ES2857649T3

ES2857649T3 - Inhibidores de serina/treonina cinasa

Info

Publication number: ES2857649T3
Application number: ES17207123T
Authority: ES
Inventors: James F Blake; Mark Joseph Chicarelli; Rustam Ferdinand Garrey; John Gaudino; Jonas Grina; David A Moreno; Peter J Mohr; Li Ren; Jacob Schwarz; Huifen Chen; Kirk Robarge; Aihe Zhou
Original assignee: Genentech Inc; Array Biopharma Inc
Current assignee: Genentech Inc; Array Biopharma Inc
Priority date: 2012-03-01
Filing date: 2013-03-01
Publication date: 2021-09-29
Anticipated expiration: 2033-03-01
Also published as: CL2014002301A1; PH12015501654A1; ES2665073T3; PH12015501654B1; LT2820009T; PH12014501947A1; SI3321262T1; HUE053994T2; WO2013130976A1; IL244276A0; IL244276B; EP3321262A1; US20140249127A1; HK1204323A1; KR102093526B1; EP3321262B1; US20160122316A1; CN104507926B; TWI589569B; PL3321262T3

Abstract

Un compuesto seleccionado de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 se selecciona entre CH y N; X2 se selecciona entre CR5 y N; Y1 se selecciona entre CR6 y N; Y2 se selecciona entre CR7 y N; R1 se selecciona entre (a) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, NRbRc, oxo, CN, cicloalquilo C3-C6 y un heterociclo de 3 a 7 miembros, (b) cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, CN y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (c) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, CN, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, oxo, CN, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORe, óxido, CN, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo y ORd y (f) un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, oxo, CN, cicloalquilo C3-C6 y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd; R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH2, NH(alquilo C1-C3) y N(alquilo C1-C3)2, (c) alquenilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH2, NH(alquilo C1-C3) y N(alquilo C1-C3)2, (d) alquinilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH2, NH(alquilo C1- C3) y N(alquilo C1-C3)2, (e) cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg; R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (b) (CRhRi)x-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (c) (CRhRi)x-(heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros), en donde el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj y (d) (CRhRi)x-(heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros), en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj; cada R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C3; cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; Rf se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, NH2, NH(alquilo C1-C3) y N(alquilo C1-C3)2; cada Rg es alquilo C1-C6; Rh y Ri se selecciona independientemente entre hidrógeno, ORk y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con ORm; cada Rj se selecciona independientemente entre halógeno, CN, ciclopropilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno y alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno; 0 Rk y Rm son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 y x es 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de serina/treonina cinasa

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben serina/treonina cinasas y son útiles para tratar enfermedades hiperproliferativas y neoplásicas inhibiendo vías de transducción de señales, que son comúnmente hiperactivas o se expresan en exceso en tejido canceroso. Los presentes compuestos son inhibidores selectivos de ERK (cinasa regulada por señal extracelular). La presente invención se refiere además a compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar cáncer o enfermedades proliferativas.

Descripción del estado de la técnica

Los procesos implicados en el crecimiento tumoral, la progresión y la metástasis están mediados por vías de señalización que se activan en células cancerosas. La vía de ERK desempeña una función central en regular el crecimiento de células de mamífero transmitiendo señales extracelulares de tirosina cinasa de receptor de la superficie celular unido a ligando ("RTK"), tal como la familia ErbB, PDGF, FGF y tirosina cinasa de receptor de VEGF. La activación de una RTK induce una cascada de eventos de fosforilación que empieza con la activación de Ras. La activación de Ras conduce al reclutamiento y la activación de Raf, una serina-treonina cinasa. Raf activada fosforila y activa entonces MEK1/2, que luego fosforila y activa ERK1/2. Cuando se activa, ERK1/2 fosforila varias dianas aguas abajo implicadas en una multitud de eventos celulares, que incluyen cambios citoesqueléticos y activación transcripcional. La vía de ERK/MAPK es una de las más importantes para la proliferación celular, y se cree que la vía de ERK/MAPK se activa frecuentemente en muchos tumores. Los genes Ras, que están aguas arriba de ERK1/2, están mutados en varios cánceres, que incluyen colorrectal, melanoma, tumores de mama y pancreáticos. La alta actividad de Ras va acompañada de elevada actividad de ERK en muchos tumores humanos. Además, mutaciones de BRAF, una serina-treonina cinasa de la familia Raf, están asociadas a elevada actividad de cinasas. Se han identificado mutaciones en BRAF en melanomas (60 %), cánceres de tiroides (más del 40 %) y cánceres colorrectales. Estas observaciones indican que la vía de señalización de ERK1/2 es una vía atractiva para terapias contra el cáncer en un amplio espectro de tumores humanos (Kohno, M. y J. Pouyssegur. "Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway: application as anticancer drugs". Prog. Cell Cycle Res. Vol. 5 (2003): pp.

219-224).

La vía de ERK también ha sido citada como una prometedora diana terapéutica para el tratamiento de dolor e inflamación (Ma, Weiya y Remi Quirion. "The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain". Expert Opin. Ther. Targets. 9(4) (2005): pp. 699-713; y Sommer, Claudia y Frank Birklein. "Resolvins and inflammatory pain". F1000 Medicine Reports. 3:19 (2011)).

Por tanto, inhibidores moleculares pequeños de actividad de ERK (es decir, actividad de ERK1 y/o ERK2) serían útiles para tratar un amplio espectro de cánceres, tales como, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de ovario, además de un tratamiento para dolor e inflamación, tal como artritis, lumbago, enfermedad inflamatoria del intestino y reuma. Una contribución tal se proporciona en el presente documento.

El documento WO 03/099808 describe diversos compuestos heterocíclicos y sus usos en terapia. El documento WO 2005/123680 describe diversos compuestos heterocíclicos que tienen actividad como inhibidores de serina proteasa y sus usos en tratamientos terapéuticos. El documento W^o01/42241 describe piridazinas sustituidas que tienen actividad de inhibición de citocinas y sus usos en terapia. El documento WO 2010/077275 describe compuestos de ciclohexano-piridazina como inhibidores de prostaciclina (PGI2) y sus usos en tratamientos terapéuticos. McIntyre et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002 (12), 689-692, describen inhibidores basados en piridazina de MAPK p38.

Sumario de la invención

Existe una necesidad continua de nuevos y novedosos agentes terapéuticos que puedan usarse para cáncer y afecciones hiperproliferativas. La vía de Raf/MEK/ERK es una vía de señalización importante, que frecuentemente se expresa en exceso y/o es hiperactiva en muchos tejidos cancerosos. El diseño y desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos es esencial.

Más específicamente, un aspecto proporciona compuestos de fórmula I:

i

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde Xi, X², Y¹, Y², R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento son como se definen en el presente documento.

Otro aspecto proporciona compuestos de fórmula II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX y X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto proporciona un método para tratar un trastorno hiperproliferativo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesita. El compuesto se puede administrar solo o coadministrar con al menos otro compuesto antiproliferativo o quimioterapéutico.

Otro aspecto proporciona un método para inhibir la actividad de la proteína cinasa ERK en una célula, que comprende tratar la célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para atenuar o eliminar la actividad de la cinasa ERK.

Otro aspecto proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno modulado por ERK, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos hiperproliferativos tales como cáncer.

Otro aspecto proporciona métodos para tratar o prevenir el cáncer, que comprenden administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anticancerígenas.

Otro aspecto proporciona un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero.

Otro aspecto proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.

Otro aspecto proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto proporciona intermedios para preparar compuestos de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X. Determinados compuestos de las fórmulas se pueden usar como productos intermedios para otros compuestos de las fórmulas.

Otro aspecto incluye procesos de preparación, métodos de separación y métodos de purificación de los compuestos descritos en el presente documento.

Descripción detallada de la invención

Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque se describirán realizaciones enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a aquellas realizaciones. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Un experto en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presente documento, que podrían usarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no está limitada de ninguna forma a los métodos y materiales descritos. En el supuesto caso de que uno o más de la bibliografía citada y materiales similares se diferencie de o contradiga la presente solicitud, que incluye, pero no se limita a los términos definidos, uso de términos, o similares, controla la presente solicitud.

Definiciones

La palabra "un" o "una" entidad, como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "uno"), "uno o más", y "al menos uno", puede usarse indistintamente en el presente documento.

La expresión "como se define en el presente documento" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se proporciona en la descripción detallada de la invención o la reivindicación más amplia. En todas las otras realizaciones proporcionadas a continuación, sustituyentes que pueden estar presentes en cada realización, y que no se definen explícitamente, retienen la definición más amplia proporcionada en la descripción detallada de la invención.

Como se usa en esta memoria descriptiva, tanto en una frase de transición como en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende(n)" y "que comprende(n)" deben interpretarse como que tienen un significado de extremos abiertos. Es decir, los términos deben interpretarse sinónimamente con las expresiones "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes citados, pero también puede incluir características o componentes adicionales. Adicionalmente, las palabras "incluyen", "que incluye" e "incluye", cuando se usan en esta memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, pretenden especificar la presencia de características establecidas, números enteros, componentes, o etapas, pero no excluyen la presencia o adición de una o varias de otras características, números enteros, componentes, etapas, o grupos de los mismos.

El término "independientemente" se usa en el presente documento para indicar que una variable se aplica en un caso cualquiera sin considerar la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma definición o una diferente dentro del mismo compuesto. Así, en un compuesto en el que R" aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R4a, Ar, X¹o Het) aparece más de una vez en cualquier resto o fórmula que representa y describe compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra vez que aparece. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si dichos compuestos dan como resultado compuestos estables.

El término "opcional" u "opcionalmente", como se usa en el presente documento, significa que un evento o circunstancia posteriormente descrito puede, pero no necesita, ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.

El término "más o menos" se usa en el presente documento para significar aproximadamente, en la región de o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se usa conjuntamente con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una varianza del 20 %.

Como se usa en el presente documento, la recitación de un intervalo numérico para una variable pretende expresar que la invención puede ponerse en práctica con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. Así, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, que incluye los puntos extremos del intervalo. Similarmente, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, que incluye los puntos extremos del intervalo. Como un ejemplo, una variable que se describe que tiene valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y pueden ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.

Los compuestos de fórmula I presentan tautomería. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en equilibrio e intentos por aislar un tautómeros individual normalmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas están de acuerdo con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, tales como acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en fenoles, predomina la forma enol. Tautómeros prototrópicos comunes incluyen tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH²- ~ -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- ^ -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- ^ -C(-NHR)=N-). Los dos últimos son particularmente comunes en heteroarilo y anillos heterocíclicos, y la presente invención engloba todas las formas tautómeras de los compuestos.

El experto en la técnica apreciará que algunos de los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en dos o más formas estereoisoméricas. Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y las mezclas enriquecidas en un enantiómero, así como los diastereómeros cuando hay dos centros quirales y las mezclas parcialmente enriquecidas con diastereómeros específicos están dentro del alcance de la presente invención. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros), mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de fórmula I y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos.

Los compuestos de fórmula I de contienen un centro básico y sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato e hidrogenofosfato. Ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen las sales acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D y L-lactato, D y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Berge, Stephen M., et al. "Pharmaceutical salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19, y Paulekuhn, G. Steffen, et al. "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database." J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672.

Términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que se refiere la presente invención, a menos que se defina de otro modo. Se hace referencia en el presente documento a diversas metodologías y materiales conocidos para aquellos expertos en la materia. Un trabajo de referencia estándar que establece los principios generales de farmacología incluye Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos generalmente están o bien disponibles de proveedores comerciales, tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), o bien se preparan por métodos conocidos para aquellos expertos en la materia siguiendo procedimientos expuestos en referencias. Materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos son obtenibles de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario. Se han descrito procedimientos de síntesis generales en tratados, tales como Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (también disponible mediante la página web de Wiley InterScience®); LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley-VCH, 1999; B. Trost y I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis. v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991; A. R. Katritzky y C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Oxford: Pergamon 1984; A. R. Katritzky y C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxford: Pergamon 1996; y Paquette, Leo A., ed. Organic Reactions. v. 1-40, New York: Wiley & Sons 1991; y serán conocidos para aquellos expertos en la materia.

El término "alquilo" incluye radicales de átomos de carbono de cadena lineal o ramificada. Algunos restos alquilo se han abreviado, por ejemplo, metilo ("Me"), etilo ("Et"), propilo ("Pr") y butilo ("Bu") y se usan otras abreviaturas para designar isómeros específicos de los compuestos, por ejemplo, 1 -propilo o n-propilo ("n-Pr"), 2-propilo o isopropilo ("i-Pr"), 1 -butilo o n-butilo ("n-Bu"), 2-metil-1 -propilo o isobutilo ("/-Bu"), 1 -metilpropilo o s-butilo ("s-Bu"), 1,1-dimetiletilo o f-butilo ("f-Bu") y similares. Las abreviaturas en ocasiones se usan junto con abreviaturas de elementos y estructuras químicas, por ejemplo, metanol ("MeOH") o etanol ("EtOH"). En determinadas realizaciones, alquilo es alquilo C¹-¹⁰. En determinadas realizaciones, alquilo es alquilo C¹-⁶.

Otras abreviaturas usadas a lo largo de la solicitud pueden incluir, por ejemplo, bencilo ("Bn"), fenilo ("Ph"), acetato ("Ac") y mesilato ("Ms").

Los términos "alquenilo" y "alquinilo" también incluyen radicales de átomos de carbono de cadena lineal o ramificada.

Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" incluyen anillos saturados o parcialmente insaturados, de cuatro a siete miembros, que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En algunos casos, estos términos pueden estar específicamente más limitados, tal como "heterocíclico de cinco a seis miembros" que incluye solamente anillos de cinco y seis miembros.

El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos de cinco a seis miembros que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En determinados casos, estos términos pueden estar específicamente más limitados, tal como, heteroarilo de cinco a seis miembros, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno. Como saben bien los expertos en la técnica, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus contrapartes totalmente de carbono. Por lo tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo solamente necesita tener algún grado de carácter aromático.

Un enlace representado dentro de un sistema de anillo (en lugar de estar conectado a un vértice marcado) indica que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo.

Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas, profilácticas, paliativas o preventivas. Resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, reducción del grado de la enfermedad, estado de enfermedad estabilizado (es decir, que no empeora), retraso o ralentizamiento de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad, y remisión (tanto parcial como total), tanto detectable como indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos ya con la afección o trastorno, además de aquellos propensos a tener la afección o trastorno o aquellos en los que va a prevenirse la afección o trastorno.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. La cantidad de un compuesto que se corresponderá con una cantidad tal variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero en necesidad de tratamiento, pero puede, sin embargo, ser determinada rutinariamente por un experto en la materia.

Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que normalmente se caracteriza por crecimiento celular anormal o no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o tumores malignos linfoides. Más ejemplos particulares de tales cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas ("CPCNP"), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, cáncer de piel, incluyendo melanoma, además de cáncer de cabeza y cuello.

Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), fulvestrant (F^aS^lODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracilo), leucovorina, rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes alquilantes tales como tiotepa y la ciclofosfamida CYTOXAN®; alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán); briostatina; callistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediína (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina y1I y caliqueamicina u)1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); dinemicina, que incluye dinemicina A; bisfosfonatos tales como clodronato; una esperamicina; además de cromóforo de neocarzinostatina y la cromoproteína relacionada cromóforos antibióticos de enediína, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina ADRIAMYCIN® (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolinodoxorubicina y desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; recuperador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; eflomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofílico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (libre de Cremophor), formulaciones de nanopartículas manipuladas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, IL) y TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis); clorambucilo; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

También están incluidos en la definición de "agente quimioterapéutico": (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas sobre tumores, tales como antiestrógenos y moduladores de receptores de estrógenos selectivos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; además de troxacitabina (un análogo de citosina de nucleósido de 1,3-dioxolano); (iv) inhibidores de proteínas cinasas; (v) inhibidores de lípido cinasas; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; un inhibidor de la topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible químicamente y/o toxicológicamente, con los otros componentes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que está tratándose con la misma.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en el presente documento.

Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen otras sales de tales compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como productos intermedios para preparar y/o purificar compuestos descritos en el presente documento y/o para separar enantiómeros de compuestos descritos en el presente documento.

El término "mamífero" significa un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en el presente documento e incluye, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, que incluyen seres humanos.

Inhibidores de ERK

En el presente documento se proporcionan compuestos, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, que son posiblemente útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por ERK.

Una realización proporciona compuestos de fórmula I:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:

Xi se selecciona entre CH y N;

X²se selecciona entre CR5 y N;

Y¹se selecciona entre CR6 y N;

Y²se selecciona entre CR7 y N;

R1 se selecciona entre (a) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, NRbRc, oxo, CN, cicloalquilo C³-C⁶y un heterociclo de 3 a 7 miembros, (b) cicloalquilo C³-C⁷opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, CN y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (c) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, oxo, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORe, óxido, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo y ORd y (f) un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, oxo, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd;

R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (c) alquenilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (d) alquinilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (e) cicloalquilo C³-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg;

R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (b) (CRhRi)x-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (c) (CRhRi)x-(heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros), en donde el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj y (d) (CRhRi)x-(heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros), en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj; cada R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C¹-C³;

cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹C

Rf se selecciona entre hidrógeno y alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)²;

cada Rg es alquilo C¹-C⁶;

Rh y Ri se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ORk y alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con ORm;

cada Rj se selecciona independientemente entre halógeno, CN, ciclopropilo, alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con halógeno y alcoxi C¹-C⁶opcionalmente sustituido con halógeno;

Rk y Rm se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C³y

x es 0 o 1.

En otra realización, se proporcionan compuestos de fórmula I o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En ciertas realizaciones, X¹se selecciona entre CH y N y X²se selecciona entre CR5 y N; en donde solo uno de X¹y X²puede ser N.

En ciertas realizaciones, Yi se selecciona entre CR6 y N e Y²se selecciona entre CR7 y N; en donde solo uno de Y¹e Y²puede ser N.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la orientación estereoquímica representada por la fórmula II:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X¹, X², Y¹Y², R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la orientación estereoquímica representada por la fórmula III:

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la orientación estereoquímica representada por la fórmula IV:

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la orientación estereoquímica representada por la fórmula V:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Xi, X², Y¹Y², R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la fórmula VI:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la fórmula VII:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la fórmula VIII:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la fórmula IX:

o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la fórmula X:

En ciertas realizaciones:

X¹se selecciona entre CH y N;

X²se selecciona entre CR5 y N;

Y¹se selecciona entre CR6 y N;

Y²se selecciona entre CR7 y N;

R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (c) alquenilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (d) alquinilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (e) cicloalquilo C³-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg;

R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (b) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (c) un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj y (d) un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj;

cada R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C¹-C³;

cada Ra, Rb, Rc, Rd y Re se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C⁶;

Rf se selecciona entre hidrógeno y alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C1-C3)2;

cada Rg es alquilo C¹-C⁶;

cada Rj se selecciona independientemente entre halógeno, CN, ciclopropilo, alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con halógeno, y alcoxi C¹-C⁶opcionalmente sustituido con halógeno;

Rk y Rm se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C³y

x es 0 o 1.

En ciertas realizaciones:

X¹se selecciona entre CH y N;

X²se selecciona entre CR5 y N;

Y¹se selecciona entre CR6 y N;

Y²se selecciona entre CR7 y N;

R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y oxo, (c) alquenilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (d) alquinilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (e) cicloalquilo C³-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg;

R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (b) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (c) un heterociclo de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj y (d) un heteroarilo de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj;

cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C⁶;

cada Rg es alquilo C¹-C⁶;

Rk y Rm son independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³y

x es 0 o 1.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (a) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, NRbRc, oxo, CN, cicloalquilo C³-C⁶y un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)2, (b) cicloalquilo C³-C⁷opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, CN y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (c) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, oxo, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)², (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ReORe, óxido, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo y ORd, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y (f) un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, oxo, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)².

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (a) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, NRbRc, cicloalquilo C³-C⁶y un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)2, (b) cicloalquilo C³-C⁷opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno y ORa, (c) fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C¹-C³, (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)2, (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, cicloalquilo C³-C⁶, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, metoxi, oxo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y (f) un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C¹-C³y oxo, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)2.

En ciertas realizaciones, cada Ra se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C⁶. En ciertas realizaciones, cada Ra se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C³. En ciertas realizaciones, cada Ra se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

En ciertas realizaciones, cada Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C⁶. En ciertas realizaciones, cada Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C³. En ciertas realizaciones, cada Rb y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

En ciertas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C⁶. En ciertas realizaciones, cada Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C³. En ciertas realizaciones, cada Rd se selecciona entre hidrógeno y metilo.

En ciertas realizaciones, cada Re se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C⁶. En ciertas realizaciones, cada Re se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C¹-C³. En ciertas realizaciones, cada Re se selecciona independientemente entre metilo y etilo.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1-hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 1-ciclopropiletilo, 1 -hidroxi-3-metoxipropan-2-ilo, 1,3-difluoropropan-2-ilo, 1 -ciclopropil-2-hidroxietilo, oxetan-3-ilmetilo, 4- metoxibutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-1 -hidroxibutan-2-ilo, 1-aminopropan-2-ilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrodioxotiopiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1-isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1- metil-metil-4-cianopirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1,4-dimetil-pirazol-5- ilo, 1 -etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1 -metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 2-ciclopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 4-(1-óxido de 2- metoxipiridina), 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-5-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-3- metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1-ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-metilpiridazin-4-ilo, piridazin-4-ilo, tetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, 2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopentapirazol-3-ilo, 3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo y 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1-hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 1-ciclopropiletilo, 1 -hidroxi-3-metoxipropan-2-ilo, 1,3-difluoropropan-2-ilo, 1 -ciclopropil-2-hidroxietilo, oxetan-3-ilmetilo, 4-metoxibutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-1 -hidroxibutan-2-ilo, 1-aminopropan-2-ilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-hidroxicidobutilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrodioxotiopiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1-isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1-metil-4-cianopirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1,4-dimetil-pirazol-5-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1-metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 2-ciclopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1-metilpirazol-4-ilo, 4-(1 óxido de 2-metoxipiridina), 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3 etil-1 — metilpirazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietil)-3-metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1-ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-metilpiridazin-4-ilo, piridazin-4-ilo, 2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopentapirazol-3-ilo, 3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo y 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (a) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, NRbRc, oxo, CN, cicloalquilo C³.C⁶y un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)², (b) cicloalquilo C³-C⁷opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, CN y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (c) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, oxo, CN, cicloalquilo C³.C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)², (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORe, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo y ORd, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y (f) un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, oxo, CN, cicloalquilo C³-C⁶y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)².

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (a) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, NRbRc, cicloalquilo C³-C⁶y un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)², (b) cicloalquilo C³-C⁷opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno y ORa, (c) fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C¹-C³, (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa, y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)², (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo, y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, metoxi, oxo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y (f) un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C¹-C³y oxo.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1-hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 1-ciclopropiletilo, 1-hidroxi-3-metoxipropan-2-ilo, 1,3-difluoropropan-2-ilo, 1 -ciclopropil-2-hidroxietilo, oxetan-3-ilmetilo, 4-metoxibutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-1 -hidroxibutan-2-ilo, 1-aminopropan-2-ilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrodioxotiopiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1-isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1-metil-4-cianopirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1,4-dimetilpirazol-5-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1-metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1-metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3.5- dimetilpirazol-4-ilo, 2-cidopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-etil-1-metilpirazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietil)-3-metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo y 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1-ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1-cidopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-metilpiridazin-4-ilo, piridazin-4-ilo, tetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, 2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopentapirazol-3-ilo, 3- oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo y 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1-hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 1-ciclopropiletilo, 1 -hidroxi-3 -metoxipropan-2-ilo, 1,3-difluoropropan-2-ilo, 1 -ciclopropil-2-hidroxietilo, oxetan-3-ilmetilo, 4-metoxibutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-1 -hidroxibutan-2-ilo, 1-aminopropan-2-ilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrodioxotiopiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1-isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1-metil-4-cianopirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1,4-dimetil-pirazol-5-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1 -metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3.5- dimetilpirazol-4-ilo, 2-ciclopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-etil-1-metilpirazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietil)-3-metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4- ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo y 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1-ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-metilpiridazin-4-ilo, piridazin-4-ilo, 2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopentapirazol-3-ilo, 3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo y 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo y 1 -metilpirazol-5-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, NRbRc, cicloalquilo C³.C⁶y un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)2. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ORa, NRbRc, cicloalquilo C³.C⁶y un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo O. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, ORa, NRbRc, ciclopropilo y oxetanilo. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1-hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 1 -ciclopropiletilo, 1-hidroxi-3-metoxipropan-2-ilo, 1,3-difluoropropan-2-ilo, 1 -ciclopropil-2-hidroxietilo, oxetan-3-ilmetilo, 4-metoxibutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-1 -hidroxibutan-2-ilo y 1-aminopropan-2-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 es cicloalquilo C³-C⁷opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C¹-C³y ORa. En ciertas realizaciones, R1 es cicloalquilo C³-C⁷opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORa. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 3-hidroxiciclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo y 3-hidroxiciclobutilo.

En ciertas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C¹-C³y ORa. En ciertas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 2-cloro-4-fluorofenilo y 4-fluoro-2-metilo.

En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)2. En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrodioxotiopiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo y 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con OH, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con OH, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrodioxotiopiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo y 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, ORa, y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo oxo, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, ORa, y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N. En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo oxo, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N. En ciertas realizaciones, R1 es 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, metoxi, oxo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, metoxi, oxo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N. En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, metoxi, oxo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N. En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, metoxi, oxo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N. En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo, metoxi, oxo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N. En ciertas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre metilo, etilo y CF³, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos N. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1 -metilpirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1-metil-4-cianopirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1,4-dimetilpirazol-5-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1-metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1-metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 2-cidopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1-metilpirazol-4-ilo, 4-(1 óxido de 2-metoxipiridina), 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietil)-3-metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo, 1-metil-1.2.3- triazol-5-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1-ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-metilpiridazin-4-ilo, piridazin-4-ilo, tetrazol-5-ilo y 1 -metiltetrazol-5-ilo. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1 -metil-pirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4- ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1 -etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1-isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1-etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1-metil-4-cianopirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1,4-dimetilpirazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1-metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 2-ciclopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-etil-1-metilpirazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietil)-3-metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1-ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1 -ciclopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-metilpiridazin-4-ilo, piridazin-4-ilo, tetrazol-5-ilo y 1 -metiltetrazol-5-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1 -metilpirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1 -metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1-isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1-metil-4-cianopirazol-5- ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1,4-dimetil-pirazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1 -metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4- ilo, 2-ciclopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 4-(1-óxido de 2-metoxipiridina), 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-5 -ilo, 1-(2-hidroxietil)-3-metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo, 1 -metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1 -ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3- metilpiridazin-4-ilo y piridazin-4-ilo. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 1 -metilpirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1 -metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1 -isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1-metil-4-cianopirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1-metilpirazol-5- ilo, 1,4-dimetilpirazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1-metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1-metilpirazol-4- ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, 3,5-dimetilpirazol-4-ilo, 2-ciclopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1 -metilpirazol-4-ilo, 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-etil-1 -metilpirazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietil)-3-metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo, 1-metil-1.2.3- triazol-5-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1-ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-metilpiridazin-4-ilo y piridazin-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C¹-C³y oxo, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C¹-C³y oxo, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre O y N. En ciertas realizaciones, R1 es un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C¹-C³y oxo, en donde el heterociclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O y N. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre 2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopentapirazol-3-ilo, 3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo y 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (c) alquenilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (d) alquinilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo Ci-C³)², (e) cicloalquilo C³-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (c) alquenilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (d) alquinilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (e) cicloalquilo C³-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y oxo, (c) alquenilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (d) alquinilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (e) cicloalquilo C³-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (c) alquenilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, y NH², (c) alquenilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y oxo, (c) alquenilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, Rf se selecciona entre hidrógeno y alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)². En ciertas realizaciones, Rf se selecciona entre hidrógeno y alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo y NH². En ciertas realizaciones, Rf es hidrógeno, metilo, C(=O)C(CH³)²NH²o C(=O)CH³.

En ciertas realizaciones, Rf se selecciona entre hidrógeno y alquilo C¹C En ciertas realizaciones, Rf es hidrógeno o metilo.

En ciertas realizaciones, Rg es metilo.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, C(=O)OH, CH²OC(=O)C(CH³)²NH², CH²OC(=O)CH³, CH²NH², metileno, fenilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH²NH², pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CHa, CH²C(CHa)²OH, CH²OCH³, CH²OC(=O)C(CH³)²NH², CH²OC(=O)CH3, CH²NH², pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH²NH²y 1-metil-pirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, C(=O)OH, metileno, fenilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1-metil-pirazol-4-ilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo, y 1 -metil-pirazol-4-ilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo, y 1 -metil-pirazol-4-ilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH y 1 -metil-pirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH², (c) alquenilo C¹-C⁶, (f) fenilo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y oxo, (c) alquenilo C¹-C⁶, (f) fenilo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo, y NH², (c) alquenilo C¹-C⁶, (f) fenilo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²Ch (o H)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, C(=O)OH, metileno, fenilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y oxo, (c) alquenilo C¹C (f) fenilo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²C^h(^oH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, C(=O)OH, CH²OC(=O)C(CH³)²NH², CH²OC(=O)CH³, CH²NH², metileno, fenilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1-metil-pirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH², (c) alquenilo C¹C (f) fenilo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y oxo, (c) alquenilo C¹-C⁶, (f) fenilo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹C opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH², (f) fenilo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N y un (h) heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CHa, CH²C(CHa)²OH, CH²OCH³, C(=O)OH, CH²OC(=O)C(CH3)²NH², CH²OC(=O)CH3, CH²NH², fenilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y oxo, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y oxo, (f) fenilo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N y un (h) heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, C(=O)OH, fenilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1-metilpirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y oxo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y oxo, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N y un (h) heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 es alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH². En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, C(=O)OH, CH²OC(=O)C(CH³)²NH², CH²OC(=O)CH³y CH²NH². En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, CH²OC(=O)C(CH³)²NH², CH²OC(=O)CH³y CH²NH².

En ciertas realizaciones, R2 es alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y oxo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³y C(=O)OH. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH2C(CH3)2OH y CH²OCH³.

En ciertas realizaciones, R2 es alquenilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos ORf. En ciertas realizaciones, R2 es alquenilo C¹-C⁶. En ciertas realizaciones, R2 es metileno.

En ciertas realizaciones, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo.

En ciertas realizaciones, R2 es un heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R2 es un heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R2 es un heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 es un heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. En ciertas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo.

En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj, (b) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj, (c) un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj y (d) un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, (b) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, (c) un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj y (d) un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, (b) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S, (c) un heterociclo de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (d) un heteroarilo de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S.

En ciertas realizaciones, cada Rj se selecciona independientemente entre halógeno, metilo, CF³, OCH³, OCHF², CN y ciclopropilo.

En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxi-4-cianofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, indolin-6-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclo-propilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 7-fluoroindol-6-ilo, 4-fluoroindol-6-ilo, 5-fluoroindol-6-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, 1-metilbenzoimidazol-2-ilo, benzoimidazol-6-ilo, benzooxazol-2-ilo, 5-clorobenzooxazol-2-ilo, 6-clorobenzooxazol-2-ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo, (4-metoxifenil)metilo, (4-fluorofenil)metilo, (3-clorofenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, (4-metilfenil)metilo, (3-metoxifenil)metilo, (4-(trifluorometil)fenil)metilo, (3-metilfenil)metilo, (3-(trifluorometil)fenil)metilo, (4-(trifluorometoxi)fenil)metilo, (4-cianofenil)metilo, (3-fluorofenil)metilo, (3-(trifluorometoxi)fenil)metilo, (3,4-diclorofenil)metilo, (4-cloro-3-fluorofenil)metilo y 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,2-dihidroxietilo.

En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxi-4-cianofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, indolin-6-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 7-fluoroindol-6-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, 1-metilbenzoimidazol-2-ilo, benzoimidazol-6-ilo, benzooxazol-2-ilo, 5-clorobenzooxazol-2-ilo, 6-clorobenzooxazol-2-ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo, (4-metoxifenil)metilo, (4-fluorofenil)metilo, (3-clorofenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, (4-metilfenil)metilo, (3-metoxifenil)metilo, (4-(trifluorometil)fenil)metilo, (3-metilfenil)metilo, (3-(trifluorometil)fenil)metilo, (4-(trifluorometoxi)fenil)metilo, (4-cianofenil)metilo, (3-fluorofenil)metilo, (3-(trifluorometoxi)fenil)metilo, (3,4-diclorofenil)metilo, (4-cloro-3-fluorofenil)metilo y 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,2-dihidroxietilo.

En ciertas realizaciones, x es 0. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxi-4-cianofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, indolin-6-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 7-fluoroindol-6-ilo, 4-fluoroindol-6-ilo, 5-fluoroindol-6-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, 1-metilbenzoimidazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzooxazol-2-ilo, 5-clorobenzooxazol-2-ilo, 6-clorobenzooxazol-2-ilo y pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo.

En ciertas realizaciones, x es 0. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2-clorofenilo, -(difluorometoxi)fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxi-4-cianofenilo, 4-cloro-3-metoxi-fenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, indolin-6-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 7-fluoroindol-6-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, 1-metilbenzoimidazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzooxazol-2-ilo, 5-clorobenzooxazol-2-ilo, 6-clorobenzooxazol-2-ilo y pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo.

En ciertas realizaciones, x es 1. En ciertas realizaciones, Rh y Ri se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OH y CH²OH. En ciertas realizaciones, Rh se selecciona entre hidrógeno y OH y Ri se seleccionan entre hidrógeno y CH²OH. En ciertas realizaciones, Rh es OH y Ri es CH²OH o Rh y Ri son hidrógeno. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre (4-metoxifenil)metilo, (4-fluorofenil)metilo, (3-clorofenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, (4-metilfenil)metilo, (3-metoxifenil)metilo, (4-(trifluorometil)fenil)metilo, (3-metilfenil)metilo, (3-(trifluorometil)fenil)metilo, (4-(trifluorometoxi)fenil)metilo, (4-cianofenil)metilo, (3-fluorofenil)metilo, (3-(trifluorometoxi)fenil)metilo, (3,4-diclorofenil)metilo, (4-cloro-3-fluorofenil)metilo y 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,2-dihidroxietilo.

En ciertas realizaciones, R3 es (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 es (CRhR1)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj. En ciertas realizaciones, x es 0. En ciertas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxi-4-cianofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo y 4-fluoro-3-metoxifenilo. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo y 3-cloro-5-fluorofenilo. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo y 3-cloro-5-fluorofenilo.

En ciertas realizaciones, R3 es (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 es (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj. En ciertas realizaciones, x es 0. En ciertas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2-clorofenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxi-4-cianofenilo y 4-cloro-3-metoxifenilo.

En ciertas realizaciones, R3 es (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 es (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj. En ciertas realizaciones, x es 1. En ciertas realizaciones, R3 es (CRhRi)-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 es (CRhRi)-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 es (CH²)-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj. En ciertas realizaciones, R3 es (CH²)-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos N. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre 5-cloropiridin-3-ilo y 1,3-dimetilpirazol-5-ilo.

En ciertas realizaciones, R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rj, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R1, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N. En ciertas realizaciones, R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)². En ciertas realizaciones, R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo N. En ciertas realizaciones, x es 0. En ciertas realizaciones, R3 es indolin-6-ilo.

En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembrosopcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En ciertas realizaciones, R3 es a heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En ciertas realizaciones, x es 0. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 7-fluoroindol-6-ilo, 4-fluoroindol-6-ilo, 5- fluoroindol-6-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, 1-metilbenzoimidazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzooxazol-2-ilo, 5-clorobenzooxazol-2-ilo, 6-clorobenzooxazol-2-ilo y pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6- ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 7-fluoroindol-6-ilo, 4-fluoroindol-6-ilo y 5-fluoroindol-6-ilo. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 4-fluoroindol-6-ilo y 5-fluoroindol-6-ilo.

En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En ciertas realizaciones, R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N y S. En ciertas realizaciones, x es 0. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 7-fluoroindol-6-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, 1-metilbenzoimidazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzooxazol-2-ilo, 5-clorobenzooxazol-2-ilo, 6-clorobenzooxazol-2-ilo y pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo y 4-fluoroindol-2-ilo.

En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno y x es 1.

En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)²; x es 0 y R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj. En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH²; x es 0 y R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj. En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo C¹-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y oxo; x es 0 y R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj. En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo C¹-C6; x es 0 y R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj. En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; x es 0 y R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rj o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rj. En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o metilo; x es 0 y R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj. En ciertas realizaciones, R2 es hidrógeno o metilo; x es 0 y R3 es un heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, cicloalquilo C³-C⁶, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, cicloalquilo C³-C⁶, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, cicloalquilo C³-C⁶, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y oxo y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con OH, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con OH, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con OH, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y oxo y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo y 1 -metilpirazol-5-ilo; R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH y 1 -metil-pirazol-4-ilo y R3 se selecciona entre 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo y 3-cloro-5-fluorofenilo.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, cicloalquilo C³-C⁶, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rj , en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, cicloalquilo C³-C⁶, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es a heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, cicloalquilo C³-C⁶, óxido y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y oxo y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, en donde el heteroarilo contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con OH, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene un heteroátomo N.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con OH, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf, oxo y NH²y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es a heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene un heteroátomo N.

En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre (d) un heterociclo saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre halógeno y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con OH, en donde el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S(=O)²y (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, en donde el heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O y N; R2 se selecciona entre (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre ORf y oxo y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo Rg, en donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y R3 es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Rj, en donde el heteroarilo contiene un heteroátomo N. En ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo y 1 -metilpirazol-5-ilo; R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH y 1-metil-pirazol-4-ilo y R3 se selecciona entre indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo y 4-fluoroindol-2-ilo.

En ciertas realizaciones, R4 se selecciona entre hidrógeno, F y metilo. En ciertas realizaciones, R4 se selecciona entre hidrógeno y F. En ciertas realizaciones, R4 se selecciona entre hidrógeno y metilo. En ciertas realizaciones, R4 se selecciona entre F y metilo. En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R4 es F. En ciertas realizaciones, R4 es metilo.

En ciertas realizaciones, R5 se selecciona entre hidrógeno, F, Cl y metilo. En ciertas realizaciones, R5 se selecciona entre hidrógeno, F y metilo. En ciertas realizaciones, R5 se selecciona entre hidrógeno y F. En ciertas realizaciones, R5 se selecciona entre hidrógeno y metilo. En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R5 es F. En ciertas realizaciones, R5 es Cl. En ciertas realizaciones, R5 es metilo.

En ciertas realizaciones, R6 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C¹-C³. En ciertas realizaciones, R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo. En ciertas realizaciones, R6 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R6 es metilo.

En ciertas realizaciones, R7 se selecciona entre hidrógeno y halógeno. En ciertas realizaciones, R7 se selecciona entre hidrógeno y F. En ciertas realizaciones, R7 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R7 es F.

En ciertas realizaciones:

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C¹-C³; R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno o

R5 es hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C¹-C³y R7 es hidrógeno o

R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno y R7 se selecciona entre hidrógeno y halógeno.

En ciertas realizaciones se proporciona un compuesto de los ejemplos 1 a 323. En ciertas realizaciones se proporciona un compuesto de los ejemplos 1 a 310.

En ciertas realizaciones se proporciona un compuesto de los ejemplos 1 a 288 y 311 a 323. En ciertas realizaciones se proporciona un compuesto de los ejemplos 1 a 288.

En ciertas realizaciones se proporciona un compuesto de fórmula o I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X. En ciertas realizaciones se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X, con la condición de que el compuesto no es el ejemplo 311 a 323.

Se apreciará que determinados compuestos descritos en el presente documento pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo, pero sin limitarse a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, formen parte de los presentes compuestos.

En las estructuras mostradas en el presente documento, donde no se especifica la estereoquímica de ningún átomo quiral particular, entonces se contemplan todos los estereoisómeros y se incluyen los compuestos descritos en el presente documento. Donde se especifique la estereoquímica por una cuña sólida o línea discontinua que represente una configuración particular, entonces ese estereoisómero está así especificado y definido.

Se apreciará también que determinados compuestos de fórmula I se pueden usar como productos intermedios para otros compuestos de fórmula I.

Se apreciará además que los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, además de solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que los compuestos engloben tanto formas solvatadas como no solvatadas.

Los profármacos de los compuestos de fórmula I no son tan activos como los compuestos de fórmula I en el ensayo como se describe en el ejemplo A (aunque algunos profármacos se pueden convertir en el ensayo en una forma más activa). Sin embargo, los profármacos son capaces de convertirse in vivo en metabolitos más activos, es decir, compuestos de fórmula I. Los ejemplos 290 y 293 y los ejemplos de referencia a y p son ejemplos de profármacos de fórmula I. Los profármacos de los compuestos de fórmula I incluyen compuestos que tienen la fórmula XI:

Rpd

XI

en donde X¹, X², Y¹, Y², R1, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento, y Rpd es OP(=O)(OH⁾²o CH2OP(=O)(OH)2.

SÍNTESIS DE COMPUESTOS

Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse por rutas de síntesis que incluyen procesos análogos a aquellos muy conocidos en las ciencias químicas, particularmente en vista de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales de partida normalmente están disponibles de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA) o TCI (Portland, OR) o se pueden preparar con facilidad usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, preparados por métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, Nueva York: Wiley 1967-2006 ed. (también disponibles mediante la página electrónica Wiley InterScience® website) o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo complementos (también disponibles mediante la base de datos online Beilstein)).

Para fines ilustrativos, los esquemas 1-10 muestran métodos generales para preparar los compuestos descritos en el presente documento, así como productos intermedios principales. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de ejemplos siguiente. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras rutas de síntesis para sintetizar los compuestos. A pesar de que en los esquemas se representan materiales de partida y reactivos específicos y se analizan a continuación, otros materiales de partica y reactivos se pueden sustituir con facilidad para proporcionar diversos derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos a continuación se pueden modificar más a la luz de esta divulgación usando la química convencional bien conocida por los expertos en la técnica.

Esquema 1

El esquema 1 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 1-4, en donde R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento. Una 4-halo pirimidina 1.1, en donde R11 = Cl, Br o I, se puede acoplar a un ácido 4-piridin borónico 1.2 con un catalizador de Pd tal como PdCh(dppf), en presencia de una base, tal como Na²CO³para dar el intermedio 1.3. La hidrólisis del compuesto 1.3 se puede realizar en condiciones ácidas, tales como HCl acuoso, para proporcionar una piridina 1.4.

Esquema 2

El esquema 2 muestra un esquema alternativo para preparar un compuesto 1.4, en donde R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento. Un acoplamiento de Stille del estanano 2.1 con la yodopiridina 2.2, en presencia de catalizador, tal como PdCh(PPh³⁾²y Cu(I)I, en un disolvente adecuado, tal como N-metil-2-pirrolidona ("NMP"), se puede usar para obtener el intermedio 1.3. La hidrólisis del compuesto 1.3 se puede realizar en condiciones ácidas, tales como HCl acuoso, para proporcionar la piridona 1.4.

El esquema 3 muestra un esquema general para preparar el compuesto 3.2, en donde R2, R4, R5, R6, R7 y Rj son como se han definido en el presente documento. La piridona 1.4 se puede alquilar con un electrófilo de bencilo 3.1, en donde X es Cl, Br, I, éster de mesilato ("OMs") o triflato ("OTf'), en presencia de una base, tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio ("KHMDS") o KOt-Bu con un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano ("THF"), 2-metiltetrahidrofurano o dioxano, con un catalizador opcional, tal como yoduro de tetrabutilamonio, para proporcionar la N-bencil piridona 3.2.

El esquema 4 muestra un esquema alternativo para preparar el compuesto 3.2, en donde R2, R4, R5, R6, R7 y Rj son como se han definido en el presente documento. El alcohol bencílico 4.1 en un disolvente adecuado, tal como THF, se puede activar con azodicarboxilato de diisopropilo ("DIAD") y trifenilfosfina ("PPh³"). El posterior tratamiento con la piridona 1.4 proporciona la N-bencil piridona 3.2.

El esquema 5 muestra un esquema general para preparar el compuesto 5.5, un subconjunto de 3.1 en donde Rj es como se define en el presente documento. El tratamiento del aldehído 5.1 con un reactivo de Wittig, tal como bromuro de metiltrifenilfosfonio y una base tal como NaH, en un disolvente adecuado, tal como THF, proporciona el alqueno 5.2. La dihidroxilación del alqueno 5.2 se puede realizar con catalizador de Sharpless, AD-mix-p, para proporcionar el diol 5.3. El grupo hidroxilo primario se puede proteger selectivamente con cloruro de terc-butildimetilsililo ("TBSCl") para dar el alcohol 5.4, el cual se puede convertir en el mesilato 5.5 correspondiente con MsCl y una base, tal como trietilamina.

El esquema 6 muestra una ruta alternativa para el intermedio de mesilato 5.5, en donde Rj es como se ha definido en el presente documento. El éster protegido con terc-butildimetilsililo 6.1 se puede convertir en la amida de Weinreb 6.2 usando clorhidrato de 0,N-dimetilhidroxilamina y cloruro de isopropilmagnesio en THF. Una reacción de Grignard de la amida de Weinreb 6.2 con un bromuro de fenilmagnesio (sustituido) 6.3 en un disolvente adecuado, tal como THF, proporciona la cetona 6.4. La reducción de la cetona 6.4 con un sistema de reducción quiral, tal como complejo de borano-W,W,-dimetilanilina con (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina catalítica en un disolvente adecuado, tal como metil terc-butil éter ("MTBE"), proporciona el alcohol quiral 5.4. Este se puede convertir en el mesilato 5.5 correspondiente como en el esquema 5.

Esquema 7

El esquema 7 muestra un esquema general para preparar intermedios de mesilato racémicos 7.3, en donde Rj es como se ha definido en el presente documento. Una reacción de Grignard de 7.1 y 6.3 en un disolvente, tal como THF, proporciona el alcohol 7.2, que después se puede hacer reaccionar con MsCl para proporcionar 7.3, una versión racémica de 5.5.

Esquema 8

El esquema 8 muestra un esquema general para preparar un compuesto 8.2, en donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y Rj son como se han definido en el presente documento. El compuesto 3.2 se puede oxidar al intermedio de metil sulfona 8.1 con un oxidante, tal como ácido metacloroperoxibenzoico ("mCPBA"), en un disolvente adecuado, tal como diclorometano ("DCM"). El posterior desplazamiento del resto metil sulfona con la amina NH²R1, en un disolvente adecuado, tal como sec-BuOH, proporciona el producto 8.2.

Esquema 9

El esquema 9 muestra un método general para preparar la piridona intermedia 9.4, en donde R1, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento. Una 2,4-didoropirimidina 9.1 se puede acoplar a un ácido 4-piridin borónico 1.2 con un catalizador de Pd, tal como PdCh(dppf), en presencia de una base, tal como Na²CO³, para dar el intermedio 9.2. Este intermedio se puede hacer reaccionar con una amina, NH²R1, en presencia de una base opcional, tal como base de Hunig, en un disolvente adecuado, W,W-dimetilacetamida o 2-butanol, en condiciones térmicas o en un microondas para proporcionar el intermedio 9.3. La hidrólisis de 9.3 en un ácido acuoso, tal como HCl 1 M o una base, tal como NaOH 1 M, proporciona la piridona intermedia 9.4.

El esquema 10 muestra un método alternativo para preparar un compuesto 8.2, en donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y Rj son como se han definido en el presente documento. La piridona 9.4 se puede alquilar con el electrófilo de bencilo 3.1, en donde X es Cl, Br, I, OMs u OTf, en presencia de una base, tal como KHMDS o KOT-Bu, con un disolvente adecuado, tal como THF, 2-metiltetrahidrofurano o dioxano, con un catalizador opcional, tal como yoduro de tetrabutilamonio, para proporcionar 8.2.

Para la preparación de los compuestos de fórmula I, la protección de las funcionalidades remotas (por ejemplo, aminas primarias o secundarias, etc.) de los intermedios puede ser necesaria. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butiloxicarbonilo ("Boc"), benciloxicarbonilo ("CBz") y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo ("Fmoc"). Un experto en la técnica determina con facilidad la necesidad de dicha protección. Para una descripción general de los grupos protectores y sus usos, véase T. W. Greene, et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Nueva York: Wiley Interscience, 2006.

En ciertas realizaciones, se proporciona en intermedio 1.4:

en donde R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 3.2:

en donde R2, R4, R5, R6, R7 y cada Rj son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, el intermedio 3.2 se sustituye con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, el intermedio 3.2 se sustituye con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 5.5 :

en donde cada Rj es como se ha definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, el intermedio 5.5 se sustituye con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, el intermedio 5.5 se sustituye con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 7.3:

en donde cada Rj es como se define en el presente documento En ciertas realizaciones, el intermedio 7.3 se sustituye con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, el intermedio 7.3 se sustituye con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 8.1:

en donde R2, R4, R5, R6, R7 y cada Rj son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, el intermedio 8.1 se sustituye con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, el intermedio 8.1 se sustituye con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 9.4:

en donde R1, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 10.1:

en donde X¹, X², Y¹, Y²y R4 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 10.2:

en donde X¹, X², Y¹, Y², R2, R3, y R4 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 10.3:

en donde Xi, X², Y¹, Y², R2, R4 y Rj son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, el intermedio 10.3 se sustituye con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, el intermedio 10.3 se sustituye con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 10.4:

M s O ^ - R 3

TBSCT

10.4

en donde R3 es como se define en el presente documento

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 10.5:

10.5

en donde R3 es como se define en el presente documento

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 10.6:

en donde X¹, X², Y¹, Y², R2, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento.

[0179] En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 10.7:

en donde Xi, X², Y¹, Y², R2, R4 y cada Rj son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, el intermedio 10.7 se sustituye con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, el intermedio 10.7 se sustituye con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona el intermedio 10.8:

en donde X¹, X², Y¹, Y², R1 y R4 son como se han definido en el presente documento.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de fórmula 10.1, que comprende: (a) acoplar un compuesto que tiene la estructura:

con un compuesto que tiene la estructura:

para preparar un compuesto que tiene la estructura:

y

(b) hidrolizar el compuesto que tiene la estructura:

para p re p a ra r el c o m p u e s to de fó rm u la 10.1:

en donde Xi, X², Y¹, Y², R4 y R11 son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, el acoplamiento en la etapa (a) se realiza por una reacción de Suzuki. En ciertas realizaciones, la hidrólisis en la etapa (b) se realiza en condiciones ácidas. En ciertas realizaciones, la hidrólisis en la etapa (b) se realiza por adición de HCl acuoso.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 1.4, que comprende:

(a) acoplar un compuesto de fórmula 1.1:

1.1

con un compuesto de fórmula 1.2:

y

(b) hidrolizar el compuesto de fórmula 1.3 para preparar un compuesto de fórmula para preparar un compuesto de fórmula 1.4:

en donde R4, R5, R6, R7 y R11 son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, el acoplamiento en la etapa (a) se realiza por una reacción de Suzuki. En ciertas realizaciones, la hidrólisis en la etapa (b) se realiza en condiciones ácidas. En ciertas realizaciones, la hidrólisis en la etapa (b) se realiza por adición de HCl acuoso.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 10.2, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10.1:

con un compuesto que tiene la estructura:

para preparar un compuesto de fórmula 10.2:

en donde X¹, X², Y¹, Y², R2, R3, R4 y X son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la reacción es una alquilación. En ciertas realizaciones, la reacción tiene lugar en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base es KHMDS o KOt-Bu. En ciertas realizaciones. La reacción tiene lugar en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es THF, 2-metiltetrahidrofurano o dioxano. En ciertas realizaciones, la reacción incluye un catalizador. En ciertas realizaciones, el catalizador es yoduro de tetrabutilamonio.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 10.3, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10.1:

con un compuesto de fórmula 3.1:

para preparar un compuesto de fórmula 10.3:

en donde Xi, X², Y¹, Y², R2, R4, Rj y X son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la reacción es una alquilación. En ciertas realizaciones, la reacción tiene lugar en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base es KHMDS o KOt-Bu. En ciertas realizaciones, la reacción tiene lugar en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es THF, 2-metiltetrahidrofurano o dioxano. En ciertas realizaciones, la reacción incluye un catalizador. En ciertas realizaciones, el catalizador es yoduro de tetrabutilamonio. En ciertas realizaciones, los intermedios 3.1 y 10.3 se sustituyen con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, los intermedios 3.1 y 10.3 se sustituyen con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 3.2, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1.4:

con un c o m p u e s to de fó rm u la 3.1:

para preparar un compuesto de fórmula 3.2:

en donde R2, R4, R5, R6, R7, Rj y X son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la reacción es una alquilación. En ciertas realizaciones, la reacción tiene lugar en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base es KHMDS o KOt-Bu. En ciertas realizaciones, la reacción tiene lugar en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es THF, 2-metiltetrahidrofurano o dioxano. En ciertas realizaciones, la reacción incluye un catalizador. En ciertas realizaciones, el catalizador es yoduro de tetrabutilamonio. En ciertas realizaciones, los intermedios 3.1 y 10.3 se sustituyen con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, los intermedios 3.1 y 10.3 se sustituyen con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 10.2 , que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10.1:

con un compuesto que tiene la estructura:

para preparar un compuesto de fórmula 10.2:

en donde X¹, X², Y¹, Y², R2, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la reacción es una reacción de Mitsunobu. En ciertas realizaciones, la reacción incluye DIAD y PPh³. En ciertas realizaciones, la reacción es en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es THF. En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 10.3, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10.1:

con un compuesto de fórmula 4.1:

para preparar un compuesto de

en donde X¹, X², Y¹, Y², R2, R4 y RJ son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la reacción es una reacción de Mitsunobu. En ciertas realizaciones, la reacción incluye DIAD y PPh³. En ciertas realizaciones, la reacción es en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es THF. En ciertas realizaciones, los intermedios 4.1 y 10.3 se sustituyen con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, los intermedios 4.1 y 10.3 se sustituyen con 1 o 2 grupos RJ.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 3.2 que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1.4:

con un compuesto de fórmula 4.1:

para preparar un compuesto de fórmula 3.2:

en donde R2, R4, R5, R6, R7 y Rj son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la reacción es una reacción de Mitsunobu. En ciertas realizaciones, la reacción incluye DIAD y PPh³. En ciertas realizaciones, la reacción es en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es THF. En ciertas realizaciones, los intermedios 4.1 y 3.2 se sustituyen con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, los intermedios 4.1 y 3.2 se sustituyen con 1 o 2 grupos Rj.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 10.6 que comprende: oxidar un compuesto de fórmula 10.2:

para preparar un compuesto de fórmula 10.6:

en donde X¹, X², Y¹, Y², R2, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la oxidación es con mCPBA. En ciertas realizaciones, la oxidación es en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es DCM.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 10.7, que comprende: oxidar un compuesto de fórmula 10.3:

para preparar un compuesto de fórmula 10.7:

en donde Xi, X², Y¹, Y², R2, R4 y RJ son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la oxidación es con mCPBA. En ciertas realizaciones, la oxidación es en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es DCM. En ciertas realizaciones, los intermedios 10.3 y 10.7 se sustituyen con de 0 a 3 grupos RJ. En ciertas realizaciones, los intermedios 10.3 y 10.7 se sustituyen con 1 o 2 grupos RJ.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 8.1, que comprende: oxidar un compuesto de fórmula 3.2:

para preparar un compuesto de fórmula 8.1:

en donde R2, R4, R5, R6, R7 y RJ son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la oxidación es con mCPBA. En ciertas realizaciones, la oxidación es en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es DCM. En ciertas realizaciones, los intermedios 3.2 y 8.1 se sustituyen con de 0 a 3 grupos Rj. En ciertas realizaciones, los intermedios 3.2 y 8.1 se sustituyen con 1 o 2 grupos RJ.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 10.8, que comprende: (a) acoplar un compuesto que tiene la estructura:

con un compuesto que tiene la estructura:

para preparar un compuesto que tiene la estructura:

(b) hacer reaccionar el compuesto que

con NH²R¹para preparar un compuesto que tiene la estructura:

y

(c) hidrolizar el compuesto que tiene la estructura:

para p re p a ra r un c o m p u e s to de fó rm u la 10.8:

en donde Xi, X², Y¹, Y², R1 y R4 son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la etapa de acoplamiento (a) es un acoplamiento de Suzuki. En ciertas realizaciones, el acoplamiento en la etapa (a) incluye un catalizador de Pd. En ciertas realizaciones, el catalizador de Pd en la etapa (a) es PdCh(dppf). En ciertas realizaciones, el acoplamiento en la etapa (a) se realiza en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base en la etapa (a) es Na²CO³. En ciertas realizaciones, la reacción en la etapa (b) se realiza en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base en la etapa (b) es base de Hunig. En ciertas realizaciones, la reacción en la etapa (b) se realiza en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente en la etapa (b) es N,N-dimetilacetamida o 2-butanol. En ciertas realizaciones, la reacción en la etapa (b) se realiza con calor. En ciertas realizaciones, la hidrólisis en la etapa (c) se realiza con ácido acuoso. En ciertas realizaciones, el ácido en la etapa (c) es HCl. En ciertas realizaciones, la hidrólisis en la etapa (c) se realiza con una base. En ciertas realizaciones, la base en la etapa (c) es NaOH.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de 9.4, que comprende:

(a) acoplar un compuesto de fórmula 9.1:

con un compuesto de fórmula 1.2:

(b) h a ce r re a c c io n a r un c o m p u e s to de fó rm u la 9.2 con N H ²R ¹pa ra p re p a ra r un c o m p u e s to de fó rm u la 9.3:

y

(c) hidrolizar el compuesto de fórmula 9.3 para preparar un compuesto de fórmula 9.4:

en donde R1, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, el acoplamiento en la etapa (a) es un acoplamiento de Suzuki. En ciertas realizaciones, el acoplamiento en la etapa (a) incluye un catalizador de Pd. En ciertas realizaciones, el catalizador de Pd en la etapa (a) es PdCh(dppf). En ciertas realizaciones, el acoplamiento en la etapa (a) se realiza en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base en la etapa (a) es Na²CO³. En ciertas realizaciones, la reacción en la etapa (b) se realiza en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base en la etapa (b) es base de Hunig. En ciertas realizaciones, la reacción en la etapa (b) se realiza en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente en la etapa (b) es W,A/-dimetilacetamida o 2-butanol. En ciertas realizaciones, la reacción en la etapa (b) se realiza con calentamiento. En ciertas realizaciones, la hidrólisis en la etapa (c) se realiza con ácido acuoso. En ciertas realizaciones, el ácido en la etapa (c) es HCl. En ciertas realizaciones, la hidrólisis en la etapa (c) se realiza con una base. En ciertas realizaciones, la base en la etapa (c) es NaOH.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10.6:

con NH²R¹para preparar un compuesto de fórmula I:

en donde Xi, X², Yi, Y², R1, R2, R3 y R4 son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es sec-BuOH.

En ciertas realizaciones, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de fórmula I, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10.8:

con un compuesto que tiene la estructura:

para preparar un compuesto de fórmula I:

en donde X¹, X², Y¹, Y², R1, R2, R3, R4 y X son como se han definido en el presente documento. En ciertas realizaciones, la reacción se realiza en presencia de una base. En ciertas realizaciones, la base es KHMDS o KOf-Bu. En ciertas realizaciones, la reacción se realiza en un disolvente. En ciertas realizaciones, el disolvente es THF, 2-metiltetrahidrofurano o dioxano. En ciertas realizaciones, la reacción se realiza con un catalizador. En ciertas realizaciones, el catalizador es yoduro de tetrabutilamonio.

MÉTODOS DE SEPARACIÓN

Puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de materiales de partida. Se separan los productos deseados de cada etapa o serie de etapas y/o se purifican (en lo sucesivo se separan) al grado deseado de homogeneidad por técnicas comunes en la materia. Normalmente, tales separaciones implican extracción multifásica, cristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión por tamaño; intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía de líquidos de presión alta, media y baja; analítica a pequeña escala; cromatografía en lecho móvil simulado ("SMB") y en capa fina o gruesa preparativa, además de técnicas de cromatografía en capa fina y ultrarrápida a pequeña escala. Un experto en la materia aplicará técnicas lo más probablemente para lograr la separación deseada.

Pueden separarse mezclas diastereoméricas en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos muy conocidos para aquellos expertos en la materia, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diaestereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse por el uso de una columna de HPLC quiral.

Puede obtenerse un único estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr. Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302). Pueden separarse y aislarse mezclas racémicas de compuestos quirales por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quiral, separación de los diastereómeros y conversión en los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Véase: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

En el método (1), pueden formarse sales diastereoméricas haciendo reaccionar bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estrichnina, ar-metil-S-feniletilamina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que llevan funcionalidad de ácido, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden ser inducidas para separarse mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos de amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede producir la formación de las sales diastereoméricas.

Alternativamente, por el método (2), el sustrato que va a resolverse se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Pueden formarse compuestos diastereoméricos haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de metilo, seguido de separación de los diastereómeros e hidrólisis para dar el enantiómero puro o enriquecido. Un método de determinación de la pureza óptica implica preparar ésteres quirales, tales como un éster de metilo, por ejemplo, cloroformiato de (-)metilo en presencia de base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonomicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN 1H para la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos pueden separarse y aislarse por cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (documento WO 96/15111).

Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse por cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihidropiridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using carbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378). Pueden distinguirse enantiómeros enriquecidos o purificados por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroismo circular.

EVALUACIÓN BIOLÓGICA

La determinación de la actividad de la actividad de ERK de un compuesto de la invención es posible por varios métodos de detección directos e indirectos. Se ensayaron ciertos compuestos a modo de ejemplo descritos en el presente documento para su ensayo de inhibición de ERK (Ejemplo biológico 1). El intervalo de actividades de unión de ERK fue inferior a 1 nM (nanomolar) a aproximadamente 10 pM (micromolar). Se usó un ensayo de la función basada en célula (Ejemplo biológico 2) para determinar el efecto de los inhibidores de ERK sobre la señalización aguas abajo ensayando la fosforilación de P90RSK.

ADMINISTRACIÓN Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por cualquier vía conveniente apropiada para la afección que va a tratarse. Vías adecuadas incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal.

Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, espráis, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga y agentes activos adicionales. Si se desea administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión.

Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo, diluyente o excipiente. Vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son muy conocidos para aquellos expertos en la materia y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, opacificantes, deslizantes, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, perfumantes, aromatizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una elegante presentación del fármaco (es decir, un compuesto descrito en el presente documento o composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).

Una realización incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización adicional proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X, o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO CON COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

También se proporcionan uno o más compuestos descritos en el presente documento o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero.

Otra realización proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento o prevención de cáncer en un mamífero.

Otra realización proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento prevención de dolor en un mamífero.

Otra realización proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio en un mamífero.

Otra realización proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la actividad de la proteína cinasa ERK en una célula.

Otra realización proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la actividad de la proteína cinasa ERK en un paciente que lo necesita.

Otra realización proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o mejora de la gravedad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente.

Otra realización proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso con al menos otro agente quimioterapéutico en el tratamiento o mejora de la gravedad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente, en donde el otro agente quimioterapéutico es un agente usado para tratar o mejorar el trastorno hiperproliferativo. Otra realización proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o mejora de dolor grave en un paciente.

Otra realización proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o mejora de la gravedad de un trastorno inflamatorio en un paciente.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno modulado por ERK. Los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades proliferativas, tales como cáncer, y dolor o enfermedades inflamatorias.

Otra realización proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Otra realización proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.

Otra realización proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de dolor.

Otra realización proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX o X o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

En ciertas realizaciones, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, NSCLC, carcinoma microcítico, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y vías biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral) labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia. En ciertas realizaciones, el trastorno canceroso es melanoma. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer pancreático. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de tiroides. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de ovarios. En ciertas realizaciones, el cáncer es leucemia mielógena aguda. En ciertas realizaciones, el cáncer es leucemia mielomonocítica crónica. En ciertas realizaciones, el cáncer es leucemia mielógena crónica. En ciertas realizaciones, el cáncer es mieloma múltiple. En ciertas realizaciones, el cáncer es leucemia mieloide.

En ciertos casos, el trastorno inflamatorio puede seleccionarse de artritis, lumbago, enfermedad inflamatoria del intestino y reúma.

TERAPIA DE COMBINACIÓN

Los compuestos descritos en el presente documento y los estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en combinación con uno o más fármacos adicionales, por ejemplo un agente antihiperproliferativo (o neoplásico) que funciona mediante acción sobre una proteína diana diferente. El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o pauta de dosificación tiene preferentemente actividades complementarias al compuesto descrito en el presente documento, de forma que no se afectan adversamente entre sí. Tales moléculas están adecuadamente presentes en combinación en cantidades que son eficaces para el fin previsto. Los compuestos pueden administrarse juntos en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede producirse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Tal secuencia de administración puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo.

Ejemplos

Para fines ilustrativos, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos no limitan la invención y solo pretenden sugerir un método de puesta en práctica de la invención. Expertos en la materia reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar varios otros compuestos descritos en el presente documento, y métodos alternativos para preparar los compuestos se consideran dentro del alcance de la presente invención. Alternativamente, se reconocerán otras reacciones desveladas en el presente documento o conocidas en la técnica por tener aplicabilidad para preparar los compuestos descritos en el presente documento.

En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los reactivos se compraron de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, o TCI, y se usaron sin más purificación, a menos que se indique lo contrario.

Las reacciones expuestas a continuación se hicieron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca de otro modo) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se proveyeron normalmente de tapones de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. El material de vidrio se secó en estufa y/o se secó con calor.

La cromatografía en columna se hizo en un sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) que tenía una columna de gel de sílice o en un cartucho de sílice SepPak (Waters) (a menos que se establezca de otro modo). Se registraron espectros de RMN ¹H en un instrumento Varian que operaba a 400 MHz. Los espectros de RMN ¹H se obtuvieron como soluciones de CDCh, CD³OD, D²O, (CD³)²SO, (CD³)²CO, C⁶D⁶, CD³CN (informados en ppm), usando tetrametilsilano (0,00 ppm) o disolvente residual (CDCh: 7,26 ppm; CD³OD: 3,31 ppm; D²O: 4,79 ppm; (CD³)²SO: 2,50 ppm; (^cD³)^2cO: 2,05 ppm; C⁶D⁶: 7,16 ppm; CD³CN: 1,94 ppm) como patrón de referencia. Cuando se informan multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se informan en hercio (Hz).

Ejemplo biológico 1

Ensayo enzimático de ERK-2

Se probaron compuestos en un ensayo enzimático usando ERK-2 humana (cinasa 1 activada por mitógeno), recombinantemente expresada como una proteína de fusión de 6-His del extremo n en E. coli y correspondiente a los aa 8-360. El sustrato usado fue el péptido Omnia fluorescente S/T17 (Invitrogen de Carlsbad, CA; Cat. KNZ1171C). Los compuestos de prueba se diluyeron en sulfóxido de dimetilo ("DMSO") en diluciones sucesivas triples a 100x concentraciones finales. Además del compuesto, el ensayo contuvo HEPES 50 mM [pH 7,3], MgCh 10 mM, DTT 1 mM, 0,005 % de Triton-X100, enzima E^rK-2 5 nM, sustrato de péptido S/T17 6,25 pM y ATP 25 pM (correspondiente a la Km observada) para un volumen de reacción total de 25 pl. El ensayo se realizó a temperatura ambiente en una placa de polipropileno blanca de 384 pocillos (Nunc, Inc de Naperville, IL; Cat. 267462) recogiendo datos cada 50 segundos durante aproximadamente 30 minutos en un lector de placas Envision (PerkinElmer, Inc. de Waltham, MA); excitación 340 nm/emisión 495 nm. Los datos recogidos de cada pocillo se ajustaron a una línea recta y se usaron las velocidades resultantes para calcular el porcentaje de control. El porcentaje de control se representó frente a la concentración de compuesto y se determinaron valores de CI⁵⁰usando un ajuste de cuatro parámetros. La Tabla 1 contiene datos representativos para los compuestos desvelados en el presente documento. La CI ⁵⁰informada en la Tabla 1 puede ser de un único ensayo o la media de múltiples ensayos y se encontró que tenía un CI⁵⁰de menos de 1 pM.

Ejemplo biológico 2

Ensayo de fosforilación de P90RSK(Ser380) celular

Se determinó la inhibición de la fosforilación de P90RSK(Ser380) estimulado por PMA por el siguiente ensayo mecanístico celular in vitro, que comprende incubar células con un compuesto durante 1,5 horas y cuantificar la señal fluorescente de pP90RSK(Ser380) en células fijadas y normalizar a la señal de GAPDH.

Se obtuvieron células HepG2 de ATCC y se cultivaron en DMEM complementado con 10% de suero bovino fetal. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a 35.000 células/pocillo y se dejó que se unieran durante la noche a 37 °C/5 % de CO². Entonces se añadieron compuestos diluidos a una concentración final de 0,5 % de DMSO. Después de 1,5 horas de incubación del compuesto, las células se estimularon con la adición de 12-miristato-13-acetato de forbol ("PMA") a una concentración final de 100 ng/ml; la estimulación de PMA fue una incubación de 30 minutos a 37 °C/5 % de CO². Después de la estimulación con PMA de 30 minutos, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato ("PBS") y se fijaron en 3,7 % de formaldehído en PBS a temperatura ambiente durante 15-20 minutos. Esto fue seguido de otro lavado en PBS y luego permeabilización en 100% de MeOH a temperatura ambiente durante 10-15 minutos. Tras la incubación de permeabilización, las células se lavaron en PBS/0,05 % de Tween-20, seguido de un bloqueo en tampón de bloqueo Odyssey (LI-COR Biosciences) durante al menos 1 hora. Se añadieron anticuerpos contra P90RSK(Ser380) fosforilado (Cell Signaling N.° 9335, monoclonal de conejo) y GAPDH (Fitzgerald 10R-G109a, monoclonal de ratón) a las células y se incubaron durante la noche a 4 °C. Se usó anticuerpo contra pP90RSK(Ser380) a una dilución 1:250; se usó GAPDH a una dilución 1:10.000. Después de lavar con PBS/0,05 % de Tween-20, las células se incubaron con anticuerpos secundarios fluorescentemente marcados (Anti-rabbit-Alexa Fluor 680, Cat. de Invitrogen N.° A21109; Anti-mouse-IRDye800CW, Rockland Inc. Cat N.° 610-131-121) durante 1 hora. Ambos anticuerpos secundarios se usaron a una dilución 1:1000. Entonces, las células se lavaron y se analizaron para fluorescencia a ambas longitudes de onda usando el sistema de obtención de imágenes de infrarrojos Odyssey (LI-COR Biosciences). Se normalizó la señal de P90RSK(Ser380) fosforilado a la señal de GAPDH. La Tabla 1 contiene datos representativos para los compuestos desvelados en el presente documento. Las CI⁵⁰informadas en la Tabla 1 pueden ser de un único ensayo o la media de múltiples ensayos.

La Tabla 1 contiene Ejemplos probados en los ensayos anteriores:

TABLA 1

Ejemplo de producto intermedio A

4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona

Etapa A: Se calentó una suspensión de 4-bromo-2-(metiltio)pirimidina (7,00 g, 34,1 mmoles), ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (5,05 g, 35,8 mmoles), Na²CO³(10,9 g, 102 mmoles) y Pd(dppf)Ch C ^C h (1,40 g, 1,71 mimóles) en dioxano/H²O (100 ml; 1:1) a 85 °C bajo un balón de Ar durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1X). Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1) dando 4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(metiltio)pirimidina (6,83 g, 90%) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, (CDa^SO) ⁸8,85 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,96 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 2,62 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 222,1.

Etapa B: Se calentó a reflujo una suspensión de 4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(metiltio)pirimidina (6,83 g, 30,9 mmoles) en HCl 2 N (100 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dispuso en un baño de hielo. El pH se ajustó a aproximadamente 7 con NaOH 2 N (aproximadamente 100 ml). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron dando 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (5,07 g) como un sólido. Este material se dispuso en el cartucho de un aparato de Soxhlet y se unió a un matraz de 1 l cargado con acetato de etilo (500 ml). El material se extrajo continuamente durante 3 días. Se recogió por filtración el precipitado blanco resultante de la fase de acetato de etilo (3,3 gramos, rendimiento del 49 %). RMN 1H (400 MHz, (CDa^SO) ⁸11,85 (a, s, 1H), 8,75 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), ^{6 , 8 6}(d, J=7,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 220,0.

Ejemplo de producto intermedio B

metanosulfonato de (ffl-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo

Etapa A: Se añadió hidruro de sodio (8,549 g, 213,7 mmoles, suspensión al 60 % en aceite mineral) en porciones a una solución fría (0 °C) de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (26,07 g, 164,4 mmoles) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (70,48 g, 197,3 mmoles) en THF (400 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se eliminaron por filtración, y la torta de filtración se lavó con éter. El filtrado se concentró (baño de agua aproximadamente 20 °C), y el residuo se suspendió en hexanos y se agitó durante 30 minutos. Se eliminaron los sólidos (principalmente PPh³O) por filtración, y la torta de filtración se lavó con hexanos. El filtrado se concentró, y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (25:1) dando 1-cloro-2-fluoro-4-vinilbenceno (12,1 g, 47%) como un aceite. RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) ⁸7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,74 (d, J=17,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J=10,8 Hz, 1H).

Etapa B: Se añadió 1-cloro-2-fluoro-4-vinilbenceno (12,1 g, 77,3 mmoles) a una solución fría (0 °C) de AD-mix-p (108 g, 139 mmoles) en f-BuOH/H²O (600 ml; 1:1), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la reacción se dispuso en un baño de hielo y se extinguió con Na²SO³sólido (114 g). La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se extrajo con acetato de etilo (3 X 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron dando (R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etano-1,2-diol como un aceite. El producto en bruto se usó en la etapa C sin purificación.

Etapa C: Se añadió imidazol (13,1 g, 193 mmoles) a una solución fría (0 °C) de (R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etano-1,2-diol (14,7 g, 77,1 mmoles) en DCM (100 ml), seguido de TBSCl (12,8 g, 84,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se extinguió con agua (50 ml). Las fases se separaron, y los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (100:1) dando (R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanol (11,0 g, 47% durante dos etapas). RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) ⁸7,36 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,96 (d, J=2,6 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).

Etapa D: Se añadió trietilamina (2,09 ml, 15,0 mmoles) a una solución fría (0 °C) de (R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanol (3,05 g, 10,0 mmoles) en DCM (100 ml), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,929 ml, 12,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego se extinguió con agua (50 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con NaHCO³saturado, se secó, se filtró y se concentró dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (25:1) dando metanosulfonato de (R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (3,80 g, 99 %) como un aceite. RMN ¹H (400 MHz, CDCl³) ⁸7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

Ejemplo de producto intermedio C

(S)-1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona

Etapa A: Se añadió KHMDS 1,0 M (5,09 ml, 5,09 mmoles) como una solución en THF a una suspensión fría (0 °C) de 4-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,93 g, 4,24 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos antes de añadir metanosulfonato de (R)-2-(ferc-butild¡met¡ls¡lilox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (2,44 g, 6,36 mmoles) como una solución en THF (5 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 30 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1) dando (S)-1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (1,35 g, 63 %) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ^{8 8 , 6 6}(d, J=5,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,03 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 506,1, 508,1.

Etapa B: Se añadió mCpBA (7,1 g, 29 mmoles) a una solución fría (0 °C) de (S)-1 -(2-(ferc-butild¡met¡lsil¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(met¡lt¡o) p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (5,8 g, 11 mmoles) en DCM (100 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con Na²S²O³saturado (1X), NaHCO³(1X), se secó, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1) dando (S)-1-(2-(ferc-butild¡met¡lsil¡lox¡)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona (5,5 g, ^{8 9}%) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸9,06 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,03 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 538,1, 540,0.

Ejemplo de producto intermedio D

(3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-amina

Etapa A: Se dispuso ⁸/s-tetrafluoroborato de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazon¡ab¡c¡clo[2.2.2]octano (147 g, 414 mmoles; Selectfluor®) en acetonitrilo/agua (800 ml; 1:1) en un matraz redondo de 3 l y se enfrió a 0 °C. Entonces se añadió gota a gota una solución en acetonitrilo bien agitada ("ACN") (120 ml) de 4-metox¡-3,6-dihidro-2H-pirano (45,0 g, 394 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos en el baño de hielo, y entonces se ret¡ró el baño. La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora ad¡c¡onal. Entonces se añad¡ó NaCl sól¡do (200 g) a la reacción, junto con DCM (300 ml). Entonces se añadió lentamente una solución saturada de Na²CO³hasta que el pH fue 10. La reacción se vertió entonces en un embudo de decantación de 4 l y se extrajo en DCM (3X). Entonces, la fase acuosa se d¡spuso en un extractor líqu¡do-líqu¡do cont¡nuo con DCM y se calentó a 58 °C durante 18 horas. Entonces, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron a 20 °C en el rotavapor dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (500:3-500:5 de DCM:MeOH) dio el producto 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (30 g, rendimiento del 64,4 %). Etapa B: Se dispuso 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (30 g, 254 mmoles) en 1,2-dicloroetano ("DCE") (800 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió fenilmetanamina (29,8 ml, 267 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Siguió la adición de NaBH(OAc)³(75,4 g, 356 mmoles), y entonces se añadió la adición gota a gota de ácido acético (14,5 ml, 254 mmoles; d 1,049). La reacción se agitó durante 2 horas, luego se vertió en NaOH 1 M y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (0-40 % de ACN en agua dando el producto c/s racémico (3S,4s )- y (3R,4R)-W-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-am¡na (39 g, rendimiento del 73,4 %).

Etapa C: Los enantiómeros se separaron por cromatografía en una columna Chiralpak IC, 5 x 25 cm eluyendo con 10 % de IPA (0,1 % de NH⁴OH)/90 % de CO²a un caudal de 300 ml/min y una temperatura de 40 °C. La contrapresión fue ¹⁰⁰bar.

Etapa D: Se dispuso (3S,4S)-A/-bencil-3-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-am¡na (3,7 g, 18 mmoles) en MeOH (40 ml) a temperatura ambiente. Se añadió Pd/C (3,8 g, 1,8 mmoles), se agitó bajo H²durante 18 horas, se filtró, se lavó con MeOH, y se concentró dando el producto (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-am¡na (2,1 g, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ⁸4,58-4,44 (m, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H).

Ejemplo de producto intermedio E

í3S.4ffl-3-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-am¡na

Etapa A: Se dispuso 3-fluorodihidro-2H-p¡ran-4(3H)-ona (34,58 g, 292,8 mmoles) en THF (350 ml) y se enfrió a -78 °C. Entonces se añadió gota a gota L-Selectride® (307,4 ml, 307,4 mmoles), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Entonces se añadieron MeOH (35,58 ml, 878,4 mmoles) y NaOH 1 N (878,4 ml, 878,4 mmoles), y la reacción se dejó calentar a 0 °C. Entonces se añadió cuidadosamente gota a gota H²O²(99,59 ml, 1464 mmoles), y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Entonces se añadió una solución saturada de salmuera (50 ml), y la reacción se concentró para eliminar el THF y luego se diluyó con DCM (500 ml). La reacción se transfirió entonces a un extractor continuo líquido-líquido, que se calentó a 58 °C durante 24 horas. Entonces se separó la fracción orgánica, se secó (MgSO⁴) y se concentró dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (5:1 -3:1 de DCM/acetato de etilo) dando el producto cis racémico (3R,4S)-y (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (21 g, rendimiento del 60,2 %).

Etapa B: Se dispusieron (3R,4^s)- y (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol racémico (15,0 g, 125 mmoles), ¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (20,2 g, 137 mmoles) y 2-(d¡fen¡lfosf¡no)p¡r¡d¡na (42,7 g, 162 mmoles) en THF (550 ml) a 0 °C. Se añadió diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-di-terc-butilo (37,4 g, 162 mmoles), y la reacción se calentó entonces hasta temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió HCl (156 ml, 624 mmoles; 4 M en dioxano), y la reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en éter y se lavó con HCl 4 M (⁶X). Se apartaron los sólidos que no se disolvieron en éter para la purificación posterior (lote 1). Entonces se secaron los extractos orgánicos (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se suspendió en THF y se filtró, dando el producto sólido (lote 2). El filtrado se concentró a continuación, luego se suspendió en DCM y se filtró. El sólido se desechó. El filtrado se combinó con los primeros dos lotes de sólidos (lotes 1 y 2), se concentró y se purificó por cromatografía 500:2-500:5 de DCM/MeOH dando el producto racémico 2-((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona y 2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (14 g, rendimiento del 45,0 %).

Etapa C: Los enantiómeros se separaron por cromatografía en una columna Chiralpak IA, 5 x 25 cm eluyendo con 10% de MeOH/DCM(1:1)/90 % de CO²a un caudal de 300 ml/min y una temperatura de 40 °C. La contrapresión fue ¹⁰⁰bar.

Etapa D: Se dispuso 2-((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (8,4 g, 34 mmoles) en THF/MeOH (160 ml; 1:1). Entonces se añadió hidracina monohidratada (17 g, 337 mmoles). La reacción se agitó a 50 °C durante ⁶horas, se enfrió hasta temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró, se lavó con THF y se concentró dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (500:20-500:25 de DCM/MeOH) dando el producto ^S^R^-fluorotetrahidro^H-piran^-amina (4,0 g, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸4,28-4,04 (m, 2H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H).

Ejemplo de producto intermedio F

4-í2-íítetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2í1H)-ona

Etapa A: Se añadió carbonato sódico (4,91 g, 46,3 mmoles) a ácido 2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡lborón¡co (2,61 g, 18,5 mmoles) y 2,4-dicloropirimidina (77,2 ml, 15,4 mmoles) en dioxano/agua (77 ml, 4:1), y la suspensión se purgó con argón. Se añadió PdCh(dppf)*DCM (0,630 g, 0,772 mmoles) a la mezcla, y la mezcla se calentó a 80 °C bajo argón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante se recogió por filtración a vacío dando 2-cloro-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na (3,12 g, 14,9 mmoles, rendimiento del 96,4 %) con impurezas menores.

Etapa B: Se añadió W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,496 ml, 2,86 mmoles) a tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,265 g, 2,62 mmoles) y 2-cloro-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,50 g, 2,39 mmoles) en 2-butanol (2 ml) en un tubo cerrado (vial de microondas). El vial se cerró y se calentó a 100 °C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo oscuro se trató con acetato de etilo ("EtOAc") y agua, se filtró a través de Celite®, y las fases se separaron. Se lavó EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un vidrio (0,56 g). Éste se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 28-82 contuvieron 4-(2-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,32 g, 1,17 mmoles, rendimiento del 48,9 %).

Etapa C: Se añadió HCl 1 M (35 ml) a 4-(2-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,32 g, 1,2 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se neutralizó con NaHCO³sólido. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío, se lavó en un matraz con EtOAc/MeOH, se evaporó y se secó proporcionando 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,30 g, 1,1 mmoles, rendimiento del 94%). RMN 1H (400 MHz, (CD³)²SO) ⁸11,74 (a s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (a s, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 273,1.

Ejemplo de producto intermedio G

4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona

Etapa A: Carbonato sódico (1,3 g, 13 mmoles) a ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (0,71 g, 5,0 mmoles) y 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,70 g, 4,2 mmoles) en dioxano/agua (17 ml, 4:1), y la mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió PdCh(dppf)*DCM (0,17 g, 0,21 mmoles) a la mezcla, y el vial cerrado se calentó a 80 °C. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (1,7 g) como un aceite. El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 2:1 de hexano/EtOAc. Las fracciones 14-17 contuvieron 2-cloro-5-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)pirimidina (0,82 g, 3.6 mmoles, rendimiento del ^{8 6}%).

Etapa B: Se añadieron W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,459 ml, 2,64 mmoles) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,196 g, 1,93 mmoles) a 2-cloro-5-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)pirimidina (0,40 g, 1,76 mmoles) en dimetilacetamida ("DMA") (2 ml) en un vial de microondas. La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 minutos en un microondas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó el EtOAc con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,52 g) como un aceite. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 14-26 contuvieron 5-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,26 g, 0,890 mmoles, rendimiento del 50,6 %).

Etapa C: Se añadió HCl 1 M (15 ml) a 5-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,26 g, 0,89 mmoles). La suspensión se calentó a reflujo. Después de 2,5 horas, la suspensión se neutralizó con NaHCO³, y el sólido se recogió por filtración a vacío. Éste se suspendió en MeOH y se evaporó dando 4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,25 g, 0,86 mmoles, rendimiento del 97%). RMN 1H (400 MHz, (CD³)²SO) ⁸11,80 (a s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,83 (a s, 1H), 6,65-6,61 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 291,1.

Ejemplo de producto intermedio H

metanosulfonato de (ffl-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etilo

Etapa A: Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (91,6 ml, 183 mmoles) a 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetato de etilo (10,0 g, 45,8 mmoles) y clorhidrato de W,0-dimet¡lhidroxilamina (9,38 g, 96,2 mmoles) en THF (500 ml) enfriado en hielo. La mezcla se agitó durante 4,5 horas dejando que se calentara lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con NH⁴Cl acuoso y se concentró a 1/3 de volumen. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando 2-(terc-butildimetilsililoxi)-A/-metoxi-W-metilacetamida (8,51 g, 36,5 mmoles, rendimiento del 79,6 %) como un aceite.

Etapa B: Se añadió gota a gota bromuro de (3-Cloro-4-fluorofenil)magnesio 0,5 M en THF (27,4 ml, 13,7 mimóles) a 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-W-metox¡-W-met¡lacetam¡da (2,00 g, 8,57 mmoles) en THF (20 ml) enfriado en hielo. La mezcla se volv¡ó turb¡a después de añad¡r aprox¡madamente la m¡tad del react¡vo de Gr¡gnard. Ésta se ag¡tó en un baño de h¡elo durante ²horas, se ext¡ngu¡ó con NH⁴Cl acuoso saturado y se concentró para el¡m¡nar el THF. El res¡duo acuoso se extrajo con 2 porc¡ones DCM. Las fases de DCM comb¡nadas se secaron sobre MgSO⁴, se f¡ltraron y se evaporaron dando un producto en bruto (3,62 g) como un ace¡te. Éste se recog¡ó en hexano y se pur¡f¡có sobre un tapón de gel de síl¡ce con hexano hasta que empezó a elu¡r el producto, luego 15:1 de hexano/EtOAc. Las fracc¡ones que contenían producto d¡eron 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)etanona (2,28 g, 7,53 mmoles, rend¡m¡ento del 87,9 %) como un ace¡te.

Etapa C: Se añad¡ó complejo de d¡et¡lan¡l¡na-borano (1,34 ml, 7,53 mmoles) a (R)-1-met¡l-3,3-d¡fen¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol 1,0 M en tolueno (0,753 ml, 0,753 mmoles) en MTb E (45 ml). La mezcla se calentó a 40 °C durante 15m¡nutos (la soluc¡ón se volv¡ó turb¡a), luego se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)etanona (2,28 g, 7,53 mmoles) en MTBE (25 ml) a la mezcla a 40 °C. La mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 30 m¡nutos, se enfr¡ó y se trató con MeOH (3 ml) añad¡do gota a gota. La soluc¡ón resultante se trató con HCl 1 M (10 ml), se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 porc¡ones DCM. El DCM se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó dando un producto en bruto como un ace¡te. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 50 g con 50:1 de hexano/EtOAc durante 48 fracc¡ones, luego 15:1 de hexano/EtOAc durante 36 fracc¡ones. Las fracc¡ones 40-68 contuv¡eron (R)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)etanol (2,60 g, 8,53 mmoles, rend¡m¡ento del 113 %) como un ace¡te con ¡mpurezas menores.

Etapa D: Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,480 ml, 3,44 mmoles) a (R)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)etanol (0,70 g, 2,30 mmoles) en DCM (10 ml) enfr¡ado en h¡elo, y luego se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (0,213 ml, 2,76 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM, se lavó con NaHCO³acuoso, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó dando metanosulfonato de (R)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)et¡lo (0,87 g, 2,27 mmoles, rend¡m¡ento del 98,9%) como un ace¡te. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸7,47-7,44 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (d, ⁶H).

Ejemplo de producto intermedio I

metanosulfonato de 2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)et¡lo

Etapa A: Se d¡spuso una soluc¡ón de 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)acetaldehído (2,00 g, 10,3 mmoles) en THF seco (40 ml) en un baño de h¡elo, y se añad¡ó gota a gota bromuro de (4-cloro-3-fluorofen¡l)magnes¡o (24,8 ml, 12,4 mmoles) med¡ante una jer¡nga. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora y luego se ext¡ngu¡ó cu¡dadosamente med¡ante la ad¡c¡ón gota a gota de agua. La mezcla de reacc¡ón se concentró, y el res¡duo se repart¡ó entre EtOAc y NH⁴Cl saturado acuoso. Los extractos orgán¡cos se secaron, se f¡ltraron y se concentraron. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/EtOAc (20:1) dando 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)etanol (2,92 g, 9,58 mmoles, rend¡m¡ento del 92.8 %) como un ace¡te.

Etapa B: Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na ("TEA") (0,741 ml, 5,31 mmoles; d. 0,726) a una soluc¡ón fría (0 °C) de 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)etanol (1,08 g, 3,54 mmoles) en DCM (10 ml), segu¡do por la ad¡c¡ón de cloruro de metanosulfon¡lo (0,329 ml, 4,25 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM, y la fase orgán¡ca se lavó con NaHCO³saturado acuoso, se secó, se f¡ltró y se concentró proporc¡onando metanosulfonato de 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡lo (1,30 g, 3,39 mmoles, rend¡m¡ento del 95.8 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,32 (d, 1H).

Ejemplo de producto intermedio J

metanosulfonato de (S)-3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)prop¡lo

Etapa A: Se combinó 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (15,0 g, 94,6 mimóles) con ácido malónico (10,8 g, 104 mimóles) y piridina (11,5 ml, 142 mmoles). La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó 1 hora. Entonces se calentó a 100 °C y se agitó 16 horas. Se añadieron hielo (100 g) y HCl ⁶M (25 ml), y la mezcla se agitó una hora. Se filtró la precipitación, se lavó con agua y se secó a vacío dando ácido (E)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)acrílico (17,6 g, 87,7 mmoles, rendimiento del 92,7 %) como un sólido.

Etapa B: Se suspendió ácido (E)-3-(4-cloro-3-fluorofenil) acrílico (17,3 g, 86,24 mmoles) en etanol (200 ml), y se añadió clorotrimetilsilano (24,00 ml, 189,7 mmoles). La mezcla se agitó entonces durante 20 horas y se evaporó, dando 3-(4-cloro-3-fluorofenil)acrilato de (E)-etilo (19,65 g, 85,94 mmoles, rendimiento del 99,65 %) como un aceite, que solidificó después.

Etapa C: Se combinó 3-(4-cloro-3-fluorofenil)acrilato de (E)-etilo (18,3 g, 80,0 mmoles) con tolueno (200 ml) y se enfrió a -78 °C. Entonces se añadió hidruro de diisobutilaluminio ("DIBAL-H") (100 g, 176 mmoles) (25% en tolueno) durante una hora. Se permitió que la reacción se agitara y calentara hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitar durante una hora adicional, la reacción se inactivó con hielo (200 g), y se añadió lentamente HCl ⁶M (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron dando un sólido ceroso, que se trituró con hexanos dando (E)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (14,0 g, 75,0 mmoles, rendimiento del 93,7 %) como un sólido.

Etapa D: Se disolvió D-tartrato de diisopropilo (1,690 ml, 8,038 mmoles) en diclorometano (500 ml) y se enfrió a -20 °C. Se añadieron secuencialmente tamices moleculares de 4 A en polvo activados (3 g), isopropóxido de titanio (IV) (1,570 ml, 5,359 mmoles) e hidroperóxido de ferc-butilo (19,49 ml, 107,2 mmoles; en decano), y la mezcla se agitó durante ¹hora a ^{- 20}°C. Se disolvió (E)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (^{10 , 0}g, 53,59 mmoles) en diclorometano (25 ml) y se trató con tamices moleculares de 4 A (^{1 , 0}g) durante ¹hora. Esta mezcla se añadió a la mezcla inicial durante 20 minutos y la agitación continuó durante otras 3 horas a -20 °C. La reacción se inactivó entonces mediante la adición de una mezcla de una solución saturada de NaCl (3 ml) y 50 % en peso/volumen de NaOH (3 ml). Se añadió éter (100 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta 10 °C. Después de agitar durante 10 minutos a esta temperatura, se añadieron MsSO⁴(5 g) y Celite® (2 g), y la mezcla se agitó durante 15 minutos adicionales. Entonces se dejó que la mezcla sedimentara y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con éter. Entonces se evaporaron los disolventes, y el sólido resultante se trituró con hexano dando ((2E,3R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)oxiran-2-il)metanol (10,55 g, 52,07 mmoles, rendimiento del 97,17 %) como un sólido.

Etapa E: Se disolvió ((2E,3R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)oxiran-2-il)metanol (10,55 g, 52,07 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (150 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio ("Red-Al") (17,46 ml, 57,28 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter (250 ml) y se extinguió con solución de HCl (20 ml, HCl ⁶M 60 ml de agua). Después de agitar durante 30 minutos, la fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO⁴y se evaporaron dando (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propano-1,3-diol (10,5 g, 51,31 mmoles, rendimiento del 98,55 %) como un aceite denso.

Etapa F: Se disolvió (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propano-1,3-diol (10,5 g, 51,3 mmoles) en diclorometano (200 ml), y se añadió imidazol (8,73 g, 128 mmoles). La mezcla se enfrió entonces a 0 °C, y se añadió cloruro de ferc-butildimetilsililo (9,67 g, 64,1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con diclorometano to 250 ml y se lavó con agua, solución de bicarbonato sódico, se secó y se evaporó. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 5-10% de acetato de etilo/hexanos dando (S)-3-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-1-ol (8,40 g, 26,3 mmoles, rendimiento del 51,3 %) como un aceite.

Etapa G: Se disolvió (S)-3-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-1-ol (0,600 g, 1,88 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió TEA (0,393 ml, ^{2 , 8 2}mmoles; d. 0,726), seguido de cloroanhídrido de ácido metanosulfónico (0,175 ml, 2,26 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano a ^{10 0}ml, se lavó con agua, solución de bicarbonato sódico, se secó y se evaporó dando metanosulfonato de (S)-3-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propilo (0,74 g, 1,86 mmoles, rendimiento del 99,1 %) como un aceite.

Ejemplo de producto intermedio K

4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona

Etapa A: Se disolvió 4,6-dicloropirimidina (3,06 g, 20,5 mmoles) en dimetilformamida ("DMF") (20 ml) y se añadió Cs²COa (10,0 g, 30,8 mmoles). Se añadió gota a gota tetrahidro-2H-piran-4-amina (1,87 g, 18,5 mmoles) combinada con DMF (5 ml). Se observó una ligera exotermia. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se observó el pico de producto en EM/CL. La agitación continuó durante la noche. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (250 ml) y se lavó 4 veces con agua, salmuera, se secó y se evaporó dando ⁶ cloro-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (2,86 g, 13,4 mimóles, rendimiento del 65,2 %) como un sólido. Etapa B: Se añadió carbonato sódico (4,24 g, 40,0 mmoles) a ácido 2-fluorop¡rid¡n-4-¡lborón¡co (2,26 g, 16,0 mmoles) y 6-cloro-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (2,85 g, 13,3 mmoles) en 4:1 de dioxano/agua (100 ml), y la suspensión se purgó con argón. Se añadió PdCh(dppf)*DCM (0,545 g, 0,667 mmoles), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Después de agitar durante ⁶horas, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 50-70 % de acetato de etilo/hexano dando 6-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)pir¡m¡d¡n-4-am¡na (2,50 g, 9,11 mmoles, rendimiento del 68,3 %) como un sólido.

Etapa C: Se disolvió 6-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡rim¡d¡n-4-am¡na (2,50 g, 9,11 mmoles) en HCl 1 M (50 ml) y se calentó a 90 °C. La mezcla se agitó durante la noche, se enfrió y se neutralizó con NaOH 1 M (50 ml). La suspensión resultante se enfrió a 5 °C, y los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua helada y se secaron a vacío dando 4-(6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (2,46 g, 9,03 mmoles, rendimiento del 99,1 %) como un sólido.

Ejemplo de producto intermedio L

4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: Se disolvió 4-bromo-2-fluoropiridina (1,38 g, 7,84 mmoles) en DMSO (20 ml), y se añadió (tetrahidropiran-4-il)amina (0,912 g, 9,02 mmoles), seguido de carbonato de cesio (5,11 g, 15,7 mmoles). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (5 X), salmuera, se secó y se evaporó dando 4-bromo-W-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (1,12 g, 4,36 mmoles, rendimiento del 55,5 %) como un aceite.

Etapa B: Se añadió carbonato sódico (0,989 g, 9,33 mmoles) a ácido 2-fluoropir¡d¡n-4-ilborón¡co (0,570 g, 4,04 mmoles) y 4-bromo-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (0,80 g, 3,11 mmoles) en 4:1 de dioxano/agua (25 ml), y la suspensión se purgó con nitrógeno. Se añadió PdCh(dppf)*DCM (0,127 g, 0,156 mmoles), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Después de agitar durante ⁶horas, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X). El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 50-70 % de acetato de etilo/hexano dando 2'-fluoro-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4,4'-b¡p¡rid¡n-2-am¡na (0,64 g, 2,34 mmoles, rendimiento del 75,3 %) como un sólido.

Etapa C: Se combinó 2'-fluoro-A/-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4,4'-b¡p¡rid¡n-2-am¡na (0,64 g, 2,3 mmoles) con HCl 1 M (25 ml, 25 mmoles) y se calentó a 95 °C durante 3 horas. Tras enfriarse, la mezcla se neutralizó (pH 7-8) con NaOH 1 M (25 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron dando 4-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,62 g, 2,3 mmoles, rendimiento del 98 %) como un sólido.

Ejemplo de producto intermedio M

c/s-(4-aminotetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)metanol

Etapa A: Se añadió una solución de ZnCl (0,63 g, 4,6 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a una solución de 1-metoxi-3-(tr¡met¡ls¡l¡loxi)-1,3-butad¡eno (7,94 g, 46,0 mmoles) y glioxalato de etilo (7,05 g, 69,0 mmoles) en tolueno (30 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron agua (30 ml) y TFA (2 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos. Después de la concentración, el residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando éster etílico de ácido 4-oxo-3,4-dih¡dro-2H-piran-2-carboxíl¡co (8,0 g, rendimiento del 100 %) como un aceite, que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (500 MHz, CDCla) ⁸7,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz 3H); CL-EM (ESI) m/z: 171 [M+H]+.

Etapa B: Se agitó una mezcla de éster etílico de ácido 4-oxo-3,4-dihidro-2H-p¡ran-2-carboxíl¡co (8,0 g, 46 mmoles) y Pd/C (10 %, 0,20 g) en acetato de etilo (70 ml) bajo hidrógeno (1 atm) durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por columna de gel de sílice usando 30 % de EtOAc en éter de petróleo dando éster etílico de ácido 4-oxo-tetrahidro-piran-2-carboxílico (2,62 g, rendimiento del 33 %) como un aceite. RMN 1H (500 MHz, CDCh) ⁸4,40 (m, 1H), 4,23-4,31 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 3H), 2,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Etapa C: Se añadió Ti(O/-Pr⁾⁴(4,26 g, 15,0 moles) a una solución con agitación de 4-oxo-tetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de etilo (1,8 g, 10 moles) en THF y CH³OH (v/v = 3:1, 100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió NaBH(CH³COO⁾³(4,22 g, 20,0 moles) a -20 °C. La mezcla de reacción se mantuvo entonces en un refrigerador a -20 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo (100 ml) a la mezcla de reacción, seguido de añadir salmuera (2 ml) lentamente. Después de agitar durante 30 minutos, el sólido se separó por filtración, y el filtrado se concentró proporcionando el producto en bruto, que se purificó por columna de gel de sílice usando 1 % de metanol en acetato de etilo dando 4-(bencilamino)-tetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de c/s-etilo (1,4 g, rendimiento del 51 %) como un sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCh) ⁸7,34-7,28 (m, 5H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,29 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL-EM (ESI) m/z: 264,2 [M+H]+.

Etapa D: Se añadió LiAlH⁴(1,0 g, 26 moles) a 0°C a una solución con agitación de 4-(bencilamino)-tetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de c/'s-etilo (1,3 g, 5,0 moles) en THF anhidro (50 ml). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se inactivó por la adición secuencial lenta de agua ⁽¹ml), 15 % de NaOH ⁽¹ml) y agua (3 ml). La sal inorgánica se separó por filtración, y el filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml), se secó y se concentró dando c/s-4-(bencilamino)-(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1,1 g, rendimiento del 100 %). CL-EM (ESI) m/z: 222,3 [M+H]+. Etapa E: Se agitó una mezcla de cis-4-(bencilamino)-(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1,1 g, 5,0 moles) y Pd/C (10 %, 0,10 g) en metanol (20 ml) bajo hidrógeno (1 atm) durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró dando c/s-(4-aminotetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (500 mg, rendimiento del 77 %). CL-EM (ESI) m/z: 132,2 [M+H]+.

Ejemplo 1

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pindin-2(1H)-ona

Etapa A: Se calentó una suspensión de (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (5,77 g, 10,7 mmoles) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (2,17 g, 21,4mmoles) en sec-BuOH (30 ml) a 120 °C durante 4 horas en un tubo cerrado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se usó la (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona en bruto sin purificación en la etapa B. m/z (APCI-pos) M+1 = 559,2, 560,2.

Etapa B: Se trató una solución de (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (6,00 g, 10,7 mmoles) en THF (20 ml) con fluoruro de tetrabutilamonio (12,9 ml, 12,9 mmoles) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se recogió con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua (1X). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo dando (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-ilamino))pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona como un sólido (4,14 g, 87%; 96% de exceso enantiomérico ("e.e.") por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OJ-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, 30 % de etanol/70 % de hexanos, 1 ml/minuto)). RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸8,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), ^{6 , 8 8}(d, J=5,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,74 (a, s, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 445,1,447,0.

Ejemplo 2

1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S.4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-²(¹H)-ona

Etapa A: Se d¡spuso una mezcla de (3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na (2,8 g, 24 mmoles), N-et¡l-N-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (2,9 g, 22 mmoles) y (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1 -(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (8,0 g, 15 mmoles) en sec-BuOH (25 ml) en un tubo cerrado y se calentó a 120 °C durante ⁶⁸horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró. Se usó la 1-((S)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona en bruto en la etapa B s¡n pur¡f¡cac¡ón. m/z (APCI-pos) M+1 = 577,2, 579,2. Etapa B: Se añad¡ó lentamente una soluc¡ón 4,0 M de cloruro de h¡drógeno (18,6 ml, 74,5 mmoles) en d¡oxano a una soluc¡ón fría (0 °C) de 1-((S)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (^{8 , 6}g, 14,9 mmoles) en MeOH (40 ml), y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró, y el res¡duo se recog¡ó en NaHCO³saturado y se extrajo con acetato de et¡lo (2X). La fase orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de et¡lo (1:4) dando 1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona como un sól¡do (4,58 g, ^{6 6}%; 97 % de e.e. por HPLC qu¡ral (Ch¡ral Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, 30% de etanol/70 % de hexanos, 1 ml/m¡nuto)). RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁶8,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,89 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J=50 Hz, 1H), 4,38-4,18 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,12 (a, s, 1H), 2,08-1,84 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1,465,0.

Ejemplo 3

1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4ffl-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-²(¹H)-ona

Etapa A: Se preparó 1-((S)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona según el proced¡m¡ento general del Ejemplo 2, Etapa A, sust¡tuyendo la (3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na por (3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na. m/z (APCI-pos) M+1 = 577,2, 579,2.

Etapa B: Se preparó 1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (56 %, 2 etapas; 96 % de e.e. por HPLC qu¡ral (Ch¡ral Tech, columna OJ-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, 20 % de etanol/80 % de hexanos, 1 ml/m¡nuto)) según el proced¡m¡ento general del Ejemplo 2, Etapa B, sust¡tuyendo la 1-((S)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por 1-((S)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. r Mn 1H (400 MHz, CDCla) ⁶8,39 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,05 (a, s, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,63 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1,465,1.

Ejemplo 4

1-((S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: Se preparó 1-((S)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona según el proced¡m¡ento general del Ejemplo 2, Etapa A, sust¡tuyendo la (S)-1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n 2(1H)-ona por (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 593,1, 595,2.

Etapa B: Se preparó 1-((S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rimid¡n-4-il)pir¡din-2(1 H)-ona (74 %, 2 etapas; 98 % de e.e. por HPLC qu¡ral (Chira! Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, 30 % de etanol/70 % de hexanos, 1 ml/m¡nuto)) según el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa B, sustituyendo la 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)etil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por 1-((S)-2-(ferc-butild¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,39 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,24-7,15 (m, 2H), 6,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,53 (d, J=^{8 , 6}Hz, 1H), 4,75 (d, J=49 Hz, 1H), 4,40-4,18 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 2H), 2,65 (a, s, 1H), 2,08-01,88 (m, 2H); m/z(APCI-pos) M+1 = 479,0, 481,0.

Ejemplo 5

1-((S)-1-(3.4-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S.4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se preparó 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)pir¡midin-4-il)p¡rid¡n-2(1H)-ona de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa A, sustituyendo (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-am¡na por tetrahidro-2H-piran-4-amina y (S)-1-(2-(fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfony¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por (S)-1-(2-(fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡loxy¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 593,1, 595,2.

Etapa B: se preparó 1-((S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)amino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (54 %, 2 etapas; 98 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, 30 % etanol/hexanos al 70 %, 1 ml/minuto)) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa B, sustituyendo 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,4-d¡clorofenil)et¡l)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lamino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡metils¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lamino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. ^rMⁿ1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 2H), 2,68 r, a, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,66(m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1 = 479,0, 481,0.

Ejemplo 6

1-((S)-1-(3-doro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S.4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se preparó 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lamino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa A, sustituyendo (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por (S)-1 -(2-(íerc-but¡ld¡metilsMMoxi)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 577.2, 579.2.

Etapa B: se preparó 1-((S)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)amino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona ^{( 66}%, 2 etapas; 99 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna ODH, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, etanol al 20 %/hexanos al 80 %, 1 ml/minuto)) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa B, sustituyendo 1 -((S)-2-(ferc-butildimetilsMiloxi)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por ¹-((S)-²-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = ^{6 , 6}Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 50 Hz, 1H), 4,38-4,18 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 2,68 (s, a, 1H), 2,08-1,87 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 =463,1, 465,1.

Ejemplo 7

1-((S)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S.4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se preparó 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa A, sustituyendo (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina por tetrahidro-2H-piran-4-amina y (S)-1-(2-(fercbutildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-1-(2-(fercbutildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 577,2, 579,2.

Etapa B: se preparó 1-((S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (59 %, 2 etapas; 99 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OJ-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, etanol al 20 %/hexanos al 80 %, 1 ml/minuto)) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa B, sustituyendo 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = ^{6 , 6}Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,05 (s, a, 1H), 2,33 (m, 1H), I , 63 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1, 465,1.

Ejemplo 8

1-((S)-1-(3.4-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((1S.3S)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se preparó 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡lsil¡lox¡)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa A, sustituyendo (1S,3S)-3-aminociclopentanol por tetrahidro-2H-piran-4-amina y (S)-1-(2-(fercbutildimetilsililoxi)-1 -(3.4-diclorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-1-(2-(fercbutildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 575,2, 577,1.

Etapa B: 1-((S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((1S,3S)-3-h¡drox¡c¡clopent¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (78 %, 2 etapas; 97 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, etanol al 30 %/hexanos al 70 %, 1 ml/minuto)) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa B, sustituyendo 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡lsil¡lox¡)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-((1S,3S)-3-hidroxiciclopentilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (400 m Hz , CDCh) ⁸ 8,31 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,17 (m, 1H), 5,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60-4,43 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,50 (s, a, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,52 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1 =461,0, 463,1.

Ejemplo 9

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona Una soluc¡ón de 1-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na (0,054 g, 0,56 mmol) y (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,060 g, 0,11 mmol) en sec-BuOH (1 ml) se calentó a 120 °C en un reactor por m¡croondas durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró. El res¡duo se d¡luyo con acetato de et¡lo y se lavó con H²O (2X). La capa orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, eluyendo con DCM/MeOH (25:1) para dar (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,013 g, 26 %). RMN 1H (400 MHz, CD³OD) ⁸8,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 441,1,443,1.

Ejemplo 10

1-((S)-(4-cloro-3-fluorofen¡l)((R)

ona

Etapa A: ác¡do (R)-1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (5,00 g, 23,2 mmol), clorh¡drato de O,N-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (2,49 g, 25,6 mmol), d¡¡soprop¡let¡l am¡na (8,09 ml, 46,5 mmol) y metanam¡n¡o de hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡luron¡o ("HATU") (9,72 g, 25,6 mmol) en DCM (50 ml) se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y las capas se separaron. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de et¡lo (1:1) para dar 2-(metox¡(met¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-but¡lo en forma de un ace¡te (5,5 g, 92 %). m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc = 159,0.

Etapa B: se añad¡ó gota a gota bromuro de (4-cloro-3-fluorofen¡l)magnes¡o 0,5 M (22,5 ml, 11,2 mmol), en forma de una soluc¡ón en THF, a una soluc¡ón fría (0 °C) de 2-(metox¡(met¡l)carbamo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-but¡lo (1,45 g, 5,61 mmol) en THF (25 ml) en atmósfera de N²y la reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante una noche. La mañana s¡gu¡ente, la mezcla se colocó en un baño de h¡elo y se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con el h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se concentró. El res¡duo se trató durante 1 hora con una soluc¡ón de sod¡o potas¡o al 30 % y después se extrajo con acetato de et¡lo (2X). La capa orgán¡ca se secó, se f¡ltró y se concentró. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos acetato de et¡lo (5:1) para dar 2-(4-cloro-3-fluorobenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-but¡lo (1,12 g, 61 %). m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc = 228,1, 230,1.

Etapa C: se puso 2-(4-cloro-3-fluorobenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-but¡lo (1,12 g, 3,42 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C y se añad¡ó L-Selectr¡de® 1,0 M (5,13 ml, 5,13 mmol) en forma de una soluc¡ón en THF. La reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 1 hora y después a 0 °C durante 2 horas. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con HCl 1 N y el pH se ajustó a aprox¡madamente 7 con NaHCO³saturado. La mezcla se concentró para el¡m¡nar la mayoría del THF y el res¡duo se extrajo con acetato de et¡lo (2X). Los productos orgán¡cos comb¡nados se secaron, se f¡ltraron y se concentraron. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de et¡lo (12:1) para dar 2-((R)-(4-cloro-3-fluorofen¡l)(h¡drox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)terc-butilo (0,67 g, 60 %). m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc = 230,1,232,1.

Etapa D: una solución de 2-((R)-(4-doro-3-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,662 g, 2,01 mmol) y trifenilfosfina (0,658 g, 2,51 mmol) en THF (40 ml) se puso en un baño de hielo y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,518 ml, 2,51 mmol). El baño frío se eliminó después de 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,22 g, 1,00 mmol) y la reacción se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1) para dar 2-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (contaminado con grandes cantidades de PPh³O). m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc = 431,2, 433,2.

Etapa E: se preparó 2-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (33 %, 2 etapas) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo Intermedio C, Etapa B, sustituyendo 2-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo por (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio) pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc = 463,0, 465,0.

Etapa F: se preparó 2-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(2-oxo-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa A, sustituyendo 2-((6)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo por (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc = 484,1, 486,1.

Etapa G: se preparó 1-((s)-(4-cloro-3-fluorofenil)((R)-pirrolidin-2-il)metil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (74 %, 2 etapas) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa B, sustituyendo 2-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo por 1-((S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. R^mN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,60 (m, 4H); m/z (APCI-pos) M+1 =484,1,486,1.

Ejemplo 11

(S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona

Etapa A: Se añadieron KOt-Bu 1,0 M (2,64 ml, 2,64 mmoles) en THF y yoduro de tetrabutilamonio (0,0749 g, 0,203 mmoles) a una solución de 5-yodopiridazin-3(2H)-ona (0,45 g, 2,03 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadir metanosulfonato de (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (1,16 g, 3,04 mmoles) como una solución en THF (10 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 90 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (2X). Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (25:1) dando (S)-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-5-yodopiridazin-3(2H)-ona (0,65 g, 63 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸7,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H).

Etapa B: Se calentó una solución de (S)-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-5-yodopiridazin-3(2H)-ona (0,402 g, 0,790 mmoles), 2-(metiltio)-4-(tributilestanil)pirimidina (0,361 g, 0,869 mmoles), yoduro de cobre (I) (0,0150 g, 0,0790 mmoles) y PdCl^PPhs^ (0,0555 g, 0,0790 mmoles) en NMP (4 ml) a 120 °C bajo Ar durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (3 X 50 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1) dando (S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (0,25 g, 79%). m/z (APCI-pos) M+1 = 393,0,395,0.

Etapa C: Se preparó (S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (58 %) según el procedimiento general de Ejemplo de producto intermedio C, Etapa B, sustituyendo la (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona. m/z (APCI-pos) M^{+ 1}= 425,0, 427,0.

Etapa D: Se preparó (S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-5-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona (78%) según el proced¡m¡ento general del Ejemplo 1, Etapa A, sust¡tuyendo la (S)-1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por (s)-2-(l-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-5-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona. RMN ¹H (400 ^mH^z, CD³OD) ^{8 8 , 6 8}(d, J=2,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 446,1,448,1.

Ejemplo 12

1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: Se añad¡ó carbonato sód¡co (0,575 g, 5,43 mmoles) a ác¡do 2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡lborón¡co (0,306 g, 2,17 mmoles) y 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na (^{0 , 2 1 2}ml, 1,81 mmoles) en d¡oxano/agua ^{( 10}ml; 4:1), y la suspens¡ón se purgó con n¡trógeno. Se añad¡ó PdCh(dppf)*DCM (0,0739 g, 0,0905 mmoles), y el v¡al se cerró y se calentó a 80 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se repart¡ó entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó dando un producto en bruto (0,50 g) como un sól¡do. El producto en bruto se absorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se somet¡ó a cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 50 g con 1:1 de hexano/EtOAc. Las fracc¡ones 16-34 contuv¡eron 2-cloro-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na (0,22 g, 0,984 mmoles, rend¡m¡ento del 54,4 %) con ¡mpurezas menores.

Etapa B: Se añad¡eron tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na (0,109 g, 1,08 mmoles) y W-et¡l-W-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (0,258 ml, 1,48 mmoles) a 2-cloro-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na (0,22 g, 0,984 mmoles) en DMA (2 ml). La mezcla se calentó en un m¡croondas a 180 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó dando un producto en bruto (0,28 g) como una película. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 50 g con EtOAc. Las fracc¡ones 17-32 contuv¡eron 4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-met¡l-W-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (0,158 g, 0,548 mmoles, rend¡m¡ento del 55,7 %) como un sól¡do.

Etapa C: Se añad¡ó HCl 1 M (10 ml) a 4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-met¡l-W-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (0,158 g, 0,548 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se neutral¡zó con NaHCO³sól¡do. El sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón a vacío y se secó proporc¡onando 4-(5-met¡l-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,126 g, 0,440 mmoles, rend¡m¡ento del 80,3 %) como un sól¡do.

Etapa D: Se añad¡eron 0,55 g de PS-tr¡fen¡lfosf¡na 1,99mmoles/g (0,289 g, 1,10 mmoles) a 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)etanol (0,268 g, 0,880 mmoles) en DCM (15 ml) enfr¡ado en h¡elo. Se añad¡ó gota a gota d¡azen-1,2-d¡carbox¡lato de (E)-d¡¡soprop¡lo (0,216 ml, 1,10 mmoles) a la mezcla. Después de dejar 10 m¡nutos que la mezcla de reacc¡ón se calentara temperatura amb¡ente, se añad¡ó una suspens¡ón de 4-(5-met¡l-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,126 g, 0,440 mmoles) en DCM (5 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 4 horas, se añad¡ó 1 equ¡valente ad¡c¡onal de DIAD, y la mezcla se ag¡tó durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se repart¡ó entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó dando un producto en bruto (0,64 g) como un ace¡te. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 50 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracc¡ones 60-84 contuv¡eron 1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,033 g, 0,0576 mmoles, rend¡m¡ento del 13,1 %) como un v¡dr¡o.

Etapa E: Se añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1 M en THF (0,173 ml, 0,173 mmoles) a 1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,033 g, 0,0576 mmoles) en THF (3 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Después de 1 hora, la mezcla de reacc¡ón se evaporó, y el res¡duo se repart¡ó entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó dando un producto en bruto (0,0394 g) como un sól¡do. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 10 g con 10:1 de EtOAc/MeOH. Las fracc¡ones 7-12 contuv¡eron 1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,0206 g, 0,0449 mmoles, rend¡m¡ento del 78,0 %) como un v¡dr¡o. RMN 1H (400 MHz, CD³OD) ⁸8,21 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 459,1.

Ejemplo 13

1-(1-(3-clorofen¡l)-2--h¡drox¡et¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añad¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (0,565 g, 2,15 mmol) a 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-clorofen¡l)etanol (0,494 g, 1,72 mmol; preparado como en el Ejemplo Intermed¡o I, Etapas A y B, sust¡tuyendo bromuro de (3-clorofen¡l)magnes¡o por bromuro de (4-cloro-3-fluorofen¡l)magnes¡o en la Etapa A) en DCM (20 ml) enfr¡ado en h¡elo. Se añad¡ó d¡azen-1,2-d¡carbox¡lato de (E)-d¡¡soprop¡lo (0,423 ml, 2,15 mmol) gota a gota a la mezcla. después de ¹⁰m¡nutos dejando que la mezcla de reacc¡ón se calentara a temperatura amb¡ente, la soluc¡ón se añad¡ó a 4-(5-fluoro-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,25 g, 0,861 mmol), lavando con DCM (10 ml). La suspens¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se evaporó para proporc¡onar un producto en bruto. El producto en bruto se cromatograf¡ó en una columna SNAP de B¡otage de 50 g con 2:1 EtOAc/hexano. Las fracc¡ones 20-36 contenían 1-(2-(tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-4-(5-fluoro-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,0307 g, 0,0549 mmol, 6,38 % de rend¡m¡ento) en forma de una película.

Etapa B: se añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1 M en THF (0,165 ml, 0,165 mmol) a 1-(2-( tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-4-(5-fluoro-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,0307 g, 0,0549 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se separó en agua y EtoAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un producto en bruto en forma de una película. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre una columna SNAP de B¡otage de 10 g con EtOAc. Las fracc¡ones 17-32 contenían un cristal (16,2 mg). El cr¡stal se tr¡turó con agua y se secó para proporc¡onar 1-(1-(3-clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,0129 g, 0,0290 mmol, 52,8 % de rend¡m¡ento) en forma de una película. RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸8,33 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,43 7,24 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,16-6,12 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 3H), 3,57 3,49 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 445,1.

Ejemplo 14

1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: Se añad¡ó 1,1-d¡metox¡-W,W-d¡met¡lmetanam¡na (9,87 ml, 74,3 mmoles) a 1-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etanona (0,50 g, 2,97 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró a la m¡tad del volumen y se trató con Et²O. El sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón a vacío dando la (E)-3-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)prop-2-en-1-ona deseada (0,46 g, 2,06 mmoles, rend¡m¡ento del 69,3 %).

Etapa B: Se calentó una mezcla sól¡da b¡en ag¡tada de (E)-3-(d¡met¡lam¡no)-1-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)prop-2-en-¹-ona (0,206 g, 0,923 mmoles), urea (^{1 , 11}g, 18,5 mmoles) y 60 % de h¡druro de sod¡o (0,0922 g, 2,31 mmoles) en un baño de arena precalentado a 140 °C durante 3 m¡nutos hasta la fus¡ón completa y luego 2 m¡nutos ad¡c¡onales como un fund¡do. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se trató con agua. La soluc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta pH 3 con HCl 1 M, y el sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón a vacío dando un producto en bruto (0,082 g). El bruto se pur¡f¡có por cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 50 g con 10:1 de DCM/MeOH. Las fracc¡ones 16-48 contuv¡eron la 4-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona deseada (0,04 g, 0,182 mmoles, rend¡m¡ento del 19,7 %) como un sól¡do.

Etapa C: Se añad¡eron 2-met¡lpropan-2-olato de potas¡o (0,026 g, 0,24 mmoles) y yoduro de tetrabut¡lamon¡o (0,0067 g, 0,018 mmoles) a 4-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2(1H)-ona (0,040 g, 0,18 mmoles) suspensa en THF (4 ml) enfr¡ado en h¡elo. Después de 10 m¡nutos, se añad¡ó una soluc¡ón de metanosulfonato de 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡lo (0,10 g, 0,27 mmoles) en THF (1 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a 90 °C durante 3 días. Debido a reacción incompleta, el material se transfirió a un vial de microondas y se calentó en un microondas a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con 1:1 de hexano/EtOAc. Las fracciones 8-13 contuvieron la 1 -(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1 W)-ona deseada (0,030 g, 0,059 mmoles, rendimiento del 33 %) como una película.

Etapa D: Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (0,0306 g, 0,177 mmoles) a 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,030 g, 0,0592 mmoles) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de Na²S²O³saturado acuoso y NaHCO³saturado acuoso, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,0349 g, 0,0647 mmoles, rendimiento del 109 %).

Etapa E: Se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,0327 g, 0,324 mmoles) a 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,0349 g, 0,0647 mmoles) en t Hf (5 ml). La mezcla se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 hora y luego a 130 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (30,2 mg) como una película. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 23-34 contuvieron la 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona deseada (0,0048 g, 0,00857 mmoles, rendimiento del 13,2%) como una película.

Etapa F: Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,026 ml, 0,026 mmoles) a 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,0048 g, 0,0086 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (2,8 mg) como una película. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una placa de cromatografía preparativa en capa fina ("CCF"), eluyendo con 10:1 de DCM/MeOH. La banda principal contuvo la 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona deseada (0,0006 g, 0,0013 mmoles, rendimiento del 16%). m/z (APCI-pos) M+1 = 446,1.

Ejemplo 15

1-benzh¡dr¡l-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió hidruro sódico al 60 % (0,036 g, 0,89 mmol) a una suspensión de (bromometilen)dibenceno (0,19 g, 0,75 mmol) y 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,15 g, 0,68 mmol) in DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se calentó después a 50 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaCl acuoso y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para producir un producto en bruto (0,28 g) en forma de una película. Este se cromatografió en una columna SNAP de Biotage de 10 g con 1:1 EtOAc/hexano. Las fracciones 13-22 contenían la 1-benzhidril-4-(2-(-metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,11 g, 0,29 mmol, 42% de rendimiento) en forma de una espuma sólida.

Etapa B: se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (0,15 g, 0,86 mmol) a la 1-benzhidril-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,11 g, 0,29 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de Na²S²O³acuoso saturado y NaHCO³acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para producir la 1-benzhidril-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,12 g, 0,29 mmol, 101 % de rendimiento) en forma de una película.

Etapa C: se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (^{0 , 20}g, ^{2 , 0}mmol) a 1-benzhidril-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,12 g, 0,29 mmol) en DMA (3 ml) en un recipiente para microondas. La mezcla se calentó a 120 °C durante 1 hora en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para producir un producto en bruto (0,09 g) en forma de una película. Este se cromatografió en una columna SNAP de Biotage de 10 g con EtOAc. Las fracciones 9-20 contenían una película (0,0764 g). Esta se trituró con agua, se secó, después se trituró con hexano y se secó para proporcionar la 1-benzidril-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,072 g, 0,16 mmol, 57 % de rendimiento) en forma de una película. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,38 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 9H), 6,91 (d, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 5,25-5,21 (m, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 439,2.

Ejemplo 16

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio 1,0 M en THF (0,49 ml, 0,49 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,017 g, 0,045 mmol) a 4-(5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,13 g, 0,45 mmol) en THF ^{( 8}ml) enfriado en hielo. La mezcla se agitó 10 minutos. Se añadió una solución de metanosulfonato de (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (0,31 g, 0,81 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C en un recipiente cerrado al vacío durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se separó en agua y EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto en bruto (0,31 g) en forma de un aceite. Este se cromatografió en una columna ^sN^aP de Biotage de 50 g con 4:1 DCM/EtoAc, después 1:1 DCM/EtOAc. Las fracciones 76-96 contenían la (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,08 g, 0,14 mmol, 31 % de rendimiento) en forma de una película.

Etapa B: se añadió fluoruro de tetrametilamonio 1 M en THF (0,42 ml, 0,42 mmol) a (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,08 g, 0,14 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se separó entre NaCl acuoso diluido y EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para producir un producto en bruto (^{0 , 10}g) en forma de una película. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna SNAP de Biotage de 10 g con EtOAc. Las fracciones 13-23 contenían la (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,050 g, 0,11 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un cristal. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ⁸8,24 (d, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,23-6,19 (m, 1H), 5,27-5,24 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 3H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H).

Ejemplo 17

(S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio 1,0 M en THF (2,02 ml, 2,02 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,0573 g, 0,155 mmol) a una suspensión de 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,340 g, 1,55 mmol) en THF (20 ml) enfriado en hielo. Después de 10 de agitación en hielo, se añadió una solución de metanosulfonato de (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etilo (1,07 g, 2,79 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se separó en agua y EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto en bruto (1,14 g) en forma de un aceite. Este se cromatografió en una columna SNAP de Biotage de 50 g con 4:1 DCM/EtOAc. Las fracciones 19-46 contenían la (S)-1 -(2-(íerc-butildimetilsililoxi)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,45 g, 0,889 mmol, 57,3 % de rendimiento) en forma de una película.

Etapa B: se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (0,46 g, 2,7 mmol) a (S)-1-(2-(íerc-butildimetilsililoxi)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,45 g, 0,89 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó dos veces comuna mezcla de Na²S²O³acuoso saturado y NaHCO³acuoso saturado, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar la (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,48 g, 0,89 mmol, ^{10 0}% de rendimiento) en forma de una película.

Etapa C: se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amine (0,45 g, 4,5 mmol) a (S)-1-(2-(íerc-butildimetilsililoxi)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,48 g, 0,89 mmol) en DMA (4 ml) en un recipiente de microondas. La mezcla se calentó a 120 °C durante 1 hora en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó tres veces con NaCl acuoso diluido, agua, dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar la (S)-1-(2-(fercbutildimetilsililoxi)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,46 g, 0,82 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de una película.

Etapa D: se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (2,5 ml, 2,5 mmol) a (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-¹-(3-cloro-4-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,46 g, 0,82 mmol) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se separó en NaCl acuoso diluido y EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto en bruto (0,43 g) en forma de una película. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna SNAP de Biotage de 50 g con 10:1 EtOAc/MeOH Las fracciones 19-29 contenían la (S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenN)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,25 g, 0,56 mmol, ^{6 8}% de rendimiento) en forma de una espuma sólida. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸8,38 (d, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,29 7,24 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), ^{6 , 8 8}(d, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,21-6,17 (m, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 445,1; 81,6 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, etanol al 15 %/hexanos al 85 %, 1 ml/minuto).

Ejemplo 18

(S)-1-(-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio 1 M en THF (0,815 ml, 0,815 mmol; solución) y yoduro de tetrabutilamonio (0,0251 g, 0,0679 mmol) a 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,185 g, 0,679 mmol) suspendida en dioxano (10 ml) en un recipiente cerrado herméticamente. Después de 10 minutos de agitación, se añadió una solución de metanosulfonato de (R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-fluorofenil)etilo (0,355 g, 1,02 mmol; preparado como se describe en el Ejemplo Intermedio B sustituyendo 3-fluorobenzaldehído por 4-cloro-3-fluorobenzaldehído en la Etapa A) en dioxano (2 ml). La mezcla se calentó a 95 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto en bruto (0,45 g) en forma de un aceite. El producto en bruto se cromatografió en una columna SNAP de Biotage de 50 g con 4:1 EtOAc/hexano. Las fracciones 42-84 contenían la (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-fluorofenN)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,14 g, 0,267 mmol, 39,3 % de rendimiento) en forma de un cristal.

Etapa B: fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,800 ml, 0,800 mmol) a (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,14 g, 0,267 mmol) en t Hf (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se separó en NaCl acuoso diluido y EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto en bruto (0,17 g) en forma de una película. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna SNAP de Biotage de 10 g con 10:1 EtOAc/MeOH. Las fracciones 7-11 contenían la (S)-1-(1-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,100 g, 0,244 mmol, 91.3 % de rendimiento) en forma de una película. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,31 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,20-7,06 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,78-6,76 (m, 1H), 6,38-6,34 (m, 1H), 5,34-5,31 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 3H), 4,15-4,09 (m, 2H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 411,1; ⁸⁶% de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OD-H, 4.6 mm X 250 mm, 5 u, etanol al ^{2 0}%/hexanos al 80 %, ¹ml/minuto).

Ejemplo 19

(S)-1-(1-(2.3-d¡fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona Etapa A: se añad¡ó 2-met¡lpropan-2-olato de potas¡o 1 M en THF (0,815 ml, 0,815 mmol; soluc¡ón) y yoduro de tetrabut¡lamon¡o (0,0251 g, 0,0679 mmol) a 4-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,185 g, 0,679 mmol) suspend¡da en d¡oxano (10 ml) en un rec¡p¡ente cerrado hermét¡camente. Después de 10 m¡nutos de ag¡tac¡ón, se añad¡ó una soluc¡ón de metanosulfonato de (R)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(2,3-d¡fluorofen¡l)et¡lo (0,355 g, 1,02 mmol; preparada como se descr¡be en el Ejemplo Intermed¡o B sust¡tuyendo 2,3-d¡fluorobenzaldehído por 4-cloro-3-fluorobenzaldehído en la Etapa A) en d¡oxano (2 ml). La mezcla se calentó a 95 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un producto en bruto (0,45 g) en forma de un ace¡te. El producto en bruto se cromatograf¡ó en una columna SNAP de B¡otage de 50 g con 4:1 EtOAc/hexano. Las fracc¡ones 42-84 contenían la (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡Nlox¡)-1-(2,3-d¡fluorofenN)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona deseada (0,14 g, 0,267 mmol, 39,3 % de rend¡m¡ento) en forma de un cr¡stal.

Etapa B: se añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1 M en THF (1,00 ml, 1,00 mmol) a (S)-1-(2-(fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(2,3-d¡fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,18 g, 0,33 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se separó en NaCl d¡lu¡do acuoso y EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se f¡ltró y se evaporó para proporc¡onar un producto en bruto (0,15 g) en forma de una película. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en una columna SNAP de B¡otage de 10 g con 10:1 EtOAc/MeOH. Las fracc¡ones 7-11 contenían la (S)-1-(1-(2,3-d¡fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona deseada (0,091 g, 0,21 mmol, 64 % de rend¡m¡ento) en forma de una película. RMN 1H (400 MHz, CDCla) ⁸8,31 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 3H), 7,04 6,98 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,30-6,26 (m, 1H), 5,46-5,43 (m, 1H), 4,41 (s a, 1H), 4,32-4,23 (m, 2H), 4,25-4,19 (m, 2H), 4,18-4,02 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2h ); m/z (APCI-pos) M+1 = 429,1; 83 % de e.e. por HPLC qu¡ral (Ch¡ral Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, etanol al 20 %/hexanos al 80 %, 1 ml/m¡nuto).

Ejemplo 20

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-5-fluoro-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: Se añad¡ó carbonato sód¡co (1,6 g, 15mmoles) a ác¡do 5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡lborón¡co (1,0 g, 6,0 mmoles) y 2,4-d¡clorop¡r¡m¡d¡na (0,75 g, 5,0 mmoles) en 4:1 de d¡oxano/agua (25 ml), y la suspens¡ón se purgó con argón. Se añad¡ó PdCh(dppf)*DCM (0,21 g, 0,25 mmoles), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo argón durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua, y el sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón a vacío, se lavó con agua, y se secó proporc¡onando la 2-cloro-4-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na deseada (1,2 g, 5,0 mmoles, rend¡m¡ento del 99 %) como un sól¡do.

Etapa B: Se añad¡eron tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na (0,101 g, 1,00 mmol) y A/-et¡l-A/-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (0,188 ml, 1,08 mmoles) a 2-cloro-4-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,20 g, 0,835 mmoles) d¡suelta en 2-butanol (5 ml) en un v¡al. El v¡al se cerró y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se evaporó, y el residuo oscuro se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,25 g) como un aceite. Éste se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 22-48 contuvieron la 4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina deseada (0,0992 g, 0,326 mmoles, rendimiento del 39,1 %) como un sólido.

Etapa C: Se añadió gota a gota yodotrimetilsilano (0,186 ml, 1,30 mmoles) a una solución de 4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,0992 g, 0,3260 mmoles) en acetonitrilo ^{( 6}ml) en un vial a temperatura ambiente. El vial cerrado se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se trató con MeOH (aproximadamente 2 ml) y algo de NaHCO³saturado acuoso. La mezcla se concentró, y el residuo acuoso se trató gota a gota con HCl 1 M hasta que se formó un precipitado de color tostado (pH 2). Éste se extrajo con 2 porciones de alcohol isopropílico al 10 % ("IPA") en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporaron dando 5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,0293 g, 0,1009 mmoles, rendimiento del 30,96 %) como un sólido. Etapa D: Se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,00186 g, 0,00505 mmoles) y 2-metilpropan-2-olato de potasio 1 M en THF (0,121 ml, 0,121 mmoles) a 5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,0293 g, 0,101 mmoles) en THF (3 ml). Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió una solución de metanosulfonato de (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (0,0541 g, 0,141 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (^{0 , 12}g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Sep-pack de 1 g con 1:1 de hexano/EtOAc. Las fracciones 8-16 contuvieron la (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,0036 g, 0,00624 mmoles, rendimiento del 6,18 %).

Etapa E: Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,019 ml, 0,019 mmoles) a (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,0036 g, 0,0062 mmoles) en THF (1 ml). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y NaCl diluido. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,0092 g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Sep-pack de sílice de 1 g con 10:1 de EtOAc/MeOH. Las fracciones 2-4 contuvieron la (S)-1-(1 -(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,0018 g, 0,0039 mmoles, rendimiento del 62 %) como una película. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸8,38 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1.

Ejemplo 21

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-3-fluoro-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: Se añadió carbonato sódico (2,13 g, 20,1 mmoles) a ácido 2-cloro-3-fluoropiridin-4-ilborónico (1,41 g, 8,05 mmoles) y 2,4-dicloropirimidina (^{1 , 0}g, 6,71 mmoles) en 4:1 de dioxano/agua (50 ml), y la mezcla se burbujeó con argón. Se añadió PdCh(dppf)*DCM (0,274 g, 0,336 mmoles), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo argón. Después de 4,5 horas, se añadió más ácido borónico (aproximadamente 0,2 g) y el calentamiento continuó durante un total de 8,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante se recogió por filtración a vacío proporcionando la 2-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)pirimidina deseada (1,18 g, 4,84 mmoles, rendimiento del 72,0 %) con impurezas menores.

Etapa B: Se añadieron W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,185 ml, 1,07 mmoles) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,0912 g, 0,901 mmoles) a 2-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)pirimidina (0,200 g, 0,819 mmoles) en 2-butanol (7 ml) en un vial. El vial se cerró y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,25 g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con EtOAc. Las fracciones 8-13 contuvieron la 4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina deseada (0,08 g, 0,259 mmoles, rendimiento del 31,6%) como un sólido.

Etapa C: Se añadieron 4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,08 g, 0,259 mmoles) y HCl 1 M (3,89 ml, 3,89 mmoles) a un vial de microondas. El vial se calentó en un microondas a 140 °C durante un total de 10 horas en segmentos de 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la 3-fluoro-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona deseada (0,0565 g, 0,195 mmoles, rendimiento del 75,1 %) se recog¡ó por f¡ltrac¡ón a vacío.

Etapa D: Se añadió Kh MDS ¹M en THF (0,234 ml, 0,234 mmoles) a 3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona (0,0565 g, 0,195 mmoles) suspensa en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) enfriado en hielo. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces, se añadió una solución de metanosulfonato de (R)-2-(ferc-butild¡met¡lsil¡lox¡)-1 -(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡lo (0,112 g, 0,292 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (2 ml), y la mezcla se calentó a 80-90 °C durante 2 días. Se evaporó la mezcla de reacción enfriada. El residuo se trató con NaCl diluido y EtOAc, se filtró para eliminar sólidos, y las fases se separaron. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,09 g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 12-16 contuvieron la (S)-1-(2-(íerc-butild¡metils¡lilox¡)-1 -(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-3-fluoro-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona deseada (0,02 g, 0,0347 mmoles, rendimiento del 17,8 %) como un vidrio.

Etapa E: Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,10 ml, 0,10 mmoles) a (S)-1-(2-(terc-butild¡met¡lsil¡lox¡)-1 -(4-cloro-3-fluorofen¡l)etil)-3-fluoro-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)pir¡m¡din-4-¡l)pirid¡n-2(1H)-ona (0,02 g, 0,035 mmoles) en THF (5 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y NaCl diluido. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (^{0 , 02}g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con EtOAc. Las fracciones 23-33 contuvieron la (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-h¡drox¡et¡l)-3-fluoro-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)amino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona deseada (0,0018 g, 0,0039 mmoles, rendimiento del 11 %) como una película. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸8,41 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,23-6,20 (m, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1.

Ejemplo 22

ona

Etapa A: se añadió KHMDS 1 M en THF (5,47 ml, 5,47 mmol) a una suspensión de 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-¡l)pirid¡n-2(1H)-ona (1,00 g, 4,56 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) enfriado en hielo. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de metanosulfonato de (R)-2-(tercbutild¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-clorofen¡l)etilo (2,33 g, 6,39 mmol; preparada como se describe en el Ejemplo Intermedio B, sustituyendo 1-cloro-3-vinilbenceno por 1-cloro-2-fluoro-4-vinilbenceno en Etapa B) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla y se calentó a 80 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se separó en agua y EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto en bruto (2,22 g) en forma de un sólido. Este se cromatografió en una columna SNAP de Biotage de 50 g con 1:1 hexano/EtOAc. Las fracciones 12-30 contenían (S)-1-(2-(terc-butild¡met¡ls¡lilox¡)-1-(3-clorofenil)et¡l)-4-(2-(met¡lt¡o)p¡rim¡d¡n-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,86 g, 1,76 mmol, 38,6 % de rendimiento) en forma de una espuma sól¡da.

Etapa B: se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (0,91 g, 5,3 mmol) a (S)-1-(2-(terc-butild¡met¡lsil¡lox¡)-1-(3-clorofenil)et¡l)-4-(2-(met¡lt¡o)p¡rim¡d¡n-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,86 g, 1,8 mmol) en Dc M (20 ml) enfriado en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó dos veces con una mezcla de NaHCO³acuoso saturado y Na²S²O³acuoso saturado, agua, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar (S)-1-(2-(terc-butild¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-clorofen¡l)etil)-4-(2-(met¡lsulfonil)pirimid¡n-4-il)pir¡din-2(1H)-ona (0,83 g, 1,6 mmol, 91 % de rendimiento).

Etapa C: se añadió (S)-¹-(²-(terc-butildimetilsililoxi^{) -1}-(3-clorofen¡l)et¡l)-4-(2-(metilsulfon¡l)p¡r¡m¡din-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona (0,200 g, 0,385 mmol) y 2-butanol (2 ml) a un recipiente. Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,0999 ml, 0,577 mmol) y (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-am¡na (0,0596 g, 0,500 mmol) a la solución. El recipiente se cerró al vacío y se calentó a 120 °C durante 40 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se separó en agua y EtOAc. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto en bruto (0,20 g) en forma de una película. Este se cromatografió en una columna SNAP de Biotage de 10 g con EtOAc. Las fracciones 9-18 contenían 1-((S)-2-(terc-butild¡met¡lsil¡lox¡)-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)amino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,105 g, 0,188 mmol, 48,8 % de rendimiento) en forma de un cristal.

Etapa D: se añadió HCl 4 M en dioxano (0,939 ml, 3,76 mmol) a 1 -((S)-2-(íerc-butildimetilsMiloxi)-1 -(3-dorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,105 g, 0,188 mmol) en MeOH (5 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se separó en EtOAc y NaHCO³acuoso saturado. El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar un producto en bruto (0,08 g) en forma de una película. Este se cromatografió en una columna SN^aP de Biotage de 10 g con 10:1 EtOAc/i-PrOH. Las fracciones 9-16 contenían 1-((S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona en forma de una espuma sólida. RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸8,38 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,15-6,11 (m, 1H), 4,83-4,70 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 2H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 1H) 1,13 (d, 1^h); m/z (APCI-pos) M+1 = 445,1; 97,5 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, etanol al 20 %/hexanos al 80 %, 1 ml/minuto).

Ejemplo 23

1-((S)-1-(3-clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S.4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Se preparó 1-((S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona como se describe en el Ejemplo 22, sustituyendo (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina por (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina en la Etapa C. RMN ¹H (400 MHz, CD³OD) ⁸8,39 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,38-7,27 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H), 4,62-4,44 (m, 1H), 4,36 4,26 (m, 2H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,07-3,86 (m, 1H), 3,60-3,44 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,73-1,63 (m, 1H) 1,15 (d, 1H); m/z (APci-pos) M+1 = 445,1; 99 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5 u, etanol al ^{2 0}%/ hexanos al 80 %, ¹ml/minuto).

Ejemplo 24

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona Etapa A: se puso 2-metilpirimidin-4-amina (0,41 g, 3,7 mmol) y (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,10 g, 0,19 mmol) en sec-BuOH (1 ml), se calentó a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 18 horas, después se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (500:5 DCM/MeOH para eliminar las impurezas, después 500:15 para el producto) para dar (S)-1-(2-(íerc-butildimetilsililoxi)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((2-metilpirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,034 g, 32 % de rendimiento).

Etapa B: se puso (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((2-metilpirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,034 g, 0,060 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio ("TBAF") (0,18 ml, 0,18 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 1 hora, después se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna (⁰ 5,5 % de MeOH en DCM) para dar el producto (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((2-metilpirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,005 g, 18 % de rendimiento). m/z (APCI-pos) M^{+ 1}= 453.

Ejemplo 25

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Se preparó (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona de acuerdo con el Ejemplo 24, sust¡tuyendo 6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na por 2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na en la Etapa A. m/z (APCI-pos) M+1 = 453.

Ejemplo 26

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona Se preparó (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona de acuerdo con el Ejemplo 24, sust¡tuyendo 6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na por 2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na en la Etapa A. m/z (APCI-pos) M+1 = 469.

Ejemplo 27

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se puso 2-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na (0,28 g, 2,6 mmol) en THF (5 ml) y se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó í-BuLí (1,5 ml, 2,6 mmol) gota a gota y la soluc¡ón se calentó a 0 °C durante 30 m¡nutos. Esta soluc¡ón se añad¡ó después gota a gota a una soluc¡ón en THF a -78 °C (5 ml) de (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,070 g, 0,13 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos más a -78 °C, después se vert¡ó en agua y se extrajo con DCM. Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron para dar el producto en bruto, el cual se pur¡f¡có por cromatografía en columna (500:10-500:20 DCM/MeOH) para dar el producto (S)-1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,028 g, 38 % de rend¡m¡ento).

Etapa B: se puso (S)-1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,028 g, 0,049 mmol) en ^tH^f(5 ml). Después se añad¡ó T^bAF (0,054 ml, 0,054 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora, después se vert¡ó en agua y se extrajo con DCM. Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron para dar el producto en bruto, el cual se pur¡f¡có por cromatografía en columna (500:40-500:50 DCM/MeOH) para dar el producto (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,005 g, 22 % de rend¡m¡ento). m/z (APCI-pos) M+1 = 452.

Ejemplo 28

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona Etapa A: se puso (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0.100 g. 0.186 mmol) y 1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na (0.413 g. 3.72 mmol) en s-BuOH (2 ml). se calentó a 110 °C durante una noche. después se vert¡ó en agua y se extrajo con DCM. Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO⁴). se f¡ltraron y se concentraron para dar el producto en bruto. el cual se pur¡f¡có por cromatografía en columna (500:10 DCM/MeOH) para dar el producto (S)-1-(2-(tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0.070 g. 66.2 % de rend¡m¡ento).

Etapa B: se puso (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0.070 g. 0.12 mmol) en THF (3 ml). Se añad¡ó TBAF (0.14 ml. 0.14 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 1 hora. después se vert¡ó en agua y se extrajo con DCM. Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO⁴). se f¡ltraron y se concentraron para dar el producto en bruto. el cual se pur¡f¡có por cromatografía en columna (500:20-500:30 DCM/MeOH) para dar el producto (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0.040 g. 71 % de rend¡m¡ento). m/z (APCI-pos) M+1 = 455.

Ejemplo 29

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Se preparó (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona de acuerdo con el Ejemplo 27. sust¡tuyendo 2-metox¡p¡r¡d¡n-4-am¡na por 2-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na en la Etapa A. m/z (APCI-pos) M+1 = 468.

Ejemplo 30

(S)-1-(1-(3.4-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona Etapa A: se preparó (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3.4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona de acuerdo con el proced¡m¡ento general del Ejemplo 1. Etapa A sust¡tuyendo (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3.4-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por 1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 575.2. 577.2.

Etapa B: se preparó (S)-1-(1-(3.4-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4 il)piridin-2(1H)-ona (43%, 2 etapas) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa B, sustituyendo (S)-1-(2-(íerc-butildimetilsiliioxi)-1 -(3,4-diclorofenil)etM)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (400 MHz, (CD³)²SO) ⁸8,42-8,41 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,92-7,90 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,36-7,34 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,31-7,28 (d, J=10,6 Hz, 1H), 7,16-7,14 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,89-6,87 (d, J=5,9 Hz, 1H), 5,97-5,93 (t, 1H), 5,34-5,31 (t, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,43-3,37 (t, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 461,1, 463,1.

Ejemplo 31

(S)-1-(1-(3.5-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se preparó (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3,5-diclorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa A, sustituyendo (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3,5-diclorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)pindin-2(1H)-ona por 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)pindin-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 575,2, 577,2.

Etapa B: se preparó (S)-1-(1-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (60%, 2 etapas) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa B, sustituyendo (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3,5-diclorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (400 MHz, (CDa^SO) ⁸8,43-8,41 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,96-7,94 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39-7,38 (d, J=1,7 Hz, 2H), 7,36-7,34 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,17-7,15 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,11-7,10 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,94-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,89 3,86 (m, 2H), 3,43-3,37 (t, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 461,1, 463,1.

Ejemplo 32

1-((S)-1-(3.5-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S.4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se preparó 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3,5-diclorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 3, Etapa A, sustituyendo (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3,5-diclorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 593,2, 595,2.

Etapa B: se preparó 1-((S)-1-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (52 %, 2 etapas) de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 3, Etapa B, sustituyendo 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3,5-diclorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. Rm N ¹H (400 MHz, (CDa^So) ⁸8,45-8,44 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,97-7,95 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,63-7,61 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,58-7,57 (t, 1H), 7,39 7,38 (d, J=1,9 Hz, 2H), 7,22-7,21 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,13-7,12 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 5,95-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,66-4,49 (m, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H) 4,09-3,97 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1 = 479,0, 481,1.

Ejemplo 33

1-ÍÍS)-1-í3.5-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-í2-ííí3S.4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2í1H)-ona

Etapa A: se preparó 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,5-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona de acuerdo con el proced¡m¡ento general del Ejemplo 2. Etapa A. sust¡tuyendo (S)-1-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,5-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. m/z (APCI-pos) M+1 = 593,1, 595,1.

Etapa B: se preparó 1-((S)-1-(3,5-d¡clorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (59 %, 2 etapas) de acuerdo con el proced¡m¡ento general del Ejemplo 2, Etapa B, sust¡tuyendo 1-((S)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3,5-d¡clorofen¡l)et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona por 1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(((3S.4s)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona. RMN 1H (400 MHz, (CD³^S ^o) ⁸8,46-8,45 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,96-7,94 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,58-7,57 (t, 1H), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,24-7,23 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,13-7,12 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 5,95-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,86-4,73 (d, J=51,7 Hz, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,09-3,89 (m, 3H), 3,66-3,48 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 1H),

1,69-1,65 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1 = 479,0, 481,0.

Ejemplo 34

1-((4-cloro-3-fluorofen¡l)(oxazol-5-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añad¡ó bromuro de (4-cloro-3-fluorofen¡l)magnes¡o (40,6 ml, 20,3 mmol; 0,5 M en THF) gota a gota med¡ante jer¡nga a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de oxazol-5-carbaldehído (1,97 g, 20,3 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. La reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y después se ag¡tó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. La TLC en 1/1 acetato de et¡lo/hexanos mostró consum¡c¡ón cas¡ completa del mater¡al de part¡da y un punto de rf nuevo l¡geramente ¡nfer¡or como pr¡nc¡pal. La reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón cu¡dadosa de soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o med¡ante p¡peta con ag¡tac¡ón. Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de amon¡o (50 ml). La mayoría del THF se el¡m¡nó por evaporac¡ón rotator¡a. La suspens¡ón acuosa res¡dual se d¡luyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml), se transf¡r¡ó a un embudo de separac¡ón y se ag¡tó. Las capas se separaron y las orgán¡cas se a¡slaron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron hasta un ace¡te. El producto en bruto se cargó en una columna 40M de B¡otage con 2/3 acetato de et¡lo/hexanos y se eluyó. El producto que contenía las fracc¡ones se agrupó y se concentró hasta un sól¡do, (4-cloro-3-fluorofen¡l)(oxazol-5-¡l)metanol (4 g, ⁸⁶%).

Etapa B: se añad¡ó W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na ("DIEA") (174 ml, 0,997 mmol; d 0,742) pura med¡ante jer¡nga a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (4-cloro-3-fluorofen¡l)(oxazol-5-¡l)metanol (227 mg, 0,997 mmol) en d¡clorometano (3 ml) a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de metano sulfon¡lo (77,5 ml, 0,997 mmol) puro med¡ante una jer¡nga. Después de 1 hora, la TLC en 2/3 acetato de et¡lo/hexanos mostró que la reacc¡ón se había completado. La reacc¡ón se d¡luyó hasta 30 ml con d¡clorometano y se lavó con HCl 2 N (2 X 30 ml) y con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (2 X 30 ml). Las capas orgán¡cas se a¡slaron, se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron hasta una espuma, 5-(cloro(4-cloro-3-fluorofen¡l)met¡l)oxazol (240 mg, 90 %). La RMN 1H no mostró señales de mes¡lato de met¡lo. El cloruro es el producto supuesto

Etapa C: se añad¡ó NaH (13,2 mg, 0,331 mmol; 60 t% en peso, d¡spers¡ón en ace¡te) puro en forma de un sól¡do a la suspensión en agitación de 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (65,9 mg, 0,301 mmol) en DMF (600 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, la suspensión se convirtió en una solución. Después se añadió una solución de 5-(cloro(4-cloro-3-fluorofenil)metil)oxazol (111 mg, 0,451 mmol) en forma de una solución en DMF (300 ml) gota a gota mediante una jeringa. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la TLC en acetato de etilo mostró un nuevo punto de rf alto, así como un nuevo punto de rf medio, (ambos de color azul brillante bajo UV). La reacción se inactivó con agua (1 ml) y después se separó en acetato de etilo (30 ml) y agua con un poco de salmuera (30 ml). Los orgánicos se aislaron y se lavaron con agua/salmuera (3 x 30 ml). Los orgánicos se aislaron, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron hasta un aceite. La mezcla se cargó sobre una columna 12M de Biotage con 7/3 acetato de etilo etilo/hexanos y se eluyó. Eluyeron dos puntos principales y las fracciones correspondientes se agruparon y se concentraron. La fracción menos polar parecía estar alquilada en el oxígeno de la piridona. El segundo punto de elución parece ser la piridona /V-alquilada deseada, la cual se aisló en forma de una espuma, 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(oxazol-5-il)metil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (50 mg, 39 %).

Etapa D: se añadió mCPBA (80,5 mg, 0,350 mmol) puro en forma de un sólido a una solución en agitación de 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(oxazol-5-il)metil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (50 mg, 0,117 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la TLC en acetato de etilo mostró el consumo completo del material de partida y un nuevo punto rf más bajo (de color azul brillante con visualización UV). La reacción se inactivó con Na²S²O³al 10% (1 ml) y se agitó durante 5 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con Na²S²O³al 10 % (2 X 20 ml) y con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 X 20 ml). Los productos orgánicos se aislaron, se secaron, (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron hasta un aceite, 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(oxazol-5-il)metil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (53 mg, 99 %).

Etapa E: un tubo de microondas se cargó con una solución de 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(oxazol-5-il)metil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (53 mg, 0,12 mmol) en d Ma (1,2 ml). Se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (35 mg, 0,35 mmol) puro mediante una jeringa. La reacción se puso en un aparato de microondas y se calentó a 120 °C. Después de 1 hora, la solución se diluyó hasta 30 ml con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de agua/salmuera (4 X 30 ml). Los productos orgánicos se asilaron, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron. La TLC en acetato de etilo mostró pérdida completa del material de partida y un nuevo punto de prácticamente el mismo rf. El producto en bruto se cargó sobre una columna 12M de Biotage con acetato de etilo y se eluyó. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron hasta un aceite, 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(oxazol-5-il)metil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (20 mg, 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸8,40 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (s a, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 5,20 (d a, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,01 (m 2H), 3,55 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 483,0.

Ejemplo 35

1-((4-cloro-3-fluorofen¡l)(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió Boc²O (2183 mg, 10,0 mmol) a una solución en agitación de 1H-pirazol-4-carbaldehído (961 mg, 10,0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a temperatura ambiente, seguido de 4-dimetilaminopiridina ("DMAP") (61,1 mg, 0,500 mmol). Después de agitar durante una noche, la reacción se concentró a sequedad y se separó en acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Los productos orgánicos se aislaron y se lavaron con HCL 0,5 N (30 ml) y con salmuera (30 ml). Los productos orgánicos se aislaron, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron hasta un aceite, el cual se cargó sobre una columna 40M de Biotage con 4/1 hexanos/acetato de etilo y se eluyó con el mismo disolvente. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron hasta un aceite, el cual finalmente se solidificó en un sólido, 4-formil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,4 g, 71 %).

Etapa B: se añadió bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil)magnesio (7400 ml, 3,70 mmol) (0,5 M en THF) gota a gota mediante una jeringa a una solución en agitación de 4-formil-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (605 mg, 3,08 mmol) en THF (24 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, la TLC en 2/3 acetato de etilo/hexanos mostró un nuevo punto de rf más bajo que el material de partida en una proporción aproximada de 1:1. Después de 1 hora, la reacción se inactivó a -78 °C con solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se dejó calentar a 0 °C. Después la reacción se concentró parcialmente para eliminar el THF y la mezcla residual se separó en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Los productos orgánicos se aislaron y se lavaron con salmuera (30 ml). Los productos orgánicos se aislaron otra vez, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se cargó sobre una columna 40S de Biotage con 35/65 acetato de etilo/hexanos y se eluyó. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron hasta un aceite, 4-((4-cloro-3-fluorofenil)(hidroxi)metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 40 %).

Etapa C: se añadió DIEA (646 ml, 3,71 mmol; d 0,742) pura mediante una jeringa a una solución en agitación de 4-((4-cloro-3-fluorofenil)(hidroxi)metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (808 mg, 2,47 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno, seguido de cloruro de metano sulfonilo (191 ml, 2,47 mmol) puro mediante una jeringa. Después de 1 hora, la TLC en 1/1 acetato de etilo/hexanos mostró que la reacción se había completado con un nuevo punto de rf alto dominante. La reacción se diluyó hasta 50 ml con diclorometano y se lavó con HCl 2 N (2 X 50 ml) y con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 X 50 ml). Los productos orgánicos se aislaron, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron hasta una espuma, 4-(cloro(4-cloro-3-fluorofenil)metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (850 mg, 100 %). El cloruro es el producto supuesto.

Etapa D: se añadió NaH (92,0 mg, 2,30 mmol; 60 % dispersión en aceite) puro en forma de un sólido a una suspensión en agitación de 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (504 mg, 2,30 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, se formó una solución. Después se añadió 4-(cloro(4-cloro-3-fluorofenil)metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (794 mg, 2,30 mmol) gota a gota mediante una jeringa en forma de una solución en DMF (7 ml). Después de agitar durante una noche, la reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se separó en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Los productos orgánicos se aislaron y se lavaron con agua (3 X 50 ml) y con salmuera (50 ml). Los productos orgánicos se aislaron, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó sobre una columna 40M de Biotage con 3/2 acetato de etilo/hexanos y se eluyó con el mismo disolvente. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron hasta una espuma, 4-((4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metil-tio)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (565 mg, 46 %).

Etapa E: se añadió ácido trifluoroacético ("TFA") (5 ml) mediante pipeta a una solución en agitación de 4-((4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)-1H-pirazol-1 -carboxilato de ferc-butilo (562 mg, 1,06 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, la reacción se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se volvió a disolver en diclorometano ^{( 10}ml), se trató cuidadosamente con solución saturada de bicarbonato de sodio ^{( 10}ml) y se agitó rápidamente durante 10 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron hasta una espuma, 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(1H-pirazol-4-il)metil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (455 mg, 100 %).

Etapa F: se añadió NaH (51,0 mg, 1,28 mmol; 60% dispersión en aceite) puro en forma de un sólido a una solución en agitación de 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(1H-pirazol-4-il)metil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (455 mg, 1,06 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (86,1 ml, 1,38 mmol) puro mediante una jeringa. Después de agitar durante una noche, la reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio (5 ml). La mezcla se separó en acetato de etilo (30 ml) y bicarbonato de sodio saturado (30 ml). Los productos orgánicos se aislaron y se lavaron con agua (3 X 30 ml) y con salmuera (30 ml). La TLC en 98/2 acetato de etilo/metanol mostró muy poco material de partida residual con un nuevo punto principal de rf ligeramente superior. Los productos orgánicos se aislaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó en una columna 40S de Biotage con 98/2 acetato de etilo/metanol y se eluyó con el mismo disolvente. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron hasta una espuma, 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (340 mg, 72 %).

Etapa G: se añadió mCPBA (523 mg, 2,27 mmol) puro en forma de un sólido a una solución en agitación de 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (335 mg, 0,758 mmol) en diclorometano (7,6 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la TLC en acetato de etilo mostró el consumo completo del material de partida y un punto rf nuevo más bajo (de color azul brillante bajo visualización UV). La reacción se inactivó con Na²S²O³al 10 % (10 ml) y se agitó durante 5 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con Na²S²CO³al 10% (2 X 50 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (2 X 50 ml). Los productos orgánicos se aislaron, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron hasta un aceite, 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (343 mg, 95 %).

Etapa H: se añadió 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (343 mg, 0,724 mmol) en forma de una solución en DMA (5 ml) a un tubo de microondas equipado con una barra de agitación. Después se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (366 mg, 3,62 mmol) pura mediante una jeringa. La solución se calentó en un aparato de microondas con agitación a 120 °C durante 1 hora. Después de 1 hora, la solución se diluyó hasta 30 ml con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de agua/salmuera (4 X 30 ml). Los productos orgánicos se aislaron, se secaron (MgSO⁴), se filtraron y se concentraron. La TLC en 5/95 metanol/acetato de etilo mostró la pérdida completa del material de partida y un nuevo punto de prácticamente el mismo rf. El producto en bruto se cargó en una columna 40S de Biotage con 2,5/97,5 metanol/acetato de etilo y se eluyó. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron hasta una espuma, 1-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)ona (225 mg, 63%). RMN 1H (400 MHz, CDCI³) 58,39 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (s a, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,15 (d a, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 496,1.

Ejemplo 36

1-((4-cloro-3-fluorofen¡l)(-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añad¡ó NaH (8,1 mg, 0,20 mmol; 60% d¡spers¡ón en ace¡te) puro en forma de un sól¡do a una suspens¡ón en ag¡tac¡ón de 4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (59 mg, 0,20 mmol) en DMF (1,5 ml) a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. Después de 15 m¡nutos, se había formado una soluc¡ón. Después se añad¡ó 4-(cloro(4-cloro-3-fluorofen¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (70 mg, 0,20 mmol) gota a gota med¡ante una jer¡nga en forma de una soluc¡ón en DMF (500 ml). Después de ag¡tar durante una noche, la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o (1 ml). La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y agua (30 ml). Los productos orgán¡cos se a¡slaron y se lavaron con agua (3 X 30 ml) y con salmuera (30 ml). Los productos orgán¡cos se a¡slaron, se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron. El producto en bruto se d¡solv¡ó en un mín¡mo de d¡clorometano y se f¡ltró para el¡m¡nar la p¡r¡dona no soluble s¡n reacc¡onar. El f¡ltrado se volv¡ó a concentrar y se cargó sobre una columna 12M de B¡otage con 1/1 acetato de et¡lo/hexanos y se eluyó. Las fracc¡ones que contenían el producto se agruparon y se concentraron hasta una espuma Las fracc¡ones que contenían el producto se agruparon y se concentraron hasta una espuma, 4-((4-cloro-3-fluorofen¡l)(4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (46 mg, 38%).

Etapa B: se añad¡ó TFA (1 ml) a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-((4-cloro-3-fluorofen¡l)(4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (46 mg, 0,077 mmol) en d¡clorometano (1 ml) a temperatura amb¡ente en un globo de n¡trógeno. Después de 3 horas, la reacc¡ón se concentró por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo se volv¡ó a d¡solver en d¡clorometano (10 ml) y se trató cu¡dadosamente con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o ^{( 10}ml) y se ag¡tó ráp¡damente durante ¹⁰m¡nutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano (10 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron hasta una espuma, 1-((4-cloro-3-fluorofen¡l)(1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (38 mg, 100 %). Etapa C: se añad¡ó NaH (3,05 mg, 0,0762 mmol; 60 % d¡spers¡ón en ace¡te) puro en forma de un sól¡do a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 1-((4-cloro-3-fluorofen¡l)(1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (38 mg, 0,0762 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. Después de 15 m¡nutos, se formó una soluc¡ón de color rojo. Después se añad¡ó yoduro de met¡lo (4,75 ml, 0,0762 mmol) puro med¡ante una jer¡nga. Después de ag¡tar durante una noche, la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o (1 ml). La mezcla se separó en acetato de etilo (15 ml) y b¡carbonato de sod¡o saturado (15 ml). Los orgán¡cos se a¡slaron y se lavaron con agua (3 X 15 ml) y con salmuera (15 ml). La TLC en 95/5 acetato de et¡lo/metanol mostró el completo consumo del mater¡al de part¡da con dos puntos pr¡nc¡pales nuevos de rf más alto. Los productos orgán¡cos se a¡slaron, se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó sobre una placa prep. de 20 cm x 20 cm x 0,5 mm y se eluyó con 95/5 acetato de et¡lo/metanol. Se rasgaron tres bandas en la placa. El compuesto se l¡beró del gel de síl¡ce med¡ante ag¡tac¡ón durante 15 m¡nutos con acetato de etilo (50 ml) y f¡ltrac¡ón. El mater¡al de rf alto muestra dos señales de met¡lo por RMN 1H y se supone que es un producto secundar¡o d¡met¡lado. El mater¡al de rf más bajo se aisló en forma de un ace¡te transparente, 1-((4-cloro-3-fluorofen¡l)(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (9 mg, 23%) y parece ser el producto deseado por comparac¡ón con el análogo no de fluoro (véase el Ejemplo 35). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,27 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,30 (s a, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).

Ejemplo 37

1-(4-cloro-3-fluorofenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añad¡ó DIEA (172 ml, 0,985 mmol; d 0,742) pura med¡ante una jer¡nga a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)etanol (172 mg, 0,985 mmol) en d¡clorometano (3 ml) a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno, segu¡do de cloruro de metanosulfon¡lo (76,2 ml, 0,985 mmol) puro, med¡ante una jer¡nga. Después de 15 m¡nutos, la TLC en ^{1 /1}acetato de et¡lo/hexanos mostró un nuevo punto de rf alto. El mater¡al de part¡da se consum¡ó por completo. La reacc¡ón se d¡luyó hasta 30 ml con d¡clorometano y se lavó con HCl 2 N (2 X 30 ml) y con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (2 X 30 ml). Los productos orgán¡cos se a¡slaron, se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron hasta un ace¡te, metanosulfonato de 4-cloro-3-fluorofenet¡lo (240 mg, 96 %).

Etapa B: se añad¡ó NaH (11,1 mg, 0,277 mmol; 60% d¡spers¡ón en ace¡te) puro en forma de un sól¡do a una suspens¡ón en ag¡tac¡ón de 4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (75,4 mg, 0,277 mmol) en DMF (700 ml) a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno. Después de 15 m¡nutos, se formó una soluc¡ón transparente. Después se añad¡ó una soluc¡ón de metanosulfonato de 4-cloro-3-fluorofenet¡lo (105 mg, 0,416 mmol) en DMF (700 ml) gota a gota. Después de ag¡tar durante una noche, la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o (1 ml). La mezcla se separó en acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml). Los productos orgán¡cos se a¡slaron y se lavaron con agua (3 X 30 ml) y con salmuera (30 ml). Los productos orgán¡cos se a¡slaron, se secaron (MgSO⁴), se f¡ltraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó en una columna 12M de B¡otage con 2,5/97,5 metanol/acetato de etilo y se eluyó. El producto oalqu¡lado no deseado eluyó pr¡mero y no se recog¡ó. Las fracc¡ones que contenían el producto eluyeron después y se agruparon y concentraron hasta un ace¡te que Analmente se sol¡d¡f¡có, 1-(4-cloro-3-fluorofenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (20 mg, 17%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸8,38 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,18 (s a, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), ^{6 , 6 6}(dd, 1H), 5,17 (d a, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 430,1.

Ejemplo 38

(R)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de potas¡o (0,91 M en THF, 0,202 ml) a una suspens¡ón enfr¡ada a 0 °C de 4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (40 mg, 0,147 mmol) en 2-met¡ltetrah¡drofurano (4 ml). La mezcla se ag¡tó 15 m¡nutos y se añad¡ó metanosulfonato de (S)-3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)prop¡lo (81,6 mg, 0,206 mmol) en 2-met¡ltetrah¡drofurano (1 ml). Después la mezcla se calentó a 75 °C y se ag¡tó durante una noche. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o y se diluyó con acetato de etilo (5 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (2 X) y se evaporó. Se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, se eluyó con 50-75% acetato de et¡lo/hexanos para dar (R)-1-(3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,056 g, 0,0977 mmol, 66,5 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te espeso.

Etapa B: se d¡solv¡ó (R)-1-(3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,056 g, 0,098 mmol) en cloroformo (1 ml) y se añad¡ó HCl 4 M en d¡oxano. Después de ag¡tar durante 30 m¡nutos, la mezcla se evaporó y se secó al vacío para dar (R)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,045 g, 0,098 mmol, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo) en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, CDCh) ⁸9,22 (d, J=5,0 Hz, ¹H), 8,37 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28-7,10 (m, 4H), 6,77 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,4 (m, 1H), 4,25 (s a, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,80-3,42 (m, 9H), 2,55 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,82 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 459,0.

Ejemplo 39

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona Etapa A: Se añad¡eron (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-(met¡lsulfon¡l)p¡rim¡d¡n-4-il)p¡r¡din-2(1H)-ona (47 mg, 0,087 mmoles), 2-met¡lp¡razol-3-am¡na (0,175 mmoles, 2,0 equ¡valentes) y DMF anh¡dra (3,0 ml) a un matraz redondo de 25 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón. El matraz se tapó con un tapón de goma y se lavó con n¡trógeno. Bajo una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó h¡druro de sod¡o (8,5 mg, d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral) en una porc¡ón. El matraz se lavó con n¡trógeno, se cerró y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. Se mon¡tor¡zó el progreso de la reacc¡ón por CL-EM, y después de 30 m¡nutos, el mater¡al de part¡da se consum¡ó. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua (0,5 ml) y acetato de etilo (15 ml). El conten¡do del matraz redondo se transf¡r¡ó a un embudo de decantac¡ón de 125 ml, y el matraz de reacc¡ón se aclaró var¡as veces con acetato de etilo ad¡c¡onal. Se repart¡ó la (S)-1-(2-((ferc-butild¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona en bruto entre acetato de et¡lo y agua (80 ml/30 ml). La fase de acetato de et¡lo se lavó una vez con salmuera, se secó (MgSO⁴), se f¡ltró y se concentró dando la (S)-1-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona en bruto. El bruto se llevó d¡rectamente a la etapa de desprotecc¡ón. Etapa B: Se d¡solv¡ó (S)-1-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona en bruto (48 mg) en acetato de etilo (4 ml) y se trató gota a gota lentamente (durante ²m¡nutos) con una soluc¡ón de acetato de etilo (^{1 , 0}ml, que había s¡do saturada con gas HCl). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos, t¡empo después del cual la CL-EM ¡nd¡có el consumo completo del mater¡al de part¡da. La mezcla de reacc¡ón se concentró dando un res¡duo ace¡toso y se pur¡f¡có por RP-HPLC prep dando (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2(1H)-ona (20,8 mg, rend¡m¡ento del 54,6%) como un polvo l¡of¡l¡zado. RMN 1H (400 MHz, (CDa)²SO) ⁸9,58 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 9,0 Hz, 1H),7,58 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,7,5,1 Hz 2H), ^{6 , 8 6}(dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 6,27(d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 7,7, 5,7 Hz, 1H), 5,31(t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,69 (s, 3H); CL-EM m/z 441 (M+H)+.

Ejemplo 40

1-((1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añad¡ó W,W-d¡met¡lp¡rid¡n-4-am¡na (460 mg, 3,76 mmol) y d¡carbonato de di-ferc-butilo (6,17 g, 28,3 mmol) a una soluc¡ón de ¹H-¡ndol-¹,⁶-d¡carbox¡lato de met¡lo (3,30 g, 18,8 mmol) en aceton¡tr¡lo (60 ml) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de el¡m¡nar el d¡solvente, el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) para proporc¡onar ⁶-met¡l 1H-¡ndol-1,6-d¡carbox¡lato de 1-ferc-butilo (4,9 g, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI) m/z 220,1 [M+H-56]+, 276,1 [M+H]+.

Etapa B: se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 12 ml, 12 mmol) a una solución de 6-metil-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (1,38 g, 5,00 mmol) en tolueno (15 ml) a -50 °C durante 10 minutos. Después de agitar a -50 °C durante 30 minutos, la reacción se inactivó con metanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml). El precipitado resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (5:1 a 1:1) para proporcionar 6-(hidroximet¡l)-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de ferc-butilo (815 mg, 55 % de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI) m/z 174,3 [M+H-18-56]+, 230,3 [M+H-18]+.

Etapa C: se añadió trietilamina (122 mg, 1,20 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (138 mg, 1,20 mmol) a una solución de 6-(hidroximet¡l)-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de ferc-butilo (198 mg, 0,800 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de diluirse con diclorometano (15 ml), la mezcla se lavó con agua (15 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se filtró. Después de eliminar el disolvente, el residuo (6-((metilsulfoniloxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo) se usó directamente en la etapa siguiente.

Etapa D: se añadió KOf-Bu (180 mg, 1,6 mmol) y n-Bu⁴NI (37 mg, 0,1 mmol) a una mezcla de ⁶-((metilsulfoniloxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,8 mmol) y 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (164 mg, 0,6 mmol) en THF anhidro (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 70 °C con irradiación por microondas durante 2 horas. La LC-MS mostró que el 6-(((metilsulfonil)oxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo había desaparecido. La mezcla de reacción se trató con agua (20 ml) y se diluyó con diclorometano. Después de eliminar los insolubles por filtración, el filtrado se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó con Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó con Combiflash (A: H²O que incluye NH³HCO³al 0,5 %, B: CH³CN) para proporcionar 6-((2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)metil)-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo (70 mg, 23 % de rendimiento).

Etapa E: se añadió TFA (2 ml) a una solución de 6-((2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)metil)-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo (70 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (3 ml) a 20 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS mostró que el 6-((2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)metil)-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo había desaparecido. La mezcla de reacción se ajustó con una solución saturada de NaHCO³a un pH de aproximadamente 8-9, después se extrajo con diclorometano y se secó con Na²SO⁴. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó con HPLC prep. (A: H²O que incluye NH³HCO³al 0,5 %, B: CH³CN) para proporcionar 1-((1H-indol-6-il)metil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (11 mg, 20 % de rendimiento). RMN¹H (500 MHz, (CD³)²SO) ⁸11,10 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = ⁸Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,03 (d, J = ⁸Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 402,2 [M+H+].

Ejemplo 41

1-((1H-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió W,A/-dimetilpiridin-4-amina (460 mg, 3,76 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (4,46 g, 40 mmol) a una solución de 1H-indol-1,6-dicarboxilato de metilo (3,5 g, 20,0 mmol) en acetonitrilo (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) para proporcionar 2-metil 1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (5,1 g, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido.

Etapa B: se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 29 ml, 29 mmol) a una solución de 2-metil-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (3,28 g, 12,0 mmol) en tolueno (25 ml) a -50 °C durante 10 minutos. Después de agitarse a 50 °C durante 30 minutos, la reacción se inactivó con metanol (10 ml) y agua (10 ml). El precipitado resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (5:1 a 1:1) para proporcionar 2-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 51 % de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI) m/z 174,3 [M+H-18-56]+.

Etapa C: se añadió trietilamina (194 mg, 1,7 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (171 mg, 1,7 mmol) a una solución de 2-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de diluirse con diclorometano (15 ml), la mezcla se lavó con agua (15 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro y se filtró. Después de eliminar el disolvente, el residuo (2-((metilsulfoniloxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo) se usó directamente en la etapa siguiente.

Etapa D: se añadió KOf-Bu (224 mg, 2 mmol) y n-Bu⁴NI (37 mg, 0,1 mmol) a una mezcla de 2-((metilsulfoniloxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (350 mg, 1,07 mmol) y 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (272 mg, 1 mmol) en THF anhidro (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 70 °C con irradiación por microondas durante 2 horas. La LC-MS mostró que el 2-(((metilsulfonil)oxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo había desaparecido. La mezcla de reacción se trató con agua (20 ml) y se diluyó con diclorometano. Después de eliminar los insolubles por filtración, el filtrado se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó con Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó con Combiflash (A: H²O que incluye NH³HCO³al 0,5 %, B: CH³CN) para proporcionar 2-((2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)metil)-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 26 % de rendimiento).

Etapa E: se añadió TFA (2 ml) a una solución de 2-((2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)metil)-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (3 ml) a 20 °C.

La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS mostró que el 2-((2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo había desaparecido. La mezcla de reacción se ajustó a pH de aproximadamente 8-9 con solución saturada de NaHCO³, se extrajo con diclorometano y se secó con Na²SO⁴. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó con HPLC prep. (A: H²O que incluye NH³HCO³al 0,5 %, B: CH³CN) para proporcionar 1-((1H-indol-2-il)metil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (60 mg, 60 % de rendimiento). RMN ¹H (500 MHz, (CD³)²SO) ⁸11,07 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J ^{= 8}Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,15-7,14 (m, 2H), 7,06 (m 1H), 6,96 (m, 1H), ^{6 , 8 8}(d, J ^{= 6}Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 402,3 [M+H+].

Ejemplo 42

4-(2-((1S.4^.5^)-2-oxab¡c¡clo[2.2.11heptan-5-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-hidrox¡et¡l)p¡r¡d¡n-²(¹H)-ona

Etapa A: Se añadieron difenilfosforilazida ("DPPA") (0,97 g, 3,5 mmoles) y trietilamina (384 mg, 3,80 mmoles) a una solución de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2.1]heptano-5-carboxíl¡co (0,50 g, 3,2 mmoles; preparada según el documento WO 2008/092955) en tolueno seco (5,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir fenilmetanol (354 mg, 3,50 mmoles), la mezcla se agitó a 130 °C durante otras 2 horas. Después de extinguirse con agua (1 ml), la mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con salmuera saturada (3 X 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (4:1) dando 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2.1]heptan-5-ilcarbamato de bencilo (600 mg, rendimiento del 72 %) como un sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCla) ⁸7,80-7,74 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 5H), 5,08-5,00 (m, 3H), 3,87 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,97 (t, J = 20,5 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 14,0 Hz, 1H).

Etapa B: Se añadió NaBH⁴(0,580 g, 15,2 mmoles) a una solución de 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2.1]heptan-5-ilcarbamato de bencilo (1,0 g, 3,8 mmoles) y CaCh (0,85 g, 7,6 mmoles) en etanol (50 ml) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se trató con HCl concentrado. Los volátiles se eliminaron, y el residuo se extrajo con CHCh (3 X 100 ml), se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se recristalizó en éter de petróleo proporcionando 4-hidroxi-2-(hidroximetil)ciclopentilcarbamato de bencilo (750 mg, rendimiento del 75 %) como un sólido. RMN 1H (500 MHz, (CD³^SO) ⁸7,38-7,31 (m, 5H), 7,25 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,53 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 15,5 Hz, 1H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,31 3,28 (m, 1H), 1,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,57 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 1,26 (s, 1H).

Etapa C: Se añadió gota a gota una solución de TsCl (290 mg, 1,52 mmoles) en tolueno seco (3,0 ml) a una solución de 4-hidroxi-2-(hidroximetil)ciclopentilcarbamato de bencilo (100 mg, 0,380 mmoles) y piridina seca (3,0 ml) en tolueno seco (6,0 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó entonces hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante otras 16 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó por Combi-flash de fase inversa (0,3 % de NH⁴HCO³/CH³CN) proporcionando 2-oxa-biciclo[2,2.1]heptan-5-ilcarbamato de bencilo como un sólido (58 mg, rendimiento del 62 %). RMN 1H (500 MHz, CD³OD) ⁸7,37-7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,63 3,61 (m, 1H), 3,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 14,0 Hz, 1H).

Etapa D: Se agitó una mezcla de 2-oxa-biciclo[2,2.1]heptan-5-ilcarbamato de bencilo (0,50 g, 2,0 mmoles) y Pd/C (10 %, 50 mg) en metanol (20 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se ajustó a pH de aproximadamente 4 por HCl 1 M en metanol. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida dando clorhidrato de 2-oxa-biciclo[2,2.1]heptan-5-amina (300 mg, rendimiento del 100 %) como un sólido. RMN 1H (500 MHz, CD³OD) ⁸4,43 (s, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H).

Etapa E: Se cargó un vial de microondas con (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,190 mmoles), clorhidrato de 2-oxa-biciclo[2,2.1]heptan-5-amina (53 mg, 0,47 mmoles), TEA (0,50 mmoles, 50 mg) y s-butanol (3,0 ml). La mezcla se agitó a 130 °C bajo irradiación de microondas durante 3 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró dando 4-(2-(2-oxabiciclo[2,2.1]heptan-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1 -((S)-2-(fer^c-butildimetilsililoxi)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)etil)piridin-2(1H)-ona como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. CL-EM (ESI) m/z: 571,3 [M+H]+.

Etapa F: Se disolvió la 4-(2-(2-oxabiciclo[2,2,1]heptan-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1 -((S)-2-(fer^c-butildimetilsililoxi)-1 (4-doro-3-fluorofeml)etil)pirid¡n-2(1H)-ona en bruto en una solución de HCl en metanol (5 ml, 1 M). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se ajustó entonces a pH de aproximadamente ⁸por Na²CO³saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep proporcionando 4-(2-(2-oxab¡c¡clo[2,2.1]heptan-5-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-hidroxietiOpiridin^l^-ona (23 mg, rendimiento del 29%). RMN ¹H (500 MHz, CD³OD) ⁸8,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 4,09-4,07 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,19 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H); CL-EM (ESI) m/z: 571,3 [M+H]+.

Ejemplo 43

1-(I-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡but¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió prolina (23 mg, 0,20 mmol) a una solución de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (159 mg, 1,00 mmol) en acetona (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después la mezcla de reacción se trató con cloruro de amonio saturado. Después de separar, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para proporcionar 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-hidroxibutan-2-ona (160 mg, 73 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN ¹H (500 MHz, CDCh) ⁸7,36 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,13 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,43 (s a, 1H), 2,82 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H).

Etapa B: se añadió borohidruro de sodio (112 mg, 2,95 mmol) en tres porciones a una solución de 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-hidroxibutan-2-ona (160 mg, 0,73 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después la mezcla de reacción se trató con cloruro de amonio saturado. Después de eliminar el metanol, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar 1-(4-cloro-3-fluorofenil)butan-1,3-diol (130 mg, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN ¹H (500 MHz, CDCla) ⁸7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,48 (s a, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

Etapa C: se añadió imidazol (96,0 mg, 1,42 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (107 mg, 0,710 mmol) a una solución de 1-(4-cloro-3-fluorofenil)butan-1,3-diol (130 mg, 0,590 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después la mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 ml), se lavó con salmuera y agua, se secó sobre Na²SO⁴anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para proporcionar 3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)butan-1-ol (130 mg, ^{6 6}% de rendimiento) en forma de un aceite.

Etapa D: se añadió trietilamina (84 mg, 0,85 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (94,6 mg, 0,850 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 3-(terc-but¡ld¡met¡lsililox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)butan-1-ol (250 mg, 0,75 mmol) en DCM (15 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El producto, metanosulfonato de 3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)but¡lo, se usó directamente en la etapa siguiente.

Etapa E: se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (135 mg, 1,20 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (67 mg, 0,18 mmol) y una solución de metanosulfonato de 3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)but¡lo (0,75 mmol) en t Hf anhidro (15 ml) a una suspensión de 4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (163 mg, 0,600 mmol) en THF anhidro (5,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 95 °C con irradiación por microondas durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se volvió a diluir con DCM. Después de eliminar el producto indisoluble por filtración, el filtrado se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron. El residuo se purificó por Combiflash (0,5 % NH³HCO³/CH³CN) para proporcionar 1-(3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)but¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (80 mg, 26 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: 587,2 [M+H]+. Etapa F: se añadió HCl/metanol (3 N, 1,0 ml) a 5 °C a una solución de 1 -(3-(terc-butild¡metils¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)but¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (90,0 mg, 0,154 mmol) en metanol (3,0 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se ajustó a pH de aproximadamente 8-9 con NaHCO³saturado, se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó con HPLC prep. para proporcionar 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-hidroxibutil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (36 mg, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, (CDa^SO) ⁸10,92 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,12 1,09 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 473,2 [M+H]+.

Ejemplo 44

1-(2-h¡drox¡-1-(1H-¡ndol-2-¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió hidruro de diisobutilaluminio (159 ml, 159 mmol) gota a gota a -60 °C a una solución de 1H-indol-2-carboxilato de metilo (10,0 g, 52,9 mmol) en THF (100 ml). Después de agitarse durante 1 hora, la reacción se inactivó con NH⁴Cl saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml) y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar (1H-indol-2-il)metanol (8,0 g, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI) m/z: 148,1 [M+H]+.

Etapa B: se agitó una mezcla de (1H-indol-2-il)metanol (8,00 g, 54,4 mmol) y ácido 2-yodoxibenzoico ("IBX") (40,0 g, 0,163 mol) en acetato de etilo ^{( 20 0}ml) a 80 °C durante 16 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (50:1) para dar 1H-indol-2-carbaldehído (4,0 g, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido. LCMS (ESI) m/z: 146,1 [M+H]+.

Etapa C: se añadió NaH (2,6 g, 66,2 mmol) a 0 °C a una mezcla de 1H-indol-2-carbaldehído (4,00 g, 27,6 mmol) y PPhaCHaBr (19,7 g, 55,2 mmol) en THF seco (100 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 horas, la reacción se inactivó con agua. Después de separar, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (50:1) para dar 2-vinil-1H-indol (4,0 g, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido.

Etapa D: se añadió W,A/-dimetilpiridin-4-amina (100 mg) y trietilamina (7,0 ml, 69 mmol) a temperatura ambiente a una mezcla de 2-vinil-1H-indol (4,0 g, 28 mmol) y Boc²O (7,26 g, 33,6 mmol) en Dc M (50 ml). Después de agitarse durante 1 hora, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (200:1) para dar 2-vinil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (5,2 g, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite.

Etapa E: se añadió 4-metoxi-4-metilmorfolin-4-ilo (1,5 g, 12,8 mmol), agua (10 ml), y OsO⁴(250 mg, 1 mmol) en agua (10 ml) a una mezcla de 2-vinil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (2,60 g, 10,7 mmol) en acetona (15 ml) y THF (15 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 horas, se añadió Na²SO³saturado y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El material indisoluble se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 ml), se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar 2-(1,2-dihidroxietil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 69 % de rendimiento) en forma de un aceite.

Etapa F: se añadió TBSCl (1,3 g, 8,9 mmol) en diclorometano (20 ml) gota a gota a 0 °C durante 10 minutos a una solución de 2-(1,2-dihidroxietil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (2,0 g, 7,2 mmol) e imidazol (1,20 g, 17,4 mmol) en DCM (30 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se lavó con agua (2 X 50 ml) y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo (50:1) para dar un aceite, el cual se volvió a purificar por HPLC prep. para proporcionar 2-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-hidroxietil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, ¹⁸% de rendimiento) en forma de un aceite. LCMS (ESI) m/z: 318,3 [M-56-17]+.

Etapa G: se añadió trietilamina ^{( 68}mg, 0,67 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (71 mg, 0,67 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 2-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1 -hidroxietil)-1H-indol-1-carboxilato de fercbutilo (240 mg, 0,610 mmol) en DCM (20 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 ml). La mezcla resultante se volvió a lavar con agua (15 ml) y se secó sobre Na²SO⁴anhidro. Después de eliminar el disolvente, el residuo 2-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-metilsulfoniloxi etil)-1H-indol-1 -carboxilato de ferc-butilo se usó directamente en la etapa siguiente.

Etapa H: se añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (114 mg, 1,02 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (57 mg, 0,15 mmol) y una solución de 2-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1 -metilsulfoniloxyetil)-1H-indol-1 -carboxilato de fercbutilo (0,61 mmol) en THF anhidro (15 ml) a una suspensión de 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (139 mg, 0,510 mmol) en THF anhidro (5,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 95 °C con irradiación por microondas durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se trató con agua (20 ml) y se diluyó con DCM. Después de eliminar el producto indisoluble por filtración, el filtrado se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó con HPLC prep. para proporcionar formiato de 1 -(2-hidroxi-1-(1H-indol-2-il)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (4,6 mg, 1,1 % de rendimiento) en forma de un sólido. RMN 1H (50o MHz, (^cD³^S ^o) ⁸11,20 (s, 1H), 8,46-8,40 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 432,2 [M+H]+.

Ejemplo 45

1-((R)-(4-cloro-3-fluorofen¡l)((R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se disolvió ácido (R)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (922,3 mg, 4,285 mmol) en diclorometano (42,8 ml, 0,1 M) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se trató con clorhidrato de N,0-dimet¡lhidroxilamina (501,6 mg, 5,142 mmol), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametilurea (1955 mg, 5,142 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (1493 ml, 8,570 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la reacción se diluyó hasta 100 ml con diclorometano y se lavó con agua (100 ml). La capa acuosa se volvió a extraer se extrajo con 4/1 diclorometano/isopropanol (2 X 50 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua ^{( 10 0}ml), se aislaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un aceite. El producto en bruto se cargó sobre una muestra SP1 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente del 10 % al 70 % de acetona en hexanos. Las fracciones que contenían el producto (visualización con ninhidrina) se agruparon y se concentraron para proporcionar 3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en forma de un aceite (1,1 gramos, 100 % de rendimiento).

Etapa B: se disolvió 3-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,107 g, 4,285 mmol) en THF (21,4 ml, 0,2 M), se enfrió a 0 °C y se desgasificó con N². Se añadió bromuro de 4-cloro-3-fluorofenilmagnesio (0,5 M en THF; 17,14 ml, 8,571 mmol) gota a gota mediante una jeringa y la reacción se agitó después a 0 °C durante 1,5 horas. Después se añadió agua (10 ml) para inactivar la reacción. La mezcla se concentró por evaporación rotatoria para eliminar la mayor parte del THF. La mezcla restante se diluyó hasta 50 ml con agua y se extrajo con 4/1 diclorometano/alcohol de isopropilo (2 X 50 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua ^{( 10 0}ml), se aislaron se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó sobre una muestra SP1 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente del 2 % al 50 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron para proporcionar 3-(4-cloro-3-fluorobenzoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en forma de un aceite (920 mg, 65 % de rendimiento).

Etapa C: se disolvió 3-(4-cloro-3-fluorobenzoil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (920 mg, 2,806 mmol) en THF (14,0 ml, 0,2 M), se desgasificó con N²y se enfrió a -78 °C. Se añadió tri-sec-butilborohidruro de litio (1 M en THF; 4210 ml, 4,210 mmol) lentamente gota a gota mediante una jeringa. Después la reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Después se añadió agua (5 ml) para inactivar la reacción. La mezcla se concentró por evaporación rotatoria para eliminar la mayor parte del THF. La mezcla restante se diluyó hasta 50 ml con agua y se extrajo con 4/1 diclorometano/alcohol de isopropilo (2 X 50 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml), se aislaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó en una muestra SP1 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente del 1 % al 55 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron para proporcionar 3-((4-cloro-3-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-fercbutilo en forma de un aceite y en forma de una mezcla 1:1 de diastereómeros (640 mg, 69 % de rendimiento). Etapa D: se disolvió 3-((4-cloro-3-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-ferc-butilo (640 mg, 1,943 mmol) en DCM (4,9 ml, 0,2 M) en atmósfera de nitrógeno, se trató con trifenilfosfina (637,0 mg, 2,429 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (478,2 ml, 2,429 mmol) mediante una jeringa. Después de 5 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos antes de tratarse con 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (213 mg, 0,9714 mmol). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrar por evaporación rotatoria y alto vacío, la mezcla se cargó en una columna de fase inversa C18 y se eluyó con un gradiente el 5 % de acetonitrilo al 100 % de acetonitrilo en agua. La mezcla de diastereómeros aislada se cargó después en una muestra SP1 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente del 20 % al 80 % de MTBE en diclorometano. Las fracciones que contenían cada diastereómeros se aislaron y se concentraron para proporcionar (3-((R)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de R)-terc-butilo del punto de rf más alto y 3-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo como el punto de rf más bajo, ambos en forma de aceite (54 mg, 10 % de rendimiento y 48 mg, 9 % de rendimiento respectivamente).

Etapa E: se disolvió 3-((R)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (54,5 mg, 0,103 mmol) en DCM (1,0 ml, 0,1 M) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (75,9 mg, 0,308 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con tiosulfato de sodio al 10% (15 ml) y salmuera (15 ml). Los productos orgánicos aislados se secaron después sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó en una muestra SP1 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente del 2 % al 50 % de acetona en diclorometano para proporcionar 3-((R)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en forma de un sólido (45 mg, 78 % de rendimiento).

Etapa F: se disolvió 3-((R)-(4-cloro-3-fluorofenil)(4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (45,1 mg, 0,0801 mmol) en DMA (1,0 ml, 0,1 M) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se trató con tetrahidro-2H-piran-4-amina (40,5 mg, 0,401 mmol). La solución se calentó a 120 °C durante 1 hora en el microondas. La reacción se diluyó después con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (3 X 15 ml) y salmuera (15 ml). Los orgánicos se aislaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cargó en una muestra SP1 y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente del 10 % al 80 % de acetona en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se agruparon, se concentraron y después se volvieron a disolver en diclorometano ^{( 2}ml) y se trataron con 1:1 TFA/DCM (1,0 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó hasta 15 ml con más DCM y se lavó con NaHCO³(2 X 15 ml). Los productos orgánicos se aislaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1-((R)-(4-cloro-3-fluorofenil)((R)-pirrolidin-3-il)metil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite. ^rMN1H (400 MHz, ((CDa)²SO) ⁸8,40 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), ^{6 , 8 6}(d, 1H), 5,84 (s a, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,84 (d a, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,52 (m, 3H), 1,27 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 484,1 [M+H+].

Ejemplo 46

Ácido 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)acét¡co

Etapa A: un matraz de fondo redondo 24/40 de 500 ml equipado con una barra de agitación se cargó con metil éster del ácido (3-fluoro-4-metoxi-fenil)acético (4,17 g) y se disolvió en tetracloruro de carbono anhidro (200 ml). Se añadió W-bromosuccinimida ("NBS") (4,89 g), seguido de peróxido de benzoílo ("BPO") (550 mg). El matraz se equipó con un condensador refrigerado por agua y se colocó en un baño de aceite precalentado a 100 °C. Después de someter a reflujo durante 17,5 horas, el matraz se retiró del baño de aceite, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se analizó por LCMS y TLC. Dado que el material de partida y ambos productos no ionizan bien, se usó TLC (40 % de acetato de etilo/heptano) para determinar la conversión del material de partida a producto. La TLC indicó que el material de partida se había consumido por completo. El filtrado se concentró hasta un residuo, se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se adsorbió sobre una pre-columna de sílice. Después de purificación ISCO (columna de 80 g, 0-100 % de acetato de etilo/heptano sobre 25 volúmenes de columna) las fracciones para el producto uv principal (30-40 % de acetato de etilo) se combinaron y se concentraron para proporcionar 2-bromo-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)acetato de metilo (4,73 g). La RMN en CDCh fue consistente con 2-bromo-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)acetato de metilo y coincidió con la indicada en el documento WO 2007/024945. Las fracciones para un segundo producto activo uv secundario (50-60 % de acetato de etilo) se combinaron y se concentraron. La RMN indicó el compuesto dibromado 2,2-dibromo-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)acetato de metilo (0,539 g, 6,7 %).

Etapa B: un matraz de fondo redondo de 25 ml secado al horno, equipado con una barra de agitación, que se había enfriado en atmósfera de nitrógeno, se cargó con 4-[2-(tetrahidropiran-4-ilamino)pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona (553 mg, 2,031 mmol). El sólido se disolvió en THF anhidro (10 ml, 0,203 M), se enfrió a 0 °C y se trató con hexametildisililazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (3,6 ml, 1,8 equivalentes, 3,66 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Con agitación vigorosa a temperatura ambiente, se añadió una solución de THF (2,0 ml) de 2-bromo-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)acetato de metilo (563 mg, 1,0 equivalente, 2,031 mmol) gota a gota durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró hasta un residuo. La LCMS indicó que el producto nuevo principal era el ácido resultante de la hidrólisis del metil éster. El residuo se disolvió en metanol (15 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa preparativa (5 inyecciones X 3 ml/por inyección, 0-80 % de CH³CN/H²O con 0,1 % de FA durante 14 minutos). Las fracciones que contenían el M+H+ deseado y > 90 % de pureza de todas las ejecuciones se combinaron y se liofilizaron para proporcionar ácido 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)acético (89 mg, 10 % de rendimiento, 94,2% de pureza uv, 254 nm). RMN 1H (400 MHz, (CD³)²SO) ⁸8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (s a, 2H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,13-3,91 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (m y H2O 2H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (dq, J = 12,0, 4,4 Hz, 2H); LC-MS: m/z = 455,17 (M+H)+.

Ejemplo 47

1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)v¡n¡l)-4-(2-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Un recipiente de microondas de 2-5 ml equipado con una barra de agitación se cargó con 1-[(1S)-2-[fercbutil(dimetil)silil]oxi-1-(4-cloro-3-fluoro-fenil)etil]-4-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)piridin-2-ona ^{( 1 00}mg, 0,1858 mmol, ^{1 , 0}equivalente) y 2,5-dimetilpirazol-3-amina (41,31 mg, 0,3717 mmol, 2,0 equivalentes). Los sólidos se disolvieron en dimetil formamida (3,0 ml) y se añadió hidruro de sodio (14,08 mg, 0,5575 mmol, 3,0 equivalentes, 60 % dispersión en aceite mineral) a temperatura ambiente. El recipiente de microondas se cerró, se puso en un reactor de microondas y se calentó a 160 °C durante 10 minutos. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente, se destapó y se analizó por LCMS. El producto activo uv principal mostró una M+H+ consistente con 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)vinil)-4-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. La mezcla de reacción se separó en agua/EtOAc. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró hasta un residuo semisólido en bruto. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)vinil)-4-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (11,7 mg, 14 % de rendimiento, 99,5 % de pureza, uv 254 nm). RMN 1H (400 MHz, (CDa^SO) ⁸9,53 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz 1H), 7,58 (t, J = 8,2 Hz 1H), 7,53- 7,44 (m, 2H), 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz 1H), 6,22(d, J = 1,5 Hz 1H), 6,05 (s, 1H), 5,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,61(s, 3H), 2,12 (s, 3H); LCMS: m/z = 437,12 (M+H)+.

Ejemplo 48

1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(3-oxo-2-oxab¡c¡clo[2.2.11heptan-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: una mezcla de 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptan-5-¡lcarbamato de bencilo (0,05 g, 2,0 mmol) y Pd/C (10%, 50 mg) en metanol (20 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 5-amino-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptan-3-ona (360 mg, sobre el 100 %), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (ESI) m/z: 128,1 [M+H]+.

Etapa B: un recipiente de microondas se cargó con 1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (150 mg, 0,280 mmol), 5-amino-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptan-3-ona (89 mg, 0,70 mmol), una gota de HCl concentrado y s-butanol (2,0 ml). La mezcla se agitó a 130 °C con irradiación por microondas durante 3 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se concentró para dar 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-doro-3-fluorofenil)etN)-4-(2-(3-oxo-2-oxa-biddo[2,2.1]heptan-5-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (164 mg, 100 % de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (ESI) m/z: 285,2 [M+H]+.

Etapa C: se añadió TBAF (80 mg, 0,31 mmol) a una solución de 1 -((S)-2-(íerc-butildimetilsililoxi)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(3-oxo-2-oxa-bicido[2.2.1]heptan-5-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (164 mg, 0,280 mmol) en THF (10 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (5 X 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar 1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-hidroxietil)-4-(2-(3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona ^{( 6}mg, 5 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCh) ⁸8,45 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 13,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,5, 1H), 5,03(s, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,33 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 4,5 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 471,1 [M+H]+.

Ejemplo 49

1-(2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2.3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa A: se añadió n-BuLi (2,5 N, 8,0 ml) a -78 °C a una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (5,6 g, 0,15 mol) en THF (50 ml). Después de agitarse durante 0,5 horas, se añadió 2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-doro-3-fluorofenil)etanona (3,9 g, 0,013 mol) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó después durante 2 horas a 25 °C. Después de inactivarla con NH⁴Cl saturado (100 ml), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo para dar (2-(4-cloro-3-fluorofenil)aliloxi)dimetilsilano de ferc-butilo (1,6 g, 40 % de rendimiento).

Etapa B: se añadió mCPBA (372 mg, 2,20 mmol) a una solución de (2-(4-doro-3-fluorofenil)aliloxi)dimetilsilano (450 mg, 1,50 mmol) en CH²Ch (10 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante una noche, la reacción se inactivó con Na²S²O³(10 %, 2 X 10 ml). La capa orgánica se lavó con Na²CO³saturado (3 X 10 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar (2-(4-doro-3-fluorofenil)oxiran-2-iloxi)dimetilsilano de ferc-butilo (490 mg, sobre el 100 % de rendimiento).

Etapa C: se añadió 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (136 mg, 0,500 mmol) y K²CO³(248 mg, 1,80 mmol) a una solución de (2-(4-doro-3-fluorofenil)oxiran-2-iloxi)dimetilsilano de ferc-butilo (200 mg, 0,600 mmol) en DMF (5,0 ml). Después de calentarse a 80 °C durante una noche, la mezcla se diluyó con H²O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 100 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (3 X 30 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en CH²Ch, seguido de la adición de TFA (5,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar 1-(2-(4-doro-3-fluorofenil)-2,3-dihidroxipropil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (70 mg, 30 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CD³OD) ⁸8,39 (m, 1H), 7,67-7,66 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 1H), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,01-3,99 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H), 1,67 1,59 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 475,1 [M+H]+.

Los siguientes compuestos en la Tabla 2 se prepararon según los procedimientos anteriores usando materiales de partida y productos intermedios apropiados.

TABLA 2

90

continuación

continuación

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

continuación

continuación

continuación

(c o n tin u a c ió n )

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

continuación

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

(c o n tin u a c ió n )

continuación

(c o n tin u a c ió n )

continuación

(c o n tin u a c ió n )

continuación

Ejemplo de referencia a

dihidrogenofosfato de (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etilo

Etapa A: Se transfirió 1-[(1S)-1-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-[2-(tetrahidropiran-4-ilamino)pirimidin-4-il]piridin-2-ona (0,62 g, 1,39 mmoles) a un matraz redondo de 100 ml seco en THF (50 ml). Se añadió carbonato de cesio (2,26 g, 6,93 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de añadir cloruro de dibencilfosforilo (0,91 g, 3,05 mmoles) en tolueno. La mezcla se dejó con agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 X 30 ml), bicarbonato sódico saturado (2 X 30 ml) y salmuera (2 X 30 ml), y luego se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó dejando un aceite. El aceite se purificó por CombiFlash (24 g columna; 0-5 % de metanol/DCM durante 15 minutos). La CL-EM confirmó que el producto era (2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etil)fosfato de (S)-dibencilo (978 mg). (M+1 = 705).

Etapa B: Se añadió 5% de Pd/C (0,15 g) a (2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etil)fosfato de (S)-dibencilo (978 mg) bajo nitrógeno. Se añadió MeOH (8 ml), y la mezcla se purgó con un balón de hidrógeno. La mezcla se dejó bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite®, y el disolvente se eliminó dejando un sólido. El sólido se purificó por HPLC obteniéndose dihidrogenofosfato de (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-1(2H)-il)etilo (3,8 mg). E^m= 525,0.

Ejemplo de referencia p

dihidrogenofosfato de (S)-(2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etox¡)met¡lo

Etapa A: Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (44 mg, 1,10mmoles) a 1-[(1S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l]-4-[2-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-ona (0,49 g, 1,10mmoles) en DMF (10 ml) a 0 °C, que se dejó con ag¡tac¡ón a 0 °C. En un v¡al separado, se transf¡r¡eron yoduro de sod¡o (0,17 g, 1,10 mmoles) y sulfuro de clorod¡met¡lo (0,11 g, 1,10 mmoles), que luego se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con agua antes de d¡lu¡r con acetato de et¡lo. Las fases se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con b¡carbonato sód¡co saturado, agua, y segu¡do de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sod¡o antes de el¡m¡nar el d¡solvente dejando un ace¡te. El ace¡te se pur¡f¡có por Comb¡Flash (24 g columna, 0-10 % de MeOH/DCM durante 20 m¡nutos) proporc¡onando (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-((met¡lt¡o)metox¡)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1w)-ona (555 mg) como un sól¡do (M+1 = 506).

Etapa B: Se añad¡eron ác¡do fosfór¡co (0,40 g, 3,98 mmoles), tam¡ces moleculares de 4 A (5 g) y N-yodosucc¡n¡m¡da (0,46 g, 1,99 mmoles) a (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-((met¡lt¡o)metox¡)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,50 g, 1,00 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con t¡osulfato de sod¡o. Se añad¡ó carbonato sód¡co para llevar el pH a 10, y se el¡m¡nó el d¡solvente. Lo resultante se pur¡f¡có por HPLC proporc¡onando d¡h¡drogenofosfato de (S)-(2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etox¡)met¡lo (13 mg). M+1 = 555,1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado de la fórmula I:

o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

X¹se selecciona entre CH y N;

X²se selecciona entre CR5 y N;

Y¹se selecciona entre CR6 y N;

Y²se selecciona entre CR7 y N;

R2 se selecciona entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (c) alquenilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (d) alquinilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf, oxo, NH², NH(alquilo C¹-C³) y N(alquilo C¹-C³)², (e) cicloalquilo C³-C⁶opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg, (g) un heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg y (h) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ORf y Rg; R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (b) (CRhRi)x-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (c) (CRhRi)x-(heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros), en donde el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj y (d) (CRhRi)x-(heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros), en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj;

cada Rg es alquilo C¹-C⁶;

Rh y Ri se selecciona independientemente entre hidrógeno, ORky alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con ORm; cada Rj se selecciona independientemente entre halógeno, CN, ciclopropilo, alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con halógeno y alcoxi C¹-C⁶opcionalmente sustituido con halógeno;

Rk y Rm son independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³y

x es 0 o 1.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:

X¹se selecciona entre CH y N y X²se selecciona entre CR5 y N; en donde solo uno de X¹y X²puede ser N; y/o Y¹se selecciona entre CR6 y N; y Y²se selecciona entre CR7 y N; en donde solo uno de Y¹y Y²puede ser N.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto tiene la estructura de fórmula II:

y/o la estructura de fórmula VI:

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona entre (a) alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con de uno a seis grupos independientemente seleccionados entre halógeno, ORa, NRbRc, cicloalquilo C³-C⁶y un heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el heterociclo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, S, S(=O) y S(=O)², (b) cicloalquilo C³-C⁷opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos independientemente seleccionados entre halógeno y ORa, (c) fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C¹-C³, (d) un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, ORa y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con ORd, (e) un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, ORe, ciclopropilo y alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente entre hidroxilo, metoxi, oxo y halógeno y (f) un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C¹-C³y oxo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 se selecciona entre 1-hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 1-ciclopropiletilo, 1-hidroxi-3-metoxipropan-2-ilo, 1,3-difluoropropan-2-ilo, 1-ciclopropil-2-hidroxietilo, oxetan-3-ilmetilo, 4-metoxibutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-1-hidroxibutan-2-ilo, 1-aminopropan-2-ilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3-hidroxiciclobutilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrodioxotiopiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo, oxetan-3- ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2,2-dimetiltetrahidropiran-4-ilo, 2-metiltetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1 -metilpirazol-4-ilo, 2-metilpirimidin-4- ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 6-metoxipirimidin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-4-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 2-etilpirimidin-4-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, 5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilo, 5-ciclopropil-1-metilpirazol-4-ilo, 5-bromo-2-metilpiridin-4-ilo, 1,5-dimetilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-4-ilo, 5-etoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 1-isopropilpirazol-4-ilo, 4-metilimidazol-5-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-4-ilo, 1-metil-4-cianopirazol-5-ilo, 3-metilpiridin-4-ilo, 1-etil-3-metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1,4-dimetilpirazol-5-ilo, 1-etilpirazol-5-ilo, 3-isopropil-1-metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-4-ilo, 3-etil-1-metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-4-ilo, 2-ciclopropil-5-metoxipiridin-4-ilo, 5-etil-1-metilpirazol-4-ilo, 4-(1 óxido de 2-metoxipiridina), 5-metoxi-2-metilpiridin-4-ilo, 5-metil-1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-etil-1-metilpirazol-5-ilo, 1-(2-hidroxietil)-3-metilpirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-5-metilpirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-5-ilo, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)pirazol-5-ilo, 4-picolinato de metilo, ácido 4-picolínico, 1-ciclopropil-5-metilpirazol-4-ilo, 1-ciclopropil-3-metilpirazol-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,5-dimetilpiridin-4-ilo, 1,3,4-oxadizol-2-ilo, 3-metilpiridazin-4-ilo, piridazin-4-ilo, tetrazol-5-ilo, 1 -metiltetrazol-5-ilo, 2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopentapirazol-3-ilo, 3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo y 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, CH²OH, CH²CH²OH, CH²CH(OH)CH³, CH²C(CH³)²OH, CH²OCH³, C(=O)OH, CH²OC(=O)C(CH³)²NH², CH²OC(=O)CH³, CH²NH², metileno, fenilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, oxazol-5-ilo y 1 -metil-pirazol-4-ilo.7

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R3 se selecciona entre fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 2 clorofenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxi-4-cianofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, indolin-6-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, 3-cloroindol-6-ilo, 5-cloroindol-2-ilo, 3-metilindol-6-ilo, 1 -metilindol-6-ilo, 5-fluoroindol-2-ilo, 2-metilindol-6-ilo, 7-fluoroindol-2-ilo, 3-metilindol-2-ilo, 3-cloroindol-2-ilo, 2-metilindol-3-ilo, 6-cloroindol-2-ilo, 3-ciclopropilindol-6-ilo, 6-fluoroindol-2-ilo, 2,3-dimetilindol-6-ilo, 4-fluoroindol-2-ilo, 7-fluoroindol-6-ilo, 4-fluoroindol-6-ilo, 5-fluoroindol-6-ilo, indazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, 1-metilbenzoimidazol-2-ilo, benzoimidazol-6-ilo, benzooxazol-2-ilo, 5-clorobenzooxazol-2-ilo, 6-clorobenzooxazol-2-ilo, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilo, (4-metoxifenil)metilo, (4-fluorofenil)metilo, (3-clorofenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, (4-metilfenil)metilo, (3-metoxifenil)metilo, (4-(trifluorometil)fenil)metilo, (3-metilfenil)metilo, (3 -(trifluorometil)fenil)metilo, (4-(trifluorometoxi)fenil)metilo, (4-cianofenil)metilo, (3-fluorofenil)metilo, (3-(trifluorometoxi)fenil)metilo, (3,4-diclorofenil)metilo, (4-cloro-3-fluorofenil)metilo y 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,2-dihidroxietilo.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R1 se selecciona entre tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-4-ilo y 1 -metilpirazol-5-ilo; R2 se selecciona entre CH²OH, CH²CH²OH y 1 -metil-pirazol-4-ilo y

R3 se selecciona entre 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo y 3-cloro-5-fluorofenilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona; 1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona; 1-((S)-(4-cloro-3-fluorofenil)((R)-pirrolidin-2-il)metil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona; 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H-ona; 1-benzhidril-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino )pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(2,3-difluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((2-metilpirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((6-metilpirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((6-metoxipirimidin-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(3,4-d¡dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(3,5-d¡dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

1-((S)-1-(3,5-d¡dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3,5-d¡dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofeml)(oxazol-5-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofen¡l)(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(4-doro-3-fluorofenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(R) -1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-((1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((lH-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;

4-(2-((1S,4R,5R)-2-oxab¡ddo[2.2.1]heptan-5-¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)-1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡but¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(2-h¡drox¡-1-(1H-¡ndol-2-¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((R)-(4-doro-3-fluorofeml)((R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

Ác¡do 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)acét¡co; 1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)v¡n¡l)-4-(2-((1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(3-oxo-2-oxab¡c¡do[2.2.1]heptan-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(2-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 1-((S)-(3-fluoro-4-metox¡feml)((R)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(1-fen¡let¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(1-fen¡let¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(4-dorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S) -1-(1-(3-dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(3-dorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1 -h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;

1-(1-(3-dorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(¡soprop¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3-doro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((lS,3S)-3-h¡drox¡ddopent¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-(l-(3-doro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-d¡oxo-t¡op¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((R)-(R)-1-ddoprop¡let¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((R)-1-h¡drox¡-3-metox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-5-met¡l-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (^s)-1-(ⁱ-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-6-met¡l-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1,3-d¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((l,1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(3-doro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-c¡cloprop¡l-2-h¡drox¡et¡l) am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 1-((R)-1-(3-dorofeml)prop¡l)-4-(2-((1,1-d¡ox¡dotetrah¡drot¡ofen-3-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((R)-1-(3-dorofeml)prop¡l)-4-(2-(((1S,3S)-3-h¡drox¡ddopent¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((oxetan-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-4-(5-doro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(R) -1-(1-(3-dorofeml)prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

(S) -1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((oxetan-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(3,4-d¡fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(3-doro-2-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(3-doro-5-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(lH)-ona; 1-(1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(lH)-ona; 1-(1-(3,5-d¡fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3,5-d¡dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(lH)-ona;

1-(l-(3-doro-5-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-(2-h¡drox¡-1-(3-(trifluoromet¡l)feml)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(lH)-ona;

1-(2-h¡drox¡-1-m-tol¡let¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

3 -(2-h¡drox¡-1-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-1(2H)-¡l)et¡l)benzomtnlo;

1-(2-h¡drox¡-1-(3-metox¡feml)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((3-dorofeml)((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-((s)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((s)-tetrah¡drofuran-3-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(3,4-d¡fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((oxetan-3-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3,3-d¡fluoroddobut¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona (S)-1-(l-(2-dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona

1-((R)-(4-doro-3-fluorofeml)((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(3-dorofeml)prop¡l)-4-(2-(((S)-1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-(d¡fluorometox¡)feml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(2,3-d¡dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(2,4-d¡dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

(S)-1-(l-femlet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofeml)((S)-p¡rrol¡d¡n-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(3,5-d¡fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(5-dorop¡nd¡n-3-¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(l,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

(R) -1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S) -1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (R) -1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rid¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona; (S) -1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona (S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nd¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(R)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (R)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-)(6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rid¡n-3-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3-dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(R) -1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-(1-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3,5-d¡fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3,5-d¡dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(lH)-ona;

1-(1-(3-doro-5-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3R,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((R)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3R,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2,2-d¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-4-metox¡butan-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S) -1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-metox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (R) -1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-2-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(5-doro-2-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(lH)-ona;

1-(1-(3-fluoro-5 -metox¡feml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona 1-(l-(2-fluoro-3-metox¡feml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(2-fluoro-5-metox¡feml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)et¡l)-4-(2-((((S)-1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

4-(2-h¡drox¡-1-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-1(2H)-¡l)et¡l)-2-metox¡benzomtnlo; (S) -1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

(R)-1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-doro-4-fluorofeml)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-et¡lpmm¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(lH)-ona;

1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-ddoprop¡lp¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona; 1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)et¡l)-4-(2-((4,4,4-tnfluoro-1-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona 1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

1-(4-metox¡fenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(4-fluorofenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(3-dorofenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(lH)-ona;

1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((5-fluoro-6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-4-(2-(azet¡d¡n-3-¡lam¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)p¡rid¡n-2(lH)-ona;

1-(4-dorofenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-(4-met¡lfenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-(3-metox¡fenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(p¡pend¡n-3-¡lam¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((1H-¡ndol-5-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)-1-(4-(trifluoromet¡l)fenet¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(3-met¡lfenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(lH)-ona;

4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)-1-(3-(trifluoromet¡l)fenet¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)-1-(4-(trifluorometox¡)fenet¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(lH-¡ndol-5-¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

4-(2-((1-am¡nopropan-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((5-ddoprop¡M-met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(H)-ona;

(S)-4-(2-((5-bromo-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((ds)-2-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-(l-(lH-¡ndol-2-¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

1-(3,4-d¡dorofenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

4-(2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-1(2H)-¡l)et¡l)benzomtnlo;

1-(l-(lH-¡ndol-6-¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)v¡ml)-4-(2-((2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1 -(1 -(4-cloro-3 -fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-et¡l-3 -met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((R)-1-(met¡lammo)propan-2-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-(3-fluorofenet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-(((ds)-2-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((5-etox¡-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1 H)-ona; 4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(3-(tr¡fluorometox¡)fenet¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((S)-1-(met¡lam¡no)propan-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((l-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(lH)-ona; (S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-1 -(l-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((l-et¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona; (S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pmd¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-met¡l-2,4,5,6-tetrah¡droddopenta[c]p¡razol-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-5-((4-(1-(1-(3-doro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carbon¡tr¡lo;

1-((3,4-d¡dorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((4-fluoro-2-met¡lfeml)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((1H-¡ndazol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

1-((3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-((1H-¡ndol-7-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(benzo[d]t¡azol-2-¡lmet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((1H-¡ndol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-(((ds)-2-(h¡drox¡met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-et¡l-3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1,4-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((l-et¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-¡soprop¡l-1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona

(S)-1-(1-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((l,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona; (S)-1-(l-(3-doro-4-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-((3,4-d¡dorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((3-doro-1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(¡ndol¡n-6-¡lmet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofen¡l)(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-(1,3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 1-(benzo[d]oxazol-2-¡lmet¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((R)-1-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-et¡l-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1,3,5-tnmet¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(R) -1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3-dorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((c¡s)-3-h¡drox¡c¡dobut¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-1-(3-dorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((trans)-3-h¡drox¡c¡dobut¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((5-dorobenzo[d]oxazol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S) -1-(1-(3-dorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-metox¡c¡dobut¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((5-doro-1H-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-c¡doprop¡l-5-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((5-et¡l-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((3-met¡l-1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((l-met¡l-1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;

1-((5 -fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((1H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((6-dorobenzo[d]oxazol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((1H-benzo [d]¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;

1-((2-met¡l-1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((7-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-óx¡do de (S)-4-((4-(1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-2-metox¡p¡r¡d¡na;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((5-metox¡-2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-((2,3-d¡met¡MH-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(lH)-ona;

1-((3-met¡MH-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((3-doro-1H-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((2-met¡MH-¡ndol-3-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-et¡l-1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

1-((6-doro-1H-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(4-doro-3-metox¡feml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-(2-h¡drox¡et¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((3-ddoprop¡MH-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((6-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-(l-(5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

(R) -1-(l-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((l-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(lH)-ona;

(S) -1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-5-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-fluoro-2-((2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-fluoro-2-((3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona; (S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-fluoro-2-((l-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)pmd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-4-(5-fluoro-2-((2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-4-(5-fluoro-2-((3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)-1-(l-(3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)v¡ml)-4-(2-((1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

4-((4-(1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡col¡nato de (S)-met¡lo;

ác¡do (S)-4-((4-(1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡colín¡co; (S)-1-(1-(4-dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-fluoro-2-((2-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(4-dorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(5-fluoro-2-((3-met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-ddoprop¡l-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-ddoprop¡l-3-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((S)-(4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-(((1S,3S)-3-h¡drox¡ddopent¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2,3-d¡met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2,5-d¡met¡lp¡nd¡n-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona; 1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(2-((1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)am¡no)-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)-1-((3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((7-fluoro-1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-doro-3-fluorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-(((3S,4R)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

1-((4-dorofeml)(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l)-4-(5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-4-(2-((1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(4-cloro-3 -fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; 1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-3-h¡drox¡-3-met¡lbut¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-met¡lp¡ridaz¡n-4-¡l)am¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofeml)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(p¡ndaz¡n-4-¡lam¡no)p¡nm¡d¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2(lH)-ona;

1-((S)-(4-cloro-3-fluorofen¡l)((R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1- ((4-fluoro-1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

2- amino-2-metilpropanoato de (S)-2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)et¡lo;

(S)-1-(1-(5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (R) -1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (S) -2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)acetato de et¡lo;

1-((5-fluoro-1H-¡ndol-6-¡l)met¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)v¡n¡l)-4-(2-((1-et¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-et¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(4-metox¡benc¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(3-fluoro-4-metox¡benc¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-fluoro-3-metox¡fen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-4-(2-((2H-tetrazol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-tetrazol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 1-((1R,3R)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡but¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-((1S,3R)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-3-h¡drox¡but¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(2-am¡no-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 1-benc¡l-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(3-clorobenc¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(4-clorobenc¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(4-cloro-3-fluorobenc¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(3-cloro-4-fluorobenc¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-c¡cloprop¡l-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-(h¡drox¡met¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-2-((4-(1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4(3H)-ona;

(S)-4-(2-((1H-p¡razol-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-met¡loxetan-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3,5-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((3-h¡drox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;

(S)-1-(l-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona o

(S)-1-(1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

o un estereo¡sómero, un tautómero o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.

10. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 9, que opc¡onalmente comprende además al menos un vehículo, un exc¡p¡ente o un d¡luyente farmacéut¡camente aceptables.

11. Un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 9 o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la re¡v¡nd¡cac¡ón 10, para su uso en terap¡a o para su uso como un med¡camento.

12. Un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 9 o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la re¡v¡nd¡cac¡ón 10, para su uso en el tratam¡ento de una enfermedad h¡perprol¡ferat¡va o para su uso en el tratam¡ento de una enfermedad ¡nflamator¡a.

13. Un compuesto o una compos¡c¡ón para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 12, en donde la enfermedad h¡perprol¡ferat¡va se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en adenoma, cáncer de vej¡ga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de colon, carc¡noma ep¡dérm¡co, carc¡noma fol¡cular, cáncer del tracto gen¡tour¡nar¡o, , gl¡oblastoma, enfermedad de Hodgk¡n, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de r¡ñón, carc¡noma de células grandes, leucem¡as, adenocarc¡noma de pulmón, cáncer de pulmón, trastornos l¡nfo¡des, melanoma y cáncer de piel no melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linterna no de Hodgkin, cáncer de ovario, carcinoma papilar, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma microcítico, cáncer de testículo, tetracarcinomas, cáncer de tiroides y carcinoma no diferenciado.

14. Un compuesto o una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el trastorno inflamatorio se selecciona entre artritis, lumbalgia, enfermedad inflamatoria del intestino y reumatismo.

15. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10.6:

con NH²R¹para preparar un compuesto de fórmula I:

o que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10.8:

con un compuesto que tiene la estructura:

para preparar un compuesto de fórmula I:

en donde:

Xi se selecciona entre CH y N;

X²se selecciona entre CR5 y N;

Y¹se selecciona entre CR6 y N;

Y²se selecciona entre CR7 y N;

R3 se selecciona entre (a) (CRhRi)x-fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (b) (CRhR1)x-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj, (c) (CRhR1)x-(heterociclo bicíclico de 9 a 10 miembros), en donde el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj y (d) (CRhRi)x-(heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros), en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Rj;

cada Rg es alquilo C¹-C⁶;

Rh y Ri se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ORky alquilo C¹-C⁶opcionalmente sustituido con ORm;

Rk y Rm son independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C³y

x es 0 o 1 y

X es Cl, Br, I, OMs o OTf.