JP6877423B2 - がんの処置において有用なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体 - Google Patents
がんの処置において有用なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6877423B2 JP6877423B2 JP2018522784A JP2018522784A JP6877423B2 JP 6877423 B2 JP6877423 B2 JP 6877423B2 JP 2018522784 A JP2018522784 A JP 2018522784A JP 2018522784 A JP2018522784 A JP 2018522784A JP 6877423 B2 JP6877423 B2 JP 6877423B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- pyrazine
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 108
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 108
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 63
- -1 chloro, difluoromethyl Chemical group 0.000 claims description 416
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 384
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 172
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 160
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 101
- 125000006509 3,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 57
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 57
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 51
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 42
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 42
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 39
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 31
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 30
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- SGPPRSHLSJWWBC-AWEZNQCLSA-N (6S)-7-[(3-chlorophenyl)methyl]-6-methyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound ClC=1C=C(CN2C(C=3N(C[C@@H]2C)C=C(N=3)C2=NC(=NC=C2)NC2=CC=NN2C)=O)C=CC=1 SGPPRSHLSJWWBC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 6
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 240
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 107
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 100
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 76
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 75
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 71
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 70
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 69
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 57
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 55
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 36
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 30
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 28
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 28
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 26
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 26
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 26
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 25
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 24
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 22
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 22
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 18
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 18
- JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1N=CC=C1N JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 15
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 15
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 15
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 13
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 125000000984 3-chloro-4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 10
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 10
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 10
- 208000024834 Neurofibromatosis type 1 Diseases 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 208000015799 differentiated thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 6
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 6
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- QMAGZXWGRSTRAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1COCC[Si](C)(C)C QMAGZXWGRSTRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CYPZPQKFCFTIHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(Br)=CN1COCC[Si](C)(C)C CYPZPQKFCFTIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 5
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 5
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical class C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUEDRKKLXVSNPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C(F)F)=N1 QUEDRKKLXVSNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBBNHPCATVVAJB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2-[5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound ClC=1C=C(CN2C(C=3N(CC2)C=C(N=3)C2=NC(=NC=C2C)NC2=CC=NN2C)=O)C=CC=1F RBBNHPCATVVAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- CMWJWKLWQJMPMM-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxy-3-methoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC[C@@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C CMWJWKLWQJMPMM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- APRMCBSTMFKLEI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1 APRMCBSTMFKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQOXJYFTHXMTNS-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)F)=N1 CQOXJYFTHXMTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGVXQAHDGMNTQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(N(C=1)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OCC)C Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(N(C=1)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OCC)C LYGVXQAHDGMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAPJYDCEXLCSNS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(N(C=1)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OCC)Cl Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(N(C=1)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)OCC)Cl XAPJYDCEXLCSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- IWMMXPNBCHCFCY-UHFFFAOYSA-M dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;palladium(2+);2-phenylethanamine;chloride Chemical compound [Pd+]Cl.NCCC1=CC=CC=[C-]1.COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 IWMMXPNBCHCFCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- BHTFNUCJZGWQNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCN1C(=NC=C1)C(=O)OCC BHTFNUCJZGWQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGDMMSODIFXTQE-NSHDSACASA-N ethyl 4-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1)Cl)C(=O)OCC)C GGDMMSODIFXTQE-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- UFVXAJVQXHAGDA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-imidazole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=CC(=N1)C=1N=C(NC=1)C(=O)OCC UFVXAJVQXHAGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YGMCFQRXTSGTNU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(difluoromethyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(F)F)=N1 YGMCFQRXTSGTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTBGDNNRDRISQZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(difluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(Br)=N1 ZTBGDNNRDRISQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- PCHZBECNJKFJEB-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-N-methoxy-N-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound FC(C1=CC=CC(=N1)C(=O)N(C)OC)F PCHZBECNJKFJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOJXVVOUGKCVIH-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N(C=C(N=1)B(O)O)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N(C=C(N=1)B(O)O)COCC[Si](C)(C)C YOJXVVOUGKCVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGBEYLLYAYQOF-XUOZKRPMSA-N CC(C)(C)[C@](COC)(CO1)N(C(O)=O)S1=O Chemical compound CC(C)(C)[C@](COC)(CO1)N(C(O)=O)S1=O UMGBEYLLYAYQOF-XUOZKRPMSA-N 0.000 description 2
- ULIURIZZSOJQJN-YQFADDPSSA-N Cl.Cl.N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1C)Cl)C(=O)OCC)COC Chemical compound Cl.Cl.N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1C)Cl)C(=O)OCC)COC ULIURIZZSOJQJN-YQFADDPSSA-N 0.000 description 2
- YKMPJYFWFFQMFJ-KLXURFKVSA-N Cl.Cl.N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1Cl)Cl)C(=O)OCC)C Chemical compound Cl.Cl.N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1Cl)Cl)C(=O)OCC)C YKMPJYFWFFQMFJ-KLXURFKVSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 2
- UWOPPUCACWLCPT-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CC=CC(=N1)C(=O)Cl)F Chemical compound FC(C1=CC=CC(=N1)C(=O)Cl)F UWOPPUCACWLCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VOKQSLIHOVQPTH-QMMMGPOBSA-N ethyl 1-[(2S)-2-aminopropyl]-4-(2-chloropyrimidin-4-yl)imidazole-2-carboxylate Chemical compound N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1)Cl)C(=O)OCC)C VOKQSLIHOVQPTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1 UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPHIBCOMHAGKZ-JTQLQIEISA-N ethyl 4-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-[(2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1Cl)Cl)C(=O)OCC)C HOPHIBCOMHAGKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KPQDYWHBSBKWQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound BrC=1N=C(N(C=1)CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC KPQDYWHBSBKWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPSPYULVUMEFRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-imidazole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(NC=1)C(=O)OCC)C KPSPYULVUMEFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004749 rapidFire mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- ORWHXHCSDYWSCI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (4S)-4-(methoxymethyl)-2,2-dioxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound COC[C@H]1COS(=O)(=O)N1C(=O)OC(C)(C)C ORWHXHCSDYWSCI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-P (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;iridium;methyloxidanium Chemical compound [Ir].[Ir].[OH2+]C.[OH2+]C.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-P 0.000 description 1
- OYSWXTAWWKLBMA-NSHDSACASA-N (2S)-1-[4-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-2-ethylimidazol-1-yl]-N-[[6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]propan-2-amine Chemical compound C(C)C=1N(C=C(N1)C1=NC(=NC=C1Cl)Cl)C[C@H](C)NCC1=NC(=CC=C1)C(F)F OYSWXTAWWKLBMA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RFGMSGRWQUMJIR-LURJTMIESA-N (2s)-3-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound COC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C RFGMSGRWQUMJIR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HVIGNZUDBVLTLU-MRXNPFEDSA-N (6R)-7-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-6-(methoxymethyl)-2-[5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound FC=1C=C(CN2C(C=3N(C[C@@H]2COC)C=C(N=3)C2=NC(=NC=C2C)NC2=CC=NN2C)=O)C=CC=1F HVIGNZUDBVLTLU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FSSJOGPPVNJQGR-AWEZNQCLSA-N (6S)-7-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-6-methyl-2-[5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound C[C@H]1CN2C=C(N=C2C(=O)N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C1=C(C)C=NC(NC2=CC=NN2C)=N1 FSSJOGPPVNJQGR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AHDZGSGBBVDRHZ-NSHDSACASA-N (6S)-7-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-(2-chloropyrimidin-4-yl)-6-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound C[C@H]1CN2C=C(N=C2C(=O)N1CC1=CC(Cl)=CC=C1)C1=CC=NC(Cl)=N1 AHDZGSGBBVDRHZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLEPJRZWCZMUGA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(difluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(CBr)=C1 ZLEPJRZWCZMUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038028 1-phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase Human genes 0.000 description 1
- 108040005121 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEJAHXLRNZJPQH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)N=C1 CEJAHXLRNZJPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHPUWBQWAQHEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-7-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C2N(CCN(C2=O)CC2=NC(=CC=C2)C(F)(F)F)C=1)C VVHPUWBQWAQHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCXYDVBTPDXNO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1Cl HGCXYDVBTPDXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNUXRHAFICEKAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound CC=1N=C2N(CCNC2=O)C=1 YNUXRHAFICEKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- GGTQWWTYUKXFPP-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1Cl GGTQWWTYUKXFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXXMSYHFUPWFT-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(C=O)=N1 IUXXMSYHFUPWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFHFNGMCPMOCD-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=N1 QWFHFNGMCPMOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine Chemical compound CC1=C=CC=C[N]1 MAQAGRJURDEYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012827 ATM inhibitor Substances 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 101100463130 Arabidopsis thaliana PDK gene Proteins 0.000 description 1
- 101100028391 Arabidopsis thaliana PI4KB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012388 BrettPhos 3rd generation precatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- DPIVSEUKMXOJQS-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1C(=NC=C1)C(=O)O Chemical compound Cl.Cl.N1C(=NC=C1)C(=O)O DPIVSEUKMXOJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150086923 ERB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001534160 Escherichia virus Qbeta Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- RFWVETIZUQEJEF-UHFFFAOYSA-N GDC-0623 Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=CC2=CN=CN2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RFWVETIZUQEJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000771237 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase A-Raf Proteins 0.000 description 1
- 101000864800 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100523539 Mus musculus Raf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OIRWOXYZPKJVQM-QRPNPIFTSA-N N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1)Cl)C(=O)OCC)C.Cl Chemical compound N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1)Cl)C(=O)OCC)C.Cl OIRWOXYZPKJVQM-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 101150101372 RAF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 1
- JUAKSBJIGUOMLA-CYBMUJFWSA-N [(2R)-1-[4-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-2-ethoxycarbonylimidazol-1-yl]-3-methoxypropan-2-yl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]sulfamic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(S(O)(=O)=O)[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1C)Cl)C(=O)OCC)COC JUAKSBJIGUOMLA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000980 acid dye Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150048834 braF gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- ACONPURZGJUVLW-UHFFFAOYSA-N chloroform;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl ACONPURZGJUVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004076 epigenetic alteration Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAXWYTPVDVMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-aminoethyl)-4-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)imidazole-2-carboxylate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOC(=O)c1nc(cn1CCN)-c1nc(Cl)ncc1C FOCAXWYTPVDVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYKVCGAUNFISQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-aminoethyl)-4-bromoimidazole-2-carboxylate Chemical compound NCCN1C(=NC(=C1)Br)C(=O)OCC HJYKVCGAUNFISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZLVQAOKJUBWJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-aminoethyl)-4-bromoimidazole-2-carboxylate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOC(=O)c1nc(Br)cn1CCN TZLVQAOKJUBWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYGZIMYAMHUAK-NSHDSACASA-N ethyl 4-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-[(2S)-2-[(3,4-difluorophenyl)methylamino]propyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(N(C=1)C[C@H](C)NCC1=CC(=C(C=C1)F)F)C(=O)OCC)Cl WJYGZIMYAMHUAK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QDUTZUCFZAHPRY-NSHDSACASA-N ethyl 4-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-[(2S)-2-[[6-(difluoromethyl)pyridin-2-yl]methylamino]propyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(N(C=1)C[C@H](C)NCC1=NC(=CC=C1)C(F)F)C(=O)OCC)Cl QDUTZUCFZAHPRY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- TYRUIHQLXUHXJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1C)Cl)C(=O)OCC TYRUIHQLXUHXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULUULYURYMLTKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1H-imidazole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(NC=1)C(=O)OCC)Cl ULUULYURYMLTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000013412 genome amplification Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000010930 lactamization Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- CUHWSTDKNWOEFE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyrazol-3-yl)formamide Chemical compound CN1N=CC=C1NC=O CUHWSTDKNWOEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 101150063097 ppdK gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 102200006537 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- BDYKSIVIAYZBAJ-RWNHWRGESA-N tert-butyl (4S)-4-(methoxymethyl)-2-oxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound COC[C@@H]1N(S(OC1)=O)C(=O)OC(C)(C)C BDYKSIVIAYZBAJ-RWNHWRGESA-N 0.000 description 1
- VJLADRMQGXIGKR-LURJTMIESA-N tert-butyl (4S)-4-methyloxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound C[C@H]1COSN1C(=O)OC(C)(C)C VJLADRMQGXIGKR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NFAKQWFVEAEEPG-LURJTMIESA-N tert-butyl (4s)-4-methyl-2,2-dioxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound C[C@H]1COS(=O)(=O)N1C(=O)OC(C)(C)C NFAKQWFVEAEEPG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- PTONZGYJJBJAGZ-UHFFFAOYSA-N tributyl-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NC(SC)=N1 PTONZGYJJBJAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHQRARQNZOXRL-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[SnH](C)C UKHQRARQNZOXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
R1は、水素、C1〜3アルキルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でC1〜3アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R2は、1個の環炭素原子上でC1〜3アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、C1〜3アルキルまたはクロロである);
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R2は、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R2は、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個の炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でジフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素またはメチルである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でメチルで任意選択で置換されているピリジニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でジフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリジニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、2個の環炭素原子上でフルオロおよびクロロからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、2個の環炭素原子上でフルオロおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、6−メチルピリジン−2−イル、4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル、3−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−(ジフルオロメトキシ)フェニル、3−(ジフルオロメチル)フェニル、3−メトキシフェニルまたは4−フルオロ−3−メトキシフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル、3−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル、3−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルであり;
R3は、水素またはメチルである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、3−クロロフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、3,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、3,5−ジフルオロフェニルであり;
R3は、水素、メチルまたはクロロである。
R1は、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イルであり;
R3は、水素またはメチルである。
R1は、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、3−クロロフェニルであり;
R3は、水素またはメチルである。
R1は、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、3,4−ジフルオロフェニルであり;
R3は、水素またはメチルである。
R1は、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2は、3,5−ジフルオロフェニルであり;
R3は、水素またはメチルである。
2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−クロロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3−クロロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−((4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;および
(R)−7−(3−メトキシベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンエタンスルホン酸付加体;および
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンアジピン酸付加体
から選択される化合物を提供する。
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;および
(S)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396、編、K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro−drugs、編、H.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development、編、Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5「Design and Application of Pro−drugs」、H.Bundgaard p.113−191 (1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,「Pro−Drugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;および
h)E.Roche (editor),「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Pergamon Press,1987。
a)適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度もしくは高温の条件下での、式(VIII)の化合物と式(XVI)の化合物との反応
L1は、脱離基または脱離基の前駆体であり;
P3は、保護基であり;
R4は、アルキル基である);
b)任意選択で、中間体スルファミン酸は、酸性水溶液の条件下で、適切な溶媒中、除去される;ならびに
c)適切な酸の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度下での保護基P3の除去
を含む。
下記のアッセイを使用して、本開示の化合物の効果を測定した。
ERK2質量分析法およびA375ホスホ−p90RSKアッセイのための全ての化合物またはDMSO(ジメチルスルホキシド)は、100%(v/v)DMSO中の10mMの化合物、または100%DMSOを含有するソースプレートから、Echo555音響ディスペンサー(Labcyte Inc(商標))を使用して、直接アッセイプレートへと分注した。アッセイによって、2つの別々のプレート調製が続いた。ワークフローAにおいて、10mMの化合物ストックを固定チップ96ヘッドAgilent VPrep液体ハンドラー(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)を使用して1:100希釈し、4つの中間希釈物(10mM、100μM、1μM、10nM)を得た。ワークフローBにおいて、10mMの化合物ストックを、Tecan Freedom Evo(Tecan Group Ltd.、Switzerland)を使用して1:10希釈し、次いで、Echo555およびLabcyte LXを使用して1:100希釈し、3個のLabcyte適格ソースプレートに亘って3つの中間希釈物を生じさせた(1mM、10μM、100nM)。次いで、これらの中間希釈プレートをEcho555によって使用し、化合物IC50を計算するために、1%のアッセイにおける総DMSO濃度を伴って、12ポイントの用量範囲(10μM、3μM、1μM、0.25μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.0025μM、0.001μM、0.0003μM、0.0001μM、0.0000125μM)を伴う最終アッセイレディー化合物プレートを生じさせた。ERK2質量分析法のために、アッセイワークフローBを使用した。A375ホスホ−p90RSK細胞アッセイのために、ワークフローAにおいて記載した中間の1:100希釈プレートをEchoによって使用して、化合物IC50を計算するために、0.3%のアッセイにおける総DMSO濃度を伴って、化合物およびDMSOを12ポイントの用量範囲(30μM、10μM、3.125μM、1.25μM、0.3μM、0.1μM、0.03125μM、0.0125μM、0.003μM、0.001μM、0.0003125μM、0.00003μM)を伴って、直接細胞プレート中へと分注した。
MEK U911−活性化ERK2タンパク質を、社内で発現および精製した。酵素および基質溶液を50mMのTris(pH7.5)、10mMのMgCl2、0.1mMのEGTA(エチレングリコール四酢酸)、10mMのDTT(ジチオトレイトール)および0.01%(v/v)のCHAPS(3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート)からなるアッセイ緩衝液中で作製した。1.2nMのERK2タンパク質をアッセイ緩衝液中で調製し、10μlを試験および参照対照化合物を含有するポリプロピレン384ウェルプレート(#781201、Greiner)の各ウェル中に分注した。室温での酵素および化合物の15分のプレインキュベーションに続いて、アッセイ緩衝液中の16μMのErktide(IPTTPITTTYFFFK、#61777、AnaSpec)および120μMのATP(アデノシン三リン酸)(測定したKm)からなる10μlの基質溶液を加えた。反応を室温にて20分間進行させ、その後、80μlの1%(v/v)ギ酸を加えることによってクエンチした。次いで、アッセイプレートをRapidFire質量分析プラットフォーム(Agilent)上で操作し、基質(非リン酸化Erktide)および生成物(リン酸化Erktide)レベルを測定した。データを分析し、Genedata Screener(登録商標)ソフトウェアを使用してIC50(最大半量阻害濃度)を計算した。
ホスホ−p90RSK細胞アッセイを、MAPK経路をアップレギュレートするBRAF変異、したがって、上昇した内在的レベルのホスホ−ERKおよびホスホ−p90RSKを有する、ヒト悪性黒色腫であるA375細胞系において行った。A375細胞を、DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)、10%(v/v)ウシ胎仔血清および1%(v/v)L−グルタミンから構成される細胞培地中で培養した。収集の後、細胞をブラック384ウェルCostarプレート(#3712、Corning)中に分注し、40μlの総容量の細胞培地中にウェル毎に2400個の細胞を得て、回転インキュベーター中で37℃、90%相対湿度および5%CO2において一晩インキュベートした。試験化合物および参照対照を、Labcyte Echo555音響ディスペンサーを使用して細胞プレートに直接投与した。次いで、細胞プレートを37℃にて2時間インキュベートし、その後、PBS/A中の20μlの12%ホルムアルデヒド(4%最終濃度)を添加することによって固定し、それに続いて20分の室温でのインキュベーション、および次いで、BioTek ELx405プレート洗浄機を使用して150μlのPBS/A(アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩水)で2回洗浄した。細胞をPBS/A中の20μlの0.1%Triton X−100で20分間室温にて透過処理し、次いで、100μlのPBS/Aで1回洗浄した。一次ホスホ−p90RSK(Thr359)(D1E9)ウサギモノクローナル抗体(#8753、Cell Signaling Technology)を、アッセイ緩衝液(0.05%(v/v)Tween、5%(v/v)ウシ胎仔血清、PBS/A中)において1:1000希釈し、20μlをウェル毎に加え、プレートを4℃にて一晩インキュベートした。細胞プレートを200μlのPBS/T(Tween−20を含有するリン酸緩衝食塩水)で2回洗浄し、次いで、Hoechst33342の1:5000希釈物を有する、アッセイ緩衝液中の20μlのAlexa Fluor(登録商標)647ヤギ抗ウサギIgG二次抗体(#A31573、Molecular Probes、Life Technologies)の1:500希釈物を、ウェル毎に加えた。室温での90分のインキュベーションに続いて、プレートを200μlのPBS/Tで2回洗浄し、ウェル毎に40μlのPBS/Aを加えた。染色した細胞プレートを黒い蓋シールでカバーし、次いで、10×対物レンズ、Hoechst33342(405nm)による核染色、およびホスホ−p90RSK(647nm)の二次抗体染色を分析するように設定されたLED光源を伴うXF53フィルターを使用して、Cellomics ArrayScanTM VTIイメージングプラットフォーム(Thermo Scientific)上で読み取った。データを分析し、Genedata Screener(登録商標)ソフトウェアを使用してIC50を計算した。
活性化MEKタンパク質はMRC−PPU(DU911、Dundee、UK)によって供給されるか、または社内で発現および精製した。MEKアッセイは、Greiner384ウェルホワイト低容量プレートにおいてADP−Glo(商標)キナーゼアッセイキット(Promega、Madison、WI、USA)で行った。50mMのTris(pH7.5)、10mMのDTT、0.1mMのEGTA、0.01%v/vのTween20および10mMのMgCl2からなるアッセイ緩衝液中の2μlの6nMの活性化MEKタンパク質を、試験および参照対照化合物を含有するプレートの各ウェル中に分注した。室温での酵素および化合物の15分のプレインキュベーションに続いて、アッセイ緩衝液中の20μMのATP(KMapp ATP)からなる2μlの基質溶液を加えた。アッセイ反応を90分間室温にて進行させ、その後、2μlのADP−Glo試薬を加えることによって反応を停止させた。次いで、プレートをカバーし、室温にて40分間インキュベートした。次いで、4μlのキナーゼ検出試薬を加え、プレートを30分間インキュベートし、その後、発光シグナルをPHERAstarプレートリーダー(BMG Labtech GmbH、Offenburg、Germany)で読み取った。
材料および方法
A549は、KRAS遺伝子(G12S)において発癌性変異を有するヒト非小細胞肺がん株である。マウス毎に5×106個のA549細胞(ATCC)を、雌性ヌードマウス(Harlan、UK)の左側腹部上の皮下(s.c.)に移植した。
A549異種移植モデルにおいて研究を行った。セルメチニブを、8時間間隔をあけて1日2回(BiD)投与し、最初のセルメチニブ投与の4時間後に、実施例18aを1日1回(QD)投与した。両方の化合物を3週間連続的に投与した。ビヒクル群において両方のビヒクルを投与した。セルメチニブおよび実施例18aの両方は、ビヒクルのみの対照に対して腫瘍成長を低減させた(図5に示す)。セルメチニブおよび実施例18aの組合せは、腫瘍成長のさらなる低減をもたらし、いくつかの動物における退縮のエビデンスを伴った。
細胞系および処理
A549は、KRAS遺伝子(G12S)において発癌性変異を有しているヒト非小細胞肺がん株である。H2122は、KRAS遺伝子(G12C)において発癌性変異を有しているヒト非小細胞肺がん株である。H2009は、KRAS遺伝子(G12A)において発癌性変異を有しているヒト非小細胞肺がん株である。Calu6は、KRAS(G13K)遺伝子において変異を有しているヒト非小細胞肺がん株である。全ての細胞系は、アメリカ培養細胞系統保存機関から得た。
細胞を384ウェルブラッククリアボトムプレート(Greiner Bio−One、Stonehouse、UK)中に播種し、18〜24時間培養し、6×6投与マトリックスで増加する濃度の実施例18およびセルメチニブ(0〜10μmol/L)で処理した。細胞を、アッセイの終わりにおいて未処理ウェル中の細胞が概ね80%コンフルエントであるような濃度で播種した。3日の処置の後、従前に記載されているようなSytox Greenエンドポイントを使用して生細胞数を決定した(「Davies BR,Greenwood H,Dudley P,et al:Preclinical pharmacology of AZD5363,an inhibitor of AKT:Pharmacodynamics,antitumor activity,and correlation of monotherapy activity with genetic background.Mol Cancer Ther 11(4):873−87,2012」)。手短に言えば、TBS−EDTA緩衝液に希釈したSytox Green核酸染料(Invitrogen)を、0.13μmol/Lの最終濃度で細胞に加え、死細胞の数をAcumen Explorer(TTP Labtech、Melbourn、UK)を使用して検出した。次いで、細胞をサポニン(0.03%最終濃度、TBS−EDTA緩衝液に希釈)の一晩の添加によって透過処理し、総細胞数を測定した。次いで、細胞の総数からウェル毎の死細胞の数を減算することによって、生細胞数を決定した。投与前の測定を行って、実験の開始における生細胞の数を示し、このように、処置レジメンが細胞死をもたらしたかどうかが示された。データは、下記のようなNCI式を使用して成長%として提示する;
Ti>/=Tzである値について、{[(Ti−Tz)/(C−Tz)]×100}+100
Ti<Tzである濃度について、{[(Ti−Tz)/Tz]×100}+100
式中、Tzは、ゼロ時における生細胞の数を表し、Cは、対照成長を表し、Tiは、各薬物レジメンの存在下での生細胞の数を表す。この式によって、0%〜200%の百分率が得られる。抗増殖性効果は、0%(細胞成長に対して効果なし)から100%(細胞成長の完全な阻害)のスコアによって示される;細胞殺滅は、100%(細胞殺滅なし)から200%(全ての細胞の死滅)のスコアによって示される。
6×6用量マトリックスに亘る組合せ活性(相乗作用)は、従前に記載されたようなLoewe用量加算性モデルを使用してGenedata Screener12(Genedata、Basel、Switzerland)において分析した(Lehar J,Krueger AS,Avery W,et al:Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity.Nat Biotechnol 27(7):659−66,2009およびRickles RJ,Tam WF,Giordano TP,3rd,et al:Adenosine A2A and beta−2 adrenergic receptor agonists:Novel selective and synergistic multiple myeloma targets discovered through systematic combination screening.Mol Cancer Ther 11(7):1432−42,201229)。加算性のこのモデルは、2つの薬剤が同じ薬物であった場合、予期される応答によって予想されるヌル参照を提供する。2つの単剤応答曲線から予想した3次元モデル表面を、実験的に得られた3次元用量効果表面から減算し、差分容量を生じさせる。この過剰なマトリックス容量を統合して、相乗作用スコアを生じさせることができる。相乗作用スコアカットオフ>5を使用して、最初のハイスループットスクリーニングにおける目的の組合せを同定した。
2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−クロロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3−クロロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−((4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンエタンスルホン酸付加体;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンアジピン酸付加体;
(R)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;および
(R)−7−(3−メトキシベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
である。
(i)内科的腫瘍学において使用されるような抗増殖薬/抗新生物薬およびこれらの組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブーサルファン、テモゾールアミドおよびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えば、フルロピリミジン、例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフル、ラルチトレキセド、メソトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えば、taxolおよびtaxotereおよびpoloキナーゼ阻害剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(ii)抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)、ならびに5α−レダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド;
(iii)成長因子機能およびこれらの下流シグナル伝達経路の阻害剤:
含まれるのは、Stern et al.Critical Reviews in Oncology/Haematology,2005,54,pp11−29によって概説された任意の成長因子または成長因子受容体標的のAbモジュレーターである;また含まれるのは、このような標的の小分子阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤である。例には、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗EGFR抗体セツキシマブ[Erbitux、C225]、ならびにerbB受容体ファミリーの阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリー受容体(EGFR/erbB1)チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ、および混合erb1/2阻害剤、例えば、アファタニブを含めたチロシンキナーゼ阻害剤が含まれる;同様の戦略は、他のクラスの成長因子およびこれらの受容体について利用可能である。例えば、肝細胞成長因子ファミリー、またはc−metおよびronを含めたこれらの受容体の阻害剤;インスリンおよびインスリン成長因子ファミリーまたはこれらの受容体(IGFR、IR)の阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーまたはこれらの受容体(PDGFR)の阻害剤、ならびに他の受容体チロシンキナーゼ、例えば、c−kit、AnLK、およびCSF−1Rによって媒介されるシグナル伝達の阻害剤;
また含まれるのは、より広範なPI3−キナーゼシグナル伝達経路におけるシグナル伝達タンパク質を標的とするモジュレーター、例えば、他のPI3−キナーゼアイソフォーム、例えば、PI3K−βおよびser/thrキナーゼ、例えば、AKT、mTOR、PDK、SGK、PI4KまたはPIP5Kの阻害剤である;
また含まれるのは、上で列挙されていないセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤、例えば、raf阻害剤、例えば、ベムラフェニブ、MEK阻害剤、例えば、セルメチニブ(AZD6244、ARRY−142886)、コビメチニブまたはGDC−0623(例えば、国際公開第2015/0832840号パンフレットを参照されたい)、Abl阻害剤、例えば、イマチニブまたはニロチニブ、Btk阻害剤、例えば、イブルチニブ、Syk阻害剤、例えば、フォスタマチニブ、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152)、他のser/thrキナーゼ、例えば、JAK、STATおよびIRAK4の阻害剤、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である;
iv)DNA損傷シグナル伝達経路のモジュレーター、例えば、PARP阻害剤(例えば、オラパリブ)、ATR阻害剤またはATM阻害剤;
v)アポトーシス経路および細胞死経路のモジュレーター、例えば、Bclファミリーモジュレーター(例えば、ABT−263/Navitoclax、ABT−199);
(vi)血管形成阻害剤、例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、ならびに例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、スニチニブおよびバンデタニブ(ならびに他の機序によって機能する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンジオスタチン)];
(vii)血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンA4;
(viii)抗浸潤剤、例えば、c−Srcキナーゼファミリー阻害剤(dasatinib,J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)およびボスチニブ(SKI−606)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体];
(ix)例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex−vivoおよびin−vivoでのアプローチ、例えば、サイトカイン、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含めた免疫療法アプローチ。具体例には、PD−1を標的とするモノクローナル抗体(例えば、BMS−936558)、PDL−1またはCTLA4(例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ)が含まれる;
(x)アンチセンスまたはRNAiをベースとする治療、例えば、列挙されている標的に方向付けされているもの。
(xi)例えば、異常な遺伝子、例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を置き換えるアプローチ、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法、例えば、多剤耐性遺伝子治療に対する患者の耐容性を上げるアプローチを含めた、遺伝子治療アプローチ。
2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−クロロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3−クロロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−((4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
7−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンエタンスルホン酸付加体;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンアジピン酸付加体;
(R)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;および
(R)−7−(3−メトキシベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンである。
a)式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;
b)上記の(iii)から選択される化合物(例えば、MAPKキナーゼに対して作用する別の化合物)または薬学的に許容されるその塩;および
c)処置されるがんについての標準治療療法。
a)第1の単位剤形において式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;
b)第2の単位剤形において本明細書の上記における(i)〜(xi)において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤;ならびに
c)前記第1および第2の剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
a)第1の単位剤形において式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;
b)第2の単位剤形において本明細書の上記における(i)〜(xi)において列挙されているものから選択される抗腫瘍剤;
c)前記第1および第2の剤形を含有するための容器手段;ならびに任意選択で
d)使用のための説明書
を含むキットを提供する。
本開示の別の態様は、KRASをコードする遺伝子の状態と、式(I)の化合物による処置に対する感受性との間の関連を同定することに基づいている。したがって、これは、式(I)の化合物による処置のための患者、特に、がん患者を選択するための、ならびに/または処置に対して治療的に応答する可能性がより低い患者の処置を回避し、このように、不必要な処置、およびこのような有効でない処置と関連し得る副作用を回避するための、機会、方法およびツールを提供する。
この個人的な健康管理の項目では、「アレル」は、その特定のヌクレオチドまたはアミノ酸配列によって他の形態と区別される、遺伝子座の特定の形態を指す。
(a)患者の腫瘍中のKRAS遺伝子が野生型または変異体であるかを決定するためにがん患者を試験することと;それに基づいて、式(I)の化合物による処置について患者を選択することと
を含む。
KRASおよびKRASタンパク質配列について開示された遺伝子およびmRNA配列は、それぞれ代表的な配列であることが明らかであろう。正常な個人では、いくらかの配列の違いを有する可能性が高いであろう各遺伝子の2つのコピー、すなわち母系および父系のコピーが存在し、さらに、集団内には、遺伝子配列の多数のアレルバリアントが存在することとなる。野生型とみなされる他の配列には、核酸配列に対する1以上の同義変化(この変化は、コードされるタンパク質配列を変えない)、タンパク質配列を変えるがタンパク質機能に影響を与えない非同義共通多型(例えば生殖系列多型)、およびイントロンの非スプライス部位配列変化を有するものが含まれる。
(i)Raf1のRas結合ドメイン(RBD)への結合の増加
(ii)リン酸化ERK1/2、MEK1/2、またはAktのレベルの増加;
(iii)KRASのバリアントをトランスフェクトされたNIH−3T3細胞のフォーカスおよびコロニー形成の増加
が含まれる。
遺伝子状態について試験されることとなる患者の試料は、個人から入手したまたは入手可能なあらゆる腫瘍組織もしくは腫瘍細胞含有または腫瘍核酸含有試料であり得る。試験試料は、好都合には、個人から入手した血液、口腔スワブ、生検組織、または他の体液もしくは組織の試料である。具体例としては、循環腫瘍細胞、血漿または血清中の循環DNA、卵巣癌患者の腹水から単離した細胞、肺内に腫瘍を有する患者の肺喀痰、乳癌患者からの穿刺吸引物、尿、末梢血、細胞擦過物、毛包、皮膚パンチ、または頬側試料が挙げられる。
本開示の状況では、薬物治療に対する応答を予測するために、変異したKRASの検出を用いることができる。これらの遺伝子の変異は、DNAレベルで起こるので、本開示の方法は、ゲノムDNA、ならびに転写物およびタンパク質それ自体の変異または相違の検出に基づくことができる。検出される変異が、対象において実際に発現されることを確実にするために、転写物および/またはポリペプチドの分析によってゲノムDNAの変異を確認することが望ましい可能性がある。
(i)オペレーションは、周囲温度にて、すなわち、17〜25℃の範囲で、および不活性ガス、例えば、特に明記しない限り、窒素の雰囲気下で行った;
(ii)蒸発は、ロータリーエバポレーションによって、またはGenevac装置もしくはBiotage v10蒸発器を真空中で利用して行い、後処理手順は、濾過による残留する固体の除去の後に行った;
(iii)フラッシュクロマトグラフィー精製は、事前パックしたRediSep Rf Gold(商標)シリカカラム(20〜40μm、球形粒子)、GraceResolv(商標)カートリッジ(Davisil(登録商標)シリカ)またはSilicycleカートリッジ(40〜63μm)を使用して、自動式Teledyne Isco CombiFlash(登録商標)RfまたはTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)上で行った。
(iv)分取クロマトグラフィーは、UV収集を伴うGilson分取HPLC機器上で行った;
(v)キラル分取クロマトグラフィーは、UV収集(233インジェクター/フラクションコレクター、333および334ポンプ、155紫外吸光検出器)を有するGilson機器、またはKnauer K2501紫外吸光検出器を有するInterchim PuriFlash4250−250システムもしくはNovasep LC50システム上で行った;
(vi)収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大ではない;
(vii)一般に、式Iの最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)分光法によって確認した;NMR化学シフト値は、デルタスケール上で測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance500(500MHz)またはBruker Avance400(400MHz)機器を使用して決定した];測定は、他に特定しない限り周囲温度にて行った;下記の略語を使用した:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重項;dd、二重項の二重項;ddd、二重項の二重項の二重項;dt、三重項の二重項;bs、広範なシグナル;「DMSO」は、NMRにおいて使用される溶媒として言及される場合、これはd6−DMSOであると理解される;
(viii)一般に、式Iの最終生成物はまた、液体クロマトグラフィーに続く質量分析(LCMSまたはUPLC)によって特性決定した;UPLCは、Waters SQ質量分析計(カラム温度40、UV=220〜300nm、質量スペクトル=正/負の切り替えを伴うESI)を装着したWaters UPLCを使用して、1ml/分の流量で97%A+3%Bから3%A+97%Bの溶媒系を使用して1.50分に亘り(出発条件へ戻る平衡化などを伴う総実行時間、1.70分)行ったが、ここで、A=水中の0.1%ギ酸(酸処理のため)または水中の0.1%アンモニア(塩基処理のため)、B=アセトニトリルである。酸分析のために、使用したカラムは、Waters Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mmであり、塩基分析のために、使用したカラムは、Waters Acquity BEH、1.7μm、2.1×50mmであった;LCMSは、Waters ZQ ESCi質量分析計およびPhenomenex Gemini−NX(50×2.1mm、5μm)カラムを装着したWaters Alliance HT(2795)を使用して、0.5分の保持を伴う1.1ml/分の95%Aから95%Bの流量で4分に亘り行った。モディファイヤーは、これが酸性または塩基性方法であるかによって、一定の5%C(50:50アセトニトリル:水、0.1%ギ酸)またはD(50:50アセトニトリル:水、0.1%水酸化アンモニウム(0.88SG)で保持する。
(ix)イオン交換精製は一般に、SCX−2(Biotage、プロピルスルホン酸、機能性シリカ。三官能性シランを使用して製造。エンドキャップされていない)カートリッジを使用して行った。
(x)中間純度は、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)および/またはNMR分析によってアセスメントした。
(xi)X線粉末回折は、Bruker D4を使用して行った。結晶性材料の試料をBrukerシリコン単結晶(SSC)ウエハーマウント上に乗せ、顕微鏡用スライドを用いて試料を薄層へと広げることによって、X線粉末ディフラクトグラムを決定した。試料を毎分回転数30で回転させ(計数統計を改善させるため)、1.5418オングストロームの波長を伴い40kVおよび40mAで作動する銅製の長い微小焦点管によって生じたX線で照射した。平行なX線源を、V20に設定した自動可変性発散スリットを通過させ、反射による放射線を5.89mmの散乱線除去スリットおよび9.55mmの検出器スリットを通して方向付けた。試料を、0.02°増分毎に名目上0.12秒の曝露を伴うスキャン範囲2°〜40°2θに亘り、θ〜2θ配置の反射配置で測定した。機器は、位置敏感検出器(Lynxeye)を備えていた。ピークの相対強度は、例えば、試料の分析に影響を与え得る、サイズが30ミクロン超の粒子および非ユニタリアスペクト比によって影響を受け得ることをX線粉末回折の当業者は理解する。反射の位置は、試料が回折計において位置する正確な高さ、および回折計のゼロ較正によって影響されることができることを当業者はまた理解する。試料表面の平面性はまた、小さな効果を有し得る。したがって、提示した回折パターンデータは、絶対値として受け取らない。
(xii)TA Instruments Q2000DSCを使用して、示差走査熱量測定(DSC)を行った。典型的には、蓋を装着した標準的なアルミニウムパン中に含有される5mg未満の材料を、25℃〜300℃の温度範囲に亘り毎分10℃の一定の加熱速度で加熱した。窒素を使用したパージガスを使用した−流量毎分50ml。
第2世代キサントホスプレ触媒 クロロ[(4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
18−クラウン−6 1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン
aq.水性
atm 大気圧の単位
Boc tert−ブトキシカルボニル
BrettPhos第3世代プレ触媒 [2−(ジ−1−アダマンチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシビフェニル][2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
CDCl3 重水素化クロロホルム
DAST (ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
IPA イソ−プロピルアルコール
MeOH メタノール
MeTHF rac−2−メチルテトラヒドロフラン
NBS N−ブロモスクシンイミド
Pd2dba3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
rt/RT 室温
sat.飽和
SEM−Cl 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
Tos トシル
XPhos第2世代プレ触媒 クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
XRPD X線粉末回折
2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド
7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−ブロモ−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
エチル1−(2−アミノエチル)−4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートジヒドロクロリド
エチル4−ブロモ−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
エチル1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−(3−クロロベンジル)−2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル1−(2−アミノプロピル)−4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート塩酸塩
(S)−エチル1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(4S)−tert−ブチル4−メチル−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2,2−ジオキシド
tert−ブチル(4S)−4−メチル−2−オキシド−オキサチアゾリジン−2−イウム−3−カルボキシレート
エチル4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
エチル4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
エチル1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−(2−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)エチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
1−(2−アミノエチル)−4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート・HCl
エチル1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート(中間体24;176g、443.38mmol)を、DCM(500mL)中のTFA(500mL、6489.91mmol)に加えた。このように得られた反応混合物を室温にて16時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。過剰な飽和Na2CO3水溶液を加え、このように得られた沈殿物を濾過によって集め、水(1L)で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗固体をMeCNで粉砕し、固体を得て、これを濾過によって集め、真空下で乾燥させ、エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート(中間体23;106g、90%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO,19.7oC)δ1.34(3H,t),2.61(3H,s),4.33−4.41(2H,m),8.13(1H,s),8.61(1H,s),13.99(1H,s).m/z(ES+),[M+H]+=267.
ステップ1:
撹拌した3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(3.72g、15,41mmol)およびジ−μ−メトキソビス(1,5−シクロオクタジエン)二イリジウム(I)(5.21g、7.71mmol)の無水MeTHF(900mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(108g、423.86mmol)、およびエチル1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート(114.5g、385.33mmol)のMeTHF(100mL)溶液を窒素雰囲気下にて連続的に加えた。このように得られた混合物を窒素下で3回脱気し、70℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、有機相を分離し、500mLに濃縮した。この溶液を、ステップ2において精製をせずに直接使用した。
ステップ1において生成したMeTHF(500mL)溶液を、水(500mL)中のK2CO3水溶液(161g、1156mmol)、MeTHF(500mL)中の2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(77g、462.4mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(9.44g、15.56mmol)の撹拌した混合物に40℃にて3時間に亘りゆっくりと加えた。完全な添加の後、層を分離し、有機層を水(500mL)で洗浄し、500mLに濃縮した。これをステップ3において精製をせずに直接使用した。
イソ−プロピルアルコール中のHCl(5〜6N、116mL、578mmol)を、ステップ2において生成した溶液に室温にて加え、30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水(500mL)で希釈した。水層をMeTHF(500mL)で抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(4%w/w溶液、500mL)および水(200mL)で洗浄した。有機相を半分に濃縮し、ヘプタン(1000mL)と共に撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過し、MeTHF/ヘプタン混合物(1:4、500mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートを固体として得た(中間体23、60.5g、59%、3ステップに亘る全収率)。1H NMR(400MHz,DMSO,23℃)δ1.35(3H,t),2.62(3H,s),4.37(2H,q),8.13(1H,s),8.62(1H,s),NHは観察されなかった.m/z(ES+),[M+H]+=267.
エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
バッチ1:Pd(Ph3P)4(1.655g、1.43mmol)を、1,4−ジオキサン(80mL)および水(20mL)中の(2−(エトキシカルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)ボロン酸(中間体25;9g、28.64mmol)、2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(4.67g、28.64mmol)およびCs2CO3(28.0g、85.93mmol)に窒素下で加えた。次いで、反応混合物を85℃にて2時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。
エチル4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソ−プロピル−1,1’−ビフェニル(12.28g、25.77mmol)を、1,4−ジオキサン(2000mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム付加体(11.11g、10.74mmol)に室温にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を撹拌し、次いで、室温にて45時間撹拌した。エチル4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート(150g、429.43mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(131g、515.32mmol)および酢酸カリウム(126g、1288.29mmol)を、室温にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を80℃にて8時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、(2−(エトキシカルボニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)ボロン酸(中間体25;135g、100%)を黄色の油として得た。m/z(ES+),[M+H]+=315.
エチル4−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
エチル1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(2−((3,4−ジフルオロベンジル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−エチル1−(2−アミノプロピル)−4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートジヒドロクロリド
(S)−エチル1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−(tert−ブトキシカルボニル)(1−(4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−2−(エトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−2−イル)スルファミン酸
エチル4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
エチル4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(2−((3−メトキシベンジル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(2−(((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(2−(((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
6−(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド
6−(ジフルオロメチル)−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
6−(ジフルオロメチル)ピコリン酸
メチル6−(ジフルオロメチル)ピコリネート
2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジン
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−(2−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−2−(5−クロロ−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
7−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
7−(3−クロロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−クロロベンジル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−(2−(((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)−3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(R)−エチル1−(2−アミノ−3−メトキシプロピル)−4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートジヒドロクロリド
(R)−エチル1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシプロピル)−4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(R)−(tert−ブトキシカルボニル)(1−(4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(エトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシプロパン−2−イル)スルファミン酸
(S)−tert−ブチル4−(メトキシメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2,2−ジオキシド
メタ過ヨウ素酸ナトリウム(95g、444.49mmol)および塩化ルテニウム(0.349g、1.33mmol)の水(800mL)溶液を、tert−ブチル(4S)−4−(メトキシメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2−オキシド(中間体58;111.7g、444.49mmol)のアセトニトリル(800mL)溶液に10℃にて加えた。添加の直後に、1H NMRによって反応は完了したと示された。反応混合物をMTBE(1000mL)で希釈し、層を分離した。有機層を水(2×500mL)で洗浄し、濃縮し、(S)−tert−ブチル4−(メトキシメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2,2−ジオキシド(中間体57;115g、95%)を油として得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.54(s,9H),3.40(s,3H),3.61(d,2H),4.46(qd,1H),4.60(dd,1H),4.68(dd,1H).
(4S)−tert−ブチル4−(メトキシメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2−オキシド
1H−イミダゾール(672g、9.76mol)のジクロロメタン(5L)溶液に、トリエチルアミン(568g、5.61mol)を加え、このように得られた溶液を−60℃に冷却した。塩化チオニル(377g、3.17mol)を、−50℃未満の温度(2時間)に維持しながら混合物に滴下で添加した。次いで、ジクロロメタン(5L)に溶解した(R)−tert−ブチル(1−ヒドロキシ−3−メトキシプロパン−2−イル)カルバメート(中間体59;500g、2.44mol)を、添加を通して温度を−55℃未満に保持しながら4〜5時間に亘って滴下で添加した。全ての出発材料を加えると、反応物を室温へと一晩温めた。次いで、反応混合物を水(約3L)に注ぎ入れ、層を分離し、水層をDCM(1L)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、混合物を、ジクロロメタンで溶出するシリカのプラグ(2Kg)を通して濾過し、減圧下で濃縮し、油を得た。この油を撹拌しながら高真空下に置いて、残留するジクロロメタンを除去し、(4S)−tert−ブチル4−(メトキシメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2−オキシド(中間体58;489g、80%)を油として、およびジアステレオマーの36:64混合物として得た。
(R)−tert−ブチル(1−ヒドロキシ−3−メトキシプロパン−2−イル)カルバメート
(R)−7−(3−クロロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−クロロベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
tert−ブチル(S)−4−(メトキシメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2,2−ジオキシド(中間体57;105g、383.60mmol)のアセトン(500mL)溶液を、撹拌したエチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート(中間体23;93g、348.73mmol)およびK2CO3(57.8g、418.47mmol)のアセトン(500mL)および1,4ジオキサン(500mL)の混合物の懸濁液に室温にて加えた。このように得られた混合物を25℃にて16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を500mLに濃縮した。濃縮した溶液に、イソ−プロピルアルコール中のHCl(5〜6N、500mL、2500mmol)を加え、25℃にて24時間撹拌した。次いで、Et3N(486mL、3487.26mmol)を混合物に加え、55℃にて16時間撹拌した。反応混合物を水(1500mL)でクエンチし、このように得られた固体を濾過した。固体ケークを水(400mL)およびアセトン/水の1:1混合物(200mL×2)で洗浄し、(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(82g、76%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO,20oC)δ2.62(s,3H),3.27(s,3H),3.39(dd,2H),3.99(s,1H),4.30(dd,1H),4.43(dd,1H),8.26(s,1H),8.42(d,1H),8.59(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=308.
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−メチルテトラヒドロフラン(1200mL)中の(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(中間体62;104.7g、225.64mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(33.5g、338.47mmol)、および水(120mL)中のCs2CO3(147g、451.29mmol)の混合物に、2’−(ジシクロヘキシルホスファニル)−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−アミン(7.10g、18.05mmol)およびPd2(dba)3(8.27g、9.03mmol)を25℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を窒素下で3回脱気し、次いで、70℃にて24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。有機層を水(500mL)、クエン酸水溶液(1N、600mL)および水(200mL)で連続的に洗浄した。Silicycle(Si−SH、150g)を40℃にて有機層に加え、20時間撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣を、Kromasilジオールカラム、溶出勾配、25%EtOH/NH3、100/0.5、CO2中、140バールを使用してSFCクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(実施例18;72.6g、65%)を固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO)δ2.51(3H,s),3.17(3H,s),3.30(1H,dd),3.39(1H,dd),3.69(3H,s),4.03(1H,dtd),4.38(1H,d),4.44(1H,dd),4.51(1H,dd),5.08(1H,d),6.30(1H,d),7.22−7.28(1H,m),7.33(1H,d),7.41(1H,dt),7.47(1H,ddd),7.93(1H,s),8.31(1H,s),9.21(1H,s).m/z(ES+),[M+H]+=495.
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンエタンスルホン酸付加体、形態1の調製
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
Cs2CO3(115g、354.44mmol)を、MeCN(800mL)中の(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(中間体61:79.5g、253.17mmol)に25℃にて窒素下で加えた。このように得られた混合物を40℃に加熱し、MeCN(100mL)を留去した。4−(ブロモメチル)−1,2−ジフルオロベンゼン(64.2g、303.80mmol)を60℃にて加え、60〜70℃にて20時間撹拌した。反応混合物を500mLに濃縮し、EtOAc(1000mL)および水(500mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(2×500mL)で洗浄し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をMTBE(120mL)およびヘプタン(480mL)の混合物中で40℃にて撹拌し、このように得られた固体を濾過し、ヘプタン(250mL)で洗浄し、(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン(100g、91%)を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO,24oC)δ2.37(3H,s,),3.04(3H,s),3.11−3.19(1H,m),3.28(1H,dd),3.92(1H,m),4.27(1H,d),4.35(2Hd),4.95(1H,d),7.06−7.22(1H,m),7.22−7.48(2H,m),8.13(1H,s),8.47(s,1H).m/z(ES+),[M+H]+=434.
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル1−(2−アミノプロピル)−4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートジヒドロクロリド
(S)−エチル1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−(tert−ブトキシカルボニル)(1−(4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−2−(エトキシカルボニル)−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−2−イル)スルファミン酸
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−(2−(((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−(2−(((2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−(2−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
(S)−7−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−((4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−((4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
4−(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒド
4−(ジフルオロメチル)−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
メチル4−(ジフルオロメチル)ピコリネート
2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン
(S)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−エチル4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1−(2−(((6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレート
N−メトキシ−N−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
メチル6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−カルボキシレート
7−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンのエタンスルホン酸付加体の調製
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(S)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
tert−ブチル(R)−4−(メトキシメチル)−1,2,3−オキサチアゾリジン−3−カルボキシレート2,2−ジオキシド
(R)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−エチル1−(2−アミノプロピル)−4−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートジヒドロクロリド
(R)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−(ジフルオロメチル)ベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−(メトキシメチル)−7−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−7−(3−メトキシベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
(R)−2−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−7−(3−メトキシベンジル)−6−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
本願は、以下の態様も含む。
[態様1]
式(I)
R 1 は、水素、C 1〜3 アルキルまたは−CH 2 OMeであり;
R 2 は、1個の環炭素原子上でC 1〜3 アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R 2 は、1個の環炭素原子上でC 1〜3 アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R 2 は、1個もしくは2個の環炭素原子上でハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF 2 からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R 3 は、水素、C 1〜3 アルキルまたはクロロである)
の化合物または薬学的に許容されるその付加体。
[態様2]
R 1 が、水素、メチルまたは−CH 2 OMeであり;
R 2 が、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R 2 が、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R 2 が、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF 2 からなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R 3 が、水素、メチルまたはクロロである、態様1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその付加体。
[態様3]
R 1 が、水素、メチルまたは−CH 2 OMeであり;
R 2 が、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているピリジニルであるか;あるいは
R 2 が、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで任意選択で置換されているピリミジニルであるか;あるいは
R 2 が、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で任意選択で置換されているフェニルであり;
R 3 が、水素、メチルまたはクロロである、態様1または態様2に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様4]
R 2 が、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル、3−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである、態様1から3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様5]
R 2 が、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イルである、態様1から4に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様6]
R 2 が、3−クロロフェニルである、態様1から4に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様7]
R 2 が、3,4−ジフルオロフェニルである、態様1から4に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様8]
R 2 が、3,5−ジフルオロフェニルである、態様1から4に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様9]
前記化合物が、実施例1〜41のいずれかの1つである、態様1に記載の化合物、またはその薬学的付加体。
[態様10]
前記化合物が、
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;または
(S)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様11]
前記化合物が、
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様12]
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンエタンスルホン酸付加体である、態様1に記載の式(I)の化合物の薬学的に許容される付加体。
[態様13]
態様12に記載の(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンエタンスルホン酸付加体の結晶形態。
[態様14]
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンアジピン酸付加体である、態様1に記載の式(I)の化合物の薬学的に許容される付加体。
[態様15]
態様14に記載の(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンアジピン酸付加体の結晶形態。
[態様16]
医薬として使用するための、態様1から15のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様17]
温血動物、例えば、人間におけるがんの予防または処置において使用するための、態様1から15のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様18]
NSCLC、膵臓がんまたは結腸直腸がんの処置における使用のための、態様1から15のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその付加体。
[態様19]
このような処置を必要としている温血動物、例えば、人間におけるがんの予防または処置のための方法であって、前記動物に、有効量の態様1から15のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその付加体を投与することを含む、方法。
[態様20]
態様1から15のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその付加体、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
[態様21]
態様1から15のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその付加体、および別の抗腫瘍剤を含む、がんの処置における使用に適した組合せ。
[態様22]
態様1から15のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその付加体、およびMEK阻害剤、例えば、セルメチニブ(ARRY−142886)を含む、態様21に記載の組合せ。
[態様23]
式(VI)の化合物を調製する方法であって、
a)適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度もしくは高温の条件下での、式(VIII)の化合物と式(XVI)の化合物との反応;
L 1 は、脱離基または脱離基の前駆体であり;
P 3 は、保護基であり;
R 4 は、アルキル基である);ならびに
b)任意選択で、中間体スルファミン酸は、酸性水溶液の条件下で、適切な溶媒中、除去される;ならびに
c)適切な酸の存在下で、適切な溶媒中、周囲温度下での保護基P 3 の除去
を含む、方法。
Claims (22)
- 式(I)
R1は、水素、C1〜3アルキルまたは−CH2OMeであり;
R2は、1個の環炭素原子上でC1〜3アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリジニルであるか;あるいは
R2は、1個の環炭素原子上でC1〜3アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリミジニルであるか;あるいは
R2は、1個もしくは2個の環炭素原子上でハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3は、水素、C1〜3アルキルまたはクロロである)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。 - R1が、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2が、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリジニルであるか;あるいは
R2が、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリミジニルであるか;あるいは
R2が、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよび−OCHF2からなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が、水素、メチルまたはクロロである、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。 - R1が、水素、メチルまたは−CH2OMeであり;
R2が、1個の環炭素原子上でメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいピリジニルであるか;あるいは
R2が、1個の環炭素原子上でトリフルオロメチルで置換されていてもよいピリミジニルであるか;あるいは
R2が、1個もしくは2個の環炭素原子上でフルオロ、クロロ、ジフルオロメチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R3が、水素、メチルまたはクロロである、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。 - R2が、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル、3−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
- R2が、6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イルである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
- R2が、3−クロロフェニルである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
- R2が、3,4−ジフルオロフェニルである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
- R2が、3,5−ジフルオロフェニルである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
- 前記化合物が、実施例1〜41のいずれかの1つである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
- 前記化合物が、
(S)−7−(3−クロロベンジル)−6−メチル−2−(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(S)−7−((6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン;または
(S)−7−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−メチル−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。 - 前記化合物が、
(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オン
である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。 - (R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンエタンスルホン酸塩もしくは共結晶である、請求項1に記載の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
- 請求項12に記載の(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンエタンスルホン酸塩または共結晶の結晶。
- (R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンアジピン酸塩もしくは共結晶である、請求項1に記載の式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
- 請求項14に記載の(R)−7−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−(メトキシメチル)−2−(5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6,7−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8(5H)−オンアジピン酸塩または共結晶の結晶。
- 請求項1から15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む、医薬。
- 請求項1から15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
- 温血動物におけるがんの予防または処置において使用するための、請求項16に記載の医薬または請求項17に記載の医薬組成物。
- 非小細胞肺がん(NSCLC)、膵臓がんまたは結腸直腸がんの処置における使用のための、請求項16に記載の医薬または請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1から15のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、および別の抗腫瘍剤を含む、がんの処置における使用に適した組合せ医薬。
- 請求項1から15のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶、およびMEK阻害剤を含む、請求項20に記載の組合せ医薬。
- MEK阻害剤がセルメチニブ(ARRY−142886)である、請求項21に記載の組合せ医薬。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562252726P | 2015-11-09 | 2015-11-09 | |
US62/252,726 | 2015-11-09 | ||
US201662401351P | 2016-09-29 | 2016-09-29 | |
US62/401,351 | 2016-09-29 | ||
PCT/EP2016/076932 WO2017080979A1 (en) | 2015-11-09 | 2016-11-08 | Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019503337A JP2019503337A (ja) | 2019-02-07 |
JP2019503337A5 JP2019503337A5 (ja) | 2020-04-16 |
JP6877423B2 true JP6877423B2 (ja) | 2021-05-26 |
Family
ID=57241113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018522784A Active JP6877423B2 (ja) | 2015-11-09 | 2016-11-08 | がんの処置において有用なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9902731B2 (ja) |
EP (1) | EP3374359B1 (ja) |
JP (1) | JP6877423B2 (ja) |
KR (1) | KR20180074788A (ja) |
CN (1) | CN108349983B (ja) |
AU (1) | AU2016351813B2 (ja) |
BR (1) | BR112018008397B1 (ja) |
CA (1) | CA3003549A1 (ja) |
CL (1) | CL2018001226A1 (ja) |
CO (1) | CO2018004857A2 (ja) |
CR (1) | CR20180316A (ja) |
CY (1) | CY1123627T1 (ja) |
DK (1) | DK3374359T3 (ja) |
EA (1) | EA038028B1 (ja) |
ES (1) | ES2780650T3 (ja) |
HK (1) | HK1256283A1 (ja) |
HR (1) | HRP20200342T1 (ja) |
IL (1) | IL258953A (ja) |
LT (1) | LT3374359T (ja) |
ME (1) | ME03770B (ja) |
MX (1) | MX2018005725A (ja) |
MY (1) | MY197626A (ja) |
NI (1) | NI201800058A (ja) |
PE (1) | PE20181288A1 (ja) |
PH (1) | PH12018500987A1 (ja) |
PL (1) | PL3374359T3 (ja) |
PT (1) | PT3374359T (ja) |
RS (1) | RS60155B1 (ja) |
SG (1) | SG11201803066VA (ja) |
SI (1) | SI3374359T1 (ja) |
SV (1) | SV2018005687A (ja) |
TN (1) | TN2018000119A1 (ja) |
TW (1) | TWI730012B (ja) |
WO (1) | WO2017080979A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201803742B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10201912959QA (en) | 2015-10-21 | 2020-02-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors |
TN2018000119A1 (en) * | 2015-11-09 | 2019-10-04 | Astrazeneca Ab | Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer |
GB201706327D0 (en) | 2017-04-20 | 2017-06-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | A pharmaceutical compound |
US20210386737A1 (en) * | 2018-10-10 | 2021-12-16 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Dihydroimidazopyrazinone compound, composition including same, and use thereof |
EP3950693A4 (en) | 2019-03-28 | 2022-09-07 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | THIENOHETEROCYCLIC DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS MEDICAL USE |
JP2022534224A (ja) | 2019-05-24 | 2022-07-28 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | 置換縮合二環式誘導体、その調製方法、および医薬におけるその適用 |
CN114746410A (zh) | 2019-12-05 | 2022-07-12 | 阿斯利康有限公司 | 用于生产式(i)的方法和中间体 |
EP4071155A4 (en) * | 2019-12-06 | 2024-01-17 | D3 Bio Wuxi Co Ltd | THIAZOLOLACTAM COMPOUND USED AS ERK INHIBITOR AND USE THEREOF |
CA3194077A1 (en) | 2020-09-29 | 2022-04-07 | Xianqiang ZHOU | Crystal form of pyrrolo heterocyclic derivative and preparation method therefor |
WO2022262797A1 (en) * | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Shanghai Antengene Corporation Limited | Combination of an erk inhibitor and a kras inhibitor and uses thereof |
WO2022268065A1 (en) * | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Fochon Biosciences, Ltd. | Compounds as erk inhibitors |
JPWO2023008462A1 (ja) | 2021-07-27 | 2023-02-02 | ||
WO2023081859A1 (en) | 2021-11-04 | 2023-05-11 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Triazine amino derivatives for treating sca3 |
WO2023212239A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Compositions useful for modulating splicing |
WO2023220435A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Compositions useful for modulating splicing |
WO2024006971A2 (en) * | 2022-07-01 | 2024-01-04 | The Scripps Research Institute | Antimalarial compounds |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US7485640B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-02-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazopyrazinones as GABA-A receptor anxiolytics |
GB0520958D0 (en) * | 2005-10-14 | 2005-11-23 | Cyclacel Ltd | Compound |
JP5178738B2 (ja) * | 2006-12-20 | 2013-04-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 新規なjnk阻害剤 |
CN103403007B (zh) * | 2010-12-22 | 2015-12-09 | 詹森药业有限公司 | 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5,6-二氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺衍生物 |
MX370433B (es) * | 2011-10-10 | 2019-12-13 | H Lundbeck As | Derivados de 7h-imidazo [1-5-a] pirazin-8-ona como inhibidores de la fosfodiasterasa 9(pde9); y el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. |
JP2013166727A (ja) * | 2012-02-16 | 2013-08-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | ジヒドロイミダゾピラジノン誘導体 |
ES2857649T3 (es) | 2012-03-01 | 2021-09-29 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa |
US9532987B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
CN106029672B (zh) | 2013-12-06 | 2019-03-29 | 基因泰克公司 | 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 |
WO2015103137A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Array Biopharma Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
CA2934679C (en) | 2013-12-30 | 2023-02-28 | Genentech, Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
ES2733495T3 (es) | 2014-04-09 | 2019-11-29 | Genentech Inc | Proceso para la fabricación de medicamentos |
US10412619B2 (en) * | 2014-11-14 | 2019-09-10 | Qualcomm Incorporated | Buffer status report for eDCS |
WO2016162325A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Astrazeneca Ab | Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1 (2h)-one derivatives as kinase inhibitors |
WO2016192064A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Js Innopharm (Shanghai) Ltd. | Heterocyclic compounds for treating psoriasis |
CN107849046B (zh) | 2015-06-03 | 2020-06-12 | 常州捷凯医药科技有限公司 | 作为erk抑制剂的杂环化合物 |
TN2018000119A1 (en) * | 2015-11-09 | 2019-10-04 | Astrazeneca Ab | Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer |
-
2016
- 2016-11-08 TN TNP/2018/000119A patent/TN2018000119A1/en unknown
- 2016-11-08 CR CR20180316A patent/CR20180316A/es unknown
- 2016-11-08 PL PL16791420T patent/PL3374359T3/pl unknown
- 2016-11-08 AU AU2016351813A patent/AU2016351813B2/en active Active
- 2016-11-08 KR KR1020187016091A patent/KR20180074788A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-11-08 LT LTEP16791420.9T patent/LT3374359T/lt unknown
- 2016-11-08 TW TW105136236A patent/TWI730012B/zh active
- 2016-11-08 ME MEP-2020-72A patent/ME03770B/me unknown
- 2016-11-08 PE PE2018000611A patent/PE20181288A1/es unknown
- 2016-11-08 CN CN201680064567.2A patent/CN108349983B/zh active Active
- 2016-11-08 SG SG11201803066VA patent/SG11201803066VA/en unknown
- 2016-11-08 JP JP2018522784A patent/JP6877423B2/ja active Active
- 2016-11-08 EA EA201891063A patent/EA038028B1/ru unknown
- 2016-11-08 ES ES16791420T patent/ES2780650T3/es active Active
- 2016-11-08 RS RS20200392A patent/RS60155B1/sr unknown
- 2016-11-08 WO PCT/EP2016/076932 patent/WO2017080979A1/en active Application Filing
- 2016-11-08 SI SI201630668T patent/SI3374359T1/sl unknown
- 2016-11-08 CA CA3003549A patent/CA3003549A1/en active Pending
- 2016-11-08 US US15/345,537 patent/US9902731B2/en active Active
- 2016-11-08 MX MX2018005725A patent/MX2018005725A/es active IP Right Grant
- 2016-11-08 BR BR112018008397-6A patent/BR112018008397B1/pt active IP Right Grant
- 2016-11-08 PT PT167914209T patent/PT3374359T/pt unknown
- 2016-11-08 EP EP16791420.9A patent/EP3374359B1/en active Active
- 2016-11-08 DK DK16791420.9T patent/DK3374359T3/da active
- 2016-11-08 MY MYPI2018000675A patent/MY197626A/en unknown
-
2018
- 2018-01-18 US US15/873,965 patent/US10202391B2/en active Active
- 2018-04-26 IL IL258953A patent/IL258953A/en active IP Right Grant
- 2018-05-03 NI NI201800058A patent/NI201800058A/es unknown
- 2018-05-07 SV SV2018005687A patent/SV2018005687A/es unknown
- 2018-05-07 CO CONC2018/0004857A patent/CO2018004857A2/es unknown
- 2018-05-07 PH PH12018500987A patent/PH12018500987A1/en unknown
- 2018-05-07 CL CL2018001226A patent/CL2018001226A1/es unknown
- 2018-06-06 ZA ZA2018/03742A patent/ZA201803742B/en unknown
- 2018-11-30 HK HK18115347.8A patent/HK1256283A1/zh unknown
-
2020
- 2020-02-28 HR HRP20200342TT patent/HRP20200342T1/hr unknown
- 2020-04-02 CY CY20201100314T patent/CY1123627T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6877423B2 (ja) | がんの処置において有用なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体 | |
US10961241B2 (en) | Chemical compounds | |
WO2017080980A1 (en) | Dihydropyrrolopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer | |
JP6307096B2 (ja) | 化合物 | |
EP3683220A1 (en) | 8-[6-[3-(amino)propoxy]-3-pyridyl]-1-isopropyl-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one derivatives as selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase for the treatment of huntigton's disease | |
KR20160137611A (ko) | Fgfr 키나제 조정제로서 유용한 퀴녹살린 유도체 | |
JP6898919B2 (ja) | 新規化合物 | |
WO2016162325A1 (en) | Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1 (2h)-one derivatives as kinase inhibitors | |
CN108137546B (zh) | 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途 | |
US20240116926A1 (en) | Heteroaromatic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200306 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210203 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210406 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210427 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6877423 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE Ref document number: 6877423 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |