RU2650501C2 - Ингибиторы серин/треониновых киназ - Google Patents
Ингибиторы серин/треониновых киназ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2650501C2 RU2650501C2 RU2014139601A RU2014139601A RU2650501C2 RU 2650501 C2 RU2650501 C2 RU 2650501C2 RU 2014139601 A RU2014139601 A RU 2014139601A RU 2014139601 A RU2014139601 A RU 2014139601A RU 2650501 C2 RU2650501 C2 RU 2650501C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- pyridin
- pyrimidin
- fluorophenyl
- chloro
- Prior art date
Links
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 title description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 title description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 411
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 245
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 244
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 233
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 195
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 190
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 173
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 157
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 154
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 117
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 103
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- -1 cyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 1488
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 170
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 148
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 148
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 143
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 73
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 25
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 claims description 16
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 13
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 13
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 12
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SGVBACUCUSMVLS-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 SGVBACUCUSMVLS-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 11
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 9
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical group [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XUWWKAZDBLFEDN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C2=CC(=O)NC=C2)=N1 XUWWKAZDBLFEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 5
- HFLLYQBRFMFBOG-AWEZNQCLSA-N [(1r)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 HFLLYQBRFMFBOG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 4
- AXCGDABAJFUURA-TWOQFEAHSA-N 1-[(1s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(1s,3s)-3-hydroxycyclopentyl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3C[C@@H](O)CC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AXCGDABAJFUURA-TWOQFEAHSA-N 0.000 claims description 3
- PGGLRAWFUJMQBN-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 PGGLRAWFUJMQBN-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- TYDMCOHVPUYYGK-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 TYDMCOHVPUYYGK-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- VZNPNCLOTDWDGY-YZGWKJHDSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 VZNPNCLOTDWDGY-YZGWKJHDSA-N 0.000 claims description 3
- JXBKCPLIMANGJB-VWNXMTODSA-N 1-[(s)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC([C@@H]([C@@H]2NCCC2)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 JXBKCPLIMANGJB-VWNXMTODSA-N 0.000 claims description 3
- NYWWLAGHUMTSBB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=CC=[N+]1[O-] NYWWLAGHUMTSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- BZIXVRBFZFFVBO-MISYRCLQSA-N 1-[(1s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BZIXVRBFZFFVBO-MISYRCLQSA-N 0.000 claims description 2
- BZIXVRBFZFFVBO-YZGWKJHDSA-N 1-[(1s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BZIXVRBFZFFVBO-YZGWKJHDSA-N 0.000 claims description 2
- ZNROJITYBPDHCZ-MISYRCLQSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZNROJITYBPDHCZ-MISYRCLQSA-N 0.000 claims description 2
- ZNROJITYBPDHCZ-YZGWKJHDSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZNROJITYBPDHCZ-YZGWKJHDSA-N 0.000 claims description 2
- VZNPNCLOTDWDGY-MISYRCLQSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 VZNPNCLOTDWDGY-MISYRCLQSA-N 0.000 claims description 2
- JXKNNYQQOGCFRS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-methyl-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound N1=C(C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)C(C)=CN=C1NC1CCOCC1 JXKNNYQQOGCFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUWYKRZPQJEJGS-LJQANCHMSA-N 2-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-5-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridazin-3-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=N2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 TUWYKRZPQJEJGS-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- RJHWZAHPWNOXOM-HNNXBMFYSA-N [(1s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)propyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 RJHWZAHPWNOXOM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- HFLLYQBRFMFBOG-UHFFFAOYSA-N [2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(OS(C)(=O)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 HFLLYQBRFMFBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 8
- BJDAJFSUIPKMCP-UHFFFAOYSA-N O1CCC(CC1)NC1=NC=CC(=N1)N1C(C=CC=C1)=O Chemical compound O1CCC(CC1)NC1=NC=CC(=N1)N1C(C=CC=C1)=O BJDAJFSUIPKMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OALGIVXCUSEONF-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NN(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 OALGIVXCUSEONF-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 2
- UZGXXEQFDINSDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2SC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 UZGXXEQFDINSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSZIRPQJKLZQSF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2OC3=CC=CC=C3N=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 FSZIRPQJKLZQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUQSFIKWSDHNBE-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indazol-6-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=C3NN=CC3=CC=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 ZUQSFIKWSDHNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIGAMENEMXRYKA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2NC3=CC=CC=C3C=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 JIGAMENEMXRYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIYZRDUNRWESGI-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 UIYZRDUNRWESGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSRCICZYAPEGKA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-4-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=3C=CNC=3C=CC=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 SSRCICZYAPEGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPPSYJZBLQSZPN-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=C3C=CNC3=CC=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 PPPSYJZBLQSZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHOINZQFHXLYED-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-6-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=C3NC=CC3=CC=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 GHOINZQFHXLYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUYDYKDUKPYFPP-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-7-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=3NC=CC=3C=CC=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 DUYDYKDUKPYFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODJHZMOCPVEGQM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-indol-6-ylmethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=C3NCCC3=CC=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 ODJHZMOCPVEGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSEIFJGDPNHSLS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=CC=C1 JSEIFJGDPNHSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYXIVCJDFLBPOZ-PIVQAISJSA-N 1-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-4-[2-[[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OC[C@H](C)NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=CC=CC=3)C=C2)=N1 IYXIVCJDFLBPOZ-PIVQAISJSA-N 0.000 claims 1
- FWQZUCNGLKITNV-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-methylbenzimidazol-2-yl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1CN(C(C=1)=O)C=CC=1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 FWQZUCNGLKITNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPTNCUNBVMDIEB-SFHVURJKSA-N 1-[(1r)-1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@@H](CO)C=3C=C(F)C=CC=3)C=C2)=N1 YPTNCUNBVMDIEB-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- PGGLRAWFUJMQBN-FQEVSTJZSA-N 1-[(1r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 PGGLRAWFUJMQBN-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- VZNPNCLOTDWDGY-HOJAQTOUSA-N 1-[(1r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 VZNPNCLOTDWDGY-HOJAQTOUSA-N 0.000 claims 1
- QXIQNGVUSIGJGK-OAQYLSRUSA-N 1-[(1r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CCO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 QXIQNGVUSIGJGK-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- YYHBRNQMMYXDJK-LJQANCHMSA-N 1-[(1r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CCO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 YYHBRNQMMYXDJK-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- QYNCKMDXVFYVDH-OAQYLSRUSA-N 1-[(1r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[2-[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CCO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 QYNCKMDXVFYVDH-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- GUHWAUWTCOEBLO-HXUWFJFHSA-N 1-[(1r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CCO)N2C(C=C(C=C2)C=2C(=CN=C(NC3CCOCC3)N=2)F)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 GUHWAUWTCOEBLO-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- OEKCTTFQOJNFSB-JLTOFOAXSA-N 1-[(1r,3r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3-hydroxybutyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](C[C@H](O)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3N(N=CC=3)C)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 OEKCTTFQOJNFSB-JLTOFOAXSA-N 0.000 claims 1
- CPUYJRIHKBCVFL-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(2,3-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=CC(Cl)=C1Cl CPUYJRIHKBCVFL-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- ATKFIEYHNJPUTA-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(2,3-difluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=CC(F)=C1F ATKFIEYHNJPUTA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- BMZABJDWALTJHG-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(2,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C=C1Cl BMZABJDWALTJHG-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- UHLDDUVJJAFJMS-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=C(C)C=C1[C@@H](CO)N1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 UHLDDUVJJAFJMS-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- NWUCBNLBJRAMFX-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=CC=C1Cl NWUCBNLBJRAMFX-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- AIGOWIUKTDWQLK-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AIGOWIUKTDWQLK-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- MEPJUBFFZUKRSK-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(F)C(F)=C1 MEPJUBFFZUKRSK-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- VNXRLRWKODRZOV-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VNXRLRWKODRZOV-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- MCDGGZBNYUWAQU-MISYRCLQSA-N 1-[(1s)-1-(3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MCDGGZBNYUWAQU-MISYRCLQSA-N 0.000 claims 1
- MCDGGZBNYUWAQU-YZGWKJHDSA-N 1-[(1s)-1-(3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MCDGGZBNYUWAQU-YZGWKJHDSA-N 0.000 claims 1
- YEGUKZXZMMRPDN-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC(F)=CC(F)=C1 YEGUKZXZMMRPDN-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- OYWIFZWNGFRGCE-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=CC(Cl)=C1F OYWIFZWNGFRGCE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- QUUWFJNPVOBROF-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(F)C(Cl)=C1 QUUWFJNPVOBROF-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- FNTPSSMHOFNPEU-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 FNTPSSMHOFNPEU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- LSBXYABUQXTROH-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=C(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 LSBXYABUQXTROH-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- LZKFCKBDPMRMEG-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-ethylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CCN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 LZKFCKBDPMRMEG-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- XEZQZRBRAHTWGZ-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methyl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C=CC(=CC2=O)C=2C=CN=C(N=2)NC2=C3CCCC3=NN2C)=CC=C(F)C(Cl)=C1 XEZQZRBRAHTWGZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- JZEJMZHTMISKMS-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methyl-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=C(C(C)C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 JZEJMZHTMISKMS-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- IISGWEOPRHJYRF-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 IISGWEOPRHJYRF-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- KGNPFIPKOZVEEX-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CN=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 KGNPFIPKOZVEEX-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- FENXAWRUKMMDJB-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CNC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 FENXAWRUKMMDJB-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- WOJAADLIORWTHA-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-methyl-1h-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NNC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 WOJAADLIORWTHA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- DZKFJBACCWTQSQ-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(3-chloro-5-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC(F)=CC(Cl)=C1 DZKFJBACCWTQSQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- GBUFGAHGZPUUTQ-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=CC(Cl)=C1 GBUFGAHGZPUUTQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- PQEZYKQYDUEQER-AFMYVXGZSA-N 1-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3-methoxycyclobutyl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1C(OC)CC1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C=CC=3)C=C2)=N1 PQEZYKQYDUEQER-AFMYVXGZSA-N 0.000 claims 1
- CXGLLORTFHWBCS-MISYRCLQSA-N 1-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=CC(Cl)=C1 CXGLLORTFHWBCS-MISYRCLQSA-N 0.000 claims 1
- CXGLLORTFHWBCS-YZGWKJHDSA-N 1-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=CC(Cl)=C1 CXGLLORTFHWBCS-YZGWKJHDSA-N 0.000 claims 1
- YPTNCUNBVMDIEB-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C=CC=3)C=C2)=N1 YPTNCUNBVMDIEB-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- JUNDGROOTWRLHY-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-methyl-1h-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NNC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C=CC=3)C=C2)=N1 JUNDGROOTWRLHY-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- BDIRGDVPAXGXBM-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-3-fluoro-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C(F)=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 BDIRGDVPAXGXBM-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- BFQBBDXDWNHPQI-MRXNPFEDSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(1,3,4-oxadiazol-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3OC=NN=3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 BFQBBDXDWNHPQI-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- QEHQYWPWDIMKOU-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(1,3-difluoropropan-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC(CF)CF)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 QEHQYWPWDIMKOU-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- JTXMIZCNADXADW-QGZVFWFLSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(1h-pyrazol-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3=NNC=C3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 JTXMIZCNADXADW-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- VETKQKNWJPVPER-OAHLLOKOSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(2h-tetrazol-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3=NNN=N3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 VETKQKNWJPVPER-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- QCNKJXGMVHYABN-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyridin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2C=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 QCNKJXGMVHYABN-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- OGSRQFDFVWCHCS-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxetan-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3COC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 OGSRQFDFVWCHCS-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- ZRRVIUPYGCGVSQ-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxetan-3-ylmethylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NCC3COC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 ZRRVIUPYGCGVSQ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- APDQCUCVVAVKAK-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(pyridazin-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3C=NN=CC=3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 APDQCUCVVAVKAK-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- NNEOJSLBAQYJFZ-XCWJXAQQSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(pyrrolidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CNCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 NNEOJSLBAQYJFZ-XCWJXAQQSA-N 0.000 claims 1
- CAAATYTZNUWQQM-XCWJXAQQSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1,1-dioxothiolan-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CS(=O)(=O)CC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 CAAATYTZNUWQQM-XCWJXAQQSA-N 0.000 claims 1
- BXXVVZDEKPPVOI-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 BXXVVZDEKPPVOI-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- OPWJOSHVFLEUHZ-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C(C)=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 OPWJOSHVFLEUHZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- LVRSVKROWJBRIS-JOCHJYFZSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1-cyclopropyl-3-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C=CC(=CC2=O)C=2C=CN=C(N=2)NC2=CN(N=C2C)C2CC2)=CC=C(Cl)C(F)=C1 LVRSVKROWJBRIS-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- WAJQFWCFHFTYTC-JOCHJYFZSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1-cyclopropyl-5-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C=CC(=CC2=O)C=2C=CN=C(N=2)NC2=C(N(N=C2)C2CC2)C)=CC=C(Cl)C(F)=C1 WAJQFWCFHFTYTC-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- AHLQZQZJOIUMQN-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1-ethylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(CC)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 AHLQZQZJOIUMQN-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- OWCKPOUIZYRXDU-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1-methylimidazol-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1C=CN=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 OWCKPOUIZYRXDU-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- DPCDHYSPTRPFRJ-MRXNPFEDSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1-methyltetrazol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 DPCDHYSPTRPFRJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- XWIKULBVOHHEFY-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C(C)C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 XWIKULBVOHHEFY-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- GVZFSDMHWOPIIR-FBLFFUNLSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2,2-dimethyloxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1COC(C)(C)CC1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 GVZFSDMHWOPIIR-FBLFFUNLSA-N 0.000 claims 1
- YINLBHHMZHAWEC-JOCHJYFZSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2,3-dimethylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1C YINLBHHMZHAWEC-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- INVRSYCADICXRH-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1C INVRSYCADICXRH-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- DZJYAXWHKDTIEA-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=C(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 DZJYAXWHKDTIEA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- SNTMJCWUOURIQF-JOCHJYFZSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2,5-dimethylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1C SNTMJCWUOURIQF-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- HOFDNHZXOACRMS-HSZRJFAPSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-cyclopropyl-5-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C=CC(=CC2=O)C=2C=CN=C(N=2)NC2=CC(=NC=C2OC)C2CC2)=CC=C(Cl)C(F)=C1 HOFDNHZXOACRMS-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 1
- GHZDYDZCPLVBIW-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-ethyl-5-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 GHZDYDZCPLVBIW-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- YCKYDFQACFOFJA-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-ethylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CCN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 YCKYDFQACFOFJA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- PZSFRXBFKRQGEV-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 PZSFRXBFKRQGEV-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- CFPMZEBTHNVGGA-KDDGLUCOSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methyloxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1COC(C)CC1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 CFPMZEBTHNVGGA-KDDGLUCOSA-N 0.000 claims 1
- RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- WZYSLGBCMSEWCH-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 WZYSLGBCMSEWCH-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- GRVGTPLWLXGHKN-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrimidin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 GRVGTPLWLXGHKN-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- GMPSHAURGPFMPN-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3=CC(=O)NC=C3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 GMPSHAURGPFMPN-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- NFTQIGZYJGXIRQ-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3,3-difluorocyclobutyl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CC(F)(F)C3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 NFTQIGZYJGXIRQ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- YCDLYDFEISVJID-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3,5-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NNC(C)=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 YCDLYDFEISVJID-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- KGAFKODEBVHECD-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3,5-dimethylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 KGAFKODEBVHECD-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- BCLCGBYHHJIGFR-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3-ethyl-1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CCC1=NN(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 BCLCGBYHHJIGFR-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- ATSZEWSUZVUGAR-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3-hydroxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3C(=CN=CC=3)O)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 ATSZEWSUZVUGAR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- JHMDDVREQUGEPW-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3-methylimidazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 JHMDDVREQUGEPW-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- JELRARZFSTXMLL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3-methyloxetan-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound N=1C=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=NC=1NC1(C)COC1 JELRARZFSTXMLL-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- XZSXIADQJXPZEB-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3-methylpyridazin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NN=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 XZSXIADQJXPZEB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- GOFCSVKWTWJHMA-JOCHJYFZSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-ethoxy-2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CCOC1=CN=C(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 GOFCSVKWTWJHMA-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- DEQXIKZJYSYKND-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-ethyl-1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C(CC)=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 DEQXIKZJYSYKND-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- LIAGSFXTTLQZID-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-ethyl-2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=C(CC)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 LIAGSFXTTLQZID-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- XWKDCTLDQMZJDJ-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-methoxy-2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound COC1=CN=C(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 XWKDCTLDQMZJDJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- AIMCAHMEGBOMPG-QGZVFWFLSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound O1C(C)=NN=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 AIMCAHMEGBOMPG-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- WJTXKDYGVWYTNT-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound N1=CNC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1C WJTXKDYGVWYTNT-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- PFOQAHNUEZPUGA-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-methyl-1h-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NNC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 PFOQAHNUEZPUGA-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- COADAZBYAUTRCO-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(6-methoxypyrimidin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 COADAZBYAUTRCO-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- SRBDRCUPAYFQLE-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(6-methylpyrimidin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 SRBDRCUPAYFQLE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- JSRJIUKMWSULKY-LVNJIZSUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(1s,4r,5r)-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C=CC(=CC2=O)C=2C=CN=C(N=2)N[C@@H]2C[C@]3(OC[C@]2([H])C3)[H])=CC=C(Cl)C(F)=C1 JSRJIUKMWSULKY-LVNJIZSUSA-N 0.000 claims 1
- NCRUYMPUQMHDBI-BFUOFWGJSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(2r)-1-(methylamino)propan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CNC[C@@H](C)NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 NCRUYMPUQMHDBI-BFUOFWGJSA-N 0.000 claims 1
- NCRUYMPUQMHDBI-ORAYPTAESA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(2s)-1-(methylamino)propan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CNC[C@H](C)NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 NCRUYMPUQMHDBI-ORAYPTAESA-N 0.000 claims 1
- VZNPNCLOTDWDGY-DFQSSKMNSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3r,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 VZNPNCLOTDWDGY-DFQSSKMNSA-N 0.000 claims 1
- VZNPNCLOTDWDGY-YSIASYRMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(3r,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 VZNPNCLOTDWDGY-YSIASYRMSA-N 0.000 claims 1
- PIESXLLQQZMVAG-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[1-(2-hydroxyethyl)-3-methylpyrazol-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NN(CCO)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 PIESXLLQQZMVAG-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- RCXKDFAERQRNDN-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[1-(2-hydroxyethyl)-5-methylpyrazol-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(CCO)C(C)=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RCXKDFAERQRNDN-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- RAYLADSIJRNUEN-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[1-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=NN(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RAYLADSIJRNUEN-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- UVLZRRAPWOFVDK-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[2-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OCCN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 UVLZRRAPWOFVDK-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- RGRADMLPZOSECT-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C(C)(O)C)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 RGRADMLPZOSECT-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- XMKOQLRLHXRXQD-QGZVFWFLSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[2-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=C(C(F)(F)F)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 XMKOQLRLHXRXQD-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- BBIQOLMETNANNI-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[3-(hydroxymethyl)-1-methylpyrazol-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OCC1=NN(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 BBIQOLMETNANNI-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- IQZKDKVSHRSFAG-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[3-(hydroxymethyl)pyridin-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3C(=CN=CC=3)CO)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 IQZKDKVSHRSFAG-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- JBRFDRIYMRHGQZ-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[4-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=NC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 JBRFDRIYMRHGQZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- UAGDTTULXPCTNX-MRXNPFEDSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3NN=C(C=3)C(F)(F)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 UAGDTTULXPCTNX-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- RTXTXTCXICRIOE-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2C(=CN=C(NC3CCOCC3)N=2)Cl)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 RTXTXTCXICRIOE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- DPDCDSABMSZBTE-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2C(=CN=C(NC3CCOCC3)N=2)F)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 DPDCDSABMSZBTE-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- WMEUVRFYBXPBNK-QGZVFWFLSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-fluoro-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 WMEUVRFYBXPBNK-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- LORFIFXEXNUWLZ-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-fluoro-2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C(F)=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 LORFIFXEXNUWLZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- WDUVEYPPMJFNKH-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-fluoro-2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CN=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 WDUVEYPPMJFNKH-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- OGGRRIXBAGDICR-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[6-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=CN=C(NC3CCOCC3)C=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 OGGRRIXBAGDICR-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- FDLYAVNIMZVGOU-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-5-fluoro-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C(F)=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 FDLYAVNIMZVGOU-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- DUQSKUPEATXOCJ-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-6-methyl-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(=O)C=C(C=C2C)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=CC=C(Cl)C(F)=C1 DUQSKUPEATXOCJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- HZQTWNYPGDDFQJ-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-methoxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](COC)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 HZQTWNYPGDDFQJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- VDHCDBRJEPLWKC-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-fluoro-2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C(F)=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 VDHCDBRJEPLWKC-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- PMCUSZGWJXYZKN-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-fluoro-2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CN=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 PMCUSZGWJXYZKN-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- DHSPBZLNAJIEIG-LJQANCHMSA-N 1-[(1s)-1-(5-chloropyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CN=CC(Cl)=C1 DHSPBZLNAJIEIG-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- WEPXWIXOEBTTEL-JOCHJYFZSA-N 1-[(1s)-1-(5-fluoro-1h-indol-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C(=O)N([C@@H](C=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)CO)C=CC=1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 WEPXWIXOEBTTEL-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- DZVYFFXPQRZSDG-HXUWFJFHSA-N 1-[(1s)-1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(OC(F)F)C=C1 DZVYFFXPQRZSDG-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- OEKCTTFQOJNFSB-VLIAUNLRSA-N 1-[(1s,3r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3-hydroxybutyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@H](C[C@H](O)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3N(N=CC=3)C)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 OEKCTTFQOJNFSB-VLIAUNLRSA-N 0.000 claims 1
- FMAXZELNZRZJHP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(NC2CCOCC2)N=CC=1)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FMAXZELNZRZJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNSZNZHXHINIDO-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1C(=CN=C(NC2CCOCC2)N=1)F)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WNSZNZHXHINIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFIVXDMTQOXNGE-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1CN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 ZFIVXDMTQOXNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRCJBHLGYUUXAT-XGLRFROISA-N 1-[(3-chlorophenyl)-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C([C@@H]2CNCC2)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 SRCJBHLGYUUXAT-XGLRFROISA-N 0.000 claims 1
- JTKGCBSVSMENSY-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(CN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 JTKGCBSVSMENSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJPWIOVILKKYPR-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC=3N(N=CC=3)C)N=CC=2)C=C1 JJPWIOVILKKYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLVUKOWHODHFRL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(NC2CCOCC2)N=CC=1)=O)C1=CC=CC(F)=C1 QLVUKOWHODHFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXYFVQYRROFZSP-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1,3-oxazol-5-yl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(C(C=2OC=NC=2)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 IXYFVQYRROFZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRLXWDHKDLCGCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(NC2CCOCC2)N=CC=1)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 JRLXWDHKDLCGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKLBABRQVNGMEW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NN(C)C=C1NC1=NC=C(F)C(C2=CC(=O)N(C(C3=CN(C)N=C3)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 SKLBABRQVNGMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVTMIXSWLVILLS-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NN(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(C3=CN(C)N=C3)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 QVTMIXSWLVILLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNDNZMBWCLCQSV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N(C(C3=CN(C)N=C3)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 UNDNZMBWCLCQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRKWXCGQUBRUOP-KYWQPSMRSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-[[(2r,4s)-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(N[C@@H]2C[C@H](CO)OCC2)N=CC=1)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 SRKWXCGQUBRUOP-KYWQPSMRSA-N 0.000 claims 1
- ASCTTYRIRQRYAW-FKHRANHKSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(N[C@H]2[C@@H](COCC2)F)N=CC=1)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ASCTTYRIRQRYAW-FKHRANHKSA-N 0.000 claims 1
- ASCTTYRIRQRYAW-ZZNRJTPNSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(N[C@@H]2[C@@H](COCC2)F)N=CC=1)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ASCTTYRIRQRYAW-ZZNRJTPNSA-N 0.000 claims 1
- DUBAHUIIJAFTMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1C(=CN=C(NC2CCOCC2)N=1)F)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 DUBAHUIIJAFTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYQKTWKFVKNPHF-HPLQXTBUSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[5-fluoro-2-[[(2r,4s)-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1C(=CN=C(N[C@@H]2C[C@H](CO)OCC2)N=1)F)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 FYQKTWKFVKNPHF-HPLQXTBUSA-N 0.000 claims 1
- FMPNGIPWSBJOQO-YHNKWQPZSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[5-fluoro-2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1C(=CN=C(N[C@H]2[C@@H](COCC2)F)N=1)F)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 FMPNGIPWSBJOQO-YHNKWQPZSA-N 0.000 claims 1
- JHIUSYBBQGEJOA-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(CN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 JHIUSYBBQGEJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITSHZLCGUXBJPD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1C(=CN=C(NC2CCOCC2)N=1)F)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ITSHZLCGUXBJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGZRPCJRWKJCDU-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 BGZRPCJRWKJCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LAPWHBRRKXAIIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC=3N(N=CC=3)C)N=CC=2)C=C1 LAPWHBRRKXAIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRLXWDHKDLCGCJ-XMMPIXPASA-N 1-[(r)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1[C@H](N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(NC2CCOCC2)N=CC=1)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 JRLXWDHKDLCGCJ-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- DUBAHUIIJAFTMJ-XMMPIXPASA-N 1-[(r)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1[C@H](N1C(C=C(C=C1)C=1C(=CN=C(NC2CCOCC2)N=1)F)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 DUBAHUIIJAFTMJ-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- QSJCJNHLXRXUEN-KOSHJBKYSA-N 1-[(r)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC([C@@H]([C@H]2CNCC2)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 QSJCJNHLXRXUEN-KOSHJBKYSA-N 0.000 claims 1
- JRLXWDHKDLCGCJ-DEOSSOPVSA-N 1-[(s)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1[C@@H](N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(NC2CCOCC2)N=CC=1)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 JRLXWDHKDLCGCJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- LUVWKIQTAFZWNB-JXQFQVJHSA-N 1-[(s)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[2-[[(1s,3s)-3-hydroxycyclopentyl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1[C@@H](N1C(C=C(C=C1)C=1N=C(N[C@@H]2C[C@@H](O)CC2)N=CC=1)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 LUVWKIQTAFZWNB-JXQFQVJHSA-N 0.000 claims 1
- DUBAHUIIJAFTMJ-DEOSSOPVSA-N 1-[(s)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1[C@@H](N1C(C=C(C=C1)C=1C(=CN=C(NC2CCOCC2)N=1)F)=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 DUBAHUIIJAFTMJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- QSJCJNHLXRXUEN-HOYKHHGWSA-N 1-[(s)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]methyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC([C@H]([C@H]2CNCC2)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 QSJCJNHLXRXUEN-HOYKHHGWSA-N 0.000 claims 1
- WSUAKCHFLKKKHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1h-indol-2-yl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(C)N(C(C=1)=O)C=CC=1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 WSUAKCHFLKKKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMVQGDPLRKMAEB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1h-indol-5-yl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(C)N(C(C=1)=O)C=CC=1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 UMVQGDPLRKMAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOHLDHPPIWRWML-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1h-indol-6-yl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(C)N(C(C=1)=O)C=CC=1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 DOHLDHPPIWRWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNCFFRHUYIEAHV-RSXQAXDFSA-N 1-[1-(3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OC[C@H](C)NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2)=N1 BNCFFRHUYIEAHV-RSXQAXDFSA-N 0.000 claims 1
- FJMSBEGWDLVVCW-RSXQAXDFSA-N 1-[1-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OC[C@H](C)NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=C(F)C=C(F)C=3)C=C2)=N1 FJMSBEGWDLVVCW-RSXQAXDFSA-N 0.000 claims 1
- BYXGVISTTDRZPR-FIWHBWSRSA-N 1-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(1s)-1-cyclopropyl-2-hydroxyethyl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound N([C@H](CO)C1CC1)C(N=1)=NC=CC=1C(=CC1=O)C=CN1C(CO)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BYXGVISTTDRZPR-FIWHBWSRSA-N 0.000 claims 1
- IOZCQFMGEJJBNN-GLBCWIETSA-N 1-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(1s,3s)-3-hydroxycyclopentyl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(N[C@@H]3C[C@@H](O)CC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IOZCQFMGEJJBNN-GLBCWIETSA-N 0.000 claims 1
- NFTXAOPVDGFTAN-FUKCDUGKSA-N 1-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(2s)-1-hydroxybutan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC[C@@H](CO)NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 NFTXAOPVDGFTAN-FUKCDUGKSA-N 0.000 claims 1
- GBUFGAHGZPUUTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=CC(Cl)=C1 GBUFGAHGZPUUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRWAEMWUFPQJOB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(propan-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC(C)NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=C(Cl)C=CC=3)C=C2)=N1 WRWAEMWUFPQJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFMIUOUUQWPCLS-KTQQKIMGSA-N 1-[1-(3-chlorophenyl)propyl]-4-[2-[[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(N[C@@H](C)CO)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CC)C1=CC=CC(Cl)=C1 FFMIUOUUQWPCLS-KTQQKIMGSA-N 0.000 claims 1
- PZERAHOWFARGGG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=CC(F)=C1 PZERAHOWFARGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YDDKZVQYSWOMOG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC3CNCCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 YDDKZVQYSWOMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OALGIVXCUSEONF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=NN(C)C=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 OALGIVXCUSEONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OPWJOSHVFLEUHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(1,5-dimethylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C(C)=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 OPWJOSHVFLEUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNLNKJCWNBUEHT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(3-cyclopropyl-1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1CC1C1=NN(C)C=C1NC(N=1)=NC=CC=1C(=CC1=O)C=CN1C(CO)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 SNLNKJCWNBUEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKOFPRADFUEPPT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-cyclopropyl-1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1CC1C=1N(C)N=CC=1NC(N=1)=NC=CC=1C(=CC1=O)C=CN1C(CO)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 YKOFPRADFUEPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BJGYQNZJJYFSAH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(5-fluoro-6-methylpyridin-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=NC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N(C(CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 BJGYQNZJJYFSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REKLFNCUYROUAL-NXRUOVBSSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[[(2r,4s)-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(N[C@@H]3C[C@H](CO)OCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 REKLFNCUYROUAL-NXRUOVBSSA-N 0.000 claims 1
- KXDLYWSGKLPLML-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3-hydroxy-3-methylbutyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CC(C)(O)C)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 KXDLYWSGKLPLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSZXZJRIAQZVEF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethenyl]-4-[2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N(C(=C)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1 PSZXZJRIAQZVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIPDYLIACAHYHD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethenyl]-4-[2-[[2-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound OCCN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(=C)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 HIPDYLIACAHYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZRQSKIEVOQDGE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-[(4,4,4-trifluoro-1-hydroxybutan-2-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC(CO)CC(F)(F)F)N=CC=2)=CC(=O)N1C(C)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ZZRQSKIEVOQDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLBYNAIVALHADI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3N(N=CC=3)C)N=CC=2)=O)=C1 OLBYNAIVALHADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMBBNABCKHJXOL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(C(CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3N(N=CC=3)C)N=CC=2)=O)=C1 YMBBNABCKHJXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXFPTYWRDKVZPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CCN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 DXFPTYWRDKVZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASYWONLHBMQGDQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(CCN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 ASYWONLHBMQGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYHQOWOLAYMKJB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(CCN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 MYHQOWOLAYMKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTAXNYPATBVKOY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(CCN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 XTAXNYPATBVKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRDCSCJKEYYILR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methylphenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(CCN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 DRDCSCJKEYYILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPTFIHMLSRZLLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2,3-dihydroxypropyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1C(O)(CO)CN(C(C=1)=O)C=CC=1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 CPTFIHMLSRZLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOOAKNBOIMAWSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(CCN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 NOOAKNBOIMAWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHSAVDNYFMDHGF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 ZHSAVDNYFMDHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICPVPNSXAJTVLM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 ICPVPNSXAJTVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LOUJLZISUKEXTP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 LOUJLZISUKEXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPQNTXFFSYPIID-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-1-(3-methylphenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 VPQNTXFFSYPIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRSBEEDGRKMCQT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BRSBEEDGRKMCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVWBETBNRUPXPN-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVWBETBNRUPXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UICKKEXHGQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=CN1CC1=CC=CC=C1 UICKKEXHGQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNYUQGZNTWEAEW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-[4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2-oxopyridin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)N1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 BNYUQGZNTWEAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYKNTESDAQQWJG-QGZVFWFLSA-N 2-[[4-[1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-oxopyridin-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3NC(=O)C=CN=3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 BYKNTESDAQQWJG-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- KFQWHXCKZQIVTI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-1-[4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2-oxopyridin-1-yl]ethyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=CC(C#N)=C1 KFQWHXCKZQIVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWTYCYVCNVCNGD-GOSISDBHSA-N 4-[2-(azetidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CNC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 LWTYCYVCNVCNGD-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- YVALXJPXWKPJGZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-(1-phenylethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=CC(=O)N1C(C)C1=CC=CC=C1 YVALXJPXWKPJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAJNRMVBGHKCNC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2NC3=CN=CC=C3C=2)C(=O)C=C1C(N=1)=CC=NC=1NC1CCOCC1 QAJNRMVBGHKCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVALXJPXWKPJGZ-INIZCTEOSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[(1s)-1-phenylethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@H](C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=CC=C1 YVALXJPXWKPJGZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- MFTRCDWWENURCV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]pyridin-2-one Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CCN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 MFTRCDWWENURCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTRZHQRRICUYCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]pyridin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCN2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 VTRZHQRRICUYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIBHBFSTHYCWGV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1CCN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 XIBHBFSTHYCWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NENYDOISHOBOCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CCN1C(=O)C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=C1 NENYDOISHOBOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPKDTURGOXWFMO-OAQYLSRUSA-N 4-[2-[(5-bromo-2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=C1Br IPKDTURGOXWFMO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims 1
- VMWYPCOYLDQJNF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2-oxopyridin-1-yl]ethyl]benzonitrile Chemical compound O=C1C=C(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)C=CN1CCC1=CC=C(C#N)C=C1 VMWYPCOYLDQJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKHIWRSVSLRVHN-MLCCFXAWSA-N 4-[2-[[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]-1-(1-phenylethyl)pyridin-2-one Chemical compound OC[C@H](C)NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N(C(C)C=3C=CC=CC=3)C=C2)=N1 XKHIWRSVSLRVHN-MLCCFXAWSA-N 0.000 claims 1
- FMPLEMBPLROKOC-RLLQIKCJSA-N 4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]-1-[(1r)-1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=CC(F)=C1 FMPLEMBPLROKOC-RLLQIKCJSA-N 0.000 claims 1
- FMPLEMBPLROKOC-RIBPFEIKSA-N 4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]-1-[1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=CC(F)=C1 FMPLEMBPLROKOC-RIBPFEIKSA-N 0.000 claims 1
- FMPLEMBPLROKOC-MVGXFMOLSA-N 4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]-1-[1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=CC(=O)N1C(CO)C1=CC=CC(F)=C1 FMPLEMBPLROKOC-MVGXFMOLSA-N 0.000 claims 1
- QPMLKRHAGQCZIG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-1-[4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2-oxopyridin-1-yl]ethyl]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC(C(CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=C1 QPMLKRHAGQCZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPWSTMQMAFHZHO-LJQANCHMSA-N 4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2C(=CN=C(NC3CCOCC3)N=2)F)=O)=CC=CC(F)=C1 VPWSTMQMAFHZHO-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- FXZWJYJMBUINJV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1-[(3-fluorophenyl)-(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1C(C=C(C=C1)C=1C(=CN=C(NC2CCOCC2)N=1)F)=O)C1=CC=CC(F)=C1 FXZWJYJMBUINJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOPZAZXNAASATP-HXUWFJFHSA-N 4-[5-fluoro-2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(NC=2N=C(C(F)=CN=2)C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C=CC=3)C=C2)=C1 XOPZAZXNAASATP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- MNIRBNISCSYRGQ-HXUWFJFHSA-N 4-[5-fluoro-2-[(3-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-1-[(1s)-1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]pyridin-2-one Chemical compound CC1=CN=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C=CC=3)C=C2)=N1 MNIRBNISCSYRGQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- BHJDGWNXVWWVHU-HXUWFJFHSA-N 4-[[4-[1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-oxopyridin-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](CO)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC=3C=C(N=CC=3)C(O)=O)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 BHJDGWNXVWWVHU-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- NNMXUAXFUXSQST-LJQANCHMSA-N 5-[[4-[1-[(1s)-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-oxopyridin-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-1-methylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CN1N=CC(C#N)=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C=C2)=N1 NNMXUAXFUXSQST-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- VYJAHNDDTXRGGP-HXUWFJFHSA-N [(2s)-2-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-[4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-2-oxopyridin-1-yl]ethyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1([C@@H](COP(O)(=O)O)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 VYJAHNDDTXRGGP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 69
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 24
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(F)=C1 WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RTWSYKYQHQVELW-RFZPGFLSSA-N (3s,4r)-3-fluorooxan-4-amine Chemical compound N[C@@H]1CCOC[C@H]1F RTWSYKYQHQVELW-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 4
- RTWSYKYQHQVELW-UHNVWZDZSA-N (3s,4s)-3-fluorooxan-4-amine Chemical compound N[C@H]1CCOC[C@H]1F RTWSYKYQHQVELW-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 4
- MBVRZOISNGJZGC-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-4-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 MBVRZOISNGJZGC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLPGWOXGGWDXLT-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GLPGWOXGGWDXLT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- PCEZNTFXAKQVJR-PZUNEJSGSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 PCEZNTFXAKQVJR-PZUNEJSGSA-N 0.000 description 3
- QORMSHMHGGKSSD-UHFFFAOYSA-N 3-fluorooxan-4-one Chemical compound FC1COCCC1=O QORMSHMHGGKSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ZNGGAPYUQROFJC-QMMMGPOBSA-N (1r)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethane-1,2-diol Chemical compound OC[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ZNGGAPYUQROFJC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GXYQYXAODIAERV-ZDUSSCGKSA-N (1r)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H](O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GXYQYXAODIAERV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KTBITCVLPAOFPE-ZDUSSCGKSA-N (1r)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 KTBITCVLPAOFPE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IYZLUGCBNLJQIQ-VIFPVBQESA-N (1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 IYZLUGCBNLJQIQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- IRLURVFKDWCNQP-AWEZNQCLSA-N (1s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)propan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 IRLURVFKDWCNQP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- MSXRZCAECMOKSR-CRCLSJGQSA-N (3s,4r)-3-fluorooxan-4-ol Chemical compound O[C@@H]1CCOC[C@@H]1F MSXRZCAECMOKSR-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- YGGBNDQEQALDLA-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-chloro-3-fluorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 YGGBNDQEQALDLA-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MNELKRQRBRYHBV-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(4-chloro-3-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 MNELKRQRBRYHBV-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKFLLYXGAHEAHI-QLBJFCOMSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DKFLLYXGAHEAHI-QLBJFCOMSA-N 0.000 description 2
- ZWIVJTUNOTWRMJ-OAQYLSRUSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)ethyl]-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=O)=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZWIVJTUNOTWRMJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- RKGOGFUBSWOCLN-QLBJFCOMSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(F)C(Cl)=C1 RKGOGFUBSWOCLN-QLBJFCOMSA-N 0.000 description 2
- RKGOGFUBSWOCLN-PZUNEJSGSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(F)C(Cl)=C1 RKGOGFUBSWOCLN-PZUNEJSGSA-N 0.000 description 2
- PCEZNTFXAKQVJR-QLBJFCOMSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-[[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 PCEZNTFXAKQVJR-QLBJFCOMSA-N 0.000 description 2
- ZCDHKYZAFKYYIU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethenyl-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(C=C)=CC=C1Cl ZCDHKYZAFKYYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTSCWUKQTWGXQJ-OAHLLOKOSA-N 2-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)pyridazin-3-one Chemical compound CSC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)N=C2)=N1 PTSCWUKQTWGXQJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- NKSDAPXEIXWCEK-MRXNPFEDSA-N 2-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-5-iodopyridazin-3-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(I)C=N2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 NKSDAPXEIXWCEK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- WYLSCCQHJAJAFI-GHMZBOCLSA-N 2-[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound F[C@@H]1COCC[C@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WYLSCCQHJAJAFI-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- KTBITCVLPAOFPE-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 KTBITCVLPAOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDEAZDLUUDWXIE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-fluoropyridin-4-yl)pyrimidine Chemical compound C1=NC(F)=CC(C=2N=C(Cl)N=CC=2)=C1 FDEAZDLUUDWXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INKRLCJKJYGCJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-4-(2-fluoropyridin-4-yl)pyrimidine Chemical compound C1=NC(F)=CC(C=2C(=CN=C(Cl)N=2)F)=C1 INKRLCJKJYGCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQHQCDLTSLUGBE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoropyridin-4-yl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(C=2C=C(F)N=CC=2)=N1 HQHQCDLTSLUGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZYLAIJHOMKWMR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoropyridin-4-yl)-n-(oxan-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(F)=CC(C=2C=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=C1 MZYLAIJHOMKWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRPIZRLMXYWXQJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoropyridin-4-yl)-n-(oxan-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(F)=CC(C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=C1 PRPIZRLMXYWXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QASFVMLZMZEIRB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1C1=CC=NC(NC2CCOCC2)=C1 QASFVMLZMZEIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQYVAODSIWUOBW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1C1=CC=NC(NC2CCOCC2)=N1 PQYVAODSIWUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPJZQQYQJQSTRI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1=C(C2=CC(=O)NC=C2)C(F)=CN=C1NC1CCOCC1 RPJZQQYQJQSTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHPFOQYQQJQWCD-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1C1=CC(NC2CCOCC2)=NC=N1 CHPFOQYQQJQWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTGNVIGXFHEDCA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(oxan-4-yl)pyridin-2-amine Chemical compound BrC1=CC=NC(NC2CCOCC2)=C1 QTGNVIGXFHEDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1Cl AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTGHKPJYJHEIMW-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluoropyridin-4-yl)-n-(oxan-4-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=NC(F)=CC(C=2N=CN=C(NC3CCOCC3)C=2)=C1 ZTGHKPJYJHEIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAHSQLONUYIJHM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(oxan-4-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(NC2CCOCC2)=N1 JAHSQLONUYIJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 2
- MYKUKUCHPMASKF-UHFFFAOYSA-N Nornicotine Natural products C1CCNC1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- BYYMSTSNFNQEGF-RKDXNWHRSA-N [(2r,3r)-3-(4-chloro-3-fluorophenyl)oxiran-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 BYYMSTSNFNQEGF-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEPREKICUZKTNP-GQCTYLIASA-N ethyl (e)-3-(4-chloro-3-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 PEPREKICUZKTNP-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- IAAASNBKIHCSJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,3-dihydropyran-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(=O)C=CO1 IAAASNBKIHCSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- GBIXREWYSCYTGZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-chloro-2-fluorobenzene-4-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=C[C-]=CC=C1Cl GBIXREWYSCYTGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- BSXABVFDEVPHHL-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (2r)-2-(4-chloro-3-fluorobenzoyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 BSXABVFDEVPHHL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- NXNZHNLQTZGTOW-ZIAGYGMSSA-N tert-butyl (2r)-2-[(r)-(4-chloro-3-fluorophenyl)-hydroxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1[C@H](O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 NXNZHNLQTZGTOW-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YHFYRVZIONNYSM-WHFBIAKZSA-N (1s,3s)-3-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CC[C@H](O)C1 YHFYRVZIONNYSM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- AJQFAPDMBFEYRX-NWDGAFQWSA-N (3r,4r)-n-benzyl-3-fluorooxan-4-amine Chemical compound F[C@H]1COCC[C@H]1NCC1=CC=CC=C1 AJQFAPDMBFEYRX-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- AJQFAPDMBFEYRX-NEPJUHHUSA-N (3s,4s)-n-benzyl-3-fluorooxan-4-amine Chemical compound F[C@@H]1COCC[C@@H]1NCC1=CC=CC=C1 AJQFAPDMBFEYRX-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N (S)-nornicotine Chemical compound C1CCN[C@@H]1C1=CC=CN=C1 MYKUKUCHPMASKF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- ZQGDSZPGKPJABN-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1C[N+]2(CCl)CC[N+]1(F)CC2 ZQGDSZPGKPJABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPDLUPDNIZACJ-STWLZBDKSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-4-[2-[[(1s,3s)-3-hydroxycyclopentyl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3C[C@@H](O)CC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MRPDLUPDNIZACJ-STWLZBDKSA-N 0.000 description 1
- DKFLLYXGAHEAHI-PZUNEJSGSA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-4-[2-[[(3s,4s)-3-fluorooxan-4-yl]amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(N[C@@H]3[C@@H](COCC3)F)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DKFLLYXGAHEAHI-PZUNEJSGSA-N 0.000 description 1
- YLJSJOOVMLFLOO-RUZDIDTESA-N 1-[(1s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-4-[2-(oxan-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound C1([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N2C(C=C(C=C2)C=2N=C(NC3CCOCC3)N=CC=2)=O)=CC=C(Cl)C(F)=C1 YLJSJOOVMLFLOO-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- SGVBACUCUSMVLS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)ethyl]-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C=2N=C(N=CC=2)S(C)(=O)=O)=CC(=O)N1C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 SGVBACUCUSMVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound CN1C=C(N)C=N1 LBGSWBJURUFGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHREKMSJFDQOB-OAHLLOKOSA-N 2-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-5-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)pyridazin-3-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)N=C2)=N1 OWHREKMSJFDQOB-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 2-[(1s,2s,4as,8as)-2-hydroxy-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CC1(C)CCC[C@]2(C)[C@H](CC(=O)N(C)OC)[C@@](C)(O)CC[C@H]21 UTZVSIXTYYWUOB-USJZOSNVSA-N 0.000 description 1
- WYLSCCQHJAJAFI-QWRGUYRKSA-N 2-[(3r,4s)-3-fluorooxan-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound F[C@H]1COCC[C@@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WYLSCCQHJAJAFI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHJZUSQXWVWCO-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BDHJZUSQXWVWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLNVUMNDCNCQY-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C NLLNVUMNDCNCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC=O MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIOBDYNFLHVQZ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 RKIOBDYNFLHVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZSQAGYDWPPKPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Br)=N1 TZSQAGYDWPPKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWMMCWOUBWROK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-pyridazin-6-one Chemical compound IC=1C=NNC(=O)C=1 UZWMMCWOUBWROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound COC1=CCOCC1 FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYCCHEBOFRPHMM-UHFFFAOYSA-N 4-oxooxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)CCO1 BYCCHEBOFRPHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KJVWWGSGCZSBCQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(2-fluoropyridin-4-yl)-n-(oxan-4-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(F)=CC(C=2C(=CN=C(NC3CCOCC3)N=2)F)=C1 KJVWWGSGCZSBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000110556 Cyclopia subternata Species 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101150082479 GAL gene Proteins 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- RBLAETULAWWCOA-AWEZNQCLSA-N [(1r)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)ethyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RBLAETULAWWCOA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AORHCDNTOFUFGO-NTSWFWBYSA-N [(2r,4s)-4-aminooxan-2-yl]methanol Chemical compound N[C@H]1CCO[C@@H](CO)C1 AORHCDNTOFUFGO-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERDBNDYIUQYJF-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-3-(2-methylprop-2-enoyloxy)propyl] 2-hydroxybenzoate Chemical class CC(=C)C(=O)OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1O HERDBNDYIUQYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- YPWBYWNNJVSNPQ-UHFFFAOYSA-N borane;n,n-diethylaniline Chemical compound B.CCN(CC)C1=CC=CC=C1 YPWBYWNNJVSNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N danishefsky's diene Chemical compound CO\C=C\C(=C)O[Si](C)(C)C SHALBPKEGDBVKK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N diphenyl-2-pyridylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VMYQJDCENDEETH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C VMYQJDCENDEETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECFFZNWFZDTRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxooxane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(=O)CCO1 MECFFZNWFZDTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- RRDNWGDDABSJNJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-chloro-2-fluorobenzene-5-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1Cl RRDNWGDDABSJNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N tert-butyl (ne)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PTONZGYJJBJAGZ-UHFFFAOYSA-N tributyl-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NC(SC)=N1 PTONZGYJJBJAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I:Iв которой Хвыбирают из СН и N; Xвыбирают из CRи N; Yвыбирают из CRи N; Yвыбирают из CRи N; Rвыбирают из: (а) C-Салкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, NRR, С-Сциклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С-Сциклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и OR, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С-Салкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С-Салкила, необязательно замещенного одной или несколькими OR, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, оксида, CN, С-Сциклоалкила и С-Салкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и OR, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С-Салкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к фармацевтическим композициям, к применениям соединения, к способам ингибирования активности протеинкиназы ERK, к способу лечения или облегчения тяжести гиперпролиферативного расстройства, модулируемого ERK, к способу лечения или облегчения тяжести ревматизма, к соединению Формулы 10.1, к соединению Формулы 10.2, соединению Формулы 10.6, к способу получения соединения Формулы 10.1, к способу получения соединения Формулы 10.2, к способу получения соединения Формулы 10.6, к способу получения соединения Формулы 10.8, к способам получения соединения Формулы I, к соединению, выбранному из Формулы XI. Технический результат: получены новые соединения Формулы I, которые обладают ингибирующей ERK активностью. 25 н. и 134 з.п. ф-лы, 2 табл., 66 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют серин/треониновые киназы и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных и опухолевых заболеваний путем ингибирования путей сигнальной трансдукции, которые, как правило, сверхактивны или сверхэкспрессируются в опухолевой ткани. Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественных новообразований или гиперпролиферативных заболеваний с помощью соединений по настоящему изобретению.
Уровень техники
Процессы, вовлеченные в опухолевый рост, прогрессию и метастазирование, опосредованы сигнальными путями, которые активируются в опухолевых клетках. ERK-путь играет центральную роль в регуляции роста клеток млекопитающих путем ретрансляции внеклеточных сигналов от тирозинкиназы лиганд-связывающего рецептора клеточной поверхности («RTK»), такой как рецепторная тирозинкиназа семейства ERbB, PDGF, FGF, VEGF. Активация RTK индуцирует каскад событий фосфорилирования, который начинается с активации Ras. Активация Ras приводит к вовлечению и активации Raf, серин-треониновой киназы. Активированный Raf затем фосфорилирует и активирует MEK1/2, который затем фосфорилирует и активирует ERK1/2. При активации ERK1/2 фосфорилирует несколько нижестоящих мишеней, вовлеченных в многочисленные клеточные события, включающие изменения цитоскелета и активацию транскрипции. ERK/MAPK путь является одним из наиболее важных для клеточной пролиферации, и, считается, что ERK/MAPK путь часто активируется во многих опухолях. Ras-гены, которые расположены выше ERK1/2 по сигнальному пути, мутируют в нескольких видах злокачественных новообразований, включая колоректальную опухоль, меланому, опухоли молочной железы и поджелудочной железы. Высокая активность Ras сопровождается повышенной активностью ERK во многих человеческих опухолях. Кроме того, мутации BRAF, серин-треониновой киназы семейства Raf, связаны с повышенной киназной активностью. Мутации в BRAF были идентифицированы в меланомах (60%), раках щитовидной железы (более чем 40%) и в колоректальных раках. Эти наблюдения показывают, что сигнальный путь ERK1/2 является привлекательным для противоопухолевой терапии в широком спектре человеческих опухолей (Kohno, М. и J. Pouyssegur. «Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway: application as anticancer drugs. «Prog. Cell Cycle Res. Vol. 5 (2003): pp. 219-224).
ERK-путь также был процитирован в качестве перспективной терапевтической мишени при лечении боли и воспаления (Ma, Weiya и Remi Quirion. «The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain. «Expert Opin. Ther. Targets. 9(4) (2005): pp. 699-713; and Sommer, Claudia and Frank Birklein. «Resolvins and inflammatory pain. «F1000 Medicine Reports. F1000 Medicine Reports. 3:19 (2011)).
Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы активности ERK (т.е., активности ERK1 и/или ERK2) были бы полезны при лечении широкого спектра злокачественных новообразований, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, а также при лечении боли и воспаления, например, артрита, боли в пояснице, воспалительного заболевания кишечника, и ревматизма. Такая работа предлагается в данном документе.
Раскрытие изобретения
Существует постоянная потребность в получении все новых и новых терапевтических агентов, которые могут быть использованы при лечении злокачественных новообразований и гиперпролиферативных состояний. Raf/MEK/ERK путь является важным сигнальным путем, который часто сверхэкспрессируется и/или сверхреактивен во многих озлокачествленных тканях. Дизайн и разработка новых фармацевтических соединений имеют особую важность.
Более конкретно, в одном аспекте предлагаются соединения Формулы I:
или его стереоизомер, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где Х1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе.
Еще в одном аспекте предлагаются соединения Формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и X, или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте предлагается способ лечения гиперпролиферативного расстройства путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Соединение можно вводить индивидуально или совместно, по меньшей мере, с одним другим анти-гиперпролиферативным или химиотерапевтическим соединением.
В другом аспекте предлагается способ ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, причем способ включает обработку клетки соединением Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомером, таутомером или его фармацевтически приемлемой солью, в количестве, эффективном для ослабления или устранения активности киназы ERK.
В другом аспекте предлагаются способы лечения или предотвращения заболевания или расстройства, модулированного ERK, причем способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII IX или X, или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, в частности, гиперпролиферативные расстройства, такие как злокачественное новообразование.
В другом аспекте предлагаются способы лечения или предотвращения злокачественного новообразования, причем способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, индивидуально или в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими противоопухолевыми свойствами.
В другом аспекте предлагается способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, причем способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте предлагается применение соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.
В другом аспекте предлагается соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении гиперпролиферативных заболеваний.
В другом аспекте предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
В другом аспекте предлагаются промежуточные соединения для получения соединений Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X. Некоторые соединения Формул могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для соединений других формул.
Другой аспект включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений, описанных в данном документе.
Подробное описание изобретения
Далее будут подробно описаны некоторые воплощения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя будут описаны перечисленные воплощения, следует понимать, что эти воплощения не предназначены для ограничения изобретения. Напротив, изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники будут очевидны многочисленные методы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, что описаны в данном документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными материалами и методами. В том случае, если один или несколько из включенных литературных источников и других подобных материалов, отличается от данной заявки или противоречит данной заявке, включая, в частности, определенные термины, применение терминов, описанные методы и тому подобное, то данная заявка имеет приоритет.
Определения
Фраза «а» или «an» сущность (в варианте на английском языке) при использовании в данном документе, относится к одному или нескольким таким компонентам, например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким образом, термины «а» (или «an»), «один или несколько», и «по меньшей мере, один» могут быть использованы в данном документе взаимозаменяемо.
Фраза «как определено в данном документе» относится к наиболее широкому определению для каждой группы, обеспечиваемому Подробным Описанием Изобретения или наиболее широким пунктом формулы изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении, и которые явно не определены, сохраняют самое широкое определение, представленное в Подробном описании изобретения.
При использовании в данном описании, либо в переходной фразе или в формуле изобретения, термины «включает» и «включающий» следует интерпретировать как имеющий неограниченное открытое значение. То есть, эти термины следует интерпретировать как синоним фразы «имеющий, по меньшей мере» или «включающий, по меньшей мере». При использовании в контексте способа, термин «включающий» означает, что способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин «включающий» означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, перечисленные элементы или компоненты, но может также включать дополнительные свойства и компоненты. Кроме того, слова «включает», «включающий» и «включают» при использовании в данном описании и в следующей формуле изобретения, предназначены для определения присутствия заявленных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличия или добавления одного или нескольких других признаков, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.
Термин «независимо» используется в данном документе, чтобы указать, что параметр применяется в любом случае, независимо от наличия или отсутствия параметра, имеющего тот же или другое определение в пределах того же соединения. Таким образом, в соединение, где R появляется дважды и определяется как «независимо углерод или азот», оба R могут представлять собой углерод, оба R могут представлять собой азот, или один R может быть углеродом, а другой азотом.
Когда любой параметр (например, R1, R4a, Ar, Χ1 или Het) встречается более одного раза в любом компоненте или в любой формуле, изображающей и описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, то определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или параметров допустимы, только если такие соединения приводят к получению стабильных соединений.
Термин «необязательный» или «необязательно», используемый в данном документе, означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, «необязательно замещенный» означает, что необязательно замещенный компонент может включать водород или заместитель.
Термин «около» используется в данном документе для обозначения слов приблизительно, в области, примерно, или вокруг. Когда термин «около» используется в сочетании с численным интервалом, то он модифицирует этот интервал путем расширения границ выше и ниже указанных числовых значений. В общем, термин «около» используется в данном документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения посредством 20% дисперсии.
При использовании в данном документе, перечисление числового интервала для параметра предназначено для передачи того, что изобретение может быть осуществлено на практике с использованием параметра, равного любому из значений в пределах этого интервала. Таким образом, для параметра, который по своей сути является дискретным, параметр может быть равен любому целому значению числового интервала, в том числе конечным точкам интервала. Аналогично, для параметра, который по своей сути непрерывен, параметр может быть равен любому реальному значению числового интервала, в том числе конечным точкам интервала. В качестве примера, параметр, который описывается как имеющий значения от 0 до 2, может быть равен 0, 1 или 2 для параметров, которые по своей сути являются дискретными, и может быть равен 0, 0,1, 0,01, 0,001, или любому другому реальному значению для параметров, которые по своей сути непрерывны.
Соединения формулы I демонстрируют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или нескольких взаимопревращаемых видов. Прототропные таутомеры получаются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры, как правило, существуют в равновесии, и попытки выделения отдельных таутомеров, как правило, приводят к получению смеси, чьи химические и физические свойства соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей внутри молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кето-форма преобладает, тогда как в фенолах, преобладает енольная форма. Общие прототропные таутомеры включают кето/енольные (С(=O)-СН2-↔С(ОН)=СН), амидо/имидокислотные (С(=O)-NH-↔С(ОН)=N) и амидиновые (С(=NR)-NH-↔С(-NHR)=N) таутомеры. Последние два особенно характерны для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.
Специалисту в данной области понятно, что некоторые из соединений Формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно, существовать в двух или нескольких стереоизомерных формах. Рацематы этих изомеров, индивидуальные изомеры и смеси, обогащенные одним энантиомером, а также диастереомеры при наличии двух хиральных центров, и смеси частично обогащенные конкретными диастереомерами, находятся в рамках настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры (например, энантиомеры), рацемические смеси или частично разделенные смеси соединений Формулы I и, при необходимости, их индивидуальные таутомерные формы.
Соединения Формулы I могут содержать основный центр, и подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей неорганических кислот включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат и гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камзилат, D и L -лактата, D и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат, оротат, глюцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуроновой, 2-напсилат, тозилат, hibenzate, никотинат, изетионата, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат, и памоат. Для обзора подходящих солей, см. Berge, Stephen M., et al. "Pharmaceutical salts". J. Pharm. Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19, и Paulekuhn, G. Steffen, et al. "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database". J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672.
Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иное. В данном документе дается ссылка на различные методики и материалы, известные специалистам в данной области. Стандартный источник, где излагаются общие принципы фармакологии, включает Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001. Исходные материалы и реактивы, используемые при получении этих соединений, как правило, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури), или их получают способами, известными специалистам в данной области, согласно процедурам, представленным в ссылках. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в последующем описании и примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное. Общие процедуры синтеза были описаны в работах, таких как Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (также доступна через веб-сайт Wiley InterScience®); LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley-VCH, 1999; B. Trost and I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991; A.R. Katritzky and C.W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. OxfOrd: Pergamon 1984; A.R. Katritzky and C.W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxfоrd: Pergamon 1996; and Paquette, Leo Α., ed. Organic Reactions, v. 1-40, New York: Wiley & Sons 1991; и которые известны специалистам в данной области.
Термин «алкил» включает линейные или разветвленные радикалы атомов углерода. Некоторые алкильные компоненты были сокращены следующим образом, например, метил («Me»), этил («Et»), пропил («Pr») и бутил («Bu»), и дальнейшие сокращения используются для обозначения конкретных изомеров соединений, например, 1-пропил или n-пропил («n-Pr»), 2-пропил или изопропил («i-Pr»), 1-бутил или n-бутил («n-Bu»), 2-метил 1-пропил или изобутил («i-Bu»), 1-метилпропил или s-бутил («S-Bu»), 1,1-диметилэтил или t-бутил («t-Bu») и тому подобное. Сокращения иногда используются в сочетании с сокращениями элементов и химических структур, например, метанол («МеОН») или этанол («EtOH»). В некоторых воплощениях алкил представляет собой C1-10 алкил. В некоторых воплощениях алкил представляет собой C1-6 алкил.
Дополнительные сокращения, используемые в заявке, могут включать, например, бензил («Bn»), фенил («Ph»), ацетат («Ас») и мезилат («Ms»).
Термины «алкенил» и «алкинил», также включают линейные или разветвленные радикалы атомов углерода.
Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» включают 4-7-членные насыщенные или частично ненасыщенные кольца, содержащие один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, как например, «5-6-членные гетероциклические», включающие только пяти- и шестичленные кольца.
Термин «гетероарил» включает 5-6-членные ароматические кольца, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, как например, пяти-шести-членный гетероарил, где гетероарил содержит один или два гетероатома азота. Как хорошо известно специалистам в данной области, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер, чем все их углеродные аналоги. Таким образом, для целей настоящего изобретения, гетероарильной группе необходимо только иметь некоторую степень ароматического характера.
Связь, изображенная в кольцевой системе (в отличие от соединений отдельных вершин) указывает, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов в кольце.
Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или превентивным мерам. Полезные или целевые клинические результаты включают, в частности, ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояние болезни, задержку или замедление прогрессии заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния, и ремиссию (частичную или полную), либо детектируемые, либо недетектируемые. «Лечение» может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью, при отсутствии лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже имеет патологическое состояние или расстройство, а также тех, кто склонен иметь патологическое состояние или расстройство, или тех, чье патологическое состояние или расстройство должны быть предотвращены.
Фразы «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают количество соединения, описанного в данном документе, которого при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточно для (I) лечения или предотвращения конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, (II) ослабления, облегчения или устранения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, или (III) предотвращения или задержки начала одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, описанного в данном документе. Количество соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, идентичность (например, масса) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычным образом специалистом в данной области техники.
Термины «злокачественное новообразование» и «озлокачествленный» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется аномальным или неконтролируемым ростом клеток. «Опухоль» включает одну или несколько злокачественных клеток. Примеры злокачественного новообразования включают, в частности, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные опухоли. Более конкретные примеры таких злокачественных опухолей включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («NSCLC»), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рака прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, почек или почечный рак, рак предстательной железы, рак наружных женских половых органов, рак щитовидной железы, рак печени, анальную карциному, карциному полового члена, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.
«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, используемое при лечении злокачественного новообразования. Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT®, Pfizer/SUGEN), летрозол (FEMARA®, Novartis), мезилат иматиниб (GLEEVEC®, Novartis), финазунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафамиб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR®, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид CYTOXAN®; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин γ1I и калихеамицин ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); динемицин, включая динемицин; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицином; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN®(доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидина, 6-азауридин, кармофур, цитарабином, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антинадпочечники, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазикон; элфомитин; элиптиний ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лониданин; мейтансиноиды такие как маитанзин и ансамитоцины; митогазон; митоксантрон; мопидамнол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновые кислоты; 2-этилгидразид; прокарбазин; Полисахаридный комплекс PSK®(JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновые кислоты; триазикон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно Т-2 токсин, верракурин А, А и роридин ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Аrа-С»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси), ABRAXANE®(без CREmophor), нанопрепараты паклитаксела с полученным генноинженерными методами альбумином (American Pharmaceutical Partners, Шаумбург, Иллинойс), и TAXOTERE®(доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлоранмбуцил; GEMZAR®(гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE®(винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; -дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.
Кроме того, в определение «химиотерапевтического агента» включены: (I) антигормональные агенты, которые действуют, регулируя или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM), в том числе, например, тамоксифен (в том числе NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифеном, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON®(торемифин цитрат); (II) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазы, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4 (5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE®(мегестролацетат), AROMASIN®(экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR®(ворозол), FEMARA®(летрозол; Novartis), и ARIMIDEX®(анастрозол; AstraZeneca); (III) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолан нуклеозид цитозин аналогового); (IV) ингибиторы протеинкиназы; (V) ингибиторы киназы липидов; (VI) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в пролиферации аберрантных клеток, такие как, например, PKC-альфа, Raf и H-Ras; (VII) рибозимы, такие как VEGF ингибиторы экспрессии (например, ANGIOZYME®) и ингибиторов HER2 экспрессии; (VIII) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (IX) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (Авастин, Genentech); и (х) их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.
Фраза «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или с млекопитающим, которое подвергается лечению с их использованием.
Фраза «фармацевтически приемлемая соль», при использовании в данном документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения, описанным в данном документе.
Соединения, описанные в данном документе, также включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть полезны в качестве промежуточных соединений при получении и/или очистке соединений, описанных в данном документе, и/или для разделения энантиомеров соединений, описанных в данном документе.
Термин «млекопитающее» означает теплокровное животное, у которого имеется заболевание или имеется риск развития описанного в данном документе заболевания, и включает, в частности, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков, и приматов, включая людей.
Термин «пролекарство», при использовании в данной заявке, относится к форме предшественника или производного соединения Формулы I, которое является менее активным или неактивным по сравнению с исходным соединением или лекарственным средством и способно метаболизироваться в естественных условиях в более активную исходную форму. См., например, Wilman, DE ». Prodrugs in Cancer Chemotherapy. «Biochem. Soc. Trans. Vol. 14, No. 2 (1986): pp. 375-382; и Stella, Valentino J. and Kenneth J. Himmelstein. «Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery. «In Directed Drug Delivery. Borchardt, Ronald Т., Arnold J. Repta and Valentino J. Stella, eds. University of Michigan: Humana Press 1985, pp. 247-267. Пролекарства по данному изобретению, включают, в частности, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, модифицированный кислотой пролекарства, модифицированные по D аминокислотам, гликозилированные пролекарства, β лактамсодержащие пролекарства, необязательно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства, необязательно замещенные фенилацетамидсодержащие пролекарства, 5-фторцитозин и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активное цитотоксически свободное лекарственное средство.
Ингибиторы ERK
В данном документе предлагаются соединения, а также их фармацевтические композиции, которые потенциально полезны в лечении заболеваний, патологических состояний и/или расстройств, модулируемых ERK.
В одном воплощении предлагаются соединения Формулы I:
или его стереоизомер, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где:
Χ1 выбирают из СН и Ν;
X2 выбирают из CR5 и Ν;
Υ1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN и C1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, и ORd и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORa, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (d) C1-С6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg;
R3 выбирают из (a) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или более Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(гетероарила), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероцикла), где гетероцикл необязательно может быть замещен одной или более Rj-группами, и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарило), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждая R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждая Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2;
каждый Rg представляет собой C1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода, ORk и C1-С6 алкила, необязательно замещенного ORm;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, C1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
Rk и Rm независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила; и
х равно 0 или 1.
В другом воплощении предлагаются соединения Формулы I или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых воплощениях X1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
В некоторых воплощениях Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
В некоторых воплощениях соединения по данному изобретению имеют стереохимическую ориентацию, представленную формулой II:
или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по изобретению имеют стереохимическую ориентацию, представленную формулой III:
или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют стереохимическую ориентацию, представленную формулой IV:
или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют стереохимическую ориентацию, представленную формулой V:
или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу VI:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу VII:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5 и R7 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу VIII:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу IX:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу X:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях:
X1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, и ORd, и (f) 7-10 членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила и N(C1-C3 алкил)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (d) C1-С6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из числа ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg;
R3 выбирают из (a) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами, (с) 9-10-членного бициклического гетероцикла необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами, и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2;
каждый Rg представляет собой C1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода, ORk и C1-С6 алкила, необязательно замещенного ORm;
каждый Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, C1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
Rk и Rm независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила; и
x равно 0 или 1.
В некоторых воплощениях:
Χ1 выбирают из СН и Ν;
X2 выбирают из CR5 и Ν;
Υ1 выбирают из CR6 и N;
Υ2 выбирают из CR7 и Ν;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкил и 3-7-членного гетероцикла, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN и C1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксид, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6 алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (d) C1-С6 алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного с одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg;
R3 выбирают из (a) (CRhRi)х-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или более Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами, (с) 9-10-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами, и (d) 9-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила;
каждый Rg представляет собой C1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода, ORk и C1-С6 алкила, необязательно замещенного ORm;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, C1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
Rk и Rm независимо представляют собой водород или С1-С3 алкил; и
x равно 0 или 1.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила, и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (с) фенила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и C1-С3 алкила, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и C1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и C1-C3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и (f) 7-10 членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из С1-С3 алкила и оксо, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2.
В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила. В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбирают из водорода и метила.
В некоторых воплощениях каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила В некоторых воплощениях каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и метила.
В некоторых воплощениях каждый Rd независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях каждый Rd независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила. В некоторых воплощениях каждый Rd выбирают из водорода и метила.
В некоторых воплощениях каждый Re независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях каждый Re независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила. В некоторых воплощениях каждый Re независимо выбирают из метила и этила.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-ил-метил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5 -циклопропил-1 -метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этал-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилггаразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) -5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил- 4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3- диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил, 1- метилтетразол-5-ил, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-ил, 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил и 2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гадроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагадротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил) тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6 метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил 3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) -5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил 4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, 2-метил-2,4, 5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-ил, 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил и 2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (b) С3-С7 циклоалкила необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила, и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (с) фенила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из C1-С3 алкила и оксо.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил) тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6 метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил 3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3 -этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил и 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, 2-метил-2,4,5,6-тетрагадроциклопентапиразол-3-ил, 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил и 2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил -3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5- ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтал)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил и 1-метал-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин- 4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидроцйклопентапиразол-3-ил, 3 оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил и 2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил и 1-метилпиразол-5-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила, и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой C1-С6 алкил, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила, и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом О. В некоторых воплощениях R1 представляет собой C1-С6 алкил, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, циклопропила и оксетанила. В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил и 1-аминопропан-2-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, С1-С3 алкила, и ORa. В некоторых воплощениях R1 представляет собой С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и ORa. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил и 3-гидроксициклобутил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, С1-С3 алкил, и ORa. В некоторых воплощениях R1 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила. В некоторых воплощениях R1 выбирают из 2-хлор-4-фторфенила и 4-фтор-2-метилфенила.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо и C1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо и C1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил) тетрагидропиран-4-ил и 6-ти оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил и 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной оксогруппой, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один гетероатом N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной оксогруппой, где гетероцикл содержит один гетероатом N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропана, азота и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила, азота и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила, азота и С1-C3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галоген, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5 чтобы 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропил и С1-С3 алкил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галоген, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из метила, этила и CF3, где гетероарил содержит один или два гетероатома, Н. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) -5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол 2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил и 1-метилтетразол-5-ил. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил и 1-метилтетразол-5-ил.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) -5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)-пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, и пиридазин-4-ил. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 1 -метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гадроксипропан-2-ил) пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил и пиридазин-4-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 7-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-С3 алкила и оксо, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2- В некоторых воплощениях R1 представляет собой 7-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-С3 алкила и оксо, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из О и N. В некоторых воплощениях, R1 представляет собой 7-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из С1-С3 алкила и оксо, отличающийся тем, что гетероцикл, содержит один или два гетероатома, выбранных из О и N. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из 2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-ила, 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1]гептан-5-илаи 2-оксабицикло [2.2.1]гептан-5-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N(C1-C3 алкил)2, (d) C1-С6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N(С1-С3 алкил)2, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-С3 алкил) и N(C1-C3 алкил)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (d) C1-С6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (d) C1-C6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенный одним или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2. В некоторых воплощениях Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2. В некоторых воплощениях Rf представляет собой водород, метил, С(=O)С(СН3)2NH2 или С(=O)СН3.
В некоторых воплощениях Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях Rf представляет собой водород или метил.
В некоторых воплощениях Rg представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из водорода, метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила, и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила, и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2 ОС(=O)С(СН3)2 NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из водорода, метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила, и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила, и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2OH, и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2, (с) C1-С6 алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2 и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6-алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2 и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2, (с) C1-С6-алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикл, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из OR и оксо, (с) C1-С6 алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)СН3, CH2NH2, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2, (С) C1-С6 алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6-алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rf, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N(С1-С3-алкил)2, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл, содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранные из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rf, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rf, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3 и CH2NH2. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3 и CH2NH2.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2OH, СН2ОСН3 и С(=O)ОН. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН и СН2ОСН3.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой С1-С6 алкенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами ORf. В некоторых воплощениях R2 представляет собой C1-С6 алкенил. В некоторых воплощениях R2 представляет собой метилен.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg. В некоторых воплощениях R представляет собой фенил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, где гетероцикл содержит один N гетероатом. В некоторых воплощениях R2 выбирают из пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и С. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R2 выбирают из оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из (а) (CRhRi)х-фенила, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами, (с) 9-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами, и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из (а) CRhRi)х-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, (с) 9-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из (a) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S, (с) 9-10-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (d) 9-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S.
В некоторых воплощениях каждый Rj независимо выбирают из галогена, метила, CF3, ОСН3, OCHF2, CN и циклопропила.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор 2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 4-фтор-3 метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-индол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-6-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил, пирроло [2,3-с]пиридин-2-ил, (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил) метил, (4 хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил) фенил)метил, (4-(трифторметокси)фенил) метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил) метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3- дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4- дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-6-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил, пирроло[2,3-с] пиридин-2-ил, (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил)метил, (4-хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил)фенил) метил, (4-(трифторметокси)фенил)метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил)метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
В некоторых воплощениях х равно 0. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил) фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси) фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор 2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил и пирроло [2,3-с] пиридин-2-ил.
В некоторых воплощениях x равно 0. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил) фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси) фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3 фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол- 2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил и пирроло [2,3-с] пиридин-2-ил.
В некоторых воплощениях, х равно 1. В некоторых воплощениях, Rh и Ri независимо выбирают из водорода, ОН и СН2ОН. В некоторых воплощениях, Rh выбирают из водорода и ОН, a Ri выбирают из водорода и СН2ОН. В некоторых вариантах Rh представляет собой ОН и Ri это СН2ОН, или Rh и Ri представляют собой водород. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил)метил, (4-хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил)фенил)метил, (4-(трифторметокси)фенил)метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил)метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)х-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях, x равно 0. В некоторых воплощениях R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор 2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил и 4-фтор-3-метоксифенил. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4- дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами В некоторых воплощениях, х равно 0. В некоторых воплощениях R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтορ-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил и 4-хлор-3-метоксифенил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях, х равно 1. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CH2)-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (СН2)-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один или два гетероатома N. В некоторых воплощениях R3 выбирают из 5-хлорпиридин-3-ила и 1,3-диметилпиразол-5-ила.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, отличающийся тем, что гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, отличающийся тем, что гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S (=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, отличающийся тем, что гетероцикл содержит один гетероатом N. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, где гетероцикл содержит один гетероатом N. В некоторых воплощениях, x равно 0. В некоторых воплощениях R3 представляет собой индолин-6-ил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях, R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях, x равно 0. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1- метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил и пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6 -ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2, 3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил и 5-фториндол-6-ил. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6 -ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2, 3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 4-фториндол-6-ил и 5-фториндол-6-ил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях, R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях, x равно 0. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6 -ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2, 3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил и пирроло [2,3-с] пиридин-2-ил. В некоторых воплощениях R выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6 -ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2, 3-диметилиндол-6-ил и 4-фториндол-2-ил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород и x равно 1.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, ΝΗ2, NH(C1-C3 алкил) и N(C1-C3 алкил)2; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкил; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкил; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или метил; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или метил; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, ΝΗ2, NH(C1-C3 алкил) и Ν (C1-С3 алкил)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; R2 выбирают из (b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N (С1-С3 алкил)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающегося тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, и (h) 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил и 1-метилпиразол-5-ил; R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН и 1-метил-пиразол-4-ила; и R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N (С1-С3 алкил)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N (С1-С3 алкил)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один гетероатом N.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один гетероатом N.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, и (h) 5-6-членного гетероарил, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один гетероатом N.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил и 1-метилпиразол-5-ил; R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН и 1-метил-пиразол-4-ил; и R3 выбирают из индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3 метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил и 4-фториндол-2-ил.
В некоторых воплощениях R4 выбирают из водорода, F и метила. В некоторых воплощениях R4 выбирают из водорода и F. В некоторых воплощениях R4 выбирают из водорода и метила. В некоторых воплощениях R4 выбирают из F и метила. В некоторых воплощениях R4 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R4 представляет собой F. В некоторых воплощениях R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R5 выбирают из водорода, F, Cl и метила. В некоторых воплощениях R5 выбирают из водорода, F и метила. В некоторых воплощениях R5 выбирают из водорода и F. В некоторых воплощениях R5 выбирают из водорода и метила. В некоторых воплощениях R5 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R5 представляет собой F. В некоторых воплощениях R5 представляет Cl. В некоторых воплощениях R5 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R6 выбирают из водорода и С1-С3 алкила В некоторых воплощениях, R6 выбирают из водорода и метила. В некоторых воплощениях R6 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R6 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R7 выбирают из водорода и галогена. В некоторых воплощениях R7 выбирают из водорода и F. В некоторых воплощениях R7 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R7 представляет собой F.
В некоторых воплощениях:
R5 выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой водород; или
R5 представляет собой водород; R6 выбирают из водорода и С1-С3 алкила; и R7 представляет собой водород; или
R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; и R7 выбирают из водорода и галогена.
В некоторых воплощениях предлагается соединение из Примеров 1-323. В некоторых воплощениях предлагается соединение из Примеров 1-310.
В некоторых воплощениях, В некоторых воплощениях предлагается соединение из Примеров 1-288 и 311-323. В некоторых воплощениях предлагается соединение из Примеров 1-288.
В некоторых воплощениях предлагается соединение формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X. В некоторых воплощениях предлагается соединение формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, или X при условии, что соединение не является Примером 311-323.
Понятно, что некоторые соединения, описанные в данном документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, описанных в данном документе, включающие в частности диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеров, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть соединений по настоящему изобретению.
В структурах, представленных в данном документе, где не указана стереохимия любого конкретного хирального атома, рассматриваются все стереоизомеры и включены в качестве соединений, описанных в данном документе. Там, где стереохимия определена непрерывной или пунктирной линией, представляющей конкретную конфигурацию, то таким образом уточняется и определяется стереоизомер.
Кроме того, должно быть понятно, что некоторые соединения Формулы I могут быть использованы в качестве интермедиатов для следующих соединений формулы I.
Кроме того, следует понимать, что соединения, описанные в данном документе, могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное, и предполагается, что соединения охватывают как сольватированные, так и несольватированные формы.
Пролекарства соединений формулы I, не так активны, как соединения Формулы I в анализе, описанном в примере А (хотя некоторые пролекарства могут быть преобразованы в анализе в более активную форму). Тем не менее, пролекарства способны превращаться in vivo в более активные метаболиты, т.е., соединения Формулы I. Примеры 290, 293, α и β являются примерами пролекарства формулы I. Пролекарства соединений формулы I включают соединения, имеющие формулы XI:
где X1, X2, Y1, Y2, R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в данном документе, и Rpd представляет собой ОР(=O)(ОН)2 или СН2ОР(=O)(ОН)2.
Синтез соединений
Соединения, описанные в данном документе, могут быть синтезированы способами синтеза, которые включают процессы, аналогичные тем, которые хорошо известны в химии, в частности, в свете содержащегося в данном документе описания. Исходные материалы, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури), Alfa Aesar (Вард-Хилл, Массачусетс), или TCI (Портланд, Орегон), или могут быть легко получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, получены способами, описанным в Louis F. Fieser and Мэри Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (также можно найти на сайте Wiley InterScience®), или Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, в том числе дополнения (также через онлайн-базу данных Beilstein)).
Для иллюстративных целей Схемы 1-10 демонстрируют общие способы получения соединений, описанных в данном документе, а также ключевых промежуточных соединений. Для более подробного описания отдельных стадий реакции, смотри раздел Примеры ниже. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для синтеза соединений могут быть использованы другие пути синтеза. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, другие исходные материалы и реагенты могут быть легко замещены с получением разнообразных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием стандартной химии, хорошо известной специалистам в данной области.
Схема 1 демонстрирует общую схему синтеза соединения 1.4, где R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено здесь. 4-галоген пиримидин 1.1, где R11=Cl, Br или I, сочетают с 4-пиридин борной кислотой 1.2 с катализатором Pd, таким как PdCl2 (DPPF), в присутствии основания, такого как Na2CO3, с получением интермедиата 1.3. Гидролиз соединения 1.3, может быть выполнен в кислых условиях, таких как, например, с водной HCl, с получением пиридона 1.4.
Схема 2 демонстрирует альтернативную схему получения соединения 1.4, где R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе. Реакция Стилле станана 2.1 с иодпиридином 2.2, в присутствии катализаторов, таких как PdCl2 (PPh3)2 и Cu (I) I, в подходящем растворителе, таком как N-метил-2-пирролидон («NMP»), могут быть использованы для получения интермедиата 1.3. Гидролиз соединения 1.3, может быть выполнен в кислых условиях, например, с водной HCl, с получением пиридона 1.4.
Схема 3 демонстрирует общую схему получения соединения 3.2, где R2, R4, R5, R6, R7 и Rj такие, как определено в данном документе. Пиридон 1.4 может быть алкилирован с использованием бензил электрофила 3.1, где X обозначает Cl, Br, I, мезилат эфир («OMS») или трифлат («OTf»), в присутствии основания, такого как калий-бис(триметилсилил) амид («KHMDS») или KOt-Bu в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран («THF»), 2-метилтетрагидрофуран или диоксан, с дополнительным катализатором, таким как тетрабутиламмония иодид, с получением 'N-бензил пиридона 3.2.
Схема 4 демонстрирует альтернативную схему для получения соединения 3.2, где R2, R4, R5, R6, R7 и Rj такие, как определено в данном документе. Бензиловый спирт 4.1, в подходящем растворителе, таком как THF, могут быть активированы с использованием диизопропилазодикарбоксилата («DIAD») и трифенилфосфина («РРh3»). Последующая обработка пиридона 1.4 дает N бензил пиридон 3.2.
Схема 5 демонстрирует общую схему получения соединения 5.5 подгруппы 3.1, где Rj такой, как определено в данном документе. Обработка альдегида 5.1 с использованием реагента Виттига, такого как метилтрифенилфосфоний бромид, и основания, такого как NaH, в подходящем растворителе, таком как THF, дает алкен 5.2. Дигидроксилирования алкена 5.2 может быть выполнено с использованием катализатора Шарплесса, AD-микс-β, с получением диола 5.3. Первичная гидроксильная группа может быть селективно защищена с использованием трет-бутилдиметилсилил хлорида («TBSCl») с получением спирта 5.4, который затем может быть превращен в соответствующий мезилат 5.5 с использованием MsCl и основания, такого как триэтиламин.
Схема 6
Схема 6 демонстрирует альтернативный путь для мезилатного интермедиата 5.5, где Rj такой, как определено в данном документе. трет-бутилдиметилсилил-защищенный сложный эфир 6.1 может быть превращен в амид Вейнреба 6.2 с помощью О, N - диметилгидроксиламин гидрохлорида и изопропилмагнийхлорида в THF. Реакция Гриньяра амида Вейнреба 6.2 с (замещенным) фенилмагний бромидом 6.3, в подходящем растворителе, таком как THF, дает в результате кетон 6.4. Восстановление кетона 6.4 с использованием хиральной восстанавливающей системы, такой как боран-N,N-диметиланилиновый комплекс с каталитическим(R)-2-метил-CBS-оксазаборолидином, в подходящем растворителе, таком как метил-трет-бутиловый эфир («МТВЕ»), дает на выходе хиральный спирт 5.4. Он может быть затем превращен в соответствующий мезилат 5.5, как на Схеме 5.
Схема 7 демонстрирует общую схему получения рацемических мезилатных интермедиатов 7.3, где Rj является таким, как определено в данном документе. Реакция Гриньяра 7.1 и 6.3 в растворителе, таком как THF, дает на выходе спирт 7.2, который затем может затем реагировать с MsCl с получением 7.3, рацемического варианта 5.5.
Схема 8 демонстрирует общую схему получения соединения 8.2, где R1, R2, R4, R5, R6, R7 и Rj такие, как определено в данном документе. Соединение 3.2 может быть окислено до метилсульфонового интермедиата 8.1 с использованием окислителя, такого как мета-хлорпероксибензойная кислота («mСРВА»), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан («DCM»). После замещения метилсульфонового компонента с использованием амина NH2R1, в подходящем растворителе, таком как сек-BuOH, дает на выходе продукт 8.2.
Схема 9 демонстрирует общий способ получения интермедиата пиридона 9.4, где R1, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе. 2,4-дихлорпиримидин 9.1 может быть соединен с 4-пиридин борной кислотой 1.2 вместе с катализатором Pd, таким как PdCl2 (DPPF), в присутствии основания, такого как Na2CO3, с получением интермедиата 9.2. Это промежуточное соединение может вступать в реакцию с амином, NH2R1, в присутствии дополнительного основания, такого как основание Хюнига, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилацетамид или 2-бутанол, либо термически или в микроволновой печи, с получением интермедиата 9.3. Гидролиз 9.3 в любом водном растворе кислоты, такой как 1М HCl, или основания, такого как 1 М NaOH, дает на выходе интермедиат пиридон 9.4.
Схема 10 демонстрирует альтернативный способ получения соединения 8.2, где R1, R2, R4, R5, R6, R7 и Rj такие, как определено в данном документе. Пиридон 9.4 может быть алкилирован с использованием бензил электрофила 3.1, где X обозначает Cl, Br, I, OMs или OTf, в присутствии основания, такого как KHMDS или КО m-Bu с подходящем растворителе, таком как THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан, с дополнительным катализатором, таким как тетрабутиламмоний иодид с получением 8.2.
При получении соединений формулы I, могут быть необходимы защиты удаленных функциональных групп интермедиатов (например, первичных или вторичных аминов и т.д.). Потребность в такой защите будет варьироваться в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Подходящие защиты для аминогрупп (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутилоксикарбонил («Вос»), бензилоксикарбонил («CBZ») и 9-фторенилметиленоксикарбонил («Fmoc»). Потребность в такой защите легко определяется специалистом в данной области. Для общего описания защитных групп и их использования, см. Т.W. GReene, et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 1.4:
где R4, R5, R6 и R7 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 3.2:
где R2, R4, R5, R6, R7 и каждый Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 3.2 замещен 0-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 3.2 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 5.5:
где каждый Rj такой, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 5.5 замещен 0-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 5.5 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 7.3:
где каждый Rj такой, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 7.3 замещен 0-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 7.3 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 8.1:
где R2, R4, R5, R6, R7 и каждый Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 8.1 замещен 0-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 8.1 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 9.4:
где R1, R4, R5, R6 и R7 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.1:
где X1, X2, Y1, Y2 и R4 такие, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.2:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R3, и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.3:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 и Rj такие, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 10.3 замещен 0-3 R'-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 10.3 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.4:
где R3 такой, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.5:
где R3 такой, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.6:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.7:
где X1, Х2, Y1, Y2, R2, R4 и каждый Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 10.7 замещен от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 10.7 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.8:
где X1, X2, Y1, Y2, R1 и R4 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 10.1, включающий:
(а) сочетание соединения, имеющего структуру:
с соединением, имеющим следующую структуру:
с получением соединения, имеющего структуру:
(b) гидролиз соединения, имеющего структуру:
с получением соединения Формулы 10.1:
где X1, X2, Y1, Y2, R4 и R11 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях, конденсацию на стадии (а) осуществляют с помощью реакции Сузуки. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (b) осуществляют в кислых условиях. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (b) осуществляют путем добавления водного HCl.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения 1.4, включающий:
(А) сочетание соединения Формулы 1.1:
с соединением Формулы 1.2:
с получением соединения Формулы 1.3:
(b) гидролиз соединения Формулы 1.3 с получением соединения Формулы 1.4:
где R4, R5, R6, R7 и R11 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях сочетание на стадии (а) осуществляют с помощью реакции Сузуки. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (b) осуществляют в кислых условиях. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (b) осуществляют путем добавления водного HCl.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений 10.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
с соединением, имеющим следующую структуру:
с получением соединения Формулы 10.2:
где X1, Х2, Y1, Y2, R2, R3, R4 и X являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является алкилированием. В некоторых воплощениях реакция протекает в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu. В некоторых воплощениях реакция протекает в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан. В некоторых воплощениях реакция содержит катализатор. В некоторых воплощениях катализатор представляет собой иодид тетрабутиламмония.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений 10.3, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
с соединением Формулы 3.1:
с получением соединения Формулы 10.3:
где X1, Х2, Y1, Y2, R2, R4, Rj и X являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является алкилированием. В некоторых воплощениях реакция протекает в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu. В некоторых воплощениях реакция протекает в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан. В некоторых воплощениях реакция содержит катализатор. В некоторых воплощениях катализатор представляет собой иодид тетрабутиламмония. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.1 и 10.3 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.1 и 10.3 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения 3.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 1.4:
с соединением Формулы 3.1:
с получением соединения Формулы 3.2:
в котором R2, R4, R5, R6, R7, Rj и X являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является алкилированием. В некоторых воплощениях реакция протекает в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание представляет собой KHMDS или КО t-Bu. В некоторых воплощениях реакция протекает в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан. В некоторых воплощениях реакция содержит катализатор. В некоторых воплощениях катализатор представляет собой иодид тетрабутиламмония. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.1 и 10.3 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.1 и 10.3 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений 10.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
с соединением, имеющим следующую структуру:
с получением соединения Формулы 10.2:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях, реакция является реакцией Мицунобу. В некоторых воплощениях реакция включает DIAD и PPh3. В некоторых воплощениях реакция проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений 10.3, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
с соединением Формулы 4.1:
с получением соединения Формулы 10.3:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 и Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является реакцией Мицунобу. В некоторых воплощениях реакция включает DIAD и PPh3. В некоторых воплощениях реакция проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF. В некоторых воплощениях интермедиаты 4.1 и 10.3 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 4.1 и 10.3 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения 3.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 1.4:
с соединением Формулы 4.1:
с получением соединения Формулы 3.2:
где R2, R4, R5, R6, R7 и Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является реакцией Мицунобу. В некоторых воплощениях реакция включает DIAD и PPh3. В некоторых воплощениях реакция проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF. В некоторых воплощениях интермедиаты 4.1 и 3.2 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 4.1 и 3.2, замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 10.6, включающий:
окисление соединения Формулы 10.2:
для получения соединения Формулы 10.6:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях окисление проводится с помощью mCPBA. В некоторых воплощениях окисление проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой DCM.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 10.7, включающий:
окисление соединения Формулы 10.3:
с получением соединения Формулы 10.7:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 и Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях окисление проходит с помощью mCPBA. В некоторых воплощениях окисление проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой DCM. В некоторых воплощениях интермедиаты 10.3 и 10.7 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях промежуточных 10.3 и 10.7 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения Формулы 8.1, включающий:
окисление соединения Формулы 3.2:
с получением соединения Формулы 8.1:
где R2, R4, R5, R6, R7 и Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях окисление проходит с помощью mCPBA. В некоторых воплощениях окисление проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой DCM. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.2 и 8.1 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.2 и 8.1 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 10.8, включающий:
(a) сочетание соединения, имеющего структуру:
с соединением, имеющим следующую структуру:
с получением соединения, имеющего структуру:
(b) реакцию соединения, имеющего структуру:
с NH2R1, с получением соединения, имеющего структуру:
(c) гидролиз соединения, имеющего структуру:
для получения соединения Формулы 10.8:
где X1, X2, Y1, Y2, R1 и R4 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция сочетания в стадии (а) представляет собой сочетание по Сузуки. В некоторых воплощениях сочетание в стадии (а) включает Pd-катализатор. В некоторых воплощениях Pd-катализатор на стадии (а) представляет собой PdCb (DPPF). В некоторых воплощениях сочетание в стадии (а) проводится в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание в стадии (а) представляет собой Na2CO3. В некоторых воплощениях реакция на стадии (b) осуществляется в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание стадии (b) представляет собой основание Хюнига. В некоторых воплощениях реакция стадии (b) выполняется в растворителе. В некоторых вариантах растворитель стадии (b) представляет собой N,N-диметилацетамид или 2-бутанол. В некоторых воплощениях реакция стадии (b) осуществляется при нагревании. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (с) выполняется с помощью водного раствора кислоты. В некоторых воплощениях кислота на стадии (с) представляет собой HCl. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (с) выполняется с помощью основания. В некоторых воплощениях основание на стадии (с) представляет собой NaOH.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 9.4, включающий:
(a) сочетание соединения Формулы 9.1:
с соединением Формулы 1.2:
для получения соединения Формулы 9.2:
(b) реакцию соединения Формулы с 9.2 NH2R1, для получения соединения Формулы 9.3:
(с) гидролиз соединения Формулы 9.3 для получения соединения Формулы 9.4:
где R1, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция сочетания в стадии (а) представляет собой сочетание по Сузуки. В некоторых воплощениях сочетание в стадии (а) включает Pd-катализатор. В некоторых воплощениях Pd-катализатор на стадии (a), PdCl2 (DPPF). В некоторых воплощениях конденсация в стадии (а) проводится в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание в стадии (а) представляет собой Na2CO3. В некоторых воплощениях реакции на стадии (b) осуществляется в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание стадии (b) представляет собой основание Хюнига. В некоторых воплощениях реакции на стадии (b) выполняется в растворителе. В некоторых вариантах растворитель на стадии (b) представляет собой N,N-диметилацетамид или 2-бутанол. В некоторых воплощениях реакция на стадии (b) осуществляется при нагревании. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (с) выполняется с помощью водного раствора кислоты. В некоторых воплощениях кислота на стадии (с) представляет собой HCl. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (с) выполняется с помощью основания. В некоторых воплощениях основание на стадии (с) представляет собой NaOH.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения Формулы I, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.6:
с NH2R1, для получения соединения Формулы I:
где X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакцию проводят в растворителе. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой sec-BuOH.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы I, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.8:
с соединением, имеющим следующую структуру:
для получения соединения Формулы I:
где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4 и X являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакцию проводят в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu. В некоторых воплощениях реакцию проводят в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан. В некоторых воплощениях реакцию проводят в присутствии катализатора. В некоторых воплощениях катализатор представляет собой иодид тетрабутиламмония.
Методы разделения
Предпочтительным может быть отделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных веществ. Искомые продукты каждой стадии или последовательности стадий выделяли и/или очищали (далее выделяли) до желаемой степени однородности методами, обычными в данной области техники. Как правило, такое разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: с обращенной фазой и с нормальной фазой; гель-фильтрацию; ионообменную; методы жидкостной хроматографии и устройства высокого, среднего и низкого давления; маломасштабную аналитическую; в псевдодвижущемся слое («SMB») и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также методы маломасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии. Специалист в данной области для достижения требуемого разделения будет применять наиболее подходящие методы.
Смеси диастереомеров могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь реакцией с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным реагентом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделение диастереомеров и превращение (например, гидролизом) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ-колонки.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу свободной от своего стереоизомера, может быть получен разделением рацемической смеси с помощью такого способа, как образование диастереомеров с использованием оптически активных разделяющих агентов ((Eliel, Ε. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. «Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. «J. Chromatogr. Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений, описанных в данном документе, могут быть разделены и выделены с помощью любого подходящего способа, включая: (1) формирование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или других способов, (2) образование диастереомерных соединений с хиральным дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) отделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
В соответствии со способом (1), диастереомерные соли могут быть образованы реакцией энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин), и т.п. с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональность, таких как карбоновая кислоты и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли могут быть индуцированы для разделения фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота могут привести к образованию диастереомерных солей.
В ином случае, по способу (2), разделяемый субстрат реагирует с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Eliel, Ε. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть получены реакцией асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как ментил производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментоловый эфир, например, (-)ментил хлорформиат, в присутствии основания, или сложного эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил) фенил ацетата (Jacob III, Peyton.. «Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity» J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167), из рацемической смеси, и анализа 1Н ЯМР спектра на наличие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений могут быть разделены и выделены нормальной хроматографией и хроматографии с обращенной фазой следуя способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111).
Способом (3), рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена с помощью хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. «Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.» J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры могут быть выделены с помощью способов, используемых, для того, чтобы отличить другие хиральные молекулы с асимметричными атомами углерода, таких как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Биологическая оценка
Определение ERK-активности соединения Формулы I возможно с помощью ряда прямых и косвенных способов обнаружения. Некоторые типичные соединения, описанные в данном документе, были исследованы в анализе ингибирования ERK (Биологический Пример 1). Диапазон активностей связывания ERK была меньше, чем от 1 нМ (наномолярная) до около 10 мкМ (микромолярная). Клеточный функциональный анализ (Биологический Пример 2) использовали для определения влияния ингибиторов ERK на нижележащий сигнальный путь путем анализа фосфорилирования P90RSK.
Введение и фармацевтические составы
Соединения, описанные в данном документе, могут быть введены любым удобным способом, соответствующим состоянию, которое подлежит лечению. Подходящие способы включают пероральный, парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (в том числе трансбуккальный и подъязычный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный.
Соединения могут быть введены в любой удобной для введения форме примером которой являются таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, аэрозоли, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, представляющие собой обычные компоненты в фармацевтических составах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты. При необходимости парентерального введения, композиции должны быть стерильными и быть в форме раствора или суспензии, подходящей для инъекции или инфузии.
Типичный состав получали путем смешивания соединения, описанного в данном документе и носителя, разбавителя или наполнителя. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или несколько буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для того, чтобы обеспечить оригинальную презентацию препарата (то есть, соединение, описанное в данном документе или его фармацевтическую композицию) или помощь в изготовлении фармацевтического продукта (то есть, лекарственного средства).
Одно воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Еще одно воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Способы лечения с помощью соединений изобретения
Также предлагаются способы лечения или профилактики заболевания или состояния путем введения одного или нескольких соединений описанных в данном документе, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении способа лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, предлагается введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики злокачественного новообразования у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики боли у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики воспалительного расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, включающий обработку клетки с соединением в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомером, таутомером или его фармацевтически приемлемой солью.
Другое воплощение изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, включающий обработку клетки с соединением в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомером, таутомером или его фармацевтически приемлемой солью, в количестве, эффективном для ослабления или устранения активности ERK-киназы.
Другое воплощение изобретения относится к способу ингибирования протеинкиназы ERK активности у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или ослабления тяжести гиперпролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или ослабления тяжести гиперпролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий совместное введение указанному пациенту соединения в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, с одним другим химиотерапевтическим агентом, используемым при лечении или облегчения гиперпролиферативного расстройства.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или ослабления тяжести боли у пациента, нуждающегося в этом, включающего введение указанному пациенту соединения в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или ослабления тяжести воспалительного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления способа лечения или профилактики заболевания или расстройства, модулированного ERK, включающего введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и нарушений включают, без ограничения перечисленным, гиперпролиферативные заболевания, такие как злокачественное новообразование, боль или воспалительные заболевания.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIH, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства при лечении гиперпролиферативного заболевания. В другом воплощении предлагается применение соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства при лечении злокачественного новообразования.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства при лечении боли.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства при лечении воспалительного заболевания.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении гиперпролиферативных заболеваний. Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении злокачественного новообразования.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении боли.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении воспалительных заболеваний.
В некоторых воплощениях, гиперпролиферативное заболевание представляет собой злокачественное новообразование. В некоторых воплощениях, злокачественное новообразование может быть выбрано из рака молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, семенников, мочеполовой системы, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, желудка, кожи, кератоакантомы, легких, плоскоклеточного рака, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака, аденокарциномы легкого, кости, толстой кишки, аденомы, поджелудочной железы, аденокарциномы, щитовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, карциномы мочевого пузыря, рака печени и желчных проток, рака почки, миелоидных расстройств, лимфоидных расстройств, волосатых клеток ротовой полости и глотки, губы, языка, рта, глотки, тонкого кишечника, толстой и прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, болезни Ходжкина и лейкемии. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой меланому. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак поджелудочной железы. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак щитовидной железы. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак толстой кишки. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак легкого. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак яичника. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой острый миелобластный лейкоз. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой хронический миелолейкоз. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой множественную миелому. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой миелоидный лейкоз.
В некоторых воплощениях, воспалительное заболевание может быть выбирают из артрита, боли в пояснице, воспалительного заболевания кишечника, а также ревматизма.
Комбинированная терапия
Описанные в данном документе соединения и стереоизомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами при лечении. Соединения, описанные в данном документе, могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, например антигиперпролиферативным (или противоопухолевым) агентом, который работает путем воздействия на другой белок-мишень. Второе соединение фармацевтического комбинированного состава или режим дозирования предпочтительно имеет дополнительные активности по отношению к соединению, описанному в данном документе так, что они не оказывают отрицательного воздействия друг на друга. Такие молекулы могут присутствовать в комбинации в количествах, которые эффективны в предполагаемой области применения. Соединения могут быть введены вместе в единой фармацевтической композиции или в отдельности, и, при введении по отдельности это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Такое последовательное введение может быть близко по времени или удалено по времени.
Осуществление изобретения
Примеры
В иллюстративных целях включены следующие примеры. Тем не менее, следует понимать, что эти Примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для предложения способа практического осуществления изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения ряда других соединений, описанных в данном документе, и альтернативные способы получения соединений считаются входящими в объем данного изобретения. Например, синтез неприведенных в качестве примера соединений может быть успешно осуществлен модификациями, очевидными специалистам в данной области техники, например путем соответствующей защиты интерферирующих групп, используя другие подходящие реактивы, известные в данной области, отличные от описанных, и/или путем осуществления рутинных модификаций условий реакции. Кроме того, другие реакции, раскрытые в данном документе или известные в данной области будут признаны, как применимые при получении других соединений, описанных в данном документе.
В примерах описанных ниже, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Реактивы были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как «Sigma-Aldrich», «Alfa Aesar», или «TCI», и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное.
Реакции, указанные ниже, были проведены, как правило, при положительном давлении азота или аргона или с осушительной трубкой (если не указано иное) в безводных растворителях, а реакционные колбы обычно были снабжены резиновыми септами для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу и/или нагреванием.
Колоночную хроматографию проводили на системе «Biotage» (производитель: «Dyax Corporation»), имеющей колонку с силикагелем или на картридже «silica SepPak» («Waters») (если не указано иное). 1Н ЯМР-спектры регистрировали на приборе «Varian», работающем при 400 МГц. 1Н ЯМР-спектры были получены в растворах CDCl3, CD3OD, D2O, (CD3)2SO, (CD3)2СО, C6D6, CD3CN (в м.д.), используя тетраметилсилан (0,00 м.д.) и остаточный растворитель (CDCl3: 7,26 м.д.; CD3OD: 3,31 м.д.; D2O: 4,79 м.д.; (CD3)2SO: 2,50 частей на миллион; (CD3)2СО: 2,05 м.д.; C6D6: 7,16 м.д.; CD3CN: 1,94 м.д.) в качестве эталонного стандарта. При регистрации мультиплетности пиков используются следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (уширенный), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов). Константы, если указаны, даны в герцах (Гц).
Биологический пример 1
Ферментативный анализ ERK-2
Соединения тестировали в ферментативном анализе с использованием ERK-2 человека (митоген-активируемой киназы 1), рекомбинантно экспрессированной в виде белка, слитого на N-конце с 6-His, в Е. coli и соответствующего аминокислотам 8-360. Используемым субстратом был флуоресцентный пептид «Omnia peptide S/T17» (Invitrogen, Карслбад, Калифорния;. Кат. № KNZ1171C). Тестируемые соединения разбавляли в диметилсульфоксиде («DMSO») в 3-кратных серийных разведениях при 100х конечных концентрациях. Кроме соединения, анализ включал 50 мМ HEPES [рН 7,3], 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,005% Тритон-Х100, 5 нМ фермент ERK-2, 6,25 мкМ пептидный субстрат S/T17 и 25 мкМ АТФ (соответствующий наблюдаемому Km) при общем объеме реакционной смеси 25 мкл. Анализ проводили при температуре окружающей среды в белом 384-луночном полипропиленовом планшете (Nunc, Inc Нейпервилль, Иллинойс;. Кат. №267462), собирая данные каждые 50 секунд в течение приблизительно 30 минут на ридере «Envision» (PerkinElmer, Inc. Уолтем, Массачусетс); Возбуждение 340 нм/Эмиссия 495 нм. Данные, собранные из каждой лунки, подгоняли к прямой линии, а рассчитанные на ее основе коэффициенты использовали для расчета процентов контроля. Процент контроля наносили на график относительно концентрации соединения и определяли IC50 с помощью четырех-параметрической подгонки. Таблица 1 содержит репрезентативные данные для Примеров, описанных в данном документе. Представленные в таблице 1 значения IC50 могут быть из одиночного анализа или могут быть средним значением нескольких анализов. Примеры 1-310 были протестированы в вышеуказанном анализе и были установлены значения IC50 менее 1 мкМ.
Биологический пример 2
Анализ Фосфорилирования Клеточного P90RSK (Ser380)
Ингибирование PMA-стимулированного фосфорилирования P90RSK (Ser380) определяли с помощью следующего клеточного механистического анализа in vitro, который включает инкубацию клеток с соединением в течение 1,5 часов и количественную оценку флуоресцентного сигнала pP90RSK (Ser380) на фиксированных клетках и нормализацию по сигналу GAPDH.
Клетки HepG2 получали из АТСС и выращивали в DMEM с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Клетки высевали в 96-луночные планшеты при 35000 клеток/лунку и им давали возможность прикрепиться в течение ночи при 37°С/5% СО2. Затем добавляли разбавленные соединения в конечной концентрации 0,5% DMSO. После 1,5 ч инкубации с соединением клетки стимулировали добавлением форбол 12-миристат-13-ацетата («РМА») в конечной концентрации 100 нг/мл; стимуляция РМА являлась 30-минутной инкубацией при 37°С/5% СО2. После 30-минутной стимуляции РМА клетки промывали фосфатно-солевым буферным раствором («PBS») и фиксировали в 3,7% формальдегиде в PBS при комнатной температуре в течение 15-20 минут. За этим следовала другая промывка в PBS, а затем - пермеабилизация в 100% метаноле при комнатной температуре в течение 10-15 минут. После инкубации для пермеабилизации клетки промывали в PBS/0,05% Tween-20, с последующей блокировкой в блокирующем буфере «Odyssey» (LI-COR Biosciences) в течение, по меньшей мере, 1 часа. Антитела к фосфорилированному P90RSK (Ser380) (Cell Signaling # 9335, кроличьи моноклональные) и GAPDH (FitzgeRald 10R-G109a, мышиные моноклональные) добавляли к клеткам и инкубировали в течение ночи при 4°С. Антитела к pP90RSK (Ser380) были использованы в разведении 1: 250; к GAPDH использовали в разведении 1:10000. После промывания PBS/0,05% Tween-20, клетки инкубировали с флуоресцентно-меченым вторичным антителом (анти-кроличьи Alexa Flour680, Invitrogen Кат.№А21109; анти-мышиные IRDye800CW, Rockland Inc. Кат. №610-131-121) в течение 1 часа. Оба вторичных антитела были использованы в разведении 1:1000. Затем клетки промывали и анализировали в них флуоресценцию при обеих длинах волн с использованием инфракрасной системы «Odyssey» (LI-COR Biosciences). Сигнал фосфорилированного P90RSK (Ser380) нормализовали к сигналу GAPDH. Таблица 1 содержит репрезентативные данные для Примеров, описанных в данном документе. Представленные в таблице 1 значения IC50 могут быть из одиночного анализа или могут быть средним значением нескольких анализов.
Таблица 1 содержит Примеры, протестированные в вышеуказанных анализах:
Пример интермедиата А
4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: суспензию 4-бром-2-(метилтио)пиримидина (7,00 г, 34,1 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (5,05 г, 35,8 ммоль), Na2CO3 (10,9 г, 102 ммоль) и Pd(dppf)Cl2, CH2Cl2 (1,40 г, 1,71 ммоль) в диоксане/H2O (100 мл, 1:1), нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом (1х). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1) с получением 4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(метилтио) пиримидина (6,83 г, 90%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,85 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,46 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,96 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 2,62 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=222,1.
Стадия В: Суспензию 4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(метилтио)пиримидина (6,83 г, 30,9 ммоль) в 2N HCl (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и помещали в ледяную баню. рН доводили до 7 с помощью 2N раствора NaOH (около 100 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-она (5,07 г) в виде твердого вещества. Этот материал помещали в гильзу в аппарате Сокслета и прикрепляли к 1 л колбе, загруженной этилацетатом (500 мл). Материал непрерывно экстрагировали в течение 3 дней. Полученный белый осадок в этилацетатном слое собирали фильтрацией (3,3 г, выход 49%). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 11,85 (br, s, 1Н), 8,75 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,79 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,0 Гц, 1H), 2,58 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=220,0.
Пример интермедиата В
(R)-2 (трет-бутилдиметилсилилокси)-1(4-хлор-3-фторфенил) этил метансульфонат
Стадия А: Гидрид натрия (8,549 г, 213,7 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) добавляли порциями к охлажденному (0°С) раствору 4-хлор-3-фторбензальдегида (26,07 г, 164,4 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромида (70,48 г, 197,3 ммоль) в THF (400 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Твердые вещества удаляли фильтрацией, и осадок на фильтре промывали эфиром. Фильтрат концентрировали водяной бане (около 20°С), а остаток суспендировали в гексане и перемешивали в течение 30 минут. Твердые вещества (в основном PPh3O) удаляли фильтрацией, и осадок на фильтре промывали гексаном. Фильтрат концентрировали, а неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (25:1) с получением 1-хлор-2-фтор-4-винилбензола (12,1 г, 47%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (m, 1Н), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,74 (d, J=17,4 Гц, 1H), 5,32 (d, J=10. 8 Гц, 1H).
Стадия В: 1-хлор-2-фтор-4-винилбензол (12,1 г, 77,3 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору AD-ΜΙΧ-β (108 г, 139 ммоль) в трет-BuOH/H2O (600 мл, 1:1), и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакционную смесь помещали в ледяную баню и гасили твердым Na2SO3 (114 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением (R)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этан-1,2-диола в виде масла. Неочищенный продукт использовали на стадии С без дополнительной очистки.
Стадия С: имидазол (13,1 г, 193 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору (R)-1 -(4-хлор-3-фторфенил) этан-1,2-диола (14,7 г, 77,1 ммоль) в DCM (100 мл), а затем TBSC1 (12,8 г, 84,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем гасили водой (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (100:1) с получением (R)-2 (трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанола (11,0 г, 47% за две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (m, 1Н), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,96 (d, J=2,6 Гц, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Стадия D: триэтиламин (2,09 мл, 15,0 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанола (3,05 г, 10,0 ммоль) в DCM (100 мл), а затем метансульфонилхлорид (0,929 мл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем гасили водой (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (25:1) с получением (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этил метансульфоната (3,80 г, 99%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (m, 1Н), 7,20 (m, 1Н), 7,12 (m, 1Н), 5,50 (m, 1Н), 3,91 (m, 1Н), 3,80 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н), 0,88 (s, 9Н), 0,05 (s, 3Н), 0,04 (s, 3Н).
Пример интермедиата С
(S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1,0 М KHMDS (5,09 мл, 5,09 ммоль) в виде раствора в THF добавляли к холодной (0°С) суспензии 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-она (0,93 г, 4,24 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, перед добавлением (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этил метансульфоната (2,44 г, 6,36 ммоль) в виде раствора в THF (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток переносили в этилацетат (200 мл) и промывали водой. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1) с получением (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (1,35 г, 63%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,43 (m, 2Н), 7,34 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 2Н), 7,16 (m, 1Н), 6,85 (m, 1Н), 6,24 (m, 1H), 4,35 (m, 1Н), 4,23 (m, 1Н), 2,65 (s, 3Н), 0,88 (s, 9Н), 0,03 (s, 3Н), -0,03 (s, 3Н); m/z (APCI-pos) М+1=506,1,508,1.
Стадия В: mCPBA (7,1 г, 29 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил) пиридин-2 (1H)-она (5,8 г, 11 ммоль) в DCM (100 мл), и перемешивали смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали насыщенным Na2S2O3 (1X), NaHCO3 (1X), сушили, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (5,5 г, 89%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,03 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=538,1, 540,0,
Пример интермедиата D
(3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-амин
Стадия А: 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло [2.2.2] октан бис-тетрафторборат (147 г, 414 ммоль; Selectfluor®) помещали в смесь ацетонитрил/вода (800 мл, 1: 1) в 3 л круглодонную колбу и охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям хорошо перемешанный в ацетонитриле («ACN») (120 мл) раствор 4-метокси-3,6-дигидро-2H-пирана (45,0 г, 394 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут в бане со льдом, а затем баню удаляли. Реакцию дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь добавляли твердый NaCl (200 г) вместе с DCM (300 мл). Затем медленно добавляли насыщенный раствор Na2CO3 до тех пор, пока рН не стало равно 10. Затем реакционную смесь выливали в 4 л делительную воронку и экстрагировали DCM (3 раза). Водный слой помещали в непрерывный жидкость-жидкостной экстрактор с DCM и нагревали до 58°С в течение 18 часов. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при 20°С на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией (500:3-500:5 DCM: МеОН) дает продукт в 3-фтордигидро-2H-пиран-4 (3Н)-он (30 г, выход 64,4%).
Стадия В: 3-фтордигидро-2H-пиран-4 (3Н)-он (30 г, 254 ммоль) помещали в 1,2-дихлорэтан («DCE») (800 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли фенилметанамин (29,8 мл, 267 ммоль), и перемешивали смесь в течение 10 минут. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (75,4 г, 356 ммоль) по каплям и уксусную кислоту (14,5 мл, 254 ммоль; D 1,049). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем выливали в 1 М NaOH и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (0-40% ACN в воде с получением рацемического цис-продукта (3,4S)-и (3R,4R)-N-бензил-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина (39 г, выход 73,4%).
Стадия С: Энантиомеры разделяли с помощью хроматографии на колонке Chiralpak IC, 5×25 см, элюируя смесью 10% IPA (0,1% NH4 ОН)/90% CO2 при скорости потока 300 мл/мин и температуре 40°С. Обратное давление составляло 100 Бар.
Стадия D: (3S, 4S)-N-бензил-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин (3,7 г, 18 ммоль) помещали в МеОН (40 мл) при комнатной температуре. Добавляли Pd/С (3,8 г, 1,8 ммоль), перемешивали в атмосфере Н2 в течение 18 часов, фильтровали, промывали МеОН и концентрировали с получением продукта (3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-амина (2,1 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,58-4,44 (m, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H).
Пример интермедиата E
(3S,4R-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин
Стадия А: 3-фтордигидро-2H-пиран-4 (3Н)-он (34,58 г, 292,8 ммоль) помещали в THF (350 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям L-Selectride® (307,4 мл,. 307,4 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Затем добавляли МеОН (35,58 мл, 878,4 ммоль) и 1N NaOH (878,4 мл, 878,4 ммоль), и оставляли реакционную смесь нагреваться до 0°С. Затем осторожно добавляли по каплям H2O2 (99,59 мл, 1464 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 30 минут. Затем добавляли насыщенный раствор соли (50 мл), и реакционную смесь концентрировали для удаления THF и затем разбавляли DCM (500 мл). Затем реакционную смесь переносили в непрерывный жидкость-жидкостной экстрактор, который нагревали при 58°С в течение 24 часов. Органическую фракцию отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (5:1-3:1 DCM/этилацетат) с получением рацемического цис-продукта (3S,4S)-и (3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ола (21 г, выход 60,2%).
Стадия В: Рацемический (3R,4S)-и (3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ол (15,0 г, 125 ммоль), изоиндол-1,3-дион (20,2 г, 137 ммоль) и 2-(дифенилфосфино) пиридин (42,7 г, 162 ммоль) помещали в THF (550 мл) при 0°С. Добавляли (Е) -ди-трет-бутил-диазен 1,2-дикарбоксилат (37,4 г, 162 ммоль), и затем нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 24 часов. HCl (156 мл, 624 ммоль; 4М в диоксане) добавляли, и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов и затем концентрировали досуха. Полученный остаток растворяли в эфире и промывали 4 М HCl (6Х). Сухой остаток, который не растворялся в эфире, откладывали для последующей очистки (партия 1). Органическую фазу затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал суспендировали в THF и фильтровали, с получением твердого продукта (партия 2). Затем фильтрат концентрировали, после чего суспендировали в DCM и фильтровали. Твердое вещество удаляли. Фильтрат объединяли с первыми двумя партиями твердых веществ (партии 1 и 2), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на 500:2-500:5 DCM/MeOH с получением рацемического продукта 2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоиндолин-1,3-диона и 2-((3R,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил) изоиндолин-1,3 диона (14 г, выход 45,0%).
Стадия С: Энантиомеры разделяли с помощью хроматографии на колонке Chiralpak IA, 5×25 см, элюируя смесью 10% MeOH/DCM (1:1)/90% СО2 при скорости потока 300 мл/мин и температуре 40°С. Обратное давление составляло 100 Бар.
Стадия D: 2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил) изоиндолин-1,3-дион (8,4 г, 34 ммоль) помещали в THF/MeOH (160 мл, 1:1). Затем добавляли моногидрат гидразина (17 г, 337 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры в течение 24 часов, фильтровали, промывали THF и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (500:20-500: 25 DCM/MeOH) с получением продукта (3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина (4,0 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,28-4,04 (m, 2Н), 3,94-3,85 (m, 1Н), 3,45-3,35 (m, 1Н), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1Н), 1,58-1,48 (m, 1Н).
Пример интермедиата F
4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил) пиридин-2 (1Н)-он
Стадия А: карбонат натрия (4,91 г, 46,3 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (2,61 г, 18,5 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидину (77,2 мл, 15,4 ммоль) в смеси диоксан/вода (77 мл, 4: 1), и суспензию продували аргоном. PdCl2 (DPPF)*DCM (0,630 г, 0,772 ммоль) добавляли к смеси, и нагревали смесь при 80°С в атмосфере аргона. Через 3 часа реакционную смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением 2-хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил) пиримидина (3,12 г, 14,9 ммоль, выход 96,4%) с незначительными примесями.
Стадия В: N-этил-H-изопропилпропан-2-амин (0,496 мл, 2,86 ммоль) добавляли к тетрагидро-2Н-пиран-4-амину (0,265 г, 2,62 ммоль) и 2-хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил) пиримидину (0,50 г, 2,39 ммоль) в 2-бутаноле (2 мл) в герметично закрытой пробирке (СВЧ-флаконе). Пробирку герметично закрывали и нагревали при 100°С на масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и темный остаток обрабатывали этилацетатом («EtOAc») и водой, фильтровали через целит, и слои разделяли. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением стекловидного вещества (0,56 г). Полученное хроматографировали на колонке с 50 г Biotage SNAP с помощью 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 28-82 содержали 4-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиримидин-2-амин (0,32 г, 1,17 ммоль, выход 48,9%).
Стадия С: 1 М HCl (35 мл) добавляли к 4-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амину (0,32 г, 1,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь нейтрализовали твердым NaHCO3. Полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали в колбе с EtOAc/МеОН, выпаривали и сушили с получением 4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) амино) пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (0,30 г, 1,1 ммоль, выход 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 11, 74 (br s, 1Н), 8, 40 (d, 1H), 7, 48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6, 99 (br s, 1H), 6, 85-6,76 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=273,1.
Пример интермедиата G
4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Карбонат натрия (1,3 г, 13 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-ил бороновой кислоте (0,71 г, 5,0 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидину (0,70 г, 4,2 ммоль) в смеси диоксан/вода (17 мл, 4: 1), и смесь продували азотом. PdCl2 (DPPF)*DCM (0,17 г, 0,21 ммоль) добавляли к смеси, и в герметично закрытом сосуде нагревали при 80°С. Через 1,5 часа охлаждали реакционную смесь разделяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (1,7 г) в виде масла. Сырой продукт абсорбировали на силикагеле и хроматографировали на колонке 50 г Biotage SNAP с 2:1 гексан/EtOAc. Фракции 14-17 содержали 2-хлор-5-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил) пиримидин (0,82 г, 3,6 ммоль, выход 86%).
Стадия В: N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,459 мл, 2,64 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,196 г, 1,93 ммоль) добавляли к 2-хлор-5-фтор -4-(2-фторпиридин-4-ил) пиримидину (0,40 г, 1,76 ммоль) в диметилацетамиде («DMA») (2 мл) в СВЧ-флаконе. Смесь нагревали при 120°С в течение 30 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,52 г) в виде масла. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 14-26 содержали 5-фтор-4-(2-фторпиридош-4-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиримидин-2-амин (0,26 г, 0,890 ммоль, выход 50,6%).
Стадия С: 1 М HCl (15 мл) добавляли к 5-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиримидин-2-амину (0,26 г, 0,89 ммоль). Суспензию нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 2,5 ч суспензию нейтрализовали NaHCO3, и твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации. Это вещество суспендировали в метаноле и упаривали с получением 4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,25 г, 0,86 ммоль, выход 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 11,80 (br s, 1Н), 8,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,83 (br s, 1H), 6,65-6,61 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=291,1.
Пример интермедиата H
(R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил метансульфонат
Стадия А: 2 М хлорид изопропилмагния в THF (91,6 мл, 183 ммоль) добавляли по каплям к этил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси) ацетату (10,0 г, 45,8 ммоль) и N,0-диметилгидроксиламин гидрохлориду (9,38 г, 96,2 ммоль) в THF (500 мл) охлажденным на льду. Смесь перемешивали в течение 4,5 ч, позволяя медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водным ueous NH4Cl и концентрировали до 1/3 объема. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-метокси Н-метилацетамида (8,51 г, 36,5 ммоль, выход 79,6%) в виде масла.
Стадия В: 0,5 М (3-хлор-4-фторфенил) магний бромида в THF (27,4 мл, 13,7 ммоль) добавляли по каплям в 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-метокси H-метилацетамид (2,00 г, 8,57 ммоль) в THF (20 мл), охлажденный на льду. Смесь становилась мутной после того, как была добавлена приблизительно половина реактива Гриньяра. Эту смесь перемешивали в бане со льдом в течение 2 часов, гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и концентрировали, чтобы удалить THF. Водный остаток экстрагировали 2 порциями DCM. Объединенные слои DCM сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (3,62 г) в виде масла. Продукт помещали в гексан и очищали на силикагельной пробке с помощью гексана, до начала элюции продукта, а затем 15:1 гексан/EtOAc. Фракции, содержащие продукт, дали 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) этанон (2,28 г, 7,53 ммоль, выход 87,9%) в виде масла.
Стадия С: диэтиланилин-боран (1,34 мл, 7,53 ммоль) добавляли к 1,0 M (R)-1-метил-3,3-дифенилгексагидропирроло [1,2-с] [1,3,2] оксазаборолу в толуоле (0,753 мл, 0,753 ммоль) в МТВЕ (45 мл). Смесь нагревали при 40°С в течение 15 минут (раствор становился мутным), затем к смеси добавляли по каплям раствор 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) эталона (2,28 г, 7,53 ммоль) в МТВЕ (25 мл) при 40°С. Полученную смесь нагревали при 40°С в течение 30 минут, охлаждали и обрабатывали метанолом (3 мл) добавленным по каплям. Полученный раствор обрабатывали 1М HCl (10 мл), разбавляли водой и экстрагировали 2 порциями DCM. DCM сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде масла. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 50:1 гексан/EtOAc в течение 48 фракций, затем 15:1 гексан/EtOAc в течение 36 фракций. Фракции 40-68 содержали (R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) этанол (2,60 г, 8,53 ммоль, выход 113%) в виде масла с незначительными примесями.
Стадия D: триэтиламин (0,480 мл, 3,44 ммоль) добавляли к (R)-2 (трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) этанолу (0,70 г, 2,30 ммоль) в DCM (10 мл) охлажденному на льду, а затем добавляли метансульфонилхлорид (0,213 мл, 2,76 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением (R)-2 (трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4 фторфенил) этил метансульфоната (0,87 г, 2,27 ммоль, выход 98,9%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,44 (m, 1Н), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (d, 6H).
Пример интермедиата I
2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) этил метансульфонат
Стадия А: Раствор 2-(трет-бутилдиметилсилилокси) ацетальдегида (2,00 г, 10.3 ммоль) в сухом THF (40 мл) помещали в ледяную баню, и (4-хлор-3-фторфенил) магний бромид (24,8 мл, 12,4 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем осторожно гасили добавлением по каплям воды. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1) с получением 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этанола (2,92 г, 9,58 ммоль, 92,8% выход) в виде масла.
Стадия В: триэтиламин («ТЕА») (0,741 мл, 5,31 ммоль, г. 0,726) добавляли к холодному (0°С) раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этанола (1,08 г, 3,54 ммоль) в DCM (10 мл), с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,329 мл, 4,25 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли DCM, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этил метансульфоната (1,30 г, 3,39 ммоль, выход 95,8%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (m, 1Н), 7,18 (m, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 6,63 (m, 1Н), 5,74 (d, 1Н), 5,32 (d, 1Н).
Пример интермедиата J
(S) 3-(трет)-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропил метансульфонат
Стадия А: 4-хлор-3-фторбензальдегид (15,0 г, 94,6 ммоль) объединяли с малоновой кислотой (10. 8 г, 104 ммоль) и пиридином (11,5 мл, 142 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали 1 час. Затем нагревали до 100°С и перемешивали 16 часов. Добавляли лед (100 г) и 6 M HCl (25 мл), и перемешивали смесь один час. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением (E)-3-(4-хлор-3-фторфенил) акриловой кислоты (17,6 г, 87,7 ммоль, выход 92,7%) в виде твердого вещества.
Стадия В: (E)-3-(4-хлор-3-фторфенил) акриловую кислоту (17,3 г, 86,24 ммоль) суспендировали в этаноле (200 мл) и хлортриметилсилане (24,00 мл, 189,7 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 20 часов и выпаривали с получением (Е) этил 3-(4-хлор-3-фторфенил) акрилата (19,65 г, 85,94 ммоль, выход 99,65%) в виде масла, которое позже затвердевало.
Стадия С: (Е)-этил 3-(4-хлор-3-фторфенил)акрилат (18,3 г, 80,0 ммоль) смешивали с толуолом (200 мл) и охлаждали до -78°С. Диизобутилалюминийгидрид («DIBAL-H») (100 г, 176 ммоль) (25% в толуоле) добавляли в течение одного часа. Затем реакционную смесь продолжали перемешивать и нагревать до комнатной температуры в течение 2 часов. После перемешивания в течение дополнительного часа, реакционную смесь гасили льдом (200 г), и добавляли 6М HCl (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили и упаривали с получением воскообразного твердого вещества, которое растирали с гексаном с получением (E)-3-(4-хлор-3-фторфенил)проп-2-ен-1-ола (14,0 г, 75,0 ммоль, 93,7% выход) в виде твердого вещества.
Стадия D: D диизопропил-тартрат (1,690 мл, 8,038 ммоль) растворяли в дихлорметане (500 мл) и охлаждали до -20°С. Активированные порошкообразные молекулярные сита 4Å (3 г), титан (IV) изопропоксид (1,570 мл, 5,359 ммоль) и трет-бутил гидропероксид (19,49 мл, 107,2 ммоль; в декане) последовательно добавляли и перемешивали смесь в течение 1 часа при -20°С. (E)-3-(4-хлор-3-фторфенил)проп-2-ен-1-ол (10,0 г, 53,59 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и обрабатывали молекулярными ситами 4Å (1,0 г) в течение 1 час. Эта смесь добавляли к исходной смеси в течение 20 минут и продолжали перемешивание еще в течение 3 часов при -20°С. Затем реакционную смесь гасили добавлением смеси насыщенного раствора NaCl (3 м л) и 50% масс./об. раствора NaOH (3 мл). Добавляли эфир (100 мл), и оставляли смесь нагреваться до 10°С. После перемешивания в течение 10 минут при этой температуре, добавляли MsSO4 (5 г) и целит (2 г), и перемешивали смесь в течение дополнительных 15 минут. Затем смеси давали отстояться и фильтровали через слой целита, промывая эфиром. Затем растворители выпаривали, а полученный твердый продукт растирали в порошок с гексаном с получением ((2R,3R)-3-(4-хлор-3-фторфенил)оксиран-2-ил)метанола (10,55 г, 52,07 ммоль, 97,17% выход) в виде твердого вещества.
Стадия Е: ((2R,3R)-3-(4-хлор-3-фторфенил)оксиран-2-ил) метанол (10,55 г, 52,07 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (150 мл) и охлаждали до 0°С. Бис (2-метоксиэтокси) алюминий гидрид («Red-Al») (17,46 мл, 57,28 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной темпера туре, разбавляли эфиром (250 мл) и гасили раствором HCl (20 мл, 6М HCl+60 мл воды). После перемешивания в течение 30 минут, а водную фазу отделяли и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и упаривали с получением (S)-1-(4-хлор-3-фторфенил) пропан-1,3-диола (10,5 г, 51,31 ммоль, выход 98,55%) в виде густого масла.
Стадия F: (S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропан-1,3-диол (10,5 г, 51,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл) и добавляли имидазол (8,73 г, 128 ммоль). Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (9,67 г, 64,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, разбавляли D дихлорметаном до 250 мл и промывали водой, раствором бикарбоната натрия, сушили и выпаривали. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-10% этилацетат/гексан с получением (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропан-1-ола (8,40 г, 26,3 ммоль, 51,3% выход) в виде масла.
Стадия G: (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) пропан-1-ол (0,600 г, 1,88 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли TEA (0,393 мл, 2,82 ммоль, г. 0,726) с последующим добавлением по хлорангидрида метансульфоновой кислоты (0,175 мл, 2,26 ммоль), и перемешивали смесь в течение 2 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном до 100 мл, промывали водой, раствором бикарбоната натрия, сушили и выпаривали с получением (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) пропил метансульфоната (0,74 г, 1,86 ммоль, 99,1% выход) в виде масла.
Пример интермедиата К
4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-он
Стадия А: 4,6-дихлорпиримидин (3,06 г, 20,5 ммоль) растворяли в диметилформамиде («DMF») (20 мл) и добавляли Cs2CO3 (10,0 г, 30,8 ммоль). Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (1,87 г, 18,5 ммоль) вместе с DMF (5 мл) добавляли по каплям. Наблюдали незначительный экзотермический эффект. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, пик продукта наблюдали в LC/MS. Перемешивание продолжали в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали 4 раза водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали с получением 6-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амина (2,86 г, 13,4 ммоль, выход 65,2%) в виде твердого вещества.
Стадия В: карбонат натрия (4,24 г, 40,0 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (2,26 г, 16,0 ммоль) и 6-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амину (2,85 г, 13,3 ммоль) в смеси диоксан/вода 4:1 (100 мл), и продували суспензию аргоном. Добавляли PdCl2 (DPPF)*DCM (0,545 г, 0,667 ммоль), и нагревали смесь при 80°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом два раза. Экстракт промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50-70% этилацетат/гексан с получением 6-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амина (2,50 г, 9,11 ммоль, выход 68,3%) в виде твердого вещества.
Стадия С: 6-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амин (2,50 г, 9,11 ммоль) растворяли в 1 М HCl (50 мл) и нагревали до 90°С. Смесь перемешивали в течение ночи, охлаждали и нейтрализовали 1 М NaOH (50 мл). Полученную суспензию охлаждали до 5°С, и твердые вещества отфильтровывали, промывали ледяной водой и сушили в вакууме с получением 4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (2,46 г, 9,03 ммоль, выход 99,1%) в виде твердого вещества.
Пример интермедиата L
4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиридин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-он
Стадия А: 4-бром-2-фторпиридин (1,38 г, 7,84 ммоль) растворяли в DMSO (20 мл), и добавляли (тетрагидропиран-4-ил)амин (0,912 г, 9,02 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (5,11 г, 15,7 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали 3 часа. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (5 х), рассолом, сушили и выпаривали с получением 4-бром-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амина (1,12 г, 4,36 ммоль, выход 55,5%) в виде масла.
Стадия В: Карбонат натрия (0,989 г, 9,33 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (0,570 г, 4,04 ммоль) и 4-бром-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиридин 2-амину (0,80 г, 3,11 ммоль) в смеси диоксан/вода 4:1 (25 мл), и суспензию продували азотом. Добавляли PdCl2 (DPPF)*DCM (0,127 г, 0,156 ммоль), и нагревали смесь при 80°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Экстракт промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50-70% этилацетат/гексан с получением 2'-фтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4' бипиридин-2-амина (0,64 г, 2,34 ммоль, выход 75,3%) в виде твердого вещества.
Стадия С: 2'-фтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4' бипиридин-2-амин (0,64 г, 2,3 ммоль) смешивали с 1 М HCl (25 мл, 25 ммоль) и нагревали до 95°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь нейтрализовали (рН 7-8) с 1 М NaOH (25 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и сушили с получением 4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиридин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-она (0,62 г, 2,3 ммоль, 98% выход) в виде твердого вещества.
Пример интермедиата М
цис-(4-аминотетрагадро-2Н-пиран-2-ил) метанол
Стадия А: Раствор хлорида цинка (0,63 г, 4,6 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли к раствору 1-метокси-3-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (7,94 г, 46,0 ммоль) и этил глиоксалата (7,05 г, 69,0 ммоль) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут, добавляли воду (30 мл) и TFA (2 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 20 минут. После концентрирования остаток распределяли между EtOAc (200 мл) и водой (100 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением этилового эфира 4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (8,0 г, выход 100%) в виде масла, которая была перенесена на следующую стадию без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 5,48 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 5,02 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,26 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,85 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 1,32 (t, J=7,5 Hz 3Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 171 [М+Н]+.
Стадия В: Смесь этилового эфира 4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (8,0 г, 46 ммоль) и Pd/C (10%, 0,20 г) в этилацетате (70 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 4 часов. Смесь фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали на колонке с силикагелем, используя 30% EtOAc в петролейном эфире с получением 4-оксо-тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (2,62 г, выход 33%) в виде масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,40 (m, 1Н), 4,23-4,31 (m, 3Н), 3,79 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 3H), 2,40 (d, J=15,0 Гц, 1H), 1,31 (t, J=7,5 Гц, 3Н),
Стадия С: Ti(Oi-Pr)4 (4,26 г, 15,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил-4-оксо-тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилату (1,8 г, 10 ммоль) в THF и СН3ОН (об./об.=3:1, 100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли NaBH(СН3СОО)3 (4,22 г, 20,0 моль) при -20°С. Реакционную смесь затем выдерживали в холодильнике при -20°С в течение ночи. Этилацетат (100 мл) добавляли к реакционной смеси с последующим медленным добавлением раствора соли (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут, отфильтровывали твердое вещество, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем с использованием 1% метанола в этилацетате, получая цис-этил 4-(бензиламино)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат (1,4 г, выход 51%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,28 (m, 5Н), 4,23 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4,17 (m, 1Н), 3,94 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,84 (m, 1H), 3,46 (m, 1Н), 2,81 (m, 1H), 2,29 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 1,86 (d, J=14,5 Гц, 2Н), 1,37 (m, 1Н), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 264,2 [М+Н]+.
Стадия D: LiAlH4 (1,0 г, 26 моль) добавляли при 0°С при перемешивании к раствору этил цис 4-(бензиламино)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат (1,3 г, 5,0 моль) в безводном THF (50 мл). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь гасили путем медленного, последовательного добавления воды (1 мл), 15% NaOH (1 мл) и воды (3 мл). Неорганическую соль отфильтровывали, а фильтрат разбавляли EtOAc (50 мл), сушили и концентрировали с получением цис-4-(бензиламино)-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) метанола (1,1 г, 100% выход). ЖХ-МС (ESI) m/z: 222,3 [М+Н]+.
Стадия Е: Смесь цис-4-(бензиламино)-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) метанола (1,1 г, 5,0 моль) и Pd/C (10%, 0,10 г) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 2 часов. Полученную смесь фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали с получением цис-(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-2-ил) метанола (500 мг, выход 77%). ЖХ-МС (ESI) m/z: 132,2 [М+Н]+.
Пример 1
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Суспензию (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (5,77 г, 10,7 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (2,17 г, 21,4 ммоль) в sec-BuOH (30 мл) нагревали до 120°С в течение 4 часов в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидан-4-ил)пиридан-2(1H)-он использовали без очистки в стадии В. m/z (APCI-pos) M+1=559,2, 560,2.
Стадия В: Раствор (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этал)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (6,00 г, 10,7 ммоль) в THF (20 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (12,9 мл, 12,9 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой (1 х). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью этилацетата с получением (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино))пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она виде твердого вещества (4,14 г, 87%; 96% энантиомерного избытка («э.и.») с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OJ-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанол/70% гексан, 1 мл/мин)). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6, 88 (d, J=5, 0 Гц, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3, 55 (m, 2H), 2,74 (br, s, 1H), 2, 06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=445,1, 447,0.
Пример 2
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Смесь (3S, 4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин (2,8 г, 24 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (2,9 г, 22 ммоль) и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (8,0 г, 15 ммоль) в sec-BuOH (25 мл) помещали в герметично закрытую пробирку и нагревали до 120°С в течение 68 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он использовали на стадии В без очистки, m/z (APCI-pos) M+1=577,2, 579,2.
Стадия В: 4,0 М раствор хлористого водорода (18,6 мл, 74,5 ммоль) в диоксане медленно добавляли к холодному (0°С) раствору 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-иламино) пиримидин-4-ил) пиридин-2(1H)-она (8,6 г, 14,9 ммоль) в МеОН (40 мл), и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток переносили в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (2х). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:4), с получением 1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она в виде твердого вещества (4,58 г, 66%; 97% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанолом/70% гексан, 1 мл/мин)). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,41 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3Н), 6,89 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,75 (d, J=50 Гц, 1H), 4,38-4,18 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,12 (br, s, 1H), 2,08-1,84 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1, 465,0.
Пример 3
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, с заменой (3S, 4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина на (3S, 4S)-3-фтортетрагидро-2H пиран-4-амин. m/z (APCI-pos) М+1=577,2, 579,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксизтил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (56%, 2 стадии; 96% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OJ-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,40 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3Н), 6,91 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,34 (d, J=7, 8 Гц, 1H), 4,61-4, 42 (m, 1H), 4,38-4, 26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3, 90 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,05 (br, s, 1H), 2,33 (m, 1H), 1, 63 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1, 465,1.
Пример 4
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1 Н)-оп получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, заменяя (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он на(S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=593,1, 595,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (74%, 2 стадии; 98% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанол/70% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (m, 3Н), 7,24-7,15 (m, 2H), 6,91 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,53 (d, J=8, 6 Гц, 1H), 4, 75 (d, J=49 Гц, 1H), 4,40-4,18 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 2H), 2, 65 (br, s, 1H), 2,08-01, 88 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=479,0, 481,0.
Пример 5
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, с заменой (3S, 4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-амина для тетрагидро-2H-пиран-4-амин и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил) пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она. m/z (APCI-pos) M+1=593,1, 595,2.
Стадия В: 1-((5)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (54%, 2 стадии; 98% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанолом/70% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,31 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (м, 3Н), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 2H), 2,68r, с, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,66 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=479,0, 481,0.
Пример 6
1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, заменяя (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он на (S)-1-(2-трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. m/z (APCI-pos) М+1=577,2, 579,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (66%, 2 стадии; 99% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанолом/80% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,75 (d, J=50 Гц, 1H), 4,38-4,18 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 2, 68 (br, s, 1H), 2, 08-1,87 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1, 465,1.
Пример 7
1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия A: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, с заменой (3S, 4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина для тетрагидро-2Н-пиран-4-амин и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) M+1=577,2, 579,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (59%, 2 стадии; 99% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OJ-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанолом/80% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,34 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,05 (br, s, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,63 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1, 465,1.
Пример 8
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((1S,3S)-3-гидроксициклопентиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, замещая (1S, 3S)-3-аминоциклопентанола для тетрагидро-2Н-пиран-4-амин и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=575,2, 577,1.
Стадия В: 1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (78%, 2 стадии; 97% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанолом/70% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из Примера 1, Стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((1S,3S)-3-гидроксициклопентиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,21 (m, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 6,80 (m, 2Н), 6,17 (m, 1Н), 5,22 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,60-4,43 (m, 2Н), 4,30 (m, 2Н), 3,50 (br, s, 2Н), 2,36 (m, 1Н), 2,22 (m, 1Н), 2,11 (m, 1Н), 1,77-1,64 (m, 2Н), 1,52 (m, 1Н); m/z (APCI-pos) M+1=461,0, 463,1.
Пример 9
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Раствор 1-метил-1Н-пиразол-4-амина (0,054 г, 0,56 ммоль) и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (0,060 г, 0,11 ммоль) в сек-BuOH (1 мл) нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали H2O (2×). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью DCM/MeOH (25:1) с получением (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (0,013 г, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=441,1, 443,1.
Пример 10
1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (5,00 г, 23.2 ммоль), О-диметилгидроксиламин гидрохлорид N (2,49 г, 25,6 ммоль), диизопропилэтиламина (8,09 мл, 46,5 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний гексафторфосфат метанаминиум («HATU») (9,72 г, 25,6 ммоль) в DCM (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (1 раз), и объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением (R)-трет-бутил 2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде масла (5,5 г, 92%). m/z (APCI-pos) (M+1)-Вос=159,0.
Стадия В: 0,5 M (4-хлор-3-фторфенил)магний бромида (22,5 мл, 11,2 ммоль) в виде раствора в THF добавляли по каплям к охлажденному (0°С) раствору (R)-трет-бутил 2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,45 г, 5,61 ммоль) в THF (25 мл) в атмосфере N2, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. На следующее утро смесь помещали в ледяную баню и осторожно гасили льдом. Реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали в течение 1 часа с раствором 30% калия натрия и затем экстрагировали этилацетатом (2х). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (5:1) с получением (R)-трет-бутил 2-(4-хлор-3-фторбензоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,12 г, 61%). m/z (APCI-pos) (M+1)-Вос=228,1, 230,1.
Стадия С: (R)-трет-бутил 2-(4-хлор-3-фторбензоил)пирролидин-1-карбоксилат (1,12 г, 3,42 ммоль) помещали в THF (50 мл) при -78°С и 1,0 M L-добавляли Selectride® (5,13 мл, 5,13 ммоль) в виде раствора в THF. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, а затем 0°С в течение 2 часов. Реакцию гасили 1N HCl, и рН доводили до 7 насыщенным раствором NaHCO3. Смесь концентрировали, чтобы удалить большую часть THF, и остаток экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (12:1) с получением (R)-трет-бутил 2-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,67 г, 60%). m/z (APCI-pos) (M+1)-Воc=230,1, 232,1.
Стадия D: Раствор (R)-трет-бутил 2-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,662 г, 2,01 ммоль) и трифенилфосфина (0,658 г, 2,51 ммоль) в THF (40 мл), помещали в ледяную баню и добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,518 мл, 2,51 ммоль). Охлаждающую баню удаляли через 10 минут, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,22 г, 1,00 ммоль), и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (загрязненного большим количеством PPh3O). m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc=431,2, 433.2.
Стадия Ε: (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат (33%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой Примера Интермедиата С, стадия В, замещая (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) (M+1)-Вос=463,0, 465,0.
Стадия F: (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(2-оксо-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1, стадия А, с заменой (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc=484,1, 486,1.
Стадия G: 1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (74%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 2, Стадия В, замещая (R)-трет-бутил-2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,87 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,60 (m, 4H); m/z (APCI-pos) M+1=484,1, 486,1.
Пример 11
(S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он
Стадия А: 1,0 М КО t-Bu (2,64 мл, 2,64 ммоль) в THF и тетрабутиламмонийиодид (0,0749 г, 0,203 ммоль) добавляли к раствору 5-йодопиридазин-3 (2Н)-она (0,45 г, 2,03 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, прежде чем (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфонат (1,16 г, 3,04 ммоль) в виде раствора в THF (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток помещали в этилацетат и промывали водой (2Х). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (25:1) с получением (S)-2(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)5-йодопиридазин-3(2Н)-она (0,65 г, 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H).
Стадия В: Раствор (S)-2(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-5-йодопиридазин-3-(2Н)-она (0,402 г, 0,790 ммоль), 2-(метилтио)-4-(трибутилстаннил)пиримидина (0,361 г, 0,869 ммоль), меди (I), йодида (0,0150 г, 0,0790 ммоль) и PdCl2 (PPh3)2 (0,0555 г, 0,0790 ммоль) в NMP (4 мл) нагревали до 120°С в атмосфере аргона в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он (0,25 г, 79%). m/z (APCI-pos) М+1=393,0, 395,0.
Стадия С: (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридазин-3-(2H)-он (58%) получали в соответствии с общей методикой промежуточного примере С, стадия В, заменяя (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=425,0, 427,0.
Стадия D: (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он (78%) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1, стадия А, с заменой (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,68 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,41 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,45 (m, 1Н), 7,34 (m, 1Н), 7,24 (m, 1Н), 7,15 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 6,18 (m, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 4,06-3,97 (m, 4Н), 3,56 (m, 2Н), 2,00 (m, 2Н), 1,62 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=446,1, 448,1.
Пример 12
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: карбонат натрия (0,575 г, 5,43 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (0,306 г, 2,17 ммоль) и 2,4-дихлор-5-метилпиримидину (0,212 мл, 1,81 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 4:1), и суспензию продували азотом. PdCl2 (DPPF) * DCM (0,0739 г, 0,0905 ммоль) и флакон плотно закрывали и нагревали при 80°С. Через 3 ч охлажденную реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,50 г) в виде твердого вещества. Сырой продукт абсорбировали на силикагеле и хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP смесью 1:1 гексан/EtOAc. Фракции 16-34 содержали 2-хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метилпиримидин (0,22 г, 0,984 ммоль, 54,4% выход) с незначительными примесями.
Стадия В: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,109 г, 1,08 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,258 мл, 1,48 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метилпиримидину (0,22 г, 0,984 ммоль) в DMA (2 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,28 г) в виде пленки. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с помощью EtOAc. Фракции 17-32 содержали 4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин (0,158 г, 0,548 ммоль, выход 55,7%) в виде твердого вещества.
Стадия С: 1 M HCl (10 мл) добавляли к 4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амину (0,158 г, 0,548 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 2 ч, охлажденную реакционную смесь нейтрализовали твердым NaHCO3. Полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и сушили с получением 4-(5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,126 г, 0,440 ммоль, 80,3% выход) в виде твердого вещества.
Стадия D: 0,55 г PS-трифенилфосфин 1,99 ммоль/г (0,289 г, 1,10 ммоль) добавляли к 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанолу (0,268 г, 0,880 ммоль) в DCM (15 мл) охлажденному на льду. (Е)-диизопропил диазен 1,2-дикарбоксилат (0,216 мл, 1,10 ммоль) добавляли по каплям к смеси. Через 10 мин нагревания реакционной смеси до температуры окружающей среды, добавляли суспензию 4-(5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,126 г, 0,440 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 4 часа добавляли дополнительно 1 эквивалент DIAD, и перемешивали смесь в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали. Остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,64 г) в виде масла. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 60-84 содержали 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,033 г, 0,0576 ммоль, 13,1% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия Ε: 1М фторида тетрабутиламмония в THF (0,173 мл, 0,173 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдаметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,033 г, 0,0576 ммоль) в THF (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,0394 г) в виде твердого вещества. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/MeOH. Фракции 7-12 содержали 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0206 г, 0,0449 ммоль, 78,0% выход) в виде стекловидного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (s, 1Н), 7,82 (d, 1Н), 7,50-7,46 (m, 1Н), 7,35-7,31 (m, 1Н), 7,21-7,18 (m, 1Н), 6,72 (d, 1Н), 6,59 (dd, 1Н), 4,32-4,26 (m, 1Н), 4, 22-4,17 (m, 1Н), 4,12-4,07 (m, 1Н), 4,00-3,92 (m, 2Н), 3,54-3,47 (m, 2Н), 2,17 (s, 3Н), 1,99-1,93 (m, 2Н), 1,62-1,52 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=459,1.
Пример 13
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: трифенилфосфин (0,565 г, 2,15 ммоль) добавляли к 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этанолу (0,494 г, 1,72 ммоль; полученный, как в Примере Интермедиат I, стадии А и В, замещая (3-хлорфенил)бромид магния на (4-хлор-3-фторфенил)бромид магния на стадии а) в DCM (20 мл) охлажденный на льду. (E)-диизопропил диазен 1,2-дикарбоновую кислоту (0,423 мл, 2,15 ммоль) добавляли по каплям к смеси. Через 10 мин нагревания реакционной смеси до комнатной температуры, раствор добавляли к 4-(5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-(1Н)-ону (0,25 г, 0,861 ммоль), промывая DCM (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали, для получения неочищенный продукт. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 20-36 содержали 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0307 г, 0,0549 ммоль, выход 6,38%) в виде пленки.
Стадия В: 1М тетрабутиламмонийфторид в THF (0,165 мл, 0,165 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,0307 г, 0,0549 ммоль) в THF (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP колонке с EtOAc. Фракции 17-32 содержали стеклообразное вещество (16,2 мг). Стеклообразное вещество растирали в порошок с водой и сушили с получением 1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,0129 г, 0,0290 ммоль, 52,8% выход) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (d, 1Н), 7,84 (d, 1H), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,16-6,12 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 3H), 3,57-3,49 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=445,1.
Пример 14
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он
Стадия А: 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (9,87 мл, 74,3 ммоль) добавляли к 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)этанону (0,50 г, 2,97 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до половины объема и обрабатывали Et2O. Полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением желаемого (E)-3-(диметиламино)-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)проп-2-ен-1-она (0,46 г, 2,06 ммоль, выход 69,3%).
Стадия В: Хорошо перемешивали твердую смесь (Е)-3-(диметиламино)-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)проп-2-ен-1-он (0,206 г, 0,923 ммоль), мочевину (1,11 г, 18,5 ммоль) и 60% гидрид натрия (0,0922 г, 2,31 ммоль) нагревали в песчаной бане, предварительно нагретой до 140°С в течение 3 минут до полного расплавления и затем 2 дополнительных минуты в виде расплава. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали водой. Раствор подкисляли до рН 3 с помощью 1 М HCl, и полученное в результате твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением неочищенного продукта (0,082 г). Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 10:1 DCM/MeOH. Фракции 16-48 содержали требуемый 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он (0,04 г, 0,182 ммоль, выход 19,7%) в виде твердого вещества.
Стадия С: Калий 2-метилпропан-2-олат (0,026 г, 0,24 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (0,0067 г, 0,018 ммоль) добавляли к 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-ону (0,040 г, 0,18 ммоль) суспендировали в THF (4 мл) охлаждали на льду. Через 10 минут добавляли раствор 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфонат (0,10 г, 0,27 ммоль) в THF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 90°С в течение 3 дней. В связи с неполной реакцией, материал переносили в пробирку и нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали, а остаток хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP смесью 1:1 гексан/EtOAc. Фракции 8-13 содержали искомый 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он (0,030 г, 0,059 ммоль, выход 33%) в виде пленки.
Стадия D: 3-хлорбензопероксовую кислоту (0,0306 г, 0,177 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-ону (0,030 г, 0,0592 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали дважды смесью насыщенного водного раствора Na2S2O3 и насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-она (0,0349 г, 0,0647 ммоль, выход 109%).
Стадия Е: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,0327 г, 0,324 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-ону (0,0349 г, 0,0647 ммоль) в THF (5 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 часа, а затем при 130°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между этилацетатом и водой. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (30,2 мг) в виде пленки. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAPc 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 23-34 содержали искомый 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он (0,0048 г, 0,00857 ммоль, выход 13,2%) в виде пленки.
Стадия F: 1М фторида тетрабутиламмония в THF (0,026 мл, 0,026 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-ону (0,0048 г, 0,0086 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (2,8 мг) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на пластине для препаративной тонкослойной хроматографии («ТСХ»), элюируя смесью 10:1 DCM/MeOH. Основная полоса содержала искомый 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он (0,0006 г, 0,0013 ммоль, выход 16%). m/z (APCI-pos) М+1=446,1.
Пример 15
1-бензгидрил-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 60% гидрида натрия (0,036 г, 0,89 ммоль) добавляли к суспензии (бромметилен) дибензола (0,19 г, 0,75 ммоль) и 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она. (0,15 г, 0,68 ммоль) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли разбавленным водным раствором NaCl и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,28 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP смесью 1:1 EtOAc/гексан. Фракции 13-22 содержали искомый 1-бензгидрил-4-(2(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)он (0,11 г, 0,29 ммоль, выход 42%) в виде твердой пены.
Стадия В: 3-хлорбензопероксовую кислоты (0,15 г, 0,86 ммоль) добавляли к 1-бензгидрил-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,11 г, 0,29 ммоль) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 5 часов реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали дважды смесью насыщенного водного раствора Na2S2O3 и насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением искомого-1-бензгидрил-4-(2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,12 г, 0,29 ммоль, выход 101%) в виде пленки.
Стадия С: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,20 г, 2,0 ммоль) добавляли к 1-бензгидрил-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,12 г, 0,29 ммоль) в DMA (3 мл) в СВЧ-флаконе. Смесь нагревали при 120°С в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали водой, дважды насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,09 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 9-20 содержали пленку (0,0764 г). Ее растирали с водой, высушивали, затем растирали с гексаном и сушили с получением искомого 1-бензгидрил-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,072 г, 0,16 ммоль, выход 57%) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,40-7,15 (m, 9Н), 6,91 (d, 1Н), 6,76-6,72 (m, 1Н), 5,25-5,21 (m, 1Н), 4,15-4,06 (m, 1Н), 4,02-3,96 (m, 2Н), 3,59-3,51 (m, 2Н), 2,09-2,03 (m, 2Н), 1,62-1,52 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=439,2.
Пример 16
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1,0 М калий 2-метилпропан-2-олат в THF (0,49 мл, 0,49 ммоль) и тетрабутиламмоний иодид (0,017 г, 0,045 ммоль) добавляли к 4-(5-фтор-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-ону (0,13 г, 0,45 ммоль) в THF (8 мл) охлажденному на льду. Смесь перемешивали 10 минут. Раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1 добавляли (4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфонат (0,31 г, 0,81 ммоль) в THF (2 мл), и нагревали смесь при 60°С в запаянной ампуле в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,31 г) в виде масла. Его хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 4:1 DCM/EtOAc, затем 1:1 DCM/EtOAc. Фракции 76-96 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,08 г, 0,14 ммоль, выход 31%) в виде пленки.
Стадия В: 1М тетрабутиламмонийфторида в THF (0,42 мл, 0,42 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,08 г, 0,14 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между разбавленным водным раствором NaCl и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,10 г) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 13-23 содержали искомый (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,050 г, 0,11 ммоль, выход 78%) в виде стекловидного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (d, 1Н), 7,42-7,37 (m, 2Н), 7,25-7,19 (m, 2Н), 7,12-7, 08 (m, 1Н), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,23-6,19 (m, 1Н), 5,27-5,24 (m, 1Н), 4,30-4,25 (m, 1Н), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 3Н), 3,57-3,50 (m, 2Н), 2,05-2,00 (m, 2Н), 1,61-1,50 (m, 2Н).
Пример 17
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1,0 М калий 2-метилпропан-2-олат в THF (2,02 мл, 2,02 ммоль) и тетрабутиламмоний иодид (0,0573 г, 0,155 ммоль) добавляли к суспензии 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,340 г, 1,55 ммоль) в THF (20 мл) охлажденной на льду. Через 10 минут перемешивания в льду, добавляли раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил метансульфоната (1,07 г, 2,79 ммоль) в THF (5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (1,14 г) в виде масла. Его хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 4:1 DCM/EtOAc. Фракции 19-46 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,45 г, 0,889 ммоль, 57,3% выход) в виде пленки.
Стадия В: 3-хлорбензопероксовую кислоту (0,46 г, 2,7 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,45 г, 0,89 ммоль) в DCM (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в EtOAc, промывали дважды смесью насыщенного водного раствора Na2S2O3 и насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением искомого (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,48 г, 0,89 ммоль, выход 100%) в виде пленки.
Стадия С: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,45 г, 4,5 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,48 г, 0,89 ммоль) в DMA (4 мл) в СВЧ-флаконе. Смесь нагревали при 120°С в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали три раза разбавленным водным раствором NaCl, водой, два раза рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением искомого (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,46 г, 0,82 ммоль, выход 92%) в виде пленки.
Стадия D: 1М фторида тетрабутиламмония в THF (2,5 мл, 2,5 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,46 г, 0,82 ммоль) в THF (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 45 минут, реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между разбавленным водным раствором NaCl и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,43 г) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 50 г Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/МеОН. Фракции 19-29 содержали искомый (S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,25 г, 0,56 ммоль, выход 68%) в виде твердой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, 1Н), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,21-6,17 (m, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=445,1; 81,6% 81,6% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 15% этанол/85% гексан, 1 мл/мин).
Пример 18
(S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1М 2-метилпропан-2-олат калия в THF (0,815 мл, 0,815 ммоль; раствор) и тетрабутиламмоний иодид (0,0251 г, 0,0679 ммоль) добавляли к 4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,185 г, 0,679 ммоль) суспендированному в диоксане (10 мл) в герметично закрытом сосуде. После 10 минут перемешивания добавляли раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-фторфенил)этил метансульфоната (0,355 г, 1,02 ммоль; полученный, как описано в примере интермедиата В, с заменой 3-фторбензальдегида на 4- добавляли хлор-3-фторбензальдегид на стадии А) в диоксане (2 мл). Смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,45 г) в виде масла. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 4:1 EtOAc/гексан. Фракции 42-84 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,14 г, 0,267 ммоль, 39,3% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия В: 1М тетрабутиламмоний фторид в THF (0,800 мл, 0,800 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,14 г, 0,267 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между разбавленным водным раствором NaCl и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,17 г) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/МеОН. Фракции 7-11 содержали искомый (S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,100 г, 0,244 ммоль, 91,3% выход) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, 1Н), 7,47 (d, 1Н), 7,32-7,28 (m, 1Н), 7,20-7,06 (m, 3Н), 6,80 (d, 1H), 6,78-6,76 (m, 1Н), 6,38-6,34 (m, 1Н), 5,34-5,31 (m, 1Н), 4,35-4,28 (m, 3Н), 4,15-4,09 (m, 2Н), 4,08-3,96 (m, 2Н), 3,58-3,50 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=411,1; 86% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин).
Пример 19
(S)-1-(1-(2,3-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1М 2-метилпропан-2-олат калия в THF (0,815 мл, 0,815 ммоль; раствор) и тетрабутиламмоний иодид (0,0251 г, 0,0679 ммоль) добавляли к 4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-ону (0,185 г, 0,679 ммоль), суспендированному в диоксане (10 мл) в герметично закрытом сосуде. После 10 минут перемешивания, добавляли раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дифторфенил)этилметансульфоната (0,355 г, 1,02 ммоль; полученный, как описано в Примере интермедиата В с заменой 2,3-дифторбензальдегида на 4-хлор-3-фторбензальдегид на стадии А) в диоксане (2 мл). Смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,45 г) в виде масла. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 4:1 EtOAc /гексан. Фракции 42-84 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дифторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,14 г, 0,267 ммоль, 39,3% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия В: 1М тетрабутиламмоний фторид в THF (1,00 мл, 1,00 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дифторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,18 г, 0,33 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между разбавленным водным раствором NaCl и EtOAc. EtOAc промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,15 г) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/МеОН. Фракции 7-11 содержали искомый (S)-1-(1-(2,3-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,091 г, 0,21 ммоль, выход 64%) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, 1Н), 7,43 (d, 1Н), 7,36-7,28 (m, 1Н), 7,15-7,08 (m, 3Н), 7,04-6,98 (m, 1Н), 6,80 (d, 1Н), 6,77-6,74 (m, 1Н), 6,30-6,26 (m, 1Н), 5,46-5,43 (m, 1Н), 4,41 (br s, 1Н), 4,32-4,23 (m, 2Н), 4,25-4,19 (m, 2Н), 4,18-4,02 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1Н), 3,57-3,50 (m, 2Н), 2,06-2,00 (m, 2Н), 1,62-1,51 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=429,1; 83% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин).
Пример 20
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: карбонат натрия (1,6 г, 15 ммоль) добавляли к в 5-фтор-2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоте (1,0 г, 6,0 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидину (0,75 г, 5,0 ммоль) в 4:1 диоксане/воде (25 мл), и продували суспензию аргоном. Добавляли PdCl2(DPPF) * DCM (0,21 г, 0,25 ммоль), и нагревали смесь при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили с получением желаемого 2-хлор-4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)пиримидина (1,2 г, 5,0 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества.
Стадия В: тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,101 г, 1,00 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,188 мл, 1,08 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)пиримидину (0,20 г, 0,835 ммоль) растворенному в 2-бутаноле (5 мл) в флаконе. Флакон герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь выпаривали, а темный остаток распределяли между этилацетатом и водой. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,25 г) в виде масла. Это масло хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 22-48 содержали искомый 4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амина (0,0992 г, 0,326 ммоль, 39,1% выход) в виде твердого вещества.
Стадия С: йодтриметилсилан (0,186 мл, 1,30 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин 2-амина (0,0992 г, 0,3260 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) в флаконе при комнатной температуре. Закрытый флакон нагревали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь обрабатывали метанолом (около 2 мл) и некоторым количеством насыщенного водного раствора NaHCO3. Смесь концентрировали, и водный остаток обрабатывали по капельно 1M HCl до образования рыжевато-коричневого осадка (рН 2). Полученную смесь экстрагировали 2 порциями 10% изопропилового спирта («IPA») в DCM. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая 5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил) пиридин-2(1H)-он (0,0293 г, 0,1009 ммоль, выход 30,96%) в виде твердого вещества.
Стадия D: Йодид тетрабутиламмония (0,00186 г, 0,00505 ммоль) и 1М 2-метилпропан-2-олат калия в THF (0,121 мл, 0,121 ммоль) добавляли к 5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,0293 г, 0,101 ммоль) в THF (3 мл). Через 10 минут перемешивания при комнатной температуре добавляли раствор (R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфоната (0,0541 г, 0,141 ммоль) в THF (2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,12 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 1 g Sep-pack смесью 1:1 гексан/EtOAc. Фракции 8-16 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0036 г, 0,00624 ммоль, выход 6,18%).
Стадия Ε: 1М фторид тетрабутиламмония в THF (0,019 мл, 0,019 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,0036 г, 0,0062 ммоль) в THF (1 мл). Через 10 минут, реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между EtOAc и разбавленным NaCl. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,0092 г) в виде пленки. Его хроматографировали на 1 g silica Sep-pack с 10:1 EtOAc/MeOH. Фракции 2-4 содержали искомый (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0018 г, 0,0039 ммоль, выход 62%) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1.
Пример 21
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: карбонат натрия (2,13 г, 20,1 ммоль) добавляли к 2-хлор-3-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (1,41 г, 8,05 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидину (1,0 г, 6,71 ммоль) в 4:1 диоксане/воде (50 мл), и продували смесь аргоном. PdCl2(DPPF) * DCM (0,274 г, 0,336 ммоль), и смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона. Через 4,5 часов, добавляли больше бороновой кислоты (приблизительно 0,2 г) и продолжали нагревание в течение в общей сложности 8,5 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением искомого 2-хлор-4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)пиримидина (1,18 г, 4,84 ммоль, 72,0% выход) с незначительными примесями.
Стадия В: N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,185 мл, 1,07 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,0912 г, 0,901 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил) пиримидину (0,200 г, 0,819 ммоль) в 2-бутаноле (7 мл) в пробирке. Пробирку герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между EtOAc и водой. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,25 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 8-13 содержали искомый 4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин (0,08 г, 0,259 ммоль, 31,6% выход) в виде твердого вещества.
Стадия С: 4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин (0,08 г, 0,259 ммоль) и 1М HCl (3,89 мл, 3,89 ммоль) добавляли в СВЧ-флакон. Пробирку нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение в общей сложности 10 часов 2 часовыми сегментами. Реакционную смесь разбавляли водой, и искомый 3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0565 г, 0,195 ммоль, выход 75,1%) собирали путем вакуумной фильтрации.
Стадия D: 1М KHMDS в THF (0,234 мл, 0,234 ммоль) добавляли к 3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,0565 г, 0,195 ммоль) суспендированному в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) охлажденном на льду. Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1 добавляли к (4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфонату (0,112 г, 0,292 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл) и нагревали смесь при 80-90°С в течение 2 дней. Охлажденную реакционную смесь выпаривали. Остаток обрабатывали разбавленным NaCl и EtOAc, фильтровали для удаления твердых веществ, и разделяли слои. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,09 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с 2:1 этилацетат/гексан. Фракции 12-16 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,02 г, 0,0347 ммоль, 17,8% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия Е: 1М фторид тетрабутиламмония в THF (0,10 мл, 0,10 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,02 г, 0,035 ммоль) в THF (5 мл). Через 30 минут, реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между EtOAc и разбавленным NaCl. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,02 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 23-33 содержали искомый (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0018 г, 0,0039 ммоль, выход 11%) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, 1Н), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,23-6,20 (m, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1.
Пример 22
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1М KHMDS в THF (5,47 мл, 5,47 ммоль) добавляли к суспензии 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (1,00 г, 4,56 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл), охлажденной на льду. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре к смеси добавляли раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил метансульфонат (2,33 г, 6,39 ммоль; полученный, как описано в Примере Интермедиата В, с заменой 1-хлор-3-винилбензола на 1-хлор-2-фтор-4-винилбензол на стадии В) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 48 часов. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (2,22 г) в виде твердого вещества. Его хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP смесью 1:1 гексан/EtOAc. Фракции 12-30 содержали (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,86 г, 1,76 ммоль, выход 38,6%) в виде твердой пены.
Стадия В: 3-хлорбензопероксовую кислоту (0,91 г, 5,3 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,86 г, 1,8 ммоль) в DCM (20 мл), охлажденному на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали дважды смесью насыщенного водного раствора NaHCO3 и насыщенным водным раствором Na2S2O3, водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,83 г, 1,6 ммоль, выход 91%).
Стадия С: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,200 г, 0,385 ммоль) и 2-бутанол (2 мл) добавляли в пробирку. N-этил- -изопропилпропан-2-амин (0,0999 мл, 0,577 ммоль) и (3S, 4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,0596 г, 0,500 ммоль) добавляли к раствору. Пробирку герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 40 часов. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,20 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 9-18 содержали 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (0,105 г, 0,188 ммоль, 48,8% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия D: 4M HCl в диоксане (0,939 мл, 3,76 ммоль) добавляли к 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,105 г, 0,188 ммоль) в МеОН (5 мл). Через 30 минут, реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,08 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/i-PrOH. Фракции 9-16 содержали 1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он в виде твердой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (d, 1H), 7,80 (d, 1Н), 7,41-7,39 (m, 1Н), 7,38-7,28 (m, 2Н), 7,22 (d, 1Н), 7,09 (d, 1Н), 7,00-6,97 (m, 1Н), 6,15-6,11 (m, 1Н), 4,83-4,70 (m, 1Н), 4,34-4,25 (m, 2Н), 4,20-4,15 (m, 1Н), 4,01-3,98 (m, 1Н), 3,94-3,88 (m, 1Н), 3,70-3,54 (m, 2Н), 2,08-1,95 (m, 1Н), 1,83-1,77 (m, 1H) 1,13 (d, 1Н); m/z (APCI-pos) M+1=445,1; 97,5% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин).
Пример 23
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он получали, как описано в Примере 22, с заменой (3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина на (3,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин на Стадии С. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (d, 1Н), 7,83 (d, 1H), 7,43-7,41 (m, 1Н), 7,38-7,27 (m, 3Н), 7,26 (d, 1Н), 7,10 (d, 1Н), 7,02 (dd, 1Н), 6,14 (dd, 1H), 4,62-4,44 (m, 1Н), 4,36-4,26 (m, 2Н), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,07-3,86 (m, 1Н), 3,60-3,44 (m, 2Н), 2,22-2,14 (m, 1Н), 1,73-1,63 (m, 1Н) 1,15 (d, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=445,1; 99% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин).
Пример 24
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 2-метилпиримидин-4-амин (0,41 г, 3,7 ммоль) и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,10 г, 0,19 ммоль) помещали в sec-BuOH (1 мл), нагревали до 110°С в запаянной трубке в течение 18 часов, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:5 DCM/MeOH, для удаления примесей, затем 500:15 для получения продукта) с получением (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,034 г, выход 32%).
Стадия В: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,034 г, 0,060 ммоль) помещали в THF (5 мл) при комнатной температуре. Тетра-n-бутиламмоний фторид («TBAF») (0,18 мл, 0,18 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (0-5. 5% МеОН в DCM) с получением продукта (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (0,005 г, выход 18%). m/z (APCI-pos) M+1=453.
Пример 25
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с примером 24, с заменой 6-метилпиримидин-4-амина на 2-метилпиримидин-4-амин в стадии A. m/z (APCI-pos) M+1=453.
Пример 26
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метоксипиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метоксипиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с примером 24, с заменой 6-метоксипиримидин-4-амина в 2-метилпиримидин-4-амина в стадии A. m/z (APCI-pos) M+1=469.
Пример 27
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 2-метилпиридин-4-амин (0,28 г, 2,6 ммоль) помещали в THF (5 мл) и охлаждали до -78°С, добавляли по каплям t-BuLi (1,5 мл, 2,6 ммоль), и полученный раствор нагревали до 0°С в течение 30 минут. Этот раствор затем добавляли по каплям к охлажденному до -78°С раствору в THF (5 мл) (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,070 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут при -78°С, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:10-500:20 DCM/MeOH) с получением продукта (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,028 г, 38% выход).
Стадия В: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,028 г, 0,049 ммоль) помещали в THF (5 мл). Затем добавляли TBAF (0,054 М L, 0,054 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:40-500:50 DCM/MeOH) с получением продукта (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,005 г, выход 22%). m/z (APCI-pos) M+1=452.
Пример 28
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,100 г, 0,186 ммоль) и 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-амин (0,413 г, 3,72 ммоль) помещали в s-BuOH (2 мл), нагревали до 110°С в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:10 DCM/MeOH) с получением продукта (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,070 г, 66,2% выход).
Стадия В: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,070 г, 0,12 ммоль) помещали в THF (3 мл). Добавляли TBAF (0,14 мл, 0,14 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:20-500:30 DCM/MeOH) с получением продукта (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,040 г, выход 71%). m/z (APCI-pos) M+1=455.
Пример 29
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфени)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с примером 27, с заменой 2-метоксипиридин-4-амина на 2-метилпиридин-4-амин в стадии A. m/z (APCI-pos) M+1=468.
Пример 30
(S)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 1, Стадия А, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=575,2, 577,2.
Стадия В: (S)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (43%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 1, Стадия В, заменяя (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,42-8,41 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,92-7,90 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,36-7,34 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,31-7,28 (d, J=10,6 Гц, 1H), 7,16-7,14 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,89-6,87 (d, J=5,9 Гц, 1H), 5,97-5,93 (t, 1H), 5,34-5,31 (t, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,43-3,37 (t, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); (APCI-pos) M+1=461,1, 463,1.
Пример 31
(S)-1-(1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия A: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 1, Стадия А, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=575,2, 577,2.
Стадия В: (S)-1-(1-(3,5-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (60%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 1, Стадия В, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1H ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,43-8,41 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,96-7,94 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39-7,38 (d, J=1,7 Гц, 2H), 7,36-7,34 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,17-7,15 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,11-7,10 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,94-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,43-3,37 (t, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=461,1, 463,1.
Пример 32
1-((S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 3, Стадия А, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридан-2(1Н)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=593,2, 595,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(3,5-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (52%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 3, Стадия В, с заменой 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,45-8,44 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,97-7,95 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,63-7,61 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,58-7,57 (t, 1H), 7,39-7,38 (d, J=1,9 Гц, 2H), 7,22-7,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,13-7,12 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 5,95-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,66-4,49 (m, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=479,0, 481,1.
Пример 33
1-((S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 2, Стадия А, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=593,1, 595,1. Стадия В: 1-((S)-1-(3,5-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (59%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 2, Стадия В, с заменой 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,46-8,45 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,96-7,94 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,58-7,57 (t, 1H), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,24-7,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,13-7,12 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 5,95-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,86-4,73 (d, J=51,7 Гц, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,09-3,89 (m, 3H), 3,66-3,48 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,69-1,65 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=479,0, 481,0.
Пример 34
1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: (4-Хлор-3-фторфенил)магний бромид (40,6 мл, 20,3 ммоль; 0,5 М в THF) добавляли по каплям с помощью шприца к перемешиваемому раствору оксазол-5-карбальдегида (1,97 г, 20,3 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. ТСХ в 1/1 этилацетате/гексане показала почти полное потребление исходного материала, и новое, с немного более низким значением коэффициента удерживания, пятно в качестве основного. Реакцию гасили осторожным добавлением насыщенного раствора хлорида аммония с помощью пипетки при перемешивании. Добавляли раствор хлорид аммония (50 мл). Большую часть THF удаляли на роторном испарителе. Остаток водной суспензии разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл), переносили в делительную воронку и встряхивали. Слои разделяли и органическую фазу отделяли и промывали рассолом (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40М с 2/3 этилацетат/гексан, и элюировали. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением твердого вещества, (4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метанола (4 г, 86%).
Стадия В: N,N-диизопропилэтиламин («DIEA») (174 мкл, 0,997 ммоль, г 0,742) аккуратно добавляли шприцем к перемешиваемому раствору (4-хлор-3-фторфенил) (оксазол-5-ил) метанола (227 мг, 0,997 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С в атмосфере азота, с последующим аккуратным добавлением шприцем хлорида метансульфонилхлорида (77,5 мкл, 0,997 ммоль). Через 1 час ТСХ в 2/3 этилацетате/гексане показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли до 30 мл дихлорметаном и промывали 2N HCl (2×30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до пены 5-(хлор(4-хлор-3-фторфенил)метил)оксазола (240 мг, 90%). 1H ЯМР не показывал сигнала мезилат метила. Хлорид является расчетным продуктом.
Стадия С: NaH аккуратно (13,2 мг, 0,331 ммоль, 60 масс. % масляной дисперсии) в виде твердого вещества добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-она (65,9 мг, 0,301 ммоль) в DMF (600 мкл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 30 минут суспензия стала раствором. Раствор 5-(хлор(4-хлор-3-фторфенил)метил)оксазола (111 мг, 0,451 ммоль) затем добавляли в виде раствора в DMF (300 мкл) по каплям с помощью шприца. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, ТСХ с этилацетатом показала новое пятно с высоким коэффициентом удерживания, а также новое пятно со средним коэффициентом удерживания (оба ярко-синие под УФ). Реакцию гасили водой (1 мл), а затем распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой с небольшим количеством рассола (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой/солевым раствором (3×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла. Смесь загружали в колонку Biotage 12М с 7/3 этилацетат/гексан, и элюировали. Две основных пятна элюировали и соответствующие фракции собирали и концентрировали. Наименее полярная фракция, по-видимому, алкилирована по кислороду пиридона. Второе элюированное пятно по-видимому, представляет собой искомый N-алкилированный пиридон, который был выделен в виде пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (50 мг, 39%).
Стадия D: Аккуратно mCPBA (80,5 мг, 0,350 ммоль) в виде твердого вещества добавляли к раствору 1-((4-хлор-3-фторфенил) (оксазол-5-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (50 мг, 0,117 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 час, ТСХ в этилацетате показала полное исчезновение исходного материала и новое пятно с более низким значением коэффициента удерживания (ярко-синее при УФ-визуализации). Реакцию гасили 10% раствором Na2S2O3 (1 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали 10% раствором Na2S2O3 (2×20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×20 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (53 мг, 99%).
Стадия Е: СВЧ-флакон загружали раствором 1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (53 мг, 0,12 ммоль) в DMA (1,2 мл). Аккуратно добавляли шприцем тетрагидро-2H-пиран-4-амин (35 мг, 0,35 ммоль). Реакцию вносили в микроволновое устройство и нагревали до 120°С. Через 1 час раствор разводили до 30 мл этилацетатом, промывали смесью воды/рассола (4×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. ТСХ в этилацетате показала полную потерю исходного материала и новое пятно почти с таким же коэффициентом удерживания. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 12М с этилацетатом и элюировали. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до масла, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (20 мг, 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,43 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (br s, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 7,00 (m, 2Н), 6,90 (s, 1Н), 6,83 (dd, 1Н), 5,20 (br d, 1Н), 4,11 (m, 1Н), 4,01 (m 2Н), 3,55 (m, 2Н), 2,06 (m, 2Н), 1,58 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=483,0.
Пример 35
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия A: Boc2O (2183 мг, 10,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1Н-пиразол-4-карбальдегида (961 мг, 10,0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре, а затем добавляли 4-диметиламинопиридин («DMAP») (61,1 мг, 0,500 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали досуха и распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали 0,5 н HCl (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла, которое наносили на колонку Biotage 40М с 4/1 гексан/этилацетат, и элюировали тем же самым растворителем. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до масла, которое в конечном счете превращается в твердое вещество, трет-бутил 4-формил-1Н-пиразол-1-карбоксилат (1,4 г, 71%).
Стадия В: (4-Хлор-3-фторфенил) магний бромид (7400 мкл, 3,70 ммоль) (0,5 M в THF) добавляли по каплям с помощью шприца к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-формил-1Н-пиразол-1-карбоксилата (605 мг, 3,08 ммоль) в THF (24 мл) в атмосфере азота при -78°С. Через 10 минут ТСХ в 2/3 этилацетат/гексан показала новое пятно с более низким, чем у исходного материала значением коэффициента удерживания приблизительно в соотношении 1:1. Через 1 час реакционную смесь гасили при -78°С насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и оставляли нагреваться до 0°С. Затем реакционную смесь частично концентрировали, чтобы удалить THF, и остаточную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали рассолом (30 мл). Органические слои снова выделяют, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40S с 35/65 этилацетат/гексан, и элюировали. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до масла, n-трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (400 мг, 40%).
Стадия С: DIEА (646 мкл, 3,71 ммоль, г 0,742) аккуратно с помощью шприца добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (808 мг, 2,47 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С в атмосфере азота, а затем шприцем добавляли аккуратно метансульфонилхлорид хлорид (191 мкл, 2,47 ммоль). Через 1 час, ТСХ в 1/1 этилацетат/гексан показала, что реакция завершилась с новым доминирующим пятном с высоким коэффициентом удерживания. Реакционную смесь разбавляли до 50 мл дихлорметаном и промывали 2N HCl (2×50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до пены, трет-бутил 4-(хлор (4-хлор-3-фторфенил)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (850 мг, 100%). Хлорид является расчетным продуктом.
Стадия D: Аккуратно NaH (92,0 мг, 2,30 ммоль, 60% масляная дисперсия) в виде твердого вещества добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(2-(метилтио) пиримидин-4-ил) пиридин-2(1H)-она (504 мг, 2,30 ммоль) в DMF (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут образовался раствор. Трет-бутил 4-(хлор(4-хлор-3-фторфенил)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (794 мг, 2,30 ммоль) по каплям добавляли с помощью шприца в виде раствора в DMF (7 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40М с 3/2 этилацетат/гексан, и элюировали тем же растворителем. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до пены, трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Η-пиразол-1-карбоксилата (565 мг, 46%).
Стадия Е: Трифторуксусную кислоту («TFA») (5 мл) добавляли пипеткой при перемешивании к раствору трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (562 мг, 1,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (10 мл), тщательно обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1Η-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (455 мг, 100%).
Стадия F: NaH (51,0 мг, 1,28 ммоль, 60% масляная дисперсия) аккуратно в виде твердого вещества добавляли к раствору 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1Η-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (455 мг, 1,06 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 30 минут добавляли шприцем аккуратно йодистый метил (86,1 мкл, 1,38 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). ТСХ в 98/2 этилацетат/метанол показала очень мало остаточного исходного материала с новым основным пятном с незначительно большим коэффициентом удерживания. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40S с 98/2 этилацетат/метанол и элюировали тем же самым растворителем. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (340 мг, 72%).
Стадия G: Аккуратно mCPBA (523 мг, 2,27 ммоль) в виде твердого вещества добавляли к раствору 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (335 мг, 0,758 ммоль) в дихлорметане (7,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 час, ТСХ в этилацетате показала полное исчезновение исходного материала и новое пятно с более низким коэффициентом удерживания (ярко-синее при УФ-визуализации). Реакцию гасили 10% раствором Na2S2O3 (10 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл) и промывали 10% Na2S2CO3 (2×50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (343 мг, 95%).
Шаг H: 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (343 мг, 0,724 ммоль) в виде раствора в DMA (5 мл) добавляли в СВЧ-флакон, снабженную мешалкой. Затем аккуратно добавляли шприцем тетрагидро-2H-пиран-4-амин (366 мг, 3,62 ммоль). Раствор нагревали в микроволновом устройстве при перемешивании до 120°С в течение 1 часа. Через 1 час раствор разводили до 30 мл этилацетатом, промывали смесью воды/рассола (4×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. ТСХ в 5/95 метанол/этилацетат показала полную потерю исходного материала и новое пятно почти с таким же коэффициентом удерживания. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40S с 2,5/97,5 метанол/этилацетат и элюировали. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (225 мг, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, 1Н), 7,37 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,15 (br d, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=496,1.
Пример 36
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия A: NaH (8,1 мг, 0,20 ммоль, 60% масляная дисперсия) аккуратно в виде твердого вещества добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (59 мг, 0,20 ммоль) в DMF (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут образовался раствор. Трет-бутил 4-(хлор(4-хлор-3-фторфенил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (70 мг, 0,20 ммоль) затем добавляли по каплям с помощью шприца в виде раствора в DMF (500 мкл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве дихлорметана и фильтровали, чтобы удалить нерастворимый непрореагировавший пиридон. Фильтрат повторно концентрировали и наносили на колонку Biotage 12М с 1/1 этилацетат/гексан и элюировали. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до пены, трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (46 мг, 38%).
Стадия В: TFA (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору тpeт-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (46 мг, 0,077 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота из баллона. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (10 мл) и тщательно обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и интенсивном перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (38 мг, 100%).
Стадия С: NaH (3,05 мг, 0,0762 ммоль, 60% масляная дисперсия) в виде твердого вещества аккуратно добавляли к раствору 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (38 мг, 0,0762 ммоль) в DMF (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут образовался красный раствор. Затем аккуратно добавляли шприцем метилйодид (4,75 μ л, 0,0762 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (15 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). ТСХ на 95/5 смеси этилацетат/метанол показала полное исчезновение исходного материала и два основных новых пятна с более высоким коэффициентом удерживания. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на 20 см × 20 см × 0,5 мм препаративную пластину и элюировали смесью 95/5 смеси этилацетат/метанол. Три полосы были счищены с пластины. Соединение освобождали от силикагеля перемешиванием в течение 15 минут с этилацетатом (50 мл) и фильтрованием. Материал с высоким коэффициентом удерживания показал два метальных сигнала в 1Н ЯМР и, как предполагается, диметилированный побочный продукт. Материал с более низким коэффициентом удерживания был выделен в виде прозрачного масла, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (9 мг, 23%) и, по-видимому, являлся, искомым продуктом при сравнении с аналогом без фтора (см. Пример 35). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (d, 1Н), 7,36 (m, 3Н), 7,30 (br s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
Пример 37
1-(4-хлор-3-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия A: DIEA (172 мкл, 0,985 ммоль; D 0,742) аккуратно добавляли с помощью шприца к перемешиваемому раствору 2-(4-хлор-3-фторфенил) этанола (172 мг, 0,985 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С в атмосфере азота, а затем аккуратно шприцем добавляли метансульфонил хлорид (76,2 мкл, 0,985 ммоль). Через 15 минут ТСХ в 1/1 этилацетат/гексан показала новое пятно с высоким коэффициентом удерживания. Исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь разбавляли до 30 мл дихлорметаном и промывали 2N HCl (2×30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла, 4-хлор-3-фторфенэтил метансульфоната (240 мг, 96%).
Стадия В: NaH (11,1 мг, 0,277 ммоль, 60% масляная дисперсия) аккуратно в виде твердого вещества добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил) пиридин-2(1Н)-она (75,4 мг, 0,277 ммоль) в DMF (700 мкл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут образовался прозрачный раствор. Затем добавляли по каплям раствор 4-хлор-3-фторфенэтил метансульфоната (105 мг, 0,416 ммоль) в DMF (700 мкл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 12М с 2,5/97,5 метанол/этилацетат и элюировали. Нежелательный О-алкилированный продукт элюировали первым, и не собирали. Фракции, содержащие продукт, затем элюировали и собирали вместе и концентрировали до масла, которое в конечном счете превращается в твердое вещество, 1-(4-хлор-3-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (20 мг, 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, 1Н), 7,30 (dd, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 5,17 (br d, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=430,1.
Пример 38
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: калий-бис(триметилсилил)амид (0,91 М в THF, 0,202 мл) добавляли к охлажденной до 0°С суспензии 4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (40 мг, 0,147 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (4 мл). Смесь перемешивали 15 минут, и добавляли (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) пропил метансульфонат (81,6 мг, 0,206 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл). Затем смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли этилацетатом (5 мл). Органический слой промывали водой (2×) и выпаривали. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50-75% этилацетат/гексан с получением (R)-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (0,056 г, 0,0977 ммоль, выход 66,5%) в виде густого масла.
Стадия В: (R)-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,056 г, 0,098 ммоль) растворяли в хлороформе (1 мл) и добавляли 4 М HCl в диоксане. После перемешивания в течение 30 минут, смесь упаривали и сушили в вакууме с получением (R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (0,045 г, 0,098 ммоль, количественный выход) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,22 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,42 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1H), 7,28-7,10 (m, 4Н), 6,77 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 6,45 (m, 1Н), 4,25 (br s, 1Н), 4,20-4,00 (m, 2Н), 3,80-3,42 (m, 9Н), 2,55 (m, 1Н), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 2Н), 1,82 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=459, 0.
Пример 39
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия A: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (47 мг, 0,087 ммоль), 2-метил-пиразол-3-амин (0,175 ммоль, 2,0 эквивалента) и безводный DMF (3,0 мл) вносили в 25 мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой. Колбу закрывали резиновой пробкой и продували азотом. В атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (8,5 мг, 60% дисперсия в минеральном масле) одной порцией. Колбу продували азотом, закрывали и перемешивали при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС, и через 30 минут, исходный материал был израсходован. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,5 мл) и этилацетата (15 мл). Содержимое круглодонной колбы переносили в делительную воронку 125 мл, и реакционную колбу промывали несколько раз дополнительным количеством этилацетата. Неочищенный (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он распределяли между этилацетатом и водой (80 мл/30 мл). Этилацетатный слой промывали один раз насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, для получения неочищенный (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. Неочищенный продукт переносили прямо на стадию снятия защиты.
Стадия В: Неочищенный (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (48 мг) растворяли в этилацетате (4 мл) и обрабатывали по каплям медленно (в течение 2 мин) этилацетатным раствором (1,0 мл, насыщенным газообразным HCl). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего ЖХ-МС показала полный расход исходного материала. Реакционную смесь концентрировали до маслянистого остатка и очищали с помощью препаративной ОФ ВЭЖХ с получением (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (20,8 мг, 54,6% выход) в виде лиофилизированного порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 9,58 (s, 1Н), 8,60 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,91 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,58 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=10, 7,5, 1 Hz 2H), 6,86 (dd, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 6,27(d, J=1,7 Гц, 1H), 5,97 (dd, J=7,7, 5,7 Гц, 1H), 5,31 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3, 69 (s, 3Н); ЖХ-МС m/z 441 (M+H)+.
Пример 40
1-((1H-индол-6-ил)метил)-4(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: N,N-диметилпиридин-4-амина (460 мг, 3,76 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (6,17 г, 28,3 ммоль) добавляли к раствору метил 1H-индол-1,6-дикарбоксилата (3,30 г, 18,8 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (10:1) с получением 1-трет-бутил 6-метил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (4,9 г, выход 95%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (ESI) m/z 220,1 [М+Н-56]+, 276,1 [М+Н]+.
Стадия В: Гидрид диизобутилалюминия (1M в толуоле, 12 мл, 12 ммоль) добавляли к раствору 1-трет-бутил 6-метил 1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (1,38 г, 5,00 ммоль) в толуоле (15 мл) при -50°С в течение 10 минут. После перемешивания при -50°С в течение 30 минут реакционную смесь гасили метанолом (2,5 мл) и водой (2,5 мл). Полученный осадок отфильтровывали и выпаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 1:1) с получением трет-бутил 6-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (815 мг, 55% выход) в виде масла. ЖХ-МС (ESI) m/z 174,3 [М+Н-18-56]+, 230, 3 [М+Н-18]+.
Стадия С: Триэтиламин (122 мг, 1,20 ммоль) и метансульфонилхлорид (138 мг, 1,20 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 6-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (198 мг, 0,800 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После, разбавленную дихлорметаном (15 мл), смесь промывали водой (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя остаток (6-трет-бутил-((метилсульфонилокси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат) использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия D: KOt-Bu (180 мг, 1,6 ммоль) и N-Bu4NI (37 мг, 0,1 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 6-((метилсульфонилокси)метил)-1H-индол-1-карбоновой кислоты (0,8 ммоль) и 4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она. (164 мг, 0,6 ммоль) в безводном THF (15 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что трет-бутил 6-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат исчез. Реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл) и разбавляли дихлорметаном. После удаления нерастворимых с фильтрацией, фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с Combiflash (:Н2О в том числе 0,5% NH3HCO3, В: CH3CN) с получением трет-бутил 6-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (70 мг, 23% выход).
Стадия Е: TFA (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 6-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (70 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 20°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что трет-бутил 6-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидан-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат исчез. Реакционную смесь доводили насыщенным раствором NaHCO3 до рН около 8-9, затем экстрагировали дихлорметаном и сушили над Na2SO4. Органическую фазу выпаривали, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ (А: H2O с 0,5% NH3HCO3, В: CH3CN) с получением 1-((1Н-индол-6-ил)метил)-4(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (11 мг, выход 20%). 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 11,10 (s, 1Н), 8,41 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,92 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8 Гц, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,03 (d, J=8 Гц, 1H), 6,85 (d, J=7 Гц, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 2H), 3, 45-3,36 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H); ЖХ-МС (ESI) m/z: 402, 2 [М+Н+].
Пример 41
1-((1Н-индол-2-ил)метил)-4(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: N,N-диметилпиридин-4-амин (460 мг, 3,76 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,46 г, 40 ммоль) добавляли к раствору метил 1H-индол-1,6-дикарбоксилата (3,5 г, 20,0 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (10:1) с получением 1-трет-бутил 2-метил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (5,1 г, 92% выход) в виде твердого вещества.
Стадия В: гидрид диизобутилалюминия (1M в толуоле, 29 мл, 29 ммоль) добавляли к раствору 1-трет-бутил 2-метил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (3,28 г, 12,0 ммоль) в толуоле (25 мл) при -50°С в течение 10 минут. После перемешивания при -50°С в течение 30 минут реакционную смесь гасили метанолом (10 мл) и водой (10 мл). Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 1:1) с получением трет-бутил 2-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (1,5 г, 51% выход) в виде масла. ЖХ-МС (ESI) m/z 174,3 [М+Н-18-56]+.
Стадия С: Триэтиламин (194 мг, 1,7 ммоль) и метансульфонилхлорид (171 мг, 1,7 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 2-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (300 мг, 1,20 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того, разбавляли дихлорметаном (15 мл), смесь промывали водой (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя остаток (трет-бутил 2-((метилсульфонилокси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат) использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия D: KOt-Bu (224 мг, 2 ммоль) и n-Bu4NI (37 мг, 0,1 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 2-((метилсульфонилокси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (350 мг, 1,07 ммоль) и 4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин 4-ил)пиридин-2(1Н)-она (272 мг, 1 ммоль) в безводном THF (15 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что трет-бутил 2-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат исчез. Реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл) и разбавляли дихлорметаном. После удаления нерастворимых веществ фильтрацией, фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с Combiflash (: Н2О в том числе 0,5% NH3HCO3, В: CH3CN) с получением трет-бутил 2-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (130 мг, 26% выход).
Стадия Е: TFA (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 2-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (130 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 20°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что трет-бутил 2-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат исчез. Реакционную смесь доводили до рН примерно 8-9 насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном и сушили с помощью Na2SO4. Органическую фазу выпаривали, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ (А: H2O с 0,5% NH3HCO3, В: CH3CN) с получением 1-((1H-индол-2-ил)метил)-4(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Η)-она (60 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 11,07 (s, 1Н), 8,41 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8 Гц, 1H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,15-7,14 (m, 2H), 7,06 (m 1H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (d, J=6 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H); ЖХ-МС (ESI) m/z 402, 3 [М+Н+].
Пример 42
4-(2-((1S,4R,5R)-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: дифенилфосфорилазида («DPPA») (0,97 г, 3,5 ммоль) и триэтиламин (384 мг, 3,80 ммоль) добавляли к раствору 3-оксо-2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,2 ммоль, получен в соответствии с WO 2008/092955) в сухом толуоле (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота. После добавления фенилметанола (354 мг, 3,50 ммоль), смесь перемешивали при 130°С в течение еще 2 часов. После гашения водой (1 мл), смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (4:1) с получением бензил-3-оксо-2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-илкарбамата (600 мг, 72% выход) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,80-7,74 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 5Н), 5,08-5,00 (m, 3Н), 3, 87 (s, 1Н), 2,78 (s, 1Н), 2,24-2,15 (m, 1Н), 2,14 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 1,97 (t, J=20,5 Гц, 1Н), 1,71 (d, J=14,0 Гц, 1Н).
Стадия В: NaBH4 (0,580 г, 15,2 ммоль) добавляли к раствору бензил-3-оксо-2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-илкарбамата (1,0 г, 3,8 ммоль) и CaCl2 (0,85 г, 7,6 ммоль) в этаноле (50 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционную смесь обрабатывали концентрированной HCl. Летучие вещества удаляли, и остаток экстрагировали CHCl3 (3×100 мл), промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира с получением бензил 4-гидрокси-2-(гидроксиметил) циклопентилкарбамата (750 мг, выход 75%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 7,38-7,31 (m, 5Н), 7,25 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,99 (s, 2H), 4,53 (d, J=4 Гц, 1H), 4, 48 (t, J=10 Гц, 1H), 4,09 (d, J=4 Гц, 1H), 3,73 (t, J=15, 5 Гц, 1H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 1,99 (d, J=7 Гц, 1H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,57 (t, J=12,5 Гц, 1H), 1,26 (s, 1H).
Стадия С: Раствор TsCl (290 мг, 1,52 ммоль) в сухом толуоле (3,0 мл) добавляли по каплям к раствору бензил-4-гидрокси-2-(гидроксиметил) циклопентилкарбамата (100 мг, 0,380 ммоль) и сухого пиридина (3,0 мл) в сухом толуоле (6,0 мл) при 0°С. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение еще 16 часов. После концентрирования остаток очищали с помощью обращенно-фазовой Combi-flash (0,3% NH4HCO3/CH3CN), с получением бензил 2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-илкарбамата в виде твердого вещества (58 мг, выход 62%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,37-7,31 (m, 5Н), 5,09 (s, 2Н), 4,33 (s, 1H), 3,73 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,48 (d, J=7,5 Гц, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,72 (d, J=10,5 Гц, 1H), 1,61 (d, J=11,0 Гц, 1H), 1,42 (d, J=14,0 Гц, 1H).
Стадия D: Смесь бензил 2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-илкарбамата (0,50 г, 2,0 ммоль) и Pd/C (10%, 50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода атмосфера (1 атм) при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь доводили до рН около 4 с помощью 1 M HCl в метаноле. Смесь фильтровали через Celite® и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-амина (300 мг, выход 100%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,43 (s, 1Н), 3,72-3, 70 (m, 1H), 3,54 (d, J=7,5 Гц, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,96 (d, J=11,0 Гц, 1H), 1,78 (d, J=11,0 Гц, 1H), 1,61 (d, J=11,0 Гц, 1H).
Стадия Ε: СВЧ-флакон загружали (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-оном (100 мг, 0,190 ммоль), 2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-амином (53 мг, 0,47 ммоль), TEA (0,50 ммоль, 50 мг) и s-бутанолом (3,0 мл). Смесь перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 3 часов. После завершения реакции смесь концентрировали с получением 4-(2-(2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)пиридин-2(1Н)-он в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ESI) m/z: 571,3 [М+Н]+.
Стадия F: Неочищенный 4-(2-(2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)пиридин-2(1Н)-он растворяли в растворе HCl в метаноле (5 мл, 1 М). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь доводили до рН около 8 насыщенным раствором Na2CO3. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4-(2-(2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-она (23 мг, выход 29%). 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,42 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (t, J=16 Гц, 1H), 7,35-7,33 (m, 1Н), 7,29 (s, 1Н), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,08-7,06 (m, 1Н), 6,15-6,13 (m, 1Н), 4,40 (s, 1Н), 4,32-4,28 (m, 1Н), 4,22-4,19 (m, 1Н), 4,09-4,07 (m, 1Н), 3,71-3,69 (m, 1Н), 3,61 (d, J=7,0 Гц, 1H), 2,69 (s, 1Н), 2,19 (t, J=12,0 Гц, 1Н), 1,86 (d, J=10,5 Гц, 1H), 1,66 (d, J=10,0 Гц, 1H), 1,58 (d, J=14,0 Гц, 1Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 571,3 [М+Н]+.
Пример 43
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Пролин (23 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-3-фторбензальдегида (159 мг, 1,00 ммоль) в ацетоне (2,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония. После разделения, водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4) с получением 4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-гидроксибутан-2-она (160 мг, выход 73%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,36 (m, 1Н), 7,19 (m, 1Н), 7,06 (m, 1Н), 5,13 (t, J=6,5 Гц, 1Н), 3,43 (br s, 1H), 2,82 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 2,21 (s, 3Н).
Стадия В: Борогидрид натрия (112 мг, 2,95 ммоль) добавляли тремя порциями раствор 4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-гидроксибутан-2-она (160 мг, 0,73 ммоль) в метаноле (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония. После удаления метанола, водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением 1-(4-хлор-3-фторфенил)бутан-1,3-диола (130 мг, выход 81%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,36 (m, 1Н), 7,17 (m, 1Н), 7,04 (m, 1Н), 5,07 (m, 1Н), 3,48 (br s, 1H), 2,13 (m, 1Н), 1,56 (m, 1Н), 1,30 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Стадия С: имидазол (96,0 мг, 1,42 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (107 мг, 0,710 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-хлор-3-фторфенил) бутан-1,3-диола (130 мг, 0,590 ммоль) в DCM (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли DCM (15 мл), промывали рассолом и водой, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4), с получением 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутан-1-ола (130 мг, 66% выход) в виде масла.
Стадия D: Триэтиламин (84 мг, 0,85 ммоль) и метансульфонилхлорид (94,6 мг, 0,850 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутанола 1-ола (250 мг, 0,75 ммоль) в DCM (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл), промывали водой (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Продукт, 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) бутил метансульфонат, использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия Е: Калий 2-метилпропан-2-олат (135 мг, 1,20 ммоль), иодид тетрабутиламмония (67 мг, 0,18 ммоль), и раствор 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутил метансульфоната (0,75 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли к суспензии 4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (163 мг, 0,600 ммоль) в безводном THF (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 95°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. Реакцию гасили водой (20 м л). Смесь дополнительно разбавляли DCM. После удаления нерастворимой фильтрацией, фильтрат экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью Combiflash (0,5% NH3HCO3/CH3CN) с получением 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (80 мг, 26% выход). ЖХ-МС (ESI) m/z: 587,2 [М+Н]+.
Стадия F: HCl/метанол (3N, 1,0 мл) добавляли при 5°С к раствору 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (90,0 мг, 0,154 ммоль) в метаноле (3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь доводили до рН около 8-9 насыщенным NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na2SО4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (36 мг, выход 50%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 10,92 (s, 1Н), 8,41 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,41-3, 33 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 3Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 473,2 [M+H]+.
Пример 44
1-(2-гидрокси-1-(1H-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: диизобутилалюминийгидрид (159 мл, 159 ммоль) добавляли по каплям при -60°С к раствору метил 1Н-индол-2-карбоксилата (10,0 г, 52,9 ммоль) в THF (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл) и промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением (1Н-индол-2-ил) метанола (8,0 г, выход 100%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (ESI) m/z: 148.1 [М+Н]+.
Стадия В: Смесь (1H-индол-2-ил)метанола (8,00 г, 54,4 ммоль) и 2-йодоксибензойной кислоты («IBX») (40,0 г, 0,163 моль) в этилацетате (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1) с получением 1H-индол-2-карбальдегида (4,0 г, выход 50%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (ESI) m/z: 146,1 [М+Н]+.
Стадия С: NaH (2,6 г, 66,2 ммоль) при 0°С добавляли к смеси 1H-индол-2-карбальдегида (4,00 г, 27,6 ммоль) и PPh3CH3Br (19,7 г, 55,2 ммоль) в сухом THF (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь гасили водой. После разделения, водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1) с получением 2-винил-1H-индола (4,0 г, выход 83%) в виде твердого вещества.
Стадия D: N,N-диметилпиридин-4-амин (100 мг) и триэтиламин (7,0 мл, 69 ммоль) при комнатной температуре добавляли к смеси 2-винил-1H-индолу (4,0 г, 28 ммоль) и Вос2О (7,26 г, 33,6 ммоль) в DCM (50 мл). После перемешивания в течение 1 часа, смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (200:1) с получением 2-трет-бутил-винил-1Н-индол-1-карбоксилата (5,2 г, выход 76%) в виде масла.
Стадия Е: 4-метокси-4-метилморфолин-4-иум (1,5 г, 12,8 ммоль), воду (10 мл) и OsO4 (250 мг, 1 ммоль) в воде (10 мл) добавляли к смеси трет-бутил 2-винил-1Н-индол-1-карбоксилата (2,60 г, 10,7 ммоль) в ацетоне (15 мл) и THF (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, добавляли насыщенный Na2SO3, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением трет-бутил 2-(1,2-дигидроксиэтил)-1Н индол-1-карбоксилата (2,0 г, 69% выход) в виде масла.
Стадия F: TBSCl (1,3 г, 8,9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям при 0°С в течение 10 минут к раствору трет-бутил 2-(1,2-дигидроксиэтил)-1Н-индол-1 карбоксилата (2,0 г, 7,2 ммоль) и имидазола (1,20 г, 17,4 ммоль) в DCM (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь промывали водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1) с получением масла, которое затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил 2-(2(трет-бутилдиметилсилилокси) 1-гидроксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата (500 мг, 18% выход) в виде масла. ЖХ-МС (ESI) m/z: 318,3 [М-56-17]+.
Стадия G: триэтиламин (68 мг, 0,67 ммоль) и метансульфонилхлорид (71 мг, 0,67 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору трет-бутил 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-гидроксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата (240 мг, 0,610 ммоль) в DCM (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл). Полученную смесь затем промывали водой (15 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После удаления растворителя, остаток трет-бутил 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метилсульфонилоксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия Н: Калий 2-метилпропан-2-олат (114 мг, 1,02 ммоль), иодид тетрабутиламмония (57 мг, 0,15 ммоль), и раствор трет-бутил 2-(2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метилсульфонилоксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата (0,61 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли к суспензии 4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил) пиридин-2(1Н)-ону (139 мг, 0,510 ммоль) в безводном THF (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 95°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл) и разбавляли DCM. После удаления нерастворимых веществ фильтрацией, фильтрат экстрагировали DCM. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-гидрокси-1-(1Н-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он формиата (4,6 мг, 1,1% выход) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 11,20 (s, 1Н), 8,46-8,40 (m, 2H), 7,64 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H); ЖХ-МС (ESI) m/z: 432,2 [M+H]+.
Пример 45
1-((R-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (922,3 мг, 4,285 ммоль) растворяли в дихлорметане (42,8 мл, 0,1 М) при комнатной температуре в атмосфере азота и обрабатывали N,O-диметилгидроксиламин гидрохлоридом (501,6 мг, 5,142 ммоль), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевиной (1955 мг, 5,142 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (1493 мкл, 8,570 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли до 100 мл дихлорметаном и промывали водой (100 мл). Водный слой снова экстрагировали 4/1 дихлорметаном/изопропанолом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до масла. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 10% до 70% ацетона в гексане. Фракции, содержащие продукт (визуализация нингидрином), объединяли и концентрировали с получением (R)-трет-бутил 3-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата в виде масла (1,1 г, выход 100%).
Стадия В: (R)-трет-бутил 3-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (1,107 г, 4,285 ммоль) растворяли в THF (21,4 мл, 0,2 М), охлаждали до 0°С и дегазировали N2, добавляли 4-Хлор-3-фторфенилмагний бромид (0,5 M в THF; 17,14 мл, 8,571 ммоль) по каплям с помощью шприца, и реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов. Затем для гашения реакции добавляли воду (10 мл). Смесь концентрировали на роторном испарителе, чтобы удалить большую часть THF. Оставшуюся смесь разбавляли до 50 мл водой и экстрагировали 4/1 дихлорметан/изопропиловый спирт (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 2% до 50% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением (R)-трет-бутил 3-(4-хлор-3-фторбензоил) пирролидин-1-карбоксилата в виде масла (920 мг, выход 65%).
Стадия С: (R)-трет-бутил 3-(4-хлор-3-фторбензоил) пирролидин-1-карбоксилат (920 мг, 2,806 ммоль) растворяли в THF (14,0 мл, 0,2 М), дегазировали N2, и охлаждали до -78°С. Медленно добавляли по каплям с помощью шприца; литий три-sec-бутилборгидрид (4210 мкл, 4,210 ммоль 1 M в THF). Затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Затем для гашения реакции добавляли воду (5 мл). Смесь концентрировали на роторном испарителе, чтобы удалить большую часть THF. Оставшуюся смесь разбавляли до 50 мл водой и экстрагировали 4/1 дихлорметан/изопропиловый спирт (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 1% до 55% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением (3R)-трет-бутил 3-((4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата в виде масла, и в виде смеси 1:1 диастереомеров (640 мг, 69% выход).
Стадия D: (3R)-трет-бутил 3-((4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил) пирролидин-1-карбоксилат (640 мг, 1,943 ммоль) растворяли в DCM (4,9 мл, 0,2 М) в атмосфере азота, обрабатывали трифенилфосфином (637,0 мг, 2,429 ммоль) и охлаждали до 0°С. Диизопропилазодикарбоксилат (478,2 мкл, 2,429 ммоль) с помощью шприца. Через 5 минут смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 минут перед тем, как обрабатывали 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-оном (213 мг, 0,9714 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования на роторном испарителе и в высоком вакууме, смесь загружали на колонку с обращенной фазой C18 и элюировали в градиенте с 5% ацетонитрила до 100% ацетонитрила в воде. Смесь выделенных диастереомеров затем наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента МТВЕ в дихлорметане с 20% до 80%. Фракции, содержащие каждый диастереомер выделяли и концентрировали с получением (R)-трет-бутил 3-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)пирролидине-1-карбоксилата из пятна с более высоким коэффициентом удерживания и (R)-трет-бутил 3-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидине-1-карбоксилата из пятна с более низким коэффициентом удерживания, оба в виде масла (54 мг, выход 10% и 48 мг, выход 9% соответственно).
Стадия Е: (R)-трет-бутил 3-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидине-1-карбоксилат (54,5 мг, 0,103 ммоль) растворяли в DCM (1,0 мл, 0,1 М) при комнатной температуре в атмосфере азота и обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (75,9 мг, 0,308 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и промывали 10% раствором тиосульфата натрия (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Выделенные органические слои затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиент ацетона в дихлорметане от 2% до 50%, с получением (R)-трет-бутил 3-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидине-1-карбоксилата в виде твердого вещества (45 мг, выход 78%).
Стадия F: (R)-трет-бутил 3-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат (45,1 мг, 0,0801 ммоль) растворяли в DMA (1,0 мл, 0,1 М) при комнатной температуре в атмосфере азота и обрабатывали тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (40,5 мг, 0,401 ммоль). Раствор нагревали до 120°С в течение 1 часа в микроволновой печи. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и промывали водой (3×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента ацетона в гексане от 10% до 80%. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и затем повторно растворяли в дихлорметане (2 мл) и обрабатывали 1:1 TFA/DCM (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли до 15 мл с дополнительным DCM и промывали NaHCO3 (2×15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ((CD3)2SO) δ 8,40 (d, 1Н), 8,04 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,84 (br s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,84 (br d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,52 (m, 3Н), 1,27 (m, 2H); ЖХ-МС (ESI) m/z 484,1 [М+Н+].
Пример 46
2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)уксусная кислота
Стадия А: В 500 мл 24/40 колбу с круглым дном, снабженную мешалкой, загружали (3-фтор-4-метоксифенил) уксусную кислоту (4,17 г) и растворяли в безводном четыреххлористом углероде (200 мл), N-бромсукцинимиде («NBS») (4,89 г) с последующим добавлением перекиси бензоила («ВРО») (550 мг). Колбу снабжали конденсатором воды и помещали в предварительно нагретую до 100°С масляную баню. После кипячения с обратным холодильником в течение 17,5 часов, колбу вынимали из масляной бани, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат анализировали с помощью ЖХ-МС и ТСХ. Так как исходный материал, и оба продукта не ионизируются в достаточной степени, для определения конверсии исходного материала в продукт использовали ТСХ (40% этилацетат/гептан). ТСХ показала, что исходный материал был полностью израсходован. Фильтрат концентрировали до остатка, растворяли в минимальном количестве DCM и адсорбировали на пре-колонке с силикагелем. После очистки ISCO (80 г колонка, 0-100% этилацетат/гептан в течение 25 объемов колонки) фракции основного УФ-продукта (30-40% этилацетат), объединяли и концентрировали с получением метил 2-бром-2-(3-фтор-4-метоксифенил) ацетата (4,73 г). ЯМР в CDCl3 соответствовал метил 2-бром-2-(3-фтор-4-метоксифенил) ацетату и совпадал с представленными в WO 2007/024945. Фракции для второго незначительного УФ-активного продукта (50-60% этилацетат), объединяли и концентрировали. ЯМР показала ди-бромированное соединение метил 2,2-дибром-2-(3-фтор-4-метоксифенил) ацетат (0,539 г, 6,7%).
Стадия В: высушенную в сушильном шкафу 25 мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой, которая был охлаждена в атмосфере азота, загружали 4-[2(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н пиридин-2-он (553 мг, 2,031 ммоль). Твердое вещество растворяли в безводном THF (10 мл, 0.203М), охлаждали до 0°С и обрабатывали 1 М гексаметилдисилазидом лития в тетрагидрофуране (3,6 мл, 1,8 эквивалента, 3,66 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. При интенсивном перемешивании при комнатной температуре, раствор в THF (2,0 мл) метил 2-бром-2-(3-фтор-4-метокси-фенил) ацетат (563 мг, 1,0 эквивалента, 2,031 ммоль) добавляли по каплям в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали с получением остатка. ЖХ-МС показала, что основной новый продукт является кислотой, полученной гидролизом метилового эфира. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и очищали с помощью препаративной ОФ ВЭЖХ (5 инъекций × 3 мл/на инъекцию, 0-80% CH3CN/H2 с 0,1% FA свыше 14 минут). Фракции, содержащие искомый М + Н + и > 90% чистоты из всех прогонов, объединяли и лиофилизировали для получения 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (89 мг, выход 10%, УФ чистота 94,2%, 254 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,41 (d, J=5,1 Гц,1Н), 7,44 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (br s, 2H), 6,81 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,13-3,91 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (m and H2O 2H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (dq, J=12,0, 4,4 Гц, 2H); ЖХ-МС: m/z=+455,17 (M+H)+.
Пример 47
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
В 2-5 мл СВЧ-флакон, оснащенный мешалкой, загружали 1-[(1S)-2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-1-(4-хлор-3-фтор-фенил)этил]-4-(2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)пиридин-2-он (100 мг, 0,1858 ммоль, 1,0 эквивалент) и 2,5-диметилпиразол-3-амин (41,31 мг, 0,3717 ммоль, 2,0 эквивалента). Твердые вещества, растворенные в диметилформамиде (3,0 мл) и гидриде натрия (14,08 мг, 0,5575 ммоль, 3,0 эквивалента, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли при комнатной температуре. СВЧ-флакон закрывали, помещали в микроволновой реактор и нагревали при 160°С в течение 10 минут. Флакон охлаждали до комнатной температуры, раскрывали и анализировали с помощью ЖХ-МС. Основной УФ-активный продукт продемонстрировал М+Н+ соответствующий 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону. Реакционную смесь распределяли между водой/этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного полутвердого остатка. Остаток очищали с помощью ОФ ВЭЖХ с получением 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (11,7 мг, выход 14%, чистота 99,5%, УФ 254 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 9,53 (s, 1Н), 8,61 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,2 Hz 1H), 7,58 (t, J=8,2 Hz 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,15 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=7,1, 1,8 Hz 1H), 6,22 (d, J=1,5 Hz 1H), 6,05 (s, 1H), 5,63 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LCMS: m/z=+437,12 (M+H)+.
Пример 48
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Смесь бензил-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-илкарбамата (0,05 г, 2,0 ммоль) и Pd/C (10%, 50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода атмосфера (1 атм) при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, смесь фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-амино-с 2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-3-она (360 мг, более чем 100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ESI) m/z: 128,1 [М+Н]+.
Стадия В: В СВЧ-флакон загружали 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (150 мг, 0,280 ммоль), 5-амино-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-3-он (89 мг, 0,70 ммоль), каплю концентрированной НС1, и s-бутанол (2,0 мл). Смесь перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 3 часов. После завершения реакции, смесь концентрировали с получением 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(3-оксо-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (164 мг, выход 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ESI) m/z: 285,2 [М+Н]+.
Стадия С: TBAF (80 мг, 0,31 ммоль) добавляли к раствору 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(3-оксо-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (164 мг, 0,280 ммоль) в THF (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (5×30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (6 мг, 5% выход). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,45 (d, J=3 Гц, 1Н), 7,43 (t, J=13,5 Гц, 2H), 7,20 (d, J=10 Гц, 1H), 5,27 (d, J=5,5, 1H), 5,03(s, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,33 (d, J=5 Гц, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (t, J=13,5 Гц, 1H), 2,02 (d, J=10,5 Гц, 1H), 1,69 (d, J=4,5 Гц, 1H); ЖХ-МС (ESI) m/z: 471,1 [M+H]+.
Пример 49
1-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2,3-дигидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия A: N-BuLi (2,5 н, 8,0 мл) добавляли при -78°С к смеси метилтрифенилфосфонийбромида (5,6 г, 0,15 моль) в THF (50 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч, к реакционной смеси добавляли 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанон (3,9 г, 0,013 моль). Затем смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°С. После остановки реакции насыщенным NH4Cl (100 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с получением трет-бутил(2-(4-хлор-3-фторфенил)аллилокси)диметилсилана (1,6 г, выход 40%).
Стадия В: mCPBA (372 мг, 2,20 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил(2-(4-хлор-3-фторфенил)аллилокси)диметилсилана (450 мг, 1,50 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь гасили Na2S2O3 (10%, 2×10 мл). Органический слой промывали насыщенным Na2CO3 (3×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением трет-бутил(2-(4-хлор-3-фторфенил)оксиран-2-илокси)диметилсилана (490 мг, выход более чем 100%).
Стадия С: 4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (136 мг, 0,500 ммоль) и К2СО3 (248 мг, 1,80 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил (2-(4-хлор-3-фторфенил)оксиран-2-илокси)диметилсилана (200 мг, 0,600 ммоль) в DMF (5,0 мл). После нагревания при 80°С в течение ночи, смесь разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические фазы промывали рассолом (3×30 мл), сушили и концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2, с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2,3-дигидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (70 мг, выход 30%). 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,39 (m, 1Н), 7,67-7,66 (m, 1Н), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1Н), 7,22 (s, 2Н), 7,08-7,07 (m, 1Н), 6,97-6,95 (m, 1Н), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1Н), 4,10 (s, 1H), 4,01-3,99 (m, 2Н), 3,72-3,66 (m, 2Н), 3,60-3,56 (m, 2Н), 2,03-2,00 (m, 2Н), 1,67-1,59 (m, 2Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 475,1 [М+Н]+.
Следующие соединения, приведенные в Таблице 2, были получены в соответствии с указанными выше способами с использованием соответствующих исходных материалов и интермедиатов.
Пример α
(S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)этил дигидрофосфат
Стадия А: 1-[(1S)-1-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-4-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-4-ил]пиридин-2-он (0,62 г, 1,39 ммоль) переносили в сухую 100 мл круглодонную колбу в THF (50 мл). Добавляли карбонат цезия (2,26 г, 6,93 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут перед добавлением хлорида дибензилфосфорил (0,91 г, 3,05 ммоль) в толуоле. Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2×30 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (2×30 мл), а затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением масла. Масло очищали с помощью Combiflash (колонка 24g; 0-5% метанол/DCM в течение 15 минут). ЖХ-МС подтвердила, что продукт является (S)-дибензил(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)этил)фосфатом (978 мг). (М+1=705).
Стадия В: 5% Pd/C (0,15 г) добавляли к (S)-дибензил (2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил)фосфат (978 мг) в атмосфере азота. Добавляли МеОН (8 мл), и смесь продували с помощью баллона с водородом. Смесь оставляли в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через Celite®, и удаляли растворитель с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ, получая (S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил дигидрофосфат (3,8 мг). MS=525,0.
Пример β
(S)-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этокси)метил дигидрофосфат
Стадия А: Гидрид натрия (44 мг, 1,10 ммоль) добавляли к 1-[(1S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-4-ил]пиридин-2-ону (0,49 г, 1,10 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С, что оставляли перемешиваться при 0°С. В отдельный флакон переносили йодид натрия (0,17 г, 1,10 ммоль) и хлордиметил сульфид (0,11 г, 1,10 ммоль), которые затем добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь осторожно гасили водой перед разбавлением этилацетатом. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и затем насыщенным раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия перед удалением растворителя с получением масла. Масло очищали хроматографией на колонке Combiflash (24g, 0-10% MeOH/DCM в течение 20 мин), для получения (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-((метилтио)метокси)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (555 мг) в виде твердого вещества (М+1=506).
Стадия В: Фосфорную кислоту (0,40 г, 3,98 ммоль), 4 Å молекулярные сита (5 г) и N-йодсукцинимид (0,46 г, 1,99 ммоль) добавляли к (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-((метилтио)метокси)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-ону (0,50 г, 1,00 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь гасили тиосульфатом натрия. Добавляли карбонат натрия для доведения рН до 10, и удаляли растворитель. Полученный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением (S)-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H-ил)этокси)метил дигидрофосфата(13 мг). М+1=555,1.
Следует иметь в виду, что перечисленные воплощения не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, изобретение предназначено, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенного формулой изобретения. Таким образом, вышеприведенное описание рассматривается только как иллюстрирующее принципы изобретения.
Claims (804)
1. Соединение, выбранное из Формулы I:
I
или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
Х1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
2. Соединение по п. 1, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
3. Соединение по п. 1, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
4. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы II:
II
5. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы III:
III
6. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы IV:
IV
7. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы V:
V
8. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы VI:
VI
9. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы VII:
VII
10. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы VIII:
VIII
11. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы IX:
IX
12. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы X:
X
13. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из (а) С1-С6 алкила, необязательно замещенного 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-C6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-C7 циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из С1-С3 алкила и оксо.
14. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила.
15. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из (а) С1-С6 алкила, необязательно замещенного 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-C7 циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из С1-С3 алкила и оксо.
16. Соединение по п. 1, где каждый Ra независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила.
17. Соединение по п. 1, где каждый Ra независимо выбирают из водорода и метила.
18. Соединение по п. 1, где каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила.
19. Соединение по п. 1, где каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и метила.
20. Соединение по п. 1, где каждый Rd независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила.
21. Соединение по п. 1, где каждый Rd выбирают из водорода и метила.
22. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил)-тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-ил, 3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил и 2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил.
23. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из тетрагидропиран-4-ила, 3-фтортетрагидропиран-4-ила, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила и 1-метилпиразол-5-ила.
24. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg.
25. Соединение по п. 1, где Rf представляет собой водород, метил, C(=O)C(CH3)2NH2 или С(=O)СН3.
26. Соединение по п. 1, где Rg представляет собой метил.
27. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из водорода, метила, этила, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
28. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) C1-С6 алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной группой Rg.
29. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из метила, этила, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
30. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН и 1-метил-пиразол-4-ила.
31. Соединение по п. 1, где каждый Rj независимо выбирают из галогена, метила, CF3, ОСН3, OCHF2 и CN.
32. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-6-ил, бензооксазол 2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил, пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил, (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил)метил, (4-хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил)фенил)метил, (4-(трифторметокси)фенил)метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил)метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
33. Соединение по п. 1, где х равно 0.
34. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил и пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил.
35. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
36. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил и 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил и 5-фториндол-6-ил.
37. Соединение по п. 1, где x равно 1.
38. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил)метил, (4-хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил)фенил)метил, (4-(трифторметокси)фенил)метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил)метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
39. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой водород.
40. Соединение по п. 1, где:
R2 представляет собой водород или С1-С6 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2;
х равно 0; и
R3 представляет собой 9-10-членный бициклический частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из N, или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами.
41. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, и (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкил, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена;
R2 выбирают из (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg; и
R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
42. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, и (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена;
R2 выбирают из (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной группой Rg; и
R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
43. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из тетрагидропиран-4-ила, 3-фтортетрагидропиран-4-ила, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила и 1-метилпиразол-5-ила;
R2 выбирают из СН2ОН, CH2CH2OH и 1-метил-пиразол-4-ила; и
R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
44. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, и (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена;
R2 выбирают из (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg; и
R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
45. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, и (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена;
R2 выбирают из (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной группой Rg; и
R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
46. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из тетрагидропиран-4-ила, 3-фтортетрагидропиран-4-ила, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила и 1-метилпиразол-5-ила;
R2 выбирают из СН2ОН, CH2CH2OH и 1-метил-пиразол-4-ила; и
R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил и 4-фториндол-2-ил.
47. Соединение по п. 1, где R4 выбирают из водорода, F и метила.
48. Соединение по п. 1, где R5 выбирают из водорода, F, Cl и метила.
49. Соединение по п. 1, где R6 выбирают из водорода и С1-С3 алкила.
50. Соединение по п. 1, где R6 выбирают из водорода и метила.
51. Соединение по п. 1, где R7 выбирают из водорода и галогена.
52. Соединение по п. 1, где R7 выбирают из водорода и F.
53. Соединение по п. 1, где:
R5 выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород; R6 выбирают из водорода и С1-С3 алкила; и R7 представляет собой водород; или
R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; и R7 выбирают из водорода и галогена.
54. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой:
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1H)-он;
1-бензгидрил-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(2,3-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метоксипиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлор-3-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он;
1-((1Н-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(2-((1S,4R,5R)-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-(1H-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2 H)-ил)уксусную кислоту;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2,3-дигидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-(3-фтор-4-метоксифенил)((R)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-фенилэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-фенилэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксибутан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-диоксо-тиопиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((R)-1-циклопропилэтил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((R)-1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-метил-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-6-метил-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-дифторпропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-циклопропил-2-гидроксиэтил) амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-1-(3-хлорфенил)пропил)-4-(2-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-1-(3-хлорфенил)пропил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино) пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((оксетан-3-илметил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(5-хлор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(3-хлорфенил)пропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((оксетан-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-m-толилэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
3-(2-гидрокси-1-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил)бензонитрил;
1-(2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-хлорфенил)((S)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((оксетан-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3,3-дифторциклобутил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)((S)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)пропил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-фенилэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)((S)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((6-метоксипиридин-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-)(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3R,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3R,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-4-метоксибутан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метоксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((S)-1-гидроксибутан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-гидрокси-1-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил)-2-метоксибензонитрил;
(S)-1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-хлор-4-фторфенил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-этилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метилпиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-циклопропилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-метоксифенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(2-(азетидин-3-иламино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-метилфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-метоксифенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-5-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(4-(трифторметил)фенэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-метилфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(3-(трифторметил)фенэтил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(1H-индол-5-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((1-аминопропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(2-((5-бром-2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((цис)-2-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(1H-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3,4-дихлорфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил)бензонитрил;
1-(1-(1H-индол-6-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((R)-1-(метиламино)пропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(((цис)-2-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-этокси-2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(3-(трифторметокси)фенэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-(метиламино)пропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((4-метил-1H-имидазол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-5-((4-(1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбонитрил;
1-((3,4-дихлорфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индазол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-7-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(бензо[d]тиазол-2-илметил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-(((цис)-2-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-3-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-изопропил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3,4-дихлорфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-хлор-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(индолин-6-илметил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(бензо[d]оксазол-2-илметил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-этил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((цис)-3-гидроксициклобутил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((транс)-3-гидроксициклобутил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метоксициклобутил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((5-хлор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-этил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-метил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1-метил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((5-фтор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((2-метил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((7-фтор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-((4-(1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксипиридин-1-оксид;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-метокси-2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((2,3-диметил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-метил-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-хлор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((2-метил-1H-индол-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((6-хлор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-циклопропил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((6-фтор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(5-фтор-1H-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((3-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-бензо[d]имидазол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-фтор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(5-фтор-2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(5-фтор-2-((3-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-метил- 4-((4-(1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиколинат;
(S)-4-((4-(1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиколиновую кислоту;
(S)-1-(1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((3-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-циклопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2,3-диметилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2,5-диметилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-((3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиридин-2(1H)-он;
1-((7-фтор-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлорфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(2-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метилпиридазин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(пиридазин-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-фтор-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил 2-амино-2-метилпропаноат;
(S)-1-(1-(5-фтор-1H-индол-2-ил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)этил ацетат;
1-((5-фтор-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-метоксибензил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(2-((2H-тетразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-тетразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1R,3R)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1S,3R)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(2-амино-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-бензил-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорбензил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорбензил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлор-4-фторбензил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-2-((4-(1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиримидин-4(3H)-он;
(S)-4-(2-((1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метилоксетан-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((4-метил-1H-имидазол-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3,5-диметилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-гидроксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он; или
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
55. Соединение:
или его фармацевтически приемлемая соль.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение:
или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для ингибирования ERK активности, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
57. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ERK активностью, содержащая соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
58. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ERK активностью, содержащая соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, для применения при лечении гиперпролиферативного заболевания, модулируемого ERK.
59. Применение соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания, модулируемого ERK.
60. Соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эффективном для ингибирования ERK активности, для применения в качестве лекарственного средства.
61. Соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии ERK модулируемых заболеваний или патологических состояний и/или расстройств.
62. Соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении гиперпролиферативного заболевания, модулируемого ERK.
63. Способ ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, включающий обработку клетки соединением по любому из пп. 1-55.
64. Способ ингибирования активности протеинкиназы ERK у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли.
65. Способ лечения или облегчения тяжести гиперпролиферативного расстройства, модулируемого ERK, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли.
66. Способ по п. 65, где гиперпролиферативное заболевание выбирают из группы, состоящей из аденомы, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака толстой кишки, эпидермального рака, фолликулярной карциномы, рака мочеполовой системы, глиобластомы, болезни Ходжкина, рака головы и шеи, гепатомы, кератоакантома, рака почки, крупноклеточной карциномы, лейкоза, аденокарциномы легкого, рака легкого, лимфоидного расстройства, меланомы и немеланомного рака кожи, миелодиспластического синдрома, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, рака яичников, папиллярного рака, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, саркомы, мелкоклеточного рака, рака яичек, тератокарциномы, рака щитовидной железы, а также недифференцированной карциномы.
67. Способ по п. 65, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из меланомы, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, колоректального рака, рака легких, рака молочной железы и рака яичников.
68. Способ по п. 65, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из острого миелолейкоза, хронического миеломоноцитарного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы и миелоидной лейкемии.
69. Способ по любому из пп. 65-68, где соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно, по меньшей мере, с одним другим химиотерапевтическим средством, используемым при лечении или облегчении гиперпролиферативного расстройства.
70. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ERK активностью, содержащая соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, для применения при лечении воспалительного заболевания, модулируемого ERK.
71. Применение соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства при лечении воспалительного заболевания, модулируемого ERK.
72. Соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении воспалительного заболевания, модулируемого ERK.
73. Способ лечения или облегчения тяжести ревматизма у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли.
74. Композиция по п. 70, где воспалительное заболевание выбирают из артрита и ревматизма.
75. Соединение формулы 10.1:
10.1
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N; и
каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила.
76. Соединение по п. 75, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
77. Соединение по п. 75, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
78. Соединение по п. 75, имеющее формулу 1.4:
1.4
79. Соединение по любому из пп. 75-78, которое представляет собой 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он.
80. Соединение Формулы 10.2:
10.2
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый из Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
81. Соединение по п. 80, имеющее Формулу 10.3:
10.3
82. Соединение по п. 80, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
83. Соединение по п. 80, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
84. Соединение по п. 80, имеющее структуру 3.2:
3.2
85. Соединение по п. 80, где соединение замещено 0-3 Rj-группами.
86. Соединение по любому из пп. 80-85, где соединение замещено 1 или 2 Rj-группами.
87. Соединение, выбранное из:
(R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этилметансульфоната;
(R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этилметансульфоната;
2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этилметансульфоната; и
2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этилметансульфоната.
88. Соединение, представляющее собой (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропилметансульфонат.
89. Соединение Формулы 10.6:
10.6
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
90. Соединение по п. 89, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
91. Соединение по п. 89, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
92. Соединение по п. 89, имеющее структуру 10.7:
10.7
93. Соединение по п. 89, имеющее структуру 8.1:
8.1
94. Соединение по п. 92 или 93, где соединение замещено 0-3 Rj-группами.
95. Соединение по п. 94, где соединение замещено 1 или 2 Rj-группами.
96. Соединение, которое представляет собой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он.
97. Способ получения соединения Формулы 10. 1, включающий:
сочетание соединения, имеющего структуру:
с соединением, имеющим структуру:
с получением соединения, имеющего структуру:
(b) гидролиз соединения, имеющего структуру:
с получением соединения Формулы 10.1:
10.1
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила; и
R11 выбирают из Cl, Br и I.
98. Способ по п. 97, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
99. Способ по п. 97, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
100. Способ по п. 97, где получают соединение Формулы 1.4, причем способ включает:
сочетание соединения Формулы 1.1:
1.1
с соединением Формулы 1.2:
1.2
с получением соединения Формулы 1.3:
1.3
гидролиз соединения Формулы 1.3 с получением соединения Формулы 1.4:
1.4
101. Способ по п. 97, где сочетание на стадии (а) осуществляют с помощью реакции Сузуки.
102. Способ по любому из пп. 97 или 101, где гидролиз на стадии (b) осуществляют в кислых условиях.
103. Способ по п. 102, где гидролиз на стадии (b) осуществляют путем добавления водной HCl.
104. Способ получения соединения Формулы 10.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
10.1
с соединением, имеющим структуру:
с получением соединения Формулы 10.2:
10.2
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый из Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
х равно 0 или 1; и
X представляет собой Cl, Br, I, OMs или OTf.
105. Способ по п. 104, в котором получают соединение Формулы 10.3, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
10.1
с соединением Формулы 3.1:
3.1
с получением соединения Формулы 10.3:
10.3
106. Способ по п. 104, в которой Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
107. Способ по п. 104, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
108. Способ по п. 104, в котором получают соединение Формулы 3.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 1.4:
1.4
с соединением Формулы 3.1:
3.1
с получением соединения Формулы 3.2:
3.2
109. Способ по любому из пп. 104-108, где соединения замещены 0-3 Rj-группами.
110. Способ по п. 109, где соединения замещены 1 или 2 Rj-группами.
111. Способ по п. 104, в котором реакция представляет собой алкилирование.
112. Способ по п. 104, в котором реакция проходит в присутствии основания.
113. Способ по п. 112, где основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu.
114. Способ по п. 104, в котором реакция проходит в растворителе.
115. Способ по п. 114, где растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан.
116. Способ по п. 104, в котором реакция включает катализатор.
117. Способ по п. 116, в котором катализатор представляет собой йодид тетрабутиламмония.
118. Способ получения соединения Формулы 10.6, включающий:
окисление соединения Формулы 10.2:
10.2
с получением соединения Формулы 10.6:
10.6
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый из Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
119. Способ по п. 118, в котором получают соединение Формулы 10.7, включающий:
окисление соединения Формулы 10.3:
10.3
с получением соединения Формулы 10.7:
10.7
120. Способ по п. 118, в которой Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
121. Способ по п. 118, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
122. Способ по п. 118, в котором получают соединение Формулы 8.1, включающий:
окисление соединения Формулы 3.2:
3.2
с получением соединения Формулы 8.1:
8.1
123. Способ по п. 118, где соединения замещены 0-3 Rj-группами.
124. Способ по п. 123, где соединения замещены 1 или 2 Rj-группами.
125. Способ по п. 118, где окисление проходит с помощью mCPBA.
126. Способ по п. 118, где окисление проходит в растворителе.
127. Способ по п. 126, где растворителем является DCM.
128. Способ получения соединения Формулы 10.8, включающий:
сочетание соединения, имеющего структуру:
с соединением, имеющим структуру:
с получением соединения, имеющего структуру:
(b) взаимодействие соединения, имеющего структуру:
с NH2R1, с получением соединения, имеющего структуру:
(c) гидролиз соединения, имеющего структуру:
с получением соединения Формулы 10.8:
10.8
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила; и
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила.
129. Способ по п. 128, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
130. Способ по п. 128, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
131. Способ по п. 128, в котором получают соединение формулы 9.4, включающий:
сочетание соединения Формулы 9.1:
9.1
с соединением Формулы 1.2:
9.1
с получением соединения Формулы 9.2:
9.2
(b) реакцию соединения Формулы 9.2 с NH2R1, с получением соединения Формулы 9.3:
9.3
(c) гидролиз соединения Формулы 9.3 с получением соединения Формулы 9.4:
9.4
132. Способ по п. 128, где сочетание на стадии (а) представляет собой сочетания Сузуки.
133. Способ по п. 128, где сочетание на стадии (а) включает Pd-катализатор.
134. Способ по п. 133, где Pd-катализатор на стадии (а) представляет собой PdCl2 (DPPF).
135. Способ по п. 128, где сочетание на стадии (а) протекает в присутствии основания.
136. Способ по п. 135, где основание на стадии (а) представляет собой Na2CO3.
137. Способ по п. 128, где реакция на стадии (b) протекает в присутствии основания.
138. Способ по п. 137, где основание на стадии (b) представляет собой основание Хюнига.
139. Способ по п. 128, где реакция на стадии (b) протекает в растворителе.
140. Способ по п. 139, где растворитель на стадии (b) представляет собой N,N-диметилацетамид или 2-бутанол.
141. Способ по п. 128, где реакция на стадии (b) протекает при нагревании.
142. Способ по п. 128, где гидролиз на стадии (с) осуществляется с водным раствором кислоты.
143. Способ по п. 142, где кислота на стадии (с) представляет собой HCl.
144. Способ по п. 128, где гидролиз на стадии (с) осуществляется с помощью основания.
145. Способ по п. 144, где основание на стадии (с) представляет собой NaOH.
146. Способ получения соединений Формулы I, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.6:
10.6
с NH2R1, для получения соединения Формулы I:
I
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
147. Способ по п. 146, где реакцию проводят в растворителе.
148. Способ по п. 146 или 147, где растворитель представляет собой sec-BuOH.
149. Способ получения соединения Формулы I, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.8:
10.8
с соединением, имеющим структуру:
с получением соединения Формулы I:
I
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
х равно 0 или 1; и
X представляет собой Cl, Br, I, OMs или OTf.
150. Способ по п. 149, где реакцию проводят в присутствии основания.
151. Способ по п. 150, где основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu.
152. Способ по п. 149, где реакцию проводят в растворителе.
153. Способ по п. 152, где растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан.
154. Способ по п. 149, где реакцию проводят в присутствии катализатора.
155. Способ по п. 154, где катализатор представляет собой йодид тетрабутиламмония.
156. Соединение, выбранное из Формулы XI:
XI
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
Rpd представляет собой OP(=O)(OH)2 или CH2OP(=O)(OH)2;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
157. Соединение по п. 156, где соединение выбирают из:
(S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил дигидрофосфата; и
(S)-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этокси)метил дигидрофосфата.
158. Применение по п. 71, где воспалительное заболевание выбирают из артрита и ревматизма.
159. Соединение по п. 72, где воспалительное заболевание выбирают из артрита и ревматизма.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261605523P | 2012-03-01 | 2012-03-01 | |
US61/605,523 | 2012-03-01 | ||
PCT/US2013/028622 WO2013130976A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-03-01 | Serine/threonine kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014139601A RU2014139601A (ru) | 2016-04-20 |
RU2650501C2 true RU2650501C2 (ru) | 2018-04-16 |
Family
ID=47892024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014139601A RU2650501C2 (ru) | 2012-03-01 | 2013-03-01 | Ингибиторы серин/треониновых киназ |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8697715B2 (ru) |
EP (2) | EP3321262B1 (ru) |
JP (2) | JP6068515B2 (ru) |
KR (1) | KR102093526B1 (ru) |
CN (2) | CN104507926B (ru) |
AR (2) | AR090220A1 (ru) |
AU (1) | AU2013225737B2 (ru) |
BR (1) | BR112014021634B1 (ru) |
CA (1) | CA2866086C (ru) |
CL (1) | CL2014002301A1 (ru) |
CO (1) | CO7081155A2 (ru) |
CR (1) | CR20140413A (ru) |
CY (1) | CY1120172T1 (ru) |
DK (2) | DK2820009T3 (ru) |
ES (2) | ES2665073T3 (ru) |
HK (3) | HK1204323A1 (ru) |
HR (2) | HRP20180591T1 (ru) |
HU (2) | HUE037423T2 (ru) |
IL (2) | IL234376A (ru) |
LT (2) | LT3321262T (ru) |
MX (1) | MX354675B (ru) |
MY (1) | MY191936A (ru) |
NO (1) | NO2945854T3 (ru) |
NZ (1) | NZ700314A (ru) |
PE (1) | PE20150666A1 (ru) |
PH (3) | PH12015501654A1 (ru) |
PL (2) | PL3321262T3 (ru) |
PT (2) | PT2820009T (ru) |
RS (2) | RS61500B1 (ru) |
RU (1) | RU2650501C2 (ru) |
SG (1) | SG11201405356QA (ru) |
SI (2) | SI3321262T1 (ru) |
TW (1) | TWI589569B (ru) |
UA (1) | UA116774C2 (ru) |
WO (1) | WO2013130976A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201406688B (ru) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2681215B1 (en) | 2011-02-28 | 2015-04-22 | Array Biopharma, Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
ES2552989T3 (es) | 2011-08-04 | 2015-12-03 | Array Biopharma, Inc. | Compuestos de quinazolina como inhibidores de la cinasa de serina / treonina |
AR090220A1 (es) * | 2012-03-01 | 2014-10-29 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa |
CN104271569B (zh) * | 2012-05-03 | 2016-08-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物 |
JP6378182B2 (ja) | 2012-08-27 | 2018-08-22 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤 |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
CN104755478B (zh) | 2012-10-16 | 2017-10-10 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 |
US9532987B2 (en) * | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
MX355480B (es) | 2013-11-01 | 2018-04-19 | Novartis Ag | Amino-heteroaril-benzamidas como inhibidores de cinasa. |
CR20160309A (es) | 2013-12-06 | 2016-08-25 | Genentech Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa |
MX2016008624A (es) * | 2013-12-30 | 2017-01-06 | Genentech Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa. |
BR112016015235A2 (pt) | 2013-12-30 | 2017-08-08 | Genentech Inc | Composto, composição farmacêutica, método de inibição da atividade da proteína quinase erk e método de tratamento |
CN110452216B (zh) | 2014-04-02 | 2022-08-26 | 英特穆恩公司 | 抗纤维化吡啶酮类 |
MY188526A (en) * | 2014-04-09 | 2021-12-18 | Genentech Inc | Process for the manufacturing of medicaments |
TWI704151B (zh) | 2014-12-22 | 2020-09-11 | 美商美國禮來大藥廠 | Erk抑制劑 |
US9879029B2 (en) | 2014-12-22 | 2018-01-30 | Eli Lilly And Company | ERK inhibitors |
US10238657B2 (en) * | 2015-06-03 | 2019-03-26 | Js Innopharm (Shanhai) Ltd. | Heterocyclic compounds for treating psoriasis |
CN107849046B (zh) * | 2015-06-03 | 2020-06-12 | 常州捷凯医药科技有限公司 | 作为erk抑制剂的杂环化合物 |
CN114948963A (zh) | 2015-10-21 | 2022-08-30 | 大冢制药株式会社 | 蛋白激酶抑制剂苯并内酰胺化合物 |
US10208024B2 (en) | 2015-10-23 | 2019-02-19 | Array Biopharma Inc. | 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases |
SG11201803066VA (en) | 2015-11-09 | 2018-05-30 | Astrazeneca Ab | Dihydroimidazopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer |
US11214565B2 (en) | 2015-11-20 | 2022-01-04 | Denali Therapeutics Inc. | Compound, compositions, and methods |
US11028080B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-06-08 | Denali Therapeutics Inc. | Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors |
JP2019518426A (ja) | 2016-04-15 | 2019-07-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断及び治療方法 |
UA126231C2 (uk) | 2016-06-16 | 2022-09-07 | Деналі Терапьютікс Інк. | Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань |
GB201706327D0 (en) | 2017-04-20 | 2017-06-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | A pharmaceutical compound |
CN111032656B (zh) * | 2017-08-22 | 2022-12-02 | 捷思英达医药技术(上海)有限公司 | 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用 |
CA3073073A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
MX2020005405A (es) | 2017-11-24 | 2020-08-13 | Novartis Ag | Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de alk-2. |
US11286248B2 (en) * | 2018-02-08 | 2022-03-29 | Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine-2(1H)-ketone compound acting as FGFR inhibitor |
WO2019158579A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Vib Vzw | Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists |
EP3797109A4 (en) * | 2018-05-22 | 2022-02-23 | JS Innomed Holdings Ltd. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS COMPRISING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF |
US20220213119A1 (en) * | 2019-03-28 | 2022-07-07 | Jiangsu Hengrui Medicine Ca, Lid. | Thienoheterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof |
CN113784970B (zh) * | 2019-05-15 | 2022-11-29 | 南京明德新药研发有限公司 | Erk抑制剂及其应用 |
JP2022543250A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-11 | ウェルマーカー・バイオ・カンパニー・リミテッド | オキソ-ピリジン縮合環誘導体、およびそれを含む医薬組成物 |
WO2022100586A1 (zh) * | 2020-11-11 | 2022-05-19 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种含氧杂环丁烷的螺环类化合物的晶型、制备方法及其应用 |
CN115413669B (zh) * | 2022-06-14 | 2024-03-15 | 湖南大学 | 激酶抑制剂及其组合剂在提高植物青枯病抗性中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001042241A1 (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity |
WO2003057689A1 (en) * | 2002-01-02 | 2003-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
RU2288227C2 (ru) * | 2001-10-22 | 2006-11-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение |
RU2348627C2 (ru) * | 2002-07-05 | 2009-03-10 | Новартис Аг | Ингибиторы тирозинкиназ |
WO2010077275A1 (en) * | 2008-12-08 | 2010-07-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3588116B2 (ja) * | 1993-10-01 | 2004-11-10 | ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト | 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法 |
EP0672035A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-09-20 | Novartis AG | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
CZ9902016A3 (cs) | 1996-12-05 | 1999-11-17 | Amgen Inc. | Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití |
HUP0300029A2 (en) | 2000-02-25 | 2003-05-28 | Hoffmann La Roche | Adenosine receptor modulators, pharmaceutical compositions containing them and their use |
US7189717B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-03-13 | Eisai Co., Ltd. | Medicinal compositions promoting bowel movement |
EP1280771B1 (de) | 2000-05-02 | 2004-10-13 | Tietze, Lutz F., Prof. Dr. | Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
ES2334990T3 (es) * | 2002-02-14 | 2010-03-18 | Pharmacia Corporation | Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa. |
CA2485166A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds |
WO2004007468A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
CL2004002050A1 (es) * | 2003-08-13 | 2005-06-03 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros. |
TW200533357A (en) | 2004-01-08 | 2005-10-16 | Millennium Pharm Inc | 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases |
US7560464B2 (en) | 2004-04-13 | 2009-07-14 | Icagen, Inc. | Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators |
US7429604B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
US20080187575A1 (en) | 2004-08-27 | 2008-08-07 | Bert Klebl | Pyrimidine Derivatives |
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
GB0428514D0 (en) | 2004-12-31 | 2005-02-09 | Prosidion Ltd | Compounds |
AR053712A1 (es) | 2005-04-18 | 2007-05-16 | Neurogen Corp | Heteroarilos sustituidos, antagonistas de cb1 (receptor 1 canabinoide) |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
US7572809B2 (en) | 2005-12-19 | 2009-08-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline aminopyrazole derivatives |
DE602007009932D1 (de) | 2006-02-16 | 2010-12-02 | Schering Corp | Pyrrolidin-derivate als erk-hemmer |
EP2024342A2 (en) | 2006-05-01 | 2009-02-18 | Pfizer Products Incorporated | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
DE102006035202A1 (de) | 2006-07-29 | 2008-01-31 | Lanxess Deutschland Gmbh | Konservierungsmittel auf Basis von Carbonsäureanhydriden |
EP2057141B1 (en) | 2006-08-23 | 2011-10-26 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors |
WO2008039882A1 (en) | 2006-09-30 | 2008-04-03 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist |
JO2985B1 (ar) | 2006-12-20 | 2016-09-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | مثبطات كينازmapk/erk |
MX2009006536A (es) | 2006-12-22 | 2009-06-26 | Novartis Ag | Compuestos de heteroaril-heteroarilo como inhibidores de cdk para el tratamiento de cancer, inflamacion e infecciones virales. |
AU2008209697B2 (en) | 2007-02-01 | 2014-02-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV |
US8273759B2 (en) | 2007-06-08 | 2012-09-25 | Bayer Cropscience Ag | Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives |
PT2200436E (pt) | 2007-09-04 | 2015-04-29 | Scripps Research Inst | Pirimidinilaminas substituídas como inibidoras da proteína quinase |
MX2010005033A (es) | 2007-11-06 | 2010-05-27 | Du Pont | Aminas heterociclicas fungicidas. |
EP2260031B1 (en) | 2008-02-21 | 2015-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are erk inhibitors |
US20090246198A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof |
PE20110136A1 (es) | 2008-06-27 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
ES2711249T3 (es) | 2008-06-27 | 2019-04-30 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
DE102009051799B4 (de) | 2009-11-03 | 2021-07-01 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts | Bifunktionale Prodrugs und Drugs |
DE102009060175A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Merck Patent GmbH, 64293 | Pyrrolo[2,3-d] pyrazin-7-yl-pyrimidin-Verbindungen |
JPWO2012020786A1 (ja) * | 2010-08-11 | 2013-10-28 | 日本新薬株式会社 | 医薬組成物 |
EP2681215B1 (en) | 2011-02-28 | 2015-04-22 | Array Biopharma, Inc. | Serine/threonine kinase inhibitors |
CN102250065B (zh) * | 2011-05-20 | 2015-05-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途 |
ES2552989T3 (es) | 2011-08-04 | 2015-12-03 | Array Biopharma, Inc. | Compuestos de quinazolina como inhibidores de la cinasa de serina / treonina |
AR090220A1 (es) * | 2012-03-01 | 2014-10-29 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa |
JP6378182B2 (ja) | 2012-08-27 | 2018-08-22 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤 |
KR102244553B1 (ko) | 2013-08-23 | 2021-04-23 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 용량 소자 및 반도체 장치 |
US9532987B2 (en) * | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
MX2016008624A (es) * | 2013-12-30 | 2017-01-06 | Genentech Inc | Inhibidores de serina/treonina cinasa. |
BR112016015235A2 (pt) * | 2013-12-30 | 2017-08-08 | Genentech Inc | Composto, composição farmacêutica, método de inibição da atividade da proteína quinase erk e método de tratamento |
MY188526A (en) * | 2014-04-09 | 2021-12-18 | Genentech Inc | Process for the manufacturing of medicaments |
-
2013
- 2013-03-01 AR ARP130100671A patent/AR090220A1/es active IP Right Grant
- 2013-03-01 NZ NZ700314A patent/NZ700314A/en unknown
- 2013-03-01 RU RU2014139601A patent/RU2650501C2/ru active
- 2013-03-01 CN CN201380022620.9A patent/CN104507926B/zh active Active
- 2013-03-01 SG SG11201405356QA patent/SG11201405356QA/en unknown
- 2013-03-01 HU HUE13710222A patent/HUE037423T2/hu unknown
- 2013-03-01 PT PT137102224T patent/PT2820009T/pt unknown
- 2013-03-01 PL PL17207123T patent/PL3321262T3/pl unknown
- 2013-03-01 LT LTEP17207123.5T patent/LT3321262T/lt unknown
- 2013-03-01 US US13/782,513 patent/US8697715B2/en active Active
- 2013-03-01 RS RS20210252A patent/RS61500B1/sr unknown
- 2013-03-01 LT LTEP13710222.4T patent/LT2820009T/lt unknown
- 2013-03-01 CN CN201610625941.3A patent/CN106349217B/zh active Active
- 2013-03-01 DK DK13710222.4T patent/DK2820009T3/en active
- 2013-03-01 AU AU2013225737A patent/AU2013225737B2/en active Active
- 2013-03-01 MX MX2014010432A patent/MX354675B/es active IP Right Grant
- 2013-03-01 PT PT172071235T patent/PT3321262T/pt unknown
- 2013-03-01 HU HUE17207123A patent/HUE053994T2/hu unknown
- 2013-03-01 EP EP17207123.5A patent/EP3321262B1/en active Active
- 2013-03-01 RS RS20180399A patent/RS57097B1/sr unknown
- 2013-03-01 PH PH12015501654A patent/PH12015501654A1/en unknown
- 2013-03-01 SI SI201331857T patent/SI3321262T1/sl unknown
- 2013-03-01 UA UAA201410688A patent/UA116774C2/uk unknown
- 2013-03-01 ES ES13710222.4T patent/ES2665073T3/es active Active
- 2013-03-01 ES ES17207123T patent/ES2857649T3/es active Active
- 2013-03-01 WO PCT/US2013/028622 patent/WO2013130976A1/en active Application Filing
- 2013-03-01 EP EP13710222.4A patent/EP2820009B1/en active Active
- 2013-03-01 CA CA2866086A patent/CA2866086C/en active Active
- 2013-03-01 PE PE2014001344A patent/PE20150666A1/es active IP Right Grant
- 2013-03-01 PL PL13710222T patent/PL2820009T3/pl unknown
- 2013-03-01 MY MYPI2014702447A patent/MY191936A/en unknown
- 2013-03-01 TW TW102107403A patent/TWI589569B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-03-01 JP JP2014560091A patent/JP6068515B2/ja active Active
- 2013-03-01 KR KR1020147027516A patent/KR102093526B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-01 BR BR112014021634-7A patent/BR112014021634B1/pt active IP Right Grant
- 2013-03-01 DK DK17207123.5T patent/DK3321262T3/da active
- 2013-03-01 SI SI201331002T patent/SI2820009T1/en unknown
- 2013-12-23 NO NO13811985A patent/NO2945854T3/no unknown
-
2014
- 2014-02-14 US US14/181,418 patent/US9259470B2/en active Active
- 2014-08-29 CL CL2014002301A patent/CL2014002301A1/es unknown
- 2014-08-29 PH PH12014501947A patent/PH12014501947B1/en unknown
- 2014-08-31 IL IL234376A patent/IL234376A/en active IP Right Grant
- 2014-09-08 CR CR20140413A patent/CR20140413A/es unknown
- 2014-09-11 ZA ZA2014/06688A patent/ZA201406688B/en unknown
- 2014-09-18 CO CO14207777A patent/CO7081155A2/es unknown
-
2015
- 2015-05-21 HK HK15104843.4A patent/HK1204323A1/xx unknown
- 2015-07-06 HK HK15106441.5A patent/HK1206011A1/xx unknown
- 2015-07-24 PH PH12015501653A patent/PH12015501653B1/en unknown
- 2015-09-11 JP JP2015179810A patent/JP2016027053A/ja not_active Withdrawn
- 2015-12-03 ZA ZA2015/08847A patent/ZA201508847B/en unknown
-
2016
- 2016-01-12 US US14/993,985 patent/US9708290B2/en active Active
- 2016-02-24 IL IL244276A patent/IL244276B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-16 US US15/625,297 patent/US10519126B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-13 HR HRP20180591TT patent/HRP20180591T1/hr unknown
- 2018-04-18 CY CY20181100417T patent/CY1120172T1/el unknown
- 2018-10-22 HK HK18113513.1A patent/HK1254429A1/zh unknown
-
2021
- 2021-03-24 HR HRP20210482TT patent/HRP20210482T1/hr unknown
- 2021-04-19 AR ARP210101043A patent/AR121879A2/es unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001042241A1 (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity |
RU2288227C2 (ru) * | 2001-10-22 | 2006-11-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные пиримидина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования и применение |
WO2003057689A1 (en) * | 2002-01-02 | 2003-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
RU2348627C2 (ru) * | 2002-07-05 | 2009-03-10 | Новартис Аг | Ингибиторы тирозинкиназ |
WO2010077275A1 (en) * | 2008-12-08 | 2010-07-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
P. Stanetty et al. "Novel and Efficient Access to Phenylamino-pyrimidine Type Protein Kinase C Inhibitors Utilizing a Negishi Cross-Coupling Strategy" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 70, N13, 2005, 5215-5220. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2650501C2 (ru) | Ингибиторы серин/треониновых киназ | |
AU2013225737A1 (en) | Serine/threonine kinase inhibitors | |
EP3089980B1 (en) | Serine/threonine kinase inhibitors | |
EP3484871B1 (en) | Piperidine derivatives as inhibitors of cyclin dependent kinase 7 (cdk7) | |
US10154995B2 (en) | Serine/threonine kinase inhibitors |