ES2665073T3 - Inhibidores de serina/treonina cinasa - Google Patents

Inhibidores de serina/treonina cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2665073T3
ES2665073T3 ES13710222.4T ES13710222T ES2665073T3 ES 2665073 T3 ES2665073 T3 ES 2665073T3 ES 13710222 T ES13710222 T ES 13710222T ES 2665073 T3 ES2665073 T3 ES 2665073T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
chloro
pyrimidin
mixture
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13710222.4T
Other languages
English (en)
Inventor
James F. Blake
Mark Joseph Chicarelli
Rustam Ferdinand Garrey
John Gaudino
Jonas Grina
David A. Moreno
Peter J. Mohr
Li Ren
Jacob Schwarz
Huifen Chen
Kirk Robarge
Aihe Zhou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc, Array Biopharma Inc filed Critical Genentech Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2665073T3 publication Critical patent/ES2665073T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Inhibidores de serina/treonina cinasa Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben serina/treonina cinasas y son útiles para tratar enfermedades hiperproliferativas y neoplásicas inhibiendo vías de transducción de señales, que son comúnmente hiperactivas o se expresan en exceso en tejido canceroso. Los presentes compuestos son inhibidores selectivos de ERK (cinasa regulada por señal extracelular).
Descripción del estado de la técnica
Los procesos implicados en el crecimiento tumoral, la progresión y la metástasis están mediados por vías de señalización que se activan en células cancerosas. La vía de ERK desempeña una función central en regular el crecimiento de células de mamífero transmitiendo señales extracelulares de tirosina cinasa de receptor de la superficie celular unido a ligando ("RTK"), tal como la familia ErbB, PDGF, FGF y tirosina cinasa de receptor de VEGF. La activación de una RTK induce una cascada de eventos de fosforilación que empieza con la activación de Ras. La activación de Ras conduce al reclutamiento y la activación de Raf, una serina-treonina cinasa. Raf activada fosforila y activa entonces MEK1/2, que luego fosforila y activa ERK1/2. Cuando se activa, ERK1/2 fosforila varias dianas aguas abajo implicadas en una multitud de eventos celulares, que incluyen cambios citoesqueléticos y activación transcripcional. La vía de ERK/MAPK es una de las más importantes para la proliferación celular, y se cree que la vía de ERK/MAPK se activa frecuentemente en muchos tumores. Los genes Ras, que están aguas arriba de ERK1/2, están mutados en varios cánceres, que incluyen colorrectal, melanoma, tumores de mama y pancreáticos. La alta actividad de Ras va acompañada de elevada actividad de ERK en muchos tumores humanos. Además, mutaciones de BRAF, una serina-treonina cinasa de la familia Raf, están asociadas a elevada actividad de cinasas. Se han identificado mutaciones en BRAF en melanomas (60 %), cánceres de tiroides (más del 40 %) y cánceres colorrectales. Estas observaciones indican que la vía de señalización de ERK1/2 es una vía atractiva para terapias contra el cáncer en un amplio espectro de tumores humanos (Kohno, M. y J. Pouyssegur. "Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway: application as anticancer drugs". Prog. Cell Cycle Res. Vol. 5 (2003): pp. 219-224).
La vía de ERK también ha sido citada como una prometedora diana terapéutica para el tratamiento de dolor e inflamación (Ma, Weiya y Remi Quirion. "The ERK/mApK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain". Expert Opin. Ther. Targets. 9(4) (2005): pp. 699-713; y Sommer, Claudia y Frank Birklein. "Resolvins and inflammatory pain". F1000 Medicine Reports. 3:19 (2011)).
Por tanto, inhibidores moleculares pequeños de actividad de ERK (es decir, actividad de ERK1 y/o ERK2) serían útiles para tratar un amplio espectro de cánceres, tales como, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de ovario, además de un tratamiento para dolor e inflamación, tal como artritis, lumbago, enfermedad inflamatoria del intestino y reuma. Una contribución tal se proporciona en el presente documento.
El documento WO 03/099808 describe diversos compuestos heterocíclicos y sus usos en terapia. El documento WO 2005/123680 describe diversos compuestos heterocíclicos que tienen actividad como inhibidores de serina proteasa y sus usos en tratamientos terapéuticos. El documento Wo 01/42241 describe piridazinas sustituidas que tienen actividad de inhibición de citocinas y sus usos en terapia. El documento WO 2010/077275 describe compuestos de ciclohexano-piridazina como inhibidores de prostaciclina (PGI2) y sus usos en tratamientos terapéuticos. McIntyre et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002 (12), 689-692, describen inhibidores basados en piridazina de MAPK p38.
Sumario de la invención
Existe una necesidad continua de nuevos y novedosos agentes terapéuticos que puedan usarse para cáncer y afecciones hiperproliferativas. La vía de Raf/MEK/ERK es una vía de señalización importante, que frecuentemente se expresa en exceso y/o es hiperactiva en muchos tejidos cancerosos. El diseño y desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos es esencial. Más específicamente, un aspecto proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
imagen2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la composición farmacéutica incluye al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque se describirán realizaciones enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a aquellas realizaciones. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Un experto en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presente documento, que podrían usarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no está limitada de ninguna forma a los métodos y materiales descritos. En el supuesto caso de que uno o más de la bibliografía citada y materiales similares se diferencie de o contradiga la presente solicitud, que incluye, pero no se limita a los términos definidos, uso de términos, o similares, controla la presente solicitud.
Definiciones
La palabra "un" o "una" entidad, como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tales, los términos "un" (o "uno"), "uno o más", y "al menos uno", puede usarse indistintamente en el presente documento.
La expresión "como se define en el presente documento" se refiere a la definición más amplia para cada grupo como se proporciona en la descripción detallada de la invención o la reivindicación más amplia. En todas las otras realizaciones proporcionadas a continuación, sustituyentes que pueden estar presentes en cada realización, y que no se definen explícitamente, retienen la definición más amplia proporcionada en la descripción detallada de la invención.
Como se usa en esta memoria descriptiva, tanto en una frase de transición como en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende(n)" y "que comprende(n)" deben interpretarse como que tienen un significado de extremos abiertos. Es decir, los términos deben interpretarse sinónimamente con las expresiones "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes citados, pero también puede incluir características o componentes adicionales. Adicionalmente, las palabras "incluyen", "que incluye" e "incluye", cuando se usan en esta memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, pretenden especificar la presencia de características establecidas, números enteros, componentes, o etapas, pero no excluyen la presencia o adición de una o varias de otras características, números enteros, componentes, etapas, o grupos de los mismos.
El término "independientemente" se usa en el presente documento para indicar que una variable se aplica en un caso cualquiera sin considerar la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma definición o una diferente dentro del mismo compuesto. Así, en un compuesto en el que R" aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno, o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El término "opcional" u "opcionalmente", como se usa en el presente documento, significa que un evento o circunstancia posteriormente descrito puede, pero no necesita, ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.
El término "más o menos" se usa en el presente documento para significar aproximadamente, en la región de o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se usa conjuntamente con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una varianza del 20 %.
Como se usa en el presente documento, la recitación de un intervalo numérico para una variable pretende expresar que la invención puede ponerse en práctica con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. Así, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, que incluye los puntos extremos del intervalo. Similarmente, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, que incluye los puntos extremos del intervalo. Como un ejemplo, una variable que se describe que tiene valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y pueden ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.
Los presentes compuestos presentan tautomería. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente unido entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en equilibrio e intentos por aislar un tautómeros individual normalmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas están de acuerdo con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de las características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, tales como acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en fenoles, predomina la forma enol. Tautómeros prototrópicos comunes incluyen tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH2- ^ -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- ^ -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- ^ -C(- NHR)=N-). Los dos últimos son particularmente comunes en heteroarilo y anillos heterocíclicos, y la presente invención engloba todas las formas tautómeras de los compuestos.
Los presentes compuestos de contienen un centro básico y sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato e hidrogenofosfato. Ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen las sales acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D y L-lactato, D y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Berge, Stephen M., et al. "Pharmaceutical salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19, y Paulekuhn, G. Steffen, et al. "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database." J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672.
Términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que se refiere la presente invención, a menos que se defina de otro modo. Se hace referencia en el presente documento a diversas metodologías y materiales conocidos para aquellos expertos en la materia. Un trabajo de referencia estándar que establece los principios generales de farmacología incluye Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos generalmente están o bien disponibles de proveedores comerciales, tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), o bien se preparan por métodos conocidos para aquellos expertos en la materia siguiendo procedimientos expuestos en referencias. Materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos son obtenibles de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario. Se han descrito procedimientos de síntesis generales en tratados, tales como Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (también disponible mediante la página web de Wiley InterScience®); LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley- VCH, 1999; B. Trost y I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis. v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991; A. R. Katritzky y C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Oxford: Pergamon 1984; A. R. Katritzky y C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxford: Pergamon 1996; y Paquette, Leo A., ed. Organic Reactions. v. 1-40, New York: Wiley & Sons 1991; y serán conocidos para aquellos expertos en la materia.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas, profilácticas, paliativas o preventivas. Resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de síntomas, reducción del grado de la enfermedad, estado de enfermedad estabilizado (es decir, que no empeora), retraso o ralentizamiento de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de enfermedad, y remisión (tanto parcial como total), tanto detectable como indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos en necesidad de tratamiento
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
incluyen aquellos ya con la afección o trastorno, además de aquellos propensos a tener la afección o trastorno o aquellos en los que va a prevenirse la afección o trastorno.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. La cantidad de un compuesto que se corresponderá con una cantidad tal variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero en necesidad de tratamiento, pero puede, sin embargo, ser determinada rutinariamente por un experto en la materia.
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que normalmente se caracteriza por crecimiento celular anormal o no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o tumores malignos linfoides. Más ejemplos particulares de tales cánceres incluyen cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas ("CPCNP"), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio o uterino, carcinoma de las glándulas salivales, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, cáncer de piel, incluyendo melanoma, además de cáncer de cabeza y cuello.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADe®, Millennium Pharm.), fulvestrant (FaSlODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (vAtALANIB®, Novartis), oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracilo), leucovorina, rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes alquilantes tales como tiotepa y la ciclofosfamida CYTOXAN®; alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán); briostatina; callistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediína (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina y1I y caliqueamicina w1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); dinemicina, que incluye dinemicina A; bisfosfonatos tales como clodronato; una esperamicina; además de cromóforo de neocarzinostatina y la cromoproteína relacionada cromóforos antibióticos de enediína, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina ADRIAMYCIN® (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino- doxorubicina y desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; recuperador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; eflomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofílico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (libre de Cremophor), formulaciones de nanopartículas manipuladas con albúmina de paclitaxel (American
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Pharmaceutical Partners, Schaumberg, IL) y TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis); clorambucilo; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También están incluidos en la definición de "agente quimioterapéutica": (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas sobre tumores, tales como antiestrógenos y moduladores de receptores de estrógenos selectivos (SERM), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; además de troxacitabina (un análogo de citosina de nucleósido de 1,3-dioxolano); (iv) inhibidores de proteínas cinasas; (v) inhibidores de lípido cinasas; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; un inhibidor de la topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es compatible químicamente y/o toxicológicamente, con los otros componentes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que está tratándose con la misma.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen otras sales de tales compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como productos intermedios para preparar y/o purificar compuestos descritos en el presente documento y/o para separar enantiómeros de compuestos descritos en el presente documento.
El término "mamífero" significa un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en el presente documento e incluye, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, que incluyen seres humanos.
Inhibidores de ERK
En el presente documento se proporcionan compuestos, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, que son posiblemente útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por ERK.
Una realización proporciona compuestos de la siguiente fórmula:
imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En las estructuras mostradas en el presente documento, donde no se especifica la estereoquímica de ningún átomo quiral particular, entonces se contemplan todos los estereoisómeros y se incluyen los compuestos descritos en el presente documento. Donde se especifique la estereoquímica por una cuña sólida o línea discontinua que represente una configuración particular, entonces ese estereoisómero está así especificado y definido.
Se apreciará además que los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, además de solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que los compuestos engloben tanto formas solvatadas como no solvatadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Síntesis de compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse por rutas de síntesis que incluyen procesos análogos a aquellos muy conocidos en las ciencias químicas, particularmente en vista de la descripción contenida en el presente documento y en los ejemplos.
Métodos de separación
Puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de materiales de partida. Se separan los productos deseados de cada etapa o serie de etapas y/o se purifican (en lo sucesivo se separan) al grado deseado de homogeneidad por técnicas comunes en la materia. Normalmente, tales separaciones implican extracción multifásica, cristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión por tamaño; intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía de líquidos de presión alta, media y baja; analítica a pequeña escala; cromatografía en lecho móvil simulado ("SMB") y en capa fina o gruesa preparativa, además de técnicas de cromatografía en capa fina y ultrarrápida a pequeña escala. Un experto en la materia aplicará técnicas lo más probablemente para lograr la separación deseada.
Pueden separarse mezclas diaestereoméricas en sus diaestereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos muy conocidos para aquellos expertos en la materia, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diaestereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diaestereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diaestereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse por el uso de una columna de HPLC quiral.
Puede obtenerse un único estereoisómero, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como formación de diaestereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr. Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302). Pueden separarse y aislarse mezclas racémicas de compuestos quirales por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diaestereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diaestereoméricos con reactivos de derivatización quiral, separación de los diaestereómeros y conversión en los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Véase: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
En el método (1), pueden formarse sales diaestereoméricas haciendo reaccionar bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estrichnina, or-metil-jS-feniletilamina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que llevan funcionalidad de ácido, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diaestereoméricas pueden ser inducidas para separarse mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos de amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede producir la formación de las sales diaestereoméricas.
Alternativamente, por el método (2), el sustrato que va a resolverse se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diaestereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Pueden formarse compuestos diaestereoméricos haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de separación de los diaestereómeros e hidrólisis para dar el enantiómero puro o enriquecido. Un método de determinación de la pureza óptica implica preparar ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo, cloroformiato de (-)mentilo en presencia de base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a- (trifluorometil)fenilo (Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonomicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN 1H para la presencia de los dos enantiómeros o diaestereómeros atropisoméricos. Diaestereómeros estables de compuestos atropisoméricos pueden separarse y aislarse por cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (documento WO 96/15111).
Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse por cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378). Pueden distinguirse enantiómeros enriquecidos o purificados por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroismo circular.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Evaluación biológica
La determinación de la actividad de la actividad de ERK de un compuesto de la invención es posible por varios métodos de detección directos e indirectos. Se ensayaron ciertos compuestos a modo de ejemplo descritos en el presente documento para su ensayo de inhibición de ERK (Ejemplo biológico 1). El intervalo de actividades de unión de ERK fue inferior a 1 nM (nanomolar) a aproximadamente 10 pM (micromolar). Se usó un ensayo de la función basada en célula (Ejemplo biológico 2) para determinar el efecto de los inhibidores de ERK sobre la señalización aguas abajo ensayando la fosforilación de P90RSK.
Administración y formulaciones farmacéuticas
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por cualquier vía conveniente apropiada para la afección que va a tratarse. Vías adecuadas incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal.
Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, esprays, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de carga y agentes activos adicionales. Si se desea administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada para inyección o infusión.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo, diluyente o excipiente. Vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son muy conocidos para aquellos expertos en la materia y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, opacificantes, deslizantes, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, perfumantes, aromatizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una elegante presentación del fármaco (es decir, un compuesto descrito en el presente documento o composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Una realización incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización adicional proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Métodos de tratamiento con compuestos de la invención
Los compuestos y las composiciones de la invención pueden ser útiles en métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección. Ejemplos de tales enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer, y dolor o enfermedades inflamatorias.
En ciertos casos, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer. En ciertos casos, el cáncer puede seleccionarse de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículo, vías genitourinarias, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, NSCLC, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y las vías biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia.
En ciertos casos, el trastorno inflamatorio puede seleccionarse de artritis, lumbago, enfermedad inflamatoria del intestino y reúma.
Terapia de combinación
Los compuestos descritos en el presente documento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en combinación con uno o más fármacos adicionales, por ejemplo un agente antihiperproliferativo (o neoplásico) que funciona mediante acción sobre una proteína diana diferente. El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o pauta de dosificación tiene
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
preferentemente actividades complementarias al compuesto descrito en el presente documento, de forma que no se afectan adversamente entre sí. Tales moléculas están adecuadamente presentes en combinación en cantidades que son eficaces para el fin previsto. Los compuestos pueden administrarse juntos en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede producirse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Tal secuencia de administración puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo.
Ejemplos
Para fines ilustrativos, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos no limitan la invención y solo pretenden sugerir un método de puesta en práctica de la invención. Expertos en la materia reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar varios otros compuestos descritos en el presente documento, y métodos alternativos para preparar los compuestos se consideran dentro del alcance de la presente invención. Alternativamente, se reconocerán otras reacciones desveladas en el presente documento o conocidas en la técnica por tener aplicabilidad para preparar los compuestos descritos en el presente documento.
En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los reactivos se compraron de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, o TCI, y se usaron sin más purificación, a menos que se indique lo contrario.
Las reacciones expuestas a continuación se hicieron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca de otro modo) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se proveyeron normalmente de tapones de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. El material de vidrio se secó en estufa y/o se secó con calor.
La cromatografía en columna se hizo en un sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) que tenía una columna de gel de sílice o en un cartucho de sílice SepPak (Waters) (a menos que se establezca de otro modo). Se registraron espectros de RMN 1H en un instrumento Varian que operaba a 400 MHz. Los espectros de RMN fH se obtuvieron como soluciones de CDCh, CD3OD, D2O, (CD3)2SO, (CD3)2CO, C6D6, CD3CN (informados en ppm), usando tetrametilsilano (0,00 ppm) o disolvente residual (CDCh: 7,26 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; (CD3)2SO: 2,50 ppm; (cD3)2cO: 2,05 ppm; C6D6: 7,16 ppm; CD3CN: 1,94 ppm) como patrón de referencia. Cuando se informan multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se informan en hercio (Hz).
Ejemplo biológico 1
Ensayo enzimático de ERK-2
Se probaron compuestos en un ensayo enzimático usando ERK-2 humana (cinasa 1 activada por mitógeno), recombinantemente expresada como un proteína de fusión de 6-His del extremo n en E. coli y correspondiente a los aa 8-360. El sustrato usado fue el péptido Omnia fluorescente S/T17 (Invitrogen de Carlsbad, CA; Cat. KNZ1171C). Los compuestos de prueba se diluyeron en sulfóxido de dimetilo ("DMSO") en diluciones sucesivas triples a 100x concentraciones finales. Además del compuesto, el ensayo contuvo HEPES 50 mM [pH 7,3], MgCh 10 mM, DTT 1 mM, 0,005 % de Triton-X100, enzima ERK-2 5 nM, sustrato de péptido S/T17 6,25 pM y ATP 25 pM (correspondiente a la Km observada) para un volumen de reacción total de 25 pl. El ensayo se realizó a temperatura ambiente en una placa de polipropileno blanca de 384 pocillos (Nunc, Inc de Naperville, IL; Cat. 267462) recogiendo datos cada 50 segundos durante aproximadamente 30 minutos en un lector de placas Envision (PerkinElmer, Inc. de Waltham, MA); excitación 340 nm/emisión 495 nm. Los datos recogidos de cada pocillo se ajustaron a una línea recta y se usaron las velocidades resultantes para calcular el porcentaje de control. El porcentaje de control se representó frente a la concentración de compuesto y se determinaron valores de CI50 usando un ajuste de cuatro parámetros. La Tabla 1 contiene datos representativos para los compuestos desvelados en el presente documento. La CI 50 informada en la Tabla 1 puede ser de un único ensayo o la media de múltiples ensayos.
Ejemplo biológico 2
Ensayo de fosforilación de P90RSK(Ser380) celular
Se determinó la inhibición de la fosforilación de P90RSK(Ser380) estimulado por PMA por el siguiente ensayo mecanístico celular in vitro, que comprende incubar células con un compuesto durante 1,5 horas y cuantificar la señal fluorescente de pP90RSK(Ser380) en células fijadas y normalizar a la señal de GAPDH.
Se obtuvieron células HepG2 de ATCC y se cultivaron en DMEM complementado con 10 % de suero bovino fetal. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a 35.000 células/pocillo y se dejó que se unieran durante la noche a 37 °C/5 % de CO2. Entonces se añadieron compuestos diluidos a una concentración final de 0,5 % de DMSO.
Después de 1,5 horas de incubación del compuesto, las células se estimularon con la adición de 12-miristato-13- acetato de forbol ("PMA") a una concentración final de 100 ng/ml; la estimulación de PMA fue una incubación de 30 minutos a 37 °C/5 % de CO2. Después de la estimulación con PMA de 30 minutos, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato ("PBS") y se fijaron en 3,7 % de formaldehído en PBS a temperatura 5 ambiente durante 15-20 minutos. Esto fue seguido de otro lavado en PBS y luego permeabilización en 100 % de MeOH a temperatura ambiente durante 10-15 minutos. Tras la incubación de permeabilización, las células se lavaron en PBS/0,05 % de Tween-20, seguido de un bloqueo en tampón de bloqueo Odyssey (LI-COR Biosciences) durante al menos 1 hora. Se añadieron anticuerpos contra P90RSK(Ser380) fosforilado (Cell Signaling N.° 9335, monoclonal de conejo) y GAPDH (Fitzgerald 10R-G109a, monoclonal de ratón) a las células y se incubaron durante 10 la noche a 4 °C. Se usó anticuerpo contra pP90RSK(Ser380) a una dilución 1:250; se usó GAPDH a una dilución 1:10.000. Después de lavar con PBS/0,05 % de Tween-20, las células se incubaron con anticuerpos secundarios fluorescentemente marcados (Anti-rabbit-Alexa Fluor 680, Cat. de Invitrogen N.° A21109; Anti-mouse-IRDye800CW, Rockland Inc. Cat N.° 610-131-121) durante 1 hora. Ambos anticuerpos secundarios se usaron a una dilución 1:1000. Entonces, las células se lavaron y se analizaron para fluorescencia a ambas longitudes de onda usando el 15 sistema de obtención de imágenes de infrarrojos Odyssey (LI-COR Biosciences). Se normalizó la señal de P90RSK(Ser380) fosforilado a la señal de GAPDH. La Tabla 1 contiene datos representativos para los compuestos desvelados en el presente documento. Las CI50 informadas en la Tabla 1 pueden ser de un único ensayo o la media de múltiples ensayos.
20 La Tabla 1 contiene Ejemplos y Ejemplos comparativos probados en los ensayos anteriores. El Ejemplo 39 es un ejemplo de la invención, los restantes ejemplos a continuación son ejemplos comparativos.
TABLA 1
Ejemplo N.°
CI50 del Ejemplo biológico 1 (nM) CI50 del Ejemplo biológico 2 (nM)
Ejemplo 1
3,9 31,9
Ejemplo 2
3,2 59,1
Ejemplo 3
4,0 40,3
Ejemplo 4
3,8 8,5
Ejemplo 11
13,6 295,8
Ejemplo 12
51,8 931,7
Ejemplo 14
15,6 842,5
Ejemplo 20
145,6 >5000
Ejemplo 21
3,0 118,5
Ejemplo 39
3,3 15,5
Ejemplo 42
6,3 74,0
Ejemplo 50
11,5 292,4
Ejemplo 57
35,7 1774,6
Ejemplo 58
13,9 708,2
Ejemplo 60
53,0 1614,5
Ejemplo 65
6,3 67,5
Ejemplo 68
3,3 185,1
Ejemplo 87
3,0 152,6
Ejemplo 102
39,5 >5000
Ejemplo 103
10,4 511,0
Ejemplo 109
15,9 572,0
Ejemplo 120
3,8 86,6
Ejemplo 134
5,5 543,5
Ejemplo 139
13,7 371,8
Ejemplo 157
8,7 46,3
Ejemplo 166
2,9 12,9
Ejemplo 167
3,1 100,1
Ejemplo 172
2,9 12,9
Ejemplo 173
5,7 110,2
Ejemplo 185
3,9 19,6
Ejemplo 209
0,8 6,7
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 250
1,6 15,2
Ejemplo 266
2,4 8,6
Ejemplo 270
2,2 22
Ejemplo 289
8,5 20,4
Ejemplo 290
15,8 26,5
Ejemplo 291
12,1 55,9
Ejemplo 293
9,8 16,8
Ejemplo 295
14,5 203,5
Ejemplo 305
4 53
Ejemplo a
249,1 954,7
Ejemplo p
2,6 99,6
Ejemplo de producto intermedio A
imagen4
4-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Etapa A: Se calentó una suspens¡ón de 4-bromo-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡na (7,00 g, 34,1 mmoles), ác¡do 2-fluorop¡ r¡d¡n-4- ¡lborón¡co (5,05 g, 35,8 mmoles), Na2CÜ3 (10,9 g, 102 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (1,40 g, 1,71 mmoles) en d¡oxano/H2Ü (100 ml; 1:1) a 85 °C bajo un balón de Ar durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró. El res¡duo se d¡luyó con acetato de et¡lo (200 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (1X). Los extractos orgán¡cos se secaron, se f¡ltraron y se concentraron. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de et¡lo (3:1) dando 4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡na (6,83 g, 90 %) como un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, (Cüa)2SÜ) 5 8,85 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,96 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 2,62 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 222,1.
Etapa B: Se calentó a reflujo una suspens¡ón de 4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡na (6,83 g, 30,9 mmoles) en HCl 2 N (100 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡spuso en un baño de h¡elo. El pH se ajustó a aprox¡madamente 7 con NaÜH 2 N (aprox¡madamente 100 ml). Los sól¡dos resultantes se recog¡eron por f¡ltrac¡ón, se lavaron con agua y se secaron dando 4-(2-(met¡lt¡o)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (5,07 g) como un sól¡do. Este mater¡al se d¡spuso en el cartucho de un aparato de Soxhlet y se un¡ó a un matraz de 1 l cargado con acetato de et¡lo (500 ml). El mater¡al se extrajo cont¡nuamente durante 3 días. Se recog¡ó por f¡ltrac¡ón el prec¡p¡tado blanco resultante de la fase de acetato de et¡lo (3,3 gramos, rend¡m¡ento del 49 %). RMN 1H (400 MHz, (Cüa)2SÜ) 5 11,85 (a, s, 1H), 8,75 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 220,0.
Ejemplo de producto intermedio B
imagen5
metanosulfonato de (R)-2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡lo
Etapa A: Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (8,549 g, 213,7 mmoles, suspens¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral) en porc¡ones a una soluc¡ón fría (0 °C) de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (26,07 g, 164,4 mmoles) y bromuro de met¡ltr¡fen¡lfosfon¡o (70,48 g, 197,3 mmoles) en THF (400 ml). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente durante la noche. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón, y la torta de f¡ltrac¡ón se lavó con éter. El f¡ltrado se concentró (baño de agua aprox¡madamente 20 °C), y el res¡duo se suspend¡ó en hexanos y se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se el¡m¡naron los sól¡dos (pr¡nc¡palmente PPh3Ü) por f¡ltrac¡ón, y la torta de f¡ltrac¡ón se lavó con hexanos. El f¡ltrado se concentró, y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de et¡lo (25:1) dando 1-cloro-2-fluoro-4-v¡n¡lbenceno (12,1 g, 47 %) como un ace¡te. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,74 (d, J=17,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J=10,8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Hz, 1H).
Etapa B: Se añadió 1-cloro-2-fluoro-4-vinilbenceno (12,1 g, 77,3 mmoles) a una solución fría (0 °C) de AD-mix-p (108 g, 139 mmoles) en f-BuOH/H2O (600 ml; 1:1), y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la reacción se dispuso en un baño de hielo y se extinguió con Na2SO3 sólido (114 g). La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se extrajo con acetato de etilo (3 X 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron dando (R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etano-1,2-diol como un aceite. El producto en bruto se usó en la etapa C sin purificación.
Etapa C: Se añadió imidazol (13,1 g, 193 mmoles) a una solución fría (0 °C) de (R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etano-1,2- diol (14,7 g, 77,1 mmoles) en DCM (100 ml), seguido de TBSCl (12,8 g, 84,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se extinguió con agua (50 ml). Las fases se separaron, y los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (100:1) dando (R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanol (11,0 g, 47 % durante dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,36 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,96 (d, J=2,6 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Etapa D: Se añadió trietilamina (2,09 ml, 15,0 mmoles) a una solución fría (0 °C) de (R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1- (4-cloro-3-fluorofenil)etanol (3,05 g, 10,0 mmoles) en DCM (100 ml), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,929 ml, 12,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y luego se extinguió con agua (50 ml). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, se secó, se filtró y se concentró dando el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (25:1) dando metanosulfonato de (R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (3,80 g, 99 %) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Ejemplo de producto intermedio C
imagen6
(S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona
Etapa A: Se añadió KHMDS 1,0 M (5,09 ml, 5,09 mmoles) como una solución en THF a una suspensión fría (0 °C) de 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,93 g, 4,24 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos antes de añadir metanosulfonato de (R)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3- fluorofenil)etilo (2,44 g, 6,36 mmoles) como una solución en THF (5 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 30 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (4:1) dando (S)-1-(2-(ferc- butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (1,35 g, 63 %) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,66 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,03 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 506,1, 508,1.
Etapa B: Se añadió mCPBA (7,1 g, 29 mmoles) a una solución fría (0 °C) de (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4- cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio) pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (5,8 g, 11 mmoles) en DCM (100 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con Na2S2O3 saturado (1X), NaHCO3 (1X), se secó, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1) dando (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)- ona (5,5 g, 89 %) como un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 9,06 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,03 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 538,1, 540,0.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo de producto intermedio D
imagen7
í3S.4S)-3-fluorotetrah¡dro-2H-p¡ran-4-amina
Etapa A: Se dispuso ¿/s-tetrafluoroborato de 1-doromet¡l-4-fluoro-1.4-d¡azon¡ab¡c¡do[2.2.2]octano (147 g. 414 mmoles; Selectfluor®) en acetonitrilo/agua (800 ml; 1:1) en un matraz redondo de 3 l y se enfrió a 0 °C. Entonces se añadió gota a gota una solución en acetonitrilo bien agitada ("ACN") (120 ml) de 4-metoxi-3.6-dihidro- 2H-pirano (45.0 g. 394 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos en el baño de hielo. y entonces se retiró el baño. La reacción se agitó durante 1 hora adicional. Entonces se añadió NaCl sólido (200 g) a la reacción. junto con DCM (300 ml). Entonces se añadió lentamente una solución saturada de Na2CÜ3 hasta que el pH fue 10. La reacción se vertió entonces en un embudo de decantación de 4 l y se extrajo en DCM (3X). Entonces. la fase acuosa se dispuso en un extractor líquido-líquido continuo con DCM y se calentó a 58 °C durante 18 horas. Entonces. los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSÜ4). se filtraron y se concentraron a 20 °C en el rotavapor dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (500:3-500:5 de DCM:MeOH) dio el producto 3- fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (30 g. rendimiento del 64.4 %).
Etapa B: Se dispuso 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (30 g. 254 mmoles) en 1.2-dicloroetano ("DCE") (800 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió fenilmetanamina (29.8 ml. 267 mmoles). y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Siguió la adición de NaBH(OAc)3 (75.4 g. 356 mmoles). y entonces se añadió la adición gota a gota de ácido acético (14.5 ml. 254 mmoles; d 1.049). La reacción se agitó durante 2 horas. luego se vertió en NaÜH 1 M y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4). se filtraron y se concentraron dando el producto en bruto. que se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (0-40 % de ACN en agua dando el producto c/s racémico (3S,4S)- y ^R^^-N-bencil^-fluorotetrahidro^H-piran^-amina (39 g. rendimiento del 73.4 %).
Etapa C: Los enantiómeros se separaron por cromatografía en una columna Chiralpak IC. 5x25cm eluyendo con 10 % de IPA (0.1 % de NH4OH)/90 % de CO2 a un caudal de 300 ml/min y una temperatura de 40 °C. La contrapresión fue 100 bar.
Etapa D: Se dispuso ^S^S^N-bencil^-fluorotetrahidro^H-piran^-amina (3.7 g. 18 mmoles) en MeOH (40 ml) a temperatura ambiente. Se añadió Pd/C (3.8 g. 1.8 mmoles). se agitó bajo H2 durante 18 horas. se filtró. se lavó con MeOH. y se concentró dando el producto (3S.4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (2.1 g. rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz. CDCh) 5 4.58-4.44 (m. 1H). 4.19-4.09 (m. 1H). 4.05-3.95 (m. 1H). 3.56-3.38 (m. 2H). 2.96-2.84 (m. 1H). 1.88-1.77 (m. 1H). 1.72-1.65 (m. 1H).
Ejemplo de producto intermedio E
imagen8
^S^ffl^-fluorotetrahidro^H-piran^-amina
Etapa A: Se dispuso 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (34.58 g. 292.8 mmoles) en THF (350 ml) y se enfrió a - 78 °C. Entonces se añadió gota a gota L-Selectride® (307.4 ml. 307.4 mmoles). y la reacción se agitó durante 30 minutos. Entonces se añadieron MeOH (35.58 ml. 878.4 mmoles) y NaOH 1 N (878.4 ml. 878.4 mmoles). y la reacción se dejó calentar a 0 °C. Entonces se añadió cuidadosamente gota a gota H2O2 (99.59 ml. 1464 mmoles). y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Entonces se añadió una solución saturada de salmuera (50 ml). y la reacción se concentró para eliminar el THF y luego se diluyó con DCM (500 ml). La reacción se transfirió entonces a un extractor continuo líquido-líquido. que se calentó a 58 °C durante 24 horas. Entonces se separó la fracción orgánica. se secó (MgSO4) y se concentró dando el producto en bruto. que se purificó por cromatografía en columna (5:1 -3:1 de DCM/acetato de etilo) dando el producto c/s racémico (3R.4S)- y (3S.4R)-3-fluorotetrahidro-2H- piran-4-ol (21 g. rendimiento del 60.2 %).
Etapa B: Se dispusieron (3R.4S)- y (3S.4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol racémico (15.0 g. 125 mmoles). ¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (20.2 g. 137 mmoles) y 2-(difenilfosfino)piridina (42.7 g. 162 mmoles) en ThF (550 ml) a 0 °C. Se añadió diazeno-1.2-dicarboxilato de (£)-di-ferc-butilo (37.4 g. 162 mmoles). y la reacción se calentó entonces hasta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió HCl (156 ml, 624 mmoles; 4 M en dioxano), y la reacción se agitó durante 2 horas y luego se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en éter y se lavó con HCl 4 M (6X). Se apartaron los sólidos que no se disolvieron en éter para la purificación posterior (lote 1). Entonces se secaron los extractos orgánicos (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El material en bruto se suspendió en THF y se filtró, dando el producto sólido (lote 2). El filtrado se concentró a continuación, luego se suspendió en DCM y se filtró. El sólido se desechó. El filtrado se combinó con los primeros dos lotes de sólidos (lotes 1 y 2), se concentró y se purificó por cromatografía 500:2-500:5 de DCM/MeOH dando el producto racémico 2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro- 2H-piran-4-il)isoindolin-1,3-diona y 2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)isoindolin-1,3-diona (14 g, rendimiento del 45,0 %).
Etapa C: Los enantiómeros se separaron por cromatografía en una columna Chiralpak IA, 5x25cm eluyendo con 10 % de MeOH/DCM(1:1)/90 % de CO2 a un caudal de 300 ml/min y una temperatura de 40 °C. La contrapresión fue 100 bar.
Etapa D: Se dispuso 2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)isoindolin-1,3-diona (8,4 g, 34 mmoles) en THF/MeOH (160 ml; 1:1). Entonces se añadió hidracina monohidratada (17 g, 337 mmoles). La reacción se agitó a 50 °C durante 6 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró, se lavó con THF y se concentró dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (500:20-500:25 de DCM/MeOH) dando el producto (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (4,0 g, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 4,28-4,04 (m, 2H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 1H).
Ejemplo de producto intermedio F
imagen9
4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona
Etapa A: Se añadió carbonato sódico (4,91 g, 46,3 mmoles) a ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (2,61 g, 18,5 mmoles) y 2,4-dicloropirimidina (77,2 ml, 15,4 mmoles) en dioxano/agua (77 ml, 4:1), y la suspensión se purgó con argón. Se añadió PdCl2(dppf)*DCM (0,630 g, 0,772 mmoles) a la mezcla, y la mezcla se calentó a 80 °C bajo argón. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante se recogió por filtración a vacío dando 2- cloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)pirimidina (3,12 g, 14,9 mmoles, rendimiento del 96,4 %) con impurezas menores.
Etapa B: Se añadió W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,496 ml, 2,86 mmoles) a tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,265 g, 2,62 mmoles) y 2-cloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)pirimidina (0,50 g, 2,39 mmoles) en 2-butanol (2 ml) en un tubo cerrado (vial de microondas). El vial se cerró y se calentó a 100 °C en un baño de aceite durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo oscuro se trató con acetato de etilo ("EtOAc") y agua, se filtró a través de Celite®, y las fases se separaron. Se lavó EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un vidrio (0,56 g). Éste se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 28-82 contuvieron 4-(2-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,32 g, 1,17 mmoles, rendimiento del 48,9 %).
Etapa C: Se añadió HCl 1 M (35 ml) a 4-(2-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,32 g, 1,2 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se neutralizó con NaHCO3 sólido. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío, se lavó en un matraz con EtOAc/MeOH, se evaporó y se secó proporcionando 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,30 g, 1,1 mmoles, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, (CDa^SO) 5 11,74 (a s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,99 (a s, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,901,81 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 273,1.
Ejemplo de producto intermedio G
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
4- (5-fluoro-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡ r¡d¡n-2(1H)-ona
Etapa A: Carbonato sód¡co (1,3 g, 13 mmoles) a ác¡do 2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡lborón¡co (0,71 g, 5,0 mmoles) y 2,4-d¡cloro-
5- fluorop¡r¡m¡d¡na (0,70 g, 4,2 mmoles) en d¡oxano/agua (17 ml, 4:1), y la mezcla se purgó con n¡trógeno. Se añad¡ó PdCl2(dppf)*DCM (0,17 g, 0,21 mmoles) a la mezcla, y el v¡al cerrado se calentó a 80 °C. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se repart¡ó entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se f¡ltró y se evaporó dando un producto en bruto (1,7 g) como un ace¡te. El producto en bruto se absorb¡ó sobre gel de síl¡ce y se somet¡ó a cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 50 g con 2:1 de hexano/EtOAc. Las fracc¡ones 14-17 contuv¡eron 2-cloro-5-fluoro-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,82 g, 3,6 mmoles, rend¡m¡ento del 86 %).
Etapa B: Se añad¡eron W-et¡l-W-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (0,459 ml, 2,64 mmoles) y tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na (0,196 g, 1,93 mmoles) a 2-cloro-5-fluoro-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,40 g, 1,76 mmoles) en d¡met¡lacetam¡da ("DMA") (2 ml) en un v¡al de m¡croondas. La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 m¡nutos en un m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. Se lavó el EtOAc con agua, salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se f¡ltró y se evaporó dando un producto en bruto (0,52 g) como un ace¡te. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 50 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracc¡ones 14-26 contuv¡eron 5-fluoro-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (0,26 g, 0,890 mmoles, rend¡m¡ento del 50,6 %).
Etapa C: Se añad¡ó HCl 1 M (15 ml) a 5-fluoro-4-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-N-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (0,26 g, 0,89 mmoles). La suspens¡ón se calentó a reflujo. Después de 2,5 horas, la suspens¡ón se neutral¡zó con NaHCO3, y el sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón a vacío. Éste se suspend¡ó en MeOH y se evaporó dando 4-(5-fluoro-2- ((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,25 g, 0,86 mmoles, rend¡m¡ento del 97 %). RMN 1H (400 MHz, (CDa)2SO) 5 11,80 (a s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,83 (a s, 1H), 6,65-6,61 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 291,1.
Ejemplo de producto intermedio H
imagen11
metanosulfonato de (R)-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)et¡lo
Etapa A: Se añad¡ó gota a gota cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o 2 M en THF (91,6 ml, 183 mmoles) a 2-(terc- but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)acetato de et¡lo (10,0 g, 45,8 mmoles) y clorh¡drato de N,0-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (9,38 g, 96,2 mmoles) en THF (500 ml) enfr¡ado en h¡elo. La mezcla se ag¡tó durante 4,5 horas dejando que se calentara lentamente a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4O acuoso y se concentró a 1/3 de volumen. El res¡duo se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó dando 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-N-metox¡-N-met¡lacetam¡da (8,51 g, 36,5 mmoles, rend¡m¡ento del 79,6 %) como un ace¡te.
Etapa B: Se añad¡ó gota a gota bromuro de (3-Cloro-4-fluorofen¡l)magnes¡o 0,5 M en THF (27,4 ml, 13,7 mmoles) a 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-N-metox¡-N-met¡lacetam¡da (2,00 g, 8,57 mmoles) en THF (20 ml) enfr¡ado en h¡elo. La mezcla se volv¡ó turb¡a después de añad¡r aprox¡madamente la m¡tad del react¡vo de Gr¡gnard. Ésta se ag¡tó en un baño de h¡elo durante 2 horas, se ext¡ngu¡ó con NH4Cl acuoso saturado y se concentró para el¡m¡nar el THF. El res¡duo acuoso se extrajo con 2 porc¡ones DCM. Las fases de DCM comb¡nadas se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se evaporaron dando un producto en bruto (3,62 g) como un ace¡te. Éste se recog¡ó en hexano y se pur¡f¡có sobre un tapón de gel de síl¡ce con hexano hasta que empezó a elu¡r el producto, luego 15:1 de hexano/EtOAc. Las fracc¡ones que contenían producto d¡eron 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-
fluorofen¡l)etanona (2,28 g, 7,53 mmoles, rend¡m¡ento del 87,9 %) como un ace¡te.
Etapa C: Se añad¡ó complejo de d¡et¡lan¡l¡na-borano (1,34 ml, 7,53 mmoles) a (R)-1-met¡l-3,3-
d¡fen¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol 1,0 M en tolueno (0,753 ml, 0,753 mmoles) en MtBe (45 ml). La mezcla se calentó a 40 °C durante 15 m¡nutos (la soluc¡ón se volv¡ó turb¡a), luego se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)etanona (2,28 g, 7,53 mmoles) en MTBE (25 ml) a la mezcla a 40 °C. La mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 30 m¡nutos, se enfr¡ó y se trató con MeOH (3 ml) añad¡do gota a gota. La soluc¡ón resultante se trató con HCl 1 M (10 ml), se d¡luyó con agua y se extrajo con 2 porc¡ones DCM. El DCM se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se evaporó dando un producto en bruto como un ace¡te. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en una columna B¡otage SNAP de 50 g con 50:1 de hexano/EtOAc durante 48 fracc¡ones, luego 15:1 de hexano/EtOAc durante 36 fracc¡ones. Las fracc¡ones 40-68 contuv¡eron (R)-2-(terc- but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)etanol (2,60 g, 8,53 mmoles, rend¡m¡ento del 113 %) como un ace¡te con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
impurezas menores.
Etapa D: Se añadió trietilamina (0,480 ml, 3,44 mmoles) a (£)-2-(terc-butlldlmetllslllloxl)-1-(3-cloro-4-fluorofenll)etanol (0,70 g, 2,30 mmoles) en DCM (10 ml) enfriado en hielo, y luego se añadió cloruro de metanosulfonllo (0,213 ml, 2,76 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando metanosulfonato de (£)-2-(terc-butlldlmetllslllloxl)-1-(3-cloro-4- fluorofenil)etilo (0,87 g, 2,27 mmoles, rendimiento del 98,9 %) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,477,44 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (d, 6H).
Ejemplo de producto intermedio I
imagen12
metanosulfonato de 2-((terc-bltlldlmetllsllll)oxl)-1-(3-cloro-4-fluorofenll)etllo
Etapa A: Se dispuso una solución de 2-(terc-butlldlmetllslllloxl)acetaldehído (2,00 g, 10,3 mmoles) en THF seco (40 ml) en un baño de hielo, y se añadió gota a gota bromuro de (4-cloro-3-fluorofenll)magneslo (24,8 ml,
12,4 mmoles) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se extinguió cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se repartió entre EtOAc y NH4O saturado acuoso. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/EtOAc (20:1) dando 2-(terc- butlldlmetllslllloxl)-1-(4-cloro-3-fluorofenll)etanol (2,92 g, 9,58 mmoles, rendimiento del 92,8 %) como un aceite.
Etapa B: Se añadió trietilamina ("TEA") (0,741 ml, 5,31 mmoles; d. 0,726) a una solución fría (0 °C) de 2-(terc- butlldlmetllslllloxl)-1-(4-cloro-3-fluorofenll)etanol (1,08 g, 3,54 mmoles) en DCM (10 ml), seguido por la adición de cloruro de metanosulfonllo (0,329 ml, 4,25 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, se secó, se filtró y se concentró proporcionando metanosulfonato de 2-(terc-butlldlmetllslllloxl)-1-(4-cloro-3-fluorofenll)etllo (1,30 g, 3,39 mmoles, rendimiento del 95,8 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,32 (d, 1H).
Ejemplo de producto intermedio J
imagen13
metanosulfonato de (S)-3-( terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)prop¡lo
Etapa A: Se combinó 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (15,0 g, 94,6 mmoles) con ácido malónlco (10,8 g, 104 mmoles) y plrldlna (11,5 ml, 142 mmoles). La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó 1 hora. Entonces se calentó a 100 °C y se agitó 16 horas. Se añadieron hielo (100 g) y HCl 6 M (25 ml), y la mezcla se agitó una hora. Se filtró la precipitación, se lavó con agua y se secó a vacío dando ácido (£)-3-(4-cloro-3-fluorofenll)acríllco (17,6 g, 87,7 mmoles, rendimiento del 92,7 %) como un sólido.
Etapa B: Se suspendió ácido (£)-3-(4-cloro-3-fluorofenll) acríllco (17,3 g, 86,24 mmoles) en etanol (200 ml), y se añadió clorotrlmetllsllano (24,00 ml, 189,7 mmoles). La mezcla se agitó entonces durante 20 horas y se evaporó, dando 3-(4-cloro-3-fluorofenll)acrllato de (£)-etllo (19,65 g, 85,94 mmoles, rendimiento del 99,65 %) como un aceite, que solidificó después.
Etapa C: Se combinó 3-(4-cloro-3-fluorofenll)acrllato de (£)-etllo (18,3 g, 80,0 mmoles) con tolueno (200 ml) y se enfrió a -78 °C. Entonces se añadió hldruro de dllsobutllalumlnlo ("DIBAL-H") (100 g, 176 mmoles) (25 % en tolueno) durante una hora. Se permitió que la reacción se agitara y calentara hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitar durante una hora adicional, la reacción se inactivó con hielo (200 g), y se añadió lentamente HCl 6 M (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron dando un sólido ceroso, que se trituró con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
hexanos dando (£)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (14,0 g, 75,0 mmoles, rendimiento del 93,7 %) como un sólido.
Etapa D: Se disolvió D-tartrato de diisopropilo (1,690 ml, 8,038 mmoles) en diclorometano (500 ml) y se enfrió a - 20 °C. Se añadieron secuencialmente tamices moleculares de 4 Á en polvo activados (3 g), isopropóxido de titanio (IV) (1,570 ml, 5,359 mmoles) e hidroperóxido de tere-butilo (19,49 ml, 107,2 mmoles; en decano), y la mezcla se agitó durante 1 hora a -20 °C. Se disolvió (£)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)prop-2-en-1-ol (10,0 g, 53,59 mmoles) en diclorometano (25 ml) y se trató con tamices moleculares de 4 Á (1,0 g) durante 1 hora. Esta mezcla se añadió a la mezcla inicial durante 20 minutos y la agitación continuó durante otras 3 horas a -20 °C. La reacción se inactivó entonces mediante la adición de una mezcla de una solución saturada de NaCl (3 ml) y 50 % en peso/volumen de NaOH (3 ml). Se añadió éter (100 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta 10 °C. Después de agitar durante 10 minutos a esta temperatura, se añadieron MsSO4 (5 g) y Celite® (2 g), y la mezcla se agitó durante 15 minutos adicionales. Entonces se dejó que la mezcla sedimentara y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con éter. Entonces se evaporaron los disolventes, y el sólido resultante se trituró con hexano dando ((2R,3R)-3-(4- cloro-3-fluorofenil)oxiran-2-il)metanol (10,55 g, 52,07 mmoles, rendimiento del 97,17 %) como un sólido.
Etapa E: Se disolvió ((2R,3R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)oxiran-2-il)metanol (10,55 g, 52,07 mmoles) en 1,2- dimetoxietano (150 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio ("Red- Al") (17,46 ml, 57,28 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter (250 ml) y se extinguió con solución de HCl (20 ml, HCl 6 M + 60 ml de agua). Después de agitar durante 30 minutos, la fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se evaporaron dando (S)-1-(4-cloro-3- fluorofenil)propano-1,3-diol (10,5 g, 51,31 mmoles, rendimiento del 98,55 %) como un aceite denso.
Etapa F: Se disolvió (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propano-1,3-diol (10,5 g, 51,3 mmoles) en diclorometano (200 ml), y se añadió imidazol (8,73 g, 128 mmoles). La mezcla se enfrió entonces a 0 °C, y se añadió cloruro de tere- butildimetilsililo (9,67 g, 64,1 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, se diluyó con diclorometano to 250 ml y se lavó con agua, solución de bicarbonato sódico, se secó y se evaporó. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 5-10 % de acetato de etilo/hexanos dando (S)-3-(tere-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3- fluorofenil)propan-1-ol (8,40 g, 26,3 mmoles, rendimiento del 51,3 %) como un aceite.
Etapa G: Se disolvió (S)-3-(tere-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propan-1 -ol (0,600 g, 1,88 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió TEA (0,393 ml, 2,82 mmoles; d. 0,726), seguido de cloroanhídrido de ácido metanosulfónico (0,175 ml, 2,26 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano a 100 ml, se lavó con agua, solución de bicarbonato sódico, se secó y se evaporó dando metanosulfonato de (S)-3-(tere-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)propilo (0,74 g, 1,86 mmoles, rendimiento del 99,1 %) como un aceite.
Ejemplo de producto intermedio K
imagen14
4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona
Etapa A: Se disolvió 4,6-dicloropirimidina (3,06 g, 20,5 mmoles) en dimetilformamida ("DMF") (20 ml) y se añadió Cs2CO3 (10,0 g, 30,8 mmoles). Se añadió gota a gota tetrahidro-2H-piran-4-amina (1,87 g, 18,5 mmoles) combinada con DMF (5 ml). Se observó una ligera exotermia. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se observó el pico de producto en EM/CL. La agitación continuó durante la noche. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (250 ml) y se lavó 4 veces con agua, salmuera, se secó y se evaporó dando 6-cloro-W-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (2,86 g, 13,4 mmoles, rendimiento del 65,2 %) como un sólido.
Etapa B: Se añadió carbonato sódico (4,24 g, 40,0 mmoles) a ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (2,26 g, 16,0 mmoles) y 6-cloro-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (2,85 g, 13,3 mmoles) en 4:1 de dioxano/agua (100 ml), y la suspensión se purgó con argón. Se añadió PdCl2(dppf)*DCM (0,545 g, 0,667 mmoles), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 50-70 % de acetato de etilo/hexano dando 6-(2-fluoropiridin-4-il)-W- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (2,50 g, 9,11 mmoles, rendimiento del 68,3 %) como un sólido.
Etapa C: Se disolvió 6-(2-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-4-amina (2,50 g, 9,11 mmoles) en HCl 1 M (50 ml) y se calentó a 90 °C. La mezcla se agitó durante la noche, se enfrió y se neutralizó con NaOH 1 M (50 ml). La suspensión resultante se enfrió a 5 °C, y los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
helada y se secaron a vacío dando 4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (2,46 g, 9,03 mmoles, rendimiento del 99,1 %) como un sólido.
Ejemplo de producto intermedio L
imagen15
4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-4-il)piridin-2(1H)-ona
Etapa A: Se disolvió 4-bromo-2-fluoropiridina (1,38 g, 7,84 mmoles) en DMSO (20 ml), y se añadió (tetrahidro-piran- 4-il)amina (0,912 g, 9,02 mmoles), seguido de carbonato de cesio (5,11 g, 15,7 mmoles). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó 3 horas. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (5 X), salmuera, se secó y se evaporó dando 4-bromo-Ñ-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina (1,12 g, 4,36 mmoles, rendimiento del 55,5 %) como un aceite.
Etapa B: Se añadió carbonato sódico (0,989 g, 9,33 mmoles) a ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (0,570 g,
4,04 mmoles) y 4-bromo-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina (0,80 g, 3,11 mmoles) en 4:1 de dioxano/agua (25 ml), y la suspensión se purgó con nitrógeno. Se añadió PdCl2(dppf)*DCM (0,127 g, 0,156 mmoles), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 X). El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó y se evaporó. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con 50-70 % de acetato de etilo/hexano dando 2'-fluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,4'-bipiridin-2-amina (0,64 g, 2,34 mmoles, rendimiento del 75,3 %) como un sólido.
Etapa C: Se combinó 2'-fluoro-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,4'-bipiridin-2-amina (0,64 g, 2,3 mmoles) con HCl 1 M (25 ml, 25 mmoles) y se calentó a 95 °C durante 3 horas. Tras enfriarse, la mezcla se neutralizó (pH 7-8) con NaOH 1 M (25 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0 °C y se filtró. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron dando 4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,62 g, 2,3 mmoles, rendimiento del 98 %) como un sólido.
Ejemplo de producto intermedio M
imagen16
c/s-(4-aminotetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
Etapa A: Se añadió una solución de ZnCl (0,63 g, 4,6 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a una solución de 1-metox¡-3- (trimetilsililoxi)-1,3-butadieno (7,94 g, 46,0 mmoles) y glioxalato de etilo (7,05 g, 69,0 mmoles) en tolueno (30 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron agua (30 ml) y TFA (2 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos. Después de la concentración, el residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando éster etílico de ácido 4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxílico (8,0 g, rendimiento del 100 %) como un aceite, que se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 7,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J =
7,5 Hz 3H); CL-EM (ESI) m/z: 171 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una mezcla de éster etílico de ácido 4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-2-carboxílico (8,0 g, 46 mmoles) y Pd/C (10 %, 0,20 g) en acetato de etilo (70 ml) bajo hidrógeno (1 atm) durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por columna de gel de sílice usando 30 % de EtOAc en éter de petróleo dando éster etílico de ácido 4-oxo-tetrahidro-piran-2-carboxílico (2,62 g, rendimiento del 33 %) como un aceite. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 4,40 (m, 1H), 4,23-4,31 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 3H), 2,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa C: Se añadió Ti(O/-Pr)4 (4,26 g, 15,0 moles) a una solución con agitación de 4-oxo-tetrahidro-2H-piran-2- carboxilato de etilo (1,8 g, 10 moles) en THF y CH3OH (v/v = 3:1, 100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió NaBH(CHaCOO)3 (4,22 g, 20,0 moles) a -20 °C. La mezcla de reacción se mantuvo entonces en un refrigerador a -20 °C durante la noche. Se añadió acetato de etilo (100 ml) a la mezcla de reacción, seguido de añadir salmuera (2 ml) lentamente. Después de agitar durante 30 minutos, el sólido se separó por filtración, y el filtrado se concentró proporcionando el producto en bruto, que se purificó por columna de gel de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
sílice usando 1 % de metanol en acetato de etilo dando 4-(bencilamino)-tetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de c/s-etilo (1,4 g, rendimiento del 51 %) como un sólido. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5 7,34-7,28 (m, 5H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,29 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL-EM (ESI) m/z: 264,2 [M+H]+.
Etapa D: Se añadió LiAlH4 (1,0 g, 26 moles) a 0 °C a una solución con agitación de 4-(bencilamino)-tetrahidro-2H- piran-2-carboxilato de c/s-etilo (1,3 g, 5,0 moles) en THF anhidro (50 ml). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se inactivó por la adición secuencial lenta de agua (1 ml), 15 % de NaOH (1 ml) y agua (3 ml). La sal inorgánica se separó por filtración, y el filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml), se secó y se concentró dando c/s-4- (bencilamino)-(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1,1 g, rendimiento del 100 %). CL-EM (ESI) m/z: 222,3 [M+H]+.
Etapa E: Se agitó una mezcla de cis-4-(bencilamino)-(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1,1 g, 5,0 moles) y Pd/C (10 %, 0,10 g) en metanol (20 ml) bajo hidrógeno (1 atm) durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró dando c/s-(4-aminotetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (500 mg, rendimiento del 77 %). CL-EM (ESI) m/z: 132,2 [M+H]+.
Ejemplo 1
imagen17
(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona
Etapa A: Se calentó una suspensión de (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (5,77 g, 10,7 mmoles) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (2,17 g, 21,4 mmoles) en sec-BuOH (30 ml) a 120 °C durante 4 horas en un tubo cerrado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se usó la (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona en bruto sin purificación en la etapa B. m/z (APCI-pos) M+1 = 559,2, 560,2.
Etapa B: Se trató una solución de (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (6,00 g, 10,7 mmoles) en THF (20 ml) con fluoruro de tetrabutilamonio (12,9 ml, 12,9 mmoles) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se recogió con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua (1X). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo dando (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino))pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona como un sólido (4,14 g, 87 %; 96 % de exceso enantiomérico ("e.e.") por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OJ-H, 4,6 mm X 250 mm, 5u, 30 % de etanol/70 % de hexanos, 1 ml/minuto)). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,74 (a, s, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 445,1, 447,0.
Ejemplo 2
imagen18
1- ((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S.4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin- 2(1H)-ona
Etapa A: Se dispuso una mezcla de (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (2,8 g, 24 mmoles), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (2,9 g, 22 mmoles) y (S)-1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (8,0 g, 15 mmoles) en sec-BuOH (25 ml) en un tubo cerrado y se calentó a 120 °C durante 68 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se usó la 1-((S)-
2- (ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
il)piridin-2(1H)-ona en bruto en la etapa B sin purificación. miz (APCI-pos) M+1 = 577,2, 579,2.
Etapa B: Se añadió lentamente una solución 4,0 M de cloruro de hidrógeno (18,6 ml, 74,5 mmoles) en dioxano a una solución fría (0 °C) de 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H- piran-4-ilamino) pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (8,6 g, 14,9 mmoles) en MeOH (40 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se recogió en NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (2X). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanosiacetato de etilo (1:4) dando 1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2- (((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona como un sólido (4,58 g, 66 %; 97 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OD-H, 4,6 mm X 250 mm, 5u, 30 % de etanoli70 % de hexanos, 1 mliminuto)). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,89 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J=50 Hz, 1H), 4,38-4,18 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,12 (a, s, 1H), 2,08-1,84 (m, 2H); miz (APCI-pos) M+1 = 463,1, 465,0.
Ejemplo 3
imagen19
1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-(((3S, 4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin- 2(1H)-ona
Etapa A: Se preparó 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H- piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona según el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa A, sustituyendo la (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina por (3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina. miz (APCI-pos) M+1 = 577,2, 579,2.
Etapa B: Se preparó 1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-
ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (56 %, 2 etapas; 96 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OJ-H,
4,6 mm X 250 mm, 5u, 20 % de etanoli80 % de hexanos, 1 mliminuto)) según el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa B, sustituyendo la 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-
fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3- fluorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H
(400 MHz, CDCla) 5 8,39 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,05 (a, s, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,63 (m, 1H); miz (APCI-pos) M+1 = 463,1, 465,1.
Ejemplo 4
imagen20
1-((S)-1-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-
ona
Etapa A: Se preparó 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona según el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa A, sustituyendo la (S)- 1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-1-(2- (ferc-butildimetilsililoxi)-1-(3,4-diclorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1 H)-ona. miz (APCI-pos) M+1 = 593,1, 595,2.
Etapa B: Se preparó 1-((S)-1-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-
il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (74 %, 2 etapas; 98 % de e.e. por HPLC quiral (Chiral Tech, columna OD-H,
4,6 mm X 250 mm, 5u, 30 % de etanoli70 % de hexanos, 1 mliminuto)) según el procedimiento general del Ejemplo 2, Etapa B, sustituyendo la 1-((S)-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(((3S,4S)-3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por 1-((S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3,4-
diclorofenil)etil)-4-(2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H
(400 MHz, CDCl3) 5 8,39 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,24-7,15 (m, 2H), 6,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,53 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J=49 Hz, 1H), 4,40-4,18 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 2H), 2,65 (a, s, 1H), 2,08-01,88 (m, 2H); m/z(APCI-pos) M+1 = 479,0, 481,0.
Ejemplo 11
imagen21
(S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona
Etapa A: Se añadieron Küt-Bu 1,0 M (2,64 ml, 2,64 mmoles) en THF y yoduro de tetrabutilamonio (0,0749 g, 0,203 mmoles) a una solución de 5-yodopiridazin-3(2H)-ona (0,45 g, 2,03 mmoles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadir metanosulfonato de (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-
1- (4-cloro-3-fluorofenil)etilo (1,16 g, 3,04 mmoles) como una solución en THF (10 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 90 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (2X). Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (25:1) dando (S)-
2- (2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-5-yodopiridazin-3(2H)-ona (0,65 g, 63 %). rMn 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H).
Etapa B: Se calentó una solución de (S)-2-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-5-yodopiridazin- 3(2H)-ona (0,402 g, 0,790 mmoles), 2-(metiltio)-4-(tributilestanil)pirimidina (0,361 g, 0,869 mmoles), yoduro de cobre (I) (0,0150 g, 0,0790 mmoles) y PdCl2(PPh3)2 (0,0555 g, 0,0790 mmoles) en NMP (4 ml) a 120 °C bajo Ar durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (3 X 50 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1) dando (S)-2-(1-(4-cloro-
3- fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (0,25 g, 79 %). m/z (APCI-pos) M+1 = 393,0,395,0.
Etapa C: Se preparó (S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona (58 %) según el procedimiento general de Ejemplo de producto intermedio C, Etapa B, sustituyendo la (S)-1-(2-(terc- butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-2-(1-(4-cloro-3-
fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona. m/z (APCl-pos) M+1 = 425,0, 427,0.
Etapa D: Se preparó (S)-2-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4- il)piridazin-3(2H)-ona (78 %) según el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa A, sustituyendo la (S)-1-(2-(terc- butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona por (S)-2-(1-(4-cloro-3- fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)piridazin-3(2H)-ona. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 446,1, 448,1.
Ejemplo 12
imagen22
1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona
Etapa A: Se añadió carbonato sódico (0,575 g, 5,43 mmoles) a ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico (0,306 g, 2,17 mmoles) y 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (0,212 ml, 1,81 mmoles) en dioxano/agua (10 ml; 4:1), y la suspensión
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
se purgó con nitrógeno. Se añadió PdCl2(dppf)*DCM (0,0739 g, 0,0905 mmoles), y el vial se cerró y se calentó a 80 °C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,50 g) como un sólido. El producto en bruto se absorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 1:1 de hexano/EtOAc. Las fracciones 16-34 contuvieron 2-cloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metilpirimidina (0,22 g, 0,984 mmoles, rendimiento del 54,4 %) con impurezas menores.
Etapa B: Se añadieron tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,109 g, 1,08 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,258 ml, 1,48 mmoles) a 2-cloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metilpirimidina (0,22 g, 0,984 mmoles) en DMA (2 ml). La mezcla se calentó en un microondas a 180 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,28 g) como una película. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con EtOAc. Las fracciones 17-32 contuvieron 4-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)pirimidin-2-amina (0,158 g, 0,548 mmoles, rendimiento del 55,7 %) como un sólido.
Etapa C: Se añadió HCl 1 M (10 ml) a 4-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,158 g, 0,548 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción enfriada se neutralizó con NaHCO3 sólido. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío y se secó proporcionando 4-(5- metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,126 g, 0,440 mmoles, rendimiento del 80,3 %) como un sólido.
Etapa D: Se añadieron 0,55 g de PS-trifenilfosfina 1,99 mmoles/g (0,289 g, 1,10 mmoles) a 2-(ferc-butildimetilsililoxi)- 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanol (0,268 g, 0,880 mmoles) en DCM (15 ml) enfriado en hielo. Se añadió gota a gota diazeno-1,2-dicarboxilato de (£)-diisopropilo (0,216 ml, 1,10 mmoles) a la mezcla. Después de dejar 10 minutos que la mezcla de reacción se calentara temperatura ambiente, se añadió una suspensión de 4-(5-metil-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,126 g, 0,440 mmoles) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se añadió 1 equivalente adicional de DIAD, y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,64 g) como un aceite. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 60-84 contuvieron 1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H- piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,033 g, 0,0576 mmoles, rendimiento del 13,1 %) como un vidrio.
Etapa E: Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,173 ml, 0,173 mmoles) a 1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)- 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,033 g,
0,0576 mmoles) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,0394 g) como un sólido. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con 10:1 de EtOAc/MeOH. Las fracciones 7-12 contuvieron 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin- 2(1H)-ona (0,0206 g, 0,0449 mmoles, rendimiento del 78,0 %) como un vidrio. rMn 1H (400 MHz, CD3OD) 5 8,21 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 459,1.
Ejemplo 14
imagen23
1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona
Etapa A: Se añadió 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina (9,87 ml, 74,3 mmoles) a 1-(2-(metiltio)pirimidin-4- il)etanona (0,50 g, 2,97 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a la mitad del volumen y se trató con Et2O. El sólido resultante se recogió por filtración a vacío dando la (£)-3-(dimetilamino)-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)prop-2-en-1-ona deseada (0,46 g, 2,06 mmoles, rendimiento del 69,3 %).
Etapa B: Se calentó una mezcla sólida bien agitada de (£)-3-(dimetilamino)-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)prop-2-en-1- ona (0,206 g, 0,923 mmoles), urea (1,11 g, 18,5 mmoles) y 60 % de hidruro de sodio (0,0922 g, 2,31 mmoles) en un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
baño de arena precalentado a 140 °C durante 3 minutos hasta la fusión completa y luego 2 minutos adicionales como un fundido. La mezcla de reacción enfriada se trató con agua. La solución se acidificó hasta pH 3 con HCl 1 M, y el sólido resultante se recogió por filtración a vacío dando un producto en bruto (0,082 g). El bruto se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 10:1 de DCM/MeOH. Las fracciones 16-48 contuvieron la
4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona deseada (0,04 g, 0,182 mmoles, rendimiento del 19,7 %) como un sólido.
Etapa C: Se añadieron 2-metilpropan-2-olato de potasio (0,026 g, 0,24 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,0067 g, 0,018 mmoles) a 4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,040 g, 0,18 mmoles) suspensa en THF (4 ml) enfriado en hielo. Después de 10 minutos, se añadió una solución de metanosulfonato de 2-(ferc-butildimetilsililoxi)- 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (0,10 g, 0,27 mmoles) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a 90 °C durante 3 días. Debido a reacción incompleta, el material se transfirió a un vial de microondas y se calentó en un microondas a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con 1:1 de hexano/EtOAc. Las fracciones 8-13 contuvieron la 1 -(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pi rimidin-4- il)pirimidin-2(1H)-ona deseada (0,030 g, 0,059 mmoles, rendimiento del 33 %) como una película.
Etapa D: Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (0,0306 g, 0,177 mmoles) a 1 -(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-
3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,030 g, 0,0592 mmoles) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó dos veces con una mezcla de Na2S2O3 saturado acuoso y NaHCO3 saturado acuoso, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando 1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,0349 g, 0,0647 mmoles, rendimiento del 109 %).
Etapa E: Se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,0327 g, 0,324 mmoles) a 1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-
3- fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,0349 g, 0,0647 mmoles) en THF (5 ml). La mezcla se calentó en un microondas a 120 °C durante 1 hora y luego a 130 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (30,2 mg) como una película. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 23-34 contuvieron la 1-(2-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-
4- il)pirimidin-2(1H)-ona deseada (0,0048 g, 0,00857 mmoles, rendimiento del 13,2 %) como una película.
Etapa F: Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,026 ml, 0,026 mmoles) a 1-(2-(ferc-butild¡met¡ls¡l¡lox¡)- 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pirimidin-2(1H)-ona (0,0048 g,
0,0086 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (2,8 mg) como una película. El producto en bruto se purificó por cromatografía en una placa de cromatografía preparativa en capa fina ("CCF"), eluyendo con 10:1 de DCM/MeOH. La banda principal contuvo la 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-4- il)pirimidin-2(1H)-ona deseada (0,0006 g, 0,0013 mmoles, rendimiento del 16 %). m/z (APCl-pos) M+1 = 446,1.
Ejemplo 20
imagen24
(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-
ona
Etapa A: Se añadió carbonato sódico (1,6 g, 15 mmoles) a ácido 5-fluoro-2-metoxipiridin-4-ilborónico (1,0 g, 6,0 mmoles) y 2,4-dicloropirimidina (0,75 g, 5,0 mmoles) en 4:1 de dioxano/agua (25 ml), y la suspensión se purgó con argón. Se añadió PdCl2(dppf)*DCM (0,21 g, 0,25 mmoles), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante se recogió por filtración a vacío, se lavó con agua, y se secó proporcionando la 2-cloro-4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)pirimidina deseada (1,2 g, 5,0 mmoles, rendimiento del 99 %) como un sólido.
Etapa B: Se añadieron tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,101 g, 1,00 mmol) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,188 ml, 1,08 mmoles) a 2-cloro-4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)pirimidina (0,20 g, 0,835 mmoles) disuelta en 2- butanol (5 ml) en un vial. El vial se cerró y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla se evaporó, y el residuo oscuro se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
dando un producto en bruto (0,25 g) como un aceite. Éste se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 50 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 22-48 contuvieron la 4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina deseada (0,0992 g, 0,326 mmoles, rendimiento del 39,1 %) como un sólido.
Etapa C: Se añadió gota a gota yodotrimetilsilano (0,186 ml, 1,30 mmoles) a una solución de 4-(5-fluoro-2- metoxipiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,0992 g, 0,3260 mmoles) en acetonitrilo (6 ml) en un vial a temperatura ambiente. El vial cerrado se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se trató con MeOH (aproximadamente 2 ml) y algo de NaHCO3 saturado acuoso. La mezcla se concentró, y el residuo acuoso se trató gota a gota con HCl 1 M hasta que se formó un precipitado de color tostado (pH 2). Éste se extrajo con 2 porciones de alcohol isopropílico al 10 % ("IPA") en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron dando 5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)- ona (0,0293 g, 0,1009 mmoles, rendimiento del 30,96 %) como un sólido.
Etapa D: Se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,00186 g, 0,00505 mmoles) y 2-metilpropan-2-olato de potasio 1 M en THF (0,121 ml, 0,121 mmoles) a 5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,0293 g, 0,101 mmoles) en THF (3 ml). Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió una solución de metanosulfonato de (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (0,0541 g, 0,141 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,12 g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Sep-pack de 1 g con 1:1 de hexano/EtOAc. Las fracciones 8-16 contuvieron la (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-5- fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,0036 g, 0,00624 mmoles, rendimiento del 6,18 %).
Etapa E: Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,019 ml, 0,019 mmoles) a (S)-1-(2-(terc- butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)- ona (0,0036 g, 0,0062 mmoles) en THF (1 ml). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y NaCl diluido. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,0092 g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Sep-pack de sílice de 1 g con 10:1 de EtOAc/MeOH. Las fracciones 2-4 contuvieron la (S)-1-(1-(4-cloro-3- fluorofenil)-2-hidroxietil)-5-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,0018 g, 0,0039 mmoles, rendimiento del 62 %) como una película. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 8,38 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1.
Ejemplo 21
imagen25
(S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-
ona
Etapa A: Se añadió carbonato sódico (2,13 g, 20,1 mmoles) a ácido 2-cloro-3-fluoropiridin-4-ilborónico (1,41 g, 8,05 mmoles) y 2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 6,71 mmoles) en 4:1 de dioxano/agua (50 ml), y la mezcla se burbujeó con argón. Se añadió PdCb(dppf)*DCM (0,274 g, 0,336 mmoles), y la mezcla se calentó a 80 °C bajo argón. Después de 4,5 horas, se añadió más ácido borónico (aproximadamente 0,2 g) y el calentamiento continuó durante un total de 8,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante se recogió por filtración a vacío proporcionando la 2-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)pirimidina deseada (1,18 g, 4,84 mmoles, rendimiento del 72,0 %) con impurezas menores.
Etapa B: Se añadieron W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,185 ml, 1,07 mmoles) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,0912 g, 0,901 mmoles) a 2-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)pirimidina (0,200 g, 0,819 mmoles) en 2-butanol (7 ml) en un vial. El vial se cerró y se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,25 g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con EtOAc. Las fracciones 8-13 contuvieron la 4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-W-(tetrahidro-2H-piran-4- il)pirimidin-2-amina deseada (0,08 g, 0,259 mmoles, rendimiento del 31,6 %) como un sólido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Etapa C: Se añadieron 4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina (0,08 g, 0,259 mmoles) y HCl 1 M (3,89 ml, 3,89 mmoles) a un vial de microondas. El vial se calentó en un microondas a 140 °C durante un total de 10 horas en segmentos de 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la 3- fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,0565 g, 0,195 mmoles,
rendimiento del 75,1 %) se recogió por filtración a vacío.
Etapa D: Se añadió KHMDS 1 M en THF (0,234 ml, 0,234 mmoles) a 3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (0,0565 g, 0,195 mmoles) suspensa en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) enfriado en hielo. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces, se añadió una solución de metanosulfonato de (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etilo (0,112 g, 0,292 mmoles) en 2- metiltetrahidrofurano (2 ml), y la mezcla se calentó a 80-90 °C durante 2 días. Se evaporó la mezcla de reacción enfriada. El residuo se trató con NaCl diluido y EtOAc, se filtró para eliminar sólidos, y las fases se separaron. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,09 g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con 2:1 de EtOAc/hexano. Las fracciones 12-16 contuvieron la (S)-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-3-fluoro-4-(2- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,02 g, 0,0347 mmoles, rendimiento del 17,8 %) como un vidrio.
Etapa E: Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,10 ml, 0,10 mmoles) a (S)-1-(2-(terc- butildimetilsililoxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-3-fluoro-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)- ona (0,02 g, 0,035 mmoles) en THF (5 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se repartió entre EtOAc y NaCl diluido. Se lavó el EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando un producto en bruto (0,02 g) como una película. Ésta se purificó por cromatografía en una columna Biotage SNAP de 10 g con EtOAc. Las fracciones 23-33 contuvieron la (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-3-fluoro-4- (2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona deseada (0,0018 g, 0,0039 mmoles, rendimiento del 11 %) como una película. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,41 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,23-6,20 (m, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 463,1.
Ejemplo 39
imagen26
(S)-1-(1 -(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)-4-(2-((1 -metil-1 H-pi razol-5-il)am¡no)p¡ r¡mid¡n-4-¡l)p¡ ridin-2(1 H)-ona
Etapa A: Se añadieron (S)-1-(2-(terc-butildimetilsiloxi)-1 -(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(metilsulfonil)pirimidin-4- il)piridin-2(1H)-ona (47 mg, 0,087 mmoles), 2-metilpirazol-3-amina (0,175 mmoles, 2,0 equivalentes) y dMf anhidra (3,0 ml) a un matraz redondo de 25 ml equipado con una barra de agitación. El matraz se tapó con un tapón de goma y se lavó con nitrógeno. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (8,5 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral) en una porción. El matraz se lavó con nitrógeno, se cerró y se agitó a temperatura ambiente. Se monitorizó el progreso de la reacción por CL-EM, y después de 30 minutos, el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (0,5 ml) y acetato de etilo (15 ml). El contenido del matraz redondo se transfirieron a un embudo de decantación de 125 ml, y el matraz de reacción se aclaró varias veces con acetato de etilo adicional. Se repartió la (S)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2- ((1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2( 1 H)-ona en bruto entre acetato de etilo y agua (80 ml/30 ml). La fase de acetato de etilo se lavó una vez con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró dando la (S)-1-(2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((1-metil-1 H-pi razol-5-il)amino)pi rimidin-4-il)piridin-2(1 H)- ona en bruto. El bruto se llevó directamente a la etapa de desprotección.
Etapa B: Se disolvió (S)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-((1-metil-1H-pirazol-5-
il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona en bruto (48 mg) en acetato de etilo (4 ml) y se trató gota a gota lentamente (durante 2 minutos) con una solución de acetato de etilo (1,0 ml, que había sido saturada con gas HCl). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, tiempo después del cual la CL-EM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró dando un residuo aceitoso y se purificó por RP-HPLC prep dando (S)-1 -(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-(( 1 -metil-1 H-pi razol-5-il)amino)pi rimidin-4-il)piridin-2( 1H)- ona (20,8 mg, rendimiento del 54,6 %) como un polvo liofilizado. RMN 1H (400 MHz, (CD3^SO) 5 9,58 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 9,0 Hz, 1H),7,58 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,7,5,1 Hz 2H), 6,86 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 6,27(d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 7,7, 5,7 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,10-3,95 (m,1H), 3,69 (s, 3H); CL-EM m/z 441 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 42
imagen27
4-í2-íí1S.4R5ffl-2-oxab¡c¡clor2.2.1lheptan-5-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-ÍÍS)-1-í4-cloro-3-fluorofen¡h-2-h¡drox¡et¡hp¡r¡d¡n-
2(1H)-ona
Etapa A: Se añad¡eron d¡fen¡lfosfor¡laz¡da ("DPPA") (0.97 g. 3.5 mmoles) y tr¡et¡lam¡na (384 mg. 3.80 mmoles) a una soluc¡ón de ác¡do 3-oxo-2-oxa-b¡c¡clo[2.2.1lheptano-5-carboxíl¡co (0.50 g. 3.2 mmoles; preparada según el documento WO 2008/092955) en tolueno seco (5.0 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 100 °C bajo una atmósfera de n¡trógeno. Después de añad¡r fen¡lmetanol (354 mg. 3.50 mmoles). la mezcla se ag¡tó a 130 °C durante otras 2 horas. Después de ext¡ngu¡rse con agua (1 ml). la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (300 ml). se lavó con salmuera saturada (3 X 50 ml). se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. y luego se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de síl¡ce eluyendo con éter de petróleo/acetato de et¡lo (4:1) dando 3-oxo-2-oxa- b¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡lcarbamato de benc¡lo (600 mg. rend¡m¡ento del 72 %) como un sól¡do. RMN 1H (500 MHz. CDCla) 5 7.80-7.74 (m. 1H). 7.39-7.31 (m. 5H). 5.08-5.00 (m. 3H). 3.87 (s. 1H). 2.78 (s. 1H). 2.24-2.15 (m. 1H). 2.14 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 1.97 (t. J = 20.5 Hz. 1H). 1.71 (d. J = 14.0 Hz. 1H).
Etapa B: Se añad¡ó NaBH4 (0.580 g. 15.2 mmoles) a una soluc¡ón de 3-oxo-2-oxa-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡lcarbamato de benc¡lo (1.0 g. 3.8 mmoles) y CaCl2 (0.85 g. 7.6 mmoles) en etanol (50 ml) a 0 °C. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 12 horas. la mezcla de reacc¡ón se trató con HCl concentrado. Los volát¡les se el¡m¡naron. y el res¡duo se extrajo con CHCl3 (3 X 100 ml). se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se concentraron. El res¡duo se re-cr¡stal¡zó en éter de petróleo proporc¡onando 4-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)c¡clopent¡lcarbamato de benc¡lo (750 mg. rend¡m¡ento del 75 %) como un sól¡do. RMN 1H (500 MHz. (CDa^SO) 5 7.38-7.31 (m. 5H). 7.25 (d. J = 13.5 Hz. 1H). 4.99 (s. 2H). 4.53 (d. J = 4 Hz. 1H). 4.48 (t. J = 10 Hz. 1H). 4.09 (d. J = 4 Hz. 1H). 3.73 (t. J = 15.5 Hz. 1H). 3.46-3.43 (m. 1H). 3.31-3.28 (m. 1H). 1.99 (d. J = 7 Hz. 1H). 1.80-1.74 (m. 2H). 1.57 (t. J = 12.5 Hz. 1H). 1.26 (s. 1H).
Etapa C: Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de TsCl (290 mg. 1.52 mmoles) en tolueno seco (3.0 ml) a una soluc¡ón de 4-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)c¡clopent¡lcarbamato de benc¡lo (100 mg. 0.380 mmoles) y p¡r¡d¡na seca (3.0 ml) en tolueno seco (6.0 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó entonces hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 días. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante otras 16 horas. Después de la concentrac¡ón. el res¡duo se pur¡f¡có por Comb¡-flash de fase ¡nversa (0.3 % de NH4HCO3/CH3CN) proporc¡onando 2-oxa- b¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡lcarbamato de benc¡lo como un sól¡do (58 mg. rend¡m¡ento del 62 %). RMN 1H (500 MHz. CD3OD) 5 7.37-7.31 (m. 5H). 5.09 (s. 2H). 4.33 (s. 1H). 3.73 (d. J = 5.5 Hz. 1H). 3.63-3.61 (m. 1H). 3.48 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 2.53 (s. 1H). 2.07-2.04 (m. 1H). 1.72 (d. J = 10.5 Hz. 1H). 1.61 (d. J = 11.0 Hz. 1H). 1.42 (d. J = 14.0 Hz. 1H).
Etapa D: Se ag¡tó una mezcla de 2-oxa-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡lcarbamato de benc¡lo (0.50 g. 2.0 mmoles) y Pd/C (10 %. 50 mg) en metanol (20 ml) bajo una atmósfera de h¡drógeno (1 atm) a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después de completarse la reacc¡ón. la mezcla de reacc¡ón se ajustó a pH de aprox¡madamente 4 por HCl 1 M en metanol. La mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te® y se concentró a pres¡ón reduc¡da dando clorh¡drato de 2-oxa- b¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-am¡na (300 mg. rend¡m¡ento del 100 %) como un sól¡do. RMN 1H (500 MHz. CD3OD) 5 4.43 (s. 1H). 3.72-3.70 (m. 1H). 3.54 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 3.50-3.48 (m. 1H). 2.76 (s. 1H). 2.20-2.15 (m. 1H). 1.96 (d. J = 11.0 Hz. 1H). 1.78 (d. J = 11.0 Hz. 1H). 1.61 (d. J = 11.0 Hz. 1H).
Etapa E: Se cargó un v¡al de m¡croondas con (S)-1-(2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)-4-(2- (met¡lsulfon¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (100 mg. 0.190 mmoles). clorh¡drato de 2-oxa-b¡c¡clo[2.2.1]heptan-5- am¡na (53 mg. 0.47 mmoles). TEA (0.50 mmoles. 50 mg) y s-butanol (3.0 ml). La mezcla se ag¡tó a 130 °C bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 3 horas. Después de completarse la reacc¡ón. la mezcla se concentró dando 4-(2- (2-oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)p¡r¡d¡n- 2(1H)-ona como un ace¡te. que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón. CL-EM (ESI) m/z: 571.3 [M+H]+.
Etapa F: Se d¡solv¡ó la 4-(2-(2-oxab¡c¡clo[2.2.1 ]heptan-5-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡ n-4-¡l)-1-((S)-2-(ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-1-(4- cloro-3-fluorofen¡l)et¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona en bruto en una soluc¡ón de HCl en metanol (5 ml. 1M). Después de ag¡tarse a temperatura amb¡ente durante 2 horas. la mezcla de reacc¡ón se ajustó entonces a pH de aprox¡madamente 8 por Na2CO3 saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 X 20 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep proporc¡onando 4-(2-(2- oxab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (23 mg.
rendimiento del 29 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 16 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,156,13 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 4,09-4,07 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,19 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 5 14,0 Hz, 1H); CL-EM (ESI) m/z: 571,3 [M+H]+.
Los siguientes compuestos en la Tabla 2 se prepararon según los procedimientos anteriores usando materiales de partida y productos intermedios apropiados.
10 TABLA 2
Ej. N.°
Estructura Nombre EM
50
,iL .-O .OMe HN N O ^■cr / ''nh 1-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)((R)- pirrolidin-2-il)metil)-4-(2-((tetrahidro-2H- piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin- 2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 480,2, 482,2
57
A Sr Noh (S)-1-(1-( 3-cl o rofeni l)-2-hi droxi eti l)-4-(2- ((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 427,1, 429,1
58
N''A AnyAAci OH A 1-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2- (((S)-1-hidroxipropan-2- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 401,1, 403,1
60
hAnA^0 ,^VF A, UvXXc, OH k. OH 1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-hidroxietil)- 4-(2-(((S)-1-hidroxipropan-2- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 419,1, 421,1
65
N'^j -A HN n r T ANY^Af OH ^ ^ OH 1-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- hidroxietil)-4-(2-(((R)-1-hidroxi-3- metoxipropan-2-il)amino)pirimidin-4- il)piridin-2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 449,1, 451,1
68
fYC< A Cj ^OH (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- hidroxietil)-6-metil-4-(2-((tetrahidro-2H- piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin- 2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 459,1, 461,1
87
XN Accx A) Ah 1-(2-hidroxi-1-m-toliletil)-4-(2- ((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 407,1
102
hnAA^Y° r^Y° Ó 1-((4-cloro-3-fluorofenil)((S)-pirrolidin-2- il)metil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 484,1, 485,1
103
F HnA ^N^Y° A A An>AA XT XOH (S)-1-(1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxietil)- 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 429,1
109
N^N HN^A^f° fy01 A AAAF CF <DH (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- hidroxietil)-4-(6-((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona m/z (APCI-pos) M+1 = 445,0
120
N^íl Cl HNAA^f0 A A An^AA XT X)H 1-(1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxietil)- 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona 445,1
134
A -A .Cl HN N y r |í^ A-, AyAA 1 OH 1 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)etil)-4-(2-(((S)- 1-hidroxibutan-2-il)amino)pirimidin-4- il)piridin-2(1H)-ona 417,1
139
hnAA^y0 ^yci A An^AA kA. L 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)- 4-(2-((2-etilpirimidin-4-il)amino)pirimidin- 4-il)piridin-2(1H)-ona 467,2
157
N'^I A hn n ó '""a 1 CF3 4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)-1-(4- (trifluorometoxi)fenetil)piridin-2(1 H)-ona 461,2
166
/x .Al HN N A^A^ r lí^ fV ^ny^f N-N L / OH 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)- 4-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona 455,1
167
A A X X HN N r iT Ar (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- hidroxietil)-4-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol- 5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1H)-ona 455,13
172
N^| /^s, -^L XI HN N V y AV a 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)vinil)-4-(2-((2- metilpiridin-4-il)amino)pirimidin-4- il)piridin-2(1H)-ona 434,1
173
N'^| A A XI HN N \\í A N_NV_ ‘'OH (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- hidroxietil)-4-(2-((1-etil-3-metil-1H- pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)piridin- 2(1H)-ona 469,1
185
N^i |<5?YC' A™ ^n'Aí-f N XH (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- hidroxietil)-4-(2-((4-metil-1H-imidazol-5- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona 441,1
209
n^Yf A A. HN N r lT á k'"xu' 0 xi] N-N / 1-((3,4-diclorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)-4-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H- piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin- 2(1H)-ona 531
250
>^,0 / \ pl HN N r\\ // Cl o 1-((6-cloro-1H-indol-2-il)metil)-4-(2- ((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona 436,1
266
óXtJr O 1-((4-fluoro-1H-indol-2-il)metil)-4-(2- ((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona 420,1
270
N-^1 A A^,o hn n Y Y r A A 4-((4-(1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2- h i d roxi eti l)-2-oxo- 1,2-dihidropi ridin-4- il)pirimidin-2-il)amino)picolinato de (S)- metilo 496,1
289
N'An F fin^n^A^Y^0 r^A''Y A. AnAAv 0 H 1-((4-fluoro-1H-indol-6-il)metil)-4-(2- ((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona 420,0
290
hn^n^N^Y° A AAAF Sr A o^Y | nh2 2-amino-2-metilpropanoato de (S)-2-(4- cloro-3-fluorofenil)-2-(2-oxo-4-(2- ((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-1(2H)- il)etilo 530,2
291
N^1 /___( 6xx^y 0 HO (S)-1-(1-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-2- hidroxietil)-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin-2(1H)-ona 450,2
293
N"Y YYCI -■¿ k',tu> 0 A (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(4-(2-((1- metil-1H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4- il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo 483,1
295
n^A, Jl. .Cl hn n r A AA 1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)vinil)-4-(2-((1- etil-1H-pirazol-5-il)amino)pi rimidin-4- il)piridin-2(1H)-ona 437,1
305
hn^n^ya0 nr° A AnAA-f Sr h2iA (S)-1-(2-amino-1-(4-cloro-3- fluo rofe nil)etil)-4-(2-((tetrahidro-2H- piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)pi ridin- 2(1H)-ona 444,2
Ejemplo a
imagen28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
dihidrogenofosfato de (S)-2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n- 1(2H)-¡l)et¡lo
Etapa A: Se transf¡r¡ó 1-[(1S)-1-(4-cloro-3-fluoro-fen¡l)-2-h¡drox¡-et¡l]-4-[2-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-
¡l]p¡r¡d¡n-2-ona (0,62 g, 1,39 mmoles) a un matraz redondo de 100 ml seco en THF (50 ml). Se añad¡ó carbonato de ces¡o (2,26 g, 6,93 mmoles). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos antes de añad¡r cloruro de d¡benc¡lfosfor¡lo (0,91 g, 3,05 mmoles) en tolueno. La mezcla se dejó con ag¡tac¡ón durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua (2 X 30 ml), b¡carbonato sód¡co saturado (2 X 30 ml) y salmuera (2 X 30 ml), y luego se secó sobre sulfato de sod¡o. El d¡solvente se el¡m¡nó dejando un ace¡te. El ace¡te se pur¡f¡có por Comb¡Flash (24 g columna; 0-5 % de metanol/DCM durante 15 m¡nutos). La CL- EM conf¡rmó que el producto era (2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4- ¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)et¡l)fosfato de (S)-d¡benc¡lo (978 mg). (M+1 = 705).
Etapa B: Se añad¡ó 5 % de Pd/C (0,15 g) a (2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4- ¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)et¡l)fosfato de (S)-d¡benc¡lo (978 mg) bajo n¡trógeno. Se añad¡ó MeOH (8 ml), y la mezcla se purgó con un balón de h¡drógeno. La mezcla se dejó bajo h¡drógeno durante la noche. La mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te®, y el d¡solvente se el¡m¡nó dejando un sól¡do. El sól¡do se pur¡f¡có por HPLC obten¡éndose d¡h¡drogenofosfato de (S)-2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n- 1(2H)-¡l)et¡lo (3,8 mg). EM = 525,0.
Ejemplo p
imagen29
d¡h¡drogenofosfato de (S)-(2-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n- 1(2H)-¡l)etox¡)met¡lo
Etapa A: Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (44 mg, 1,10 mmoles) a 1 -[(1 S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡et¡l]-4-[2- (tetrah¡drop¡ran-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-ona (0,49 g, 1,10 mmoles) en DMF (10 ml) a 0 °C, que se dejó con ag¡tac¡ón a 0 °C. En un v¡al separado, se transf¡r¡eron yoduro de sod¡o (0,17 g, 1,10 mmoles) y sulfuro de clorod¡met¡lo (0,11 g, 1,10 mmoles), que luego se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con agua antes de d¡lu¡r con acetato de et¡lo. Las fases se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con b¡carbonato sód¡co saturado, agua, y segu¡do de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sod¡o antes de el¡m¡nar el d¡solvente dejando un ace¡te. El ace¡te se pur¡f¡có por Comb¡Flash (24 g columna, 0-10 % de MeOH/DCM durante 20 m¡nutos) proporc¡onando (S)-1-(1-(4- cloro-3-fluorofen¡l)-2-((met¡lt¡o)metox¡)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (555
mg) como un sól¡do (M+1 = 506).
Etapa B: Se añad¡eron ác¡do fosfór¡co (0,40 g, 3,98 mmoles), tam¡ces moleculares de 4 Á (5 g) y N-yodosucc¡n¡m¡da (0,46 g, 1,99 mmoles) a (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-((met¡lt¡o)metox¡)et¡l)-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-
¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,50 g, 1,00 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con t¡osulfato de sod¡o. Se añad¡ó carbonato sód¡co para llevar el pH a 10, y se el¡m¡nó el d¡solvente. Lo resultante se pur¡f¡có por HPLC proporc¡onando d¡h¡drogenofosfato de (S)-(2- (4-cloro-3-fluorofen¡l)-2-(2-oxo-4-(2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etox¡)met¡lo (13 mg). M+1 = 555,1.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
    imagen2
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
    imagen3
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3 que comprende un compuesto que tiene la siguiente fórmula:
    imagen4
  5. 5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, que incluye al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, que incluye al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES13710222.4T 2012-03-01 2013-03-01 Inhibidores de serina/treonina cinasa Active ES2665073T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261605523P 2012-03-01 2012-03-01
US201261605523P 2012-03-01
PCT/US2013/028622 WO2013130976A1 (en) 2012-03-01 2013-03-01 Serine/threonine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2665073T3 true ES2665073T3 (es) 2018-04-24

Family

ID=47892024

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13710222.4T Active ES2665073T3 (es) 2012-03-01 2013-03-01 Inhibidores de serina/treonina cinasa
ES17207123T Active ES2857649T3 (es) 2012-03-01 2013-03-01 Inhibidores de serina/treonina cinasa

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17207123T Active ES2857649T3 (es) 2012-03-01 2013-03-01 Inhibidores de serina/treonina cinasa

Country Status (36)

Country Link
US (4) US8697715B2 (es)
EP (2) EP3321262B1 (es)
JP (2) JP6068515B2 (es)
KR (1) KR102093526B1 (es)
CN (2) CN104507926B (es)
AR (2) AR090220A1 (es)
AU (1) AU2013225737B2 (es)
BR (1) BR112014021634B1 (es)
CA (1) CA2866086C (es)
CL (1) CL2014002301A1 (es)
CO (1) CO7081155A2 (es)
CR (1) CR20140413A (es)
CY (1) CY1120172T1 (es)
DK (2) DK2820009T3 (es)
ES (2) ES2665073T3 (es)
HK (3) HK1204323A1 (es)
HR (2) HRP20180591T1 (es)
HU (2) HUE037423T2 (es)
IL (2) IL234376A (es)
LT (2) LT3321262T (es)
MX (1) MX354675B (es)
MY (1) MY191936A (es)
NO (1) NO2945854T3 (es)
NZ (1) NZ700314A (es)
PE (1) PE20150666A1 (es)
PH (3) PH12015501654A1 (es)
PL (2) PL3321262T3 (es)
PT (2) PT2820009T (es)
RS (2) RS61500B1 (es)
RU (1) RU2650501C2 (es)
SG (1) SG11201405356QA (es)
SI (2) SI3321262T1 (es)
TW (1) TWI589569B (es)
UA (1) UA116774C2 (es)
WO (1) WO2013130976A1 (es)
ZA (2) ZA201406688B (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2681215B1 (en) 2011-02-28 2015-04-22 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
ES2552989T3 (es) 2011-08-04 2015-12-03 Array Biopharma, Inc. Compuestos de quinazolina como inhibidores de la cinasa de serina / treonina
AR090220A1 (es) * 2012-03-01 2014-10-29 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
CN104271569B (zh) * 2012-05-03 2016-08-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
JP6378182B2 (ja) 2012-08-27 2018-08-22 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN104755478B (zh) 2012-10-16 2017-10-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
US9532987B2 (en) * 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
MX355480B (es) 2013-11-01 2018-04-19 Novartis Ag Amino-heteroaril-benzamidas como inhibidores de cinasa.
CR20160309A (es) 2013-12-06 2016-08-25 Genentech Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
MX2016008624A (es) * 2013-12-30 2017-01-06 Genentech Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa.
BR112016015235A2 (pt) 2013-12-30 2017-08-08 Genentech Inc Composto, composição farmacêutica, método de inibição da atividade da proteína quinase erk e método de tratamento
CN110452216B (zh) 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
MY188526A (en) * 2014-04-09 2021-12-18 Genentech Inc Process for the manufacturing of medicaments
TWI704151B (zh) 2014-12-22 2020-09-11 美商美國禮來大藥廠 Ｅｒｋ抑制劑
US9879029B2 (en) 2014-12-22 2018-01-30 Eli Lilly And Company ERK inhibitors
US10238657B2 (en) * 2015-06-03 2019-03-26 Js Innopharm (Shanhai) Ltd. Heterocyclic compounds for treating psoriasis
CN107849046B (zh) * 2015-06-03 2020-06-12 常州捷凯医药科技有限公司 作为erk抑制剂的杂环化合物
CN114948963A (zh) 2015-10-21 2022-08-30 大冢制药株式会社 蛋白激酶抑制剂苯并内酰胺化合物
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
SG11201803066VA (en) 2015-11-09 2018-05-30 Astrazeneca Ab Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
JP2019518426A (ja) 2016-04-15 2019-07-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び治療方法
UA126231C2 (uk) 2016-06-16 2022-09-07 Деналі Терапьютікс Інк. Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
CN111032656B (zh) * 2017-08-22 2022-12-02 捷思英达医药技术（上海）有限公司 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
CA3073073A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
MX2020005405A (es) 2017-11-24 2020-08-13 Novartis Ag Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de alk-2.
US11286248B2 (en) * 2018-02-08 2022-03-29 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine-2(1H)-ketone compound acting as FGFR inhibitor
WO2019158579A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
EP3797109A4 (en) * 2018-05-22 2022-02-23 JS Innomed Holdings Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS COMPRISING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF
US20220213119A1 (en) * 2019-03-28 2022-07-07 Jiangsu Hengrui Medicine Ca, Lid. Thienoheterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof
CN113784970B (zh) * 2019-05-15 2022-11-29 南京明德新药研发有限公司 Erk抑制剂及其应用
JP2022543250A (ja) 2019-08-02 2022-10-11 ウェルマーカー・バイオ・カンパニー・リミテッド オキソ－ピリジン縮合環誘導体、およびそれを含む医薬組成物
WO2022100586A1 (zh) * 2020-11-11 2022-05-19 南京明德新药研发有限公司 一种含氧杂环丁烷的螺环类化合物的晶型、制备方法及其应用
CN115413669B (zh) * 2022-06-14 2024-03-15 湖南大学 激酶抑制剂及其组合剂在提高植物青枯病抗性中的应用

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3588116B2 (ja) * 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
EP0672035A1 (en) 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
CZ9902016A3 (cs) 1996-12-05 1999-11-17 Amgen Inc. Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití
US6602872B1 (en) * 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
HUP0300029A2 (en) 2000-02-25 2003-05-28 Hoffmann La Roche Adenosine receptor modulators, pharmaceutical compositions containing them and their use
US7189717B2 (en) 2000-04-26 2007-03-13 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
EP1280771B1 (de) 2000-05-02 2004-10-13 Tietze, Lutz F., Prof. Dr. Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
TWI330183B (es) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
WO2003057689A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
CA2485166A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-04 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
US7560464B2 (en) 2004-04-13 2009-07-14 Icagen, Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US20080187575A1 (en) 2004-08-27 2008-08-07 Bert Klebl Pyrimidine Derivatives
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
AR053712A1 (es) 2005-04-18 2007-05-16 Neurogen Corp Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide)
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
DE602007009932D1 (de) 2006-02-16 2010-12-02 Schering Corp Pyrrolidin-derivate als erk-hemmer
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
DE102006035202A1 (de) 2006-07-29 2008-01-31 Lanxess Deutschland Gmbh Konservierungsmittel auf Basis von Carbonsäureanhydriden
EP2057141B1 (en) 2006-08-23 2011-10-26 Pfizer Products Inc. Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors
WO2008039882A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
MX2009006536A (es) 2006-12-22 2009-06-26 Novartis Ag Compuestos de heteroaril-heteroarilo como inhibidores de cdk para el tratamiento de cancer, inflamacion e infecciones virales.
AU2008209697B2 (en) 2007-02-01 2014-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
US8273759B2 (en) 2007-06-08 2012-09-25 Bayer Cropscience Ag Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
PT2200436E (pt) 2007-09-04 2015-04-29 Scripps Research Inst Pirimidinilaminas substituídas como inibidoras da proteína quinase
MX2010005033A (es) 2007-11-06 2010-05-27 Du Pont Aminas heterociclicas fungicidas.
EP2260031B1 (en) 2008-02-21 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are erk inhibitors
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
PE20110136A1 (es) 2008-06-27 2011-03-17 Novartis Ag Compuestos organicos
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
PL2370413T3 (pl) * 2008-12-08 2016-01-29 Arena Pharm Inc Modulatory receptora prostacykliny (PGI2) użyteczne w leczeniu zaburzeń z nimi związanych
DE102009051799B4 (de) 2009-11-03 2021-07-01 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bifunktionale Prodrugs und Drugs
DE102009060175A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolo[2,3-d] pyrazin-7-yl-pyrimidin-Verbindungen
JPWO2012020786A1 (ja) * 2010-08-11 2013-10-28 日本新薬株式会社 医薬組成物
EP2681215B1 (en) 2011-02-28 2015-04-22 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
ES2552989T3 (es) 2011-08-04 2015-12-03 Array Biopharma, Inc. Compuestos de quinazolina como inhibidores de la cinasa de serina / treonina
AR090220A1 (es) * 2012-03-01 2014-10-29 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa
JP6378182B2 (ja) 2012-08-27 2018-08-22 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤
KR102244553B1 (ko) 2013-08-23 2021-04-23 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 용량 소자 및 반도체 장치
US9532987B2 (en) * 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
MX2016008624A (es) * 2013-12-30 2017-01-06 Genentech Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa.
BR112016015235A2 (pt) * 2013-12-30 2017-08-08 Genentech Inc Composto, composição farmacêutica, método de inibição da atividade da proteína quinase erk e método de tratamento
MY188526A (en) * 2014-04-09 2021-12-18 Genentech Inc Process for the manufacturing of medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20210482T1 (hr) 2021-05-14
PH12015501654B1 (en) 2017-04-10
MX2014010432A (es) 2015-02-04
UA116774C2 (uk) 2018-05-10
DK2820009T3 (en) 2018-04-16
US10519126B2 (en) 2019-12-31
WO2013130976A1 (en) 2013-09-06
TW201339146A (zh) 2013-10-01
US20130252934A1 (en) 2013-09-26
CR20140413A (es) 2014-11-05
ES2857649T3 (es) 2021-09-29
PH12015501653A1 (en) 2017-04-10
US8697715B2 (en) 2014-04-15
PL3321262T3 (pl) 2021-06-28
EP3321262A1 (en) 2018-05-16
ZA201508847B (en) 2023-01-25
PH12014501947A1 (en) 2014-11-24
RS57097B1 (sr) 2018-06-29
PH12015501653B1 (en) 2017-04-10
IL234376A (en) 2016-10-31
PT3321262T (pt) 2021-03-04
MX354675B (es) 2018-03-15
JP6068515B2 (ja) 2017-01-25
DK3321262T3 (da) 2021-01-25
AR121879A2 (es) 2022-07-20
ZA201406688B (en) 2017-08-30
US20140249127A1 (en) 2014-09-04
KR102093526B1 (ko) 2020-03-25
CA2866086A1 (en) 2013-09-06
SG11201405356QA (en) 2014-11-27
SI2820009T1 (en) 2018-05-31
KR20140138820A (ko) 2014-12-04
NZ700314A (en) 2016-08-26
IL244276A0 (en) 2016-04-21
US9708290B2 (en) 2017-07-18
US20180127393A1 (en) 2018-05-10
LT3321262T (lt) 2021-06-10
PH12015501654A1 (en) 2017-04-10
NO2945854T3 (es) 2018-07-21
BR112014021634B1 (pt) 2022-09-27
CL2014002301A1 (es) 2015-05-08
PT2820009T (pt) 2018-04-12
PE20150666A1 (es) 2015-05-06
TWI589569B (zh) 2017-07-01
CN104507926B (zh) 2016-08-31
CN104507926A (zh) 2015-04-08
CA2866086C (en) 2020-06-09
HRP20180591T1 (hr) 2018-05-18
US20160122316A1 (en) 2016-05-05
RU2014139601A (ru) 2016-04-20
SI3321262T1 (sl) 2021-04-30
PL2820009T3 (pl) 2018-09-28
CO7081155A2 (es) 2014-10-10
RS61500B1 (sr) 2021-03-31
IL244276B (en) 2020-01-30
AR090220A1 (es) 2014-10-29
HK1206011A1 (en) 2015-12-31
LT2820009T (lt) 2018-05-10
JP2016027053A (ja) 2016-02-18
PH12014501947B1 (en) 2014-11-24
MY191936A (en) 2022-07-19
EP2820009B1 (en) 2018-01-31
JP2015508828A (ja) 2015-03-23
RU2650501C2 (ru) 2018-04-16
CY1120172T1 (el) 2018-12-12
EP3321262B1 (en) 2021-01-13
EP2820009A1 (en) 2015-01-07
HUE053994T2 (hu) 2021-08-30
CN106349217B (zh) 2020-08-28
HK1204323A1 (en) 2015-11-13
AU2013225737B2 (en) 2018-03-01
HK1254429A1 (zh) 2019-07-19
US9259470B2 (en) 2016-02-16
BR112014021634A8 (pt) 2018-01-30
HUE037423T2 (hu) 2018-08-28
CN106349217A (zh) 2017-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2665073T3 (es) Inhibidores de serina/treonina cinasa
US10154995B2 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
AU2013225737A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
EP3089980B1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
JP2013503193A (ja) Ｒａｆ阻害剤化合物およびその使用方法