslynx软件组成的集成平台进行仪器控制、数据收集和加工。
方法 3
除了通用程序B之外：30℃ 下，以3.0 ml/min的流速，在CHIRALCEL OD-H柱(4.6 x 250 mm)上进行SFC手性分离。移动相为速度为1.6%/min的10-40% MeOH (含有0.2 % iPrNH2) /CO2，然后以5%的速度从40至50% MeOH/CO2，并以50%保持3.60 min。
方法 4
除了采用CHIRALPAK AS-H柱(4.6 x 250 mm)代替外，使用与方法3相同的梯度。
方法 5
除了通用程序B之外：以3.0 ml/min的流速，30℃下，在CHIRALCEL OJ-H柱(4.6 x 250 mm)上进行SFC手性分离。移动相为15% EtOH (含有0.2 % iPrNH2) /CO2并保持15 min。
方法 6
除了通用程序B之外：30℃下以3.0 ml/min的流速，在CHIRALPAK AS-H柱(4.6 x 250 mm)上进行SFC手性分离。移动相为5% MeOH (含有0.2 % iPrNH2) /CO2 ，保持16.16 min，然后以10%速度从5至40% MeOH/CO2，并以50%保持3.34 min。
表 4：分析SFC数据 – Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指化合物的质子化质量, 方法指对映异构体纯化合物的SFC/MS分析所用的方法；
异构体洗脱顺序：A意指第一次洗脱的异构体；B意指第二次洗脱的异构体；
旋光度：
用带钠灯的Perkin-Elmer 341旋光计测量旋光度并报道如下：[α]º (λ, c g/100ml, 溶剂, T℃)。
[α] λT = (100α) / (l x c) ：其中在温度T (℃)和波长λ(以nm计)下，l是路径长度(以dm计)和c是在试样浓度(以g/100 ml计)。如果所用的光波长为589 nm (钠D 行)，那么可从用符号D代替。应始终给出旋转方向标记(+或-)。当采用该等式时，无例外地在旋转后在圆括号中提供浓度和溶剂。采用度报告旋转，未给出浓度单位(假设为g/100 ml)。
表 5：分析数据– 对映异构体纯化合物的旋光度值
NMR
对于多个化合物，采用氯仿-d (氘化氯仿, CDCl3)或DMSO-d6 (氘化DMSO, 二甲基-d6亚砜)作为溶剂，分别在360 MHz、400 MHz和600 MHz下运行，以标准脉冲序列，在Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker AV-500分光仪上纪录1H NMR谱。相对于四甲基硅烷(TMS)，以每百万的份额(ppm)报道化学位移(δ)，其用作内标。
表 6:
药理学实施例
本发明提供的化合物是β-位点APP-裂解酶1 (BACE1)的抑制剂。认为BACE1，天冬氨酸蛋白酶的抑制作用涉及阿尔茨海默氏病(AD)的治疗。认为来自β-淀粉样母体蛋白(APP)的β-淀粉样肽(Aβ)的生成和聚集在AD的发病和发展中起关键作用。通过在Aβ区域的N-末端和C-末端分别经β-分泌酶和γ-分泌酶的依次裂解，自淀粉样母体蛋白(APP)生成Aβ。
预期式(I)化合物借助其抑制酶活性的能力基本对BACE1具有其效果。表7表示采用基于生物化学的荧光共振能量转移(FRET)的试验和下述的在SKNBE2细胞中的αlisa试验测试的这类抑制剂的性能，这些试验适用于鉴别这类化合物，更特别是根据式(I)的化合物。
基于生物化学FRET的试验
该试验是基于荧光共振能量转移试验(FRET)的试验。该试验的底物是APP衍生的13个氨基酸肽，其含有淀粉样母体蛋白(APP) β-分泌酶裂解位点的‘Swedish’ Lys-Met/Asn-Leu突变。该底物还含有两个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)醋酸(Mca)是荧光供体，激发波长为320nm和发射波长为405nm和2,4-二硝基苯基(Dnp)是专有的猝灭剂受体。已经选择这两个荧光团之间的距离，以便一旦光激发，供体荧光能量就通过共振能量转移被受体显著地猝灭。一经BACE1裂解，荧光团Mca就从猝灭基团Dnp中分离，恢复供体完整的荧光效应。荧光性的增加与蛋白水解的速度成线性相关性(Koike H等. J. Biochem. 1999, 126, 235-242)。
简而言之，在存在或不存在化合物的情况下，于室温下用孵化缓冲液(40mM 柠檬酸盐缓冲液pH 5.0, 0.04% PEG, 4% DMSO)中的10 μm底物在384孔格式板中孵化最终浓度为1 μg/ml的重组BACE1蛋白120分钟。接着，通过荧光测量直接测定T=0和T=120时蛋白水解的量(320nm下激发和405nm下发射)。结果以作为T120和T0之间的差值的RFU表示。通过最小平方和法，以控制率%最小 (Controlmin)相对于化合物浓度作图拟合出最佳拟合曲线。由此可得到IC50值(引起50%活性抑制的抑制浓度)。
LC = 低控制值的中位数
= 低控制：未与酶反应
HC = 高控制值的中位数
= 高控制：与酶反应
%有效率= 100-[(试样-LC) / (HC-LC) *100]
%控制率= (试样/HC)*100
%控制率最小= (试样-LC) / (HC-LC) *100
基本上如上述对以下示例化合物进行试验，它们显示以下活性：
表 7：
n.d.意指不确定
SKNBE2细胞的细胞αlisa试验
在两个αlisa试验中，定量生成和分泌进入人神经母细胞瘤SKNBE2细胞的培养基中的Aβ总和Aβ42的水平。该试验基于表达野生型淀粉样母体蛋白(hAPP695)的人神经母细胞瘤SKNBE2。化合物经稀释并加至这些细胞，孵化18小时，然后测定Aβ42和Aβ总。经夹心αlisa测定Aβ总和Aβ42。αlisa是采用连着链霉抗生物素包被的珠的生物素化抗体AbN/25和分别为检测Aβ总和Aβ42的抗体Ab4G8或cAb42/26缀合的受体珠的夹心酶联免疫分析试验。在Aβ总或Aβ42,的存在下，这些珠紧密接近。供体珠的激发引起单线态氧分子的释放，这引发受体珠中的级联能量传递，导致发光。孵化1小时后测量发光(在650nm下激发和615nm下发射)。
通过最小平方和法，以控制率%最小 (Controlmin)相对于化合物浓度作图拟合出最佳拟合曲线。由此得到IC50值(引起50%活性抑制的抑制浓度)。
LC = 低控制值的中位数
= 低控制：αlisa中未用化合物，未用生物素化Ab预孵化细胞
HC = 高控制值的中位数
= 高控制：未用化合物预培养的细胞
%有效率= 100-[(试样-LC) / (HC-LC) *100]
%控制率= (试样/HC)*100
%控制率最小= (试样-LC) / (HC-LC) *100
基本上如上所述对以下示例化合物进行试验，它们表现出以下活性：
表 8：
体内功效示范
本发明的Aβ肽减少剂可用来治疗哺乳动物如人的AD或者作为选择在动物模型诸如，但不限于小鼠、大鼠或豚鼠中表现出功效。哺乳动物可能未诊断为AD，或者可能不具有AD的遗传倾向，但可能是转基因的，以致其过度生成并最终在哺乳动物中沉积Aβ，类似于在AD患者中所见到的。
可用任何标准方法以任何标准形式给予Aβ肽减少剂。例如，但不限于，Aβ肽减少剂可呈口服或经注射的液体剂、片剂或胶囊剂的形式。可以足以显著地降低血液、血浆、血清、脑脊髓液体(CSF)或大脑中的Aβ肽水平的任何剂量给予Aβ肽减少剂。
为确定急性给予Aβ42肽减少剂是否会体内降低Aβ肽水平，使用非转基团啮齿动物，例如小鼠或大鼠。检查经Aβ肽减少剂治疗过的动物，并与未治疗或经介质处理的那些动物相比较，经标准技术，例如，采用ELISA定量可溶性Aβ42和总Aβ在大脑中的水平。一旦可确立开始起效的时间进程，治疗时间就从数小时(h)至数天不等，并根据Aβ42减少的结果调整。
显示测定Aβ42减少的典型方案，但这仅是可用来使可检测的Aβ水平最优化的许多变化之一。例如，将Aβ肽减少化合物配制在20 %羟基丙基β环糊精中。作为单一口服剂量(p.o.)或者单一皮下剂量(s.c.)给予整夜禁食动物Aβ肽减少剂。某段时间，通常2或4h后(如表19中表明的)，处死动物，分析Aβ42水平。
经切头术和放血于经EDTA处理的收集管收集血样。4 ℃下以1900 g离心血样10分钟(min)，回收血浆，速冻以备稍后分析。从头盖骨和菱脑移出大脑。移出小脑，分离左半球和右半球。将左半球贮存于-18 ℃以定量分析测试化合物水平。右半球经磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液漂洗，并立即在干冰上冷冻，于-80 ℃下贮存，直到生物化学试验匀化。
将来自非转基因动物的鼠脑以每克组织再悬浮于8个体积的含有蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的 0.4 % DEA (二乙胺) /50 mM NaCl，例如0.158 g大脑，加1.264 ml 0.4 % DEA。在FastPrep-24系统(MP Biomedicals)中，用细胞溶解基质D (MPBio #6913-100)以6m/s匀化全部试样20秒。以221.300 x g离心匀浆液50 min。然后将生成的高速上清液转移至新鲜的微量离心管(eppendorf tubes)。用1份0.5 M Tris-HCl pH 6.8中和9份上清液，并用于量化Aβ总和Aβ42。
采用酶联免疫吸附试验确定在脑匀浆液的可溶解流分中的Aβ总和Aβ42的量。简单说来，在Ultraculture中的1.5 ml微量离心管中制备标准液(合成Aβ1-40和Aβ1-42的稀释液, Bachem)，其最终浓度介于10000-0.3 pg/ml之间。Shi4试样和标准品与用于Aβ42检测的HRPO-标记的N-末端抗体和与用于Aβ总检测的生物素化中间域抗体4G8共同温育。然后将50 µl缀合物/试样或缀合物/标准品混合物加至抗体包被的板(对于Aβ42检测，俘获抗体选择性地识别Aβ42的C-末端、抗体JRF/cAβ42/26，以及对Aβ总检测，识别Aβ的N-末端、抗体JRF/rAβ/2)。4 ℃下孵化板过夜，以形成抗体-淀粉样蛋白复合物。在该孵化和随后的洗涤步骤后，根据制造商的使用说明书(Pierce Corp., Rockford, Il)，通过加入Quanta Blu荧光过氧化物酶底物，完成对Aβ42定量的ELISA。10-15 min后读数(激发320 nm /发射420 nm)。
根据制造商的使用说明书(Pierce Corp., Rockford, Il)，对于Aβ总检测，加入链霉抗生物素-过氧化物酶-缀合物，60 min后，随之以另外的洗涤步骤和加入Quanta Blu荧光过氧化物酶底物。10-15 min后读数(激发320 nm /发射420 nm)。
与未处理的动物相比，在该模型中，至少20 % Aβ42减少将是有利的。
基本如上述对以下示例的化合物进行试验，它们表现出以下活性：
表 9:
。

Claims (8)

1.一种式(I)化合物
(I)
或其互变异构体或立体异构形式，其中
R1和R2 独立地选自氢、卤代、氰基、C1-3烷基、和单卤代和多卤代-C1-3烷基；
R3选自氢、C1-3烷基、和单卤代和多卤代-C1-3烷基；
X1、X2、X3、X4独立地为C(R4)；其中对于X2和X4，各R4选自氢；对于X1和X3，R4选自氢和卤代；
L是键或-N(R5)CO-，其中R5是氢或C1-3烷基；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是苯基或经选自卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单卤代和多卤代-C1-3烷基的一个、两个或三个取代基取代的苯基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基和噁二唑基，各自任选经选自卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单卤代和多卤代-C1-3烷基的一个、两个或三个取代基取代；或者其加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1和R2 独立地选自氢、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基、氯代、溴代和氰基；
R3是C1-3烷基或氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
X1和X3独立地为CH或CF；X2和X4是CH；
L是-N(R5)CO-，其中R5是氢；
Ar是同芳基或杂芳基；
其中同芳基是被选自卤代、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的一个或两个取代基取代的苯基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基和异噻唑基，各自任选被选自卤代、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基的一个或两个取代基取代；或者
其加成盐。
3.权利要求1的化合物，其中
R1是氢、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、氯代、溴代或氰基；
R2是氢、氯代、氰基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R3是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
X1是CF；X2、X3、X4是CH；
L是-N(R5)CO-，其中R5是氢；
Ar是杂芳基；
其中杂芳基选自吡啶基、吡嗪基和吡唑基，各被选自氯代、氟代、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基的一个或两个取代基取代；或者
其加成盐。
4.权利要求1的化合物，其中经R3取代的碳原子具有R构型。
5.一种药用组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1-4中任一项定义的化合物和药学上可接受的载体。
6.一种制备如权利要求5中定义的药用组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1-4中的任一项定义的化合物密切混合。
7.如权利要求1-4中任一项定义的化合物或如权利要求5定义的药用组合物在制备用于治疗选自以下的障碍的药物中的用途：阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、衰老、痴呆、脑淀粉状蛋白血管病和唐氏综合征。
8.如权利要求7的用途，其中所述障碍选自路易体痴呆、多发性脑梗塞痴呆、卒中相关性痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆和与β淀粉样蛋白有关的痴呆。
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