EA032754B1 - Аминогетероарил бензамиды в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Аминогетероарил бензамиды в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA032754B1
EA032754B1 EA201690598A EA201690598A EA032754B1 EA 032754 B1 EA032754 B1 EA 032754B1 EA 201690598 A EA201690598 A EA 201690598A EA 201690598 A EA201690598 A EA 201690598A EA 032754 B1 EA032754 B1 EA 032754B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
cancer
reaction mixture
amino
lcms
Prior art date
Application number
EA201690598A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690598A1 (ru
Inventor
Джеффри Т. Багданофф
Юй Дин
Усок Хан
Цилинь Хуан
Цюнь Цзян
Джефф Сяньмин Цзинь
Сян Коу
Патрик Ли
Мика Линдвалль
Чжунчэн Минь
Юэ Пань
Сабина Пекки
Кейт Брюс Пфистер
Дэниел Пун
Вивек Раунияр
Сяолин Майкл Ван
Цюн Чжан
Цзяньгуан Чжоу
Шэцзинь Чжу
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201690598A1 publication Critical patent/EA201690598A1/ru
Publication of EA032754B1 publication Critical patent/EA032754B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их солям:и терапевтическим применениям этих соединений. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и композициям, включающим эти соединения с дополнительным терапевтическим агентом.

Description

Протеинкиназы участвуют в очень сложных сигнальных каскадах, которые регулируют большинство клеточных функций, включая выживание и пролиферацию. Эти сигнальные пути были в большой степени изучены, особенно в контексте нарушений, вызванных дерегулированной клеточной функцией, таких как рак. Регулируемые внеклеточными сигналами киназы (ERK) являются одним классом сигнальных киназ, которые участвуют в трансдукции внеклеточных сигналов в клетки и субклеточные органеллы. ERK1 и 2 (ERK1/2) являются киназами в пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и также упоминаются как p42 и p44 соответственно. ERK1 и ERK2 присутствуют в относительно больших количествах в клетках (~107 молекул/клетку) и участвуют в регуляции широкого ряда активностей. Действительно, известно, что дисрегуляция каскада ERK1/2 вызывает множество патологий, включая нейродегенеративные заболевания, заболевания развития, диабет и рак. Wortzel and Seger, Genes & Cancer, 2:195-209 (2011), опубликовано онлайн 9 мая 2011 г.
Роль ERK1/2 при раке особенно интересна, поскольку считается, что активация мутаций выше ERK1/2 в ее сигнальном каскаде ответственна более чем за половину всех случаев рака. Кроме того, избыточная активность ERK1/2 была также обнаружена при раковых заболеваниях, где компоненты, расположенные выше, не подвергались мутациям, что позволяет предположить, что трансдукция сигналов ERK1/2 играет роль в канцерогенезе даже при раковых образованиях без мутационных активаций. Путь ERK, как также было показано, контролирует миграцию и инвазию опухолевых клеток и, таким образом, может быть связан с метастазированием. См. A. von Thun, et al., ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of Rab17 and LipriH-32, J. Cell Sciences, опубликовано онлайн 10 февраля 2012 г. Кроме того, сообщалось, что выключение ERK1 или ERK2 с использованием shPHK убивает клетки меланомы в культуре, а также делает клетки меланомы более чувствительными к ингибиторам BRAF. J. Qin, et al., J. Translational Med. 10:15 (2012). Также сообщается, что ингибиторы ERK1 и ERK2 эффективны в отношении опухолевых клеток, резистентных к ингибиторам MEK, и что ингибирование MEK и ERK одновременно обеспечивает синергическую активность. Molec. Cancer Therapeutics, vol. 11, 1143 (май 2012).
О производных индазола, действующих как ингибиторы ERK, сообщалось как о терапевтических средствах для лечения рака, WO 2012/030685; WO 2007/070398; WO 2008/153858. О некоторых соединениях 2-аминопиридина/пиримидина с биарильной связью к пиридону или подобному кольцу также сообщалось как об ингибиторах ERK, которые могут быть использованы для лечения рака и гиперпролиферативных нарушений, WO 2013/130976. Другие ингибиторы ERK были также раскрыты как терапевтические агенты, см., например, WO 2004/016597. В силу их лечебного действия новые ингибиторы ERK1 и/или ERK2 необходимы для лечения нарушений, связанных с нежелательными уровнями активности ERK1/2. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют ERK1 или ERK2 или обе, для применения для лечения заболеваний, таких как рак, которые связаны с избыточной активностью ERK1 и/или ERK2.
Сущность изобретения
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)
О
R5
О) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из С3-8циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного 5-8-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенила, -SO2-фенила, -С^^фенила, -СЩ8)2-фенила и
5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и в которой возможными заместителями для R1 являются 1-3 группы, независимо выбранные из D, галогена, гидрокси, амино, -N(R8)2, CN, Сц4алкила, Сц4алкокси, ^(Сц4алкила), С1-4галогеналкила, Сц4галогеналкокси, С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, (OOR8, CON(R8)2, -NR8-QO)R8, -NR8-QO)OR8 -SO2R8, -NR8SO2R8 и SO2N(R8)2, где каждый R8 независимо обозначает H или СЬ4алкил;
R
L обозначает н ^ , где R обозначает метил или этил и необязательно замещен фтором, амино, гидрокси, метиламино, этиламино, диметиламино, -OP(O)(OH)2, метокси или этокси;
X и Y независимо выбраны из H, D, галогена, СН амино, гидрокси, Сц4алкила, С1-4галогеналкила,
- 1 032754
С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси;
R2 обозначает H, С1-4алкил или Сб-14арил-С1.2алкил-, причем арил и С1-4алкил могут быть замещены галогеном, CN, С1-4алкилом, С1-4галогеналкилом, С3-6циклоалкилом, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси или С1-4алкилсульфонилом; или
R2 и L соединены вместе с образованием гетероциклической группы, выбранной из морфолина, пиперидина, тиоморфолина, пиперазина и пирролидина, которая присоединена к R1 и дополнительно необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из С1-4алкила, С1-4алкокси, оксо, CN, COOR7, CON(R7)2 и -SO2R7, где каждый R7 независимо представляет собой H или С1-4алкил;
Z обозначает N или CR4;
R4 обозначает H, D, галоген, С1-4алкил, С1-4галогеналкил или С1-4алкокси;
R5 выбран из -C(O)-R5a и R5a; причем R5a обозначает необязательно замещенный С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, насыщенное или частично ненасыщенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, причем возможными заместителями для R5 являются 1-4 группы, независимо выбранные из D, галогена, гидрокси, амино, CN, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4галогеналкокси, С3-6циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного 3-6-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, -COOR9, -C(O)R9, CON(R9)2, -NR9C(O)R9, -NR9CO2R9, SO2R9, -NR9SO2R9 и -SO2N(R9)2, где каждый R9 независимо обозначает H или С1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из D, галогена, OH, NH2, NHMe и NMe2;
гетероциклическое кольцо необязательно замещено оксо;
два заместителя на одном и том же или соседних атомах углерода R5 могут необязательно вместе образовывать 5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным или ароматическим и содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и может необязательно быть замещено 1-2 группами, независимо выбранными из D, Me, галогена, OH, оксо, O(C1-4алкила), NH2, С1-4алкиламино, ди(С1-4алкила)амино; и
R6 обозначает H, D, галоген, С1-4алкил или С1-4галогеналкил.
Эти соединения являются ингибиторами ERK1 и/или ERK2 и соответственно могут быть использованы для лечения состояний, связанных с избыточными или нежелательными уровнями активности ERK1 и/или ERK2, в частности раковых заболеваний, которые отвечают на ингибиторы ERK1 и/или ERK2.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) или любой из ее подклассов, которые описаны здесь, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, в случае необходимости смешанное с двумя или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Эти композиции также могут быть использованы для лечения состояний, связанных с избыточными или нежелательными уровнями активности ERK1 и/или ERK2, особенно раковых заболеваний, которые отвечают на ингибиторы ERK1 и/или ERK2. Эти композиции могут также включать один или более дополнительных терапевтических агентов, таких как описанные здесь, для усиления лечения подвергаемого лечению состояния или связанных симптомов этого состояния.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения состояния, характеризующегося избыточными или нежелательными уровнями активности одной или обеих из ERK1 и ERK2, причем способ включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или любого ее подрода, как описано здесь, или фармацевтической композиции, включающей такое соединение. Пациент может быть млекопитающим и является предпочтительно человеком и, как правило, является пациентом, у которого диагностировано состояниее, связанное с избыточной активностью ERK1 и/или ERK2. Состояния, излечимые соединениями и способами, описанными здесь, включают различные формы рака, которые чувствительны к ингибиторам ERK1/2, такие как солидные опухоли, аденома, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, рак ободочной и прямой кишки, рак толстого кишечника, эпидермальный рак, фолликулярный рак, урогенитальный рак, глиобластома, рак головы и шеи, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, гепатома, рак почек, рак легких, такой как мелкоклеточный или немелкоклеточный рак легких, лейкозы, такие как AML или CML, множественная миелома, лимфоидные нарушения, рак кожи, включая меланому, нейробластома, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, саркома, рак яичка и рак щитовидной железы. Соединения особенно показаны для применения для лечения меланомы, рака яичника, рака щитовидной железы, рака толстого кишечника, рака легких, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, рака головы и шеи и лейкозов, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), AML и CML. Особенно интересные показания для использования соединений по изобретению включают раковые заболевания, где присутствуют мутации BRAF как V600E, например меланому, рак яичника, рак щитовидной железы, рак ободочной и прямой кишки и рак легких; рак молочной железы, где путь MAPK и/или PI3K дерегулированы; раковые заболевания, связанные с мутациями KRAS, такие как рак легких, рак поджелудочной железы и рак ободочной и прямой кишки; раковые заболевания, имеющие мутации ERK2, такие как рак
- 2 032754 шейки матки или рак головы и шеи; лейкоз, особенно показывающий мутации NF-1; и немелкоклеточный рак легких, в котором EGFR мутирован.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I) и подродов формулы (I), описанной здесь, а также к фармацевтически приемлемым солям этих соединений. Соединения согласно настоящему изобретению также включают полиморфы соединений формулы (I) (или ее подформул) и их соли. Эти соединения могут быть применяться для лечения состояний, чувствительных к ингибитору ERK1/2, таких как описанные здесь, и для применения в получении лекарственного средства для лечения этих нарушений и могут использоваться в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения этих нарушений. Фармацевтические композиции и способы, описанные здесь, могут также использоваться или быть составлены с дополнительным терапевтическим агентом; например, соединения формулы (I) и ее подформул могут использоваться или быть составлены с ингибиторами B-RAF и другими терапевтическими агентами, как далее описано здесь.
В другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений формулы I, а также к основным промежуточным соединениям, которые могут быть использованы для получения соединений по изобретению.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма свободного основания 4-(3-амино-6((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2(метиламино)этил)-2-фторбензамида.
Фиг. 2 представляет собой термограмму DSC/TGA свободного основания 4-(3-амино-6-((18,38,4Б)3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№(Б)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2фторбензамида.
На фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма формы соли HCl 4-(3-амино-6((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2(метиламино)этил)-2-фторбензамида.
Фиг. 4 представляет собой термограмму DSC/TGA формы соли HCl 4-(3-амино-6-((Ш^^)-3фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2фторбензамида.
Подробное описание
Следующие определения применяются, если иное не указано или не очевидно из контекста.
В рамках изобретения термин галоген относится к фтору, брому, хлору или йоду. Галогензамещенные группы и звенья, такие как алкил, замещенный галогеном (галогеналкил), могут быть моно-, поли- или пергалогенированы. Хлор и фтор являются предпочтительными галогенными заместителями на алкильной или циклоалкильной группах, если не указано иное; фтор, хлор и бром часто являются предпочтительными на арильной или гетероарильной группе, если не указано иное.
В рамках изобретения термин гетероатомы относится к атомам азота (N), кислорода (O) или серы (S), в частности азота или кислорода, если не указано иное.
В рамках изобретения термин в случае необходимости замещенный указывает, что описываемая группа может быть не замещена или может быть замещена. Замещенные группы не охватывают числа, положения или выборы групп заместителя, которые привели бы к соединению, которое не было бы стабильно в воде при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, достаточно долгого времени для введения в качестве фармацевтического агента. Когда присутствуют множество заместителей, эти заместители выбраны независимо, если не указано иное, поэтому, если присутствуют 2 или 3 заместителя, например, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
В рамках изобретения термин алкил относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной группе, имеющей до 10 атомов углерода. Если не указано иное, алкил относится к углеводородным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.
Замещенный алкил представляет собой алкильную группу, содержащую один или несколько заместителей вместо атомов водорода незамещенного алкила, таких как один, два или три заместителя или 1-4 заместителя, вплоть до числа атомов водорода, присутствующих на незамещенной алкильной группе. Подходящие заместители для алкильных групп, если не указано иное, могут быть выбраны из галогена, D, CN, оксо, гидрокси, замещенного или незамещенного ^^алкокси, замещенного или незамещенного Cз-6циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, в качестве кольцевых членов, замещенного или незамещенного фенила, амино, ^^алкил^мино, ди^^алкил^мино, Cl-4алкилтио, Cl-4алкилсульфонила, -C(=O)-Cl-4алкила, COOH, COO(Cl-4алкила), -O(C=O)-Cl-4алкила, -NHC(=O)Cl-4алкила и -NHC(=O)-OCl-4алкила; причем заместители для замещенного Cl-4алкокси, замещенного Cз-6циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила и замещенного фенила представляют собой до трех групп, независимо выбранных из галогена, Cl-4алкила, Cl-4галогеналкила, D, ^^алкокси, амино,
- 3 032754
С1_4алкиламино, ди(С1_4алкил)амино, гидрокси и CN. Предпочтительные заместители для алкильных групп, если не указано иное, включают галоген, CN, оксо, гидрокси, ^^алкокси, Cз.6циклоалкил, фенил, амино, Щ^алкил^мино, диЩ^алкилЦмино, Q./Длкилтио, C1.4алкилсульфонил, -C(=O)-C1.^km, COOH, -COO(C1-4алкил), -Ο^^^μ^κΜ, -NHC^O^^^km и -NHC(=0)oC1-4алкил.
В рамках изобретения термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и две открытые валентности для присоединения к другим молекулярным компонентам. Два молекулярных компонента, присоединенные к алкилену, могут быть на том же самом атоме углерода или на разных атомах углерода; таким образом, например, пропилен представляет собой алкилен с 3 атомами углерода, который может быть 1,1-дизамещенным, 1,2-дизамещенным или
1.3- дизамещенным. Если не указано иное, алкилен относится к группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкилена включают, но не ограничены ими, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, нпентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен, 3-метилгексилен, 2,2-диметилпентилен,
2.3- диметилпентилен, н-гептилен, н-октилен, н-нонилен, н-децилен и т.п. Замещенный алкилен представляет собой алкиленовую группу, содержащую один или более, например один, два или три, заместителей; если не указано иное, подходящие и предпочтительные заместители выбраны из заместителей, описанных как подходящие и предпочтительные для алкильных групп.
Точно так же алкенилен и алкинилен относятся к алкиленовым группам, имеющим двойную связь или тройную связь соответственно; они, как правило, имеют длину 2-6 и часто 2-4 атома углерода и могут быть замещены, как объяснено в целом для алкиленовых групп.
В рамках изобретения термин галогеналкил относится к алкилу, определенному здесь, замещенному одной или более групп галогена, как определено здесь. Если не указано иное, алкильная часть галогеналкила имеет 1-4 атома углерода. Галогеналкил может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом, тригалогеналкилом или полигалогеналкилом, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один йод, бром, хлор или фтор в составе алкильной группы. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут иметь два или более из тех же самых атомов галогена или комбинаций различных групп галогена в составе алкила. Как правило, полигалогеналкил содержит до 6, или 4, или 3, или 2 групп галогена. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, у которого все атомы водорода заменены атомами галогена, например трифторметилу. Предпочтительные галогеналкильные группы, если не указано иное, включают монофтор-, дифтор- и трифторзамещенные метильные и этильные группы, например CF3, CF2H, CFH2 и CH2CF3.
В рамках изобретения термин алкокси относится к алкил-Ο-, где алкил имеет значения, определенные выше. Репрезентативные примеры алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п. Как правило, алкоксигруппы имеют 1-6-атомов углерода, более часто 1-4 атома углерода.
Замещенный алкокси является алкоксигруппой, содержащей один или более, например один, два или три, заместителей на алкильной части алкокси. Если не указано иное, подходящие и предпочтительные заместители выбраны из заместителей, упомянутых выше для алкильных групп, за исключением того, что гидроксил и амино обычно не присутствуют на углероде, который непосредственно присоединен к кислороду замещенной группы алкил-Ο.
В рамках изобретения термин галогеналкокси относится к галогеналкил-Ο-, где галогеналкил имеет значения, определенные выше. Репрезентативные примеры галогеналкокси включают, но не ограничены ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трихлорметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропокси и т.п. Как правило, галогеналкилоксигруппы имеют 1-4 атома углерода и до трех галогенов, например монофтор, дифтор и трифторзамещенные метоксигруппы и этоксигруппы.
Точно так же каждая алкильная часть других групп, таких как алкиламинокарбонил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфоксил, алкиламино, галогеналкил, имеет то же самое значение, как описано в приведенном выше определении алкила. Когда она используется таким образом, если не указано иное, алкильная группа часто представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода и дополнительно не замещена группами, отличными от названного компонента. Когда такие алкильные группы являются замещенными, подходящие заместители выбраны из подходящих или предпочтительных заместителей, ранее названных для алкильных групп, если не указано иное.
В рамках изобретения термин циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным неароматическим моноциклическим, бициклическим, трициклическим или спироциклическим углеводородным группам из 3-12 атомов углерода: циклоалкильная группа может быть ненасыщенной и может быть конденсирована с другим кольцом, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, при условии, что кольцевой атом циклоалкильной группы, который связан с представляющей интерес молекулярной формулой, не является атомом ароматического кольца. Если не указано иное, циклоалкил
- 4 032754 относится к циклической углеводородной группе, имеющей от 3 до 9 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Предпочтительно циклоалкильные группы, если не указано иное, являются насыщенными моноциклическими кольцами, имеющими 3-7 кольцевых атомов, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Замещенный циклоалкил представляет собой циклоалкильную группу, замещенную 1-3 или более заместителями, до числа атомов водорода в незамещенной группе. Как правило, замещенный циклоалкил имеет 1-4 или 1-2 заместителя. Подходящие заместители, если не указано иное, независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, тиола, циано, нитро, оксо, О1-4алкилимино, О1-4алкоксимино, гидроксиимино, О1-4алкила, О2-4алкенила, О2-4алкинила, О1-4алкокси, О1-4тиоалкила, О2-4алкенилокси, О2-4алкинилокси, О1-4алкилкарбонила, карбокси, О1-4алкоксикарбонила, амино, О1-4алкиламино, ди-О1-4алкиламино, О1-4алкиламинокарбонил, О1-4алкиламинокарбонила, О1-4алкилкарбониламино, C1-4алкилкарбонил(C1-4алкил)амино, О1-4алкилсульфонила, О1-4алкилсульфамоила и
C1-4алкиламиносульфонила, где каждая из вышеупомянутых углеводородных групп (например, остатки алкила, алкенила, алкинила, алкокси) может быть дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными в каждом случае из списка заместителей для алкильных групп, определенных здесь. Предпочтительные заместители для циклоалкила, если не указано иное, включают О1-4алкил и группы заместителей, упомянутые выше как предпочтительные заместители для алкильных групп.
Примеры моноциклических углеводородных групп включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и т.п.
Точно так же каждая циклоалкильная часть других групп, таких как циклоалкилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонилалкил, циклоалкилсульфонил, галогенциклоалкил, имеет то же самое значение, как описано в приведенном выше определении циклоалкила. Когда он используется в этих терминах, циклоалкил, как правило, представляет собой моноциклическое кольцо с 3-7 атомами углерода, незамещенное или замещенное 1-4 группами, обычно 1-2 группами. Когда (в случае необходимости) оно является замещенным, заместители, как правило, выбирают из Cl-4алкила и групп, сформулированных выше как подходящие или предпочтительные заместители для алкильных групп, если не указано иное.
В рамках изобретения термин арил относится к ароматической углеводородной группе, имеющей
6-14 атомов углерода в кольцевой части. Как правило, арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, имеющий 6-14 атомов углерода, часто 6-10 атомов углерода, например фенил или нафтил. Фенил иногда является предпочтительным. Кроме того, термин арил в рамках изобретения относится к ароматическому заместителю, который может быть единственным ароматическим кольцом или множественными ароматическими кольцами, которые конденсированы вместе. Неограничивающие примеры включают фенил, нафтил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил, если тетрагидронафтил связан с формулой, описываемой через углерод ароматического кольца тетрагидронафтильной группы.
Замещенный арил представляет собой арильную группу, замещенную 1-5 (например, одним или двумя, или тремя) заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, тиола, циано, нитро, О1-4алкила, О2-4алкенила, О2-4алкинила, О1-4алкокси, О1-4тиоалкила, О2-4алкенилокси, О2-4алкинилокси, галогена, Ц^алкилкарбонила, карбокси, Ц^алкоксикарбонила, амино, Ц^алкиламино, ди-О1-4алкиламино, Cl-4алкиламинокарбонила, ди-Ц-4алкиламинокарбонила, Ц-4алкилкарбониламино, Cl-4алкилкарбонил(Cl-4алкил)амино, О1-4алкилсульфонила, сульфамоила, О1-4алкилсульфамоила и Cl-4алкиламиносульфонила, где каждая из вышеупомянутых углеводородных групп (например, алкильный, алкенильный, алкинильный, алкокси-остатки) могут быть дополнительно замещены одной или более групп, независимо выбранных в каждом случае из групп, упомянутых выше как подходящие заместители для алкильных групп. Предпочтительными заместителями для замещенной арильной группы, если не указано иное, являются Cl-4алкил, галоген, CN, гидрокси, замещенный или незамещенный Cl-4алкил, замещенный или незамещенный Ц^алкокси, замещенный или незамещенный Cз-6циклоалкил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве кольцевых членов, амино, (Ц^алкилЦмино, диЩ^алкилЦмино, Cl-4алкилтио, Cl-4алкилсуль фонил, -C(=O)-Ci-^km, COOH, COO(Ci-^km), ЮЩ^Щ^алкил, -^^^^^алкил и -NHC(=O)OCi-^km; причем заместителями для замещенного Cl-4алкокси, замещенного Cз-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и замещенного алкила являются до трех групп, независимо выбранных из галогена, оксо, Cl-4алкила, Cl-4галогеналкила, Ц^алкокси, амино, гидрокси и CN.
Точно так же каждая замещенная арильная часть других групп, таких как арилокси, арилоксиалкил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, имеет то же самое значение, как описано в приведенном выше определении арила.
В рамках изобретения термин гетероциклил или гетероциклоалкил относится к гетероциклическому радикалу, который является насыщенным или частично ненасыщенным, но не ароматическим, и может быть моноциклическим или полициклическим кольцом, включая конденсированную или соединенную мостиковой связью бициклическую, трициклическую или спироциклическую кольцевую систе
- 5 032754 му. Гетероцикл или гетероциклил содержит по меньшей мере один атом, отличный от углерода, в качестве кольцевого члена, как правило N, O или S, если не указано иное. Если не указано иное, гетероциклильная группа имеет от 3 до 10 и предпочтительно от 4 до 7 кольцевых атомов; причем один или более, предпочтительно от одного до четырех, особенно один или два, кольцевых атомоа представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из O, S и N (оставшиеся кольцевые атомы поэтому являются углеродом). Ненасыщенный гетероциклил может иметь одну или две двойные связи, но не быть ароматическим. Предпочтительно, если они не описаны как ненасыщенные, гетероциклильные группы в соединениях по изобретению представляют собой насыщенные единственные кольца. Даже при том, что время от времени он описан как, например, группа с С5-батомами, гетероцикл содержит по меньшей мере один гетероатом как кольцевой атом и имеет общее число кольцевых атомов, например 5 или 6, в этом примере; таким образом, С5-6 гетероциклильная группа относится к 5-6-членного гетероциклическому кольцу, в котором по меньшей мере один кольцевой член представляет собой гетероатом. Предпочтительно гетероциклильная группа имеет один или два гетероатома в качестве кольцевых атомов, и предпочтительно гетероатомы непосредственно не связаны друг с другом. Связывающее кольцо (т.е. кольцо, соединяющееся с представляющей интерес формулой) предпочтительно имеет от 4 до 7 кольцевых атомов. Гетероциклическая группа может быть конденсирована с ароматическим кольцом при условии, что атом гетероциклической группы, присоединенный к представляющей интерес формуле, не является ароматическим. Гетероциклическая группа может быть присоединена к представляющей интерес формуле через гетероатом (как правило, азот) или атом углерода гетероциклической группы. Гетероциклил может включать конденсированные или присоединенные мостиковой связью кольца, а также спироциклические кольцевые системы (например, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан), и только одно кольцо полициклической гетероциклической группы должно содержать гетероатом в качестве кольцевого атома. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (THF), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.
Замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклильную группу, независимо замещенную
1- 5 (например, одним или двумя, или тремя) заместителями, выбранными из заместителей, описанных выше в качестве подходящих или предпочтительных для циклоалкильной группы, если не указано иное.
Точно так же каждая гетероциклильная часть других групп, таких как гетероциклилокси, гетероциклилоксиалкил, гетероциклилоксикарбонил, имеет то же самое значение, как описано в приведенном выше определении гетероциклила.
Циклический простой эфир в рамках изобретения относится к гетероциклическому кольцу, содержащему O как кольцевой атом, как правило 4-8-членному кольцу, например оксетану, тетрагидрофурану или тетрагидропирану. Циклический 5-8-членный простой эфир может содержать два несмежных атома кислорода в качестве кольцевых членов, например диоксан и диоксолан. Эти кольца могут быть замещены как в случае гетероциклических колец; предпочтительные заместители, если не указано иное, включают С1-4алкил (например, метил, этил), CN, OH, NH2, NHR, NR2, COOH, COOR, CONR2 и OR, где каждый R независимо обозначает Cl-4алкил. Как правило, из соображений стабильности заместители OH, NH2, NHR и NR2 не присоединены на кольцевом углероде, непосредственно связанном с атомом кислорода в кольце.
В рамках изобретения термин гетероарил относится к 5-14-членной моноциклической-, или бициклической-, или трициклической ароматической кольцевой системе, имеющей от 1 до 8 гетероатомов в качестве кольцевых членов; гетероатомы выбраны из N, O и S. Как правило, гетероарил представляет собой 5-10-членную кольцевую систему, например 5-6-членную моноциклическую или 8-10-членную бициклическую группу. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил,
2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-(1,2,4-триазолил), 4- или 5-(1,2,3триазолил), 1- или 2- или 3-тетразолил, 2-, 3-, или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил и 2-, 4- или 5-пиримидинил.
Термин гетероарил также относится к группе, в которой гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильными, циклоалкильными или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения к представляющей интерес Формуле находятся на гетероароматическом кольце.
Неограничивающие примеры включают 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или
7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил и 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил.
Замещенный гетероарил представляет собой гетероарильную группу, имеющую один или несколько заместителей на гетероарильном кольце, заменяющем атом водорода, который находился бы на незамещенном гетероариле, как правило 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из заместителей, описанных выше как подходящие или предпочтительные для замещенной арильной группы, если не указано иное.
Точно так же каждая гетероарильная часть других групп, таких как гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, гетероарилоксикарбонил, имеет то же самое значение, как описано в приведенном выше определении гетероарила.
- 6 032754
Различные варианты осуществления изобретения описаны здесь. Будет понятно, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, могут сочетаться с другими указанными признаками, обеспечивая дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения. Следующие перечисленные варианты осуществления являются репрезентативными для изобретения.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I)
R' (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1 обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из С3-8циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного 5-8-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенила, -8О2-фенила, -С(О)-фенила, -СЩ8)2-фенила и 56-членного гетероарильного кольца, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и в которой возможными заместителями для R1 являются 1-3 группы, независимо выбранные из D, галогена, гидрокси, амино, -N(R8)2, CN, С1-4алкила, С1-4алкокси, ^(С1-4алкила), С1-4галогеналкила, С1-4галогеналкокси, С3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, COOR8, CON(R8)2, -NR8-QO)R8, -NR8-QO)OR8 -SO2R8, -NR8SO2R8 и SO2N(R8)2, где каждый R8 независимо обозначает H или С1-4алкил;
L обозначает н , где R обозначает метил или этил и необязательно замещен фтором, амино, гидрокси, метиламино, этиламино, диметиламино, -OP(O)(OH)2, метокси или этокси;
X и Y независимо выбраны из H, D, галогена, СН амино, гидрокси, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, С1-4алкокси и С1-4галогеналкокси;
галогеном, СК, С1-4алкилом, С1-4галогеналкилом, С3-6циклоалкилом, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси или С1-4алкилсульфонилом; или
R2 и L соединены вместе с образованием гетероциклической группы, выбранной из морфолина, пиперидина, тиоморфолина, пиперазина и пирролидина, которая присоединена к R1 и дополнительно необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из С1-4алкила, С1-4алкокси, оксо, СК, COOR7, CON(R7)2 и -SO2R7, где каждый R7 независимо представляет собой H или С1-4алкил;
Z обозначает N или CR4;
R4 обозначает H, D, галоген, С1-4алкил, С1-4галогеналкил или С1-4алкокси;
R5 выбран из -QO)-R5a и R5a. причем R5a обозначает необязательно замещенный С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, насыщенное или частично ненасыщенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, причем возможными заместителями для R5 являются 1-4 группы, независимо выбранные из D, галогена, гидрокси, амино, СК, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4галогеналкила, С1-4гидроксиалкила, С1-4галогеналкокси, С3-6циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного 3-6-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, ^OOR9, -QO)R9, CON(R9)2, -NR9QO)R9,
обязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из D, галогена, OH, NH2, NHMe и NMe2;
гетероциклическое кольцо необязательно замещено оксо;
два заместителя на одном и том же или соседних атомах углерода R5 могут необязательно вместе образовывать 5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным или ароматическим и содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и может необязательно быть замещено 1-2 группами, независимо выбранными из D, Me, галогена, OH, оксо, O(C1-4алкила), NH2, С1-4алкиламино, ди(С1-4алкила)амино; и
R6 обозначает H, D, галоген, С1-4алкил или С1-4галогеналкил.
Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Z обозначает N.
Вариант осуществления 3. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R2 обозначает H или Me.
Вариант осуществления 4. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R6 обозначает H.
Вариант осуществления 5. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-5 или его
- 7 032754 фармацевтически приемлемая соль, в котором R5 выбран из -C(O)-R5a и R5a, причем R5a выбран из Сз_8циклоалкила, 5-8-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенила и 5-6-членного гетероарила, и может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из D, галогена, CN, гидрокси, ^^алкокси, ^-4алкила, C1-4галогеналкила, ^щидроксиалкила, ^^галогенал^^^ -SO2R9, -NR9SO2R9, -NR9-C(O)-R9 и -SO2NR92, где каждый R9 независимо обозначает H или ^^алкил.
Вариант осуществления 6. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-5, в котором R5 выбран из -C(O)-R5a и R5a, причем R5a выбран из циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, тетрагидропирана, дигидропирана, тетрагидрофурана, оксетана, азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тетрагидротиопирана (тиациклогексана) и тетрагидротиофурана (тиациклопентана), каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, D, CN, гидрокси, ^^алкила, ^^алкокси, ^щалогеналкила, ^щидроксиалкила, Ci-^алогеналкокси, оксо, COOR9, CON(R9)2, -NHC(O)R9, -NHCOOR9, -NHSO2R9 и SO2R9, где каждый R9 независимо обозначает H или ^^алкил.
Вариант осуществления 7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6, в котором R1 обозначает фенил и может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, D, CN, ^^алкокси, ^^алкила, C1-4галогеналкила, ^^галогенал^^^ -SO2R9, -N(R9)2, -NR9-C(O)-R9 и -SO2NR92, где каждый R9 независимо обозначает H или ^^алкил.
Вариант осуществления 8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-7, в котором Y обозначает H, метил или галоген.
Вариант осуществления 9. Соединение согласно варианту осуществления 1, которое имеет формулу (IB)
R5
OB) г
в которой R5 обозначает 4-7-членный циклический эфир или ^^ик^ал^л и R5 может быть замещен максимум четырьмя группами, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, амино, -CH2OH, -NHC(O)Me, -NHCOOMe, -NHSO2Me, Me Et, OMe, OH, оксо, Et, iPr, OEt и CF3;
Y обозначает H, F, Cl или Me;
R10 обозначает -CH2-R*, где R* обозначает H, -OH, F, -NH2, -NHMe, -OP(O)(OH)2, -NMe2 или -OMe;
R1 обозначает фенил, который может быть замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ^^алкила, ^^алкокси, C1-4галогеналкила, ^^галогенал^^^ COOR8, CON(R8)2 и SO2R8, где каждый R8 независимо обозначает H или ^^алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5 или 9, в котором R5 обозначает циклогексил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, амино, Me, NHSO2Me, NHCOMe, OMe, OH, Et, CN, -CH2OH и CF3.
Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-10, в котором R1 обозначает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, SMe, SO2Me и CH3.
Вариант осуществления 12. Соединение согласно варианту осуществления 1, которое выбрано из группы, состоящей из соединений примеров 1-452 и их фармацевтически приемлемых солей.
Вариант осуществления 13. Соединение, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 8 032754
Вариант осуществления 14. Соединение, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 15. Соединение, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 16. Соединение, представляющее собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-16, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Вариант осуществления 18. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1-16 для лечения рака.
Вариант осуществления 19. Применение фармацевтической композиции по согласно варианту осуществления 17 для лечения рака.
Вариант осуществления 20. Применение согласно любому из вариантов осуществления 18 или 19, где рак выбран из аденомы, рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, рака ободочной и прямой кишки, рака толстого кишечника, эпидермального рака, фолликулярного рака, урогенитального рака, глиобластомы, рака головы и шеи, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, гепатомы, рака почек, рака легких, такого как мелкоклеточный или немелкоклеточный рак легких, лейкозов, таких как AML (острый миелоидный лейкоз) или CML (хронический миелоидный лейкоз), множественной миеломы, лимфоидных нарушений, рака кожи, включая меланому, нейробластомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, саркомы, рака яичка и рака щитовидной железы.
В рамках изобретения термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения согласно настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен в хиральном центре атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые имеют свойство не накладываться на их партнер по зеркальному отображению, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые накладываются на их партнер по зеркальному отображению. Изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединений.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются ненакладывающимися зеркальными отображениями друг друга. 1:1 смесь пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Этот термин использован для определения рацемической смеси в соответствующих случа ях.
- 9 032754
Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютную стереохимию определяют согласно системе Cahn-lngold-Prelog R-S. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия на каждом хиральном углероде может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут определяться как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны D линии натрия. Некоторые соединения, описанные здесь, содержат один или несколько центров или осей асимметрии и могут, таким образом, дать начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур синтеза, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или как смеси этих форм, например, как чистые оптические изомеры или как смеси изомеров, такие как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и ^)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реактивов или разделены с использованием обычных способов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в E или Z конфигурации, если не определено иное. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, заместитель циклоалкила может иметь цис- или транс-конфигурацию, если не указано иное. Все таутомерные формы также включены в рамки изобретения.
Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли с кислотой и/или основанием на основании наличия аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, подобных им. В рамках изобретения термины соль или соли относятся к соли присоединения с кислотой или соли присоединения с основанием соединения по изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтические приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иначе нежелательными.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например ацетат, адипат, алюминий, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капроат, хлорид/гидрохлорид, хлорпрокаин, хлортеофиллонат, цитрат, эдатат, эдатат кальция, этандисульфонат, этилсульфонат, этилен диамин, фумарат, галактарат (мукат), глуцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, гликолят, гексил резорцинат, гиппурат, гидройодид/йодид, гидроксинафтоат (ксинафоат), изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, литий, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пантотенат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, прокаин, пропионат, салицилат, себакат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, таннат, тартрат, битартрат, тозилат, трифенилацетат и трифторацетат. Списки дополнительных подходящих солей могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Вайнхайм, Германия, 2002).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к 4-(3-амино-6-((^^^)-3фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Ы-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил-2фторбензамиду в форме соли ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, безилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлортеофиллоната, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глуцептата, глюконата, глюкуроната, глутамата, глутарата, гликолята, гиппурата, гидройодида/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себаката, стеарата, сукцината, сульфосалицилата, сульфата, тартрата, тозилата, трифенатата, трифторацетата или ксинафоата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 4-(3-амино-6-((^^^)-3фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Ы-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил-2фторбензамиду в форме гидрохлоридной соли.
Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, гидробромноватую кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную, сульфосалициловую кислоту и т.п.
- 10 032754
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием могут быть образованы с неорганическими или органическими основаниями и могут иметь неорганические или органические противоионы.
Неорганические противоионы для таких солей с основанием включают, например, соли аммония и металлы из групп I-XII из Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления противоион выбран из натрия, калия, аммония, алкиламмония, имеющего от одной до четырех Q-C4 алкильных групп, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая натуральные замещенные амины, циклические амины, катионообменные смолы и т.п. Подходящие органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из основной или кислотной групп обычными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены реакцией формы свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или реакцией форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляют в воде или в органическом растворителе или в смеси обоих. Обычно желательно использование неводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, тетрагидрофуран, толуол, хлороформ, дихлорметан, метанол, этанол, изопропанол или ацетонитрил, когда это возможно на практике.
Любая формула, приведенная здесь, представляет немеченные формы (т.е. соединения, в которых все атомы присутствуют в естественном изотопном изобилии и не являются изотопно обогащенными), а также изотопно обогащенные или меченые формы соединений. Изотопно обогащенные или меченые соединения имеют структуры, показанные формулами, приведенными здесь, за исключением того, что по меньшей мере один атом соединения заменен атомом того же самого элемента, но имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от естественных атомной массы или распределения атомной массы. Примеры изотопов, которые могут быть включены в обогащенные или меченые соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, C. 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I соответственно. Изобретение включает различные изотопно меченые соединения, как определено здесь, например те, в которых радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, или те, в которых нерадиоактивные изотопы, такие как 2H и 13C, присутствуют на уровнях, значительно превышающих естественное изобилие для этих изотопов. Эти изотопно меченые соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (с 14C), исследованиях кинетики реакций (например, с 2H или 3H), методах детекции или отображения, таких как позитронная эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая тесты распределения лекарственного средства или субстрата в ткани, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно желательным для исследований SPECT или PET. Изотопно меченые соединения формулы (I) могут обычно быть получены обычными методами, известными специалисту, или способами, аналогичными описанным в сопровождающих при мерах и примерах получения, с использованием подходящих изотопно меченых реактивов вместо неме ченного реактива, используемого ранее.
Далее, замещение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е. 2Н или D) может предоставить определенные терапевтические преимущества, следующие из большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полужизни in vivo, или уменьшенных требований к дозировкам, или улучшения терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в этом контексте расценивается как заместитель соединения формулы (I), если он включен в количестве, существенно превышающем уровень естественного изотопного изобилия. Изобретение включает изотопно обогащенные версии соединений, например дейтеризованные версии, а также недейтеризованные версии. Дейтеризованные версии могут быть дейтеризованы в единственном месте или на множестве мест.
Степень инкорпорации такого изотопа, в частности дейтерия, в изотопно обогащенном соединении может быть определена фактором изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения в рамках изобретения означает отношение между изотопным изобилием указанного изотопа в образце и естественным изобилием изотопа в необогащенном образце. Если заместитель в соединении по изобретению обозначен как дейтерий, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого определяемого атома дейтерия по меньшей мере 3500 (инкорпорация дейтерия 52,5% на каждом определяемом атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 4500 (инкорпорация дейтерия 67,5%), по меньшей мере 5000 (75%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 5500 (инкорпорация дейтерия 82,5%), по меньшей мере 6000 (90%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97%-ная инкорпорация дейтерия), по меньшей мере 6600 (99%-ная инкорпорация дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (инкорпорация дейтерия 99,5%).
- 11 032754
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например D2O, ф-ацетон. ф-ДМСО. а также сольваты с необогащенными растворителями.
Соединения по изобретению, например соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими образователями сокристаллов. Эти сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) известными процедурами формирования сокристалла. Такие процедуры включают размол, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или контакт в растворе соединений формулы (I) с образователем сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение таким образом сформированных сокристаллов. Подходящие образователи сокристаллов включает описанные в WO 2004/078163. Следовательно, изобретение дополнительно относится к сокристаллам, включающие соединение формулы (I).
В рамках изобретения термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, сурфактанты, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственного средства, связующие, эксципиенты, разрыхлители, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, краски и т.п. и их комбинации, известные специалисту (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, рассматривается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое вызывает биологический или медицинский ответ пациента, например сокращение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчает симптомы, облегчает состояния, замедляет или задерживает прогрессию заболевания или предотвращает заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении пациенту эффективно для (1) по меньшей мере, частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния или нарушения или заболевания, (i) опосредуемого киназой, такой как ERK1/2 или (ii) связанного с активностью киназы, такой как ERK1/2, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или патологической) ERK1/2; или (2) уменьшения или ингибирования активности ERK1/2 или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии ERK1/2.
В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении в клетку или ткань, или в неклеточный биологический материал, или в среду является эффективным, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности ERK1/2 или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии ERK1/2.
В рамках изобретения термин пациент относится к животному. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Пациент также относится, например, к приматам (например, человеку, мужского или женского пола), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах осуществления пациент является приматом. В частных вариантах осуществления пациент представляет собой человека.
В рамках изобретения термин ингибирует или ингибирование относится к сокращению или супрессии данного состояния, активности, эффекта, симптома или нарушения или заболевания или к значительному уменьшению начальной активности биологической активности или процесса.
В рамках изобретения термин лечить или лечение любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания или нарушения (т.е. замедлению или остановке или ослаблению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут не быть различимыми пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение относится к модулированию заболевания или нарушения, физическому (например, стабилизация различимого симптома), физиологическому (например, стабилизация физического параметра) или обоим. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение относится к задержке развития или прогрессии заболевания или нарушения.
В рамках изобретения пациент нуждается в лечении, если такой пациент, как ожидается, извлечет выгоду от такого лечения с биологической, медицинской точки зрения или в плане качестве жизни.
В рамках изобретения термины, использованные в контексте согласно настоящему изобретению (особенно в контексте формулы изобретения) в единственном числе, должны быть истолкованы как охватывающие и единственное, и множественное число, если не указано иное или если это не противоречит контексту.
- 12 032754
Все способы, описанные здесь, могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если не указано иное или это иначе явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или языка примеров (например, такой как) предназначено только для того, чтобы лучше осветить изобретение и не предполагает ограничение объема заявленного изобретения.
Любой асимметрический атом (например, углерод и т.п.) соединения(й) согласно настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (R)-, (S)или (R,S), конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток или (R)- или ^-конфигурацию; т.е. для оптически активных соединений часто является предпочтительным использовать один энантиомер с исключением, по существу, другого энантиомера. Заместители в атомах с двойными связями углерод-углерод, если это возможно, могут присутствовать в цис-(2)- или транс-(Б)-форме, и обе формы включены в изобретение, если не указано иное.
Соответственно, в рамках изобретения соединение согласно настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров или таутомеров или в форме их смеси, например, как по существу чистые геометрические (цис- или транс-) изомеры, диастереомеры, оптические изомеры (антиподы), рацематы или их смеси. По существу чистый или по существу не содержащий других изомеров в рамках изобретения означает, что продукт содержит менее 5% и предпочтительно менее 2% других изомеров относительно количества предпочтительного изомера по массе.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основании физико-химических различий элементов на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислого или основного соединения. В частности, основная группа может использоваться таким образом для разделения соединений согласно настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, сформированной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дидибензоил винной кислотой, диацетил винной кислотой, ди-СЦ'-п-толуоил винной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты могут также быть разделены хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, включая их соли, могут также быть получены в форме их гидратов или включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения согласно настоящему изобретению могут естественным образом или направленно образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения согласно настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя являются обычно используемыми в области фармации, которые известны как безвредные для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
Соединения согласно настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, могут естественным образом или направленно образовывать полиморфы.
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно схемам и примерам, приведенным здесь. Схемы в некоторых случаях иллюстрируют получение соединений, в которых L является метиленовой или замещенной алкиленовой группой, но способы получения подходящих бензамидов, где L обозначает связь, или других вариантов, охваченных формулой (I), очевидны для специалиста ввиду многих известных способов получения необходимых бензамидных промежуточных соединений, таким образом, эти способы одинаково применимы для получения соединений с другими вариантами L.
- 13 032754
Схема A
R5 c G H
Предшественники A и B могут быть подвергнуты сочетанию с использованием известных условий формирования пептидной связи с получением промежуточного соединения C. Промежуточное соединение C может быть подвергнуто сочетанию с гетероарилбороновой кислотой, такой как промежуточное соединение G, в известных условиях с использованием палладиевого катализатора с получением продуктов формулы H, которые являются соединениями формулы (I). Необходимые соединения аминопиридина/пиразина (G) для сочетания с соединением C могут быть получены из бромпиридин/пиразинов путем введения желаемой группы R5 с использованием химии палладия (см. промежуточное соединение E, выше), затем бромирования, смежного с аминогруппой, и превращения в бороновую кислоту или ее эфир (G). Схема C иллюстрирует применение этой последовательности, включая гидрирование олефина, для получения соединений формулы G, где R5 обозначает тетрагидропиран.
Альтернативно, как показано на схеме B, соединение C может быть преобразовано в арилбороновую кислоту или ее эфир и может быть подвергнуто сочетанию с гетероарил бромидом F, снова с использованием известных условий сочетания, катализируемого палладием, с получением соединений по изобретению.
Схема B
Промежуточное соединение F может быть получено способами, известными в данной области техники, и способами, раскрытыми здесь. Многочисленные соединения формулы F могут быть синтезированы из известных бромпиридинов, амино и -пиразинов, как проиллюстрировано на схеме C. Различные эфиры арил, гетероарил и винилбороновой кислоты могут быть подвергнуты сочетанию с бромпиридином или бромпиразином с использованием катализаторов на основе палладия, известных в данной области техники, чтобы ввести желаемую группу R5. Этот способ особенно полезен для введения арильной или гетероарильной группы, как R5 в формуле (I). Если начальный продукт сочетания вводит частично ненасыщенную группу в положение R5, как проиллюстрировано на схеме C, ненасыщенность может быть уменьшена обычными способами с получением соединений, имеющих насыщенную группу (например, гетероциклил или циклоалкил) как R5. Этот выбор проиллюстрирован в схеме С, где показано получение соединения, имеющего 4-тетрагидропиранил как R5.
- 14 032754
Схема C
Схема D иллюстрирует другой путь синтеза, где группу, соответствующую R5 в формуле (I), присоединяют после сочетания пиридина или пиримидина с бензамидной частью. Этот способ обеспечивает инкорпорацию широкого спектра арильных, гетероарильных или винильных (ненасыщенные) групп R5, и, как проиллюстрировано здесь, винильная группа R5 может быть восстановлена после реакции сочетания с образованием насыщенной группы R5. Здесь также путь изображен с бензильной группой на азоте амида, соответственно L = в случае необходимости замещенный алкилен, и R1 = в случае необходимости замещенный фенил, но вследствие широкой доступности исходных материалов и способов получения промежуточных соединений амида он одинаково применим для синтеза соединений с другими группами L и R1. После сочетания гетероарильной группы с фенильным кольцом бензамида R5 может быть присоединен путем катализируемого палладием сочетания, где бороновая кислота/сложный эфир может быть на R5 или на кольце аминопиридина/аминопиразина. R1 в этой схеме представляет возможные заместители на фенильной группе, выбранные таким образом, чтобы соответствовать заместителям на R1 в формуле (I).
Схема E иллюстрирует способ формулы (I), получения соединений исходя из 3-бром-2аминопиридина или соответствующего пиразина и бензоатного сложного эфира, замещенного бороновой кислотой или ее эфиром. После сочетания с сформированием биарильной группы аминопиридин может быть легко бромирован в умеренных условиях, и желаемая амидная группа может быть получена. R5 может быть введен катализируемым палладием смещением Br из кольца пиридина. Здесь также эфир бороновой кислоты может находиться или на кольце аминопиридина, или на арильной, гетероарильной или винильной группе R5.
- 15 032754
Схема E
RIO
Br
N-N \
Изобретение также включает любой вариант этих способов, в которых промежуточное соединение, доступное на любой стадии этого способа, используют в качестве исходного материала и осуществляют оставшиеся стадии, или в котором исходные материалы формируют in situ в условиях реакции, или в котором компоненты реакции используют в форме их солей или оптически чистого материала. Соединения по изобретению и промежуточные соединения могут быть превращаться друг в друга согласно способам, общеизвестным специалисту в данной области техники.
В другом аспекте изобретение относится к промежуточным соединениям, которые могут быть использованы для синтеза соединений формулы (I), включая соединения формулы (II)
J о
G (II) f
в которой Z2 обозначает CH или N;
G обозначает Br или -B(OR21)2;
каждый R21 обозначает H или ^-4алкил или два R21, взятые вместе со связью -O-B-O-, к которой они присоединены, формируют циклический боратный сложный эфир;
J обозначает H, F, Cl или Me;
R(II) * * * * * * * * 20 обозначает H или ^-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления J предпочтительно обозначает фтор (F), и в других вариантах осуществления J обозначает Cl. В некоторых вариантах осуществления G обозначает циклическую сложноэфирную боратную группу, такую как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил или
1,3,2-диоксаборолан-2-ил.
- 16 032754
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Фармацевтическая композиция может быть составлена для особых путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой или энтеросолюбильным покрытием согласно способам, известным в данной области техники. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, лубриканты или буферные агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.
Как правило, фармацевтические композиции, включающие соединения по изобретению, являются таблетками или желатиновыми капсулами, включающими соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента вместе с одним или более следующих эксципиентов:
a) разбавители, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
b) лубриканты, например кварц, тальк, стеариновая кислота, ее соль магния или кальция и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующие, например силикат алюминия магния, крахмальный клейстер, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон; при желании
d) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее соль натрия или шипучие смеси; и/или
e) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
Выбор подходящих капсул для инкапсуляции и подходящих эксципиентов для составления соединения формулы (I) с получением пероральных лекарственных форм находится в пределах компетенции специалиста. Таблетки могут быть покрыты пленкой или энтеросолюбильным покрытием с использованием способов, известных в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают согласно любому способу, известному в данной области техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, получая фармацевтически изящные и приемлемые препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток, включая упомянутые выше. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и лубриканты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрыты или покрыты известными способами для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения длительного действия за более длинный период. Например, может использоваться такой материал с временной задержкой, как глицерил или глицерил дистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены как твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом, образуя раствор, эмульсию или дисперсию в мягкой капсуле.
Некоторые инъецируемые композиции представляют собой водные изоосмотические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть подвергнуты стерилизации и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие вещества, промоторы растворимости, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают согласно обычным способам смешивания, дробления или нанесения покрытия соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75% или приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для чрескожного нанесения включают эффективное количество соединения по изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие прохождению через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства находятся в форме бандажа, включающего заднюю подкладку, резервуар, содержащий соединение, в случае необходимости с носителями, в случае необходимости барьер контроля скорости для доставки соединения на кожу хозяина с контролируемой и
- 17 032754 предопределенной скоростью в течение пролонгированного периода времени и средства для закрепления устройства на коже.
Подходящие композиции для топического нанесения, например на кожу и глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или составы в форме спрея, например, для доставки в виде аэрозоля и т.п. Такие топические системы доставки в особенности будут подходящими для нанесения на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического использования в кремах, лосьонах, спреях для загара и т.п. Они, таким образом, особенно подходят для использования в топических, включая косметические, составах, известных в данной области техники. Такой состав может содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.
В рамках изобретения топическое нанесение может также относиться к ингаляции или интраназальному применению. Они могут быть доставлены в форме сухого порошка (индивидуально, как смесь, например, сухая смесь с лактозой или частица из смешанных компонентов, например с фосфолипидами) из сухого порошкового ингалятора или в форме аэрозольного спрея из герметичного контейнера, насоса, спрея, распылителя или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, включающим соединения согласно настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, в которых желательно минимизировать контакт соединения с водой до введения. Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по изобретению могут быть получены с использованием безводных или имеющих низкую влажность ингредиентов и условий низкой влажности. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и сохранена таким образом, чтобы сохранялся ее безводный характер. Соответственно, безводные композиции упаковывают, используя материалы, известные как предотвращающие контакт с водой, таким образом, что они могут быть включены в подходящие наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но не ограничены ими, герметично запечатанную фольгу, пластмассы, контейнеры унифицированной дозы (например, ампулы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые включают один или более агентов, которые уменьшают скорость разложения соединения согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые упомянуты здесь как стабилизаторы, включают, но не ограничены ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы pH или солевые буферы и т.д.
Соединения формулы (I) в свободной форме или в солевой форме показывают ценные фармакологические свойства, например они модулируют или ингибируют активность ERK1 и/или ERK2, как показывают данные тестов, приведенные в следующих разделах, и поэтому показаны для терапии, как описано здесь, или для использования в качестве химических соединений для исследования, например, в качестве инструментов для дальнейшего понимания эффектов ингибирования EKR1/2 или ингибирования биохимического пути (MAPK).
Таким образом, как следующий вариант осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любого из вариантов осуществления в рамках формулы (I), как описано здесь, в терапии или для получения лекарственного средства. В следующем варианте осуществления терапия или лекарственное средство предназначены для заболевания, которое может лечиться ингибированием ERK1 и/или ERK2. В другом варианте осуществления соединения по изобретению могут быть использованы для лечения раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, упомянутые здесь.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, которое излечимо ингибированием ERK1 и/или ERK2, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (IA) или любого из вариантов изобретения, как описано здесь. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из приведенных выше списков подходящих состояний. Способ, как правило, включает введение пациенту эффективного количества соединения, как описано здесь, или фармацевтической композиции, включающей такое соединение. Соединение может быть введено любым подходящим способом, таким как описанные здесь, и введение может быть повторено через промежутки, выбранные врачом, проводящим лечение. Изобретение, таким образом, относится к соединению формул (I) и (IA) или любого ее подрода, как описано здесь, для применения для лечения состояния, опосредуемого или связанного с избыточными или нежелательными уровнями активности ERK1/2, включая упомянутые выше.
Таким образом, как дальнейший вариант осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любого из вариантов таких соединений, описанных здесь, для получения лекарственного средства. В другом варианте осуществления лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, которое может быть вылечено ингибированием ERK1 и/или ERK2. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой рак, например рак, выбранный из приведенного выше списка соответственно.
- 18 032754
В некоторых вариантах осуществления соединения используют в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Среди подходящих дополнительных терапевтических агентов можно назвать противораковые агенты, анальгетики, противовоспалительные средства и т.п. В некоторых вариантах осуществления композиции включают дополнительный терапевтический агент, который действует на путь RAF, такой как ингибитор B-RAF или ингибитор C-Raf.
В одном варианте осуществления изобретение относится к набору, включающему две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор включает средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный пузырек или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая, как правило, используется для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению может использоваться для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций через различные интервалы введения или для титрования отдельных композиций друг против друга. Для обеспечения комплаенса набор по изобретению, как правило, включает инструкции по введению.
В комбинированной терапии по изобретению соединение по изобретению и другой терапевтический совместный агент могут быть произведены и/или составлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированную терапию (i) до поставки комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение по изобретению и другой терапевтический агент); (ii) врачом самостоятельно (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) в организме самого пациента, например, во время последовательного введения соединения по изобретению и другого терапевтического агента.
Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем лекарственное средство подготовлено для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к применению другого дополнительного терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, в котором дополнительный агент вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем соединение формулы (I) подготовлено для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к другому терапевтическому дополнительному агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем другой терапевтический дополнительный агент подготовлен для введения с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим дополнительным агентом. Изобретение также относится к другому дополнительному терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем другой терапевтический дополнительный агент вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, в котором пациент представляет собой пациента, ранее или впоследствии (например, в течение 24 ч) получавшего лечение другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к применению дополнительного терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем пациент ранее (например, в течение 24 ч) получал лечение соединением формулы (I).
В одном варианте осуществления другое терапевтическое вещество (дополнительный терапевтический агент или просто дополнительный агент) является соединением, пригодным для лечения рака, и как правило, является одобренным FDA лекарственным средством, апробированным для лечения по меньшей мере одного типа рака. Подходящие дополнительные терапевтические агенты включают эрлотиниб, бортезомиб, фулвестрант, сунитиб иматиниб мезилат, летрозол, финасунат, соединения платины, такие как оксалиплатин, карбоплатин и цисплатин, финасунат, фторурацил, рапамицин, лейковорин, лапатиниб, лонафамиб, сорафениб, гефитиниб, камптотецин, топотекан, бриостатин, адезелезин, антрациклин, карзелезин, бизелезин, доластатин, ауристатины, дуокармицин, элейтеробин, таксолы, такие как паклитаксел или доцетаксел, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон или преднизолон, другие алкилирующие агенты, такие как меклоретамин, хлорамбуцил и ифосфамид, антиметаболиты, такие как имуран или меркаптопурин, другие ингибиторы микроканальцев (алкалоиды барвинка как винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин, а также таксаны), подофиллотоксины (этопозид, тенипозид, этопозид фосфат и эпиподофиллотоксины), ингибиторы топоизомеразы, другие цитотоксины, такие как актиномицин, даунорубицин, валрубицин, идарубицин, эдреколомаб, эпирубицин, блеомицин, пликамицин, митомицин, а также другие противораковые антитела (цетуксимаб, бевацизумаб, ибритумомаб, абаговомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алацизумаб, алемтузумаб, анатумомаб, аполизумаб, бавитуксимаб, белимумаб, биватузумаб мертансин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, кантузумаб мертансин, катума
- 19 032754 зомаб, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кливатузумаб тетраксетан, конатумумаб, дацетузумаб, даклизумаб, детумомаб, экромексимаб, эдреколомаб, элотузумаб, эпратузумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фарлетузумаб, фигитумумаб, фрезолимумаб, галиксимаб, гембатумумаб ведотин, гемтузумаб, ибритумомаб тиуксетан, инотузумаб озогамицин, интетумумаб, ипилимумаб, иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лукатумумаб, лумилисимаб, мапатумумаб, матузумаб, милатузумаб, митумомаб, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, нецитумумаб, нимотузумаб, офатумумаб, оларатумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, панитумумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пинтумомаб, притумумаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, робатумумаб, ритуксимаб, сибротузумаб, такатузумаб тетраксетан, таплитумомаб паптокс, тенатумомаб, тацилимумаб, тигатузумаб, тозитумомаб или 'Д-тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, туокотузумаб целмолькин, велтузумаб, визилизумаб, волоциксумаб, вотумумаб, залутумумаб, занолимумаб, IGN-101, MDX-010, ABX-EGR, EMD72000, ior-t1, MDX-220, MRA, H-11 scFv, huJ591, TriGem, TriAb, R3, MT-201, G-250, ACA-125, Onyvax-105, CD:-960, Cea-Vac, BrevaRex AR54, IMC-1C11, GlioMab-H, ING-1, anti-LCG MAbs, MT-103, KSB-303, Therex, KW2871, anti-HMI.24, Anti-PTHrP, 2C4 антитело, SGN-30, TRAIL-RI MAb, антитело к раку предстательной железы, H22xKi-r, ABX-Mai, Imuteran, Monopharm-C) и конъюгаты антитело-лекарственное средство, включающие любой из вышеупомянутых агентов (особенно ауристатины MMAE и MMAF, маитансиноиды, такие как DM-1, калихеамицины или различные цитотоксины). Предпочтительная совместная терапия, если не указано иное, включает вемурафиниб, дебрафиниб, LGX818, траметиниб, MEK162, LEE011, PD-0332991, панобиностат, вериностат, ромидепсин, цеткусимаб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, панитумумаб, вандетаниб, INC280, эверолимус, симолимус, BMK120, BYL719 и CLR457.
Фармацевтическая композиция или комбинация согласно настоящему изобретению могут использоваться в разовой дозе приблизительно 1-2000 мг активного ингредиента(ов) для пациента с массой тела приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида пациента, массы тела, возраста и индивидуального подвергаемого лечению состояния, нарушения или заболевания и его серьезности. Врач, клинический специалист или ветеринар могут легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для предотвращения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.
Свойства вышеназванных доз могут быть продемонстрированы в тестах in vitro и in vivo с использованием предпочтительно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены in vitro в форме растворов, например водных растворов, и in vivo или энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например в форме суспензии или в водном растворе. Дозировка in vitro может составлять приблизительно от 10-3 до 10-9 молярных концентраций. Терапевтически эффективное количество in vivo может составлять, в зависимости от пути введения приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено либо одновременно с, либо до или после одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов, также называемых здесь как дополнительный агент(ы). Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено отдельно тем же самым или другим путем введения или вместе в той же самой фармацевтической композиции, что и дополнительный агент(ы).
В одном варианте осуществления изобретение относится к продукту, включающему соединение формулы (I) и по меньшей мере один другой терапевтический дополнительный агент в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, такого как рак. Продукты в форме комбинированного препарата включают композицию, включающую соединение формулы (I) и другой терапевтический дополнительный агент(ы) вместе в одной и той же фармацевтической композиции или соединение формулы (I) и другой терапевтический дополнительный агент(ы) в отдельной форме, например в форме набора.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и другой терапевтический дополнительный агент(ы). В случае необходимости, фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель, как описано выше.
В одном варианте осуществления изобретение относится к набору, включающему две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор включает средства для отдельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный пузырек или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая, как правило, используется для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению может использоваться для введения различных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций через различные интервалы
- 20 032754 введения или для титрования отдельных композиций друг против друга. Для обеспечения комплаенса набор по изобретению, как правило, включает инструкции по введению.
В комбинированной терапии по изобретению соединение по изобретению и другой терапевтический совместный агент могут быть произведены и/или составлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированную терапию (i) до поставки комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение по изобретению и другой терапевтический агент); (ii) врачом самостоятельно (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) в организме самого пациента, например, во время последовательного введения соединения по изобретению и другого терапевтического агента.
Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем лекарственное средство подготовлено для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к применению другого терапевтического дополнительного агента для лечения заболевания или состояния, причем лекарственное средство вводят с соединением формулы (I). Подходящие дополнительные терапевтические агенты для использования с соединениями по изобретению, как правило, выбирают на основании состояния для лечения. Например, для лечения меланомы дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Альдеслеукина, Дабрафениба, Дакарбазина, DTIC-Dome (Дакарбазина), Интрона A (рекомбинантный интерферон альфа-2Ъ), ипилимумаба, Мекиниста (Траметиниб), ПЭГинтерферона альфа-2Ъ, ПЭГинтрона (ПЭГинтерферон альфа-2Ъ), Пролейкина (Альдеслейкин), Рекомбинантного Интерферона альфа2Ъ, Силатрона (ПЭГинтерферон альфа-2Ъ), Тафинлара (Дабрафениб), Траметиниба, Вемурафениба, Йервойя (Ипилимумаб) и Зелборафа (Вемурафениб). Для лечения рака яичника дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Адриамицина PFS (Доксорубицин Гидрохлорид), Адриамицина RDF (Доксорубицин Гидрохлорид), Карбоплатина, Клафена (Циклофосфамид), Цисплатина, Циклофосфамида, Цитоксана (Циклофосфамид), Доксорубицина Гидрохлорида, Dox-SL (Липосома Доксорубицина Гидрохлорида), DOXIL (Липосома Доксорубицина Гидрохлорида), Липосомы Доксорубицина Гидрохлорида, Эвацета (Липосома Доксорубицина Гидрохлорида), Гидрохлорида Гемцитабина, Гемзара, Гикамтина (Топотекан Гидрохлорид), LipoDox (Липосома Доксорубицина Гидрохлорида), Неосара (Циклофосфамид), Паклитаксела, Параплата (Карбоплатин), Параплатина (Карбоплатин), Платинола (Цисплатин), Платинола-AQ (Цисплатин), Таксола и Топотекан Гидрохлорида. Для лечения рака щитовидной железы дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Адриамицина PFS (Доксорубицин Гидрохлорид), Адриамицина RDF (Доксорубицин Гидрохлорид), Кабозантиниб^-Малата, Капрелса (Вандетаниб), Кометрика (Кабозантиниб^-Малат), Доксорубицина Гидрохлорида и Вандетаниба. Для лечения рака толстого кишечника дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Адруцила (Фторурацил), Авастина (Бевацизумаб), Бевацизумаба, Камптосара (Иринотекан Гидрохлорид), Капецитабина, Цетуксимаба, Эфудекса (Фторурацил), Элоксатина (оксалиплатин), Эрбитукса (Цетуксимаб), Флуороплекса (Фторурацил), Фторурацила, ИринотеканаГидрохлорида, Кальций Лейковорина, Оксалиплатина, Панитумумаба, Регорафениба, Стиварга (Регорафениб), Вектибикса (Панитумумаб), Веллковорина (Кальций Лейковорин), Кселода (Капецитабин), Залтрапа (Зив-Афлиберцепт) и ЗивАфлиберцепта. Для лечения рака легких дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Абитрексата (Метотрексат), Абраксана (Стабилизированный альбумином состав наночастиц Паклитаксела), Афатиниб дималеат, Алимта (Двунатриевый Пеметрексед), Авастина (Бевацизумаб), Бевацизумаба, Карбоплатина, Цисплатина, Кризотиниба, Эрлотиниба Гидрохлорида, Фолекса (Метотрексат), Фолекса PFS (Метотрексат), Гефитиниба, Гилотрифа (Афатиниб дималеат), Гемцитабина Гидрохлорида, Гемзара (Гемцитабин Гидрохлорид), Иресса (Гефитиниб), Метотрексата, Метотрексата LPF (Метотрексат), Мексата (Метотрексат), Мексата-AQ (Метотрексат), Паклитаксела, Стабилизированного альбумином состава наночастиц Паклитаксела, Параплата (Карбоплатин), Параплатина (Карбоплатин), Двунатриевого Пеметрекседа, Платинола (Цисплатин), Платинола-AQ (Цисплатин), Тарцева (Эрлотиниб Гидрохлорид), Таксола (Паклитаксел) и Ксалкори (Кризотиниб). Для лечения рака поджелудочной железы дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Адруцила (Фторурацил), Эфудекса (Фторурацил), Эрлотиниба Гидрохлорида, Флуороплекса (Фторурацил), Фторурацила, Гемцитабина Гидрохлорида, Гемазара (Гемцитабин Гидрохлорид), Митомицина C, Митозитрекса (Митомицин C), Мутамицина (Митомицин) и Тарцева (Эрлотиниб Гидрохлорид). Для лечения рака шейки матки дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Бленоксана (Блеомицин), Блеомицина, Цисплатина, Гикамтина (Топотекан Гидрохлорид), Платинола (Цисплатин), Платинола-AQ (Цисплатин) и Топотекана Гидрохлорида. Для лечения рака головы и шеи дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Абитрексата (Метотрексат), Адруцила (Фторурацил), Бленоксана (Блеомицин), Блеомицина, Цетуксимаба, Цисплатина, Доцетаксела, Эфудекса (Фторурацил), Эрбитукса (Цетуксимаб), Флуороплекса (Фторурацил), Фторурацила, Фолекса (Метотрексат), Фолекса PFS (Метотрексат), Метотрексата, Метотрексата LPF (Метотрексат), Мексата (Метотрексат), Мексата-AQ (Метотрексат), Платинола (Цисплатин), Платинола-AQ (Цисплатин) и Таксотера (Доцетаксел). Для лечения лейкоза, включая CMML, дополнительный терапевтический агент может быть выбран из Босулифа (Босутиниб), Босутиниба, Клафена
- 21 032754 (Циклофосфамид), Циклофосфамида, Цитарабина, Цитозара-U (Цитарабин), Цитоксана (Циклофосфамид), Дасатиниба, Гливека (Иматиниб Мезилат), Иклузига (Понатиниб Гидрохлорид), Иматиниба Мезилата, Неосара (Циклофосфамид), Нилотиниба, Омацетаксина Мепесукцината, Панатиниба Гидрохлорида, Сприцела (Дасатиниб), Синрибо (омацетаксин Мепесукцинат), Тарабина PFS (Цитарабин) и Тасигна (Нилотиниб).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем соединение формулы (I) подготовлено для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к другому терапевтическому дополнительному агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем другой терапевтический дополнительный агент подготовлен для введения с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим дополнительным агентом. Изобретение также относится к другому терапевтическому дополнительному агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем другой терапевтический дополнительный агент вводят с соединением формулы (I).
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем пациент ранее (например, в течение 24 ч) получал лечение другим терапевтическим агентом. Изобретение также относится к применению другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ERK1 и/или ERK2, причем пациент ранее (например, в течение 24 ч) получал лечение соединением формулы (I).
Частные отдельные комбинации, которые могут предоставить особые преимущества лечения, включают соединение по изобретению по меньшей мере с одним соединением, выбранным из ингибиторов BRAF, MEK, CDK4/6, SHP-2, HDAC, EGFR, MET, mTOR, PI3K и AKT. Примеры этих ингибиторов включают вемурафиниб, дебрафиниб, LGX818, траметиниб, MEK162, LEE011, PD-0332991, панобиностат, вериностат, ромидепсин, цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, панитумумаб, вандетаниб, INC280, эверолимус, симолимус, BMK120, BYL719 и CLR457.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны быть истолкованы как ограничивающие его. Температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все упаривания осуществляли при пониженном давлении, как правило, приблизительно от 15 и 100 мм Hg (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждали стандартными аналитическими способами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например MS, IR, ЯМР.
Все исходные материалы, элементарные звенья, реактивы, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены способами органического синтеза, известными специалисту (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Далее, соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными специалисту с учетом следующих примеров.
Соединения и/или промежуточные соединения охарактеризовывали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), используя хроматографическую систему Waters Millennium с Модулем Разделения 2695 (Милфорд, Массачусетс).
Аналитическими колонками служили Phenomenex Luna C18 -5 мкм, 4,6*50мм с обратной фазой от Alltech (Дирфилд, Иллинойс). Использовали градиентное элюирование (поток 2,5 мл/мин), начиная с 5% воды /95% ацетонитрила и прогрессируя до 100%-ного ацетонитрила в течение 10 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (TFA). Соединения детектировали поглощением ультрафиолетового излучения (УФ) при 220 или 254 нм. Растворители ВЭЖХ получали от Burdick and Jackson (Muskegan, Мичиган) или Fisher Scientific (Питсбург, Пенсильвания).
Масс-спектрометрический анализ осуществляли на Waters System (Waters Acquity UPLC и датчик масс-спектрометра Waters SQD; Колонка: Phenomenex Kinetex 2,6 мкм C18, размер колонки 4,6*50 мм; температура колонки 50°C. градиент: 2-98% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA за 1,5 мин; скорость потока 1,2 мл/мин. (или полярный градиент 1-30% за 1,3 мин, неполярный градиент 55-98% за 1,3 мин); диапазон сканирования молекулярной массы масс-спектрометра 150-850 или 150-1900. Напряжение конуса 20 В. Все массы представлены как таковые протонированных родительских ионов, если не указано иное. Анализ ядерного магнитного резонанса (ЯМР) осуществляли на выбранных соединениях, используя Varian 400 МГц ЯМР (Пало-Альто, Калифорния). Спектральным эталоном был либо TMS, либо известный химический сдвиг растворителя.
- 22 032754
Рентгеновскую порошковую дифрактометрию (XRPD) проводили следующим образом:
Рентгеновские порошковые дифрактограммы определяли в следующих условиях:
Инструмент: Bruker D8 Discovery
Облучение: CuKla (40 кВ, 40 мА)
CuKl = 1,540598 А
Диапазон сканирования 3°-40° (2-тета величина)
Тип сканирования: сканирование 2-тета/сканирование детектора (детектор HI-STAR)
Время шага 60 секунд на структуру
Размер шага 0,02 градуса
Как будет понятно специалисту, относительные интенсивности различных пиков в Таблице для фиг. 3 могут варьировать вследствие многих факторов, таких как эффекты ориентации кристаллов в рентгеновском луче, или чистота проанализированного материала, или степень кристалличности образца. Положения пиков могут также сдвигаться по причине вариаций высоты образца, но положения пиков останутся, по существу, такими, как определено в Таблице для фиг. 3. Специалисту также будет понятно, что измерения с использованием различных длин волны приведут к различным сдвигам согласно уравнению Брэгга - πλ=2ά син Θ. Такие альтернативные структуры XRPD, полученные при помощи альтернативных длин волны, являются, тем не менее, представлениями того же самого материала.
Дифференциальную сканирующую калориметрию/термогравиметрический анализ (DSC/TGA) проводили следующим образом:
Как понятно специалисту, ожидаются небольшие вариации в наблюдаемых пиках в зависимости от конкретного используемого спектрометра и метода подготовки анализируемого образца. Некоторый предел погрешности присутствует в каждом из пиковых назначений (± см-1).
Аббревиатуры, используемые здесь, имеют свое обычное для данной области техники значение, если не указано иное или не определено в следующем списке:
АТФ - аденозин 5'-трифосфат;
BINAP - рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
BOC - третичный бутоксикарбонил;
Ушир. - уширенный;
BSA - бычий сывороточный альбумин;
d - дублет;
dd - дублет дублетов;
DCM - дихлорметан;
DIEA - диэтилизопропиламин;
DME - 1,4-диметоксиэтан;
DMF - ХА-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
DTT - дитиотреитол;
EDTA - этилендиамин тетрауксусная кислота;
ESI - ионизация с электрораспылением;
EtOAc - этилацетат;
FCC - флэш-хроматография на колонке;
ч - час(ы);
HBTU - 1-[бис-(диметиламино)метилен]-Ш-бензотриазолийгексафторфосфат(1-) 3-оксид;
HOBt - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
IR - инфракрасная спектроскопия;
LCMSS - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия;
MeOH - метанол;
- 23 032754
MS - масс-спектрометрия;
MW - микроволновое облучение;
m - мультиплет;
мин - мин;
мл - миллилитр(ы);
m/z - отношение масса-заряд;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
ppm - частей на миллион;
PyBOP - бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат;
rac - рацемический;
rt - комнатная температура;
s - синглет;
t - триплет;
TFA - трифторуксусная кислота;
THF - тетрагидрофуран;
Tris-HCl - аминотрис-(гидроксиметил)метан гидрохлорид.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют некоторые варианты осуществления изобретения и их получение и применение, они не предназначены для ограничения объема изобретения.
Способ 1.
Пример 1.
Синтез (S)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамида
Схема 1
сырой сырой Стадия 5
Pd2dba3 РСуз КОАс
B2(PIN)2 диоксан
Стадия 1. 5-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин.
К раствору эфира бороновой кислоты (6,64 г, 31,6 ммоль), 5-бромпиразин-2-амина (5 г, 28,7 ммоль) и PdCl2 (dppf) (2,1 г, 2,87 ммоль) добавляли DME (71,8 мл) и 2 М раствор Na2CO3 (24 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 15 ч. Реакционную смесь обрабатывали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (градиент EtOAc в гептанах), получая 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин с 57%-ным выходом.
LCMS (m/z): 178,1 (MH+), 0,34 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,17-8,03 (м, 1H), 8,04-7,88 (м, 1H), 6,57-6,41 (м, 1H), 4,68-4,42 (м, 2H), 4,42-4,29 (м, 2H), 4,06-3,84 (м, 2H), 2,68-2,47 (м, 2H).
Стадия 2. 5-(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин.
Раствор 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина (2,7 г, 15,24 ммоль) и Pd/C (10%, тип Degussa) (1,6 г, 1,5 ммоль) в MeOH (50 мл) дегазировали потоком N2 в течение 15 мин. После присоединения баллона с газообразным водородом, реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Сырой продукт фильтровали через слой целита и промывали EtOAc. Летучий материал концентрировали в вакууме, получая 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин и использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 180,3 (MH+), 0,28 мин.
Стадия 3. 3-Бром-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин.
К ледяному раствору 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина (2,8 г, 15,6 ммоль) в CH3CN (52 мл) добавляли NBS (2,78 г, 15,62 ммоль) в двух частях при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором карбоната натрия, водой, солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырой 3-бром-5
- 24 032754 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-амин (3,9 г, 97%) использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 258/260 (MH+), 0,52 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,83 (с, 1Н), 4,90 (с ушир., 2Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 3,59-3,43 (м, 2Н), 2,83 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 1,91-1,77 (м, 4Н).
Стадия 4. ^)-4-Бром-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
К раствору 4-бромбензойной кислоты (892 мг, 4,44 ммоль) в ТНБ (9,9 мл) добавляли ^)-2-амино-2фенилэтанол (609 мг, 4,44 ммоль), DIEA (1,9 мл, 11,1 ммоль), PyBroP (2,5 г, 5,32 ммоль) и НОВТ (815 мг, 5,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, сырой продукт очищали флэш-хроматографией (градиент EtOAc в DCM), получая ^)-4-бром-Ы-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид (850 мг, 60%).
LCMS (m/z): 338,1 (M^), 0,61 мин.
Стадия 5. ^)-Ы-(2-Гидрокси-1-фенилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензамид.
К раствору ^)-4-бром-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида, 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан (B2(PIN)2) (238 мг, 0,937 ммоль), 2Pd(dba)3 (21,45 мг, 0,023 ммоль), трициклогексилфосфина (19,71 мг, 0,070 ммоль) в диоксане (1,562 мл) добавляли ацетат калия (138 мг, 1,405 ммоль). Реакционную смесь дегазировали потоком N2 в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После разбавления EtOAc реакционную смесь фильтровали через целит. После концентрации, ^)-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 368,3 (MIE), 0,88 мин (для эфира бороновой кислоты) и 286,1 (Mil I'), 0,49 мин (для соответствующей бороновой кислоты).
Стадия 6. ^)-4-(3-Амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-Ы-(2-гидрокси-1 фенилэтил)бензамид.
К раствору 3-бром-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-амина (154 мг, 0,418 ммоль), ^)-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (90 мг, 0,349 ммоль) и PdCl2(dppf) (25,5 мг, 0,035 ммоль) добавляли диоксан (2,3 мл) и 2 М раствор Na2CO3 (1,163 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 10 мин). Реакционную смесь обрабатывали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли, превращали в свободное основания раствором карбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и высушивали в вакууме. Чистое твердое вещество растворяли в смеси MeCN/вода (1:1, 6 мл) и лиофилизировали, получая ^)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-Ы-(2гидрокси-1-фенилэтил)бензамид в форме свободного основания (46%).
LCMS (m/z): 419,2 (M^), 0,58 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: м.д. 8,74 (д, J=12 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,79 (д, J=12 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 5,99 (с ушир., 1Н), 5,07 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 1,72 (м, 4Н).
Синтез 3-фтор-4-(3-(метилсульфонил)бензилкарбамоил)фенилбороновой кислоты.
Схема 2
Смесь 4-бороно-2-фторбензойной кислоты (218 мг, 1,2 ммоль), (3(метилсульфонил)фенил)метанамина (200 мг, 1,08 ммоль), DIEA (0,754 мл, 4,32 ммоль) и TBTU (381 мг, 1,2 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), и продукт осаждался в форме смолы, и супернатант отделяли центрифугированием, и липкий остаток обрабатывали ультразвуком с водой (3 мл), и липкий остаток затем высушивали под высоким вакуумом, получая 3-фтор-4-(3-(метилсульфонил)бензилкарбамоил)фенилбороновую кислоту (335 мг, 88%) в форме белой пены.
LCMS (m/z): 352,1 (M^), 0,51 мин.
- 25 032754
Синтез (+/-)-(3-фтор-4-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)карбамоил)фенил)бороновой кислоты.
Схема 3
Смесь 4-бороно-2-фторбензойной кислоты (54 мг, 0,294 ммоль) в DCM (1468 мкл) охлаждали до 0°C. Затем добавляли реактив Ghosez ^^3-триметилбут-2-ен-2-амин (65,8 мкл, 0,587 ммоль) и полную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь добавляли в смесь TEA (246 мкл, 1,762 ммоль),2,2,2-трифтор-1-фенилэтанамина (59,1 мг, 0,338 ммоль) и DCM (1468 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли EtOAc и промывали насыщ. Раствором бикарбоната натрия, водой и высушивали над Na2SO4. Фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 342,2 (MH+), 0,84 мин.
Синтез Щ)-1-(2-фторфенилсульфонил)пиперидин-3-амина
F (R)-3-Boc-Аминопиперидин (1,05 г, 5,25 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и затем добавляли триэтиламин (1,10 мл, 7,89 ммоль). К этому раствору при комнатной температуре добавляли 2-фторбензолсульфонилхлорид (1,127 г, 5,79 ммоль). Через 2 ч реакцию считали завершенной по результатам LCMS и разбавляли водой, и экстрагировали DCM (30 мл), и органический слой отделяли и высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и использовали на следующей стадии. Сырой продукт растворяли в DCM (25 мл), и TFA (10 мл) добавляли в одной части. Реакционная смесь с последующей LCMS. Через 1 ч TFA отделяли в вакууме и затем остаток суспендировали в 3н. HCl и промывали простым эфиром. Водный слой подщелачивали и экстрагировали DCM, и слой DCM отделяли и высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 873 мг Щ)-1-(2-фторфенил)сульфонил)пиперидин-3-амина как желаемый продукт в форме свободного основания.
LCMS (m/z): 255,5 (MH+), 0,49 мин.
Синтез Щ)-1-(фенилсульфонил)пиперидин-3-амина
(R)-3-Boc-Аминопиперидин (0,843 г, 4,21 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и затем добавляли триэтиламин (0,88 мл, 6,31 ммоль). К этому раствору при комнатной температуре добавляли бензолсульфонилхлорид (0,818 г, 4,63 ммоль). Через 2 ч реакцию считали завершенной по результатам LCMS и разбавляли водой и экстрагировали DCM (30 мл), органический слой отделяли и высушивали над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и использовали на следующей стадии. Сырой продукт растворяли в DCM (25 мл) и TFA (10 мл) добавляли в одной части. Реакционная смесь с последующей LCMS. Через 3 ч наблюдалось полное удаление защитной группы Boc. На этой стадии TFA отделяли в вакууме и затем остаток суспендировали в 3н. HCl и промывали простым эфиром. Водный слой подщелачивали и экстрагировали DCM, слой DCM отделяли и высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 850 мг Щ)-1-(фенилсульфонил)пиперидин-3-амина как желаемый продукт в форме свободного основания.
LCMS (m/z): 241,4 (MH+), 0,43 мин.
Синтез Щ)-3-фтор-4-(1-(2-фторфенилсульфонил)пиперидин-3-илкарбамоил)фенилбороновой кислоты.
- 26 032754
К раствору 4-бороно-2-фторбензойной кислоты (160 мг, 0,870 ммоль), (R)-1-(2фторфенилсульфонил)пиперидин-3-амина (225 мг, 0,870 ммоль) и DIEA (456 мкл, 2,61 ммоль) в THF (1450 мкл) и DMF (1450 мкл) добавляли HOAt (237 мг, 1,740 ммоль) и EDC (417 мг, 2,175 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая Щ)-3-фтор-4-(1-(2фторфенилсульфонил)пиперидин-3-илкарбамоил)фенилбороновую кислоту, которую использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 425,2 (MH+), 0,72 мин.
Синтез 4-(2,2-дифтор-1 -фенилэтилкарбамоил)-3 -фторфенилбороновой кислоты.
Схема 5
Стадия 1. 2,2-Дифтор-1-фенилэтанамин.
К раствору 2,2-дифтор-1-фенилэтанона (.1 г, 6,4 ммоль) в толуоле (32 мл) при комнатной температуре добавляли LiHMDS (1 М в THF) (7,05 мл, 7,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, с последующим добавлением BH3-DMS (1,216 мл, 12,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения при 0°С аккуратно добавляли 2н. водный раствор NaOH за 5 мин (Предостережение! выделение газа). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Слой отделяли и промывали водой и солевым раствором. После высушивания над сульфатом натрия добавляли Hd в MeOH (7,17 мл, 8,97 ммоль), получая осадок белого цвета. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и высушивали в вакууме, получая 2,2-дифтор-1-фенилэтанамин (21%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,49 (с, 5H), 6,52-6,07 (м, 1H), 4,78-4,69 (м, 2H).
Стадия 2. 4-(2,2-Дифтор-1-фенилэтилкарбамоил)-3-фторфенилбороновая кислота.
К раствору 4-бороно-2-фторбензойной кислоты (200 мг, 1,087 ммоль), 2,2-дифтор-1фенилэтанамина (232 мг, 1,196 ммоль) и DIEA (0,570 мл, 3,26 ммоль) в THF (3,866 мл) и DMF (0,483 мл) добавляли HOAt (296 мг, 2,175 ммоль) и EDC (521 мг, 2,72 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли 10%-ный раствор лимонной кислоты (pH ~3) и экстрагировали 2-метил THF и EtOAc (1:1). Органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырую 4-(2,2-дифтор-1-фенилэтилкарбамоил)-3-фторфенилбороновую кислоту получали (90%) и использовали для следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 375,3 (MH+), 0,48 мин.
Синтез 4-бензил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5(2Щ-она.
Схема 6
Стадия 1. N-Бензил-4-бром-2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)бензамид.
К раствору 4-бром-2-фтордибензоил хлорида (1 г, 4,21 ммоль) в THF (14,04 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (1,103 мл, 6,32 ммоль) и 2-(бензиламино)этанол (0,764 г, 5,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, сырой N-бензил-4-бром-2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)бензамид использовали для следующей стадии (83%).
LCMS (m/z): 352/354 (MH+), 0,83 мин.
Стадия 2. 4-Бензил-8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2H)-он.
К раствору N-бензил-4-бром-2-фтор-N-(2-гидроксиэтил)бензамида (494 мг, 1,403 ммоль) в DMF (14,00 мл) медленно добавляли NaH (60% в масле) (61,7 мг, 1,543 ммоль). После выделения газа H2 реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч. После гашения водой реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором. После высушивания над без
- 27 032754 водным сульфатом натрия и фильтрации органический слой упаривали в вакууме. Маслянистый сырой 4-бензил-8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2H)-он очищали флэш-хроматографией (градиент EtOAc в гептане) с 84%-ным выходом.
LCMS (m/z): 332,1/334,1 (MH4), 0,94 мин.
Стадия 3. 4-бензил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-бСЩ-он.
К раствору 4-бензил-8-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2H)-она (111,3 мг, 0,335 ммоль), B2(PIN)2 (170 мг, 0,670 ммоль), Pd2(dba)3 (15,34 мг, 0,017 ммоль), трициклогексилфосфина (14,09 мг, 0,050 ммоль) в диоксане (3,35 мл) добавляли ацетат калия (99 мг, 1,005 ммоль) непосредственно после дегазации. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После разбавления EtOAc реакционную смесь фильтровали через целит. После концентрации сырой 4-бензил-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2H)-он получали (>99%) и использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 298,1 (MH4 для бороновой кислоты), 0,63 мин и 380,2 (MH4), 1,05 мин.
Синтез ^)-2-(метиламино)-2-фенилэтанола.
Схема 7
К суспензии LiAlH4 (0,689 г, 18,16 ммоль) в THF (20,18 мл) добавляли ^)-2-(метиламино)-2фенилуксусную кислоту (1 г, 6,05 ммоль) в THF (20 мл) медленно в течение 10 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой (0,7 мл) NaOH (2,1 мл), вода (0,7 мл). Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (10% метанола в DCM), получая ^)-2-(метиламино)-2-фенилэтанол в форме бесцветного масла с 55%-ным выходом.
LCMS (m/z): 152,1 (MH4), 0,31 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ:7,40-7,33 (м, 2H), 7,32-7,27 (м, 3H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,69-3,63 (м, 1H), 3,58 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H).
Синтез ^)-4-фенилоксазолидина.
Схема 8
К раствору ^)-2-амино-2-фенилэтанола (1,5 г, 10,93 ммоль) в метаноле (36,4 мл) добавляли формальдегид (1,065 г, 13,12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали досуха. Сырой материал очищали флэш-хроматографией (0-50% EtOAc/гептаны), получая ^)-4-фенилоксазолидин с 40%-ным выходом.
LCMS (m/z): 150,1 (MH4), 0,31 мин.
Синтез ^)-трет-бутил-(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)карбамата.
- 28 032754
Стадия 1. (И)-2-Амино-1-(3-хлорфенил)этанол.
К раствору (И)-2-(3-хлорфенил)оксирана (13 г, 84 ммоль) в THF (84 мл) добавляли NaHMDS (1 М в THF) (252 мл, 252 ммоль) медленно при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (33 мл, 2,5 мл/г). После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре растворитель удаляли в вакууме до приблизительно 1/4 и разделяли DCM. Нижний слой был немного мутным, и верхний слой был коричневым раствором. Оба слоя, которые содержали желаемый (И)-2-амино-1-(3-хлорфенил)этанол (14 г, 97%), концентрировали. Объединенные продукты использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 172,1 (MH4), 0,37 мин.
Стадия 2. (И)-трет-Бутил(2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат.
К раствору (И)-2-амино-1-(3-хлорфенил)этанола (14 г, 82 ммоль) в THF (272 мл) добавляли ди-третбутил дикарбонат (24,92 г, 114 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Отделенный органический слой затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (от 0 до 50% этилацетата в гептане), получая (И)-трет-бутил(2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат (49,2%).
LCMS (m/z): 216 (MH4-tBu), 0,85 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 1,40 (с, 9H), 3,18 (с, 1H), 3,26 (д, J=4,70 Гц, 1H), 4,69 (с ушир., 1H), 7,20-7,34 (м, 3H), 7,35-7,41 (м, 1H).
Стадия 3. ^)-трет-Бутил(2-(3 -хлорфенил)-2-( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)карбамат.
К раствору (И)-трет-бутил(2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил) карбамата (8,12 г, 29,9 ммоль) в THF (100 мл) добавляли фталимид (6,16 г, 41,8 ммоль) и связанный с полимером трифенилфосфин (3 ммоль PPh3/1 г смолы, 9,8 г). DTBAD (7,09 г, 30,8 ммоль) в THF (20 мл) медленно добавляли при комнатной температуре к реакционной смеси, которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали EtOAc. Полученный фильтрат промывали раствором Na2CO3, водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали флэш-хроматографией (0-30% EtOAc/гептан), получая ^)-трет-бутил(2-(3-хлорфенил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)карбамат (58,4%).
LCMS (m/z): 301,1 (MH+-Boc), 1,06 мин.
Стадия 4. ^)-трет-Бутил(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил(2-(3-хлорфенил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)карбамата (5,0 г, 12,47 ммоль) в этаноле (41,6 мл) добавляли гидразин гидрат (6,06 мл, 125 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite. Фильтрат концентрировали, и остаток разбавляли DCM и фильтровали через Celite. Тот же самый процесс повторяли до исчезновения белого осадка. Чтобы полностью удалить белый побочный продукт, продукт растворяли в 1н. HCl (30 мл), промывали EtOAc и водную фазу нейтрализовали до pH 7, затем снова экстрагировали EtOAc. Органическую фракцию высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ^)-трет-бутил(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)карбамат (89%).
LCMS (m/z): 271,1 (MH4), 0,58 мин.
- 29 032754
Таблица 1
Арилгалогениды или соответствующие боронатные эфиры/кислоты, полученные из формирования амидной связи и/или формирования эфира бороновой кислоты
Структкра Название МН+ Rt (мин) ЯМР
F О /°Н ..//:+0 ( S)-4-бром-2φτορ-Ν-(2гидрокси-1фенилэтил)бен замид 338 0,76 N/A
F О /°Н ( S)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1-фенилэтил)4-(4,4,5,5тетраметил1,3,2диоксаборолан -2- ил)бензамид 304 (бороновая кислота) 0,51 N/A
о /°н (S)-4-6poM-N- (2-гидрокси- 1- фенилэтил)бен замид 321,9 0,75 1Н ЯМР (4 00 МГц, CDC13) δ м.д. 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2Н) 7,56-7,62 (м,
- 30 032754
N- (3(метилсульфон ил)бензил)-4(4,4,5,5тетраметил1,3,2диоксаборолан
-2416, 2
2Н) 7,30-7,44
(м, 5Н) 6, 82
(д, J=5, 9 Гц,
1Н, NH?) 5,27
(дт, J= :7,0,
4,7Гц , 1Н) 4,03
(т, J=5, 1 Гц,
2Н) 2,38 (т,
J=5,9 Гц, 1H)
0,86 N/A
гидроксиэтил) фторфенил)бор оновая карбамоил)-3N/A
N/A кислота
( S)-4-бром-Ы(2-гидрокси1-фенилэтил)2ме тилбензамид
334
0,76
N/A
(S)-N-(2гидрокси-1фенилэтил)-2метил-4(4,4,5,5382,2
0,91
N/A
- 31 032754
тетраметил- 1,3,2диоксаборолан -2- ил) бензамид
NH2 о _^он (S)-2-амино- 4-6poM-N-(2гидрокси-1фенилэтил)бен замид 337,0 0,71 1Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,51 (д, J=7,8 Гц, 1Н) 7,60 (д, J=8,2, 2Н) 7,15-7,45 (м, 5Н) 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н) 6,70 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н) 6,56 (ушир.с, 2 Н, NH2) 4,83-5,01 (м, 1Н) 4,92 (м, 1Н, ОН) 3,53-3,76 (м, 2Н)
F ο (^ιΐ H(XBA^ H F OH ( S)-З-фтор-4(1- (2фторбензил)пи перидин-3илкарбамоил)ф енилбороновая кислота 375,3 0,48 N/A
1 OH (R)-З-фтор-4(1- (2фторбензил)пи перидин-3илкарбамоил)ф енилбороновая кислота 375,3 0,48 N/A
o ^NHBoc HO Cl (S) — (4— ( (2- ((третбутоксикарбон ил)амино)— 1 — (3хлорфенил)эти 437,1 0,86 N/A
л)карбамоил)- 3фторфенил)бор оновая кислота
- 32 032754
Пример 2.
Синтез (8)-4-(2-амино-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-М-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида
Схема 10
Стадия 1. трет-Бутил-6-амино-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2Ή)-κарбоκсилат.
К раствору 5-бромпиридин-2-амина (0,84 г, 4,85 ммоль) в DME (10 мл) добавляли N-Boc-5,6дигидропиридин-ЮЩ-карбоксилат (1 г, 3,23 ммоль) и карбонат натрия (4,85 мл, 9,70 ммоль). Смесь очищали азотом в течение 5 мин с последующим добавлением PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,26 г, 0,32 ммоль). Полученную смесь нагревали до 120°C в масляной бане в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO), элюируя 0-90% этилацетата в гептане, получая трет-бутил-6-амино-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2Ή)-κарбоκсилат (560 мг, 63%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
LCMS (m/z): 276 (MH+), 0,59 мин.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Суспензию трет-бутил-6-амино-5',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2Ή)-κарбоκсилата (560 мг, 2,03 ммоль), 5% Pd/C (1082 мг, 0,5 ммоль) в метаноле (30 мл) очищали азотом в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивали под водородом при температуре среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и фильтровали через слой Celite. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO), элюируя 0-90% этилацетата в гептане, получая трет-бутил-4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (180 мг, 31,9%) в форме твердого вещества желтого цвета.
LCMS (m/z): 278 (MH+), 0,57 мин.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(6-амино-5-бромпиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
К ледяному раствору трет-бутил-4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил) пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,65 ммоль) в DCM (18 мл) добавляли NBS (116 мг, 0,65 ммоль) в двух частях. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в ванне со льдом в течение 30 мин. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонке на силикагеле (ISCO), элюируя 0-100% этилацетата в гептане, получая третбутил-4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (180 мг, 78%) в форме масла желтого цвета.
LCMS (m/z): 300/302 (MH+), 0,67 мин.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(6-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
К суспензии трет-бутил-4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли бис-(пинаколято)диборон (385 мг, 1,51 ммоль) и ацетат калия (248 мг, 2,53 ммоль). Смесь очищали азотом в течение 3 мин, затем добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (49,5 мг, 0,061 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C в масляной бане в течение 20 ч и фильтровали через нейтральный оксид алюминия (1 г). Фильтрат концентрировали, получая сырой трет-бутил-4-(6-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)пиперидин-
1-карбоксилат, который использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо очистки.
LCMS (m/z): 322 (MH+ для бороновой кислоты), 0,60 мин.
- 33 032754
Стадия 5. ^)-4-(2-Амино-5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Х-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид.
К суспензии ^)-4-бром-2-фтор-Х-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида (67,1 мг, 0,20 ммоль) в DME (5 мл) добавляли трет-бутил-4-(6-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксилат (40 мг, 0,099 ммоль) и карбонат натрия (0,24 мл, 0,49 ммоль). Смесь очищали азотом в течение 10 мин, затем добавляли аддукт РпСБ^рр^-СЛгСБ (12,15 мг, 0,015 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в масляной бане в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток обрабатывали 30%-ным TFA в DCM (20 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали ВЭЖХ, получая ^)-4-(2-амино5-(пиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Х-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид (9 мг, 20,8%) как соль TFA.
LCMS (m/z): 435 (MH4), 0,44 мин;
'Н ЯМР (300 МГц, CDзOD) δ: м.д. 8,63 (с ушир., 1H), 7,90 (т, J=7,77 Гц, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,47-7,24 (м, 7H), 5,27-5,17 (м, 1H), 3,93-3,79 (м, 2H), 3,52 (д, J=12,60 Гц, 2H), 3,21-3,05 (м, 2H), 2,96 (т, J=12,31 Гц, 1H), 2,15 (д, J=14,07 Гц, 2H), 1,96-1,78 (м, 2H).
Синтез 3-бром-5-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)пиразин-2-амина и метил-4-(5-амино-6бромпиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.
Схема 11
Следуя стадиям 1-3 на схеме 10, используя 5-бромпиразин-2-амин и Х-Бое-5,6-дигидропиридин1(2И)-карбоксилат, получали трет-бутил-4-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
LCMS (m/z): 301,0/303,0 (MH'-'Bu), 0,875 мин.
Стадия 1. 3-Бром-5-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-амин.
К раствору трет-бутил-4-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (70 мг, 0,196 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После добавления толуола летучие вещества выпаривали, получая 3-бром-5-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-амин. Сырой продукт использовали непосредственно для следующей реакции (99%).
LCMS (m/z): 257,0/259,0 (MH+), 0,329 мин.
Стадия 2. 3-Бром-5-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)пиразин-2-амин.
К 3-бром-5-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-амину (50 мг, 0,194 ммоль) в DCM (2 мл) в ванне со льдом добавляли DIEA (340 мкл, 1,945 ммоль) и метансульфонил хлорид (16,67 мкл, 0,214 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин. Реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. (30 мг, 46%).
LCMS (m/z): 335,2/337,2 (MH+), 0,572 мин.
Стадия 3. Метил-4-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 3-бром-5-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-амина (60 мг, 0,233 ммоль) в DCM (2 мл) в ванне со льдом добавляли DIEA (408 мкл, 2,333 ммоль) и метил хлорформиат (18,07 мкл, 0,233 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM и водой. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой метил-4-(5-амино-6-бромпиразин-2ил)пиперидин-1-карбоксилат использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 315,0/317,0 (MH+), 0,647 мин.
- 34 032754
Пример 3.
Синтез 4-(2-амино-5-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№метил-Х-(пиримидин-2илметил)бензамида
Стадия 1. 3-Бром-5-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.
Следуя стадиям 1-3 на схеме 10, используя 5-бромпиридин-2-амин, получали 3-бром-5-(тетрагидро2Ы-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.
LCMS (m/z): 257/259 (MH+), 0,38 мин.
Стадия 2. 5-(Тетрагидро-2И-пиран-4-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-
2-амин.
Следуя стадии 4 в схеме 10, используя 3-бром-5-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)пиридин-2-амин, получали 5-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин.
LCMS (m/z): 233 (MH+), 0,36 мин.
Стадия 3. 4-Бром-2-фтор-Х-(пиримидин-2-илметил)бензамид.
В колбу загружали 4-бром-2-фторбензойную кислоту (180 мг, 0,821 ммоль), пиримидин-2илметанамин (89,6 мг, 0,821 ммоль), DIEA (0,358 мл, 2,05 ммоль) в DMF (3 мл) и к конечному раствору добавляли PyBOP (513 мг, 0,915 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли EtOAc (20 мл), промывали водой (3x10 мл), солевым раствором (10 мл), высушивали (Na2SO4), концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гептан (0-100%), и 4-бром-2-фтор-Х-(пиримидин-2-илметил)бензамид (74,5 мг, 29,3%) получали в форме твердого вещества светлого цвета.
LCMS (m/z): 310,0/312,0 (MH+), 0,64 мин.
Стадия 4. 4-Бром-2-фтор-Х-метил-Х-(пиримидин-2-илметил)бензамид.
В колбу загружали 4-бром-2-фтор-№(пиримидин-2-илметил)бензамид (74,5 мг, 0,24 ммоль), NaH (60%-ная дисперсия в масле, 11,5 мг, 0,288 ммоль) в DMF (2 мл), к суспензии добавляли йодметан (20 мкл, 0,312 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем гасили водой (20 мкл), концентрировали и сырой остаток растворяли в EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали (Na2SO4), концентрировали и 4-бром-2-фтор-Х-метил-Х-(пиримидин-2илметил)бензамид получали в форме масла (55,3 мг, 71%).
LCMS (m/z): 324,1/326,1 (MH+), 0,66 мин.
Стадия 5. 4-(2-Лмино-5-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Х-метил-№(пиримидин-
2-илметил)бензамид.
В микроволновую ампулу загружали 5-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (39,4 мг, 0,13 ммоль), 4-бром-2-фтор-\-мети.1-\-(пиримидин-2илметил)бензамид (28 мг, 0,086 ммоль), водный раствор Na2CO3 (2 М, 0,26 мл) в DME (1,5 мл), смесь очищали аргоном с последующим добавлением тетракис-(трифенилфосфин)палладий (10 мг, 8,6 ммоль), проводили заключительную очистку, затем изолировали и нагревали при 115°C в течение 15 мин в микроволновом синтезаторе. Слой DME собирали, концентрировали и остаток подвергали очистке препаративной ВЭЖХ, фракции, содержащие конечный продукт, объединяли, замораживали, лиофилизировали и получали соль TFA 4-(2-амино-5-(тетрагидро-2П-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Х-метил-Х(пиримидин-2-илметил)бензамида в форме белого порошка.
LCMS (m/z): 422,2 (MH+), 0,49 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ:8,81 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,77 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=2,2, 0,6 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=2,2, 0,6 Гц, 1H), 7,62-7,70 (м, 1H), 7,51-7,58 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,35 (дд, J=10,0, 1,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 3,98-4,10 (м, 2H), 3,54 (тдд, J=11,5, 8,8, 2,7 Гц, 2H), 3,15-3,24 (м, 3H), 2,78-2,93 (м, 1H), 1,651,89 (м, 4H).
- 35 032754
Синтез 4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-тиопиран 1,1-диоксида и 4-(6-амино-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Ы-тиопиран 1,1-диоксида
Схема 13
О О о о о о
Стадия 1. 5-(3,6-Дигидро-2И-тиопиран-4-ил)пиридин-2-амин.
К раствору 5-бромпиридин-2-амина (344 мг, 1,99 ммоль) в DME (6 мл) добавляли 2-(3,6-дигидро2И-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (300 мг, 1,33 ммоль) и карбонат натрия (1,99 мл, 3,98 ммоль). Смесь очищали азотом в течение 5 мин с последующим добавлением PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (108 мг, 0,13 ммоль). Полученную смесь нагревали до 115°C в масляной бане в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO), элюируя 0-90% этилацетатом в гептане, полученные фракции объединяли и концентрировали, получая 5-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-2-амин (120 мг, 47%) в форме твердого вещества коричневого цвета.
LCMS (m/z): 193 (МН+), 0,44 мин.
Стадия 2. 5-(Тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-2-амин.
Суспензию 5-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-2-амина (260 мг, 1,35 ммоль), Pd/C (36 мг, 0,33 ммоль) в метаноле (16 мл) перемешивали под водородом при температуре среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (80 мл) и фильтровали через Celite. Фильтрат концентрировали, получая 5-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридин-2-амин (240 мг, 91%) в форме твердого вещества желтого цвета.
LCMS (m/z): 195 (MH+), 0,46 мин.
Стадия 3. 4-(6-Аминопиридин-3-ил)тетрагидро-2H-тиопиран 1,1-диоксид.
К ледяному раствору 5-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-2-амина (290 мг, 1,49 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли 3-хлорбензопероксойную кислоту (592 мг, 3,43 ммоль). Конечный раствор перемешивали при температуре среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Конечный раствор промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO), элюируя 0-100% этилацетата в гептане, получая 4-(6-аминопиридин-3-ил)тетрагидро-2Hтиопиран 1,1-диоксид (140 мг, 41,4%) в форме твердого вещества белого цвета.
LCMS (m/z): 227 (МН+), 0,25 мин.
Стадия 4. 4-(6-Амино-5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-тиопиран 1,1-диоксид.
К ледяному раствору 4-(6-аминопиридин-3-ил)тетрагидро-2H-тиопиран 1,1-диоксида (140 мг, 0,62 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли NBS (110 мг, 0,62 ммоль) в двух частях. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-тиопиран
1,1-диоксид (190 мг, 0,62 ммоль).
LCMS (m/z): 305/307 (MH+), 0,33 мин.
Стадия 5. 4-(6-Амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Hтиопиран 1,1-диоксид.
К суспензии 4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-тиопиран 1,1-диоксида (190 мг, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) добавляли бис-(пинаколято)диборон (474 мг, 1,86 ммоль) и ацетат калия (305 мг, 3,11 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (61,0 мг, 0,075 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в масляной бане в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через нейтральный оксид алюминия (5 г). Фильтрат повторно фильтровали че- 36 032754 рез Celite. Фильтрат концентрировали, и остаток растирали с гептаном и фильтровали, получая 4-(6амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)тетрагидро-2Ы-тиопиран 1,1 диоксид (140 мг, 64%).
LCMS (m/z): 271 (MH+), 0,15 мин.
Синтез метил-3-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата.
Схема 14
Стадия 3
Стадия 2
Стадия 1
Pd(PPh3)4 / К2СО3
Pd/H2/MeOH
LiHDMS
Стадия 7
MeSO2CI / DCM
Стадия 1. трет-Бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат.
В высушенную в термостате колбу под N2 добавляли трет-бутил-3-оксопирролидин-1-карбоксилат (2 г, 10,8 ммоль) и THF (16 мл). Раствор охлаждали в ванне с ацетоном и льдом (-78°C). К этому добавляли литий бис-(триметилсилил)амид (12,96 мл, 12,96 ммоль) (раствор 1 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин, затем добавляли по каплям раствор 1,1,1-трифтор-№фенил№(трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (4,05 г, 11,34 ммоль) в THF (16 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали на колонке ISCO (0-30% EtOAc/гептан), получая трет-бутил-3(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (1,9 г, 55,5%).
Стадия 2. трет-Бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (400 мг, 0,882 ммоль) в THF (10 мл) очищали N2 в течение 5 мин и затем добавляли карбонат калия (610 мг, 4,41 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (233 мг, 1,059 ммоль), Pd(PPh3)4 (10,20 мг, 8,82 мкмоль) и воду (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь вливали к насыщенному раствору бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (0-10% MeOH/DCM), получая желаемый продукт (180 мг, 54,6%).
LCMS (m/z): 262,2 (MH+), 0,598 мин.
Стадия 3. трет-Бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
К трет-бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилату (180 мг, 0,482 ммоль) в MeOH (10 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd/C (103 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под баллоном Н2. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали через слой Celite, промывали метанолом и упаривали, получая желаемый продукт, который использовали для следующей стадии без очистки (150 мг, 71%).
LCMS (m/z): 264,2 (MH+), 0,565 мин.
Стадия 4. трет-Бутил-3-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
К трет-бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилату (60 мг, 0,228 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) в ванне со льдом добавляли NBS (36,5 мг, 0,205 ммоль) и перемешивали. LCMS через 30 мин показал ~1:1 смесь исходного материала и желаемого продукта. К этому добавляли 12 мг (0,3 экв.) NBS и перемешивали 30 мин. LCMS показывает необратимую реакцию. К реакционной смеси
- 37 032754 добавляли водный насыщенный раствор NaHCO3, перемешивали 10 мин и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт использовали для следующей стадии без очистки (65 мг, 83%).
LCMS (m/z): 342,1/344,1 (MH+), 0,624 мин.
Стадия 5. 3-Бром-5-(пирролидин-3-ил)пиридин-2-амин.
К трет-бутил-3-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилату (65 мг, 0,171 ммоль) в DCM (2,4 мл) добавляли TFA (0,6 мл, 7,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме после разбавления толуолом. Сырой продукт использовали для следующей стадии без очистки. Сырой выход был количественным.
LCMS (m/z): 242,1/244,1 (MH+), 0,214 мин.
Стадия 6. Метил-3 -(6-амино-5 -бромпиридин-3 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
К 3-бром-5-(пирролидин-3-ил)пиридин-2-амину (20 мг, 0,083 ммоль) в DCM в ванне со льдом добавляли DIEA (43,3 мкл, 0,248 ммоль) и метил хлорформиат (6,40 мкл, 0,083 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM и водой. Слой DCM отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт использовали для следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 300,0, 302,0 (MH+), 0,421 мин.
Стадия 7. 3 -Бром-5 -(1 -(метилсульфонил)пирролидин-3 -ил)пиридин-2-амин.
К 3-бром-5-(пирролидин-3-ил)пиридин-2-амину (20 мг, 0,083 ммоль) в DCM в ванне со льдом добавляли DIEA (57,7 мкл, 0,330 ммоль) и метансульфонил хлорид (7,08 мкл, 0,091 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM и водой. Слой DCM отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт использовали для следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 320,0/322,0 (MH+), 0,363 мин.
Примеры 4-6.
Синтез фторбензамида, фторбензамида и фторбензамида
4-(2-амино-5 -(1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил)пиридин-3-ил)-№бснзил-2(^)-4-(2-амино-5-(1.1-диоксидотстрагидротиофсн-3-ил)пиридин-3 -ил)-№бснзил-2(К.)-4-(2-амино-5-(1.1-диоксидотстрагидротиофсн-3-ил)пиридин-3-ил)^-бснзил-2Схема 15
о о
Стадия 1. 4,5-Дигидротиофсн-3-ил трифтормстансульфонат.
К свежеприготовленному LDA (10,5 ммоль в 40 мл THF) при температуре от -75 до -65°C по каплям добавляли раствор дигидротиофсн-3-(2H)-он/THF (1,02 г/2 мл THF, 10 ммоль) за 3 мин, затем получснную реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение 3 ч с последующим добавлением по каплям N-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-N-(трифтормстилсульфонил)мстансульфонамид/THF (4,12 г, 10,5 ммоль в 5 мл THF) за 10 мин, затем реакционную смссь перемешивали при -75°C в течение по меньшей мере 1 ч, затем при температуре, постепенно разогреваемой до комнатной температуры, в теченис ночи. Реакционную смссь концентрировали и остаток разделяли между Et2O/H2O (100 мл/50 мл); слой эфира последовательно промывали водой (2x50 мл), 3 М ацетатным буфером с pH 4,8 буфера (2x50 мл), 3 М NaOH (2x50 мл) и высушивали над сульфатом магния, концентрировали и получали ко
- 38 032754 ричневое масло как сырой продукт (2,05 г), который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гептан (0-15%), и желаемый продукт (0,9 г, выход 38,5%) получали в форме бесцветного масла.
Стадия 2. 5-(4,5-Дигидротиофен-3-ил)пиридин-2-амин.
В ампулу загружали все реагенты: 4,5-дигидротиофен-3-ил трифторметансульфонат (900 мг, 3,84 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (1,69 г, 7,69 ммоль), K3PO4 (2,45 г, 11,5 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (314 мг, 0,384 ммоль) и DME (16 мл) и смесь очищали аргоном, затем изолировали и нагревали при 90°С с внешней масляной баней в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадки в реакционной смеси удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и черный остаток получали как сырой продукт. Сырой продукт растворяли в EtOAc (30 мл), промывали водой (20 мл) и промежуточный слой между этими двумя слоями удаляли фильтрацией. Слой EtOAc собирали, обрабатывали 1н. HCl (2*20 мл) и водные слои объединяли, очищали EtOAc (20 мл), подщелачивали водным раствором NaOH (3 г в 10 мл воды), экстрагировали EtOAc (2*30 мл) и полученные экстракты EtOAc объединяли, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали (Na2SO4), концентрировали и желаемый продукт получали в форме твердого вещества светлого цвета.
LCMS (m/z): 179,0 (MH4), 0,41, 0,43 мин (для региоизомеров).
Стадия 3. 5-(Тетрагидротиофен-3-ил)пиридин-2-амин.
5-(4,5-Дигидротиофен-3-ил)пиридин-2-амин (0,78 г, 4,38 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл), к нему добавляли Pd/C (Deggussa, 10%, 0,233 г) и смесь перемешивали под баллоном H2 в течение ночи. Реакция не была завершена по данным LCMS. Катализатор Pd/C удаляли фильтрацией через слой целита, к фильтрату добавляли новый катализатор Pd/C (0,24 г) и смесь перемешивали под баллоном H2 в тех же условиях в течение еще 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(тетрагидротиофен-3-ил)пиридин-2-амин (0,661 г, 84%) в форме бесцветного масла.
LCMS (m/z): 181,2 (MH4), 0,39 мин.
Стадия 4. 3-(6-Аминопиридин-3-ил)тетрагидротиофен 1,1-диоксид.
5-(Тетрагидротиофен-3-ил)пиридин-2-амин (0,33 г, 1,831 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (15 мл), к нему добавляли mCPBA (70%, 0,903 г, 3,66 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между EtOAc/насыщ. NaHCO3 (30 мл/20 мл), слой EtOAc промывали насыщ. Na2CO3 (20 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением
3- (6-аминопиридин-3-ил)тетрагидротиофен 1,1-диоксида в форме светло-коричневого масла (96 мг, 25%).
LCMS (m/z): 197,1 (MH4), 0,21 мин.
Стадия 5. 3-(6-Амино-5-бромпиридин-3-ил)тетрагидротиофен 1,1-диоксид.
3-(6-Аминопиридин-3-ил)тетрагидротиофен 1,1-диоксид (96 мг, 0,452 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), раствор охлаждали до 0°C, к нему добавляли NBS (80 мг, 0,452 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между EtOAc/насыщ. NaHCO3 (30 мл/20 мл), слой EtOAc промывали насыщ. Na2CO3 (20 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)тетрагидротиофен 1,1-диоксида в форме светлокоричневого масла (50 мг, 38%).
LCMS (m/z): 293,0/291,0 (MH4), 0,29 мин.
Стадия 6. 4-(2-Амино-5-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиридин-3-ил)-Х-бензил-2фторбензамид.
В микроволновой реактор загружали 3-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)тетрагидротиофен
1,1-диоксид (50 мг, 0,172 ммоль), 4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенилбороновую кислоту (94 мг, 0,343 ммоль), 2 М водный раствор Na2CO3 (0,34 мл) и аддукт PdCl2(dppf)-DCM (14 мг) и DME (3 мл) заполняли в микроволновую ампулу, смесь очищали аргоном, изолировали и нагревали при 105°C в течение 20 мин, слой DME реакционной смеси собирали, концентрировали при пониженном давлении и остаток повторно растворяли в EtOAc (5 мл). Раствор EtOAc отделяли 1н. HCl (4*1 мл), и водные слои объединяли, очищали EtOAc (2*1 мл), затем концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли между EtOAc/насыщ. Na2CO3 (5 мл/1 мл), и экстракт EtOAc промывали насыщ. Na2CO3 (2*1 мл), солевым раствором (1 мл), высушивали (Na2SO4), концентрировали, и остаток повторно растворяли в смеси ацетонитрил/вода (6 мл/6 мл), замораживали и лиофилизировали, получая рацемический
4- (2-амино-5-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиридин-3-ил)-Х-бензил-2-фторбензамидин в форме светло-желтого порошка.
LCMS (m/z): 440,2 (MH4), 0,60 мин;
Ή ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 7,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,31-7,44 (м, 6H), 7,22-7,30 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 3,55-3,70 (м, 1H), 3,47 (дд, J=13,3, 7,0 Гц, 1H), 3,33-3,39 (м, 1H), 3,08-3,25 (м, 2H), 2,53 (ддд, J=13,1, 7,4, 5,7 Гц, 1H), 2,18-2,40 (м, 1H).
- 39 032754
Рацемический продукт далее разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм OJ, 4,6*100 мм, 5 мл/мин, % MeOH+0,1 DEA=50%), получая ^)-4-(2-амино-5-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3ил)пиридин-3-ил)-Л-бензил-2-фторбензамид (Rt=1,7 мин) и (Р)-4-(2-амино-5-(1,1диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиридин-3-ил)-Л-бензил-2-фторбензамид (Rt=2,22 мин). Абсолютную стереохимию определяли произвольно.
Пример 7.
Синтез 4-(2-амино-5-((3R,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
Стадия 1. (S)-1 -трет-Бутил-2-метил-4-оксопирролидин- 1,2-дикарбоксилат.
Раствор (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-гидроксипирролидин 1,2-дикарбоксилата (10 г, 40,8 ммоль) в DCM (100 мл) охлаждали до 0°C, затем обрабатывали по частям перйодинаном Десса-Мартина (17,29 г, 40,8 ммоль) за 20 мин. Реакционную смесь сохраняли при 0°C в течение 1 ч и затем холодную ванну удаляли. Еще через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали 300 мл смеси 1:1 насыщ. водный раствор Na2SO3:насыщ. водный раствор NaHCO3. Реакционную смесь перемешивали энергично в течение ночи при комнатной температуре, затем слои разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученную смесь суспендировали в DCM (20 мл), затем фильтровали через Celite. Органическую фракцию концентрировали. Сырое масло далее очищали прямой фильтрацией от зернистых твердых веществ, получая ^)-1-трет-бутил-2-метил-4-оксопирролидин 1,2-дикарбоксилат (8,53 г, 87%-ный выход).
LCMS (m/z): 244,3 (MH+), 0,42 мин.
Стадия 2. 1 -трет-Бутил-2-метил-4 -(((трифторметил)сульфонил)окси) -1 H-пиррол- 1,2(2H,5H)дикарбоксилат.
Раствор ^)-1-трет-бутил-2-метил-4-оксопирролидин 1,2-дикарбоксилата (2,9 г, 11,92 ммоль) в THF (30 мл) охлаждали до -78°C, затем обрабатывали 1,0 М LiHMDS в THF (14,31 мл, 14,31 ммоль). Реакционную смесь сохраняли при -78°C в течение 1 ч, затем обрабатывали раствором №(5-хлорпиридин-2-ил)-
1,1,1-трифтор-П-(трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (5,62 г, 14,31 ммоль) в THF (15 мл). Реакционную смесь сохраняли при -78°C в течение 1 ч и затем помещали в холодильник с температурой -30°C на ночь. При завершении реакционную смесь гасили водой и разбавляли простым эфиром. Органические фракции промывали 1н. водным раствором NaOH (40 мл), затем высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе (40 мл) и охлаждали до 0°C в течение 30 мин. Полученную суспензию концентрировали до суммарного объема ~8 мл, затем вязкий материал фильтровали и концентрировали, получая ^)-1-трет-бутил-2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)1Н-пиррол-1,2(2H,5H)-дикарбоксилат (4,4 г, 98%).
LCMS (m/z): 376,4 (MH+), 0,64 мин.
Стадия 3. (S)-1-трет-Бутил-2-метил-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1H-пиррол-1,2(2H,5H)дикарбоксилат.
Смесь (S)-1-трет-бутил-2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1H-пиррол-1,2(2H,5H)дикарбоксилат (1,55 г, 4,13 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (1,00 г, 4,54 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,239 г, 0,21 ммоль) и Cs2CO3 (3,36 г, 10,32 ммоль) в THF (10 мл) и воде (2 мл) нагревали в микроволновой печи до 100°C в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли и органические фракции промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали, затем очищали флэш-хроматографией [элюент 0-8% метанол/DCM], получая ^)-1-трет-бутил-2-метил-4-(6аминопиридин-3-ил)-1Н-пиррол-1,2(2H,5H)-дикарбоксилат (0,955 г, 72%).
- 40 032754
LCMS (m/z): 320,4 (MH+), 0,50 мин.
Стадия 4. (2S,4R)-1-трет-Бутил-2-метил-4-(6-аминопиридин-3-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат.
Дегазированный раствор (S)-1-трет-бутил-2-метил-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-пиррол-1,2(2H,5H)дикарбоксилата (0,955 г, 2,99 ммоль) в метаноле (30 мл) обрабатывали 10% Pd/C (0,183 г, 0,172 ммоль), затем сохраняли в атмосфере водорода в течение 3 ч. При завершении реакционную смесь фильтровали через слой Celite и концентрировали, получая (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(6-аминопиридин-3ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,95 г. 99%).
LCMS (m/z): 322,5 (MH+), 0,52 мин.
Стадия 5. (2S,4R)-трет-Бутил-4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилат.
К раствору (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(6-аминопиридин-3-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (250 мг, 0,778 ммоль) в 2-метил-THF (18 мл) добавляли LiAlH4 (59 мг, 1,56 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь гасили последовательным добавлением воды (60 мкл), 1н. водного раствора NaOH (60 мкл) и воды (60 мкл). Смесь энергично перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали через Celite, промывали 2-метил-THF. Органические фракции концентрировали, получая (2S,4R)-трет-бутил-4-(6аминопиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (230 мг, 100%).
LCMS (m/z): 294,1 (MH+), 0,49 мин.
Стадия 6. (2S,4R)-трет-Бутил-4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксилат.
Раствор (2S,4R) -трет-бутил-4 -(6 -аминопиридин-3 -ил) -2 -(гидроксиметил)пирролидин-1 карбоксилата (230 мг, 0,784 ммоль) в MeCN (10 мл) обрабатывали NBS (147 мг, 0,823 ммоль). Через 10 мин реакция была завершена. Реакционную смесь обрабатывали 10 мл смеси 1:1 насыщ. водный раствор NaHCOз:насыщ.водный раствор Na2S2O3, и смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), и слои разделяли. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали, получая (2S,4R)-трет-бутил-4-(6-амино-5бромпиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (290 мг, 100%).
LCMS (m/z): 372,1/374,0 (MH+), 0,55 мин.
Стадия 7. 4-(2-Амино-5-((3R,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
Следуя стадии 5 на схеме 10, используя (2S,4R)-трет-бутил-4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат и ^)-(4-((1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)бороновую кислоту, (2S,4R)-трет-бутил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат получали как соль TFA (30 мг, 35%.
LCMS (m/z): 585,3, 587,3 (MH+), 0,74 мин.
Затем раствор (2S,4R)-трет-бутил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат-TFA растворяли в DCM (2 мл) и обрабатывали TFA (2,0 мл). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали и затем очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая 4-(2-амино-5-((3R,5S)-5- (гидроксиметил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-Х-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид в форме соли бис-TFA (15,0 мг, 54%).
LCMS (m/z): 485,2, 487,2 (MH+), 0,51 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,59 (дд, J=4,50, 7,24 Гц, 1H), 7,87-7,77 (м, 4H), 7,39-7,31 (м, 3H), 7,29-7,24 (м, 2H), 7,24-7,16 (м, 1H), 5,15-5,05 (м, 1H), 3,87-3,71 (м, 5H), 3,70-3,60 (м, 2H), 3,59-3,46 (м, 1H), 2,41 (тд, J=6,46, 12,91 Гц, 1H), 1,98-1,82 (м, 1H), 1,29-1,16 (м, 1H).
Пример 8
Синтез 4-(2-амино-5-((7R,8aS)-4-оксогексагидро-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7-ил)пиридин-3ил)-Х-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
Схема 17
Раствор
4-(2-амино-5-((3R,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида (45 мг, 0,063 ммоль) (см. пример 7) и хлоруксусную кислоту (7,2 мг, 0,076 ммоль) в THF (2,5 мл) обрабатывали HATU (36 мг, 0,095 ммоль) и DIEA (55 мкл, 0,316 ммоль). Реакционную смесь сохраняли при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную
- 41 032754 смесь затем обрабатывали непосредственно NaH (15,2 мг, 0,631 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь гасили водой (2 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органические фракции промывали солевым раствором, затем высушивали над Na2SO4, концентрировали, затем очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая 4-(2-амино-5-((7R,8aS)-4-оксогексагидро-1Нпирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид (13,0 мг, 39%).
LCMS (m/z): 525,2, 527,2 (MH+), 0,59 мин;
'И ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,61 (дд, J=4,30, 7,04 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,84-7,76 (м, 2H), 7,40-7,31 (м, 3H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,24-7,16 (м, 1H), 5,16-5,05 (м, 1H), 4,18-4,08 (м, 2H), 3,99-3,85 (м, 2H), 3,85-3,70 (м, 3H), 3,53-3,42 (м, 2H), 3,39-3,29 (м, 1H), 2,34-2,19 (м, 1H), 1,67 (кв., J=11,48 Гц, 1H).
Пример 9.
Синтез 4-(2-амино-5-((6R,7aS)-3-оксогексагидропирроло[1,2-c]оксазол-6-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
Схема 18
Раствор 4-(2-амино-5-((3R,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида (20 мг, 0,041 ммоль) (пример 7) и DIEA (72 мкл, 0,412 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) обрабатывали карбонилдиимидазолом (8,0 мг, 0,049 ммоль). Через 1 ч исходный материал полностью потреблялся. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором NaOH (1,0 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 5 мин, затем разбавляли DCM (10 мл). Органические фракции промывали солевым раствором (2 мл) и высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая 4-(2-амино-5-((6R,7aS)-3оксогексагидропирроло[1,2-c]оксазол-6-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид (2,0 мг, 7%).
LCMS (m/z): 511,3, 513,3 (MH+), 0,61 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,92-7,84 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,34-7,28 (м, 1H), 5,19 (т, J=5,87 Гц, 1H), 4,61-4,56 (м, 1н), 4,34 (дд, J=3,52, 9,00 Гц, 1H), 4,24-4,15 (м, 1н), 3,92-3,80 (м, 1н), 3,74-3,62 (м, 1H), 2,41 (тд, J=5,72, 11,64 Гц, 1H), 1,84-1,71 (м, 1H).
Пример 10.
Синтез 4-(2-амино-5-((6R,7aS)-3-иминогексагидропирроло[1,2-c]оксазол-6-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)1 -(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
Схема 19
Смесь комнатной температуры 4-(2-амино-5-((3R,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил)пиридин-
3-ил)-№-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида (12,5 мг, 0,026 ммоль) (пример 7) и карбоната цезия (33,6 мг, 0,103 ммоль) в этаноле (0,75 мл) обрабатывали бромцианом (6,2 мкл, 0,031 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (1,0 мл) и экстрагировали в этилацетат (10 мл). Органические фракции промывали солевым раствором (2 мл), затем высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая 4-(2-амино-5-((6R,7aS)-3иминогексагидропирроло[1,2-c]оксазол-6-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид.
LCMS (m/z): 510,1, 512,1 (MH+), 0,52 мин. 'И ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,63-8,54 (м, 1H), 7,927,85 (м, 2H), 7,80 (т, J=7,83 Гц, 1H), 7,40-7,31 (м, 3H), 7,29-7,24 (м, 2H), 7,24-7,16 (м, 1H), 5,14-5,06 (м, 1H), 4,97-4,88 (м, 1H), 4,61-4,49 (м, 2H), 3,88-3,70 (м, 4H), 3,32 (с, 1H), 2,41-2,31 (м, 1H), 2,02-1,89 (м, 1H).
- 42 032754
Пример 11.
4-(2-Амино-5 -((6R,7 aS)-3 -тиоксогексагидропирроло[1,2-е]оксазол-6-ил)пиридин-3-iiji)-N-(S)-1 -(3 хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
Схема 20
К раствору (2S,4R)-трет-бутил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиридин-3-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (45 мг, 0,063 ммоль) (см. пример 7) в ацетонитриле (0,75 мл) и DMF (0,5 мл) добавляли DIEA (42 мкл, 0,240 ммоль) и тиокарбонил диимидазол (15,6 мг, 0,088 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь гасили 1н. водным раствором NaOH (1 мл) и перемешивали энергично для обеспечения разложения смешанного тиокарбаматного побочного продукта. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл), затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая 4-(2-амино-5-((6R,7aS)-3тиоксогексагидропирроло[1,2-е]оксазол-6-ил)пиридин-3-ил)-Ы-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид (3,2 мг, 11%).
LCMS (m/z): 527,3, 529,3 (MH+), 0,67 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,64 (дд, J=3,91, 7,04 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,96 Гц, 2H), 7,83-7,77 (м, 3H), 7,39-7,32 (м, 5H), 7,30-7,26 (м, 3Н), 7,25-7,19 (м, 2н), 5,15-5,07 (м, 2H), 4,73-4,69 (м, 2H), 4,45-4,35 (м, 3H), 3,85-3,65 (м, 8Н), 2,38 (тд, J=5,58, 11,54 Гц, 2H), 1,80-1,70 (м, 1H).
Синтез 5-морфолино-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина.
Стадия 1. Этил(5-бромпиридин-3-ил)карбамат 5-бромпиридин-3-амин (20 г, 116 ммоль) растворяли в DCM (500 мл) и добавляли пиридин (28,0 мл, 347 ммоль), затем этил хлорформиат (11,44 мл, 119 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM. Эти две фазы разделяли и органическую фазу промывали 10%ным раствором CuSO4 (2*), насыщ. раствором NaHCO3 (1х), солевым раствором (1х), высушивали (Na2SO4) и упаривали. Остаток растирали с простым диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали, получая этил(5-бромпиридин-3-ил)карбамат (21,58 г, 76%) в форме твердого вещества белого цвета.
LCMS (m/z): 247,0 (MH+), 0,58 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,62-8,15 (м, 3H), 7,00 (с ушир., 1H), 4,27 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Стадия 2. Этил(5-бром-2-нитропиридин-3-ил)карбамат.
К смеси концентрированной H2SO4 (60 мл, 1126 ммоль) и дымящей HNO3 (40 мл, 895 ммоль), этил(5-бромпиридин-3-ил) карбамат (21,5 г, 88 ммоль) добавляли частями при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 5 мин смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и лили на воду со льдом. Образовывался осадок и фильтровали и тщательно промывали водой и высушивали. Этил(5-бром-2-нитропиридин-3-ил)карбамат (21,26 г, 84%) был таким образом получен в форме твердого вещества белого цвета.
LCMS (m/z): 290,1 (MH+), 0,76 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 9,63 (с ушир., 1H), 9,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,32 (кв., J=7,3 Гц, 3H), 1,68 (с ушир., 2H), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 4H).
- 43 032754
Стадия 3. 5-Бром-2-нитропиридин-3-амин.
Этил(5-бромпиридин-3-ил)карбамат (8 г, 27,6 ммоль) растворяли в EtOH (250 мл) и раствор охлаждали до 5°С с ванной со льдом. Холодный 1 М KOH (130 мл, 130 ммоль) добавляли по каплям, поддерживая ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении. При концентрации образовывался осадок, который фильтровали, промывали водой и получали предоставление 5-бром-2-нитропиридин-3-амин (5,02 г, 83%).
LCMS (m/z): 220,1 (MH4), 0,46 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз) δ: м.д. 7,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,03 (с ушир., 2H).
Стадия 4. 5-Морфолино-2-нитропиридин-3-амин.
5-Бром-2-нитропиридин-3-амин (2,32 г, 10,6 ммоль) суспендировали в морфолине (5 мл, 57,4 ммоль) и раствор нагревали при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердый осадок растирали с водой и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой, EtOH и высушивали, получая 5-морфолино-2-нитропиридин-3-амин (2,0 г, 8,92 ммоль, 84%) в форме ярко-желтого порошка. В зависимости от результата предыдущей стадии это твердое вещество может все еще содержать этоксипроизводное от предыдущей стадии, и два соединения могут быть разделены колоночной хроматографией на силикагеле (analogix, 20% EtOAc в гептане в течение 2 мин, до 100% EtOAc до 15 мин, затем 100% EtOAc до 20 мин).
LCMS (m/z): 225,1 (MH4), 0,43 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз) δ: м.д. 10,54 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,32 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,00 (с ушир. 1H), 3,93-3,83 (м, 7H), 3,83-3,74 (м, 3H), 3,63-3,55 (м, 3H), 3,51-3,43 (м, 3H), 3,41-3,31 (м, 4H).
Стадия 5. 4-(5-Бром-6-нитропиридин-3-ил)морфолин.
В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, капельной воронкой и термометром, загружали CuBr (629 мг, 4,4 ммоль) и HBr (25 мл). Раствор охлаждали до -5°С (ванна сольлед). Медленно добавляли твердый 5-морфолино-2-нитропиридин-3-амин (983 мг, 4,4 ммоль) с последующим медленным добавлением раствора NaNO2 (333 мг, 4,8 ммоль) в H2O (25 мл) через капельную воронку, следя, чтобы температура не повышалась выше 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 1,5 ч. Реакцию считали завершенной по результатам LCMS и смесь охлаждали снова до 0°С, гасили 6н. NaOH до pH 12, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали водой (х2), солевым раствором (х1), высушивали и концентрировали. Остаток азеотропно обрабатывали EtOH, высушивали под высоким вакуумом, получая 4-(5-бром-6-нитропиридин-3-ил)морфолин (1,21 г, 4,20 ммоль, 96%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 288,2 (MH4), 0,65 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз) δ: м.д. 8,08-7,99 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,98-3,81 (м, 4H), 3,45-3,30 (м, 4H).
Стадия 6. 3-Бром-5-морфолинопиридин-2-амин.
4-(5-Бром-6-нитропиридин-3-ил)морфолин (95 мг, 0,33 ммоль) растворяли в EtOH (12 мл) и добавляли воду (3,0 мл), затем SnO2 (313 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли DCM. Эти две фазы разделяли, органическую фазу промывали водой. Водную фазу повторно экстрагировали DCM. pH доводили до 12 с помощью 6н. NaOH и смесь далее экстрагировали DCM. Органические экстракты объединяли, высушивали (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении, получая желаемый 3-бром-5-морфолинопиридин-2-амин (71,5 мг, 84%).
LCMS (m/z): 260,0 (MH4), 0,37 мин.
Дополнительный способ.
К раствору 4-(5-бром-6-нитропиридин-3-ил)морфолина (2 г, 6,9 ммоль) в MeOH (150 мл) в круглодонной колбе добавляли цинковую пыль (4,54 г, 69,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Твердый NH4Q (3,71 г, 69,4 ммоль) добавляли частями за 5 мин. Гетерогенную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали через слой СсШс, осадок после фильтрации промывали метанолом и этанолом. Фильтрат концентрировали до твердого вещества коричневатого цвета, которое очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (колонка ISCO, 80 г, 0-70% EtOAc/гептан за 15 мин и 70% EtOAc за 25 мин), получая 3-бром-5-морфолинопиридин-2-амин (936 мг, 52,2%) в форме твердого вещества слегка грязно-белого цвета.
LCMS (m/z): 258,2 (MH4), 0,35 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз) δ: м.д. 7,75 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 4,66 (с ушир., 2H), 3,913,74 (м, 4H), 3,07-2,90 (м, 4H).
Стадия 7. 5-Морфолино-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин.
3-Бром-5-морфолинопиридин-2-амин (36 мг, 0,14 ммоль), бис-(пинаколято)диборон (70,8 мг, 0,28 ммоль), ацетат калия (41,1 мг, 0,42 ммоль) и трициклогексилфосфин (5,9 мг, 0,021 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1,5 мл) в сосуде под давлением. Смесь опрыскивали N2 в течение 5 мин и добавляли палладий диацетат (3,1 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 16 ч, охлаж
- 44 032754 дали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Добавляли SyliaBondDMT, смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали через слой Celite и концентрировали, получая 21,3 мг твердого вещества, которое содержит желаемый 5-морфолино-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-амин. Это твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 224,0 (MH4), 0,33 мин (для бороновой кислоты).
Синтез 3-бром-5-((2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина и 3-бром-5-((2S,4S)2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина.
Стадия 1. 2-Метил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил трифторметансульфонат.
К раствору 2-метилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2 г, 17,52 ммоль) в THF (8,76 мл) по каплям при -78°C добавляли LiHMDS (18,40 мл, 18,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч, затем №(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-Ы-(трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (7,22 г, 18,40 ммоль) в THF (17 мл) добавляли при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и затем давали разогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию проверяли с использованием TLC. После гашения насыщенным раствором NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Желаемое соединение (4,2 г, 17,06 ммоль) получали в форме коричневого масла флэш-хроматографией на колонке, элюируя 30% EtOAc в гептане.
Стадия 2. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-бромпиразин-2-амина (1 г, 5,75 ммоль), бис-(пинаколято)диборона (2,92 г, 11,49 ммоль) и PdCl2(dppf) аддукт CH2Cl2 (0,469 г, 0,575 ммоль) в диоксане (16,42 мл) добавляли ацетат калия (1,692 г, 17,24 ммоль) непосредственно после дегазации. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 20 мин. Разбавляли EtOAc и реакционную смесь фильтровали через целит. Концентрировали и сырой продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 140 (MH4 для бороновой кислоты), 0,12 мин.
Стадия 3. 5-(2-Метил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин.
К раствору 2-метил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил трифторметансульфоната (0,637 г, 2,88 ммоль),
5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амина (0,914 г, 3,74 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,235 г, 0,288 ммоль) в DME (9,82 мл) добавляли 2 М Na2CO3 (3,27 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 10 мин). Добавляли этилацетат и промывали насыщенным раствором NaHCO3 и водой. Затем желаемое соединение экстрагировали в слой 1н. водного раствора HCl и промывали EtOAc. Подщелачивали 2н. NaOH и продукт экстрагировали в слой EtOAc. Органический слой EtOAc промывали водой и высушивали над Na2SO4. Фильтровали и концентрировали, получая 250 мг желаемого соединения.
LCMS (m/z): 192,2 (MH4), 0,40 мин.
Стадия 4. 5-((2R,4R)-2-Метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-(2-метил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина (250 мг, 1,307 ммоль) в MeOH (13100 мл) добавляли Pd/C (278 мг, 0,261 ммоль). Раствор дегазировали потоком N2 в течение 10 мин. После смывания газом H2 присоединяли водородный баллон. Реакционную смесь перемешивали в течение 25 ч. После фильтрации через Celite летучий материал удаляли, получая сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-10% MeOH в DCM, получая 180 мг диастереомеров. Затем
- 45 032754 хиральное разделение (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6x100 мм, 5 мл/мин, EtOH+0,1% DEA=15%) дало 40 мг 5-((2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина (Rt=1,32 мин; LCMS (m/z): 194,2 (MH+), 0,44 мин) с 22%-ным выходом и 30 мг желаемого 5-((2S,4S)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4ил)пиразин-2-амина (Rt=1,83 мин; LCMS (m/z): 194,2 (MH+), 0,44 мин) с 16%-ным выходом.
Стадия 5. 3-Бром-5-((2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин и 3-бром-5((2S,4S)-2 -метилтетрагидро -2Шпиран-4 -ил) пиразин-2 -амин.
К раствору 5-((2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина (40 мг, 0,207 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли NBS (35,0 мг, 0,197 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. После гашения NaHCO3, реакционную смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органические слои объединяли и промывали водой и солевым раствором. Высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 47 мг 3-бром-5-((2R,4R)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4ил)пиразин-2-амина, который использовали как есть.
LCMS (m/z): 274 (MH+), 0,64 мин.
Для 5-((2S,4S)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина, следуя описанному выше способу, получали 3-бром-5-((2S,4S)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амин.
LCMS (m/z): 274 (MH+), 0,65 мин.
Абсолютную стереохимию продуктов определяли произвольно.
Синтез 3-бром-5-циклопропилпиразин-2-амина.
Схема 23
Стадия 1. 5-Циклопропилпиразин-2-амин.
В микроволновую ампулу загружали 5-бромпиразин-2-амин (400 мг. 2,3 ммоль), 2-циклопропил4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,16 г, 6,9 ммоль), KOt-Bu (1 М в t-BuOH, 9,2 мл), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (0,10 мл) и смесь очищали аргоном с последующим добавлением тетракис-палладия (266 мг, 0,23 ммоль) и заключительной чисткой аргоном, затем смесь отделяли и нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 2-ю часть тетракис-палладия (266 мг) и реакционную смесь нагревали при 160°C в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой Celite и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с EtOAc (6 мл) и осадок удаляли центрифугированием и фильтрацией. Супернатант EtOAc снова экстрагировали в водный раствор TFA (3x3 мл, TFA/водаЛ мл/10 мл). Растворы TFA объединяли, разбавляли ацетонитрилом (10 мл), замораживали и лиофилизировали, получая 5-циклопропилпиразин-2-амин в желтом порошке. Продукт после лиофилизации помещали в ампулу, подщелачивали до pH>12 с помощью насыщ. Na2CO3 (3 мл), экстрагировали EtOAc (4x6 мл) и экстракты EtOAc объединяли, концентрировали, далее высушивали под высоким вакуумом и получали заключительное свободное основание 5-циклопропилпиразин-2-амина (79 мг, выход 25,4%).
LCMS (m/z): 136,1 (MH4), 0,30 мин;
Ή ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 8,29 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), 2,00-2,08 (м, 1H), 0,94-1,00 (м, 2H), 0,87-0,93 (м, 2H).
Стадия 2. 3-Бром-5-циклопропилпиразин-2-амин.
Раствор 5-циклопропилпиразин-2-амина (79 мг, 0,584 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали, постепенно добавляя NBS (140 мг, 1,46 ммоль) в течение 1 ч, близко контролируя прогресс реакции с помощью LCMS. Реакционную смесь концентрировали, остаток растирали с EtOAc (2^5 мл), супернатанты EtOAc разделяли центрифугированием, объединяли и промывали 1н. NaOH (3^1 мл) и слой EtOAc высушивали (над Na2SO4), концентрировали и получали сырой коричневый остаток. Сырой продукт далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/CH2Cl2 (0-30%), получая 3-бром-5-циклопропилпиразин-2-амин в форме бесцветного твердого вещества (38,2 мг, выход 38,5%).
LCMS (m/z): 214,0/216,0 (MH4), 0,64 мин.
- 46 032754
Синтез 3'-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[3,4'-бипиридин]-6-амина.
Схема 24
Стадия 1. 3'-Метил-3,4'-бипиридин-6-амин.
К раствору (2 г, 9,09 ммоль) в DME (45,4 мл) добавляли 4-хлор-3-метилпиридин (1,739 г, 13,63 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,742 г, 0,909 ммоль) и 2 М Na2CO3 (15,15 мл), смесь очищали азотом в течение 5 мин, реакционную смесь в изолированной стеклянной бомбе нагревали до 120°C в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, органические слои и промывали соленой водой, органический слой высушивали безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой материал очищали флэш-хроматографией (0-100% EtOAc/гептан), получая 3'-метил3,4'-бипиридин-6-амин (255 мг, 1,377 ммоль, выход 15,15%).
LCMS (m/z): 406,3 (MH+), 0,47 мин.
Стадия 2. 5-Бром-3'-метил-3,4'-бипиридин-6-амин.
К ледяному раствору 3'-метил-3,4'-бипиридин-6-амина (250 мг, 1,350 ммоль) в DCM (4499 мкл) добавляли NBS (264 мг, 1,485 ммоль) в двух частях. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток обрабатывали гептаном, твердое вещество отфильтровывали, получая 5-бром3'-метил-3,4'-бипиридин-6-амин (350 мг, 1,325 ммоль, 98%-ный выход) в форме твердого вещества коричневого цвета, используемое в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 264,4/266,4 (MH+), 0,32 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,51 (с, 1H), 8,47 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,06 (с ушир., 2H), 2,32 (с, 3H).
Стадия 3. 3'-Метил-5 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4'-бипиридин-6-амин.
К суспензии 5-бром-3'-метил-3,4'-бипиридин-6-амина (100 мг, 0,379 ммоль) в 1,4-диоксане (947 мкл) добавляли bispinB (288 мг, 1,136 ммоль) и ацетат калия, (186 мг, 1,893 ммоль). Смесь очищали азотом в течение 3 мин, затем добавляли аддукт PdCl2(dppf)CH2Cl2 (30,9 мг, 0,038 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в микроволновой печи в течение 10 мин, формирование желаемого продукта подтверждали. Все еще оставалось немного исходного материала, снова помещали в микроволновую печь при 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтр промывали диоксаном (0,7 мл), раствор фильтрата использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 230,1 (MH+ для бороновой кислоты), 0,22 мин.
Синтез 1 -(4-(5 -амино-6-бромпиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)этанона.
Схема 25
сА
К 3-бром-5-(пиперидин-4-ил)пиразин-2-амину (50 мг, 0,194 ммоль) в DCM (4 мл) в ванне со льдом добавляли DIEA (0,136 мл, 0,778 ммоль) и ацетил хлорид (0,017 мл, 0,233 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM и водой. Слой DCM отделяли и промывали солевым раствором. Высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 299,1/301,1 (MH+), 0,508 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,81-7,69 (м, 2H), 7,62-7,45 (м, 2H), 7,37-7,09 (м, 6H), 6,5 (дд, J=8,61, 2,35 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=13,50, 2,15 Гц, 1H), 5,17-5,01 (м, 1H), 4,55 (д, J=13,30 Гц, 1H), 3,94 (д, J=13,69 Гц, 1H), 3,83-3,63 (м, 2H), 2,88 (тт, J=11,84, 3,62 Гц, 1H), 2,67 (тд, J=12,91, 2,35 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,96-1,79 (м, 2H), 1,78-1,50 (м, 2H).
- 47 032754
Синтез 3 -бром-5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина.
Схема 26
N-N N-N / /
Стадия 1. 5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.
Микроволновую ампулу наполняли 5-бромпиридин-2-амин (500 мг, 2,89 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,2 г, 5,78 ммоль), водный раствор Na2CO3 (2 М, 5,78 мл), PdCl^dppfjC^C^ (0,236 г) и DME (15 мл) и реакционную смесь очищали аргоном в течение 5 мин, изолировали и нагревали микроволновым реактором при 115°C в течение 20 мин, слой DME реакционной смеси собирали, концентрировали и остаток подвергали флэш-хроматографии на колонке на силикагеле, элюируя с градиентом метанол/CH2Cl2, 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин получали как светло-коричневое твердое вещество (383 мг, 76%).
LCMS (m/z): 175,2 (МН+), 0,34 мин.
Стадия 2. 3-Бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.
К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (380 мг, 2,18 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при 0°C добавляли NBS (388 мг, 2,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение дополнительных 40 мин. Реакционную смесь затем концентрировали, повторно растворяли в метаноле, к нему добавляли твердый LiOH (80 мг), обрабатывали ультразвуком и концентрировали, остаток растирали с водой (2*5 мл) и супернатанты отбрасывали. Остаток высушивали под высоким вакуумом, затем растирали с EtOAc (2*8 мл) и супернатанты собирали, объединяли и концентрировали, светло-коричневый остаток получали как сырой 3-бром-5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.
LCMS (m/z): 253,0/255,0 (M^), 0,38 мин.
Синтез ^)-4-(2-амино-4-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Ы-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамида
Схема 27
Стадия 1. 5-Бром-4-фторпиридин-2-амин.
К раствору 4-фторпиридин-2-амина (400 мг, 3,57 ммоль) в ацетонитриле (35,7 мл) добавляли NBS (648 мг, 3,64 ммоль) в трех частях при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. LCMS показала завершенную реакцию. После гашения насыщенным раствором Na2S2O3 и NaHCO3 перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза. Промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Высушивали и концентрировали. Сырой материал растирали с простым эфиром и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 192,9 (ЫН+), 0,32 мин.
Стадия 2. 4-Фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.
К реакционной смеси 5-бром-4-фторпиридин-2-амина (369 мг, 1,932 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (603 мг, 2,90 ммоль), PdCl2(dppf)DCM (141 мг, 0,193 ммоль) и DME (9,660 мкл) добавляли 2 М Na2CO3 (3,220 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 12 мин). К реакционной смеси добавляли безводный сульфат натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeOH/гептан, получая 280 мг желаемого продукта с 75%-ным выходом.
LCMS (m/z): 193,1 (M^), 0,35 мин.
Стадия 3. 3-Бром-4-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.
К раствору 4-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (150 мг, 0,780 ммоль) в ацетонитриле (7. 805 мл) добавляли NBS (142 мг, 0,796 ммоль) в трех частях при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. LCMS показала завершенную реакцию. После гашения насыщенным раствором Na2SO3 и NaHCO3 перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза. Твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество не было желаемым продуктом. Слои EtOAc промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором. Высушивали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержа
- 48 032754 щим 10% MeOH/гептан, получая 30 мг желаемого продукта.
LCMS (m/z): 273,1 (MH+), 0,46 мин.
Синтез (+/-)-(1S,3R)-3-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)циклопентанола, (+/-)-(1r,3R)-3-(5-амино-6бромпиразин-2-ил)циклопентанола и (+/-)-3-бром-5-((1R,3R)-3-метоксициклопентил)пиразин-2-амина
Схема 28
Стадия 1
Стадия 2
О
Br2i PPh3
Вг
Pd(dppf)CI2 B2(PIN)2
О I
-В'О
Стадия 3
Pd(dppf)CI2
TEA, бензол
КОАс, диоксан
85°С, 5 ч
Na2CO3, диоксан
100°С, о/п
Стадия 4
Стадия 5
Стадия 6
Вос20
Н2
NaBH4
DMAP
Pd/C, МеОН ч
(+/-)
Стадия 8 Ag2O, Mel
NH2 N-V* X (+/-) 'он
Стадия 1. 3-Бромциклопент-2-енон.
К раствору PPh3 (44,1 г, 168 ммоль) в бензоле (510 мл) Br2 (8,67 мл, 168 ммоль) добавляли по каплям при 0°C, раствор превращался в желтую суспензию, затем медленно добавляли TEA (23,44 мл, 168 ммоль). К смеси добавляли циклопентан-1,3-дион (15 г, 153 ммоль) в бензоле (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 200 мл простого эфира, затем реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, остаток обрабатывали Et2O, твердое вещество отфильтровывали, повторяли еще раз. Сырой продукт использовали в реакции на следующей
Стадия 7
Стадия 7
1. HCI, диоксан
1. HCI, диоксан
2. NBS
2. NBS стадии.
LCMS (m/z): 160,9 (MH+), 0,35 мин.
Стадия 2. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-енон.
К раствору 3-бромциклопент-2-енона (13 г, 81 ммоль) в диоксане (161 мл) добавляли B2(PIN)2 (41,0 г, 161 ммоль) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (2,95 г, 4,04 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин барботированием N2. Затем добавляли KOAc (23,77 г, 242 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. После остывания реакционную смесь фильтровали через фильтр из спеченного стекла и промывали диоксаном (160 мл), фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-енона, который использовали для следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 126,9 (MH+), 0,17 мин.
Стадия 3. 3-(5-Аминопиразин-2-ил)циклопент-2-енон.
К 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклопент-2-енону (2,99 г, 14,37 ммоль) (фильтрат с последней стадии) добавляли 2-амино-5-бромпиразин (2,5 г, 14,37 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,173 г, 1,437 ммоль), Na2CO3 (7,61 г, 71,8 ммоль) и воду (17,96 мл), реакционную смесь перемешивали при 100°C на масляной бане в течение ночи, Фильтровали через Celite. Реакционную смесь затем экстрагировали EtOAc. Органические фракции тогда использовали, промывали 2 раза 3н. HCl (20 мл) и однократно водой 50 мл, затем водный слой нейтрализовали NaOH до pH 8, реакционную смесь затем экстрагировали CHCl3/IPA (7:3) 3 раза, органический слой высушивали и концентрировали и использовали как таковой.
LCMS (m/z): 176,1 (MH+), 0,32 мин.
Стадия 4. ^№Ди-трет-бутил(5-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)пиразин-2-ил)карбамат.
К раствору 3-(5-аминопиразин-2-ил)циклопент-2-енона (500 мг, 2,85 ммоль) в DCM (9,5 мл) добавляли Boc2O (1988 мкл, 8,56 ммоль) и DMAP (523 мг, 4,28 ммоль), реакционная смесь представляла собой темный раствор, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (0-40% EtOAc/гептан), получая NjN-дитрет-бутил(5-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)пиразин-2-ил)карбамат с 47%-ным выходом.
LCMS (m/z): 376,2 (MH+) 0,96 мин;
- 49 032754
Ή ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: м.д. 8,77 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,15 (тд, J=2,3, 4,7 Гц, 2H), 2,64 (тд, J=2,45,0 Гц, 2H), 1,45-1,37 (м, 18H).
Стадия 5. (+/-)-Ы,№Ди-трет-бутил(5-(3-оксоциклопентил)пиразин-2-ил)карбамат N.N-ди-третбутил(5-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)пиразин-2-ил)карбамат (600 мг, 1,598 ммоль) в метаноле очищали N2 в течение 10 мин, добавляли Pd/C (170 мг, 0,160 ммоль), реакционную смесь очищали N2 в течение еще 5 мин, реакционную смесь затем загружали в водородный баллон и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Фильтровали через Celite, фильтрат концентрировали, сырой материал использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 378,1 (MH+), 0,83 мин.
Стадия 6. (+/-)-Ы,№Ди-трет-бутил(5-((1К,3К)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)карбамат и (+/-)-Ы,№ди-трет-бутил (5-((1И^)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)карбамат (+/-)-Ы,№ди-третбутил(5-(3-оксоциклопентил)пиразин-2-ил)карбамат (600 мг, 1,590 ммоль) растворяли в метаноле (5299 мкл), затем добавляли NaBH4 (90 мг, 2,385 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли насыщ. NH4Cl, реакционную смесь затем концентрировали, чтобы удалить метанол. Экстрагировали EtOAc, органические фракции промывали насыщ. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая (+/-)-Ы,№ди-трет-бутил(5-((1К,3К)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)карбамат (24,9%): LCMS (m/z): 280,1 (MH+), 0,86 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,50-8,43 (м, 1H), 8,43-8,33 (м, 1H), 4,40 (с ушир., 1H), 3,58-3,45 (м, 1H), 2,36-2,17 (м, 2H), 2,02-1,75 (м, 5H), 1,50-1,39 (м, 18H).
(+/-)-Ы^-ди-трет-бутил(5-((1К^)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)карбамат (4%): LCMS (m/z): 380,1 (MH+), 0,85 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,43 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,36-8,32 (м, 1H), 4,59 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,693,57 (м, 1H), 2,37-2,13 (м, 2H), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,93-1,68 (м, 2H), 1,49-1,39 (м, 18H).
Стадия 7. (+/-)-(Щ,3К)-3-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)циклопентанол.
К ^№ди-трет-бутил(5-((1К^)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)карбамату (35 мг, 0,092 ммоль) в DCM (461 мкл) добавляли HCl (922 мкл, 3,69 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали досуха, получая соль HCl. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 180,1 (MH+), 0,22 мин.
(+/-)-(Щ,3И)-3-(5-Аминопиразин-2-ил)циклопентанол (15 мг, 0,084 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл), затем добавляли NBS (16,39 мг, 0,092 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли воду, реакционную смесь затем экстрагировали EtOAc, органические фракции высушивали и концентрировали, сырой материал использовали в реакции на следующей стадии.
LCMS (m/z): 258,1/260,2 (MH+), 0,45 мин.
Согласно описанному выше способу, используя (+/-)-Ы/Ы-ди-трет-бутил(5-((т^)-3гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)карбамат, получали (+/-)-(1R,3R)-3 -(5-амино-6-бромпиразин-2ил)циклопентанол.
LCMS (m/z): 258,1/260,1 (MH+), 0,50 мин.
Стадия 8. ^№Ди-трет-бутил(5-(3-метоксициклопентил)пиразин-2-ил)карбамат.
К раствору диастереомерной смеси ^№ди-трет-бутил(5-(3-гидроксициклопентил)пиразин-2ил)карбамата (50 мг, 0,132 ммоль) в MeI (2,635 мл) добавляли оксид серебра (305 мг, 1,318 ммоль), реакционную смесь закупоривали в реакционной ампуле и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 10 экв. оксида серебра и 2 мл MeI, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующего дня. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite, и промывали EtOAc и метанолом. После того как фильтрат концентрировали, сырой продукт очищали флэшхроматографией (0-40% EtOAc/гептан), получая КН-ди-трет-бутил (5-((1R,3R)-3метоксициклопентил)пиразин-2-ил)карбамат (25 мг).
LCMS (m/z): 394,1 (MH+), 1,06 мин.
- 50 032754
Пример 12.
Синтез фторбензамида (+/-)-4-(3-амино-6-((1S,3R)-3-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-бензил-2Схема 29
Pd(dppf)CI2 B2(PIN)2
Стадия 3
Pd(dppf)CI2
DME
Стадия 8
Pd(dppf)CI2
Na2CO3, DME
Стадия 9
Стадия 1. 3-Оксоциклогекс-1-ен-1-ил трифторметансульфонат.
Циклогексан-1,3-дион (8 г, 71,3 ммоль) взвешивали в круглодонную колбу на 500 мл и добавляли CH2Cl2 (160 мл), получая ясным бесцветную суспензию при 0°C под N2. Добавляли карбонат натрия (8,32 г, 78 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (13,26 мл, 78 ммоль), растворенный в DCM (16 мл), добавляли по каплям за 1,2 ч, поддерживая внутреннюю температуру менее 1,9°C, чтобы избежать формирования бис-трифлата. Смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин, затем давали нагреться до 10°C в течение 20 мин. Фильтровали через воронку из спеченного стекла, чтобы избавиться от Na2CO3, и добавляли насыщ. NaHCO3. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и высушивали при пониженном давлении, получая 9,18 г желаемого продукта.
LCMS (m/z): 245,1 (MH+), 0,81 мин.
Стадия 2. 3 -(4,4,5,5-Т етраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-енон.
К смеси 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (19,09 г, 75 ммоль) и ацетата калия (11,07 г, 113 ммоль) добавляли 3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил трифторметансульфонат (9,18 г, 37,6 ммоль) в форме раствора в диоксане (44,6 мл). Аргон барботировали в течение 15 мин, затем добавляли
- 51 032754
Pd(dppf)Cl2-DCM (0,824 г, 1,128 ммоль). Целую реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Раствор пропускали через Celite и весь растворитель выпаривали. Высушивали под высоким вакуумом, получая количественный продукт, который использовали как есть.
LCMS (m/z): 141 (MH+ для бороновой кислоты), 0,43 мин.
Стадия 3. 3-(5-Аминопиразин-2-ил)циклогекс-2-енон.
В стакан на 500 мл взвешивали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-енон (4,1 г, 18,46 ммоль), 5-бромпиридин-2-амин (4,15 г, 24,00 ммоль) добавляли как раствор в диоксане (69,2 мл), затем насыщенный раствор Na2CO3 (23,08 мл) и Pd(dppf)Cl2-DCM (1,350 г, 1,846 ммоль). Целую смесь затем дегазировали барботированием Ar в течение 15 мин и и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли EtOAc и воду и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc три раза. Органические слои объединяли и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeOH)/гептан, получая 2 г желаемого продукта.
LCMS (m/z): 190 (MH+), 0,42 мин.
Стадия 4. 3-(5-Аминопиразин-2-ил)циклогекс-2-енол.
К раствору 3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогекс-2-енона (150 мг, 0,793 ммоль) в этаноле (2643 мкл) при комнатной температуре добавляли хлорид церия(Ш) (293 мг, 1,189 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, пока все материалы не были растворены. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и боргидрид натрия (45,0 мг, 1,189 ммоль) добавляли частями. Реакционную смесь перемешивали после нагревания до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и 2 мл воды медленно добавляли, пока пузыри ясно не обнаружились и затем исчезли. Продолжали перемешивание в течение 30 мин. Затем добавляли сульфат натрия и перемешивали в течение 30 мин. Фильтровали и высушивали под высоким вакуумом, получая 149 мг желаемого продукта.
LCMS (m/z): 192,1 (MH+), 0,46 мин.
Стадия 5. 5-(3 -(трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогекс- 1-ен-1 -ил)пиразин-2-амин.
К раствору 3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогекс-2-енола (149 мг, 0,779 ммоль) в DMF (5,5 мл) при 0°C добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (294 мг, 1,95 ммоль)) и 1Н-имидазол (212 мг, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения насыщенным раствором NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая 238 мг сырого продукта, который использовали как есть.
LCMS (m/z): 306,9 (MH+), 1,04 мин.
Стадия 6. 5-((Ш^)-3-(трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-амин.
Смесь 5-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогекс-1-ен-1-ил)пиразин-2-амина (238 мг, 0,779 ммоль) и Pd/C (10%) (50 мг, 0,779 ммоль) в MeOH (7,79 мл) перемешивали в атмосфере H2 в течение 3 ч. LCMS показала приблизительно 60%-ное превращение. Добавляли дополнительное количество Pd/C (20 мг) и перемешивали еще приблизительно 4 ч. LCMS показала небольшое количество оставшегося исходного материала. Добавляли дополнительное количество Pd/C (20 мг) и перемешивали в течение ночи. Катализатор отфильтровывали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэшхроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая 110 мг желаемого цис-рацемата соединения.
LCMS (m/z): 308,4 (MH+), 1,01 мин.
Стадия 7. 3 -Бром-5 -(3 -(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-((Ш^)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-амина (110 мг, 0,358 ммоль) в ацетонитриле (5,50 мл) при 0°C добавляли NBS (66,9 мг, 0,376 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. После гашения насыщенным тиосульфатом натрия и насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали EtOAc три раза. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 138 мг желаемого цис-рацемата соединения, которое использовали как есть.
LCMS (m/z): 388 (MH+), 0,72 мин.
Стадия 8. 4-(3-Амино-6-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-ил)-Ы-бензил-2фторбензамид.
К 3-бром-5-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-амину (68 мг, 0,176 ммоль) в микроволновой ампуле на 2 мл добавляли (4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)бороновую кислоту (72,1 мг, 0,264 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM (12,88 мг, 0,018 ммоль), DME (1,32 мл) и 2 М раствор Na2CO3 (0,44 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (12 мин, 120°C). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой три раза, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeOH) /гептан, получая 60 мг сырого цис-рацемата соединения, которое использовали на следующей реакции без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 535,4 (MH+), 1,31 мин.
- 52 032754
Стадия 9. 4-(3-Амино-6-((1R,3S)-3-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-бензил-2-фторбензамид.
Смесь 4-(3-амино-6-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-ил)-№бензил-2фторбензамида (61 мг, 0,114 ммоль) в 6н. HCl (0,29 мл), THF (0. 57 мл) и MeOH (0,285 мл) перемешивали в течение 2 ч. Твердый бикарбонат натрия добавляли, чтобы нейтрализовать реакционную смесь. Растворитель выпаривали, и 25% остатка растворяли в ДМСО и очищали автопрепаративной хроматографией, получая 15 мг желаемого цис-рацемата соединения как соль TFA.
LCMS (m/z): 421,3 (MH+), 0,74 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ: м.д. 7,82-7,69 (м, 2H), 7.62-7.45 (м, 2H), 7,37-7,12 (м, 5H), 4,52 (с, 2H), 3,66-3,52 (м, 1H), 2,75-2,60 (м, 1H), 2,11-2,01 (м, 1H), 1,97-1,70 (м, 3H), 1,52-1,29 (м, 3H), 1,24-1,08 (м, 1H).
Синтез (+/-)-3-бром-5-(( 1R,3S)-3 -метоксициклогексил)пиразин-2-амина.
Схема 30
Стадия 1. (+/-)-N,N-Ди-Boc-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогекс-2-енон.
К 3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогекс-2-енону (1,3 г, 6,87 ммоль) в DCM (34,0 мл) добавляли дитрет-бутил дикарбонат (4,50 г, 20,61 ммоль) и ^№диметилпиридин-4-амин (0,084 г, 0,69 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Отделенный органический слой затем высушивали сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (от 0 до 50% этилацетата в гептане) с получением 1,3 г (+/-)-N,N-ди-Boc-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогекс-2-енона.
LCMS (m/z): 390,3 (MH+), 1,02 мин.
Стадия 2. (+/-)-N,N-Ди-Boc-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогексанон.
Смесь (+/-)-N,N-ди-Boc-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогекс-2-енона (1,3 г, 3,34 ммоль) и Pd/C (10%) (400 мг, 10,57 ммоль) в MeOH (33,4 мл) перемешивали в атмосфере H2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite и тщательно промывали MeOH и EtOAc. Фильтрат упаривали, получая (+/-)-N,N-ди-Boc-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогексанон, который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 392,9 (MH+), 0,97 мин.
Стадия 3. (+/-)-N,N-Ди-Boc-(1S,3R)-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогексанол.
(+/-)-N,N-Ди-Boc-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогексанон (600 мг, 1,533 ммоль) растворяли в EtOH (17,2 мл), затем добавляли NaBH4 (87 мг, 2,299 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления воды для остановки реакции реакционную смесь концентрировали, чтобы удалить метанол, и экстрагировали EtOAc, органический слой промывали раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением сырого (+/-)-N,N-ди-Boc-(1S,3R)-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогексанола (содержащего 5% транс-изомера), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 394,2 (MH+), 0,89 мин.
Стадия 4. (+/-)-N,N-Ди-Boc-5-((1R,3S)-3-метоксициклогексил)пиразин-2-амин.
Смесь (+/-)-N,N-ди-Boc-(1S,3R)-3-(5-аминопиразин-2-ил)циклогексанола (350 мг, 0,89 ммоль), оксида серебра (2,06 г, 8,9 ммоль), ацетонитрила (2,224 мл) и метил йодида (55,6 мкл, 0,890 ммоль) перемешивали в течение ночи. После того как добавляли EtOAc, реакционную смесь фильтровали. После того как летучий материал выпаривали, сырой продукт очищали флэш-хроматографией (0-100% EtOAc в гептане) с получением 184 мг (+/-)-N,N-ди-Boc-5-((1R,3S)-3-метоксициклогексил)пиразин-2-амина (184 мг, 0,452 ммоль).
LCMS (m/z): 408,3 (MH+), 1,10 мин.
Стадия 5. (+/-)-3-Бром-5-((1R,3S)-3-метоксициклогексил)пиразин-2-амин.
К (+/-)-N,N-ди-Boc-5-((1R,3S)-3-метоксициклогексил)пиразин-2-амину (184 мг, 0,452 ммоль) в DCM (4,515 мл), добавляли HCl (4 М в диоксане) (4,515 мл, 18,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали
- 53 032754 при комнатной температуре в течение ночи. После того как летучий материал удаляли в вакууме, остаток растворяли в EtOAe. Органический слой промывали раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением (+/-)-5-((1R,3S)-3метоксициклогексил)пиразин-2-амина с количественным выходом.
LCMS (m/z): 208 (MH+), 0,43 мин.
К раствору (+/-)-5-((1R,3S)-3-метоксициклогексил)пиразин-2-амина (54 мг, 0,261 ммоль) в ацетонитриле (4.008 мкл) при 0°C добавляли NBS (48,7 мг, 0,274 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. После гашения NaHCO3 экстрагировали EtOAe три раза. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая 75 мг (+/-)-3-бром-5-((1R,3S)-3-метоксициклогексил)пиразин-2-амин с количественным выходом.
LCMS (m/z): 286 (MH+), 0,73 мин.
Пример 13.
Синтез (+/-)-4-(3-амино-6-(3-(метилсульфонил)циклогексил)пиразин-2-ил)-Ц-бензил-2фторбензамида
Схема 31
Стадия 1. (+/-)-М-(3-Бром-5-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2ил)пиваламид.
Пивалоил хлорид (71,5 мкл, 0,569 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой охлажденной (0°C) смеси (+/-)-3-бром-5-((1r,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-амина (110 мг, 0,285 ммоль) и TEA (159 мкл, 1,139 ммоль) в CH2Cl2 (949 мкл). Красную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли EtOAe и насыщ. раствор NaHCO3 и тщательно перемешивали. Органический слой отделяли и водный слой тщательно экстрагировали EtOAe. Объединенные слои EtOAe промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAe/гептан, получая (+/-)-М-(3-бром-5-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2ил)пиваламид 97 мг с выходом 72,4%.
LCMS (m/z): 472,3 (MH+), 1,19 мин.
Стадия 2. (+/-)-N-(3-Бром-5-((1R,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2ил)пиваламид.
Смесь (+/-)-Ц-(3-бром-5-(3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-ил)пиваламида (97 мг, 0,206 ммоль) в 6н. HCl (687 мкл), THF (687 мкл) MeOH (687 мкл) перемешивали в течение 2 ч. LCMS показала, что реакция завершена. Твердый бикарбонат натрия добавляли, чтобы нейтрализовать HCl. Растворяли в EtOAe и воде. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 72 мг сырого (+/-)-Н-(3-бром-5-((Щ^)-3(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-ил)пиваламида с 98%-ным выходом.
LCMS (m/z): 358,6 (MH+), 0,70 мин.
- 54 032754
Стадия 3. (+/-)-(1S,3R)-3-(6-Бром-5-пиваламидопиразин-2-ил)циклогексил метансульфонат.
К смеси (+/-)-Ы-(3-бром-5-((Ш^)-3-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2ил)пиваламида (72 мг, 0,202 ммоль) в СИ2С12 (2021 мкл) при 0°С добавляли TEA (56,3 мкл, 0,404 ммоль) и метансульфонил хлорид (18,90 мкл, 0,243 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество TEA (56,3 мкл, 0,404 ммоль) и метансульфонил хлорида (18,90 мкл, 0,243 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь обрабатывали, добавляя воду. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0100% EtOAc/гептан, получая 54 мг (+/-)-(1S,3R)-3-(6-бром-5-пиваламидопиразин-2-ил)циклогексил метансульфоната с выходом 61,5%.
LCMS (m/z): 436,1 (MH4), 0,75 мин.
Стадия 4. (+/-)-(Ш^)-3-(6-(4-(Бензилкарбамоил)-3-фторфенил)-5-пиваламидопиразин-2ил)циклогексил метансульфонат.
К цис-рацемату (+/-)-3-(6-бром-5-пиваламидопиразин-2-ил)циклогексил метансульфоната (54 мг, 0,124 ммоль) в микроволновой ампуле на 2,0 мл добавляли (4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)бороновую кислоту (50,9 мг, 0,186 ммоль), PdO2(dppf) (9,10 мг, 0,012 ммоль), DME (1166 мкл) и 2 М раствор Na2CO3 (389 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (12 мин, 80°С). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой три раза, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeOH), получая 73 мг (+/-)-(1S,3R)-3-(6-(4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)-5пиваламидопиразин-2-ил)циклогексил метансульфоната, который использовали на следующей реакции без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 583,4 (MH4), 0,87 мин.
Стадия 5. (+/-)-N-Бензил-2-фтор-4-(6-((1R,3R)-3-(метилтио)циклогексил)-3-пиваламидопиразин-2ил)бензамид.
Смесь (+/-)-(Ш^)-3-(6-(4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)-5-пиваламидопиразин-2ил)циклогексил метансульфоната (25 мг, 0,043 ммоль) и натрий метантиолата (24,09 мг, 0,344 ммоль) в MeOH (430 мкл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали флэшхроматографией, элюируя EtOAc (содержащим 10% MeOH)/гептан, получая 25 мг сырого (+/-)-Ы-бензил-
2- фтор-4-(6-((1R,3R)-3-(метилтио)циклогексил)-3-пиваламидопиразин-2-ил)бензамида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 535,3 (MH4), 1,09 мин.
Стадия 6. (+/-)-N-Бензил-2-фтор-4-(6-((1R,3R)-3-(метилсульфонил)циклогексил)-3пиваламидопиразин-2 -ил)бензамид.
К транс-рацемату (+/-)-N-бензил-2-фтор-4-(6-((1R,3R)-3-(метилтио)циклогексил)-3пиваламидопиразин-2-ил)бензамида (35 мг, 0,065 ммоль) в MeOH (327 мкл) при 0°С добавляли оксон (52,3 мг, 0,085 ммоль) в воде (327 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С и комнатной температуре после этого в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили 2 экв. тиосульфата натрия (20,70 мг, 0,131 ммоль) в 2 мл воды при 0°С. Перемешивали в течение 30 мин, и затем подщелачивали, добавляя 6н. NaOH при 0°С. Разбавляли EtOAc и высушивали над сульфатом натрия три раза. Затем фильтровали и концентрировали, получая 25 мг (+/-)-N-бензил-2-фтор-4-(6-((1R,3R)-3-(метилсульфонил)циклогексил)-
3- пиваламидопиразин-2-ил)бензамида с выходом 67,4%, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 567,4 (MH4), 0,90 мин.
Стадия 7. (+/-)-4-(3-Амино-6-((1R,3R)-3-(метилсульфонил)циклогексил)пиразин-2-ил)-N-бензил-2фторбензамид.
К (+/-)-N-бензил-2-фтор-4-(6-((1R,3R)-3-(метилсульфонил)циклогексил)-3-пиваламидопиразин-2ил)бензамиду (25 мг, 0,044 ммоль) в MeOH (221 мкл) добавляли карбонат калия (61,0 мг, 0,441 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очищали автопрепаративной хроматографией, получая 5,4 мг (+/-)-4-(3-амино-6-((1R,3R)-3(метилсульфонил)циклогексил)пиразин-2-ил)-Ы-бензил-2-фторбензамида с выходом 20,11%.
LCMS (m/z): 483,1 (MH4), 0,78 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ: м.д. 8,00-7,81 (м, 2H), 7,76-7,56 (м, 2H), 7,43-7,16 (м, 5H), 4,65-4,55 (м, 2H), 3,61-3,51 (м, 1H), 3,46-3,36 (м, 2H), 2,87-2,97 (м, 3H), 2,61-2,48 (м, 1H), 2,19-1,95 (м, 3H), 1,921,78 (м, 3H).
- 55 032754
Пример 14.
Синтез 4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№бензил-2-фторбензамида.
Схема 32
\_/
Стадия 1
Pd(dppf)CI2.CH2CI2
DME/2 М Na2CO3 выход 56%
Стадия 2
Н2
Pd-C, MeOH выход 98%
\__/
F О
Стадия 3
NBS, ACN выход 79%
Стадия 5
HCI ЗМ води.
ACN/вода
Стадия 1. 5-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)пиразин-2-амин.
К 5-бромпиразин-2-амину (225 мг, 1,293 ммоль) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолан (482 мг, 1,810 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (84 мг, 0,103 ммоль), DME (3,5 мл), и затем, последним, 2 М карбонат натрия (1,616 мл, 3,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 80 мл DCM, промывали водой (1х), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя 12-граммовую колонку (твердая загрузка), элюируя этилацетатом (10-90%) и гептаном. Желаемые фракции концентрировали до постоянной массы, получая 173 мг желаемого продукта в форме свободного основания (56%), используемого как есть.
LCMS (m/z): 234,2 (MH4), 0,43 мин;
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: м.д. 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,33 (с, 2H), 6,27 (т, J=3,9 Гц, 1H), 3,89 (с, 4H), 2,52 (д, J=1,6 Гц, 2H), 2,33 (с ушир., 2H), 1,76 (т, J=6,7 Гц, 2H).
Стадия 2. 5-(1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-амин.
К 5-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)пиразин-2-амину (645 мг, 2,77 ммоль) в круглодонной колбе, которую смывали аргоном, добавляли 10% Pd/C degaussa (294 мг, 0,277 ммоль). Затем под аргоном шприцем добавляли MeOH (10 мл), затем последним добавляли водородный баллон. Колбу эвакуировали и снова наполняли водородом (6х). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч под водородным баллоном с последующей LCMS. Реакционную смесь смывали аргоном и добавляли 25 мл DCM. Сырую смесь фильтровали через Celite и концентрировали до постоянной массы, получая 635 мг желаемого продукта в форме свободного основания, используемого как есть (98%).
LCMS (m/z): 236,2 (MH4), 0,41 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ: м.д. 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,09 (с, 2H), 3,85 (с, 4H), 2,52-2,60 (м, 1H), 1,65-1,78 (м, 6H), 1,49-1,61 (м, 2H).
Стадия 3. 3-Бром-5-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-амин.
К 5-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-амину (620 мг, 2,64 ммоль) добавляли ацетонитрил (20 мл) и затем добавляли NBS (469 мг, 2,64 ммоль) частями за 2 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляли 250 мл этилацетата. Водный слой экстрагировали и органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой (2х), насыщенным солевым раствором, затем высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка, получая 650 мг желаемого продукта, используемого как есть, (79%).
LCMS (m/z): 314,1/316,1 (MH4), 0,61 мин.
- 56 032754
Стадия 4. 4-(3-Амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)-Ы-бензил-2-фторбензамид.
К 3-бром-5-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-амину (630 мг, 2,005 ммоль) добавляли (4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)бороновую кислоту (767 мг, 2,81 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)CH2Cl2 (164 мг, 0,201 ммоль), DME (9 мл) и затем, последним, 2 М карбонат натрия (3,01 мл, 6,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 115°C в течение 12 мин. К реакционной смеси добавляли 400 мл этилацетата, промывали водой (2*), высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая остаток. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя 40-граммовую колонку, элюируя этилацетатом (20-100%) и гептаном. Желаемые фракции концентрировали до постоянной массы, получая 432 мг желаемого продукта в форме свободного основания, которое использовали как есть, (47%).
LCMS (m/z): 463,2 (MH+), 0,82 мин;
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: м.д. 8,94-8,81 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,80-7,69 (м, 1H), 7,67-7,52 (м, 2H), 7,33 (д, J=4,3 Гц, 4H), 7,27-7,18 (м, 1H), 6,09 (с, 2H), 4,49 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,85 (с, 4H), 2,70-2,61 (м, 1H), 1,84-1,67 (м, 6H), 1,65-1,48 (м, 2H).
Стадия 5. 4-(3-Амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-Х-бензил-2-фторбензамид.
К 4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)-№бензил-2-фторбензамиду (170 мг, 0,368 ммоль) добавляли ацетонитрил (3 мл), воду (2 мл) и затем 3 М водный раствор HCl (0,613 мл, 1,838 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующей LCMS. К реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата, подщелачивали избытком 1 М NaOH. Водный слой экстрагировали и органический слой промывали водой (3*), фильтровали и концентрировали до остатка, получая желаемый продукт в форме свободного основания. Оценивали количественный выход (0,368 ммоль).
LCMS (m/z): 419,3 (MH+), 0,75 мин.
Стадия 6. 4-(3-Амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№бензил-2-фторбензамид.
К 4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-№бензил-2-фторбензамиду (77 мг, 0,184 ммоль) добавляли MeOH (3 мл), охлажденный до 0°C. Затем добавляли боргидрид натрия (6,96 мг, 0,184 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, давая ей нагреться до комнатной температуры, с последующей LCMS. Сырая LCMS показывает приблизительно 9:1 (транс/цис) изомеров, как ожидалось. Реакционную смесь гасили избытком насыщенного хлорида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 150 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (2*), насыщенным солевым раствором, высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка, получая 73 мг сырого продукта. Половину (36,5 мг) сырого продукта растворяли в 2,0 мл ДМСО, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 16,3 мг желаемого продукта 4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№ бензил-2-фторбензамида как соль TFA, в (32%).
LCMS (m/z): 421,3 (MH+), 0,69 мин;
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ: м.д. 8,82 (с ушир., 1H), 7,83 (с, 1H), 7,64-7,73 (м, 1H), 7,45-7,61 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 4H), 7,14-7,23 (м, 1H), 4,43 (д, J=5,9 Гц, 2H), 1,66-1,91 (м, 3H), 1,38-1,57 (м, 2H), 1,111,31 (м, 2H).
Пример 15.
Синтез 4-(3-амино-6-((18,4з)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№бензил-2-фторбензамида.
Схема 33
К 4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-№бензил-2-фторбензамиде (77 мг, 0,184 ммоль) добавляли THF (3 мл), охлажденный до 0°C. Затем добавляли L-селектрид 1 М THF (0,460 мл, 0,460 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, давая нагреться до комнатной температуры, с последующей LCMS. Сырая LCMS показывает приблизительно больше, чем 9:1 (цис/транс) изомеров, как ожидалось. Реакционную смесь подщелачивали избытком 5 М NaOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 150 мл этилацетата и промывали водой (3*), насыщенным солевым раствором, высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка, получая 75 мг продукта, используемого как есть. Половину (36,5 мг) сырого продукта растворяли в 2,0 мл ДМСО, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 23 мг желаемого продукта 4-(3-амино-6-((18,4з)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-№бензил-2-фторбензамида как соль TFA, (выход 45%).
LCMS (m/z): 421,3 (MH+), 0,72 мин;
- 57 032754 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: м.д. 8,87 (с ушир., 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79-7,70 (м, 1H), 7,67-7,45 (м, 2H), 7,33 (д, J=4,3 Гц, 4H), 7,28-7,21 (м, 1H), 6,06 (с, 2H), 4,49 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,30 (с ушир., 1H), 3,84 (с ушир., 1H), 2,01-1,84 (м, 2H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,60-1,43 (м, 4H).
Пример 16.
Синтез 4-(3-амино-6-((18,48)-4-(метилсульфонил)циклогексил)пиразин-2-ил)-№-бензил-2фторбензамида.
Схема 34
DOM, TEA DOM, TEA
О F О
Стадия 1. Х-Бензил-2-фтор-4-(6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-3-пиваламидопиразин-2ил)бензамид.
К 4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-бензил-2-фторбензамиду (0,105 г, 0,25 ммоль) добавляли DCM (2,5 мл), TEA (0,105 мл, 0,750 ммоль) и затем пивалоил хлорид (0,045 г, 0,375 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч с последующей LCMS. К реакционной смеси добавляли 150 мл этилацетата, подщелачивали избытком насыщенного бикарбоната. Органический слой промывали водой (3*), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка, получая продукт в форме свободного основания, используемого как есть. Оценивали количественный выход (0,25 ммоль).
LCMS (m/z): 505,4 (MH+), 0,82 мин.
Стадия 2. (1г,4г)-4-(6-(4-(Бензилкарбамоил)-3-фторфенил)-5-пиваламидопиразин-2-ил)циклогексил метансульфонат.
К Х-бензил-2-фтор-4-(6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-3-пиваламидопиразин-2-ил)бензамиду (125 мг, 0,248 ммоль) добавляли DCM (2,5 мл), TEA (0,104 мл, 0,743 ммоль) и охлаждали до 0°C, затем добавляли метансульфонил хлорид (42,6 мг, 0,372 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч с последующей LCMS. Затем добавляли дополнительный TEA (0,104 мл, 0,743 ммоль) и метансульфонил хлорид (42,6 мг, 0,372 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч для общего количества 5 ч. К реакционной смеси добавляли 150 мл этилацетата, подщелачивали избытком насыщенного бикарбоната. Органический слой промывали водой (3*), насыщенным солевым раствором, высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка, получая продукт в форме свободного основания, используемого как есть. Оценивали количественный выход (0,248 ммоль).
LCMS (m/z): 583,3 (MH+), 0,90 мин.
Стадия 3. Х-Бензил-2-фтор-4-(6-((18,48)-4-(метилтио)циклогексил)-3-пиваламидопиразин-2ил)бензамид.
К (1г,4г)-4-(6-(4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)-5-пиваламидопиразин-2-ил)циклогексил метансульфонату (130 мг, 0,223 ммоль) добавляли трет-бутанол (3,5 мл), натрий тиометилат (235 мг, 3,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч с последующей LCMS. Реакционной смеси давали охладиться. Затем добавляли 75 мл этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой (2*), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка, получая продукт в форме свободного основания, используемого как есть. Оценивали количественный выход (0,223 ммоль).
- 58 032754
LCMS (m/z): 535,3 (MH+), 1,06 мин.
Стадия 4. №Бензил-2-фтор-4-(6-((Ц^)-4-(метилсульфонил)циклогексил)-3-пиваламидопиразин-2ил)бензамид.
К №бензил-2-фтор-4-(6-((Ц^)-4-(метилтио)циклогексил)-3-пиваламидопиразин-2-ил)бензамиду (118 мг, 0,221 ммоль) добавляли DCM (4 мл). Затем при перемешивании при комнатной температуре раствор mCPBA (118 мг, 0,527 ммоль) в DCM (1 мл) медленно титровали до завершения реакции с последующей LCMS. Затем добавляли 75 мл этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой (2*), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка. Сырой продукт растворяли в 5 мл ДМСО, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ. Желаемые фракции объединяли. Продукт как раствор 100 мл в ацетонитриле/воде с 0,1% TFA был использован как есть на следующей стадии. Оценивали количественный выход (0,221 ммоль).
LCMS (m/z): 567,4 (MH+), 0,85 мин.
Стадия 5. 4-(3-Амино-6-((Ц^)-4-(метилсульфонил)циклогексил)пиразин-2-ил)-М-бензил-2фторбензамид.
К №бензил-2-фтор-4-(6-((Ц^)-4-(метилсульфонил)циклогексил)-3-пиваламидопиразин-2ил)бензамиду (120 мг, 0,212 ммоль) в растворе воды (60 мл) и ацетонитрила (40 мл) с 0,1% TFA добавляли концентрированную HCl (2 мл, 65,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 12 ч с последующей LCMS. Сырой продукт лиофилизировали до остатка. Остаток растворяли в ДМСО, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 10,2 мг желаемого продукта 4-(3-амино-6((Ц^)-4-(метилсульфонил)циклогексил)пиразин-2-ил)-М-бензил-2-фторбензамида как соль TFA, с 6%ным общим выходом.
LCMS (m/z): 483,2 (MH+), 0,72 мин;
1Н ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 7,80 (с, 1H), 7,76 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=11,7, 1,2 Гц, 1H), 7,22-7,34 (м, 4H), 7,10-7,20 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,12 (дт, J=8,9, 4,4 Гц, 1H), 2,96 (т, J=4,9 Гц, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,16-2,30 (м, 2H), 1,99-2,13 (м, 2H), 1,86-1,96 (м, 2H), 1,70-1,85 (м, 2H).
Пример 17.
Синтез 4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-(метилсульфонил)циклогексил)пиразин-2-ил)-М-бензил-2фторбензамида
Схема 35
Следуя схеме 35, используя 4-(3-амино-6-((Ц^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-М-бензил2-фторбензамид (пример 15), 4,5 мг желаемого продукта 4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-(метилсульфонил)циклогексил)пиразин-2-ил)-М-бензил-2-фторбензамида, получали как соль TFA с 3%-ным общим выходом.
LCMS (m/z): 483,2 (MH+), 0,71 мин;
1Н ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 7,80-7,89 (м, 2H), 7,68 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=11,7, 1,6 Гц, 1H), 7,31-7,42 (м, 4H), 7,19-7,30 (м, 1H), 4,61 (с, 2H), 3,05-3,15 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,67-2,78 (м, 1H), 2,34 (с ушир., 2H), 2,11 (с ушир., 2H), 1,60-1,82 (м, 4H).
- 59 032754
Пример 18.
Синтез №^)-2-амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(3-амино-6-((1г^)-4-метоксициклогексил)пиразин2-ил)-2-фторбензамида.
Схема 36
DMF, DIEA
Стадия 1. 4-(5-Лминопиразин-2-ил)циклогексанон.
К 5-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-амину (8,68 г, 45,4 ммоль) добавляли ацетонитрил (368 мл), воду (245 мл) и 3 М HCl (76 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подщелачивали избытком 1 М NaOH и затем разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc/2-метил THF (1:1) три раза. Органические слои объединяли и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 6,91 г продукта в форме свободного основания.
LCMS (m/z): 192,12 (MH+), 0,30 мин.
Стадия 2. Имидодикарбоновая кислота, 2-(5-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-1,3-бис-(1,1диметилэтиловый) эфир.
К 4-(5-аминопиразин-2-ил)циклогексанону (3,0 г, 15,69 ммоль) в DCM (105 мл) добавляли ди-третбутил дикарбонат (10,27 г, 47,1 ммоль) и ^№диметилпиридин-4-амин (0,192 г, 1,569 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и затем промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Отделенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Очищали флэш-хроматографией, элюируя от 0 до 50% этилацетата в гептане, получая 2,2 г желаемого продукта.
LCMS (m/z): 392,7 (MH+), 0,91 мин.
Стадия 3. Имидодикарбоновая кислота, 2-(5-(4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-1,3-бис-(1,1диметилэтиловый)эфир.
Имидодикарбоновую кислоту, 2-(5-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-1,3-бис-(1,1 диметилэтиловый) эфир (350 мг, 0,894 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл), затем добавляли NaBH4 (50,7 мг, 1,341 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Отношение транс и цис составляло приблизительно 85:15 по показаниям TLC. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3, чтобы остановить реакцию. Реакционную смесь затем экстрагировали EtOAc/2-метил THF (1:1). Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 394,3 (MH+), 0,89 мин.
Стадия 4. Имидодикарбоновая кислота, 2-(5-(4-метоксициклогексил)пиразин-2-ил)-1,3-бис-(1,1диметилэтиловый) эфир
Смесь имидодикарбоновой кислоты, 2-(5-(4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-1,3-бис-(1,1диметилэтилового) эфира (350 мг, 0,890 ммоль), оксида серебра (1,649 г, 7,12 ммоль), ацетонитрила (2,22 мл) и метилйодида (1,112 мл, 17,79 ммоль) перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc и твер
- 60 032754 дое вещество отфильтровывали. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая 168 мг желаемого транс-соединения с выходом 46,3%.
LCMS (m/z): 408,3 (MH4), 1,10 мин.
Стадия 5. 5-((1г,4г)-4-Метоксициклогексил)пиразин-2-амин.
К имидодикарбоновой кислоте, 2-(5-(4-метоксициклогексил)пиразин-2-ил)-1,3-бис-(1,1диметилэтиловому) эфиру (168 мг, 0,412 ммоль) в DCM (4,123 мл) добавляли HCl (4 М в диоксане) (4,123 мл, 16,49 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали и добавляли EtOAc. Промывали насыщенным раствором NaHCO3 и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc и 2-метил-THF (1:1) три раза. Высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая желаемый транс-продукт.
LCMS (m/z): 208 (MH4), 0,42 мин.
Стадия 6. 3-Бром-5-((1г,4г)-4-метоксициклогексил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-((1г,4г)-4-метоксициклогексил)пиразин-2-амина (92 мг, 0,444 ммоль) в ацетонитриле (8,877 мл) при 0°С добавляли NBS (83 мг, 0,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. После гашения насыщенным раствором Na2SO3 и NaHCO3 экстрагировали EtOAc и 2-метил-THF (1:1) три раза. Органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 127 мг желаемого транс-соединения с количественным выходом.
LCMS (m/z): 288 (MH4), 0,72 мин.
Стадия 7. трет-Бутил((S)-2-(4-(3-амино-6-((1г,4S)-4-метоксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-хлорфенил)этил)карбамат.
К 3-бром-5-((1г,4г)-4-метоксициклогексил)пиразин-2-амину (35 мг, 0,122 ммоль) в микроволновой ампуле на 2 мл добавляли ^)-(4-((2-(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(3-хлорфенил)этил)карбамоил)-3фторфенил)бороновую кислоту (64,1 мг, 0,147 ммоль), PdCl2(dppf) (8,95 мг, 0,012 ммоль), DME (917 мкл) и 2 М раствор Na2CO3 (306 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (12 мин, 120°С). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой три раза, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая 28 мг желаемого транс-продукта с выходом 3 8,3%.
Стадия 8. Х-(S)-2-Амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(3-амино-6-((1г,4S)-4-метоксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамид.
Смесь трет-бутил((S)-2-(4-(3-амино-6-((1г,4S)-4-метоксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-хлорфенил)этил)карбамата (28 мг, 0,047 ммоль), TFA (0,4 мл, 0,047 ммоль) и CH2Cl2 (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ДМСО, очищали автопрепаративной хроматографией, получая 15 мг желаемого транс-продукта как соль TFA с выходом 51,3%.
LCMS (m/z): 498,2 (MH4), 0,76 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,94-7,85 (м, 2H), 7,70 (дд, J=8,22, 1,56 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=11,93, 1,37 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,49-7,34 (м, 3H), 5,49 (дд, J=9,00, 5,87 Гц, 1H), 3,53-3,41 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,20 (д, J=9,78 Гц, 2H), 1,98 (д, J=12,91 Гц, 2H), 1,65 (кв.в, J=13,04, 3,13 Гц, 2H), 1,411,27 (м, 2Н).
Синтез (^^)-4-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1-метилциклогексанола и (1г,4г)-4-(5-амино-6бромпиразин-2-ил)-1 -метилциклогексанола.
Схема 37
- 61 032754
Стадия 1. трет-Бутил(5-((Ц^)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиразин-2-ил)карбамат и третбутил(5-((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиразин-2-ил)карбамат.
N,N-Ди-Boc-4-(5-аминопиразин-2-ил)циклогексанон (657 мг, 1,678 ммоль) в THF (11,8 мл) обрабатывали метиллитием (1,469 мл, 2,350 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. После добавления дополнительного количества метиллития (1,469 мл, 2,350 ммоль) реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение еще 2 ч. Этот процесс повторили еще раз. Затем реакционную смесь гасили метанолом и водой. Полученную смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырую диастереомерную смесь очищали хроматографией (0100% этилацетата в гексане).
Для трет-бутил(5-((Ц^)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиразин-2-ил)карбамата (выход 26,7%).: LCMS (m/z): 308,7 (MH+), 0,79 мин.
Для трет-бутил(5-((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиразин-2-ил)карбамата (выход 23,3%): LCMS (m/z): 308,7 (MH+), 0,75 мин.
Стадия 2. (и^)-4-(5-Аминопиразин-2-ил)-1-метилциклогексанол.
К трет-бутил(5-((Ц^)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)пиразин-2-ил)карбамату (138 мг, 0,449 ммоль) в DCM добавляли HCl (4 М в диоксане) (4489 мкл, 17,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3. Не было разделения, и высушивали Na2SO4. Фильтровали и промывали EtOAc. Концентрировали, получая 93 мг желаемого продукта с количественным выходом.
LCMS (m/z): 208 (MH+), 0,41 мин.
Стадия 3. (и^)-4-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)-1-метилциклогексанол.
К раствору (Ц^)-4-(5-аминопиразин-2-ил)-1-метилциклогексанола (93 мг, 0,449 ммоль) в ацетонитриле (8974 мкл) при 0°C добавляли NBS (80 мг, 0,44 9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. После гашения NaHCO3 экстрагировали EtOAc три раза. Органические слои объединяли и промывали водой и солевым раствором. Высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 100 мг (Ц^)-4-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1-метилциклогексанола с 78%-ным выходом.
LCMS (m/z): 288 (MH+), 0,60 мин.
Стадия 4. (1г,4г)-4-(5-Аминопиразин-2-ил)-1-метилциклогексанол и стадия 5. (1г,4г)-4-(5щмино-6бромпиразин-2-ил)-1 -метилциклогексанол.
Следуя стадиям 2 и 3, используя (1г,4г)-4-(5-аминопиразин-2-ил)-1-метилциклогексанол, получали (1г,4г)-4-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1-метилциклогексанол.
LCMS (m/z): 288 (MH+), 0,57 мин.
Примеры 19 и 20.
Синтез метил-3-(5-амино-6-(4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)пиразин-2-ил)пропаноата и 4-(3-амино-6-(3-(метиламино)-3-оксопропил)пиразин-2-ил)-№-бензил-2-фторбензамида.
- 62 032754
Стадия 1. Метил-3-(5-аминопиразин-2-ил)пропиолат.
В 5 мл микроволновую ампулу добавляли 5-йодпиразин-2-амин (100 мг, 0,452 ммоль), метилпропиолат (161 мкл, 1,810 ммоль), карбонат калия (12 5 мг, 0,905 ммоль), йодид медиД) (3,45 мг, 0,018 ммоль) и THF (1508 мкл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (20% EtOAc в DCM) с получением метил-3-(5-аминопиразин-2-ил)пропиолата (38%).
LCMS (m/z): 178,4 (MH4), 0,48 мин.
Стадия 2. Метил-3-(5-аминопиразин-2-ил)пропаноат
К раствору метил-3-(5-аминопиразин-2-ил)пропиолата (30 мг, 0,169 ммоль) в MeOH (847 мкл) добавляли Pd/C (36,0 мг, 0,034 ммоль). Раствор дегазировали потоком N2 в течение 15 мин. После смывания газообразным водородом и оборудования водородным баллоном реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Летучие вещества удаляли в вакууме. Получали сырой метил-3-(5-аминопиразин-2-ил)пропаноат (81%) и использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 182,1 (MH4), 0,31 мин.
Стадия 3. Метил-3-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропаноат.
К раствору метил-3-(5-аминопиразин-2-ил)пропаноата (25 мг, 0,138 ммоль) в CH3CN (690 мкл) добавляли NBS (24,56 мг, 0,138 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После гашения раствором Na2S2O3 реакционную смесь перемешивали с раствором NaHCO3 в течение 20 мин и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали сырой метил-3-(5-амино6-бромпиразин-2-ил)пропаноат (28%).
LCMS (m/z): 260,2/262,2 (MH4), 0,54 мин.
Стадия 4. Метил-3-(5-амино-6-(4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)пиразин-2-ил)пропаноат.
К раствору метил-3-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропаноата (10 мг, 0,038 ммоль), 4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенилбороновой кислоты (13,65 мг, 0,050 ммоль) и PdCl2(dppf) (2,81 мг, 3,84 мкмоль) в DME (256 мкл) добавляли 2 М Na2CO3 (3,87 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 10 мин).
LCMS (m/z): 409,2 (MH4 для сложного эфира), 0,75 мин; 395,2 (MH4 для очень небольшого количества кислоты, но смешанной с боронатным эфиром), 0,66 мин.
К реакционной смеси добавляли безводный сульфат натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, лиофилизировали, получая метил-3-(5-амино-6-(4(бензилкарбамоил)-3-фторфенил)пиразин-2-ил)пропаноат как соль TFA (12%).
LCMS (m/z): 409,1 (MH4), 0,73 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ: м.д. 7,89-7,76 (м, 2H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,60-7,51 (м, 1H), 7,42-7,28 (м, 5H), 7,28-7,20 (м, 1H), 4,64-4,55 (м, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,06-2,93 (м, 2H), 2,79-2,67 (м, 2Н).
Стадия 5. 3-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)пропановая кислота.
К раствору метил-3-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропаноата (55 мг, 0,211 ммоль) в MeOH (961 мкл) и H2O (96 мкл) добавляли карбонат калия (170 мг, 1,230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли безводный Na2SO4. После разбавления EtOAc (3 мл) и фильтрации летучие вещества удаляли в вакууме. Получали сырую 3-(5-амино-6-бромпиразин-2ил)пропановую кислоту и использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 246,0/248,0 (MH4, главный), 0,26 мин.
Стадия 6. 3-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)-Н-метилпропанамид.
К раствору 3-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропановой кислоты (32 мг, 0,130 ммоль) в DMF (1300 мкл) добавляли TBTU (62,6 мг, 0,195 ммоль), DIEA (68,1 мкл, 0,390 ммоль) и метанамин гидрохлорид (9,66 мг, 0,143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали сырой 3-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)-Ыметилпропанамид (74%) и использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 259/261 (MH4), 0,35 мин.
Стадия 7. 4-(3-Амино-6-(3-(метиламино)-3-оксопропил)пиразин-2-ил)-Ы-бензил-2-фторбензамид.
Следуя стадии 4 в схеме 38, используя 3-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)-Н-метилпропанамид, получали 4-(3-амино-6-(3-(метиламино)-3-оксопропил)пиразин-2-ил)-Ы-бензил-2-фторбензамид (24%).
LCMS (m/z): 408,1 (MH4), 0,51 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ: м.д. 7,89-7,78 (м, 2H), 7,68-7,51 (м, 2H), 7,41-7,29 (м, 4H), 7,26 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H), 2,98 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,57 (т, J=7,3 Гц, 2H).
- 63 032754
Синтез 2-(5 -амино-6-бромпиразин-2-ил)этанола.
Схема 39
Стадия 1. 5-Аллилпиразин-2-амин.
К раствору 5-бромпиразин-2-амина (1,3 г, 7,47 ммоль) добавляли 2-аллил-4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (1,883 г, 11,21 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0,610 г, 0,747 ммоль) и CsF (3,40 г, 22,41 ммоль), реакционную смесь прочищали азотом. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в масляной бане в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали EtOAc, фильтрат разделяли между EtOAc и водой. Органическую фракцию высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, сырой материал очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 5-аллилпиразин-2-амин с 37%-ным выходом.
LCMS (m/z): 136,0 (MH4), 0,30 мин.
Стадия 2. 2-(5-Аминопиразин-2-ил)этанол.
5-Аллилпиразин-2-амин (180 мг, 1,332 ммоль) в DCM (26,6 мл) охлаждали до -78°С, затем через него барботировали озон в течение 10 мин, пока раствор не стал синим. Затем очищали азотом в течение 5 мин. Медленно добавляли NaBH4 (151 мг, 4,00 ммоль) в этаноле (10 мл), реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч медленно добавляли насыщ. раствор NH4G, реакционную смесь затем экстрагировали CHClз/IPA (7:3) (3 раза), органические фазы высушивали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 140,0 (MH4), 0,21 мин.
Стадия 3. 2-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)этанол.
К раствору 2-(5-аминопиразин-2-ил)этанола (30 мг, 0,216 ммоль) в CHзCN (719 мкл) при 0°С добавляли NBS (38,4 мг, 0,216 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NaHCOз, затем экстрагировали EtOAc, объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого 2-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)этанола, который использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 218,0/220,0 (MH4), 0,33 мин.
Синтез 3-бром-5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-амин.
Схема 40
Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3
Стадия 1. N,N-Ди-трет-бутил(5-аллилпиразин-2-ил)карбамат.
К раствору 5-аллилпиразин-2-амина (1,2 г, 8,88 ммоль) в СИ2О2 (29,6 мл) при комнатной температуре добавляли Boc2O (4,07 г, 18,64 ммоль) и DMAP (1,627 г, 13,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения насыщенным NaHCOз реакционную смесь экстрагировали СИ2О2 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Желаемый продукт получали в форме твердого вещества белого цвета (1,1 г, 37%) флэш-хроматографией на колонке. Rf (TLQ=0,3 (20% EtOAc в гексанах).
LCMS (m/z): 336,2 (MH4), 1,04 мин.
Стадия 2. N,N-Ди-трет-бутил(5-(2-гидроксиэтил)пиразин-2-ил)карбамат.
- 64 032754
Раствор ^№ди-трет-бутил(5-аллилпиразин-2-ил)карбамата (1,1 г, 3,28 ммоль) в DCM (32,8 мл) охлаждали до -78°C, барботировали озон до появления синего цвета, затем очищали азотом в течение 5 мин. Медленно добавляли NaBH4 (0,74 г, 19,6 ммоль) в метаноле (20 мл), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли насыщенный раствор NH4Cl, реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические фазы промывали NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 340,3 (MH+), 0,77 мин.
Стадия 3. ^№Ди-трет-бутил(5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-ил)карбамат.
К раствору ^№ди-трет-бутил(5-(2-гидроксиэтил)пиразин-2-ил)карбамата (240 мг, 0,707 ммоль) в MeI (7,7 мл) добавляли оксид серебра (983 мг, 4,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали EtOAc и метанолом, органические фазы промывали насыщ. раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырой материал использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 354,2 (MH+), 0,92 мин.
Стадия 4. 5-(2-Метоксиэтил)пиразин-2-амин.
К ^№ди-трет-бутил(5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-ил)карбамату (200 мг, 0,566 ммоль) в DCM (1,9 мл) добавляли TFA (872 мкл, 11,32 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, к реакционной смеси добавляли 5 мл толуола и концентрировали досуха. Сырой материал использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 154,1 (MH+), 0,27 мин.
Стадия 5. 3-Бром-5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-(2-метоксиэтил)пиразин-2-амина (80 мг, 0,522 ммоль) в DCM (1,7 мл) добавляли NBS (93 мг, 0,522 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После гашения NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали DCM 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырой материал использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 232,1/234,1 (MH+), 0,49 мин.
Пример 21.
Синтез 4-(3-амино-6-(2-(метилсульфонил)этил)пиразин-2-ил)-И-бензил-2-фторбензамид.
Стадия 1. 2-(5-(бис-(трет-Бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)этил метансульфонат.
К ^^ди-трет-бутил(5-(2-гидроксиэтил)пиразин-2-ил)карбамату (450 мг, 1,326 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,429 мл, 5,30 ммоль) и охлаждали до 0°C, используя ванну со льдом. Затем добавляли мезил-Cl (0,382 мл, 4,91 ммоль) и реакции давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 150 мл этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3*), фильтровали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до постоянной массы, получая 540 мг желаемого продукта, используемого как есть, (98%).
LCMS (m/z): 418,3 (MH+), 0,89 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,50 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 4,67 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,28 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,94 (с, 3H), 1,45 (с, 18Н).
- 65 032754
Стадия 2. трет-Бутил-5-(2-(метилтио)этил)пиразин-2-илкарбамат.
К 2-(5-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)этил метансульфонату (540 мг, 1,293 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли тиометилат натрия (408 мг, 5,82 ммоль) и перемешивали при 85°C в течение 3 ч с последующей LCMS. Реакции давали охладиться, добавляли 200 мл этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой экстрагировали и промывали водой (3 *), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали через 2 см слой силикагеля и подвергали флэш-хроматографии с этилацетатом. Растворитель концентрировали до постоянной массы, получая 294 мг желаемого продукта в форме свободного основания, которое использовали как есть, (84%).
LCMS (m/z): 270,4 (Mtf), 0,84 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 9,19 (с, 1Н), 8,08 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,20 (с ушир., 1Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 2,79-2,94 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н).
Стадия 3. трет-Бутил-5-(2-(метилсульфонил)этил)пиразин-2-илкарбамат.
К трет-бутил-5-(2-(метилтио)этил)пиразин-2-илкарбамату (292 мг, 1,084 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 40% (3,5 мл) свежеприготовленного раствора mCPBA (972 мг, 4,34 ммоль) в DCM (8,7 мл) при перемешивании при комнатной температуре с последующей LCMS. Через 30 мин добавляли еще 15% (1,3 мл вышеупомянутого mCPBA раствора) и перемешивали в течение 30 мин с последующей LCMS. Затем добавляли еще 5% (0,044 мл вышеупомянутого mCPBA раствор) и перемешивали в течение еще 30 мин. Реакция с последующей LCMS. К реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата и избыток насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой экстрагировали и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3 *), фильтровали и концентрировали до постоянной массы, получая 320 мг желаемого продукта, который использовали как есть, (98%).
LCMS (m/z): 302,1 (Mtf), 0,62 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 9,20 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,23 (с ушир. 1Н), 3,47-3,57 (м, 2Н), 3,263,36 (м, 2Н), 2,86-2,93 (м, 3Н), 1,55 (с, 9Н).
Стадия 4. 5-(2-(Метилсульфонил)этил)пиразин-2-амин.
К трет-бутил-5-(2-(метилсульфонил)этил)пиразин-2-илкарбамату (320 мг, 1,062 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли TFA (2,5 мл, 32,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель концентрировали до постоянной массы. Продукт превращали в свободное основание карбоната на твердой подложке 2,5 г при 0,8 ммоль/г с 6 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 5 мин. Твердую подложку отфильтровывали и подвергали флэш-хроматографии с ацетонитрилом. Продукт концентрировали до постоянной массы, получая желаемый продукт, который использовали как есть, получая количественный выход (1,062 ммоль).
LCMS (m/z): 202,1 (Mtf), 0,20 мин.
Стадия 5. 3-Бром-5-(2-(метилсульфонил)этил)пиразин-2-амин.
К 5-(2-(метилсульфонил)этил)пиразин-2-амину (213 мг, 1,06 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли NBS (179 мг, 1,007 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель концентрировали с получением остатка. К сырому продукту добавляли этилацетат, промывали насыщенным карбонатом натрия, водой (2*), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до постоянной массы, получая 210 мг желаемого продукта в форме свободного основания, которое использовали как есть, (71%).
LCMS (m/z): 280,0/282,0 (Mtf), 0,38 мин.
Стадия 6. 4-(3-Амино-6-(2-(метилсульфонил)этил)пиразин-2-ил)-М-бензил-2-фторбензамид.
К 3-бром-5-(2-(метилсульфонил)этил)пиразин-2-амину (126 мг, 0,405 ммоль) добавляли №бензил-2фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (144 мг, 0,405 ммоль), аддукт PdCl^dppfkC^Cb (33,1 мг, 0,040 ммоль), DME (1,5 мл) и затем 2 М водный раствор карбоната натрия (0,607 мл, 1,214 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 125°C в течение 12 мин с последующей LCMS. К реакционной смеси добавляли 5 мл DME и 5 мл MeOH фильтровали и концентрировали до остатка. Сырой продукт растворяли в 2,5 мл ДМСО, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением соли TFA. К соли TFA добавляли 200 мл этилацетата, промывали насыщенным карбонатом натрия (3 *), водой (3 *), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до постоянной массы, получая 59 мг желаемого продукта 4-(3-амино-6-(2(метилсульфонил)этил)пиразин-2-ил)-М-бензил-2-фторбензамида в форме свободного основания в 34%ным выходом.
LCMS (m/z): 429,2 (Mtf), 0,65 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,95 (с, 1Н), 7,83 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=11,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,29-7,42 (м, 4Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,48-3,57 (м, 2Н), 3,18 (дд, J=9,0, 6,7 Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н).
- 66 032754
Примеры 22-24.
Синтез (+/-)-4-(3-амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)-Ы-бензил-2-фторбензамид, (R)-4-(3амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)-Ы-бензил-2-фторбензамид и (Б)-4-(3-амино-6-(2гидроксипропил)пиразин-2-ил)-Ы-бензил-2-фторбензамид.
Стадия 1. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-метилаллил)-1,3,2-диоксаборолан.
К суспензии магниевой стружки (1,139 г, 46,9 ммоль) в THF (65,1 мл) при комнатной температуре под азотом добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (5,67 мл, 39,1 ммоль). Медленно добавляли 3-бром-2-метилпроп-1-ен (3,97 мл, 39,1 ммоль), через 30 мин добавляли дополнительное количество 3-бром-2-метилпроп-1-ена (3,97 мл, 39,1 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли гептан, затем 1н. HCl. Реакционную смесь затем экстрагировали гептанами. Органические фазы промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали, получая 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилаллил)-1,3,2-диоксаборолан. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 4,67 (д, J=6,7 Гц, 2H), 1,77 (с, 3H), 1,34-1,20 (м, 12Н).
Стадия 2. 5-(2-Метилаллил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-бромпиразин-2-амина (1 г, 5,75 ммоль) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(2метилаллил)-1,3,2-диоксаборолан (1,360 г, 7,47 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-DCM (0,469 г, 0,575 ммоль), CsF (2,62 г, 17,24 ммоль), очищали азотом. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в масляной бане в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические фазы промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток растворяли в 1н. HCl (10 мл), водный слой снова экстрагировали в EtOAc, водный затем нейтрализовали до pH 8, затем экстрагировали EtOAc 3 раза. Органические фазы затем высушивали и концентрировали. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии.
LCMS (m/z): 150,5 (MH+), 0,28 мин.
Стадия 3. Х,Х-Ди-трет-бутил(5-(2-метилаллил)пиразин-2-ил) карбамат.
К раствору 5-(2-метилаллил)пиразин-2-амина (235 мг, 1,575 ммоль) в DCM (5,2 мл) добавляли Boc2O (731 мкл, 3,15 ммоль), затем DMAP (385 мг, 3,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 30 мл DCM и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2*), водой (1х), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацета
- 67 032754 том (0-30%) и гептаном, получая 250 мг продукта.
LCMS (m/z): 350,1 (MH+), 1,12 мин;
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,45 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,41-8,33 (м, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 3,57 (с, 2H), 1,73 (с, 3H), 1,43 (с, 18H).
Стадия 4. (+/-)^Х-Ди-трет-бутил(5-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)карбамат.
^№Ди-трет-бутил(5-(2-метилаллил)пиразин-2-ил)карбамат (120 мг, 0,343 ммоль) в метаноле (6,8 мл) охлаждали до -78°C, барботировали озон в течение 6 мин. Затем очищали азотом в течение 5 мин. Медленно добавляли NaBH4 (39,0 мг, 1,030 ммоль) в метаноле (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч медленно добавляли насыщ. NH4Cl. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические фазы промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 354,1 (MH+), 0,84 мин.
Стадия 5. (+/-)-1-(5-Аминопиразин-2-ил)пропан-2-ол.
К (+/-)^Х-ди-трет-бутил(5-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)карбамату (110 мг, 0,311 ммоль) в DCM (3,11 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь совместно упаривали с толуолом. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 154,1 (MH+), 0,24 мин.
Стадия 6. (+/-)-1-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)пропан-2-ол.
К раствору (+/-)-1-(5-аминопиразин-2-ил)пропан-2-ола (47 мг, 0,307 ммоль) в DCM (3,0 мл) при 0°C добавляли NBS (49,1 мг, 0,276 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. После гашения насыщенным NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 234. 0 (MH+), 0,40 мин.
Стадия 7. (+/-)-4-(3-Амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)-№бензил-2-фторбензамид.
К раствору (+/-)-1-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропан-2-ола (30 мг, 0,129 ммоль) в DME (970 мкл) добавляли 4-(бензилкарбамоил)-3-фторфенилбороновую кислоту (31,8 мг, 0,116 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)CH2Cl2 (10,56 мг, 0,013 ммоль), 2 М Na2CO3 (323 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 10 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой, органические фазы высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и обессоливали, получая (+/-)-4-(3-амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2ил) -N-бензил-2-фторбензамид.
LCMS (m/z): 381,2 (MH+), 0,67 мин;
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,95-7,81 (м, 2H), 7,66 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=1,6, 11,7 Гц, 1H), 7,43-7,31 (м, 4H), 7,31-7,19 (м, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,16-4,04 (м, 1H), 2,79 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Стадия 7. ^)-4-(3-Амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)-Х-бензил-2-фторбензамид и (S)-4-(3амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)-Х-бензил-2-фторбензамид.
Рацемический (+/-)-4-(3-амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)-Х-бензил-2-фторбензамид разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 mic AD, 4,6^100 мм, метанол + 0,1% DEA=40%, 5 мл/мин). Полярный энантиомер, (И)-4-(3-амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)-Х-бензил-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 1,39 мин.
LCMS (m/z): 381,2 (MH+), 0,67 мин.
Менее полярный энантиомер, ^)-4-(3-амино-6-(2-гидроксипропил)пиразин-2-ил)-Х-бензил-2фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 1,97 мин.
LCMS (m/z): 381,2 (MH+), 0,67 мин.
Стереохимию определяли произвольно.
Синтез 3-бром-5-(2-этоксиэтил)пиразин-2-амина
Схема 43
- 68 032754
Стадия 1. (Е)-5-(2-Этоксивинил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-бромпиразин-2-амина (200 мг, 1,149 ммоль) в DME (2874 мкл) добавляли (Е)-2-(2этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (341 мг, 1,724 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (94 мг, 0,115 ммоль) и 2 М Na2CO3 (958 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали EtOAc, фильтрат разделяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc три раза, объединенные органические фазы высушивали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией, получая (E)-5-(2-этоксивинил)пиразин-2-амин.
LCMS (m/z): 166,1 (MH+), 0,41 мин.
Стадия 2. 5-(2-Этоксиэтил)пиразин-2-амин.
К раствору (E)-5-(2-этоксивинил)пиразин-2-амина (75 мг, 0,454 ммоль) в этаноле (4,54 мл) добавляли Pd/C (48,3 мг, 0,454 ммоль). Реакционную смесь очищали азотом в течение 10 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч под водородным баллоном. Реакционную смесь затем фильтровали через Celite и промывали метанолом и EtOAc, затем концентрировали. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 168,1 (MH+), 0,33 мин.
Стадия 3. 3-Бром-5-(2-этоксиэтил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-(2-этоксиэтил)пиразин-2-амина (45 мг, 0,269 ммоль) в DCM (897 мкл) добавляли NBS (43,1 мг, 0,242 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. После гашения насыщенным NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 246,0 (MH+), 0,59 мин.
Синтез (+/-)-2-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропан-1-ол
Схема 44
Стадия 1. 5-(3-(Бензилокси)проп-1-ен-2-ил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-бромпиразин-2-амина (200 мг, 1,149 ммоль) добавляли (3-(бензилокси)проп-1-ен-2ил)трифторборат калия (350 мг, 1,379 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (94 мг, 0,115 ммоль), Cs2CO3 (112 4 мг, 3,4 5 ммоль). Очищали азотом. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в масляной бане в течение 6 ч. Реакционную смесь затем разделяли между EtOAc и водой, органические слои объединяли и промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая 5-(3-(бензилокси)проп-1-ен-2-ил)пиразин2-амин с 61%-ным выходом.
LCMS (m/z): 245,2 (MH+), 0,67 мин;
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,26 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=4,3 Гц, 5H), 5,91 (с, 1H), 5,44 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,49 (с, 2H).
Стадия 2. (+/-)-5-(1-(Бензилокси)пропан-2-ил)пиразин-2-амин.
К раствору 5-(3-(бензилокси)проп-1-ен-2-ил)пиразин-2-амина (91 мг, 0,377 ммоль) в метаноле (3771 мкл) при комнатной температуре добавляли Pd/C (40,1 мг, 0,377 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под водородным баллоном в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и EtOAc. Сырой материал использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 244,2 (МН+), 0,62 мин.
Стадия 3. (+/-)-2-(5-Аминопиразин-2-ил)пропан-1-ол.
Раствор 5-(1-(бензилокси)пропан-2-ил)пиразин-2-амина (80 мг, 0,329 ммоль) в 1н. HCl (1096 мкл) нагревали в масляной бане в течение 7 ч, охлаждали, реакционную смесь экстрагировали EtOAc, водный слой концентрировали досуха, получая сырой продукт как соль HCl и использовали в реакции на следующей стадии.
- 69 032754
LCMS (m/z): 154,1 (MH+), 0,26 мин.
Стадия 4. (+/-)-2-(5-Лмино-6-бромпиразин-2-ил)пропан-1-ол.
К раствору 2-(5-аминопиразин-2-ил)пропан-1-ола (30 мг, 0,196 ммоль) в DCM (653 мкл) при 0°C добавляли NBS (31,4 мг, 0,176 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. После гашения насыщенным раствором NaHCO3, реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 234,0 (MH+), 0,40 мин.
Синтез 3-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пропаннитрил.
Схема 45
NH, Стадия 1 NBoc2 I Стадия 2 NBoc2 I Стадия 3
nA Вос20 nA NBS A LDA
V DMAP AIBN ^N MeCN
т 40% I нагревание I -78°C
с обратным Вг холодильником 40%
Стадия 1. ^№Ди-трет-бутил(5-метилпиразин-2-ил)карбамат.
К раствору 5-метилпиразин-2-амина (1 г, 9,16 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при комнатной температуре добавляли Boc2O (4,47 мл, 19,24 ммоль), затем DMAP (1,679 г, 13,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения насыщенным NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Желаемый продукт получали в форме твердого вещества белого цвета флэш-хроматографией на колонке (20% EtOAc в гептане).
LCMS (m/z): 310,0 (MH+), 0,93 мин.
Стадия 2. ^№Ди-трет-бутил(5-(бромметил)пиразин-2-ил)карбамат.
К раствору Н№ди-трет-бутил(5-метилпиразин-2-ил)карбамата (1,37 г, 4,43 ммоль) в CCl4 (14,76 мл) добавляли NBS (0,828 г, 4,65 ммоль), пероксид бензоила (0,107 г, 0,443 ммоль), AIBN (0,073 г, 0,443 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Обработка, твердое вещество отфильтровывали, органические фазы концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая целевой продукт с 36%-ным выходом.
LCMS (m/z): 231,1 (MH+-Boc), 1,04 мин.
Стадия 3. трет-Бутил-5-(2-цианоэтил)пиразин-2-илкарбамат.
н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах 103 мкл, 0,258 ммоль) добавляли в диизопропиламин (39,3 мкл, 0,276 ммоль) в сухом THF при 0°C под аргоном, смесь затем перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем охлаждали до -78°C, медленно добавляли ацетонитрил (14,12 мкл, 0,270 ммоль), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, снова охлаждали до -78°C и медленно добавляли ^№ди-трет-бутил(5-(бромметил)пиразин-2ил)карбамат (100 мг, 0,258 ммоль) в THF (0,5 мл), реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры, через 2 ч, реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl, затем экстрагировали EtOAc. Органические фазы промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией (40% EtOAc/гептан), получая трет-бутил-5-(2-цианоэтил)пиразин-2-илкарбамат с 40%-ным выходом.
LCMS (m/z): 193,1 (MH+-tBu), 0,70 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 9,22 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 3,09 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,83 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,52-1,36 (м, 8Н).
Стадия 4. 3-(5-Лминопиразин-2-ил)пропаннитрил.
К раствору трет-бутил-5-(2-цианоэтил)пиразин-2-илкарбамата (25 мг, 0,101 ммоль) в DCM (0,336 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0,1 мл, 1,298 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После гашения насыщенным NaHCO3 реакционную
- 70 032754 смесь экстрагировали DCM. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 149,1 (MH+), 0,24 мин.
Стадия 5. 3-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)пропаннитрил.
К раствору 3-(5-аминопиразин-2-ил)пропаннитрила (45 мг, 0,304 ммоль) в DCM (1519 мкл) при 0°C добавляли NBS (48,7 мг, 0,273 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. После гашения NaHCO3, реакционную смесь экстрагировали EtOAe 3 раза. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 227/229,1 (MH+), 0,45 мин.
Синтез 5-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пиперидин-2-она.
Стадия 1. трет-Бутил-5-метилпиразин-2-илкарбамат.
К раствору 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (2,5 г, 18,1 ммоль), трет-бутанола (6,92 мл, 72,4 ммоль), Et3N (3,78 мл, 27,1 ммоль) в 1,4-диоксане (12,5 мл) при 95°C по каплям добавляли дифенилфосфорил азид (DPPA, 3,23 мл, 18,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°C в течение 1,5 ч с последующей 2-й частью DPPA (1 мл, 5,6 ммоль) и нагревали в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и остаток разбавляли EtOAe (50 мл), промывали водой мл), 3 М NaOH (30 мл), насыщ. NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом EtOAe/CH2Cl2 (0-20%), получая трет-бутил-5-метилпиразин-2-илкарбамат в форме твердого вещества белого цвета.
LCMS (m/z): 210,1 (MH+), 0,69 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 9,17 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,75 (с ушир., 1H), 2,51 (с, 3H), 1,56 (с, 9H).
Стадия 2. трет-Бутил-5-(бромметил)пиразин-2-илкарбамат.
Раствор трет-бутил-5-метилпиразин-2-илкарбамата (2,79 г, 13,33 ммоль), NBS (2,61 г, 14,67 ммоль) и AIBN (0,219 г, 1,33 ммоль) в CCl4 (45 мл) очищали аргоном, затем раствор нагревали при 85°C на масляной бане в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и остаток повторно растворяли в EtOAe (~50 мл), промывали разбавленным водным раствором NaOH дважды (10 мл 1н. NaOH, разбавленный в 20 мл H2O), солевым раствором (30 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали. Остаток далее очищалин флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAe/CH2Cl2 (0-30%), и получали трет-бутил-5-(бромметил)пиразин-2-илкарбамат в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
LCMS (m/z): 288,1/290,1 (MH+), 0,82 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 9,26 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,62 (с ушир., 1H), 4,56 (с, 2H), 1,56 (с, 9H).
Стадия 3. трет-Бутил-5-(цианометил)пиразин-2-илкарбамат.
Смесь трет-бутил-5-(бромметил)пиразин-2-илкарбамата (0,75 г, 2,60 ммоль) и NaCN (0,255 г, 5,21 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Реакционную
- 71 032754 смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 0,5н. NaOH (10 мл) и экстрагирвали EtOAc (2х20 мл), слои EtOAc объединяли, промывали 0,5н. NaOH (10 мл), высушивали (Na2SO4), концентрировали и сырой остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/GH^E (0-20%), получая трет-бутил-5-(цианометил)пиразин-2-илкарбамат (0,40 г, выход 65,6%).
LCMS (MH4-tBu): 179,0 (MH4), 0,68 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDClз) δ: м.д. 9,28 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,59 (с ушир., 1H), 3,91 (с, 2H), 1,57 (с, 9H).
Стадия 4. Этил-4-(5-(трет-бутоксикарбониламино)пиразин-2-ил)-4-цианобутаноат.
К трет-бутил-5-(цианометил)пиразин-2-илкарбамату (0,32 г, 1,37 ммоль) в смеси растворителей этанол/2-метилтетрагидрофуран (5 мл/5 мл) добавляли свежеприготовленный этилат натрия (1 М, 1,366 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин с последующим добавлением этилакрилата (145 мкл, 1,366 ммоль), смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили в этот момент времени, добавляя насыщ. NaHCOз (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин, разбавляли EtOAc (20 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали буфером фосфата натрия с pH 7,0 и слой EtOAc концентрировали, светлокоричневое остаточное масло очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя с градиентом EtOAc/гептан (0-50%), получая этил-4-(5-(трет-бутоксикарбониламино)пиразин-2-ил)-4-цианобутаноат (100 мг, 22%).
LCMS (m/z): 279,2 (MH4-tBu), 0,86 мин.
Стадия 5. трет-Бутил-5-(6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-илкарбамат.
Под аргоном к этил-4-(5-(трет-бутоксикарбониламино)пиразин-2-ил)-4-цианобутаноату в этанольном растворе (94 мг, 0,281 ммоль/8 мл) добавляли суспензию катализатора на основе никеля Ренея в этаноле (никель в этаноле ~2 мл, количество никеля Ренея не было точно измерено) и реакционную смесь перемешивали под баллоном H2 после 3-кратной замены воздушной атмосферы, нагревая с помощью внешней масляной бани при 56°С в течение ночи с баллоном H2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита, фильтрат концентрировали, получая трет-бутил5-(6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-илкарбамат в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 6. 5-(5-Аминопиразин-2-ил)пиперидин-2-он.
Смесь трет-бутил-5-(6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-илкарбамата (60 мг, 0,205 ммоль) и конц. HQ (1 мл) в метаноле (2 мл) нагревали при 70°С с использованием масляной бани в течение 1 ч и реакционную смесь охлаждали, концентрировали досуха, остаток повторно растворяли в метаноле (3 мл) и к нему добавляли NaHCOз (200 мг), смесь нагревали при 70°С с использованием масляной бани в течение 2 ч. Твердую суспензию реакционной смеси удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали и светложелтое твердое вещество получали как сырой 5-(5-аминопиразин-2-ил)пиперидин-2-он, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 193,1 (MH4), 0,22 мин.
Стадия 7. 5-(5-Амино-6-бромпиразин-2-ил)пиперидин-2-он.
К раствору 5-(5-аминопиразин-2-ил)пиперидин-2-ону (25 мг, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°С добавляли NBS (23,2 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток подщелачивали 1н. NaOH (140 мкл), разбавляли метанолом (2 мл), концентрировали. Остаток растирали с EtOAc (3х1 мл) и супернатанты EtOAc собирали, объединяли и концентрировали, светлое твердое вещество получали как сырой 5-(5-амино-6-бромпиразин-2-ил)пиперидин-2-он, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 241/243 (MH4), 0,41 мин.
- 72 032754
Пример 25.
Синтез 4-(2-амино-5-(6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)^-(Ъ)-'1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
Схема 47
Стадия 1. 5-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиридин-2(1Н)-он.
К раствору 5-бромпиридин-2(1Н)-она (2,01 г, 11,55 ммоль) в DMF (30 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (0,924 г, 23,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К этой смеси медленно добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (2,89 г, 17,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. LCMS - 0,26 мин, MH+ 304,1 (неполярный способ). Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NH4Cl и затем разбавляли этилацетатом. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции промывали водой и солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке, используя 0-50% EtOAc/гептан. 5-Бром-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)пиридин-2(1Н)-он получали в форме желтой вязкой жидкости.
LCMS (m/z): 304/306 (MH+), 0,95 мин.
Стадия 2. 6'-Фтор-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-[3,3'-бипиридин] -6-( 1 Н)-он.
К раствору 5-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиридин-2(1Н)-она (568 мг, 1,868 ммоль) в DME (6227 мкл, отношение: 2.000) при комнатной температуре добавляли PdCl2(dppf) (68,3 мг, 0,093 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (500 мг, 2,242 ммоль), 2 М Na2CO3 (3113 мкл, отношение: 1.000). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе в течение 10 мин при 120°C. К реакционной смеси добавляли сульфат натрия и EtOAc. После фильтрации летучие вещества удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (градиент EtOAc в гептане) с получением 6'-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-[3,3'-бипиридин]-6-(1Н)-она (52%).
LCMS (m/z): 321,3 (MH+), 0,93 мин.
Стадия 3. 5-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиперидин-2-он.
В стальной баллон добавляли раствор 6'-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-[3,3'бипиридин]-6-(1Н)-она (311 мг, 0,971 ммоль) в MeOH (остается 60% пространства сверху) с последующим добавлением Pd/C (207 мг, 0,194 ммоль). После дегазации потоком азота стальной баллон герметизировали с газообразным водородом до 250 psi. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. LCMS -0,9 мин. MH 325,1 (единственный главный). Реакционную смесь фильтровали через Celite (промывали EtOAc). Летучие вещества концентрировали в вакууме, получая сырой 5(6-фторпиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиперидин-2-он (290 мг, 0,894 ммоль, 92%), который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. 5-(6-Аминопиридин-3-ил)пиперидин-2-он.
К 5-(6-фторпиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пиперидин-2-ону (290 мг, 0,894 ммоль) в стальном баллоне добавляли раствор гидроксида аммония (34,8 мкл, 0,894 ммоль) (остается 40% объема). Стальной реактор нагревали при 150°C в течение 44 ч (давление 250 psi на индикаторе). LCMS - 0,23 мин, МН+ 192,1 (без SEM); 0,66 мин, MH+ 322,1 (с SEM). После разбавления MeOH и толуолом летучие вещества полностью удаляли в вакууме. 5-(6-Аминопиридин-3-ил)пиперидин-2-он использовали для следующей стадии.
- 73 032754
Стадия 5. 5-(6-Амино-5-бромпиридин-3-ил)пиперидин-2-он.
К раствору 5-(6-аминопиридин-3-ил)пиперидин-2-она (132 мг, 0,690 ммоль) в ацетонитриле (8,00 мл) при 0°C добавляли NBS (98 мг, 0,552 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин после нагревания до комнатной температуры. LCMS 0,28 мин, MH' 270/272; 0,7 мин, mh+ 400,1/402,1 (защищенный SEM). После гашения раствором Na2S2O3 реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме. Сырой 5-(6-амино-5-бромпиридин-3ил)пиперидин-2-он использовали для следующей стадии.
Стадия 6. 4-(2-Амино-5-(6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-№-^)-1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
В микроволновую ампулу добавляли 5-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)пиперидин-2-он (45 мг, 0,167 ммоль), ^)-(4-((1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)бороновую кислоту (56,2 мг, 0,167 ммоль), PdCl2(dppf) (12,19 мг, 0,017 ммоль), DME (1111 мкл, отношение: 2.000) и Na2CO3 (2 M раствор) (555 мкл, отношение: 1.000). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 10 мин при 120°C. LCMS 0,58 мин, MH' 483,2; 0,85 мин, MH' 613,3. После добавления безводного сульфата натрия для удаления воды реакционную смесь фильтровали и высушивали в вакууме. Небольшую часть очищали препаративной ВЭЖХ, получая 4-(2-амино-5-(6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-
3-ил)-№-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид в форме диастереомерной смеси (12%).
LCMS (m/z): 483,3 (MH+), 0,56 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,89 (м, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,42-7,30 (м, 3H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,25-7,15 (м, 1H), 5,18-5,03 (м, 1H), 3,87-3,64 (м, 2H), 3,47-3,35 (м, 2H), 3,11-2,97 (м, 1H), 2,46-2,30 (м, 2H), 2,08-1,91 (м, 2H).
Синтез (+/-)-4-(6-амино-5-бромпиридин-3 -ил)-1 -метилпиперидин-2-она
Схема 48
F
Стадия 1
Pd(dppf)CI2
Na2CO3, DME
СВЧ, 120°С, 10 мин
90%
F
Стадия 2
Н2 (250 psi)
Pd/C, МеОН
16ч
98%
Стадия 3
NH4OH
150°С (100 psi) ч
сырой
Стадия 1. 6-Фтор-1'-метил-[3,4'-бипиридин]-2'(1'Н)-он.
К раствору 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (500 мг, 2,242 ммоль) при комнатной температуре добавляли PdCl2(dppf) (68,3 мг, 0,093 ммоль), 4-бром-1-метилпиридин2(1Н)-он (351 мг, 1,868 ммоль), 2 М Na2CO3 (4,1 мл) и DME (8,3 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе в течение 10 мин при 120°C. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой 6-фтор-1'-метил-[3,4'-бипиридин]-2'(1'Н)-он очищали флэшхроматографией (градиент EtOAc в DCM).
LCMS (m/z): 205,2 (МН+), 0,47 мин.
Стадия 2. (+/-)-4-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он.
В стальной баллон добавляли раствор 6-фтор-1'-метил-[3,4'-бипиридин]-2'(1'Н)-она (340 мг, 1,665 ммоль) в MeOH (остается 60% пространства сверху) с последующим добавлением Pd/C (Degussa) (354 мг, 0,333 ммоль). После дегазации потоком азота стальной баллон заполняли водородом (250 psi). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite (промывали EtOAc/MeOH). Летучие вещества концентрировали в вакууме, получая сырой (+/-)-4-(6фторпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он (341 мг, 1,638 ммоль, 98%), который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 209,1 (MH+), 0,47 мин.
Стадия 3. (+/-)-4-(6-Аминопиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он.
В стальной баллон добавляли (+/-)-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он (341 мг, 1,638 ммоль) с последующим добавлением раствора гидроксида аммония (0,00 ммоль) - остается 40% пространства сверху. Реактор нагревали при 150°C в течение 20 ч (устанавливалось внутреннее давление 100 psi при нагревании). После остывания реакция была закончена. Целый растворитель (перенесенный в
- 74 032754 колбу) удаляли в вакууме. Добавляли толуол и совместно упаривали, чтобы удалить воду. Сырой продукт, (+/-)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он, использовали для следующей стадии без дополнительной очистки (87%).
LCMS (m/z): 206,1 (MH+), 0,24 мин.
Стадия 4. (+/-)-4-(6-Амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он.
К раствору (+/-)-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-она (291 мг, 1,418 ммоль) в ацетонитриле (14200 мл) при 0°C добавляли NBS (202 мг, 1,134 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин после нагревания до комнатной температуры. После гашения раствором Na2S2O3 реакционную смесь экстрагировали EtOAc, который промывали раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме. Сырой продукт (+/-)-4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он (98%) использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 284/286 (МН+), 0,34 мин.
Примеры 26-28.
4-(2-Амино-5-( 1 -метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)^-(S)-1-(3 -хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид, 4-(2-амино-5-^)-1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-№^)-1(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид и 4-(2-амино-5-^)-1 -метил-2-оксопиперидин-4- ил)пиридин-3-ил)^-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид
Следуя стадии 6 на схеме 47, используя (+/-)-4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-
2-он и ^)-(4-((1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)бороновую кислоту,
4-(2-амино-5-(1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-№^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид получали в форме диастереомерной смеси (неразделимой) (35%).
LCMS (m/z): 497,3 (MH+), 0,59 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,97 (м, 1H), 7,9 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,52-7,39 (м, 3H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,3 (м, 1H), 5,19 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,60-3,38 (м, 3H), 3,21-3,08 (м, 1H), 2,72-2,58 (м, 1H), 2,572,41 (м, 1H), 2,21-1,95 (м, 2Н).
Диастереомерную смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6*100 мм, 5 мл/мин, EtOH+0,1%, DEA=45%, 5 мин). Полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-^)-1-метил-2оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-№^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 1,82 мин. Менее полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-^)-1метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-№^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 2,35 мин. Абсолютную стереохимию для обоих диасте реомеров указывали произвольно.
Примеры 29-31.
4-(2-Амино-5-( 1 -метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор^-(R)-1 -фенилэтил)бензамид, 4-(2-амино-5 -(R)-1 -метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3 -ил)-2-фтор-№^)-1 -фенилэтил)бензамид и
4-(2-амино-5 -(S)-1 -метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3 -ил)-2-фтор^-(R)-1 -фенилэтил)бензамид
на схеме 47, используя (+/-)-4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпиперидинСледуя стадии
2-он и ^)-(3-фтор-4-(1-фенилэтил)карбамоил)фенил)бороновую кислоту, 4-(2-амино-5-(1-метил-2оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№^)-1-фенилэтил)бензамид, получали в форме диастереомерной смеси (неразделимой) (34%).
LCMS (m/z): 447,3 (MH+), 0,58 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,85 (м, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,41-7,20 (м, 6H), 7,18 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 3,51-3,29 (м, 3H), 3,13-2,98 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,60-2,48 (м, 1H), 2,48-2,30 (м, 1H), 2,10-1,85 (м, 2H), 1,58-1,38 (м, 3H).
- 75 032754
Диастереомерную смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6x100 мм, 100 мл/мин, IPA40,1%, DEA=40%, 5 мин). Полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-Щ)-1-метил-2оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№Щ)-1-фенилэтил)бензамид, получали при комнатной температуре в течение 1,67 мин.
LCMS (m/z): 447,3 (MH4), 0,64 мин.
Менее полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-^)-1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-2фтор-№Щ)-1-фенилэтил)бензамид, получали при комнатной температуре в течение 2,37 мин.
LCMS (m/z): 447,2 (МН4), 0,64 мин.
Абсолютную стереохимию для обоих диастереомеров указывали произвольно.
Примеры 32-34. 4-(2-Амино-5-(1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-№Щ)-1-(3хлорфенил)этил)-2-фторбензамид, 4-(2-амино-5-Щ)-1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-№ Щ)-1-(3-хлорфенил)этил)-2-фторбензамид и 4-(2-амино-5-Щ)-1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3oa)-N-(R)-1 -(3 -хлорфенил)этил)-2-фторбензамид
47, на схеме
Следуя стадии 6 используя (R)-(4-(( 1 -(3 -хлорфенил)этил)карбамоил)-3фторфенил)бороновую кислоту, 4-(2-амино-5-(1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-№Щ)-1-(3хлорфенил)этил)-2-фторбензамид получали в форме диастереомерной смеси (неразделимой) (33%).
LCMS (m/z): 481,3 (MH4), 0,70 мин;
'И ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,86 (м, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,39-7,20 (м, 5H), 7,19 (м, 1H), 5,14 (м, 1H), 3,52-3,28 (м, 3H), 3,14-2,98 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,62-2,48 (м, 1H), 2,46-2,30 (м, 1H), 2,12-1,84 (м, 2H), 1,48 (м, 3H).
Диастереомерную смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6x100 мм, 5 мл/мин, EtOH40,1% DEA=35%). Полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-Щ)-1-метил-2-оксопиперидин4-ил)пиридин-3-ил)-№Щ)-1-(3-хлорфенил)этил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 2,83 мин.
LCMS (m/z): 481,2 (MH4), 0,71 мин.
Менее полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-^)-1-метил-2-оксопиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)-№ Щ)-1-(3-хлорфенил)этил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 3,53 мин.
LCMS (m/z): 481,2 (MH4), 0,72.
Абсолютную стереохимию для обоих диастереомеров указывали произвольно.
Синтез 5-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он.
бромпиридин-3 -ил)-1 -метилпиперидин-2-он. LCMS (m/z): 284/286 (MH4), 0,34 мин.
получали 5-(6-амино-5- 76 032754
Примеры 35-37.
4-(2-Амино-5-(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид, 4-(2-амино-5-^)-1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид и 4-(2-амино-5-^)-1-метил-6-оксопиперидин-3ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид
Следуя стадии 6 на схеме 47, используя 5-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он и ^)-(4-((1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)бороновую кислоту, получали 4-(2-амино-5-(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид (33%).
LCMS (m/z): 497,2 (MH+), 0,61 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,70 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,36 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 5,19 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 3,21 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,50 (м, 2H), 2,07 (м, 2H).
Диастереомерную смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6*100 мм, EtOH+0,1%DEA=40%, 5 мл/мин). Полярный диастереомер, 4-('2-амино-5-('й)-1-метил-6-оксопиперидин-
3-ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 2,22 мин.
LCMS (m/z): 497,2 (MH+), 0,61 мин.
Менее полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-^)-1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-М^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 3,09 мин.
LCMS (m/z): 497,3 (MH+), 0,59 мин.
Примеры 38-40.
4-(2-Амино-5-(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)этил)-2фторбензамид, 4-(2-амино-5-^)-1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1-(3- хлорфенил)этил)-2-фторбензамид и 4-(2-амино-5-^)-1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-М(R)-1 -(3 -хлорфенил)этил)-2-фторбензамид
используя ^)-(4-((1-(3-хлорфенил)этил)карбамоил)-36
47, на схеме
Следуя стадии фторфенил)бороновую кислоту и 5-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпиперидин-2-он, 4-(2-амино-
5-(1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид получали в форме диастереомерной смеси (4%).
LCMS (m/z): 481,3 (MH+), 0,69 мин;
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,79-8,65 (м, 1H), 7,93-7,83 (м, 1H), 7,83-7,76 (м, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,40-7,29 (м, 3H), 7,29-7,21 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 1H), 5,22-5,07 (м, 1H), 3,52-3,32 (м, 3H), 3,16-3,01 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,48-2,34 (м, 2H), 2,07-1,92 (м, 2H), 1,55-1,40 (м, 3H).
Диастереомерную смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6*100 мм, 5 мл/мин, MeOH+0,1% DEA=35%). Полярный диастереомер, 4-('2-амино-5-('й)-1-метил-6-оксопиперидин-
3-ил)пиридин-3-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)этил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 2,98 мин.
LCMS (m/z): 481,2 (MH+), 0,71 мин.
Менее полярный диастереомер, 4-('2-амино-5-(Ъ)-1-метил-6-оксопиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)А^)-1-(3-хлорфенил)этил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 3,93 мин.
LCMS (m/z): 481,1 (MH+), 0,71 мин.
- 77 032754
Пример 41.
4-(2-Амино-5-(5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Х-(S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
Схема 50
Стадия 1. трет-Бутил-4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат.
К трет-бутил-2-оксо-4-(тозилокси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилату (0,8 г, 2,037 ммоль) (см. пример 24 в отношении синтеза) в DME (27 мл) и карбонате натрия (7 мл, 14,00 ммоль) (2 М) добавляли (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,431 г, 3,06 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,333 г, 0,407 ммоль). Очистка с N2 в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали в масляной бане при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очищали флэш-хроматографией на колонке, используя 0-50% EtOAc/гептан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, получая трет-бутил-4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1карбоксилат в форме твердого вещества грязно-белого цвета (54,7%).
LCMS (m/z): 223,2 (MH4-‘Bu), 0,743 мин.
Стадия 2. 4-(6-Фторпиридин-3-ил)-1Н-пиррол-2(5H)-он.
К трет-бутил-4-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилату (315 мг, 1,132 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали. Азеотропно обрабатывали толуолом (x=3) с получением 4-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиррол-2(5H)-она. Использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 179,2 (MH4), 0,373 мин.
Сырой выход был количественным.
Стадия 3. 4-(6-Фторпиридин-3-ил)пирролидин-2-он.
К 4-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиррол-2(5H)-ону (190 мг, 1,066 ммоль) в MeOH (10 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd/C (227 мг, 0,213 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под баллоном H2 при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН. Фильтрат упаривали. Азеотропно обрабатывали толуолом (x=3). Выход составлял 80%. Использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 181,0 (MH4), 0,341 мин.
Стадия 4. 4-(6-Фторпиридин-3-ил)-1-метилпирролидин-2-он.
К 4-(6-фторпиридин-3-ил)пирролидин-2-ону (200 мг, 0,888 ммоль) в DMF (4 мл) в ванне со льдом добавляли NaH (42,6 мг, 1,066 ммоль) и йодметан (0,067 мл, 1,066 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. LCMS показывает смесь SM и продукта (1:1). Снова добавляли NaH (42,6 мг, 1,066 ммоль) и йодметан (0,067 мл, 1,066 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полная реакция по данным LCMS. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией [0-50-80% EtOAc (содержит 10% MeO^/rem^].
- 78 032754
LCMS (m/z): 195,2 (MH+), 0,492 мин. Выход 58%
Стадия 5. 4-(6-Аминопиридин-3-ил)-1-метилпирролидин-2-он.
К 4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метилпирролидин-2-ону (100 мг, 0,515 ммоль) добавляли гидроксид аммония (2 мл, 15,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали в нагревающем блоке при 140°C в течение 48 ч. LCMS показывает 80% продукта. Реакционную смесь упаривали. Азеотропно обрабатывали толуолом (х=3) и использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 192,2 (MH+), 0,256 мин.
Стадия 6. 4-(6-Амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпирролидин-2-он.
К 4-(6-аминопиридин-3-ил)-1-метилпирролидин-2-ону (90 мг, 0,377 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) в ванне со льдом добавляли NBS (60,3 мг, 0,339 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. LCMS показывает смесь SM и продукта. Добавляли 0,1 экв. дополнительного NBS и перемешивали еще 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и добавляли 2 мл насыщ. бикарбоната натрия. Перемешивали 10 мин. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Использовали для следующей стадии (73%).
LCMS (m/z): 270,2/272,2 (MH+), 0,302 мин.
Стадия 7. 4-(2-Амино-5-(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-И-^)-2-гидрокси1 -фенилэтил)бензамид.
К 4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпирролидин-2-ону (18 мг, 0,067 ммоль) в DME (1,6 мл) и карбонате натрия (0,167 мл, 0,333 ммоль) добавляли ^)-2-фтор-И-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (30,8 мг, 0,080 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (5,44 мг, 6,66 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт как соль TFA (29,3%).
LCMS (m/z): 449,3 (MH+), 0,52 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,65 (дд, J=7,24, 4,11 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,35 Гц, 1H), 7,94-7,83 (м, 2H), 7,49-7,39 (м, 4H), 7,36 (т, J=7,63 Гц, 2H), 7,32-7,24 (м, 1H), 5,30-5,13 (м, 1H), 3,94-3,76 (м, 3H), 3,69 (квин., J=8,31 Гц, 1H), 3,50 (дд, J=9,59, 7,24 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,79 (дд, J=16,82, 9,00 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=16,82, 8,22 Гц, 1H).
Пример 42-44.
4-(2-Амино-5 -(1 -метил-5 -оксопирролидин-3 -ил)пиридин-3 -ил)-И-(S)-1 -(3 -хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид, 4-(2-амино-5-Щ)-1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-И-^)1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид и 4-(2-амино-5-^)-1-метил-5-оксопирролидин-3ил)пиридин-3-ил)-И-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид
Следуя стадии 6 на схеме 50, используя 4-(6-амино-5-бромпиридин-3-ил)-1-метилпирролидин-2-он и (S)-N-(l-(3-хлорфенил)-2-гидроκсиэтил)-2-фтор-4-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоκсаборолан-2ил)бензамид, 4-(2-амино-5 -(1 -метил-5 -оксопирролидин-3 -ил)пиридин-3 -ил)-И-(S)-1 -(3 -хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид получали в форме диастереомерной смеси (33,3%).
LCMS (m/z): 483,3 (MH+), 0,59 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,79-8,61 (м, 1H), 7,97 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,93-7,82 (м, 2H), 7,487,39 (м, 3H), 7,39-7,25 (м, 3H), 5,25-5,14 (м, 1H), 3,95-3,76 (м, 3H), 3,69 (квин., J=8,22 Гц, 1H), 3,50 (дд, J=9,78, 7,43 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,80 (дд, J=16,82, 9,00 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=16,82, 8,22 Гц, 1H).
Диастереомерную смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6*100 мм, IPA+0,1% DEA=40%, 5 мл/мин). Полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-(Щ)-1-метил-5-оксопирролидин3-ил)пиридин-3-ил)-И-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 1,41 мин.
LCMS (m/z): 483,3 (MH+), 0,586 мин;
'11 ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,79-8,61 (м, 1H), 7,97 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,93-7,82 (м, 2H), 7,487,39 (м, 3H), 7,39-7,25 (м, 3H), 5,25-5,14 (м, 1H), 3,95-3,76 (м, 3H), 3,69 (квин., J=8,22 Гц, 1H), 3,50 (дд, J=9,78, 7,43 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,80 (дд, J=16,82, 9,00 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=16,82, 8,22 Гц, 1H).
Менее полярный диастереомер, 4-(2-амино-5-^)-1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-И^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 2,16 мин.
- 79 032754
LCMS (m/z): 483,3 (MH+), 0,585 мин;
'11 ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,92 (д, J=2,35 Гц, 1H), 7,84 (т, J=8,02 Гц, 1H), 7,51-7,21 (м, 7H), 5,18 (т, J=5, 87 Гц, 1H), 3,94-3,72 (м, 3H), 3,59 (квин., J=8,22 Гц, 1H), 3,50-3,42 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,822,70 (м, 1H), 2,51 (дд, J=16,82, 8,61 Гц, 1H).
Пример 45.
Синтез (S)-4-(2-амино-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-N-(2-гидрокси1 -фенилэтил)бензамида
Схема 51
Стадия 1. 4-(6-Фторпиридин-3-ил)тетрагидро-2Ы-пиран-4-карбальдегид.
К раствору 5-бром-2-фторпиридина (2,0 г, 11,36 ммоль) в диоксане (35 мл) добавляли тетрагидро2Ы-пиран-4-карбальдегид (2,59 г, 22,73 ммоль), Pd(OAc)2 (0,25 г, 1,14 ммоль), карбонат цезия (7,41 г, 22,73 ммоль) и воду (10,24 мкл, 0,57 ммоль), xantphos (0,98 г, 1,70 ммоль). Смесь очищали азотом в течение 5 мин, полученную смесь нагревали до 110°C в масляной бане в течение 15 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO) элюируя 0-80% этилацетата в гептане, получая 4-(6-фторпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (560 мг, 2,68 ммоль, выход 23,5%) в форме масла красного цвета.
LCMS (m/z): 210 (MH+), 0,45 мин.
Стадия 2. (4-(6-Фторпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол.
К ледяному раствору 4-(6-фторпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегида (560 мг, 2,68 ммоль) в метаноле (18 мл) добавляли боргидрид натрия (91 мг, 2,41 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре среды в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая (4-(6-фторпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (550 мг, 2,60 ммоль, 97%) в форме масла коричневого цвета.
LCMS (m/z): 212 (MH+), 0,42 мин.
Стадия 3. 2-Фтор-5-(4-(йодметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин.
К ледяному раствору трифенилфосфина (983 мг, 3,75 ммоль), йода (952 мг, 3,75 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли имидазол (278 мг, 4,09 ммоль). Раствор перемешивали при температуре среды в течение 1 ч с последующим добавлением (4-(6-фторпиридин-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола (360 мг, 1,70 ммоль) в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь нагревали до 60°C в масляной бане в течение 48 ч. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO), элюируя этилацетатом (0-80%) в гептане, получая, 2-фтор-5-(4(йодметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин (330 мг, 1,03 ммоль, выход 60,3%) в форме масла светложелтого цвета.
LCMS (m/z): 322 (MH+), 0,77 мин.
- 80 032754
Стадия 4. 2-Фтор-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин.
К раствору (2-фтор-5-(4-(йодметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридина (330 мг, 1,03 ммоль) в THF (5 мл) при -15°C по каплям добавляли N-селектрид (2,26 мл, 2,26 ммоль). Раствор перемешивали при температуре среды в течение 16 ч. Раствор повторно охлаждали в ванне со льдом и добавляли 0,3 мл воды. Конечный раствор перемешивали в течение 10 мин. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в DCM. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывали и фильтрат очищали флэшхроматографией на колонке на силикагеле (ISCO), элюируя этилацетатом (0-80%) в гептане, получая 2-фтор-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин (110 мг, 0,56 ммоль, выход 54,8%) в форме бесцветного масла с >90%-ный чистотой.
LCMS (m/z): 196 (MH+), 0,64 мин.
Стадия 5. N-(2,4-Диметоксибензил)-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.
К раствору 2-фтор-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридина (110 мг, 0,56 ммоль) в (2,4-диметоксифенил)метанамине (1016 мкл, 6,76 ммоль) и DIEA (246 мкл, 1,41 ммоль) добавляли карбонат калия (156 мг, 1,12 ммоль). Полученную смесь нагревали до 160°C в масляной бане в течение 16 ч, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO) элюируя этилацетатом (0-100%) в гептане, получая №(2,4-диметоксибензил)-5-(4метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин (100 мг, 0,29 ммоль, выход 51,8%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 343 (MH+), 0,63 мин.
Стадия 6. 5-(4-Метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.
К ледяному раствору N-(2,4-диметоксибензил)-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2амина (100 мг, 0,29 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли 10 мл 30% TFA в растворе DCM. Конечный раствор перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Растворитель удаляли вакуумом. Полученный остаток повторно растворяли в этилацетате, и органический раствор промывали 1 М NaOH, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO) элюируя этилацетатом (0-100%) в гептане, получая 5-(4-метилтетрагидро-2Hпиран-4-ил)пиридин-2-амин (50 мг, 0,26 ммоль, 89%) в форме твердого вещества белого цвета.
LCMS (m/z): 193 (MH+), 0,35 мин.
Стадия 7. 3-Бром-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.
К ледяному раствору 5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амина (50 мг, 0,26 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли NBS (50,9 мг, 0,28 ммоль) в двух частях. Реакционную смесь перемешивали при температуре среды в течение 40 мин. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой, водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 3-бром-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин (70 мг, 0,26 ммоль, 99%) в форме остатка желтого цвета.
LCMS (m/z): 271/273 (MH+), 0,41 мин.
Стадия 8. (S)-4-(2-Амино-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-N-(2гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
К раствору 3-бром-5-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амина (70 мг, 0,26 ммоль) в DME (4 мл) добавляли ^)-2-фтор-№-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамид (298 мг, 0,77 ммоль) и карбонат натрия (0,64 мл, 1,29 ммоль). Смесь очищали азотом в течение 10 мин, затем добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (31,6 мг, 0,039 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в масляной бане в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (ISCO) элюируя этилацетатом (0100%) в гептане, получая 70 мг сырого продукта, который очищали ВЭЖХ, получая ^)-4-(2-амино-5-(4метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид (40,8 мг, 0,089 ммоль, выход 34,5%) как соль TFA.
LCMS (m/z): 450 (MH+), 0,61 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,22 (т, J=7,83 Гц, 1H), 7,77-7,65 (м, 2H), 7,50 (дд, J=11,74, 7,43 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 4H), 7,33 (д, J=7,43 Гц, 2H), 7,21 (д, J=11,74 Гц, 1H), 5,33 (д, J=4,70 Гц, 1H), 4,08-3,94 (м, 2H), 3,83-3,65 (м, 4H), 1,97 (ддд, J=13,40, 8,12, 5,09 Гц, 2H), 1,72 (д, J=13,69 Гц, 2H), 1,35 (с, 3H).
Пример 46.
Синтез 4-(3 -аминопиразин-2-ил)-№бензилбензамида.
Схема 52
- 81 032754
К раствору №бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (150 мг, 0,445 ммоль), 3-хлорпиразин-2-амина (74,9 мг, 0,578 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (36,3 мг, 0,044 ммоль) в DME (3,3 мл) добавляли 2 М Na2CO3 (1,11 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 10 мин). Разбавляли EtOAc и промывали дважды водой. Затем экстрагировали 1н. HCl (3x15 мл). Кислый раствор промывали простым эфиром дважды (2x15 мл) и затем подщелачивали Na2CO3. С последующей экстракцией EtOAc (20 мл, 3 раза) и затем промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и фильтровали, концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeOH) в гептане, затем концентрировали на роторном испарителе. Остаток растирали с простым эфиром, получая 80,2 мг желаемого продукта.
LCMS (m/z): 305,2 (MH4), 0,59 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ: м.д. 8,74 (д, J=8,22 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,06 (дд, J=9,39, 2,74 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,61 Гц, 2H), 7,94 (с ушир., 1H), 7,83 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,30 (т, J=7,63 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,43 Гц, 1н), 6,40 (д, J=9,39 Гц, 1H), 5,12-5,03 (м, 1H), 3,75-3,60 (м, 2Н).
Таблица 2
Соединения, полученные способом 1, описанным выше
Пример Структура Название МН+ Rt (мин) ЯМР
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,83
(с, 1Н), 7,78 (т,
J=7,6 Гц, 1Н) ,
7,66 (д, J=7,8 Гц,
1Н), 7,60 (д,
(R)-4-(3-амино- J=ll,3 Гц, 1Н) ,
Ο ζ 6-(тетрагидро- 7,46-7,39 (м, 2Н) ,
nh2 Ρί 2Н-пиран-4- 7,35 (т, J=7,6 Гц,
χΜ . н |Ι F ил)пиразин-2- 2Н), 7,27 (д,
47 |l N 421,3 0,8
ил)-2-φτορ-Ν- J=7,0 Гц, 1Н),
Λ (1- 5,26 (д, J=7,0 Гц,
XT фенилэтил)бенза 1Н) , 4,05 (д,
МИД J=10,6 Гц, 2Н) ,
3,57 (т, J= 10,4
Гц, 2Н) , 2,95 (д,
J=4,7 Гц, 1Н) ,
1,96-1,78 (м, 4Н) ,
1,58 (д, J=7,0 Гц,
ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 8,21
( с ушир., 1Н) ,
(R)-4-(3-амино-
7,91-7,80 (м, 2Н) ,
6- (тетрагидро-
7,75-7,65 (м, 2Н) ,
F Ο .¼ N Ο 2Н-пиран-4- 7,60 (д, J= 11,7
νη2 < N SO Μ ил)пиразин-2-
1 II Η F Гц, 1Н), 7,42- 7,29
48 У II ил)-2-φτορ-Ν- 558,3 0,8
(м, 2Н), 4,15 (д,
(1- (2-
π J=4,3 Гц, 1Н) ,
XT фторфенил)сульф
4,10-4,00 (м, 2Н) ,
онил)пиперидин-
3,68 (д, J=8,6 ГЦ,
3-ил)бензамид
1Н), 3,57 (дт,
J=2,3, 11,5 ГЦ,
2Н), 3,50-3,40 (м,
- 82 032754
(R)-4-(3-амино6-(тетрагидроил)пиразин-2(фенилсульфонил )пиперидин-3ил)бензамид
(2,2,2-трифтор2Н-пиран-4-
(+/-)-4-(3амино-6(тетрагидро-2Нпиран-4ил)пиразин-2ил)-N-(2,2 — дифтор-1фенилэтил)-2фторбензамид амино-6(тетрагидро-2Нпиран-4ил)пиразин-2-
1Н), 3,03-2,88 (м,
2Н) , 1,99-1,78 (μ,
5Н) , 1,76-1,65 (μ,
1Н) , 1,65-1,54 (μ,
1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7 ,89-
7,75 (м, 4Η) ,
7,74 -7,65 (м, 2Η) ,
7,65 -7,56 (м, 3Η) ,
4,16 ( с ушир . ,
1Н) , 4,11-4,00 (μ,
2Н) , 3,57 (дт,
J=2, 5, 11,4 Гц,
ЗН) , 3,00-2,89 (μ,
1Н) , 2,84-2,65 (μ,
2Н) , 1,95-1,78 (μ,
6Н) , 1,69 (дд,
J=3, 5, 9,8 ГЦ,
1Н), 1,58-1,43 (μ,
1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,77
(с, 1Н) , 7,71 (μ,
1Н) , 7,64-7,48 (μ,
2Н) , 7,45-7,37 (μ,
2Н) , 7,38-7,23 (μ,
ЗН) , 6,29-5,93 (μ,
1Н) , 5,54-5,42 (μ,
1Н) , 4,06-3,88 (μ,
2Н) , 3,54-3,42 (μ,
2Н) , 2,92-2,76 (μ,
1Н) , 1,90-1,67 (μ,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО -d6) δ м.д.
9,67 (д, J= 9,39
Гц, 1Н) 7,88 (с,
1Н) 7,70-7,48 (μ,
6Н) 7,47-7,22 (μ,
4Н) 5,96 (τ,
0=9, 00 Гц, 1Η)
- 83 032754 фенилэтил)бенза
МИД
4-(З-амино-6(тетрагидро-2Нпиран-4ил)пиразин-2ил)-Ы-бензил-2φτορ-Νметилбензамид
О (S)-4-(3-амино6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)-Νметилбензамид
421,3
451,2
IMP (400 МГц,
DSMO -d6) δ м. д.
7,92 (д , J=7,0 Гц,
1Н) , 7, 68-7,51 (м,
ЗН) , 7, 43-7,26 (м,
5Н) , 7,21 (д,
0=7, 0 Гц, 1Н),
4,73 (с , 1Н), 4,49
(с, 1Н) , 3,97-3,88
(м, 2Н) , 3,44 (м,
2Н скрываются в
ВОДНОМ пике), 2,90
(с, 1Н) f 2,88-2,8 С
(м, ЗН) , 1,78-1,69
(м, 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-dg) δ м. д.
7,89 (д, J=3,l Гц,
1Н), 7,63-7,52 (м,
2Н), 7,45 (т,
J=7,6 Гц, 1Н) ,
7,38-7,31 (м, ЗН) ,
7,31-7,21 (м, 2Н) ,
5,75 (дд, J= 6,3,
8,6 Гц, 1Н), 4,76
( с ушир., 1Н) ,
4,03-3,93 (м, 1Н) ,
Гц, 1Н), 2,76
1Н) , 2,70 (с,
I, 74-1,67 (м,
- 84 032754
54 о ναΧΤ (S)-(4-(3- амино-6- (тетрагидро-2Нпиран-4- ил)пиразин-2- ил)фенил) (4 фенилоксазолиди н-3-ил)метанон 431,3 0,69 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 7,78 (с ушир., 1Н), 7,70 (с ушир., 1Н), 7,40 (с ушир., 1Н), 7,34 (с ушир., 1Н), 7,26 (с ушир., 1Н), 6,02 (с ушир., 1Н), 5,31 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 5,04 (с ушир., 1Н), 3,91 (д, J=ll,0 Гц, 1Н), 2,82 (с ушир. , 1Н), 2,04 (с, 1Н), 1,71 (с ушир., 2Н), 1,20 (с, 2Н)
55 F О Г0Н NH2 Д| h 'γΑ L>n ci ύ (S)-4-(3-амино- 6-(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N-(1—(3— хлор-4фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 489,1 0,76 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,907,83 (м, 2Н), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=ll,7 Гц, 1Н) , 7,56 (дд, J=2,0, 7,0 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (м, 1Н), 7,32-7,18 (м, 1Н), 5,18 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,10-4,01 (м, 2Н) , 3,91-3,80 (м, 2Н) , 3,65-3,53 (м, 2Н) , 3,03-2,88 (м, 1Н), 1,99-1,78 (м, 4Н)
56 F О Г°Н NH2 [|T^N>4V^I 1 JI J H II J 5 0*f*0 (S)-4-(3-амино- 6- (1- (метилсульфонил )пиперидин-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1- 514,2 0,643 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,56 (с ушир., 1Н) 7,89-7,70 (м, 2Н) 7,66-7,46 (м, 2Н) 7,41-7,07 (м, 5Н) 5,23-5,01 (м, 1Н)
- 85 032754
фенилэтил)бенза МИД 3.90- 3,60 2.91- 2,62 2,06-1,61 (м, 4Н) (м, 6Н) (м, 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м. д. 8,73
(д, J=6,26 Гц, 1Н)
(R)-4-(3-амино- 7,78 (с, 1Н) 7,63-
F 0 -_ 6- (1- 7,71-7,63 (м, 1Н)
NH, Г A V>
1 1 A H V метилсульфонил) 7,60-7,47 (м, 2Н)
1 Π % . N Cl пиперидин-4- 532/5 7,35 (с, 1Н) 7,29-
57 I 0,85
A ил)пиразин-2- 34 7,13 (м, ЗН) 5,07-
У ил)-N-(1-(3- 5,19-5,07 (м, 1Н)
zSs crpo хлорфенил)этил) 3,75 (д, J=12,13
-2-фторбензамид Гц, 2Н)) 2,86-2,65
(м, 6Н) 1,99-1,70
(м, 4Н) 1,53-1,40
(м, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,85-
7,68 (м, 1Н) ,
(S)-метил-4-(5- 7,42-7,64 -7,42 (м,
XOH амино-6-(3-
-_ 2Н), 7,41 -7,05 (м,
NHo if Αγ 'A7 AA фтор-4-((2-
чА H I J 5Н), 5,22 -5,00 (м,
n l ir AA гидрокси-1- 1Н) 4, 14 (д,
58 фенилэтил)карба 494,2 0,709
I J=13,3 Гц, 2Н),
A моил)фенил)пира
M 3,83-3,69 (м, 2Н)
зин-2-
A\~/ 3,60 (с, ЗН) 2,99-
о о ил)пиперидин-1-
2,63 (м, ЗН), 1,80
карбоксилат
(д, J=12,52 Гц,
2Н) , 1,7С -1,55 (м,
2Н)
(S)-метил-4-(5- ХН ЯМР (400 МГц,
/ОН амино-6-(4-((1- CD3OD) δ м.д. 7,90-
F о (3-хлорфенил)- 7,81 (м, 2Н) 7,72-
nh2 Г fA Άγ ч A <^N' H A 2- 528,2 7,58 (м, 2Н) 7,46
Cl гидроксиэтил)ка /530, (с, 1Н) 7,41-7,24
59 0,777
A рбамоил)-3- 2 (м, ЗН) 5,19 (т,
0 фторфенил)пираз J=5,67 Гц, 1Н)
O'^O'' ин-2- 4,23 (д, J=12,91
ил)пиперидин-1- Гц, 2Н) 3,92-3,78
карбоксилат
- 86 032754
о^
(S)-4-(6-(1ацетилпиперидин -4-ил)-3аминопиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД
478,2 (м, 2Н) 3,70(с,
ЗН) 3,06-2,82(м,
ЗН) 1,90(д,
J=12,52 Гц, 2Н)
1,72 (кв.в,
J=12,52, 4,30 Гц,
2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,81-
7,69 (м, 2Н) ,
7,62-7,45 (м, 2Н) ,
7,09-7,37-7,09 (м,
6Н), 6,5 (дд,
J=8,61, 2,35 ГЦ,
1Н) , 6,50 (дд,
J=13,50, 2,15 Гц,
1Н) , 5,17-5,01 (м,
1Н), 4,55 (д,
J=13,30 Гц, 1Н)
3,94 (д, J= 13,69
Гц, 1Н) 3,83 -3,63
(м, 2Н) 2,88 (тт,
J=ll,84, 3,62 ГЦ,
1Н) 2,67 (тд,
J=12,91, 2,35 Гц,
1Н) 2,03 (с, ЗН)
1,96-1,79 (м, 2Н)
1,78-1,50 (м, 2Н)
(S)-4-(6- (1ацетилпиперидин
-4-ил)-3аминопиразин-2ил)-Ν-(1—(3— хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
512,2 /514,
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7 , 83-
7,70 (м, 2Н) 7 , 64-
7,48 (м, 2Н) 7,37
(с, 1Н) 7,14-7 ,31-
7,14 (м, ЗН) 5 ,15-
5,02 (м, 1Н) 4,55
(д, J=13,69 Гц,
1Н) 4,01-3,88 (м,
1Н) 3,84-3,67 (м,
2Н) 2,95-2,80 (м,
1Н) 2,74-2,60 (м,
1Н) 2,03 (с, ЗН)
1,93 -1,79 (м, 2Н)
- 87 032754
1,78-1,53 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 8,66-
Метил-3-(6-
8,41 (м, 1Н) 7,98-
амино-5-(3-
^ΟΗ 7,61 (м, ЗН) 7,51-
= фтор-4- ( ( ( S)-2-
νη2 |ί 7,00 (м, 7Н) 5,26-
JL Л Η и гидрокси-1-
Ϊ II 5,02 (м, 1Н) 3,87-
62 фенилэтил)карба 479,2 0,599
3,67 (м, ЗН) 3,61
моил)фенил)пири
Ν—' (с, ЗН) 3,59-3,49
дин-3-
' 0 (м, 1Н) 3,44-3,28
ил)пирролидин-
(м, ЗН) 2,22 (с
1-карбоксилат
ушир. , 1Н) 2,08-
1,86 (м, 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м. д. 8,56
(дд, J=7 ,24, 4,11
4-(2-амино-5-
Гц, 1Н) 7,87 (д,
(1-
J=l,96 Гц, 1Н)
F Ο 40Η (метилсульфонил
7,84-7,74 (м, 2Н)
νη2 if )пирролидин-3-
1 A Η 7,42-7,10 (м, 8Н)
ϊ II ил)пиридин-3-
63 499,2 0,565 5,19-5,04 (м, 1Н)
ил)-2-φτορ-Ν-
3,84-3,71 (м, 2Н)
Ν—' ( S)-2-гидрокси-
Oss' 3,66 (дд , J=9,78,
7 0 1-
7,43 Гц, 1Н) 3,54-
фенилэтил)бенза
3,28 (м, ЗН) 2,84
МИД
(с, ЗН) 2,37-2,22
(м, 1Н) 2,11-1,93
(м, 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
(S)-4-(2-амино- ДМСО-с16) δ м. д.
ο ^ΟΗ 5-(тетрагидро- 8,70 (д , J=7,83
2Н-пиран-4- Гц, 1Н), 7,97 (д,
νη2 Ν
mAs^-Ц, JJ Η Μ ил)пиридин-3- J=8,61 Гц, 2Н),
64 II 418,2 0,56
ил)-Ν-(2- 7,86 (д , J=l,96
гидрокси-1- Гц, 1Н), 7,53 (д,
фенилэтил)бенза J=8,22 Гц, 2Н),
МИД 7,36-7,42 (м, 2Н),
7,29 (т , J=7,63
- 88 032754
Гц, 2Н), 7,15-7,25 (м, 2Н) , 5,38-5,51 (м, 2Н) , 5,00-5,14 (м, 1Н), 4,91 (т, J=5,87 Гц, 1Н), 3,85-3,97 (м, 2Н) , 3,57-3,78 (м, 2Н) , 3,38 (дт, J=3,72, 10,86 Гц, 2Н), 2,56-2,72 (м, 1Н) , 1,49-1,71 (м, 4Н)
65 1 0 Гон NH2 A H N| XT (S)-4-(2-амино- 5-(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиридин-3ил)-N-(2гидрокси-1фенилэтил)-2метилбензамид 432,3 0,60 ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-сЦ) δ м.д. 7,76 (д, J=l,96 Гц, 1Н) , 7,66 (д, J=l,96 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 4Н) , 7,15-7,22 (м, 1Н), 5,04-5,20 (м, 1Н) , 3,95 (дд, J=2,93, 11,54 Гц, 2Н) , 3,59-3,81 (м, 2Н), 3,37-3,52 (м, 2Н), 2,67-2,85 (м, 1Н) , 2,33 (с, ЗН), 1,46-1,85 (м, 4Н)
66 0 NH2 [<:dr'N'^Yx% A JkJJ H LL J Ί ^cr 4-(2-амино-5- (тетрагидро-2Нпиран-4- ил)пиридин-3ил)-N- бензилбензамид 388,1 0,64 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 9,12 (т, J=5,87 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,61 Гц, 2Н), 7,81 (с, 2Н), 7,54 (д, J=8,22 Гц, 2Н), 7,08-7,44 (м, 6Н), 4,46 (д, J=5,87 Гц, 2Н), 3,88 (дд, J=2,35, 11,35 Гц, 2Н), 2,66-2,80 (м, 1Н), 1,46-1,77 (м, 4Н)
- 89 032754
(два протона СН2, следующие за кислородом, находились под водой),
67 0 «A H и у A kc/ 4-(2-амино-5( тетрагидро-2Hпиран-4- ил)пиридин-3ил)-N-(3(диметиламино)б ензил)бензамид 431,2 0,47 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 9,06 (т, J=5,87 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,61 Гц, 2Н) , 7,85 (д, J=l,96 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=l,57 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,22 Гц, ЗН), 7,09 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 6,71 (с ушир., 1Н), 6,60 (д, J=5,87 Гц, 2Н), 4,40 (д, J=5,87 Гц, 2Н) , 3,84-3,97 (м, 4Н) , 3,33 (дт, J=2,35, 11,35 Гц, 2Н) , 2,83 (с, 6Н) , 2,74 (с ушир., 1Н) , 1,50-1,75 (м, 4Н)
68 О A NH2 ΑΑ|^ν^ΑΑ A AA н LA LA ci ^cr (S)-4-(2-амино- 5- (тетрагидро2Н-пиран-4- ил)пиридин-3- ил)-З-хлор-N(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 452,2 0,62 ХН ЯМР (400 МГц, ЦМСО-с16) δ м.д. 8,92 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=8,61 Гц, 1Н) , 7,99 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=l,96 Гц, 1Н) , 7,80 (с ушир., 1Н), 7,52 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, 2Н) , 7,30 (т, J=7,43 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=7,04 Гц, 1Н),
- 90 032754
4,96-5,18 (м, 1Н) , 3,91 (дд, J=10,96, 3,13 Гц, 2Н), 3,58-3,79 (м, 2Н), 3,43 (2Н), 2,682,91 (м, 1Н), 1,55-1,82 (м, 4Н)
69 0 Ξ νη2 A A JJ Η LA xr (R)-4-(2-амино- 5- (тетрагидро2Н-пиран-4- ил)пиридин-3ил)-N-(1фенилэтил)бенза МИД 402,4 0,68 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,85 (д, J=8,22 Гц, 1Н), 8,00 (д, Я=8,61Гц, 2Н), 7,69-7,87 (м, 2Н) , 7,52 (д, J=8,22 Гц, 2Н), 7,31-7,36 (м, 2Н) , 7,27 (т, J=7,63 Гц, 2Н), 7,13-7,20 (м, 1Н) , 5,15 (т, J=7,43 Гц, 1Н) , 3,75-3,99 (м, 2Н) , 3,36 (с ушир., 2Н), 2,662,84 (м, 1Н), 1,53-1,75 (м, 4Н) , 1,44 (д, J=7,04 Гц, ЗН)
70 о rOH nh2 /у4 nZXA A AA H LA N jy <J (S)-4-(2-амино- 5- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиридин-3ил)-N-(2гидрокси-1фенилэтил)-3метилбензамид 432,4 0,60 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,67 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,88 (с ушир., 1Н), 7,767,85 (м, 2Н), 7,70 (с ушир., 1Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,23-7,29 (м, ЗН) , 7,14-7,20 (м, 1Н) , 4,97-5,10 (м, 1Н), 3,87 (дд, J=10,76, 3,33 Гц, 2Н), 3,53-3,74 (м, 2Н), 3,33 (д, J=l,96 Гц, 2Н) , 2,66-2,82
- 91 032754
(м, 1Н) , 2,11 (с, ЗН) , 1,50-1,74 (м, 4Н)
71 o Ан NH2 ΑΑ'ΑΆιΆ A AA н ЧА aJ f (S)-4-(2-амино- 5-(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиридин-3ил)-3-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 436, 5 0,59 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 8,83 (д, J=8,22 Гц, 1Н) , 7,78-7,93 (м, 4Н), 7,52 (т, J=7,63 Гц, 1Н), 7,30-7,35 (м, 2Н) , 7,26 (т, J=7,43 Гц, 2Н) , 7,14-7,22 (м, 1Н) , 4,99-5,08 (м, 1Н) , 3,88 (дд, J=10,96, 3,13 Гц, 2Н), 3,57-3,72 (м, 2Н), 3,30 (2Н), 2,67-2,7 9 (м, 1Н) , 1,53-1,71 (м, 4Н),
72 F 0 Г°Н NH2 AAnA% ,W U (S)-4-(3-амино6- (2этоксиэтил)пира зин-2-ил)-2φτορ-Ν-(2гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 425,2 0,68 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,79 (с, 1Н) , 7,78-7,74 (м, 1Н) , 7,56 (дд, J=l,4, 8,0 Гц, 1Н) , 7,51 (дд, J=l,2, 11,7 Гц, 1Н) , 7,36-7,31 (м, 2Н), 7,27 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 5,12 (т, J=6,l Гц, 1Н), 3,83-3,71 (м, 2Н) , 3,67 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 3,42 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 2,86 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 1,06 (т, J=7,0 Гц, ЗН)
- 92 032754
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-dg) δ м.д.
8,77 (д, J= 8,22
Гц, 1Н), 7,82 (д,
J=l,96 Гц, 1Н) ,
7,76 (с, 1Н), 7,59
(д, J=l,57 Гц,
(S)-4-(2-амино-
1Н) , 7,52-7,56 (м,
5-(тетрагидро-
Cl 0 1Н), 7,46 (дд,
2Н-пиран-4-
nh2 ΓιΓ J=8,02, 1,37 Гц,
AJ H M ил)пиридин-3-
73 N II 452,5 0,59 1Н), 7,32-7,37 (м,
ил)-2-χπορ-Ν-
2Н), 7,28 (т,
(2-гидрокси-1-
J=7,43 Гц, 2Н) ,
фенилэтил)бенза
7,16-7,23 (м, 1Н) ,
МИД
4,93-5,02 (м, 1Н) ,
3,84-3,93 (м, 2Н) ,
3,58 (д, J= 7,04
Гц, 2Н), 3,30
(2Н), 2,68- 2,79
(м, 1Н), 1,55- 1,70
(м, 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 8,87
(Д, J=8,22 Гц,
1Н) , 7,75-7,85 (м,
2Н) , 7,68-7,73 (м,
(S)-4-(2-амино-
2Н) , 7,63-7,68 (м,
F 5-(тетрагидро-
FxLf ZOH 1Н) , 7,31-7,36 (м,
0 - 2Н-пиран-4-
νη2 ΓΪ ил)пиридин-3- 2Н), 7,28 (т,
J=7,43 Гц, 2Н) ,
74 II ил)-N-(2- 486, 3 0,62
7,17-7,24 (м, 1Н) ,
гидрокси-1-
5,02-5,20 (м, 1Н) ,
фенилэтил)-2-
Ό^ 3,95 (дд, J=l] , 15,
(трифторметил)б
3,33 Гц, 2Н) ,
ензамид
3,65-3,86 (м, 2Н) ,
3,45 (тд, J=11 ,44,
2,54 Гц, 2Н) ,
2,68-2,90 (м, 1Н) ,
1,53-1,87 (м, 4Н)
- 93 032754
75 nh2 О XT F 0 4-(2-амино-5- (тетрагидро-2Нпиран-4- ил)пиридин-3- ил)-2-φτορ-Ν(пиразин-2илметил)бензами Д 408,1 0,47 ХН ЯМР flMCO-d6) (400 δ м, (м, 1Н) , 7,44- 7,28 (м, 2Н) , 3,38 (с, 4Н) . МГц, м. д. 1Н) , 2Н) , 7,75 7,32 (м, 1Н) , 3,89 (м, 1Н) ,
8,92 8,69 7,87 (м, (м, 1Н) , 4.63 (м, 2Н) , 1.64 ( -8,49 (м, 1Н) , 2Н) , 5,58 (м, 2Н) , 2,64 (м,
и Ν' Η
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м. д. 7,89
(д, J=2, 3 Гц, 1Н)
7,76 (дд, J= 5,1,
(S)-2-амино-4- 3,1 Гц, 2Н) 7 , 18-
(2-амино-5- 7,49 (м, 5Н) 6, 84
^ΟΗ
ΝΗ2 ο Ξ (тетрагидро-2Н- (д, J=l, 5 Гц, 1Н)
νη2 Ν'
1 τ У 1 пиран-4- 6, / 4 дд, J= 8,0,
76 ΓΓ ил)пиридин-3- 419,3 0,57 1,8 Гц, 1Н) 5 ,15-
ил)-Ν-(2- 5,26 (м, 1Н) 4,06
гидрокси-1- (дд, J=ll,0, 3,5
фенилэтил)бенза ГЦ, 2Н) 3,78- 3,95
МИД (м, 2Н) 3,57 (тд,
J=ll ,5, 2,3 Гц,
2Н) 2,77 -2,97 (м,
1Н) 1,68 -1,91 (м,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м. д. 8,81
(S)-4-(2-амино-
(д, J=7,83 Гц,
5-(1,1-
1Н) , 8 , 05 (д,
ο ^,ΟΗ диоксидотетраги
J=8, 61 Гц, 2Н) ,
νη2 'Ν' дро-2Н-
AJ Η Μ 7,92 (д , о= 1,96
тиопиран-4-
77 Ο 466, 3 0,53 Гц, 1Н) , 7,84 (д,
ил)пиридин-3-
0=1, 57 ГЦ, 1Н) ,
ил)-N-(2-
7,61 (д , о= 8,22
0' 'ο гидрокси-1-
Гц, 2Н) , 7,39- 7,45
фенилэтил)бенза
(м, 2Н) , 7,35 (т,
МИД
0=7, 43 Гц, 2Н) ,
7,24 -7,31 (м, 1Н) ,
- 94 032754
5,24 (кв . , J=7,04
Гц, 1Н), 3,89 (д,
J=6, 65 Гц, 2Н) ,
3,30 (2Н), 3 ,07-
3,22 (м, 2Н), 2,99
(тт, J=10,27, 5,38
Гц, 1Н) , 2,17- 2,40
(м, 4Н)
4-(2-амино-5(1,1диоксидотетраги дро-2Н454,2 тиопиран-4ил)пиридин-3ил)-Ы-бензил-2фторбензамид ( S)-4-(2-амино5-(1,1диоксидотетради дро-2Нтиопиран-4484,1 ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза
МИД (S)-4-(6-амино[3,4'бипиридин]- 5ил)-Ν-(2гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД
411,3
ХН ЯМР (400 МГц
ДМСО- d6) δ м.д
8,89- 8,74 (м, 1Н)
7,94- 7,79 (м, 1Н)
7,72 (с, 1Н)
7,47- 7,28 (м, 6Н)
7,25- 7,14 (м, 1Н)
4,47 (д, J=6,l Гц
2Н) , 3,14-2,96 (м
2Н) , 2,91-2,74 (м
1Н) , 2,15-2,01 (м
4Н)
ХН ЯМР 400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 8 , 00-
7,78 (м, 2Н) , 7,42
(м, 1Н) , 7,41- 7,21
(м, 7Н) , 5,2 (м,
1Н) , 3,91 -3,78 (м,
2Н) , 3,32 (м, 2Н) ,
3,09 (м, 2Н) , 2,82
(м, 1Н) , 2,29- 2,15
(м, 4Н)
ХН ЯМР (40С МГц,
CD3OD) δ м.д . 8,70
(д, 0 =7,83 Гц,
1Н) , 8,61 (д,
J=6,65 Гц, 2Н) ,
8,56 (д, J=2,35
Гц, 1Н) , 8, 11 (Д,
J=6,65 Гц, 2Н) ,
8,08 (д, J=2,35
Гц, 1Н) , 7, 96 (д,
J=8,22 Гц, 2Н) ,
7,57 (д, J=8,22
- 95 032754
Гц, 2Н), 7,30-7,36 (м, 2Н) , 7,26 (т, J=7,43 Гц, 2Н), 7,14-7,22 (м, 1Н) , 5,10-5,19 (м, 1Н), 3,80 (д, J=6,65 Гц, 2Н)
81 F О Г°Н nh2 1 к JJ H |l J Ί ^FT (S)-4-(6-амино- [3,4'бипиридин]- 5ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 429,3 0,45 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,558,67 (м, ЗН), 8,47-8,55 (м, 1Н) , 8,15 (д, J=6,65 Гц, 2Н), 8,07 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,81 (т, J=7,43 Гц, 1Н) , 7,31-7,42 (м, 4Н), 7,27 (т, J=7,63 Гц, 2Н) , 7,15-7,22 (м, 1Н) , 5,13 (т, J=5,87 Гц, 1Н) , 3,70-3,85 (м, 2Н)
82 o rOH XC^^O ΊΨ ( S)-4-(6-амино3'-метил-3,4'бипиридин-5ил)-N-(2гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 425,1 0,44 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м.д. 8,7 8 (д, J=7,8 Гц, 1Н) , 8,70 (с, 1Н) , 8,64 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,75 (с ушир., 2Н), 7,64 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,2 5 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 5,11 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,78-3,63 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН)
- 96 032754
83 nh2 N'^r- T О N F 0 AJJ н ^ΟΗ A ( S)-4-(6-амино3'-метил-3,4'бипиридин-5ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 443,3 0,44 ХН ЯМР ДМСО-с16) 8,68 (с, (с, 2Н), 1Н) , 7,83 2Н), 7,55 7Н) , 5 J=7,3 I 3,66 (д, 2Н), 2,44 (300 δ 1Н), 8,23 -7,66 -7,21 , 06 Ί4, J=6,4 (с, 3 МГц, м.д. 8,62 (с, (м, (м, (д, 1Н) , Гц, ΪΗ)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7 ,79-
7,86 (м, 1Н) , 7,75
(Д, J=2 , 35 Гц,
1Н), 7,31 -7,44 (м,
4-(2-амино-5-
6Н) , 7 , 30 (д,
ДЭН (Ю-З-
F О J=2,74 Гц, 1Н) ,
nh2 ΎΊ метилморфолино) 7,27 (д , J= 7,43
Η пиридин-3-ил)-
84 ΪΙ 1 451,3 0,58 Гц, 1Н), 5,19 (т,
2-φτορ-Ν-(S)-2-
J=6,0 6 Гц, 1Н) ,
ί γ гидрокси-1-
L ) 3,72-3,90 (м, 4Н) ,
фенилэтил)бенза
3,41-3,50 (м, 1Н) ,
МИД
3,32-3,36 (м, 1Н) ,
3,11 (т , 0= 1,57
Гц, 1Н), 2,96- 3,02
(м, 2Н), 0,91 (д,
J=6,65 Гц , ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
(S)-4-(2-амино- CD3OD) δ м.д. 8,06
F Ο ^он 5 (д, J=8,2 Гц, 2Н)
nh2 ΑΑ морфолинопириди 7,87 (д, J=2,7 Гц,
Α Η Μ н-3-ил)-2-фтор- 1Н) 7,63 (д, 0 = 8,2
85 L г 419,3 0,54
Ν- (2-гидрокси- Гц, 2Н) 7,24- 7,48
ύ 1- (м, 6Н) 5,19- 5,30
XT фенилэтил)бенза (м, 1Н) 3,90 (м,
МИД 2Н) -3,85 (м, 4Н)
3,12 (м, 4Н)
- 97 032754
86 0 4-(2-амино-5- ( тетрагидро-2Нпиран-4- ил)пиридин-3ил)-N-(3хлорбензил)бенз амид 422,3 0,72 ХН ЯМР (300 CD3OD) δ м.д. (Д, J=8,20 2Н), 7,91 J=2,05 Гц, 7,78 (д, J= Гц, 1Н), 7,61 J=8,20 Гц, 7,22-7,43 (м, 4,59 (с, 3,93-4,13 (м, 3,54 (тд, J=1] 2,93 Гц, 2,77-2,96 (м, 1,65-1,91 (м, МГц, 8,04 Гц, (д, 1Н) , 1,76 (д, 2Н) , 4Н) , 2Н) , 2Н) , ,43, 2Н) , 1Н) , 1Н)
NH, Ν'' V Cl
N'^sf Lj AJ
ХН ЯМР (300 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,95
(Д, J=8,20 Гц,
2Н), 7,80 (д,
J=2,05 Гц, 1Н) ,
4-(2-амино-5-
7,69 (д, J= 1,76
1 (тетрагидро-2Н-
NH; б=Аг N Гц, 1Н), 7,51 (д,
/kJ H li J пиран-4-
J=8,20 Гц, 2Н) ,
87 lJ ил)пиридин-3- 422,3 0,71
7,28-7,38 (м, 2Н) ,
ил)-N-(2-
7,13-7,26 (м, 2Н) ,
хлорбензил)бенз
4,61 (с, 2Н) ,
амид
3,88-4,02 (м, 2Н) ,
3,45 (тд, J=1] ,43,
2,93 Гц, 2Н) ,
2,68-2,85 (м, 1Н) ,
1,61-1,78 (м, 4Н)
ХН ЯМР (300 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,93
4-(2-амино-5- (Д, J=8,20 Гц,
0 (тетрагидро-2Н- 2Н), 7,81 (д,
nh2 ^iT N' 'Ά>
U н 1 пиран-4- J=2,05 Гц, 1Н) ,
88 ψ ил)пиридин-3- 422,3 0,71 7,68 (д, J= 1,76
ил)-N-(4- Гц, 1Н), 7,51 (д,
^cr хлорбензил)бенз J=8,50 Гц, 2Н) ,
амид 7,26 (д, J= 1,17
Гц, 4Н), 4,49 (с,
2Н), 3,87-4,02 (м,
- 98 032754
2Н), 3,45 J=ll,36, 2,78 2Н) , 2,68-2,85 1Н) , 1,62-1,79 4Н) (тд, Гц, (м, (м,
ХН ЯМР (300 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,95
(д, J=8,50 Гц,
2Н), 7,82 (д,
4-(2-амино-5-
J=2,05 Гц, 1Н) ,
( тетрагидро-2Н-
nh2 -^N ^SAS 7,68 (д, J= 1,76
H у пиран-4-
N^V Гц, 1Н), 7,40- 7,61
89 V fAF ил)пиридин-3- 456, 3 0,74
ил)-N-(3- (м, 6Н) , 4,58 2Н) , 3,89-4,01 (с, (м,
Sr (трифторметил)б
2Н), 3,45 (тд,
ензил)бензамид
J=ll,43, 2,93 Гц,
2Н), 2,69-2,85 (м,
1Н), 1,62-1,77 (м,
4Н)
ХН ЯМР (300 МГц,
CD3OD) δ м.д. 9 ,29-
( S)-2-(2-амино- 9,42 (м, ЗН), 8,00
5- (тетрагидро- (д, J=2,05 ГЦ,
О ^OH 2Н-пиран-4- 1Н) , 7,21-7,52 (м,
NH, n\- n<St M -^N H У ил)пиридин-3- 5Н), 5,25 (т,
90 V ил)-N-(2- 420,3 0,56 J=6,74 Гц, 1Н) ,
A гидрокси-1- 3,98-4,16 (м, 2Н) ,
0 фенилэтил)пирим 3,81-3,96 (м, 2Н)
идин-5- 3,59 (тд, J=ll ,43,
карбоксамид 2,93 Гц, 2Н) ,
2,85-3,05 (м, 1Н) ,
1,76-1,91 (м, 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,90
4-(2-амино-5-
nh2 0 S^7 (тетрагидро-2Н- (д, J=8,61 Гц,
j] пиран-4- 2Н), 7,82 (д,
N J=l,96 Гц, 1Н) ,
91 у ил)пиридин-3- 352,2 0,56
ил)-N- 7,68 (д, J= Гц, 1Н), 7,50 1,96 (д,
Sr (циклопропилмет
ил)бензамид J=8,22 Гц, 2Н) ,
3,95 (дд, J=10 ,96,
3,52 Гц, 2Н), 3,45
- 99 032754
(тд, J=ll,64, 2,54 Гц, 2Н), 3,18 (д, J=7,43 Гц, 2Н) , 2,71-2,84 (м, 1Н), 1,58-1,78 (м, 4Н), 0,96-1,10 (м, 1Н) , 0,38-0,52 (м, 2Н) , 0,11-0,28 (м, 2Н)
92 0 nh2 nadu V HN^O XT N- (3ацетамидобензил )-4-(2-амино-5( тетрагидро-2Нпиран-4- ил)пиридин-3ил)бензамид 445,4 0,54 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,02 (д, J=8,22 Гц, 2Н), 7,89 (д, J=l,96 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=l,57 Гц, 1Н) , 7,66 (с, 1Н), 7,58 (д, J=8,61 Гц, 2Н), 7,30-7,41 (м, 1Н) , 7,26 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,06-7,13 (м, 1Н), 4,53-4,63 (м, 2Н) , 4,02 (дд, J=10,96, 3,52 Гц, 2Н) , 3,53 (тд, J=ll,54, 2,35 Гц, 2Н) , 2,78-2,93 (м, 1Н) , 2,09 (с, ЗН), 1,64-1,88 (м, 4Н)
93 0 NH2 ± XJ H N J] N XT 4-(2-амино-5- (тетрагидро-2Нпиран-4- ил)пиридин-3ил)-N-(пиридин3илметил)бензами Д 389,2 0,42 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,71 (с, 1Н), 8,59 (д, J=5,09 Гц, 1Н) , 8,31 (д, J=8,22 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=8,22 Гц, 2Н), 7,74-7,86 (м, 2Н), 7,69 (д, J=l,96 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,22 Гц, 2Н), 4,59-4,68 (м, 2Н) , 3,94 (дд, J=10,96, 3,52 Гц, 2Н), 3,45
- 100 032754
о (S)-4-(2-амино5- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза
МИД (S)-4-(3-амино6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-Ν-(2гидрокси-1фенилэтил)-2метилбензамид
436
433,2 (тд, J=ll,44, 2,54
Гц, 2Н) , 2,70-2,84
(м, 1Н) , 1,58-1,80
(м, 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 1 , 60-
1,77 (м, 4Н) 2 ,71-
2,83 (м, 1Н) 3,45
(тд, J=ll,44, 2,54
Гц, 2Н) 3,70- 3,83
(м, 2Н) 3,95 (дд,
J=ll ,35, 3,13 Гц,
2Н) 5,09-5,17 (м,
1Н) 7,15-7,22 (м,
1Н) 7,27 (т,
0=7, 43 Гц, 2Н)
7,29 -7,36 (м, 4Н)
7,70 (д, J= 1,96
Гц, 1Н) 7,80 (т,
J=8,02 Гц, 1Н)
7,84 (д, J=2,35
Гц, 1Н).
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-dg) δ м.д.
8,59 (д, J=8 Гц,
1Н), 7,85 (с, 1Н) ,
7,58-7,49 (м, 2Н) ,
7,44 (д, J=8 Гц,
1Н) , 7,39- 7,27 (м,
4Н) , 7,25- 7,18 (м,
1Н), 5,02 (м, 1Н) ,
3,93-3,87 (м, 2Н) ,
3,64-3,57 (м, 2Н) ,
3,43 (м, 2 н,
скрытые позади
ДМСО), 2 ,81 (м,
1Н) , 2,33 (с, ЗН) ,
1,74-1,66 (м, 4Н) .
- 101 032754
96 F NH2 xl 0 H ^OH 4-(2-амино-5- ((2S,6R)-2,6диметилморфолин о)пиридин-3- ил)-2-φτορ-Ν- (S)-2-гидрокси- 1- фенилэтил)бенза МИД 465,4 0,63 ХН ЯМР (300 CD3OD) δ м.д. 7 7,95 (м, 7,24-7,51 (м, 5,22 (т, J= Гц, 1Н), 3,71- (м, 4Н), 3,44 J=10,84 Гц, 2,34 (т, J=1 Гц, 2Н) , 1,22 J=6,15 Гц, 6Н) МГц, , 832Н) , 8Н) , 6, 01 3,94 (д, 2Н) , 0,99 (д,
ХН ЯМР (300 МГц,
CD3OD) δ м.д. 8,23
(д, J=7,33 Гц,
4-(2-амино-5- 2Н), 8,06 (с
о ^OH ((2S,6R)-2,6- ушир., 1Н), 7,79
NH2 γ^Ν диметилморфолин (д, J=7,62 Гц,
nA,Z/V J H U о)пиридин-3- 2Н), 7,41-7,68 (м,
97 I! J 447,6 0,61
ил)-N-(S)-2- 6Н), 5,41 (с
Ζλ гидрокси-1- ушир., 1Н), 3 ,87-
фенилэтил)бенза 4,18 (м, 4Н), 3,62
МИД (д, J=12,31 Гц,
2Н), 2,52 (т,
J=10,70 Гц, 2Н) ,
1,31-1,52 (м, 6Н)
ХН ЯМР (300 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7 ,98-
8,12 (м, 2Н) , 7,91
(д, J=l,76 Гц,
1Н) , 7,53-7,66 (м,
(S)-метил-4-(6-
2Н) 7,78 (с, 1Н) ,
0 /0H амино-5-(4-((2-
7,21-7,48 (м, 5Н) ,
NH2 r^fl ΊΠ гидрокси-1-
ΝΑίΑ^ 5,24 (д, J= 6, 74
li J фенилэтил)карба
98 475,2 0,60 Гц, 1Н) , 4,26 (д,
моил)фенил)пири
J=12,89 Гц, 2Н) ,
|ψ дин-3-
J 3,89 (д, J= 6, 74
СГО ил)пиперидин-1-
Гц, 2Н), 3,69 (Д,
карбоксилат
J=l,76 Гц, ЗН) ,
2,73-3,03 (м, ЗН) ,
1,90 (д, J=12,60
Гц, 2Н) , 1,51- 1,72
(м, 2Н)
- 102 032754
4-(З-амино-6циклопропилпира зин-2-ил)-2φτορ-Ν-(3- 441,2 0,69 ХН ЯМР CD3OD) δ (400 м.д. 7, 82- 7,76 Ί4, (м, , 0=1 МГц, 8,00 7,91 (д, 1Н) , 2Н) , 1,5,
(с, (м, 0=7, 7,63 7,59 1Н) , ЗН) , 8 I -7,69 (дд
(метилсульфонил 1,4 ГЦ, 1Н) , 4,72
)бензил)бензами (с, 2Н) , 3,12 (с,
Д ЗН) , 2, 06 (тт,
0=7, 9, 5, 0 Гц,
1Н) , 0,84 -1,02 (м,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7 ,94-
8,01 (м, ЗН) 7 ,81-
4-(З-амино-6- 7,89 (м, 4Н) 7,73
( (2R, 4R) -2- (д, J=7,83 Гц, 1Н)
метилтетрагидро 7,58 -7,65 (м, 1Н)
-2Н-пиран-4- 4,69 (с, 2Н) 4 , 00-
ил)пиразин-2- 481,2 0,64 4,09 (м, 1Н) 3 , 53-
ил)-N-(3- 3,65 (м, 2Н) 3,10
(метилсульфонил (с, ЗН) 2,87- 2,98
)бензил)бензами (м, 1Н) 1,74- 1,92
Д (м, ЗН) 1,44- 1,56
(м, 1Н) 1,24- 1,39
(м, 1Н) 1, 19 (д,
J=6, 2 6 Гц , ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
дмсо -d6) δ 9,23 (т,
J=5, 87 Гц, 1Н)
4-(З-амино-6-
7,99 (д , о= 8,22
( (2S,4S)-2-
ГЦ, 2Н) 7,76- 7,90
метилтетрагидро
(м, 5Н) 7,57- 7,69
-2Н-пиран-4-
(м, 2Н) 4,59 (д,
ил)пиразин-2- 481,2 0,65
J=5, 87 Гц, 2Н)
ил)-N-(3-
3,39 -3,50 (м, 2Н)
(метилсульфонил
3,18 (с, ЗН) 2 ,79-
)бензил)бензами
2,91 (м, 1Н) 1 , 58-
Д
1,84 (м, ЗН) 1 ,29-
1,43 (м, 1Н) 1,09
(д, J=6,26 Гц, ЗН)
- 103 032754
102
(+/-)-4-(3амино-6((lr,3S)-3гидроксициклопе нтил)пиразин-2ил)-Ы-бензил-2фторбензамид
407,3
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,91
(с, 1Н), 7,87 (т,
J=7,6 Гц, 1Н),
7,68 (дд, J=l,6,
8,2 Гц, 1Н), 7,64-
7,56 (м, 1Н),
7,44-7,31 (м, 4Н) ,
7,2 8 (д, J=7,0 Гц,
1Н) , 4,62 (с, 2Н) ,
4,39-4,31 (м, 1Н) ,
2,34 (ддд, J=5,9,
8,6, 13,7 Гц, 1Н),
2,10 (дд, J=4,5,
8,0 Гц, 1Н), 1,99-
1,75 (м, 4Н)
103
F О
'ОН (+/-)-4-(3амино-6((lr,3R)-3гидроксициклопе нтил)пиразин-2ил)-Ы-бензил-2фторбензамид
407,3
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,91
(с, 1Н), 7,87 (т,
J=7,6 Гц, 1Н),
7,68 (дд, J=l,6,
8,2 Гц, 1Н), 7,64-
7,56 (м, 1Н),
7,44-7,31 (м, 4Н) ,
7,2 8 (д, J=7,0 Гц,
1Н) , 4,62 (с, 2Н) ,
4,39-4,31 (м, 1Н) ,
2,34 (ддд, J=5,9,
8,6, 13,7 Гц, 1Н),
2,10 (дд, J=4,5,
8,0 Гц, 1Н), 1,99-
1,75 (м, 4Н)
104
F О
(+/-) смсь цис/транс
4-(З-амино-6(3метоксициклопен тил)пиразин-2ил)-Ы-бензил-2фторбензамид
421,3
- 104 032754
( с ушир. , ЗН) ,
7,34-7,28 (м, 2Н) ,
7,13-7,04 (м, 2Н) ,
4,72 (д, J=5 5 Гц,
ЗН) , 4 , 63 (с
ушир., ЗН), 4,02-
3,97 (м, 1Н) ,
3,97-3,91 (м, 1Н) ,
3,37 (д, J=8, 2 Гц,
1Н), 3,33 (с, ЗН) ,
3,32 (с, 2Н) 3,16
( т, J=8 , 8 Гц, 1Н) ,
2,47-2,36 (м, 1Н) ,
2,20-2,10 (м, 2Н) ,
2,10-2,01 (м, 1Н) ,
2,01-1,94 (м, 1Н) ,
1,94-1,85 (м, ЗН) ,
1,81-1,73 (м, 1Н)
105
4-(З-амино-6((ls,4R)-4гидрокси-4метилциклогекси
л)пиразин-2ил)-N-(S)-1- (3хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
499,2
ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-d 4) ) § м.д.
7,91 -7,84 (м, 2Н)
7,71 (дд J= 8,04,
0,79 Гц, 1Н) 7,66
(д, J=ll,35 Гц,
1Н) 7,49 (с, 1Н)
7,42 -7,35 (м, 2Н)
7,34 -7,28 (м, 1Н)
5,26 -5,18 (м, 1Н)
3,88 (дд J= 8,67,
6, 15 ГЦ, 2Н) 2,71-
2,61 (м, 1Н) 2,06-
1,95 (м, 2Н) 1,85-
1,73 (м, 4Н) 1,63-
1,52 (м, 2Н) 1,26
(с, ЗН) .
- 105 032754
ил)пиридин-3(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза
МИД
гидрокси-4метилциклогекси
л)пиразин-2-(S)хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид ( S)-4-(2-амино5-(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1-
ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-d 4) ) δ м.д.
7,93-7,85 (м, 2Н)
7,70 (дд J= 8,04,
1,42 Гц, 1Н) 7,65
(д, J=ll,66 Гц,
1Н) 7,49 (с, 1Н)
7,42-7,35 (м, 2Н)
7,34-7,29 (м, 1Н)
5,26-5,18 (м, 1Н)
3,95-3,81 (м, 2Н)
2,78-2,69 (м, 1Н)
2,00-1,90 (м, 2Н)
1,85-1,72 (м, 4Н)
1,70-1,61 (м, 2Н)
1,31 (с, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 8,18
(д, J=2,3 Гц, 1Н) ,
7,98 (с, 1Н) ,
7,85-7,93 (м, 2Н) ,
7,83 (с, 1Н) ,
7,40-7,48 (м, 4Н) ,
7,37 (т, J=7, 4 Гц,
2Н) , 7,24-7,32 (м,
1Н), 5,22 (т,
J=6,l Гц, 1Н) ,
3,92 (с, ЗН) ,
3,81-3,91 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
MeOD-dJ δ м.д.
8,22 (д , J =7,83
Гц, 1Н) 7,91 (д,
J=l,96 Гц, 1Н)
7,86-7,72 (м, 2Н)
7,38-7,26 (м, 6Н)
7,20 (д , J =7,43
Гц, 1Н) 5,13 (т,
J=6,0 6 Гц, 1Н)
3,85 (с, ЗН) 3,82-
3,69 (м, 2Н)
- 106 032754
4-бензил-8- (4,4,5,5-
ХН ЯМР (400 МГц,
тетраметил- ЦМСО-dg) δ м.д.
1,3,2- 7,91 (с, 1Н), 7,81
диоксаборолан-
(д, J=8,l Гц, 1Н) ,
2-ил)-3,4- 7,55 (дд, J= 1,7,
о дигидробензо[f]
——/Ά 8,1 Гц, 1Н), 7 , 44-
nh2 Π A~n' 0 vA [1,4]оксазепин- 7,25 (м, 6Н), 4,79
5 (2Н)-он, 8-(3-
109 AN амино-6- 431,3 0,73 (с, 2Н) , 4,27 (т,
1 J=5,l Гц, 2Н) ,
A (тетрагидро-2Н-
3,94 (тд, J= 3,1,
пиран-4- 11,0 Гц, 2Н), 3,57
ил)пиразин-2- 2Н) ,
(т, J=5,l Гц,
ил)-4-бензил-
3,50-3,35 (м, 2Н) ,
3,4-
2,86 (с, 1Н) ,
дигидробензо[f ]
[1,4]оксазепин- 1,82-1,67 (м, 4Н)
5 (2Н)-он
ХН ЯМР (400 МГц,
ЦМСО-dg) δ м.д.
8-(2-амино-5- 7,91 (д, J=2,0 Гц,
(1,1- 1Н), 7,86 (д,
диоксидотетраги J=7,9 Гц, 2Н) ,
о /==\
A- n V/ дро-2Н- 7,43-7,26 (м, 6Н) ,
NH2 I 0 A тиопиран-4- 7,18 (д, J=l,7 ГЦ,
110 ψ ил)пиридин-3- 478,1 0, 61 1Н) , 4,80 (с, 2Н) ,
ил)-4-бензил- 4,27 (т, J=5,0 ГЦ,
A 3,4- 2Н), 3,58 (т,
0 0 дигидробензо[f ] J=5,0 Гц, 2Н) ,
[1,4]оксазепин- 3,34-3,22 (м, 2Н) ,
5 (2Н)-он 3,19-3,07 (м, 2Н) ,
2,94 (с, 1Н) ,
2,21-2,07 (м, 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
(S)-4-(3-амино- CD3OD) δ м.д. 7,89
^OH 6- (2-
F 0 гидроксиэтил)пи (с, 1Н), 7,84 (т,
nh2 A A разин-2-ил)-2- J=7,8 Гц, 1Н) ,
LA H LA
111 397,2 0,53 7,64 (дд, J= 1,6,
An φτορ-Ν-(2-
Λ гидрокси-1- 7,8 Гц, 1Н), 7,58
OH (дд, J=l,2, 11,7
фенилэтил)бенза
Гц, 1Н), 7,44- 7,31
МИД (м, 4Н), 7,27 (д,
- 107 032754
J=7,0 Гц, 5,20 (с, 3,90-3,79 (м, 2,87 (т, J=6 2Н) . 1Н), 1Н), 4Н) , 5 Гц,
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д 7,89
(с, 1Н), 7,84 (т,
J=7,8 Гц, 1Н) ,
7,64 (дд, J=l,6,
^OH ( S)-4-(3-амино- 6- (2- 7,61-
7,8 Гц, 1Н),
F О 7,55 (м, 1Н) ,
метоксиэтил)пир
nh2 N' ΆΑ азин-2-ил)-2- 7,44-7,39 (м 2Н) ,
nA H
112 411,3 0,62 7,34 (т, J=7 6 Гц,
Ln φτορ-Ν-(2-
X гидрокси-1- 2Н), 7,27 (д,
OMe J=7,4 Гц, 1Н) ,
фенилэтил)бенза
5,19 (д, J=6 ,3 Гц,
МИД
1Н) , 3,87-3,82 (м,
2Н), 3,70 (т,
J=6,5 Гц, 2Н) ,
3,32 (с, ЗН) 2,92
(т, J=6,5 Гц, 2Н) .
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,92-
7,87 (м, 1Н) ,
(R)-4-(2-амино- 7,86-7,76 (м 2Н) ,
5- (тетрагидро-
2Н-пиран-4- 7,64-7,51 (м 2Н) ,
F 0 7,45-7,37 (м 1Н) ,
nh2 ιΓ N4' ил)пиридин-3-
H F 7,37-7,23 (м 2Н) ,
113 fj ил)-2-φτορ-Ν- 507,3 0,52
(1- (2- 4,54-4,40 (м 4,09-3,95 (м ЗН) , 2Н) ,
ΤΓ фторбензил)пипе
3,59-3,44 (м 2Н) ,
ридин-3- 2,92-2,78 (м 1Н) ,
ил)бензамид
2,64 (с, 1Н) ,
2,20-1,98 (м ЗН) ,
1,99-1,52 (м, 8Н) .
(S)-4-(3-амино- ХН ЯМР (400 МГц,
ΌΗ
F 0 X 1 6- (2- CD3OD) δ м.д 7,94
nh2 |A 'N
U H M цианоэтил)пираз (с, 1Н), 7,84 (т,
114 nA 406, 3 0,63
An ин-2-ил)-2- J=7,8 Гц, 1Н) ,
s φτορ-Ν-(2- 7,69 (д, J=8 ,2 Гц,
CN гидрокси-1- 1Н), 7,63 (д,
- 108 032754
фенилэтил)бенза МИД J=12,l Гц, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н) , 7,34 (т, J=7,6 Гц, 2Н) , 7,27 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 5,22-5,16 (м, 1Н) , 3,89-3,79 (м, 2Н) , 3,01 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,84 (т, J=7,2 Гц, 2Н)
115 F О NH2 ГфА'АГА A AA н kJ OH (+/-)-4-(3амино-6-(1 гидроксиргорап2-ил)пиразин-2ил)-Ы-бензил-2фторбензамид 381,2 0,67 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,907,77 (м, 2Н), 7,67 (дд, J=l,6, 8,2 Гц, 1Н) , 7,59 (дд, J=l,4, 11,9 Гц, 1Н) , 7,40-7,29 (м, 4Н) , 7,28-7,21 (м, 1Н) , 4,60 (с, 2Н) , 3,76 (дд, J=7,4, 10,6 Гц, 1Н), 3,67 (дд, J=5,9, 10,6 Гц, 1Н) , 3,02-2,93 (м, 1Н), 1,25 (д, J=7,0 Гц, ЗН)
116 F О NH2 Адг' ν ΎίΎ Νγυ н и А ф 4-(З-амино-6- ( (1г,4г)-4метоксициклогек сил)пиразин-2ил)-Ы-бензил-2фторбензамид 435,2 0,85 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,927,79 (м, 2Н) 7,66 (дд, J=8,02, 1,37 Гц, 1Н) 7,59 (дд, J=ll,54, 1,37 Гц, 1Н) 7,43-7,30 (м, 4Н) 7,30-7,22 (м, 1Н) 4,61 (с, 2Н) 3,40-3,35 (м, ЗН) 3,26 (т, J=3,91 Гц, 1Н) 2,74-2,61 (м, 1Н) 2,20 (д, J=9,39 Гц, 2Н) 1,99 (д, J=12,91 Гц, 2Н) 1,65
- 109 032754
117
118
119
фторбензамид хлорфенил)этил)
-2-фторбензамид
амино-6-(6оксопиперидин3-ил)пиразин-2-
ХН ЯМР (CD3OD)
м.д. 7,95 (с, 1Н)
7,86 (т, J=7,6 Гц
1Н) , 7, 69 (дд
J=8,0 f 1,4 Гц
1Н) , 7, 61 (дд
J=ll, 7, 1,2 Гц
1Н), 7,31 -7,45 (м
4Н) , 7,22 -7,30 (м
1Н) , 4,62 (с, 2Н)
3,53 (д, J=7,8 Гц
3,15-3,26 (м, 1Н)
2,40-2,57 (м, 2Н)
2,0 6-2,24 (м, 2Н)
1,36 (т, J=7 2 Гц
1Н)
амино-5-(6оксопиперидин3-ил)пиридин-3фторбензамид
4-(2-амино-5оксопиперидин3-ил)пиридин-3-
ХН ЯМР (400 МГц
CD3OD) δ м . Д. 8,88
8,77 (м Г 1Η)
8,03-7,95 (м, 2Η)
7,92-7,83 (μ, 4Η)
7,48-7,30 (μ, 2Η)
7,28-7,21 (μ, 1Η)
4,69-4,54 (μ, 2Η)
3,56-3,42 (μ, 1Η)
3,20-3,05 (μ, 1Η)
2,55-2,39 (μ, 2Η)
2,16-1,99 (μ, 2Η)
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ Μ. Д. 7,97
(μ, 1Η), 7,89 (μ,
1Η) , 7,80 (μ, 1Η) ,
7,50-7,30 (μ, 6Η) ,
7,29-7,16 (μ, 1Η) ,
5,31-5,16 (μ, 1Η) ,
- 110 032754
оксопиперидинхлорфенил)этил) оксопиперидин-
3,59-3,34 (м, 2Н)
3,21-3,05 (м, 1Н)
2,59-2,38 (м, 2Н)
2,19-2,01 (м, 2Н)
1,57 (м, ЗН) .
4-ил)пиридин-3-
4-ил)пиридин-3-
морфолинопириди гидроксиэтил)орбензамид
-(2-амино-
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,94
(м, 1Н), 7,87- -7,74
(м, 2H), 7,35 (с,
6Н), 5,24 (м, 1Η) ,
2,67-2,4 (μ, 2Η) ,
2,1-1,94 (μ, 2Η) ,
1,57 (м, 3Η) , 1,26
(μ, 2Η).
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,89-
7, 59 (μ, 2Η), 7,27
(с 7Η) , 5,17-5,01
(м 1Η) , 3,87-3,64
(μ 2Η) , 3,44-3,31
(μ 3Η) , 2,62-2,24
(μ 2Η) , 2,12-1,74
(μ 2Η) .
ΧΗ IMP (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 8,06
(д, J=8, 2 Гц, 2Н)
7,87 (д, J=2,7 Гц,
1Н) 7,63 (Д, J=8,2
ГЦ, 2H) 7,24-7,48
(м, 6H) 5,19-5,30
(μ, 1Н) 3,90 (м,
2Η) - 3,85 (м, 4Н)
3,12 (μ, 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
MeOD-сЦ) δ м.д.
7,99-7,78 (м, 2Н)
7,72-7,52 (м, 2Н)
7,46 (с, 1Н) 7,41-
7,17 (м, ЗН) 5,24-
5,08 (м, 1Н) 3,86
(т, J=6,06 Гц , 2Н)
3,43 (м, 1Н) 3,38
- 111 032754
124
125
(+/-)-цис-4-(3амино-6-(3метоксициклогек сил)пиразин-2ил)-Ы-бензил-2фторбензамид
435,2
(с, ЗН) 2 ,75 (ддд,
J=12 ,03, 8,71,
3,52 Гц, 1Н) 2,40-
2,02 (м, 2Н) 1,99-
1,74 (м, 2Н) 1,59-
1,37 (м, ЗН) 1,18
(дд, J=ll ,35, 3,13
Гц, 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
MeOD-d4) δ м.д.
8,00-7,79 (м, 2Η)
7,74-7,52 (μ, 2Η)
7,43-7,31 (μ, 4Н)
7,30-7,22 (μ, 1Н)
4,61 (с, 2Η) 3,37
(с, ЗН) 2,73 (т,
J=3,33 ГЦ, 1Н)
2,27 (д, J= 11,74
Гц, 1Н) 2,14 (д,
J=12,13 Гц, 1Н)
1,99-1,82 (м, 2Н)
1,52-1,39 (μ, ЗН)
1,24-1,10 (μ, 1Н)
(S)-4-(3-амино6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(1- (2фторбензил)пипе ридин-3ил)бензамид
0,58
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д. 7,80
(с, 1Н), 7,71 (м,
1Н) , 7,61 (дд,
0=1, 5, 8,0 Гц,
1Н) , 7,57-7,43 (м,
ЗН) , 7,32-7,15 (м,
2Н) , 4,39 (с, 2Н),
3,95 (дд, J=2,6,
11,6 Гц, 2Н) , 3,48
(ДТ, J=2,5, 11,7
Гц, ЗН), 2,92-2,75
(м, 1Н) , 2,56 (с,
2Н) , 1,89-1,65 (м,
ЮН)
- 112 032754 (R)-4-(3-амино6- (тетрагидро-
ХН ЯМР 400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,91 (с, 1Н), 7,80(т,
J=7,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=9,4 Гц,
1Н) , 7,67-7,55(м,
ЗН) , 7,41-7,27(м,
2Н), 4,49 (с ушир., 2Н),4,34 (с ушир.,1Н),
4,10-4,01 (м,2Н) ,
3,75 (с ушир., 1Н), 3,64-3,51(м,
4Н), 3,02(д,
J=13,7 Гц, 1Н), 3,00-2,88 (м,2Н) ,
2,12 (с ушир., 2Н) , 1,97-1,78(м,
5Н), 1,68(д,
J=10,2 Гц, 1Н)
Способ 2.
Пример 127.
Синтез ^)-4-(3-амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-К-(1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Стадия 1. ^)-4-(3-Аминопиразин-2-ил)-К-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К реакционной смеси 3-хлорпиразин-2-амино (288 мг, 2,22 ммоль), ^)-4-(1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтилкарбамоил)-3-фторфенилбороновой кислоты (500 мг, 1,48 ммоль), PdC12(dppf)-DCM (108 мг, 0,148 ммоль), DME (1,1 мл) добавляли 2 М Na2CO3 (3,703 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°С, 12 мин). К реакционной смеси добавляли безводный сульфат натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт предварительно очищали флэш-хроматографией, элюируя EtOAc (содержащим 10% MeOH) в гептане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 389 мг желаемого продукта с 68%-ным выходом.
LCMS (m/z): 387 (MH4), 0,69 мин.
Стадия 2. ^)-4-(3-Амино-6-бромпиразин-2-ил)-К-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид.
К раствору ^)-4-(3-аминопиразин-2-ил)-К-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида (389 мг, 1,006 ммоль) в ацетонитриле (21 мл) при 0°С добавляли NBS (171 мг, 0,961 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. После гашения насыщенным NaHCO3 и перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза, органические фазы промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали. Сырой материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 367 (MH4), 0,88 мин.
- 113 032754
Стадия 3. ^)-4-(3-Амино-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-№(1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К реакционной смеси ^)-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-Ы-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамида (40 мг, 0,086 ммоль), 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (38,2 мг, 0,172 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM (6,28 мг, 8,59 мкмоль) и DME (644 мкл) добавляли 2 М Na2CO3 (215 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 12 мин). К реакционной смеси добавляли безводный сульфат натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали автопрепаративной хроматографией, получая 25 мг желаемого продукта как соль TFA.
LCMS (m/z): 481,3 (MH+), 0,73 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,66 (д, J=6,26 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,76-7,51 (м, 3H), 7,45-7,16 (м, 3H), 5,07-4,09 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,62 (м, 2H), 2,33 (с, 3H).
Пример 128.
Синтез ^)-4-(2-амино-5 -(1 -метил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)пиридин-3 -m)-N-(1 -(3 -хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Схема 54
Стадия 1. Метил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2-фторбензоат.
К 3-бромпиридин-2-амину (5 г, 28,9 ммоль) в круглодонной колбе на 500 мл добавляли (3-фтор-4(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (7,44 г, 37,6 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM (2,115 г, 2,89 ммоль), DME (108 мл) и 2 М раствор Na2CO3 (36,1 мл). Реакционную смесь нагревали при масляной бане при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAe и промывали водой три раза, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0100% EtOAe (содержащим 10% MeOH) /гептан, получая 5,6 г метил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2фторбензоата с 79%-ным выходом.
LCMS (m/z): 247,1 (MH+), 0,50 мин.
Стадия 2. Метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоат.
К раствору метил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2-фторбензоата (5,64 г, 22,90 ммоль) в ацетонитриле (229 мл) добавляли NBS (4,16 г, 23,36 ммоль) в двух частях при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. После гашения насыщенным Na2S2O3 и NaHCO3 и перемешивания в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали EtOAe 3 раза, органические фазы промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Высушивали и концентрировали. Сырой материал растирали с простым эфиром, получая 7,05 г метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоата с 95%-ным вы
- 114 032754 ходом.
LCMS (m/z): 327,1 (MH+), 0,66 мин.
Стадия 3. 4-(2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензойная кислота.
К раствору метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоата (1,9 г, 5,84 ммоль) в THF (19,48 мл) и MeOH (9,74 мл, отношение: 1.000) добавляли LiOH (1 М водный раствор) (10,52 мл, 10,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. После добавления 1н. HCl (1,9 мл) до достижения pH 5, реакционную смесь обрабатывали EtOAc, органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырую 4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 311,1/313,1 (MH+), 0,5 мин.
Стадия 4. ^)-4-(2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)-Л-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид.
К раствору 4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты (300 мг, 0,964 ммоль) в THF (8,036 мл) добавляли ^)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этанол (331 мг, 1,157 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. После добавления воды реакционную смесь обрабатывали EtOAc, органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой (S)-4(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-Л-( 1 -(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 464,1/466,1 (MH+), 0,69 мин.
Стадия 5. ^)-4-(2-Амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-М-(1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К раствору ^)-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-Ы-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамида (85 мг, 0,183 ммоль), бис-(пинаколято)диборона (93 мг, 0,366 ммоль) и PdCl2(dppf) (26,8 мг, 0,037 ммоль) в диоксане (610 мкл) добавляли ацетат калия (54 мг, 0,549 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C в течение 20 мин). Реакционную смесь фильтровали через слой Celite. После того как фильтрат был почти сконцентрирован, сырой ^)-4-(2-амино-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-П-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 430,2 (MH+ для бороновой кислоты), 0,57 мин.
Стадия 6. (S)-4-(2-Амино-5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-N-(1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К раствору сырого (S)-4-(2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоκсаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-N(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида (30 мг, 0,059 ммоль) в остаточном диоксане при комнатной температуре добавляли 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (14,24 мг, 0,088 ммоль), PdCl2(dppf) (42,9 мг, 0,059 ммоль), DME (195 мкл) и 2 М Na2CO3 (130 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. После добавления воды и EtOAc, органический слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции лиофилизировали с получением (S)-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-N-(1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида как соль TFA (25% за 2 стадии).
LCMS (m/z): 467,3 (MH+), 0,61 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,64 (м, 1H), 8,31 (м, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,2 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,4 (м, 3H), 7,28 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 5,11 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,78 (м, 2H).
- 115 032754
Пример 129.
Синтез (Ъ)-4-(3-амино-6-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-И-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамида
Стадия 1. (Ъ)-4-(3-Амино-6-бромпиразин-2-ил)-И-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
К раствору 3,5-дибромпиразин-2-амина (826 мг, 3,27 ммоль), ^)-И-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (600 мг, 1,634 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2C12 (133 мг, 0,163 ммоль) в DME (12,3 мл) добавляли 2 М Na2CO3 (4,08 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 10 мин). Реакционную смесь обрабатывали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeOH) в гептане, и растирали с простым эфиром, получая 800 мг ^)-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-И-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида.
LCMS (m/z): 415 (MH+), 0,73 мин.
Стадия 2. ^)-4-(3-Амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-ил)-И-(2гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
К раствору ^)-4-(3-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-ил)-И-(2гидрокси-1-фенилэтил)бензамида (50 мг, 0,121 ммоль), бис-(пинаколято)диборона (61,4 мг, 0,242 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (9,88 мг, 0,012 ммоль) в диоксане (302 мкл) добавляли ацетат калия (35,6 мг, 0,363 ммоль) непосредственно после дегазации. Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C в течение 20 мин). После разбавления EtOAc реакционную смесь фильтровали через слой Celite. После концентрации, сырой ^)-4-(3-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиразин-2-ил)-И-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 379 (MH+ для бороновой кислоты), 0,47 мин.
Стадия 3. ^)-4-(3-Амино-6-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-И-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид.
К раствору ^)-5-амино-6-(4-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)фенил)пиразин-2-илбороновой кислоты (55 мг, 0,145 ммоль), 5-бромпиридин-2(1Н)-она (38,0 мг, 0,218 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (11,88 мг, 0,015 ммоль) в DME (1091 мкл) добавляли 2 М Na2CO3 (364 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 10 мин). Реакционную смесь обрабатывали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая 4,3 мг ^)-4-(3-амино-6-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-И-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида как соль TFA.
LCMS (m/z): 428,2 (MH+), 0,55 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 3,60-3,75 (м, 2H), 5,03-5,12 (м, 1H), 6,40 (д, J=9,39 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,43 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,63 Гц, 2H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,94 (с ушир., 1H), 8,01 (д, J=8,61 Гц, 2H), 8,06 (дд, J=9,39, 2,74 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,74 (д, J=8,22 Гц, 1H).
- 116 032754
Синтез ^)-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-И-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2,6дифторбензамида.
Схема 56
Стадия 1. Метил-4-бром-2,6-дифторбензоат.
К раствору 4-бром-2,6-дифторбензойной кислоты (800 мг, 3,38 ммоль) в MeOH (11 мл) при комнатной температуре медленно добавляли триметилсилилдиазометан (5,63 мл, 3,38 ммоль), пока раствор не приобретал желтый цвет. Небольшое количество AeOH добавляли до исчезновения желтого цвета. Все летучие вещества удаляли в вакууме с получением метил-4-бром-2,6-дифторбензоата (47%).
LCMS (m/z): 251,1 (MH+), 0,86 мин.
Стадия 2. Метил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2,6-дифторбензоат.
Следуя стадии 1 в схеме 54, получали метил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2,6-дифторбензоат (9%). LCMS (m/z): 485,2 (MH+), 0,64 мин;
!Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,11 (м, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,20 (м, 3H), 5,09 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,73 (м, 2H).
Стадии 3-5. ^)-4-(3-Амино-6-бромпиразин-2-ил)-И-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2,6дифторбензамид.
Следуя стадиям 2-4 в схеме 54, получали ^)-4-(3-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиразин-2-ил)-Н-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2,6-дифторбензамид.
LCMS (m/z): 482/484 (MH+), 0,68 мин.
- 117 032754
Таблица 3
Бромиды или соответствующие эфиры бороновой кислоты в качестве промежуточных соединений для сочетания Suzuki
Структура название МН+ Rt (мин.) ЯМР
О ΝΗ2 мдди н φ SO2Me Br 4-(З-амино-6бромпиразин-2ил)-N-(3(метилсульфонил )бензил)бензами Д 461,1/463,0 0,72 N/A
F 0 NH2 xv н V Xn o=s=o Br 4-(З-амино-6бромпиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(3- (метилсульфонил )бензил)бензами Д 479,2/481,2 0,782 N/A
F 0 <0H nh2 NAik NA/kA h kA _B4 0 0 V (S)-4-(3-амино- 6-(4,4,5,5тетраметил1,3,2диоксаборолан2-ил)пиразин-2- ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 397,1 (для бороновой кислоты) 0,49 N/A
F О AH nh2 ΝχΑΑ H kA k^N Br (S)-4-(3-амино- 6-бромпиразин- 2-ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 431,1/433,1 0,76 N/A
o r 0H nh2 ΝΛγΑΑ H kA Br (S)-4-(3-амино- 6-бромпиразин- 2-ил)-Ν-(2гидрокси-1фенилэтил)бенза МИД 413/415 0,73 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,05 (с, 1Н) 8,00 (д, J=8,22 Гц, ЗН) 7,83 (д,
- 118 032754
J=8,22 Гц, ЗН) 7,40-7,46 (м, ЗН) 7,35 (т, J=7,63 Гц, 2Н) 7,23-7,31 (м, 1Н) 5,23 (т, J=6,65 Гц, 1Н) 3,88 (д, J=6,65 Гц, 2Н)
1 0 ^0Η ΝΗ2 АНнУГУ Μ СД Cl Br (S)-4-(2-амино5-бромпиридин3-ил)-N-(1-(3хлорфенил)-2гидроксиэтил)- 2-метилбензамид 462,1 0,69 N/A
I o rOH у у kJ Cl οχΒχο -Η (S)-4-(2-амино- 5-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2диоксаборолан2-ил)пиридин-3- ил)-N- (1- ( 3хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-метилбензамид 426,2 0,57 N/A
F О /°Н ΝΗ2 Af N/VA ΝΧΛΛΡ н у kJJ Cl ,ВЧ О О AS (S)-4-(2-амино- 5-(4,4,5,5тетраметил1,3,2диоксаборолан2-ил)пиридин-3ил)-N- (1- ( 3хлорфенил)-2гидроксиэтил)2,6дифторбензамид 448,2 (для бороновой кислоты) 0,65 N/A
νη2 ΛΛν^\α Μ ^γΝ Br (+/-)-4-(3амино-6бромпиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2фенилциклопропи 427,1/429,1 0,95 N/A
- 119 032754
л)бензамид
Ла ΝΗ, г, V'Ν W XV н V Вг (+/-)-4-(2амино-5бромпиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2фенилциклопропи л)бензамид 426,2/428,2 0,79 Ν/Α
Хиральное разделение фенилциклопропил)бензамида.
(4/-)-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фтор-N-((1S,2R)-2Схема 57
(4/-)-4-(2-Амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фтор-N-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)бензамид (121 мг) разделяли хиральной хроматографией (колонка AD-H EtOH=60/40, 1 мл/мин). Полярное соединение (Пик 1), 4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фтор-N-((1r,2S)-2-фенилциклопропил)бензамид, получали в момент времени 7,41 мин (50 мг, 41%), и менее полярное соединение (Пик 2), 4-(2-амино-5бромпиридин-3-ил)-2-фтор-N-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)бензамид, получали в момент времени 10,26 мин (54 мг, 44%). Абсолютную стереохимию определяли на основании биохимических данных и состыковывающейся модели соответствующих аналогов.
Пример 130.
Синтез (4/-)-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-N-((1r,2S)-2фенилциклопропил)бензамида
(4/-)-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фтор-N-((1S,2R)-2используя получали (4/-)-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2Следуя схеме 59, фенилциклопропил)бензамид, фтор-N-((1r,2S)-2-фенилциклопропил)бензамид (11%).
LCMS (m/z): 428,2 (MH4), 0,72 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,19 (м, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,48-7,33 (м, 2H), 7,31-7,12 (м, 5H), 3,91 (с, 3H), 3,10 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 1,33 (м, 2H).
Пример 131.
Синтез 4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-N-((1r,2S)-2фенилциклопропил)бензамид
Следуя схеме 59, используя
4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фтор-N-((1r,2S)-2фенилциклопропил)бензамид, получали 4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторN-((1r,2S)-2-фенилциклопропил)бензамид (53%).
LCMS (m/z): 428,3 (MH4), 0,69 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,11-8,02 (м, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,97-7,88 (м, 2H), 7,85-7,71 (м, 2H), 7,43-7,30 (м, 2H), 7,26-7,14 (м, 2H), 7,14-7,02 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,06-2,92 (м, 1H), 2,19-2,02 (м, 1H),
- 120 032754
1,35-1,17 (м, 2H). Абсолютную стереохимию определяли на основании биохимических данных и состыковывающейся модели.
Пример 132. 4-(2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Х-((Щ,2К)-2фенилциклопропил)бензамид
Следуя схеме 59,
N-N / используя
4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фтор-Х-((Щ,2К)-2фенилциклопропил)бензамид, получали 4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторN-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)бензамид (42%).
^MS (m/z): 428,3 (MH4);
1Н ЯМР (400 МГц, CDзOD) δ: м.д. 8,09-8,02 (м, 1H), 8,01-7,95 (м, 1H), 7,96-7,88 (м, 2H), 7,84-7,70 (м, 2H), 7,42-7,29 (м, 2H), 7,25-7,02 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 3,10-2,87 (м, 1H), 2,24-2,00 (м, 1H), 1,33-1,15 (м, 2Н).
Абсолютную стереохимию определяли на основании биохимических данных и состыковывающейся модели.
Пример 133.
Синтез (S)-4-(2-амино-5-(1-дейтеридо-метил,5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-N-(1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Схема 58
Стадия 1. 1-Дейтеридо-метил-1Н-пиразол.
К раствору NaH (1,851 г, 46,3 ммоль) в 2-метил-ТЫР (80 мл) добавляли 1Н-пиразол (3 г, 44,1 ммоль) в 2-метил-ТИР (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси медленно добавляли CDзI (3,02 мл, 48,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После гашения раствором NH4Q, реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт перегоняли, получая 1-дейтеридо-метил-1Н-пиразол (47%) (b.p. ~130°С, температура ванны составляла ~200°С).
LCMS (m/z): 86 (MH4), 0,24 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, CDClз) δ: м.д. 7,55-7,42 (м, 1H), 7,39-7,28 (м, 1H), 6,28-6,15 (м, 1H).
Стадия 2. 1-Дейтеридо-метил,5-метил-1Н-пиразол.
К раствору H-BuLi (2,5 М в гексанах) (4,14 мл, 10,34 ммоль) в простом эфире (20 мл) при -30°С медленно добавляли раствор 1-дейтеридо-метил-1Н-пиразола (880 мг, 10,34 ммоль) в простом эфире (2 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С, к реакционной смеси медленно добавляли раствор диметил сульфата (0,931 мл, 9,82 ммоль) в простом эфире (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После гашения насыщ. раствором NH4Q, реакционную смесь экстрагировали простым эфиром (х2), но водная фаза все еще содержала продукт. Затем водную фазу экстрагировали DCM (х2). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали перегонкой, получая 1-дейтеридо-метил, 5-метил-1Н-пиразол (59%).
LCMS (m/z): 100,0 (MH4), 0,24 мин;
- 121 032754 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-D) δ: м.д. 7,36 (м, 1H), 6,00 (м, 1H), 2,27 (с, 3H).
Стадия 3. 4-Бром-1-дейтеридо-метил,5-метил-1Н-пиразол.
К раствору 1-дейтеридо-метил-5-метилами-1Н-пиразола (100 мг, 1,009 ммоль) в MeCN (3,362 мл) медленно при 0°C добавляли NBS (171 мг, 0,958 ммоль). После того как ванну со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. После гашения раствором сульфита натрия реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали раствором карбоната натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой 4-бром-1-дейтеридо-метил,5-метил-1Н-пиразол получали и использовали для следующей стадии без дополнительной очистки (92%).
LCMS (m/z): 178, 180 (MH+), 0,61 мин.
Стадия 4. ^)-4-(2-Лмино-5-(1-дейтеридо-метил,5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-Л-(1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
Следуя стадии 6 на схеме 54, используя 4-бром-1-дейтеридо-метил,5-метил-1Н-пиразол, получали ^)-4-(2-амино-5-(1-дейтеридо-метил,5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-Л-(1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид в форме свободного основания (9%).
LCMS (m/z): 483,2 (MH+), 0,67 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,00 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,86 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,58-7,23 (м, 8Н), 5,19 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,93-3,77 (м, 2H), 2,37 (с, 1H).
Пример 134.
Синтез ^)-4-(2-фторбензамид-амино-5-(цианометил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Н-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид.
Схема 59
К раствору
^)-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фтор-Н-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида (40 мг, 0,093 ммоль) и изоксазол-4-илбороновой кислоты (20,99 мг, 0,186 ммоль) в DME (697 мкл) добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (7,59 мг, 9,30 мкмоль) и раствор 2 М Na2CO3 (232 мкл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой, органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции собирали и лиофилизировали, получая ^)-4-(2-амино-5-(цианометил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Н-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид как соль TFA с 7%-ным выходом.
LCMS (m/z): 391,2 (MH+), 0,51 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,66 (с ушир. 1H), 7,99-7,95 (м, 1H), 7,92-7,82 (м, 2H), 7,44-7,39 (м, 4H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 1H), 5,25-5,18 (м, 1H), 3,92-3,90 (м, 2H), 3,90-3,80 (м, 2H).
- 122 032754
Пример 135.
Синтез ^)-4-(3-амино-6-(2,2,6,6-тетрадейтеридо-тетрагидро-2П-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-П-(2гидрокси-1 -фенилэтил)бензамид.
Схема 60
ООО но^^-он
Стадия 2
LiAID4
92%
Стадия 1
TsOH бензол
42%
Стадия 3
TsOH бензол
74%
ГЛ
и и
Стадия 1. Диэтил-2,2'-(1,3-диоксолан-2,2-диил)диацетат.
Раствор диэтил-1,3-ацетондикарбоксилата (12 г, 59,3 ммоль), этиленгликоля (9,93 мл, 178 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (564 мг, 2,97 ммоль) в бензоле (80 мл) нагревали с обратным холодильником с удалением воды в течение 10 ч в ловушке Дина-Старка. Слой бензола промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Растворитель отгоняли, и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (10-40% EtOAc в гептанах) с получением диэтил-2,2'(1,3-диоксолан 2,2-диил)диацетата (42%).
LCMS (m/z): 247,2 (MH4), 0,65 мин;
'11 ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: м.д. 4,17 (кв., J=7,04 Гц, 4H), 4,03 (с, 4H), 2,95 (с, 4H), 1,27 (т, J=7,24 Гц, 6Н).
Стадия 2. 2,2'-(1,3-Диоксолан-2,2-диил)диэтанолМ4.
К суспензии LiA1D4 в THF (2,46 г, 58,7 ммоль в 40 мл) при температуре от -10 до 0°С за 10 мин добавляли раствор диэтил-2,2'-(1,3-диоксолан-2,2-диил)диацетата (6,06 г) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и гасили последовательным добавлением воды (2,5 мл),
- 123 032754 вес.% NaOH (2,5 мл) и воды (7,5 мл). Осадок, выпадающий при гашении смеси, удаляли фильтрацией и осадок после фильтрации тщательно промывали THF. Фильтрат концентрировали, и получали сырой 2.2'-(1,3-диоксолан-2.2-диил)диэтанолЩ| (92%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 4,06 (с, 4H), 2,49 (с, 2H), 1,98 (с, 4H).
Стадия 3. 1,4,8-Триоксаспиро[4,5]декан^4.
Смесь 2,2'-(1,3-диоксолан-2,2-диил)диэтанола^4 (3,57 г, 21,5 ммоль) и гидрата
4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,204 г, 1,07 ммоль) и бензола (150 мл) нагревали в течение 3 ч при температуре кипения растворителя с аппаратом Дина-Старка, чтобы удалить воду. Реакционную смесь охлаждали, промывали насыщ. NaHCO3 (2*20 мл) и водные слои объединяли, экстрагировали (2*20 мл Et2O), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировалии при 20 мбар на роторном испарителе, светло-желтое масло получали как сырой 1,4,8-триоксаспиро[4,5]декан^ (2,34 г, выход 73,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 3,98 (с, 4H), 1,73 (с, 4H).
Стадия 4. Дигидро-2H-пиран-4(3H)-он-d4.
1,4,8-Триоксаспиро[4,5]деканЩ4 (2,34 г, 15,8 ммоль), формальдегид (37%, 4,6 мл, 63,2 ммоль) и пиридин-4-метилбензолсульфонат (0,198 г, 0,79 ммоль) одинаково разделяли в две микроволновые ампулы. Каждую ампулу нагревали при 80°C в течение 30 мин и дополнительных 15 мин. Реакционные смеси объединяли, насыщали NaCl, экстрагировали Et2O, пока желаемый продукт не обнаруживался в водном слое с использованием 1Н-ЯМР. Эфирные экстракты объединяли, концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (градиент EEO/H-пентан) дважды с получением дигидро-2H-пиран-4(3H)-она-d4.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 2,50 (с, 4H).
Стадия 5. 3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил трифторметансульфонатЩ4.
К свежеприготовленному LDA (10,6 ммоль) в THF (10 мл) при температуре от -75 до -65°C по каплям добавляли раствор дигидро-2H-пиран-4(3H)-она-d4 (1,05 г) в THF (3,5 мл) за 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение 3 ч, с последующим добавлением №(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-Ы-(трифторметил)сульфонил)метансульфонамида в THF (4,16 г/5 мл) за 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение 1 ч, затем температуру постепенно повышали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили D2O (10 мл) и два слоя разделяли, органический слой промывали последовательно D2O (10 мл) лимонной кислотой (3*10 мл, 3 г лимонной кислоты в 30 мл воды), 1 М NaOH (2*10 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали (Na2SO4), концентрировали, и сырой масляный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EEO/H-пентан (0-60%). Очищенный продукт далее очищали перегонкой Kugelrohr при 105°C/3 мбар, получая 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил трифторметансульфонат-dj (500 мг, 21%-ный выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 5,82 (с, 1H), 2,45 (с, 2H).
Стадия 6. 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-d4
Смесь 3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил трифторметансульфонатаЩ (500 мг, 2,12 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (806 мг, 3,18 ммоль), ацетата калия (644 мг, 6,56 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (86 мг, 0,106 ммоль) и п-диоксана (5 мл) заполняли в микроволновую ампулу, очищали аргоном в течение 5 мин, изолировали и нагревали при 80°C в течение ночи на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (10 мл), фильтровали через нейтральный оксид алюминия (1,25'H*0,75'D) и остаток после фильтрации промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали, получая сырой 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-ф в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (>99%).
LCMS (m/z): 215,2 (MH+), 0,78 мин.
Стадия 7. (S)-4-(3-Амино-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид^4.
Смесь 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана-d4 (300 мг, 1,4 ммоль), ^)-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида (694 мг, 1,68 ммоль), водного раствора Na2CO3 (2 М, 2,8 мл) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (57,2 мг, 0,07 ммоль) и п-диоксана (6 мл) заполняли в микроволновую ампулу, очищали аргоном в течение 5 мин, изолировали и нагревали при 115°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл), фильтровали и фильтрат промывали 1 М HCl (4*30 мл), водные слои объединяли, подщелачивали твердым NaOH до pH 12, экстрагировали EtOAc (60 мл), высушивали (Na2SO4), концентрировали, и первый выход продукта получали с некоторыми примесями. Слой EtOAc после промывки водой HCl концентрировали, остаток разбавляли ДМСО, очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой C18 и фракции продукта объединяли, насыщали Na2CO3, экстрагировали EtOAc (60 мл) и вторым выходом чистый продукт получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Продукт первого выхода очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом ацетон/CH^E (0-60%). Оба выхода продукта объединяли и получали (S)-4-(3-амино-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид^4 (179 мг, выход 27,9%).
LCMS (m/z): 421,2 (MH+), 0,65 мин.
- 124 032754
Стадия 8. ^)-4-(3-Амино-6-(2,2,6,6-тетрадейтеридо тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
Смесь (S)-4-(3-амино-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида^4 (175 мг) и Pd/C (10%, 22 мг) в метаноле перемешивали под водородным баллоном при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой Celite, и фильтрат концентрировали, получая сырое твердое вещество белого цвета. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (0-60% ацетон/CH2Cl2) и чистый продукт растворяли в смеси ацетонитрил/вод (1:1, 10 мл), замораживали и лиофилизировали, получая ^)-4-(3-амино-6-(2,2,6,6-тетрадейтеридо-тетрагидро2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид в форме белого порошка (64%).
LCMS (m/z): 423,2 (MH+), 0,60 мин;
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,93-8,01 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,82-7,89 (м, 2H), 7,38-7,47 (м, 4H), 7,31-7,37 (м, 1H), 6,90 (д, J=7,04 Гц, 1H), 5,32 (дт, J=6,95, 4,55 Гц, 1H), 4,68 (с ушир., 2H), 4,06 (д, J=4,30 Гц, 2H), 2,93 (тт, J=11,44, 4,40 Гц, 1H), 1,79-1,99 (м, 4H).
Примеры 136 и 137.
Синтез 4-(3-амино-6-^)-тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-ил)-№-^)-2-гидрокси-1фенилэтил)бензамида и 4-(3-амино-6-^)-тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-ил)-№-^)-2-гидрокси-1фенилэтил)бензамида
Схема 61
К раствору ^)-4-(3-амино-6-(фуран-3-ил)пиразин-2-ил)-№-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида (75 мг, 0,187 ммоль) в MeOH (1,873 мл) добавляли оксид платины(ГУ) (12,76 мг, 0,056 ммоль). Раствор дегазировали потоком N2 в течение 15 мин. После смывки газообразным водородом и оборудования водородным баллоном реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. После того как летучие вещества удаляли, сырой продукт возвращали в реакцию. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 24 ч.
LCMS (m/z): было сформировано больше побочных продуктов.
Реакционную смесь фильтровали через целит. После того как летучие вещества удаляли, к раствору сырого продукта в MeOH (1,873 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 0,094 ммоль). Раствор дегазировали потоком N2 в течение 15 мин. После смывки газообразным водородом и оборудования водородным баллоном реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч.
LCMS (m/z): весь исходный материал исчез.
Реакционную смесь фильтровали через целит. После того как летучие вещества удаляли, сырой продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc в DCM) с получением 4-(3-амино-6-(тетрагидрофуран3-ил)пиразин-2-ил)-№-^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида (9 мг, 12%).
LCMS (m/z): 405,2 (mH+), 0,58 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,96-7,86 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,30-7,21 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 1H), 5,14 (м, 1H), 4,08-3,97 (м, 1H), 3,99-3,89 (м, 1H), 3,89-3,67 (м, 4H), 3,56-3,38 (м, 1H), 2,33-2,04 (м, 2H), 1,24-1,13 (м, 2Н).
Рацемический продукт разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка AD, 5 мл/мин, MeOH=30%, SFC) с получением 4-(3-амино-6-^)-тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-ил)-№-^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида и 4-(3-амино-6-^)-тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-ил)-№-^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамида - 3,4 мг полярного энантиомера (Rt=2,12 мин) и 3,5 мг менее полярного энантиомера (Rt=2,66 мин). Абсолютную стереохимию определяли произвольно.
- 125 032754
Таблица 4
Соединения, полученные с использованием способа 2, описанного выше
Rt
МН+ (мин.
)
ЯМР
138
(S)-4-(3амино-6(фуран-3ил)пиразин-2ил)-N- (2гидрокси-1фенилэтил)бен замид
401,2 2,84
N/A
139
О
4-(З-амино-6(3метилпиридин4-ил)пиразин2-ил)-N-(3(метилсульфон ил)бензил)бен замид
474,1
!Н ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
м.д. 8, 43 (c,
1Н) , 8, 40 (Д,
J=5, 1 Гц, 1H) ,
8,24 (с f 1H) ,
8,01 (д 0 = 8,2
Гц, 2Н) f 7,96
(с, 1Н) f 7,89
(д, J=8 ,6 ГЦ,
2Н) , 7, 84 (c,
1Н) , 7, 72 (c,
1Н) , 7, 63- 7,58
(м, 1Н) f 7,55
(д, J=5 ,1 ГЦ,
1Н) , 4, 69 (c,
2Н) , 3, 10 (c,
ЗН) , 2, 48 (c,
ЗН)
- 126 032754
хн ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
м.д. 8,97 (с,
1Н) , 8,65-8,53
(м, 1Н), 8,18
(д, J=2,3 Гц,
1Н) , 7,88 (т,
0=7, 4 Гц, 1Н),
7,74 (Д, 0=2,3
Гц, 1Н), 7,67
(д, J=l,6 Гц,
1Н) , 7,47-7,39
(м, 4Н), 7,36
(т, J=7,6 Гц,
2Н) , 7,31-7,25
(м, 1Н) , 5,34-
5,17 (м, 1Н),
3,98 -3,78 (м,
5Н) .
140
141
фенилэтил)бен замид
(S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Нимидазол-5ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид
Синтез ( S)-4(2-амино-5(1-метил-1Н1,2,3триазол-5ил)пиридин-3ил)-Ν-(1— ( 3 — хлорфенил)-2гидроксиэтил) -2,6дифторбензами Д
МГц, CD3OD)
8,11 (м, 1Н)
7,76 (м, 2Н)
7,37 (м, 1Н)
7,27 (м, 2Н)
7,20 (м, ЗН)
5,09 (м, 1Н)
4,03 (с, ЗН)
3,73 (м, 2Н)
(пиридин-4ил)пиразин-2(2-гидрокси-
89 (с, 1Н)
70 (м, 2Н)
65 (м, 1Н)
22 (м, 2Н)
80- 7,62 (м
- 127 032754
(д, 2Н) J=4 Гц,
ХН ЯМР (400
(S)-4-(3амино-6-(3метилпиридин4-ил)пиразин2-ил)-2-фторN- (2гидрокси-1фенилэтил)бен замид 444,3 0,52 МГц, 8,72 4Н) , 1Н) , (м, 7,25 7,22 6, 85 5,02 3,65 ДМСО-dg) δ -8,51 (м, 8,43 (с, 7,78-7,53 ЗН) , 7,40- (м, 4Н), (м, 1Н), (м, 1Н), (м, 1Н), (Д, 0=8
Гц, 2Н)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
9,86 (д, J = 1,2
Гц, 1Н) , 9,20
(д, J=5,9 ГЦ,
(S)-4-(3- 1Н) , 8,82 (с,
амино-6- 1Н) , 8,49 (дд,
(пиридазин-4- J=2, 3, 5,9 ГЦ,
ил)пиразин-2- 1Н) , 7,87- 7,78
ил)-2-φτορ-Ν- 431,2 0,58 (м, 1Н) , 7 ,70-
(2-гидрокси- 7,62 (м, 2Н) ,
1- 7,40 -7,32 (м,
фенилэтил)бен 2Н) , 7,27 (т,
замид 0=7, 4 Гц, 2Н) ,
7,20 (д, J =7,4
Гц, 1Н) , 5,14
(т, J=6, 1 Гц,
1Н) , 3,85- 3,72
(м, 2Н)
4-(З-амино-6- ХН ЯМР (400
(1,3-диметил- МГц, CD3OD) δ
1Н-пиразол-4- м.д. 8,17 (с,
ил)пиразин-2- 1Н) , 8,03- 7,95
ил)-2-φτορ-Ν- 495,2 0,65 (м, 2Н) , 7 ,93-
(3- 7,83 (м, 2Н) ,
(метилсульфон 7,76 (д,
ил)бензил)бен J=8, 22 Гц,
замид 2Н) , 7,72- 7,59
- 128 032754 (S)-4-(3146
147
(2-гидрокси1фенилэтил)бен
амино-6-(1 — метил-1Нпиразол-4ил)пиразин-2ил)-N-(2гидрокси-1фенилэтил)бен замид
4-(З-амино-6(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(3(метилсульфон ил)бензил)бен замид
амино-6-(1метил-1Нпиразол-4ил)пиразин-2-
(м, 2Н) , 4,72
(с, 2Н) 3,86
(с, 4Н) , 3,12
(с, ЗН) , 2,47
(с, ЗН)
!Н ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,17 -8,09 (м,
1Н) , 8,03- 7,90
(м, ЗН) , 7 ,88-
7,73 (м, ЗН) ,
7,38 -7,30 (м,
2Н) , 7,31- 7,23
(м, 2Н) , 7 ,21-
7,14 (м, 1Н) ,
5,21 -5,10 (м,
1Н) , 3,84 (с,
ЗН) , 3,82- 3,75
(м, 2Н)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
м.д. 8,30 (т,
J=8, 02 Гц,
1Н) , 8,05 (с,
1Н) , 7,97- 7,83
(м, 4Н) , 7 ,75-
7,67 (м, 2Н) ,
7,64 -7,55 (м,
2Н) , 4,82 (д,
J=5, 87 ГЦ,
2Н) , 3,99 (с,
ЗН) , 3,07 (с,
ЗН)
хн ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,25 (с, 1Н) ,
8,05 (с, 1Н) ,
7,92 (с, 1Н) ,
7,89 -7,79 (м,
1Н) , 7,77- 7,59
(м, 2Н) , 7 ,47-
7,39 (м, 2Н) ,
- 129 032754
замид 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,31-7,21 (м, 1Н) , 3,91 (с, ЗН), 3,893,78 (м, 1Н), 1,42-1,28 (м, 1Н)
149 1 ° ^ОН NH, ГТ XV V С| \ ,N^ N=N (S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Н1,2,3триазол-5ил)пиридин-3ил)-N-(1—(3— хлорфенил)-2гидроксиэтил) -2метилбензамид 463,3 0,61 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,73 (д, J=7,83 Гц, 1Н) 8,08 (д, J=2,35 Гц, 1Н) 7,93-7,73 (м, 1Н) 7,48 (д, J=7,83 Гц, 1Н) 7,41-7,07 (м, 6Н) 5,22-5,01 (м, 1Н) 4,04 (с, ЗН) 3,863,57 (м, 2Н) 2,44-2,24 (м, ЗН)
150 0 X NrO>^Q ИХ ci Λ N-2' / (S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Нпиразол-3ил)пиридин-3ил)-N-(1- ( 3хлорфенил)-2гидроксиэтил) -2фторбензамид 446 0,67 ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ- d4) δ м.д. 8,82-8,62 (м, 1Н), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,00-7,76 (м, 2Н), 7,58-7,17 (м, 7Н) , 6,49 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 5,20 (д, J=5,9 Гц, 1Н) , 3,95-3,69 (м, 5Н)
- 130 032754
151
152
153 (S)-
ил)пиридин-3фторбензамид
амино-5-(1,5 — диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3хлорфенил)-2гидроксиэтил) фторбензамид
хн ЯМР (400
МГц, МЕТАНОЛ-
d4) < 5 м.д. 7,90
(м, 1Н) , 7,85
(м, 1Н) , 7,81
(м, 1Н) , 7,55
(с, 1Н) , 7 ,42-
7,34 (м, ЗН) ,
7,30 -7,24 (м,
2Н) , 7,21 (м,
1Н) , 5,10 (м,
1Н) , 3,82- 3,71
(м, 2Н) , 3,75
(с, ЗН) , 2,31
(с, ЗН)
(S)амино-5-(1,3диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3хлорфенил)-2гидроксиэтил) фторбензамид фенилэтил)-4(2-амино-5(1,3-диметил-
!Н ЯМР (400
МГц, МЕТАНОЛ-
d4) < 5 м.д. 7,92
(м, 1Н) , 7,87
(м, 1Н) , 7,81
(м, 1Н) , 7,76
(с, 1Н) , 7 ,41-
7,34 (м, ЗН) ,
7,30 -7,24 (м,
2Н) , 7,21 (м,
1Н) , 5,10 (м,
1Н) , 3,85- 3,67
(м, 2Н) , 3,76
(с, ЗН) , 2,26
(с, ЗН)
ХН ЯМР (400
МГц, МЕТАНОЛ-
d4) 2 > м.д. 7,88
(м, 2Н) , 7,84
(м, 1Н) , 7,74
(м, 1Н) , 7 ,44-
7,33 (м, 6Н) ,
7,33- -7,27 (м,
1Н) , 5,40 (м,
1Н) , 3,76 (с,
ЗН) , 3,38 (м,
2Н) , 2,25 (с,
- 131 032754
(S)-4-(2амино-5154 фторбензамид
155
ил)пиразин-2(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид
(1,3,5 триметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N-(1— ( 3 — хлорфенил)-2гидроксиэтил) -24-(З-амино-6(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2фенилциклопро пил)бензамид
амино-6-(3,5— диметилизокса
ЗН)
хн ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
7,77 (м, 3Η) ,
7,37 (μ, 2Η) ,
7,27 (μ, 1Η) ,
5,1 (μ, 1Η) ,
3,76 (μ, 2Η) ,
3,67 (ο, 3Η) ,
2,18 (ο, 3Η) ,
2,11 (ο, 3Η)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,18 (ο, 1Η) ,
7,98 (ο, 1Η) ,
7,84 (ο, 1Η) ,
7,74 (μ, 1Η) ,
7,68 -7,62 (μ,
2Н) , 7,31-7,12
(м, 5Η) , 3,84
(с, 3Η) , 3,01
(м, 1Η) , 2,12
(м, 1Η) , 1,24
(м, 2Η)
Н ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,03 (ο, 1Η) ,
7,77 (μ, 1Η) ,
7,64 (μ, 1Η) ,
7,41 (μ, 1Η) ,
7,34 (μ, 2Η) ,
7,27 (μ, 2Η) ,
7,19 (μ, 1Η) ,
5,13 (μ, 1Η) ,
3,77 (μ, 2Η) ,
2,46 (ο, 3Η) ,
2,30 (ο, 3Η)
- 132 032754
157 (S)-4-(3амино-6-(5158
фторфенил)-2гидроксиэтил) бензамид
Ο-Ν метилизоксазо л-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид (S)-4-(2амино-5-(5метилизоксазо л-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид
амино-5-(3
ил)пиридин-3циана 1 — метил-1Нпиразол-4-
хн ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,86 (м, 1H) ,
8,19 (μ, 1H) ,
7,77 (μ, 1H) ,
7,68 -7,56 (m,
2Н) , 7,36-7,31
(м, 2Η) , 7,30-
7,23 (μ, 2H) ,
7,18 (μ, 1H) ,
5,12 (μ, 1H) ,
3,77 (μ, 2H) ,
2,62 (с, 3H)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,19 (д, J=2,3
Гц, 1Η) , 7,91
(с, 1H) , 7,85
(м, 1H) , 7,77
(д, J=0, 7 Гц,
1Н) , 7,65 (д,
J=2, 3 Гц, 1H) ,
7,51 -7,23 (m,
6Н) , 5,29-5,11
(м, 1H) , 3,99-
3,77 (m, 5H)
ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,3 (м, 1H) ,
8,06 (c, 1H) ,
7,86 (m, 1H) ,
7,73 (m, 1H) ,
7,48 -7,7, 33
(м, 3H) , 7,26
(м, 1H) , 7,17
(м, 1H) , 7,01
(м, 1H) , 5,21
(м, 1H) , 3,99
(с, 3H) , 3,88
(м, 2H)
- 133 032754 (S)-4-(2амино-5-(3
160 фторбензамид
161
фторбензамид
циана 1 — метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N-(1—(3— хлорфенил)-2гидроксиэтил) -2(S)-4-(2амино-5-(1,2диметил-1Н имидазол-5ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид
амино-5-(1,2-
диметил-1Н имидазол-5ил)пиридин-3хлорфенил)-2гидроксиэтил)
хн ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,62 (м, 1Η) ,
8,17 (μ, 1Η) ,
8,07 (с, 1Η) ,
7,95 (μ, 1Η),
7,80 (μ, 1Η),
7,38 (μ, 3Η),
7,27 (μ, 3Η),
7,21 (μ, 1Η),
5,10 (μ, 1Η),
3,92 (ο, 3Η),
3,78 (μ, 2Η)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,59 (μ, 1Η),
8,12 (μ, 1Η),
7,88 (μ, 1Η),
7,68 (μ, 1Η),
7,53 (ο, 1Η),
7,48 -7,38 (Μ,
5Н) , 7,41- 7,31
(м, 1Η) , 7 ,31-
7,23 (μ, 1Η),
5,23 (μ, 1Η),
3,95 -3,77 (Μ,
2Н) , 3,70 (ο,
ЗН) , 2,68 (ο,
ЗН) .
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,66 (μ, 1Η) ,
8,12 (μ, 1Η) ,
7,88 (μ, 1Η),
7,70 (μ, 1Η),
7,53 (ο, 1Η),
7,50 -7,39 (Μ,
ЗН) , 7,35 (μ,
2Н) , 7,32 (μ,
2Н) , 5,26- 5,11
(м, 1Η) , 3 ,90-
3,76 (μ, 2Η) ,
- 134 032754 (S)-4-(2163
164
0-N
фторфенил)-2-
ил)пиридин-3амино-5-(1,2 — диметил-1Н имидазол-5ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(1-(3фторфенил)-2гидроксиэтил) бензамид (S)-4-(2амино-5(изоксазол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид
3,70 2,68 (с, (с, 3 3Η) , Η)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,64 (м, 1Η) ,
8,12 (μ, 1Η) ,
7,88 (μ, 1Η) ,
7,66 (ο, 1Η) ,
7,52 (ο, 1Η) ,
7,45 (μ, 1Η) ,
7,43 (μ, 1Η) ,
7,38 (μ, 1Η),
7,25 (μ, 1Η),
7,18 (μ, 1Η),
7,01 (μ, 1Η),
4,91 (μ, 1Η),
3,87 (μ, 2Η) ,
3,7 (ο, 3Η),
2,68 (с, 3Η)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
9,17 (ο, 1Η),
8,90 (ο, 1Η),
8,65 ( с ушир.,
1Н) , 8,28 (Д,
J=2, 0 Гц, 1Η),
8,16 (д, J=2,0
Гц, 1Η) , 7,91
(т, J=7,8 Гц,
1Н) , 7,55 -7,25
(м, 6Η) , 5,23
(д, J=5,1 Гц,
1Н) , 3,96 -3,75
(м, 2Н)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,58 (м, 1Η) ,
8,53 (с, 1H) ,
8,00 (м, 1H) ,
7,88 (μ, 1H) ,
7,81 (μ, 1H) ,
7,38 (μ, 2H) ,
- 135 032754 гидроксиэтил) бензамид
166
167
гидрокси-1фтор-
(трифторметил )-1Н-пиразол4-ил)пиридин(S)-4- (2амино-5-(1(дифторметил) -3-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N-(1—(3— хлорфенил)-2гидроксиэтил) -2фторбензамид (S)-4- (2амино-5-(4метил-4Н1,2,4 триазол-3ил)пиридин-3ил)-N-(1- ( 3хлорфенил)-2гидроксиэтил) -2фторбензамид амино-5-(1метил-3-
7,29 (м, 1Η) ,
7,15 (м, 1Η) ,
7,08 (м, 1Η) ,
6, 93 (м, 1Η) ,
5,13 (м, 1Η) ,
3,78 (м, 2Η) ,
2,49 (С, ЗН)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
м.д. 8,32 (с,
1Н) , 8,06 (м,
1Н) , 8,02 (μ,
1Н) , 7,91 (μ,
1Н) , 7,57 -7,4
(м, 4Н) , 7 ,39-
7,24 (м, 4Η) ,
5,19 (м, 1Η) ,
3,86 (м, 2Η) ,
2,41 (С, ЗН)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,71 -8,54 (μ,
1Н) , 8,29 (Д,
J=2, 2 Гц, 1Η) ,
7,94 (м, 2Η) ,
7,81 (м, 1Η) ,
7,38 (м, 3Η) ,
7,28 (м, 2Η) ,
7,22 (м, 1Η) ,
5,12 (м, 1Η) ,
3,95 (с, 3Η) ,
3,86 -3,65 (μ,
2Н)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
м.д. 8,54 (μ,
1Н) , 7,94- 7,84
(м, 1Н) , 7 , 83-
7,74 (м, 1Η) ,
7,75 -7,68 (μ,
1Н) , 7,63- 7,54
(м, 1Η) , 7 ,41-
- 136 032754
фенилэтил)бен замид 7,30 (м, 4Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,21-7,11 (м, 1Н), 5,215,06 (м, 1Н), 4,02-3,93 (м, ЗН), 3,8 6-3,65 (м, 2Н)
169 о Ан nh2 АаА'ААф А ЛА н кА N-N / ( S)-4-(2амино-5-(1,3диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид 436, 1 0,61 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,75 (с, 1Н), 7,41-7,30 (м, 4Н), 7,27 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 5,13 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,84-3,69 (м, 5Н), 2,26 (с, ЗН)
170 о ан νη2 α, А А А н кА N-N / ( S)-4-(2амино-5-(1,5— диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид 446, 3 0,62 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,97 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (т, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,63 (с, 1Н), 7,48-7,31 (м, 6Н), 7,27 (д, J=7,0 Гц, 1Н) , 5,20 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,913,74 (м, 5Н), 2,41-2,36 (м, ЗН)
- 137 032754
171
172
(S)-4-(2амино-5-(1 — (2метоксиэтил)1Н-пиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси1фенилэтил)бен замид (S)-4-(2амино-5-(1 — (2метоксиэтил)1Н-пиразол-4ил)пиридин-3ил)-Ν-(1—(3— хлорфенил)-2гидроксиэтил) -2фторбензамид
476, 3
510,3
хн ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,16 (д, J=2,0
ГЦ, 1Н) , 8,13
(д, J=2,3 Гц,
1Н) , 8,09 (с,
1н) , 7,94 -7,88
(м, 2Н) , 7,51-
7,40 (м, 4Н) ,
7,37 (т, J=7,6
Гц, 2Н) , 7,29
(д, J=7,0 Гц,
1Н) , 5,23 (д,
J=6, 7 Гц, 1Н) ,
4,33 (т, J=5,1
Гц, 2Н) , 3,94-
3,80 (м, 2Н) ,
3,75 (т, J=5,1
Гц, 2Н)
ХН ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ
8,17 (д, J=2,3
Гц, 1Н) , 8,12
(д, J=2,0 Гц,
1Н) , 8,09 (с,
1Н) , 7,94 -7,88
(м, 2Н) , 7,52-
7,44 (м, ЗН) ,
7,38 -7,32 (м,
2Н) , 7,31 (д,
J=2, 3 Гц, 1Н) ,
5,20 (с, 1Н) ,
4,33 (т, J=5,1
Гц, 2Н) , 3,93-
3,80 (м, 2Н) ,
3,75 (т, J=5,1
ГЦ, 2Н)
- 138 032754
Способ 3.
Пример 173.
Синтез 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-хлорбензил)-2-фторбензамида
Схема 62
Стадия 1. Метил-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К раствору метил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (259 мг, 1,308 ммоль), 3-бром-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-амина (225 мг, 0,872 ммоль) и PdCl2(dppf) (64 мг, 0,087 ммоль) добавляли DME (6,5 мл) и раствор 2 М Na2CO3 (3,2 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (120°C, 10 мин). Реакционную смесь обрабатывали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (градиент EtOAc в гептане), получая желаемый продукт (192 мг, 67%).
LCMS (m/z): 332,2 (MH+), 0,63 мин.
Стадия 2. 4-(3-Амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К раствору метил-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (104 мг, 0,314 ммоль) в THF (698 мкл) и MeOH (349 мкл) добавляли LiOH (1 М раствор) (565 мкл, 0,565 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1н. раствором HCl до pH 5 и обрабатывали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 318,3 (MH+), 0,5 мин.
Стадия 3. 4-(3-Амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-хлорбензил)-2фторбензамид.
К раствору 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (17 мг, 0,054 ммоль) и (3-хлорфенил)метанамина (8,34 мг, 0,059 ммоль) в THF (268 мкл) добавляли PyBroP (27,5 мг, 0,059 ммоль), DIEA (28,1 мкл, 0,161 ммоль) и HOBT (9,02 мг, 0,059 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Весь летучий материал удаляли в вакууме и растворяли в DCM. Сырой продукт, растворенный в DCM, загружали на колонку для флэшхроматографии (градиент EtOAc в гептане), получая 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2ил)-Ы-(3-хлорбензил)-2-фторбензамид с 87%-ным выходом.
LCMS (m/z): 441,1 (MH+), 0,79 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: м.д. 7,92 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,35 (м, 4H), 6,14 (с, 1H), 4,48 (м, 2H), 3,92 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 1,73 (м, 4H).
- 139 032754
Пример 174.
Синтез (S)-N-(2-амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2ил)-2-фторбензамида
Схема 63
Стадия 1. (S)-трет-Бутил(2-(4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-хлорфенил)этил)карбамат.
К раствору 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (35 мг, 0,110 ммоль) в DMF (368 мкл) добавляли ^)-трет-бутил(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)карбамат (33,9 мг, 0,110 ммоль), аза-HOBt (22,52 мг, 0,165 ммоль), EDC (31,7 мг, 0,165 ммоль) и DIEA (57,8 мкл, 0,331 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали NaHCO3,. водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого ^)-трет-бутил(2-(4-(3 -амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-хлорфенил)этил)карбамата (>99%).
Стадия 2. (S)-N-(2-Амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетраги,дро-2H-пиран-4-ил)пиразин2-ил)-2-фторбензамид.
Сырой продукт ^)-трет-бутил(2-(4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-хлорфенил)этил)карбамат растворяли в DCM (1,0 мл). После добавления TFA (0,3 мл) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли толуолом и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали, получая ^)-№(2-амино-1-(3хлорфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамид как соль TFA (выход 50% за 2 стадии).
LCMS (m/z): 470,1 (MH+), 0,67 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,95-7,85 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=12,1 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,49-7,38 (м, 3H), 5,49 (дд, J=5,7, 8,8 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=3,1, 11,3 Гц, 2H), 3,57 (дт, J=2,0, 11,5 Гц, 2H), 3,51-3,41 (м, 2H), 2,98-2,88 (м, 1H), 1,97-1,76 (м, 4H).
- 140 032754
Пример 175.
Синтез 4-(3-амино-6-((1г^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Ы-(^)-1-(3-бром-5-фторфенил)2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Схема 64
Стадия 2
Стадия 1
1) (СОС1)2
2) t-BuOH
DMF, 100°С, 64 ч
Стадия 3
Pd(dppf)CI2-DCM
BISPIN, КОАс ,
Стадия 5
Pd(dppf)CI2-DCM
2М Na2CO3, DME
MeCN/вода
1. TBSCI
Стадия 11
HOAt, EDCI
DIEA
Pd(dppf)CI2-DCM
HCI
Стадия 8
NaBH4
МеОН,THF сырой (транс:цис ~8:1)
Стадия 1. трет-Бутил-4-бром-2-фторбензоат.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фторбензойной кислоты (60 г, 274 ммоль) в безводном THF (700 мл) при 0°C добавляли DMF (2 мл), затем оксалил хлорид (48 мл, 548 ммоль) частями за 1 ч. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в DCM (700 мл). Добавляли трет-бутиловый спирт (97 г, 1315 ммоль) и пиридин (150 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Смесь переносили на делительную воронку и промывали водой (400 мл), 2н. водным раствором NaOH (400 мл) и солевым раствором (2x200 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 0 до 5% этилацетата в гептане за 30 мин), получая трет-бутил-4-бром-2-фторбензоат (60 г, 80%) в форме масла.
LCMS (m/z): 218/220 (MH4(-tBu)), 1,11 мин;
- 141 032754 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,81-7,71 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 1,68-1,55 (м, 9H).
Стадия 2. трет-Бутил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат.
В 2 л круглодонную колбу загружали трет-бутил-4-бром-2-фторбензоат (30 г, 114 ммоль), бис(пинаколято)диборон (41,5 г, 164 ммоль), ацетат калия (32,1 г, 327 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,67 г, 3,27 ммоль) и 1,4-диоксан (500 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин, затем нагревали до 95°C и поддерживали при этой температуре в течение 16 ч. После остывания реакционную смесь упаривали досуха, растворяли в DCM (300 мл) и фильтровали через целит, промывая DCM (3x100 мл). Фильтрат промывали водой (200 мл) и солевым раствором (2x200 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали, используя флэш-хроматографию на силикагеле (от 0 до 10% EtOAc в гептане за 30 мин), получая трет-бутил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2- диоксаборолан-2-ил)бензоат (27 г, 90%) в форме твердого вещества.
LCMS (m/z): 267 (MH4 (-‘Bu)), 1,23 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ: м.д. 7,83 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 1,62-1,46 (м, 9H), 1,341,25 (м, 12H).
Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
В 2 л круглодонную колбу загружали трет-бутил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензоат (54 г, 151 ммоль), 2-амино-3-хлорпиразин (19,54 г, 151 ммоль), 2н. карбонат натрия (158 мл, 317 ммоль) и DME (600 мл). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, используя аргон, и затем добавляли PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6,16 г, 7,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C и сохраняли при этой температуре в течение 4 ч. После остывания реакционную смесь выливали в воду (400 мл) и экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (3 x200 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали, используя флэш-хроматографию на силикагеле (от 0 до 70% EtOAc в гептане за 50 мин), получая трет-бутил-4-(3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоат (37,7 г, 86%) в форме твердого вещества.
LCMS (m/z): 290 (MH4), 0,80 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ: м.д. 7,98 (д, 1H), 7,91-7,81 (м, 2H), 7,65-7,46 (м, 2H), 6,35 (с ушир., 2H), 1,54 (с, 9H).
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоата (37,7 г, 130 ммоль) в ацетонитриле (800 мл) при 0°C добавляли N-бромосукцинимид (23,19 г, 130 ммоль) в одной части. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем гасили насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл) и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3x250 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (200 мл) и солевым раствором (2x200 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали, используя флэш-хроматографию на силикагеле (от 0 до 40% EtOAc в гептане за 40 мин), получая трет-бутил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоат (30,9 г, 64%) в форме твердого вещества.
LCMS (m/z): 368/370 (MH4), 1,03 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: м.д. 8,14 (с, 1H), 7,97-7,74 (м, 1H), 7,62-7,39 (м, 2H), 6,64 (с, 2H), 1,54 (с, 9H).
Стадия 5. трет-Бутил-4-(3 -амино-6-( 1,4-диоксаспиро [4,5]дец-7-ен-8-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
К трет-бутил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоату (5,17 г, 46,2 ммоль) в DME (115 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолан (15,36 г, 57,7 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,885 г, 2,309 ммоль) и затем 2 М водный раствор карбоната натрия (19,57 г, 185 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. LCMS показала, что реакция заверешена. Реакционную смесь охлаждали. К смеси добавляли 1000 мл EtOAc и 300 мл воды. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 x200 мл). Органические слои объединяли, промывали водой три раза и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растирали с простым эфиром, получая трет-бутил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)пиразин-2ил)-2-фторбензоат (19,5 г, 45,6 ммоль, 99%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 428,1 (MH4), 1,02 мин.
Стадия 6. трет-Бутил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензоата (11 г, 25,7 ммоль) в DCM (100 мл) и MeOH (100 мл) при комнатной температуре добавляли Pd/C (5 г, 25,7 ммоль) (10% на углероде, влажном). Полученную смесь обрабатывали в вакууме и затем снова наполняли водородом. Процесс был повторен три раза. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали через Celite® и промывали DCM. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в DCM (60 мл), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая трет-бутил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (8,18 г,
- 142 032754
19,04 ммоль, 74%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 430,2 (MH+), 0,99 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ: м.д. 7,98-7,82 (м, 2H), 7,71-7,49 (м, 2H), 6,13 (с, 2H), 3,85 (с, 4H), 3,30 (с, 1H), 2,77-2,55 (м, 1H), 2,48 (дт, J=3,62, 1,91 Гц, 2H), 1,88-1,65 (м, 6H), 1,63-1,46 (м, 10H).
Стадия 7. трет-Бутил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К трет-бутил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (14,34 г, 33,4 ммоль) добавляли ацетонитрил (250 мл), воду (160 мл) и затем 3 М водный раствор HCl (55,6 мл, 167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин, и реакцию проверяли LCMS. Смесь подщелачивали 2 М водным раствором NaOH при перемешивании до pH 9. Светло-желтое твердое вещество выпадало в осадок. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2*30 мл) и высушивали под высоким вакуумом в течение ночи, получая трет-бутил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат (12 г, 31,1 ммоль, 93%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 386,1 (MH+), 0,89 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрилДз) δ: м.д. 8,05-7,89 (м, 2H), 7,73-7,51 (м, 2H), 5,14 (с ушир., 2H), 3,30-3,08 (м, 1H), 2,64-2,48 (м, 2H), 2,40 (с ушир., 2H), 2,30-2,17 (м, 2H), 2,12-1,99 (м, 2H), 1,96 (дт, J=4,99, 2,40 Гц, 4H), 1,61 (с, 9H).
Стадия 8. трет-Бутил-4-(3-амино-6-(4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
Раствор трет-бутил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (9 г, 23,35 ммоль) в метаноле (125 мл) и THF (125 мл) охлаждали до -78°C и затем NaBH4 (2,297 г, 60,7 ммоль) добавляли частями. Реакционную смесь затем перемешивали при -78°C в течение 40 мин, и LCMS показала, что реакция завершена. Наблюдалось некоторое количество продукта сверхвосстановления. Отношение транс-цис составляло приблизительно 8:1. 100 мл насыщ. NH4Cl медленно добавляли при -78°C и затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2*200 мл). Органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и высушивали под высоким вакуумом, получая трет-бутил-4-(3-амино-6(4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (8,9 г, 22,97 ммоль, 98%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 388,2 (MH+), 0,86 мин.
Стадии 9 и 10. 4-(3-Амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
трет-Бутил-4-(3-амино-6-(4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (8,8 г, 22,71 ммоль) растворяли в THF (100 мл) и затем добавляли TBDMSCl (8,22 г, 54,5 ммоль) и имидазол (5,57 г, 82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл), промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% ацетон/DCM (10% ацетон/DCM в DCM, 10-50%, продолжительность 40 мин, 320-граммовая колонка с силикагелем), получая трет-бутил-4-(3 -амино-6-(( 18,48)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (7,7 г, 15,35 ммоль, 67,6%).
LCMS (m/z): 502,3 (MH+), 0,96 мин.
К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-((18,48)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (7,789 г, 15,52 ммоль) в 4н. HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали. К светло-желтому остатку добавляли 50 мл Et2O, обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин, фильтровали, промывали 15 мл Et2O дважды и высушивали отсасыванием под вакуумом в течение 2 ч, получая 4-(3-амино-6-((1г,4г)-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (11, 6,0 г, 15,99 ммоль, 100%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 332,0 (MH+, кислота), 0,48 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: м.д. 8,06-7,79 (м, 2H). 7,69-7,50 (м, 2H), 3,63-3,30 (м, 3H), 2,62-2,50 (м, 1H), 1,97-1,71 (м, 4H), 1,34-1,11 (м, 2H), 1,63-1,42 (м, 2H).
Стадия 11. 4-(3-Амино-6-((1г^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Ы-^)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К 4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоте (670 мг, 2,022 ммоль) в DMF (16,80 мл) добавляли аза-HOBt (413 мг, 3,03 ммоль), EDC (581 мг, 3,03 ммоль), DIEA (1,059 мл, 6,07 ммоль) и ^)-2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этанол гидрохлорид (547 мг, 2,022 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. LCMS указала на продукт. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeO^/remH^ получая 4-(3-амино-6((1г^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Ы-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид (920 мг, 1,66 ммоль, 82%).
LCMS (m/z): 547/549 (MH+), 0,72 мин;
- 143 032754 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d^ δ: м.д. 8,74 (дд, J=1,9, 7,9 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,81-7,70 (м, 1H), 7,687,55 (м, 2H), 7,52-7,39 (м, 2H), 7,30 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,11 (с, 2H), 5,09 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,69 (дт, J=2,4, 5,8 Гц, 2H), 3,49-3,40 (м, 1H), 2,55 (т, J=3,5 Гц, 1H), 1,98-1,76 (м, 4H), 1,55 (дд, J=2,8, 12,6 Гц, 2H), 1,29 (д, J=13,6 Гц, 2H).
Синтез ^)-№-(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)-№-метил-2-нитробензолсульфонамида
Стадия 1. (А)-трет-Бутил(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат.
К смеси (з)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этанола (4 г, 19,22 ммоль) в THF (64,1 мл) добавляли NaHCO3 (1,776 г, 21,15 ммоль), затем Boc2O (4,91 мл, 21,15 ммоль) и DMAP (0,235 г, 1,922 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS показала, что реакция не была закончена. Добавляли TEA (5,36 мл, 38,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая ^)-трет-бутил(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат (4,0 г, 14,72 ммоль, 77%).
LCMS (m/z): 216,1 (MH+-56), 0,75 мин.
Стадия 2. №Метил-2-нитробензолсульфонамид.
Раствор 2-нитробензол-1-сульфонил хлорида (4 г, 18,05 ммоль) в DCM (60,2 мл) охлаждали до 0°C в ванне воды со льдом. Добавляли TEA (7,55 мл, 54,1 ммоль) и 2 М метиламин в тетрагидрофуране (13,54 мл, 27,1 ммоль). Конечный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщ. NaHCO3 (2*100 мл), солевым раствором (100 мл) и затем высушивали над сульфатом магния. Раствор фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении и растирали в простом эфире, получая №метил-2-нитробензолсульфонамид (3,12 г, 14,44 ммоль, 80%-ный выход).
LCMS (m/z): 217,1 (MH+), 0,53 мин.
Стадия 3. ^)-трет-Бутил(1-(3-хлорфенил)-2-Щ-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)-карбамат.
К №метил-2-нитробензолсульфонамиду (3,50 г, 16,19 ммоль) в THF (56,6 мл) добавляли ^)-третбутил(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат (4 г, 14,72 ммоль) и трибутилфосфин (3,87 г, 19,14 ммоль). Затем (E)-ди-трет-бутил-диазен-1,2-дикарбоксилат (3,29 г, 19,14 ммоль) в THF (56,6 мл) медленно добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS показала, что оставалось небольшое количество исходного материала. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая (А)-трет-бутил(1-(3 -хлорфенил)-2-Щ-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат (7 г, 14,9 ммоль, 100%).
LCMS (m/z): 370,1 (MH+-100), 1,05 мин.
Стадия 4. ^)-№-(2-Амино-2-(3-хлорфенил)этил)-№-метил-2-нитробензолсульфонамид.
К ^)-трет-бутил(1-(3-хлорфенил)-2-Щ-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамату (7 г, 14,9 ммоль) в DCM (149 мл) добавляли HCl (4 М в диоксане) (14,90 мл, 59,6 ммоль). Реакционную смесь
- 144 032754 перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. LCMS показал, что реакция заверешена. Белый осадок фильтровали и тщательно промывали DCM, получая 2,8 г ^)-№-(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)№метил-2-нитробензолсульфонамида как соль HCl. Остаток упаривали досуха и перемешивали DCM (20 мл) в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и тщательно промывали DCM, получая еще 400 мг ^)-№-(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)-Ы-метил-2-нитробензолсульфонамида, что довело совокупный выход до 52,9% с 95%-ный чистотой.
LCMS (m/z): 370,1 (MH+-100), 0,67 мин;
Ίΐ ЯМР (500 МГц, метанол-dj δ: м.д. 8,09-7,99 (м, 1H), 7,92-7,77 (м, 3H), 7,60 (с, 1H), 7,53-7,35 (м, 3H), 4,74-4,62 (м, 1H), 3,93 (дд, J=9,0, 14,7 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=5,4, 14,8 Гц, 1H), 2,98 (с, 3H).
Пример 176.
Синтез (S)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(1-(3-хлорфенил)-2(метиламино)этил)-2-фторбензамида
Схема 66
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-амино-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоата (21 г, 57,0 ммоль) в DME (127 мл) добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,329 г, 2,85 ммоль), 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (13,18 г, 62,7 ммоль) и 2 М водный раствор Na2CO3 (63,4 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 200 мл этилацетата, промывали водой (2+100 мл), солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/DCM, получая третбутил-4-(3-амино-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (18 г, 48,5 ммоль, 85%).
LCMS (m/z): 372,3 (MH+), 0,95 мин.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К суспензии трет-бутил-4-(3-амино-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (15 г, 40,4 ммоль) в МеОН (800 мл) добавляли DCM (100 мл), пока суспензия не превратилась в гомогенный раствор. После дегазации потоком N2 в течение 15 мин, к реакционной смеси добавляли Pd/C (10 г, 9,40 ммоль). К этой смеси подключали водородный баллон после промывки три раза газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. После фильтрации реакционной смеси через Celite® летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (200 мл), нагревали и остужали до комнатной температуры и оставляли стоять в течение ночи. Коричневый осадок отфильтровывали, получая 4,5 г трет-бутил-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата. Фильтрат концентрировали и растворяли в EtOH (200 мл) при нагревании. Второй коричневый осадок отфильтровывали, получая 3,9 г трет-бутил-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензоата (55,7% объединенный выход).
LCMS (m/z): 374,7 (MH+), 0,90 мин.
- 145 032754
Стадия 3. 4-(3-Амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (4,5 г, 12,05 ммоль) в DCM (60,3 мл) добавляли TFA (60,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После разбавления толуолом (30 мл) летучие вещества удаляли в вакууме дважды, получая 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (5,2 г, 12,06 ммоль, 100%) как соль TFA. Сырой продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 318,5 (МН') 0,55 мин.
Стадия 4. (8)-4-(3-Амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-№-(1 -(3-хлорфенил)-2-(Нметил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)-2-фторбензамид.
К раствору 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (1,55 г, 4,88 ммоль) в DMF (16,28 мл) добавляли HOAt (0,997 г, 7,33 ммоль), EDC (1,498 г, 7,82 ммоль), DIEA (2,61 мл, 14,65 ммоль) и (8)-№-(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)-№метил-2нитробензолсульфонамид (2,084 г, 5,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и LCMS показала, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органические фазы промывали насыщ. Na2CO3, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией, элюируя 50%-ным DCM/EtOAc (10% метанола), получая ^)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-№-(1(3-хлорфенил)-2-(Н-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)-2-фторбензамид (2,68 г, 4,01 ммоль, 82%). LCMS: 669,1 (мН+), 0,95 мин.
Стадия 5. (S)-4-(3 -Амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-№-( 1-(3 -хлорфенил)-2(метиламино)этил)-2-фторбензамид.
К раствору ^)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-№-(1-(3-хлорфенил)-2-(Нметил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)-2-фторбензамида (2,68 г, 4,01 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 4-меркаптобензойную кислоту (1,235 г, 8,01 ммоль) и K2CO3 (2,214 г, 16,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение ночи под азотом. Добавляли воду (50 мл), и смесь стала гомогенной. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем медленно добавляли воду (150 мл). Светло-желтое твердое вещество выпадало в осадок. Смесь перемешивали в течение еще 30 мин и суспензию фильтровали. Твердое вещество тщательно промывали водой, затем гептаном и высушивали воздухом в течение 1 ч. Твердое вещество суспендировали в воде и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтровали. К твердому веществу добавляли EtOAc и медленно вращали на роторном испарителе, чтобы удалить избыток этилацетата, пока не осталось приблизительно 20 мл EtOAc, белое твердое вещество отфильтровывали и повторно растворяли в ацетонитриле и воде, лиофилизировали. Раствор высушивали на лиофилизаторе, получая ^)-4-(3-амино-6-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-№-(1-(3-хлорфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамид (1,31 г, 2,69 ммоль, 67,2%).
LCMS (m/z): 484,3 (МН+), 0,66 мин;
'И ЯМР (500 МГц, метанолД4) δ: м.д. 7,90 (с, 1Н), 7,83 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=1,1, 8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=10,7 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,38 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 7,32 (дт, J=1,9, 4,6 Гц, 1Н), 5,33 (дд, J=5,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=3,5, 11,0 Гц, 2Н), 3,57 (дт, J=1,9, 11,8 Гц, 2Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 3,04-2,88 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,89-1,88 (м, 1Н), 1,96-1,76 (м, 4Н).
Синтез ^)-трет-бутил-2-амино-2-фенилэтилкарбамат.
^NHBoc
Следуя схеме 9, используя (К)-2-амино-1-фенилэтанол, получали ^)-трет-бутил-2-амино-2фенилэтилкарбамат с 47%-ным выходом.
LCMS (m/z): 237,5 (МН+), 0,54 мин;
'И ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,42-7,32 (м, 5Н), 4,81 (с ушир., 1Н), 4,11-4,00 (м, 1Н), 3,44-3,28 (м, 1Н), 3,28-3,13 (м, 1Н), 1,49-1,35 (м, 9Н).
Синтез ^)-2-фтор-1-фенилэтанамина
Схема 67
Стадия 1. ^)-2-(2-Гидрокси-1-фенилэтил)изоиндолин-1,3-дион.
К раствору ^)-2-амино-2-фенилэтанола (3 г, 21,87 ммоль) в воде (26,5 мл) и ацетонитриле (46,4 мл) при комнатной температуре добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-илметил фталат (5,76 г, 20,78 ммоль).
- 146 032754
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как ацетонитрил удаляли в вакууме, реакционную смесь затем экстрагировали EtOAc. Органические фазы промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ^)-2-(2-гидрокси-1-фенилэтил)изоиндолин-1,3-дион (2,2 г, 40%).
LCMS (m/z): 268 (MH+), 0,79 мин.
Стадия 2. ^)-2-(2-Фтор-1-фенилэтил) изоиндолин-1,3-дион.
К раствору ^)-2-(2-гидрокси-1-фенилэтил)изоиндолин-1,3-диона (1,5 г, 5,61 ммоль) в PhCF3 (18,71 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин тригидрофторид (5,48 мл, 33,7 ммоль), перфторбутансульфонил фторид (1,019 мл, 5,67 ммоль), DIEA (14,70 мл, 84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли дополнительное количество перфторбутансульфонил фторида (1,019 мл, 5,67 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь гасили NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (0-10% EtOAC в гептане), получая ^)-2-(2-фтор-1фенилэтил)изоиндолин-1,3-дион (30%).
LCMS (m/z): 270,1 (MH+), 0,96 мин.
Стадия 3. ^)-2-Фтор-1-фенилэтанамин.
К раствору ^)-2-(2-фтор-1-фенилэтил)изоиндолин-1,3-диона (290 мг, 1,077 ммоль) в MeOH (3,59 мл) добавляли гидразин (0,507 мл, 16,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. Белый осадок фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая сырой ^)-2-фтор-1фенилэтанамин, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 140,1 (MH+), 0,28 мин;
Д ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,43-7,34 (м, 4H), 7,34-7,27 (м, 1H), 4,57 (дд, J=3,7, 8,8 Гц, 1H), 4,49-4,38 (м, 1H), 4,38-4,32 (м, 1H), 4,32-4,25 (м, 1H).
Синтез ^)-2-азидо-1-(3-бром-5-фторфенил)этанамина.
Схема 68
Стадия 1 Стадия 2
Вг Вг Вг
Стадия 1. ^)-трет-Бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат.
К раствору ^)-2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этанола (4,4 г, 16,26 ммоль) в DCM (80 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (6,80 мл, 48,8 ммоль), затем Boc-ангидрид (5,32 г, 24,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (градиент EtOAc в гептане), получая ^)-трет-бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2гидроксиэтил)карбамат (4,8 г, 88%).
LCMS (m/z): 280 (MH+-tBu), 0,79 мин.
Стадия 2. (Ъ)-2-(трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(3-бром-5-фторфенил)этил метансульфонат.
К перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамата (4,8 г, 14,36 ммоль) в безводном DCM (100 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (4,00 мл, 28,7 ммоль), затем метансульфонил хлорид (1,343 мл, 17,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, к этому времени LCMS показала, что реакция пошла к завершению. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (100 мл). Смесь взбалтывали, слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM (2*50 мл). Объединенные органические фракции промывали раствором NaHCO3 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали, получая ^)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-бром-5-фторфенил)этил метансульфонат (5,92 г, 14,36 ммоль, 100%) в форме твердого вещества очень бледно-оранжевого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ: м.д. 7,75 (д, J=8,83 Гц, 1H), 7,43-7,55 (м, 2H), 7,31 (д, J=9,46 Гц, 1H), 4,86-5,00 (м, 1H), 4,30 (дд, J=10,09, 5,04 Гц, 1H), 4,24 (т, J=9,30 Гц, 1H), 3,16-3,23 (м, 3H), 1,36-1,44 (м, 9H).
- 147 032754
Стадия 3. ^)-трет-Бутил(2-азидо-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамат.
^)-2-(трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(3-бром-5-фторфенил)этил метансульфонат (5,92 г, 14,36 ммоль) растворяли в безводном DMF (60 мл). Добавляли азид натрия (2,80 г, 43,1 ммоль) и реакционную смесь нагревалия до 70°C и поддерживали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3*80 мл). Объединенный органические фракции промывали водой (50 мл) и солевым раствором (3*50 мл), высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (колонка AnaLogix, 80 г, загруженная DCM, от 0 до 40% EtOAc в гептане за 30 мин) дала ^)-трет-бутил(2-азидо-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамат (4,29 г, 11,94 ммоль, 83%) в форме твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ: м.д. 7,73 (д, J=8,83 Гц, 1H), 7,48 (т, J=4,26 Гц, 2H), 7,29 (д, J=9,77 Гц, 1H), 4,80 (д, J=8,20 Гц, 1H), 3,47 (д, J=7,88 Гц, 2H), 1,44-1,38 (м, 9H), 1,36 (с ушир., 1H).
Стадия 4. ^)-2-Азидо-1-(3-бром-5-фторфенил)этанамин.
К перемешиваемому раствору ^)-трет-бутил(2-азидо-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамата (3,15 г, 8,77 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли соляную кислоту (10,96 мл, 43,8 ммоль) (4н. раствор в диоксане). Реакционную смесь нагревали до 40°C и сохраняли при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха, получая ^)-2-азидо-1-(3-бром-5-фторфенил)этанамин гидрохлорид (2,59 г, 8,76 ммоль, 100%) в форме твердого вещества белого цвета.
Синтез ^)-2-азидо-1-(3-хлор-5-фторфенил)этанамина /N3
Следуя схеме 68, используя ^)-2-амино-2-(3-хлор-5-фторфенил)этанол, получали ^)-2-азидо-1-(3хлор-5-фторфенил)этанамин.
LCMS (m/z): 215,1 (MH+), 0,48 мин.
Синтез (Ь)-2-азидо-1-(3-хлорфенил)этанамина /N3
Cl
Следуя схеме 68, используя ^)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этанол, получали ^)-2-азидо-1-(3-хлор-5фторфенил)этанамин.
LCMS (m/z): 197 (MH+), 0,5 мин.
Синтез ^)-3-фенилморфолина
Схема 69
Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3
Стадия 1. ^)-2-Хлор-№(2-гидрокси-1-фенилэтил)ацетамид.
К раствору ^)-2-амино-2-фенилэтанола (0,852 г, 6,21 ммоль), Et3N (0,952 мл, 6,83 ммоль), DMAP (76 мг, 0,621 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C добавляли 2-хлорацетил хлорид (0519 мл, 6,52 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Реакционную смесь промывали водным HCl (1 М, 20 мл), затем насыщ. NaHCO3 (20 мл), высушивали (Na2SO4), концентрировали, далее высушивали под высоким вакуумом и получали ^)-2-хлор-№-(2-гидрокси-1-фенилэтил)ацетамид (0,60 г, выход 45,2%), в форме твердого вещества белого цвета.
LCMS (m/z): 214 (MH+), 0,44 мин.
Стадия 2. ^)-5-Фенилморфолин-3-он.
К раствору ^)-2-хлор-№-(2-гидрокси-1-фенилэтил)ацетамида (600 мг, 2,8 ммоль) в безводном растворе THF при 0°C добавляли суспензию NaH в минеральном масле (247 мг, 6,18 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток разделяли между CH2Cl2/солевым раствором/H2O (20 мл/18 мл/2 мл). Слой CH2Cl2 высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме. Сырой продукт, (S)-5фенилморфолин-3-он, получали в форме твердого вещества белого цвета (498 мг, 97%). Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 178,2 (MH+), 0,47 мин.
- 148 032754
Стадия 3. ^)-3-Фенилморфолин.
К суспензии LiAlH4/THF (0,47 г/2 мл) добавляли по каплям ^)-5-фенилморфолин-3-он в растворе THF (481 мг в 6 мл) при комнатной температуре за 5 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали при 72°C с использованием масляной бани в течение ночи, затем охлаждали до 0°C, гасили последовательным добавлением H2O (0,47 мл), 3 М водного раствора NaOH (0,47 мл) и H2O (1,4 мл), и гашеный остаток разбавляли Et2O (30 мл), перемешивали в течение 10 мин и эфираный раствор отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали, далее высушивали под вакуумом и ^)-3-фенилморфолин (424 мг, 96%) получали в форме бесцветного твердого вещества.
LCMS (m/z): 164,2 (MH+), 0,33 мин.
Синтез ^)-трет-бутил(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)(метил)карбамат
Схема 70
CI
Стадия 1. (К)-1-(3-Хлорфенил)-2-(метиламино)этанол.
(К)-трет-Бутил(2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат (2,48 г, 9,13 ммоль), полученный по схеме 9, растворяли в THF (30,4 мл) и добавляли LiAlH4 (1,039 г, 27,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и затем охлаждали. Добавляли воду (1,06 мл), затем водный раствор NaOH (15%, 3 мл) и воду (1,06 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердый осадок фильтровали через Celite® и тщательно промывали EtOAe. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт (К)-1-(3-хлорфенил)-2-(метиламино)этанол (1,75 г, 9,43 ммоль, 100%) использовали в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 186,1 (MH+), 0,43 мин.
Стадия 2. (К)-трет-Бутил(2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)(метил)карбамат.
(К)-1-(3-Хлорфенил)-2-(метиламино)этанол (1,75 г, 9,43 ммоль) растворяли в THF (31,4 мл) и затем добавляли Вос-ангидрид (2,298 мл, 9,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. LCMS показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая (К)-трет-бутил(2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (2,0 г, 7,00 ммоль, 74,3%).
LCMS (m/z): 212,1 (MH+-56), 0,94 мин.
Стадия 3. ^)-трет-Бутил(2-(3-хлорфенил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)(метил)карбамат.
К смеси (К)-трет-бутил(2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)(метил)карбамата (2,0 г, 7,00 ммоль) в THF (23,33 мл) добавляли фталимид (1,339 г, 9,10 ммоль) и PPh3 (3 ммоль PPh3/1 г смолы, 2,34 г, 7,02 ммоль). Затем DTBAD (1,660 г, 7,21 ммоль) в THF медленно добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, и промывали EtOAe. Фильтрат концентрировали, повторно растворяли в EtOAe, промывали насыщ. Na2CO3, водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая ^)-трет-бутил (2-(3-хлорфенил)2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)(метил)карбамат (1,96 г, 4,72 ммоль, 67,5%).
LCMS (m/z): 315,1 (MH+-100), 1,19 мин.
Стадия 4. ^)-трет-Бутил(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)(метил)карбамат.
К раствору ^)-трет-бутил(2-(3-хлорфенил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)(метил)карбамата (1,96 г, 4,72 ммоль) в этаноле (15,75 мл) добавляли гидразин гидрат (2,296 мл, 47,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой Celite и фильтрат концентрировали. Остаток повторно растворяли в этаноле и фильтровали через слой целита®, чтобы удалить дополнительное количество твердого вещества белого цвета. ЯМР показал, что в сыром материале была примесь. Сырой продукт фильтровали через слой силикагеля, промывали DCM/EtOAe (отношение 2:1) и подвергали флэш-хроматографии с DCM/EtOAe (20% метанола, 0,5% NH3 в метаноле) (отношение 1:1), получая (8)-трет-бутил(2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)(метил)карбамат (1,2 г, 89%).
LCMS (m/z): 285,1 (MH+), 0,65 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,37 (с, 1H), 7,26 (3H), 4,20 (с ушир. 1H), 2,85-2,77 (м, 3H), 1,51- 149 032754
1,38 (м, 9H).
Синтез ^)-2-амино-4-циклопропилбут-3-ин-1-ол
Стадия 1. ^)-Х-^)-1-(трет-Бутилдиметилсилил)окси)-4-циклопропилбут-3-ин-2-ил)-2метилпропан-2-сульфинамид.
3,0 М этилмагний бромида в Et2O (0,360 мл, 1,081 ммоль) добавляли к раствору этинилциклопропана (71,5 мг, 1,081 ммоль) в THF (4 мл). Раствор нагревали до 50°C в течение 1 ч, затем полученный раствор Гриньяра добавляли при -78°C к растворам (c,E)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2метилпропан-2-сульфинамида (100 мг, 0,360 ммоль) в DCM (4,00 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NH4Cl. Слои разделяли и органические фракции высушивали над сульфатом магния и концентрировали, получая ^)-Х-^)-1-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-циклопропилбут-3-ин-2-ил)-2-метилпропан-2сульфинамид, который использовали непосредственно.
LCMS (m/z): 344,1 (MH+), 1,23 мин.
Стадия 2. ^)-2-Амино-4-циклопропилбут-3-ин-1-ол.
4,0 н. HCl в диоксане (0,873 мл, 3,49 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору ^)-Х-^)-1-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-циклопропилбут-3-ин-2-ил)-2-метилпропан-2сульфинамида (120 мг, 0,349 ммоль) в MeOH (4 мл). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали, затем азеотропно обрабатывали бензолом, получая ^)-2-амино-4-циклопропилбут-3-ин-1-ол как соль HCl.
LCMS (m/z): 126,2 (MH+), 0,50 мин.
Синтез ^)-2-амино-2-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)этанола
Схема 72
Стадия 1 Стадия 2
Стадия 1. ^)-трет-Бутил-4-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат.
Смесь Xantphos (13,91 мг, 0,024 ммоль), Pd2(dba)3 (22,02 мг, 0,024 ммоль), ^)-трет-бутил-4-(3-бром5-фторфенил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (300 мг, 0,802 ммоль), DIEA (700 мкл, 4,01 ммоль) и натрий метантиолата (112 мг, 1,603 ммоль) в толуоле (2,6 мл) нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 18 мин. EtOAc добавляли и промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-60% EtOAc/гептан, получая ^)-трет-бутил-4-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)-2,2-диметилоксазолидин-3карбоксилат (278 мг, 102%) в форме масла.
LCMS (m/z): 286,1 (MH+-56), 1,14 мин.
Стадия 2. ^)-2-Амино-2-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)этанол.
Раствор ^)-трет-бутил-4-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (278 мг, 0,814 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (2,4 мл) нагревали до 80°C в течение ночи, оставалось немного исходного материала. Добавляли дополнительное количество 4 М HCl в диоксане (2,035 мл, 8,14 ммоль) и нагревали при 80°C в течение еще 10 ч. Растворитель удаляли под уменьшенным вакуумом, получая ^)-2-амино-2-(3-фтор-5-(метилтио)фенил)этанол (194 мг, 0,814 ммоль, 100%).
LCMS (m/z): 170,1 (MH+-56), 0,26 мин.
Синтез ^)-2-амино-2-(3-(метилтио)фенил)этанол /ОН
Следуя схеме 72, используя ^)-трет-бутил-4-(3-бромфенил)-2,2-диметилоксазолидин-3карбоксилат, получали ^)-2-амино-2-(3-(метилтио)фенил)этанол.
LCMS (m/z): 184 (MH+), 0,41 мин.
- 150 032754
Синтез (Ь)-2-амино-2-(3-(хлорметил)-5-фторфенил)этанола
Схема 73
Стадия 1. (Д)-трет-Бутил-4-(3-(хлорметил)-5-фторфенил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат.
К раствору (Ь)-трет-бутил-4-(3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил)-2,2-диметилоксазолидин-3карбоксилата (330 мг, 1,014 ммоль) в безводном ДМСО (2,028 мл) частями добавляли 2,4,6-трихлор1,3,5-триазин (112 мг, 0,609 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли EtOAc и разделяли. Органическую фазу промывали H2O (5х30 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая ^)-трет-бутил-4-(3-(хлорметил)-5-фторфенил)2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилат (329 мг, 94%).
LCMS (m/z): 288,1 (MH4-56), 1,12 мин.
Стадия 2. ^)-2-Амино-2-(3-(хлорметил)-5-фторфенил)этанол.
К раствору ^)-трет-бутил-4-(3-(хлорметил)-5-фторфенил)-2,2-диметилоксазолидин-3-карбоксилата (140 мг, 0,407 ммоль) в безводном DCM (1,357 мл) добавляли частями 4н. ЫС1 в диоксане (1,018 мл, 4,07 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение ночи. Реакция не была закончена. Добавляли дополнительное количество 4н. ЫС1 в диоксане (1,018 мл, 4,07 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение еще 24 ч. Растворитель удаляли под уменьшенным вакуумом, получая ^)-2-амино-2-(3-(хлорметил)-5-фторфенил) этанол (70 мг, 84%).
LCMS (m/z): 204 (MH4), 0,41 мин.
Синтез ^)-2-амино-2-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)этанола
Стадия 1. (3-Бром-5-фторфенил)метанол.
К суспензии 3-бром-5-фторбензойной кислоты (4,51 г, 20,59 ммоль) в THF (41,2 мл) при 0°С BH3-THF (41,2 мл, 41,2 ммоль) добавляли по каплям за 30 мин, реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Медленно добавляли метанол (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. THF и метанол удаляли в вакууме. Остаток затем экстрагировали EtOAc и промывали насыщ. NaHCOз, органические фазы высушивали и концентрировали. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 187,2 (MH418), 0,66 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ: м.д. 7,32 (с, 1H), 7,19-7,14 (м, 1H), 7,05 (тдд, J=0,7, 1,5, 9,1 Гц, 1H), 4,70 (с ушир., 2H), 1,78 (с ушир., 1H).
- 151 032754
Стадия 2. 1-Бром-3-фтор-5-(фторметил)бензол.
К раствору (3-бром-5-фторфенил)метанола (4 г, 19,51 ммоль) в DCM (39,0 мл) при 0°C добавляли DAST (3,35 мл, 25,4 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщ. раствор NaHCO3, реакционную смесь затем экстрагировали DCM. Органические фазы высушивали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией (0-10% EtOAc/гептаны), получая конечный продукт в форме бесцветного масла.
LCMS (m/z): отсутствие массы (MH+), 0,86 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,30 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,41 (с, 1H), 5,29 (с, 1H).
Стадия 3. 3-Фтор-5-(фторметил)бензальдегид.
1-Бром-3-фтор-5-(фторметил)бензол (1,30 г, 6,28 ммоль) растворяли в THF (31,4 мл), затем охлаждали до -78°C, бутиллитий (2,5 М в гексанах) (2,76 мл, 6,91 ммоль) добавляли при -78°C, реакционную смесь затем перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Добавляли DMF (0,972 мл, 12,56 ммоль), после перемешивания при -78°C в течение 1 ч реакционную смесь гасили HCl и реакционную смесь затем экстрагировали EtOAc, органические фазы высушивали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой материал использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): отсутствие массы (MH+), 0,60 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 10,08-9,93 (м, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 5,42 (с, 1H).
Стадия 4. (R,E)-N-(3-Фтор-5-(фторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К раствору 3-фтор-5-(фторметил)бензальдегида (890 мг, 5,70 ммоль) и Щ)-2-метилпропан-2сульфинамида (760 мг, 6,27 ммоль) в DCE (19,0 мл) добавляли сульфат меди(11) (безводный) (1,820 г, 11,40 ммоль), суспензию перемешивали под азотом при 60°C в масляной бане в течение ночи. Суспензия приобретала голубой цвет. Остывание, реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали DCM, фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали флэш-хроматографом (030% EtOAc в гептане), получая (R,E)-N-(3-фтор-5-(фторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2сульфинамид (900 мг, выход 60,9%) в форме масла светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 260,1 (MH+), 0,88 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,57 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H),
5.50 (с, 1H), 5,38 (с, 1Н), 1,29-1,23 (м, 9H).
Стадия 5. Щ)-Ы-Щ)-1-(3-Фтор-5-(фторметил)фенил)аллил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Диметилцинк (2 М в толуоле) (0,434 мл, 0,868 ммоль) и винилмагний бромид (1 М в THF) (4,51 мл,
4.51 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин под аргоном перед охлаждением до -78°C, затем (R,E)-N-(3-фтор-5-(фторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,900 г, 3,47 ммоль) в сухом THF (11,57 мл) добавляли по каплям, поддерживая внутреннюю температуру от -74 до -72°C, после добавления реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl, THF удаляли в вакууме, затем экстрагировали EtOAc. Органические фазы промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (0-30% EtOAc/гептан), получая продукт 660 мг.
LCMS (m/z): 288,0 (MH+), 0,83 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,14 (с, 1H), 7,03 (д, J=9, 0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,90 (ддд, J=7,4, 10,1, 17,3 Гц, 1H), 5,45-5,35 (м, 2H), 5,35-5,25 (м, 2H), 5,01-4,94 (м, 1H), 3,45 (с ушир., 1H), 1,301,22 (м, 9H).
Стадия 6. Щ)-1-(3-Фтор-5-(фторметил)фенил)проп-2-ен-1-амин.
К Щ)-Ы-Щ)-1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)аллил)-2-метилпропан-2-сульфинамиду (660 мг, 2,297 ммоль) в MeOH (7,66 мл) при 0°C добавляли HCl (4 М в диоксане) (5,742 мл, 22,97 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, реакционную смесь концентрировали досуха. Добавляли насыщ. раствор Na2CO3, реакционную смесь затем экстрагировали EtOAc. Органические фазы высушивали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 184,1 (MH+), 0,40 мин.
Стадия 7. Щ)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)аллил)карбамат.
К раствору (К)-1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)проп-2-ен-1-амина (421 мг, 2,30 ммоль) в DCM (7,6 мл) добавляли Boc2O (640 мкл, 2,76 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (0-20% EtOAc/гептан), получая Щ)-трет-бутил(1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)аллил)карбамат.
LCMS (m/z): 228,1 (MH+-56)), 0,91 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,08 (с, 1H), 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,95 (ддд, J=5,5, 10,6, 16,8 Гц, 1H), 5,42 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 5,30-5,13 (м, 3H), 4,86 (с ушир., 1H), 1,44 (с, 9H).
Стадия 8. ^)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамат.
Щ)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)аллил)карбамат (410 мг, 1,447 ммоль) в DCM
- 152 032754 (14,5 мл) охлаждали до -78°С, через реакционную смесь барботировали O3 (от генератора озона) в течение 5 мин. Реакционная смесь приобретала голубой цвет, барботировали N2, чтобы избавиться от O3, затем добавляли NaBH4 (547 мг, 14,47 ммоль) в этаноле (10 мл), реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем давали нагреться до комнатной температуры. Через 30 мин добавляли насыщ. раствор NH4Q, затем метанол, реакционную смесь концентрировали, затем экстрагировали EtOAc. Органические фазы промывали насыщ. NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая ^)-трет-бутил(1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамат (223 мг, 54%).
LCMS (m/z): 232,2 (MH4-56), 0,73 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, CDC1з) δ: м.д. 7,10 (с, 1H), 7,02 (д, J=9,4 Гц, 2H), 5,43 (с, 1H), 5,35-5,28 (м, 1H), 4,78 (с ушир., 1H), 3,95-3,78 (м, 2H), 1,44 (с ушир., 9H).
Стадия 9. ^)-2-Амино-2-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)этанол.
К раствору ^)-трет-бутил(1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)карбамата (220 мг, 0,766 ммоль) в DCM (2,5 мл), HQ (4 M в диоксане) (1,9 мл 7,66 ммоль) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали досуха. Остаток повторно кристаллизовали из DCM и гептана. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали воздухом, получая ^)-2-амино-2-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)этанол (145 мг, 0,908 ммоль, 100%) соль HQ в форме твердого вещества белого цвета.
LCMS (m/z): 188,2 (MH4), 0,32 мин.
Примеры 177 и 178.
Синтез 4-(3-амино-6-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(S)-1-(3-фтор-5(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)бензамида и 4-(3-амино-6-((18,4Я)-4-гидроксициклогексил)пиразин-
2-ил)-2-фтор-N-(S)-1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)бензамида.
Схема 75
Стадия 1 Стадия 2
Вг
F О
\_/
F О
- 153 032754
Стадия 1. Метил-4-(3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К 3-хлорпиразин-2-амину (27 г, 208 ммоль) в DME (391 мл) и карбонате натрия (66,3 г, 625 ммоль) добавляли метил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (64,2 г, 229 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (8,51 г, 10,42 ммоль). Реакционную смесь очищали N2 и нагревали в масляной бане при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт повторно кристаллизовали EtOAc и гептаном (2:3), получая метил-4-(3-аминопиразин-2ил)-2-фторбензоат с 84%-ным выходом.
LCMS (m/z): 248,1 (MH+), 0,58 мин.
Стадия 2. Метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К суспензии метил-4-(3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоата (31,5 г, 127 ммоль) в ацетонитриле (430 мл) при 0°C добавляли NBS (23,9 г, 134 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение 1 ч, добавляли насыщ. бикарбонат натрия, перемешивали 30 мин и продукт экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт повторно кристаллизовали в EtOAc и гептане, получая метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоат в форме твердого вещества коричневого цвета с 96%-ным выходом.
LCMS (m/z): 326,0/328,0 (MH+), 0,87 мин.
Стадия 3. Метил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К раствору метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоата (10 г, 30,7 ммоль) в DME (77 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-1,3,2-диоксаборолан (9,79 г, 36,8 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,252 г, 1,533 ммоль), H2O (25,6 мл) и затем, в последнюю очередь, карбонат натрия (9,75 г, 92 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в масляной бане в течение 2 ч. Охлаждали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза, органические фазы промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырой материал повторно кристаллизовали в DCM и гептане (1:1), получая метил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)пиразин-2ил)-2-фторбензоат с 75%-ным выходом.
LCMS (m/z): 382,2 (MH+), 0,82 мин.
Стадия 4. Метил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
Метил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (6,1 г, 15,83 ммоль) растворяли в MeOH (150 мл) и EtOAc (80 мл), реакционную смесь смывали N2 в течение 15 мин, затем добавляли Pd/C (DEGASSA) (6 г, 5,64 ммоль), реакционную смесь затем загружали в водородный баллон и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, который промывали EtOAc и метанолом. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 388,0 (MH+), 0,79 мин.
Стадия 5. Метил-4-(3 -амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К раствору метил-4-(3-амино-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (6,2 г, 16,00 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), воде (40 мл), добавляли 3 М водный раствор HCl (13,34 мл, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подщелачивали 6 М NaOH (10 мл), затем использовали насыщ. NaHCO3, чтобы получить pH 8. После того как ацетонитрил удаляли в вакууме, твердый остаток суспензии фильтровали и промывали водой и гептаном, высушивали воздухом, получая метил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2
- 154 032754 ил)-2-фторбензоат в форме твердого вещества светло-желтого цвета с 67%-ным выходом.
LCMS (m/z): 344,0 (MH+), 0,70 мин.
Стадия 6. Метил-4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К раствору метил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (3,25 г, 9,47 ммоль) в метаноле (100 мл) и THF (20 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (0,358 г, 9,47 ммоль). Через 30 мин медленно добавляли насыщенный NH4Cl, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол и THF удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали EtOAc 3 раза, объединенные органические фазы промывали NaHCO3 и водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 346,4 (MH+), 0,63 мин (транс) и 0,66 мин (цис); транс/цис (~4:1).
Стадия 7. 4-(3-Амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота и 4-(3-амино-6-((Е^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К раствору метил-4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (3,25 г, 9,41 ммоль) в MeOH (15,68 мл) и THF (15,68 мл) добавляли водный раствор LiOH 1 M (23,53 мл, 23,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, медленно добавляли 6 М HCl (3,9 мл). Метанол и THF удаляли в вакууме, остаток (желтую твердую суспензию) фильтровали. Твердое вещество промывали водой и гептаном, высушивали воздухом, получая сырой продукт. Сырой продукт использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 332,1 (MH+), 0,49 мин (транс) и 0,53 мин (цис).
Стадия 8. 4-(3 -Амино-6-(( 1 г^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№^)-1 -(3-фтор-5(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)бензамид и 4-(3-амино-6-((1s,4R)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2ил)-2-фтор-№^)-1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)бензамид.
К смеси 4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты и 4-(3-амино-6-((Е^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (19,45 мг,
0,053 ммоль) добавляли NMP (0,5 мл), основание Хюнига (0,042 мл, 0,240 ммоль) и ^)-2-амино-2-(3фторА^фторметил^ениАэтанол-НО (9 мг, 0,048 ммоль). Затем добавляли HATU (36,6 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, с последующей LCMS. К сырой реакционной смеси добавляли 0,5 мл NMP, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя оба изомера, 4-(3-амино-6-((1г^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№^)1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)бензамид как транс и незначительное количество 4-(3-амино-6-((1s,4R)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(S)-1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)-2-гидроксиэтил)бензамид как цис. Оба продукта лиофилизировалии, получая соли TFA.
Для транс диастереомера: 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,84-7,70 (м, 2H), 7,64-7,47 (м, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,09 (д, J=9,78 Гц, 1H), 6,98 (д, J=9,00 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 5,24 (с, 1H), 5,13 (т, J=5,87 Гц, 1H), 3,87-3,70 (м, 2H), 3,59-3,45 (м, 1H), 2,62-2,49 (м, 1H), 2,05-1,92 (м, 2H), 1,91-1,79 (м, 2H), 1,57 (кв.в, J=12,98 Гц, 2,93 Гц, 2H), 1,39-1,24.
Для цис диастереомера: 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,93-7,81 (м, 2H), 7,75-7,58 (м, 2H), 7,29 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,19 (д, J=9,78 Гц, 1H), 7,07 (д, J=9,00 Гц, 1H), 5,45 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 5,22 (т, J=5,67 Гц, 1H), 4,01 (с ушир., 1H), 3,94-3,77 (м, 2H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 2H), 1,77-1,60 (м, 4H).
Синтез ^)-№(2-амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил)-№метил-2-нитробензолсульфонамида.
- 155 032754
Стадия 1. Метил-3-амино 5-фторбензоат.
3-Бром-5-фторбензойную кислоту (6,12 г, 33,1 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и охлаждали в ванне воды со льдом и добавляли по каплям толуол (50 мл) и затем TMS-диазометан (19,84 мл, 39,7 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч, концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси DCM/простой эфир и фильтровали через тонкий слой силикагеля, фильтрат упаривали в вакууме, получая желаемый продукт, который затем растворяли в MeOH (60 мл) и добавляли Pd/C 10 вес.%, 3,3 г, смесь эвакуировали и перемешивали при менее чем 1 атм водорода в течение ночи, и следующим утром LCMS указала на желаемый продукт. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме и остатке дважды азеотропно обрабатывали толуолом и использовали на следующей стадии как таковой (99%).
LCMS (m/z): 211,1 (MH4), 0,55 мин.
Стадия 2. Метил-3-фтор-5-йодбензоат.
Метил-3-амино 5-фторбензоат растворяли в 5,0 н. HCl (68,5 мл, 343 ммоль) и охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям NaNO2 (2,51 г, 36,4 ммоль), растворенный в 3,0 мл воды. Затем добавляли KI (6,59 г, 39,7 ммоль), растворенный в 45 мл воды, за 30 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционную смесь экстрагировали дважды Et2O (200 мл) и затем высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией (0-20% EtOAc/гептан), получая 5,49 г желаемого продукта в форме желтого сиропа (59%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,18 (с, 1Н), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3H).
Стадия 3. (3-Фтор-5-йодфенил)метанол.
Метил-3-фтор-5-йодбензоат (5,49 г, 19,60 ммоль) растворяли в DCM (100 мл) и охлаждали до -78°C. DIBAL-H (49,0 мл, 49,0 ммоль) добавляли по каплям за 30 мин и затем через 1 ч добавляли другую часть DIBAL-H (49,0 мл, 49,0 ммоль).
Реакционную смесь взбалтывали при -78°C в течение 4 ч и аккуратно выливали на ледяную 1н. HCl. Смесь взбалтывали в течение 10 мин и слои разделяли, водный слой, экстрагировали DCM, и объединенный органический экстракт высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт с количественным выходом. LCMS, не окончательный.
Стадия 4. 3-Фтор-5-йодбензальдегид.
(3-Фтор-5-йодфенил)метанол (9,79 г, 35,0 ммоль) растворяли в DCM (94 мл) и затем добавляли силикагель (18,0 г). К смеси при комнатной температуре добавляли частями PCC (18,3 г, 45,0 ммоль) и смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч и проводили TLC. Через 1 ч TLC указала на полное превращение SM в неполярное соединение (по-видимому, альдегид). Реакционную смесь фильтровали через 1-дюймовый слой силикагеля и элюировали 30%-ным простым эфиром в DCM (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. ^^-Ы-С-Фтор^-йодбензилиден^-метилпропан^-сульфинамид.
К раствору 3-фтор-5-йодбензальдегида (8,75 г, 35 ммоль) и (К)-(4)-трет-бутилсульфинамида (4,67 г, 38,5 ммоль) в DCE (117 мл) добавляли сульфат меди(П) (безводный) (16,76 г, 105 ммоль) и полученную суспензию нагревали при 60°C в течение ночи. LCMS указала на формирование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме и затем использовали на следующей стадии как таковой.
LCMS (m/z): 354,1 (MH4), 1,08 мин.
Стадия 6. ^)-И-^)-1-(3-Фтор-5-йодфенил)аллил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Диметилцинк (1,2 М в толуоле) (7,29 мл, 8,75 ммоль) и винилмагний бромид (45,5 мл, 45,5 ммоль) смешивали при комнатной температуре в течение 20 мин под аргоном перед охлаждением до -78°C, затем добавляли по каплям за приблизительно 30 мин ^^-И-С-фтор^-йодбензилиден^-метилпропан^сульфинамид в сухом THF (117 мл). Внутренняя температура от -74 до -72°C после добавления, реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, образец забирали, гасили водой, LCMS показала желаемый продукт наряду с не прореагировавшим исходным материалом. Добавляли дополнительное количество винилмагний бромида (12 мл, 12,0 ммоль)) и реакцию проверяли LCMS, через 30 мин реакцию считали завершенной. На реакционную смесь вливали ледяной насыщ. NH4Cl и воду, THF удаляли в вакууме и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали и сырой продукт очищали флэшхроматографией (0-70% EtOAc/гептан), получая 8,99 г ^)-М-^)-1-(3-фтор-5-йодфенил)аллил)-2метилпропан-2-сульфинамид как желаемый продукт в форме бесцветного желтого сиропа. Выход (67,4%). Выход для последовательности 4 стадий. Примечание: главный побочный продукт соответствует дейодированному желаемому продукту.
LCMS (m/z): 382,5 (MH4), 0,96 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3)) δ: м.д. 7,48 (с, 1Н), 7,37 (дт, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 5,85 (ддд, J=17,0, 10,0, 7,4 Гц, 1Н), 5,25-5,47 (м, 3Н), 4,90 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 3,23-3,66 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н).
- 156 032754
Стадия 7. (К)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)аллил)карбамат.
Щ)-Ы-Щ)-1-(3-Фтор-5-йодфенил)аллил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (8,99 г, 23,58 ммоль) растворяли в MeOH (40 мл) и обрабатывали 4н. HCl (11,79 мл, 47,2 ммоль), смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и добавляли насыщенный Na2CO3. Продукт экстрагировали 3:1 CHCl3:IPA и органический слой высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и добавляли Boc-ангидрид (6,79 мл, 29,2 ммоль). Смесь взбалтывали в течение ночи при комнатной температуре и следующим утром реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт, (И)-трет-бутил(1-(3фтор-5-йодфенил)аллил)карбамат, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 322,1 (MH+-56), 1,11 мин.
Стадия 8. ^)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат.
(И)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)аллил)карбамат (8,89 г, 23,58 ммоль) растворяли в DCM (236 мл) и охлаждали до -78°C. Озон пропускали через смесь, пока синий цвет не исчез. Реакционную смесь затем очищали азотом и NaBH4 (8,92 г, 23 6 ммоль) добавляли в одной части с последующим добавлением МеОН (120 мл), смесь взбалтывали при той же самой температуре в течение 2 ч и затем добавляли 20 мл ацетона. Реакционную смесь взбалтывали в течение еще 1 ч, затем подливали на насыщенный NH4Cl и затем экстрагировали DCM (500 мл), затем 3: 1 CHCl3/IPA (200 мл), органические экстракты объединяли и высушивали (сульфат магния), растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией, получая 6,74 г (17,7 ммоль) ^)-трет-бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2гидроксиэтил)карбамата (75%).
LCMS (m/z): 326,1 (MH+-56), 0,90 мин.
Стадия 9. ^)-трет-Бутил(2-азидо-1-(3-фтор-5-йодфенил)этил)карбамат.
^)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат (4,8112 г, 12,62 ммоль) растворяли в DCM (100 мл) и охлаждали до 0°C. Затем добавляли Et3N (2,62 мл, 18,93 ммоль) и затем добавляли по каплям MsCl (1,180 мл, 15,15 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при той же самой температуре в течение 30 мин, после чего RM гасили насыщенным NaHCO3 и водой. Продукт экстрагировали DCM и объединенный органический слой высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который растворяли в DMF (25 мл, приблизительно 0,5 М). Затем добавляли NaN3 (2,462 г, 37,9 ммоль) и смесь нагревали при 70°C. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc и водой, продукт экстрагировали EtOAc. Объединенный органический экстракт промывали трижды водой и высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией EtOAc/гептан (0-50%), получая 4,03 г ^)-трет-бутил(2-азидо-1-(3-фтор-5-йодфенил)этил)карбамата как желаемый продукт.
LCMS (m/z): 351,0 (МН+-56), 1,05 мин.
Стадия 10. ^)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-(2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат. ^)-трет-Бутил(2-азидо-1 -(3 -фтор-5-йодфенил)этил)карбамат.
(288 мг, 0,709 ммоль) растворяли в MeOH (7,09 мл) и затем добавляли связанный с полимером PPh3 (7,09 ммоль). RM взбалтывали при 70°C в течение ночи. Следующим утром LCMS указала на формирование желаемого продукта. RM фильтровали через Celite и остаток после фильтрации промывали DCM и MeOH, фильтрат концентрировали в вакууме, получая сырой амин, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Сырой амин растворяли в DCM (7 мл) ,охлаждали до 0°C и затем добавляли триэтиламин (0,198 мл, 1,418 ммоль). Затем 2-нитробензол-1-сульфонил хлорид (189 мг, 0,851 ммоль) добавляли в одной части. Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили водой и продукт экстрагировали DCM. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией (0-40% EtOAc/гептан), получая 290 мг ^)-трет-бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-(2нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат как желаемый продукт.
LCMS (m/z): 524,0 (MH+-56), 1,10 мин.
Стадия 11. ^)-Н-(2-Амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил)-И-метил-2-нитробензолсульфонамид.
^)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-(2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат (290 мг, 0,513 ммоль) растворяли в DMF (5,1 мл) и добавляли K2CO3 (142 мг, 1,026 ммоль), затем йодметан (48,1 мкл, 0,769 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч, в ходе чего наблюдалась необратимая реакция. RM разбавляли водой и EtOAc. Органический слой дважды промывали водой и высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая относительно чистый продукт, который растворяли в DCM (5 мл) и обрабатывали 4н. HCl в диоксане (2 мл), и смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт ^)-Н-(2-амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил)-Н-метил-2-нитробензолсульфонамид в форме гидрохлоридной соли.
LCMS (m/z): 480,4 (MH+), 0,72 мин.
- 157 032754
Пример 179.
Синтез ^)-Н-(2-амино-1-(3-фтор-5-йодфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Ы-пиран-4ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамид
Схема 77
Стадия 1. (S)-4-(3-Амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-азидо-1-(3-фтор-5йодфенил)этил)-2-фторбензамид.
Аддукт 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты и TFA (126 мг, 0,292 ммоль) и HOAt (0,060 г, 0,438 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и DIEA (0,156 мл, 0,876 ммоль). Добавляли ^)-2-азидо-1-(3-фтор-5-йодфенил)этанамин гидрохлоридную соль (100 мг, 292 ммоль), полученную реакцией ^)-трет-бутил(2-азидо-1-(3-фтор-5-йодфенил)этил)карбамата с 4 М HCl в диоксане (стадия 9 в схеме 76), затем EDC (0,090 г, 0,467 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и органический слой промывали дважды водой и затем насыщенным Na2CO3. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой (Ъ)-4-('3-амино-6(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-азидо-1-(3-фтор-5-йодфенил)этил)-2-фторбензамид без дополнительной очистки.
Стадия 2. ^)-Н-(2-Амино-1-(3-фтор-5-йодфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Ы-пиран-4ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамид.
Сырой ^)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Ы-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-Н-(2-азидо-1-(3-фтор-5йодфенил)этил)-2-фторбензамид растворяли в THF (5 мл) и добавляли по каплям трифенилфосфин (связанный с полимером, 3 ммоль/г) (0,97 г, 3,70 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 3 ч. LCMS указала на отсутствие исходного материала (на этой стадии промежуточное соединение фосфорилимин, вероятно, присутствует в твердой фазе). Добавляли воду (4,5 мл) и THF (5 мл) и смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч и затем фильтровали. Остаток после фильтрации промывали DCM и затем фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM и промывали водой и органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали флэш-хроматографией (0-60% DCM/10% MeOH в EtOAc, содержащем 0,5% NH4OH), и фракции продукта собирали и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле и воде и лиофилизировали, чтобы получить 101,2 мг ^)-Н-(2-амино-1-(3-фтор-5-йодфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Ыпиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамида как желаемый продукт.
LCMS (m/z): 580,1 (MH+), 0,70 мин;
'Н ЯМР (CD3OD) &(м.д.): 7,92 (с, 1H), 7,85-7,79 (м, 1H), 7,73 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,50-7,43 (м, 1H), 7,23 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,12 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=11,2, 3,3 Гц, 2H), 3,60 (тд, J=11,7, 2,0 Гц, 2H), 3,09-2,83 (м, 3H), 2,02-1,76 (м, 4H).
Синтез ^)-трет-бутил(2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамата.
Стадия 1. (c,E)-N-(3-Бром-5-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К раствору 3-бром-5-фторбензальдегида (5 г, 24,63 ммоль) и ^)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,28 г, 27,1 ммоль) в DCE (82 мл) добавляли сульфат меди(11) (безводный) (7,86 г, 49,3 ммоль). Суспен
- 158 032754 зию перемешивали под азотом при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита и промывали DCM. Фильтрат концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-30% EtOAc в гептане, получая продукт Т^-Ы-р-бром5-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (7,5 г, 24,49 ммоль, 99%) в форме масла светло желтого цвета.
LCMS (m/z): 306,1/308,1 (MH+), 1,04 мин.
Стадия 2. (S)-N-(S)-1-(3-Бром-5-фторфенил)-2-нитроэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Нитрометан (1,0 мл, 17,20 ммоль) растворяли в THF (34,4 мл), затем BuLi (2,5 М в гексанах) (7,22 мл, 18,06 ммоль) добавляли при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение 20 мин. После охлаждения до -78°C (c,E)-N-(3-бром-5-фторбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (4,74 г, 15,48 ммоль) в THF (6 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органические фазы высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (0-40%-100% EtOAC/гептаны). Чистые фракции объединяли, получая (S)-N-(S)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-нитроэтил)2-метилпропан-2-сульфинамид (2,2 г, 5,99 ммоль, выход 38,7%).
LCMS (m/z): 367,1/369,1 (MH+), 0,89 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,31 (с, 1H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,03 (кв., J=5,7 Гц, 1H), 4,874,78 (м, 2H), 4,48 (д, J=5,1 Гц, 1H), 1,33-1,25 (м, 9H).
Стадия 3. (S)-N-(S)-2-Амино-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
(S)-N-(S)-1-(3-Бром-5-фторфенил)-2-нитроэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,2 г, 5,99 ммоль) растворяли в МеОН (19,97 мл), смывали N2 в течение 10 мин и затем добавляли PtO2 (0,408 г, 1,797 ммоль). Реакционную смесь загружали в водородный баллон и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом и EtOAc. Фильтрат высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал использовали в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 337,1/339,1 (MH+), 0,64 мин.
Стадия 4. трет-Бутил(^)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-^)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)карбамат.
(S)-N-(£)-2-Амино-1 -(3 -бром-5-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,75 г,
5,19 ммоль) растворяли в DCM (17,30 мл) и затем добавляли Boc2O (1,325 мл, 5,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Сырой продукт очищали, получая продукт трет-бутил(^)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-^)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)карбамат (1,78 г, 78%).
LCMS (m/z): 437,1/439,1 (MH+), 0,99 мин.
Стадия 5. ^)-трет-Бутил(2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамат.
К раствору трет-бутил(^)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-(Я)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)карбамата (1,78 г, 4,07 ммоль) в DCM (13,57 мл) при комнатной температуре добавляли HCl (4 М в диоксане) (4,07 мл, 16,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали до pH 7, затем экстрагировали EtOAc, получая желаемый ^)-трет-бутил(2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамат (300 мг) в форме свободного основания.
LCMS (m/z): 317,1/319,1 (MH+), 0,66 мин.
Синтез ^)-трет-бутил (2-амино-2-(3-бромфенил)этил)карбамата
NH2
NHBoc
Следуя схеме 78, используя 3-бромбензальдегид, получали бромфенил)этил)карбамат как соль HCl.
LCMS (m/z): 315,1/317,1 (MH+), 0,66 мин.
Синтез ^)-метил(2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамата
Схема 79
^)-трет-бутил (2-амино-2-(3-
F ^NH
Вг
К раствору (S)-N-(S)-2-амино-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида
- 159 032754 (100 мг, 0,297 ммоль) в DCM (988 мкл) добавляли TEA (124 мкл, 0,890 ммоль) и метил хлорформиат (24,12 мкл, 0,311 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и органические фракции промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в Et2O (1 мл), затем добавляли HCl (4 М в диоксане) (148 мкл, 0,593 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После того как растворитель был отфильтрован, твердое вещество остатка использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 291,2/293 (MH4), 0,49 мин.
^)-Метил(2-амино-2-(3-бромфенил)этил)карбамат
Вг
Следуя схеме 79, используя (S)-Х-(S)-2-амино-1-(3-бромфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид, получали ^)-метил(2-амино-2-(3 -бромфенил)этил)карбамат.
LCMS (m/z): 273,0/275,0 (MH4), 0,46 мин.
^)-Метил (2-амино-2-(3-хлорфенил)этил)карбамат χΝΗ
Cl
Следуя схеме 79, используя (S)-Х-(S)-2-амино-1-(3-хлорфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид, получали ^)-метил(2-амино-2-(3 -хлорфенил)этил)карбамат.
LCMS (m/z): 229,2 (MH4), 0,42 мин.
Синтез (S)-Х-(2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)ацетамид.
Схема 80
(S)-Х-(S)-2-Амино-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (100 мг, 0,297 ммоль) растворяли в DCM (988 мкл) с последующим добавлением пиридина (71,9 мкл, 0,890 ммоль) и уксусного ангидрида (28,0 мкл, 0,297 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, экстрагировали EtOAc, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в Et2O (1 мл), затем добавляли HCl (4 М в диоксане) (148 мкл, 0,593 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После того как растворитель был отфильтрован, твердое вещество остатка использовали в реакции на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 275,1/277,1 (MH4), 0,41 мин.
Синтез (S)-Х-(2-амино-2-(3 -бромфенил)этил)ацетамид
/NH
Вг
Следуя схеме 80, используя (S)-Х-(S)-2-амино-1-(3-бромфенил)этил)-2-метилпропан-2сульфинамид, получали (S)-Х-(2-амино-2-(3-бромфенил)этил)ацетамид.
LCMS (m/z): 257,1/259,1 (MH4), 0,40 мин.
- 160 032754
Пример 180.
Синтез (S)-N-(2-амино-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамида
Схема 81
Стадия 1. (S)-трет-Бутил(2-(4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамата.
К раствору 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (35 мг, 0,110 ммоль) в DMF (368 мкл) добавляли ^)-трет-бутил(2-амино-2-(3-бром-5фторфенил)этил)карбамат (40,8 мг, 0,110 ммоль), аза-HOBt (22,52 мг, 0,165 ммоль), EDC (31,7 мг, 0,165 ммоль) и DIEA (57,8 мкл, 0,331 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем разделяли между EtOAc и водой. Органические фазы промывали NaHCO3, водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырой ^)-трет-бутил (2-(4-(3амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамидо)-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамат использовали в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 632,1/634,1 (MH4), 0,97 мин.
Стадия 2. (S)-N-(2-Амино-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамид.
К раствору (S)-трет-бутил(2-(4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)карбамата (69 мг, 0,110 ммоль) в DCM (1,0 мл) добавляли TFA (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, затем растворяли в ДМСО и подвергали препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и лиофилизировали, получая конечный продукт как соль TFA.
LCMS (m/z): 532,1/534,1 (MH4), 0,69 мин;
'И ЯМР (400 МГц, метанол^) δ: м.д. 7,94-7,84 (м, 2H), 7,73 (дд, J=1,4, 8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=1,4, 11,9 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,49-7,39 (м, 1H), 7,29 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,48 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=2,9, 11,5 Гц, 2H), 3,57 (дт, J=2,2, 11,6 Гц, 2H), 3,51-3,41 (м, 2H), 3,01-2,85 (м, 1H), 1,97-1,76 (м, 4H).
Пример 181.
Синтез (S)-N-(2-амино-1-(3-хлор-5-фторфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамида
Схема 82
Стадия 1. (S)-4-(3-Амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-азидо-1-(3-хлор-5фторфенил)этил)-2-фторбензамид.
К раствору 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (126 мг, 0,398 ммоль) в DMF (1328 мкл) добавляли ^)-2-азидо-1-(3-хлор-5-фторфенил)этанамин (100,0 мг, 0,398 ммоль), DIEA (348 мкл, 1,991 ммоль), EDC (153 мг, 0,797 ммоль) и аза-HOBt (81 мг, 0,597 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. После добавления воды реакционную смесь обрабатывали EtOAc. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (градиент EtOAc в гептане), получая (S)-4(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-азидо-1-(3-хлор-5-фторфенил)этил)-2фторбензамид (118 мг, 58%).
LCMS (m/z): 514,2 (MH4), 0,91 мин.
Стадия 2. (S)-N-(2-Амино-1-(3-хлор-5-фторфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамид.
К раствору (S)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-азидо-1-(3-хлор-5фторфенил)этил)-2-фторбензамида (118 мг, 0,230 ммоль) в пиридине (2 мл) последовательно при комнатной температуре добавляли NH4OH (200 мкл) и триметилфосфин (344 мкл, 0,344 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После добавления EtOH (1 мл) реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (20% MeOH в DCM, содержащем 0,5%
- 161 032754
NHз/DCM), получая 89,6 мг (S)-N-(2-амино-1-(3-хлор-5-фторфенил)этил)-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Hпиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамида (79%).
LCMS (m/z): 488,2 (MH4), 0,66 мин;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-а4) δ: м.д. 7,98-7,89 (м, 1H), 7,89-7,79 (м, 1H), 7,74 (тд, J=1,4, 8,0 Гц, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,41-7,28 (м, 1H), 7,27-7,08 (м, 2H), 5,27-5,12 (м, 1H), 4,07 (дд, J=3,8, 11,0 Гц, 2H), 3,693,52 (м, 2H), 3,14-3,03 (м, 2H), 2,96 (тт, J=3,9, 11,7 Гц, 1H), 2,02-1,77 (м, 4H).
Синтез ^)-Ы-(2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)-Ы-метил-2-нитробензолсульфонамида
Схема 83
Стадия 1. N-(S)-2-(3-Бром-5-фторфенил)-2-(S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)-2нитробензолсульфонамид.
^)-Ы-^)-2-Амино-1-(3-бром-5-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,3 г, 9,78 ммоль) растворяли в DCM (32,6 мл) при 0°С, затем добавляли TEA (1,405 мл, 10,08 ммоль) и 2-нитробензол-1сульфонил хлорид (2,169 г, 9,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали, получая N-(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-(S)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)-2-нитробензолсульфонамид.
LCMS (m/z): 522,1/524,1 (MH4), 0,94 мин.
Стадия 2. ^)-Ы-(2-Амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)-2-нитробензолсульфонамид. N-(S)-2-(3-Бром-5-фторфенил)-2-(R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)этил)-2нитробензолсульфонамид (3,55 г, 6,80 ммоль) в Et2O (22,65 мл) и добавляли HQ (4 М в диоксане) (3,40 мл, 13,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали раствором Na3OO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, высушивали, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой ^)-Ы-(2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)-2-нитробензолсульфонамид, который использовали в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 418,2/420,2 (MH4), 0,62 мин.
Стадия 3. ^)-трет-Бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат.
^)-Ы-(2-Амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)-2-нитробензолсульфонамид (1,55 г, 3,71 ммоль) растворяли в СЫ2С12 (12,35 мл) и затем добавляли TEA (0,517 мл, 3,71 ммоль) и Boc-ангидрид (1,119 мл, 4,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая (Ъ)-трет-бутил(1-(3-бром-5фторфенил)-2-(2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат.
LCMS (m/z): 462,0/464,0 (МН4-56), 0,99 мин.
Стадия 4. (S)-Ίрет-Бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(N-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат.
(Ь)-трет-Бутил( 1 -(3 -бром-5-фторфенил)-2-(2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат (2,3 г, 4,44 ммоль) растворяли в DMF (14,79 мл). Добавляли I<3OO3 (1,226 г, 8,87 ммоль) и MeI (0,416 мл, 6,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органические фазы промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая (Ь)-трет-бутил( 1 -(3 -бром-5 -фторфенил)-2-(N-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат (2,3 г, 4,32 ммоль, 97%).
Стадия 5. ^)-Ы-(2-Амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)-Ы-метил-2-нитробензолсульфонамид.
(S)-трет-Бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(N-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат (2,3 г, 4,32 ммоль, 97%) растворяли в СЫ2С12 и добавляли HQ (4 М в диоксане, 4,44 мл, 17,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли гептан. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали на воздухе, получая ^)-Ы-(2-амино-2-(3-бром-5фторфенил)этил)-Ы-метил-2-нитробензолсульфонамид (1,8 г, 3,84 ммоль, 87%).
LCMS (m/z): 432,2/434,1 (MH4), 0,69 мин.
- 162 032754
^)-№(2-Амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)-№метил-2-нитробензолсульфонамид гидрохлорид-
Стадия 1. ^)-трет-Бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат.
К охлажденному в воде со льдом раствору О)-2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этанола (30 г, 111 ммоль) (соль HCl) в DCM (390 мл) добавляли TEA (46,5 мл, 333 ммоль), затем Boc-ангидрид (26,4 мл, 114 ммоль в 50 мл DCM). За 15 мин добавление было закончено. Ванну с водой со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали (температуру водяной бани поддерживали ниже 30°C), остаток разбавляли 500 мл EtOAc, промывали 100 мл 1н. NaOH, 100 мл воды и 100 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт в форме вязкой жидкости (в меньших масштабах, это было полутвердое вещество). К этому вязкому (или полутвердому) продукту добавляли 120 мл Et2O и полученную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Смесь концентрировали приблизительно до 60 мл суммарного объема. Через 1 ч при комнатной температуре осаждалось твердое кристаллическое вещество белого цвета. (Если кристаллы не образовывались, добавляли ~2 мг затравки). Через 4 ч белое твердое вещество отфильтровывали, промывали минимальным количеством простого эфира и высушивали (в вакууме в течение по меньшей мере 1 ч), получая в общей сложности 30,5 г твердого вещества белого цвета в качестве желаемого продукта. Выход улучшался, если фильтрат концентрировали и повторяли вышеописанную процедуру.
^)-трет-Бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат: 30,5 г, 82%.
LCMS: (MW-56): 279,8 m/z при 0,84 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) м.д. 1,29-1,43 (м, 8H), 3,38-3,55 (м, 2H), 4,39-4,61 (м, 1H), 4,84 (т, J=5,67 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,39 Гц, 1H), 7,24-7,44 (м, 3H).
Стадия 2. (4S)-трет-Бутил-4-(3-бром-5-фторфенил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2-оксид.
К раствору SOCl2 (19,98 мл, 274 ммоль) в ацетонитриле (280 мл) при -40-45°C (внутренняя температура, температура ванны сухой лед-ацетон около -55°C) в атмосфере азота добавляли О)-трет-бутил(1(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат (30,5 г, 91 ммоль) в CH3CN (175 мл). Приблизительно за 30 мин добавление было завершено. Приблизительно после 20 мин перемешивания при -40-45°C добавляли пиридин (40,6 мл, 502 ммоль) (приблизительно за 10 мин). После перемешивания в течение 10 мин при -40°C удаляли охлаждающую ванну, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. LCMS показала два диастереомерных продукта и некоторое количество димерного побочного продукта. Смесь разбавляли 400 мл EtOAc, промывали солевым раствором (200 мл) три раза, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали (водяная баня с температурой около 40°C, приблизительно 2 ча), получая 35,7 г сырого продукта в форме светло-желтой вязкой жидкости, которую немедленно использовали на следующей стадии или сохраняли при 4°C.
^)-трет-Бутил-4-(3-бром-5-фторфенил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2-оксид: LCMS:
(MW-100): 281,8 в 1,02 мин.
Стадия 3. О)-трет-Бутил-4-(3-бром-5-фторфенил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2-диоксид.
К охлажденному водой со льдом раствору (4S)-трет-бутил-4-(3-бром-5-фторфенил)-1,2,3оксатиазолидин-3-карбоксилат 2-оксида (34,6 г, 91 ммоль) в ацетонитриле (420 мл) при перемешивании добавляли NaIO4 (29,2 г, 137 ммоль) и рутений трихлорид гидрат (0,359 г, 1,729 ммоль) с последующим добавлением воды (320 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc (500 мл), промывали дважды солевым раствором (200 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали непосредственно на следующей стадии. Получали 40,3 г сырого продукта.
LCMS: (MW+Na): 419,9 m/z в 1,01 мин.
Стадия 4. (Я)-трет-Бутил (1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(№метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат. К раствору №метил-2-нитробензолсульфонамида (18,69 г, 86 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) при комнатной температуре добавляли KOH (10,21 г, 182 ммоль, коммерческие, порошковая форма).
- 163 032754
Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин, после чего добавляли ^)-трет-бутил-4-(3-бром-5-фторфенил)-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилат 2,2-диоксид (36,1 г, 91 ммоль) в 180 мл CH3CN (добавление было завершено за 15-20 мин). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Реакционную смесь концентрировали приблизительно до 200 мл суммарного объема. К остатку добавляли 600 мл EtOAc с последующей промывкой 180 мл 3н. HCl, 200 мл 1н. NaOH и солевым раствором (200 мл), дважды. Раствор высушивали Na2SO4, пропускали в воронку с фильтром, содержащим целит (~30 г) и силикагель (20 г). Фильтрованный раствор концентрировали, получая 40,3 г продукта в форме вязкой жидкости, которую использовали на следующей стадии непосредственно.
^)-трет-Бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-Щ-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамат: LCMS: (MW+Na): 555,8 m/z в 1,07 мин (40,3 г, 76 ммоль, 83%-ный выход).
Стадия 5. ^)-Ы-(2-Лмино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)-Ы-метил-2-нитробензолсульфонамид гидрохлоридная соль.
К раствору ^)-трет-бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-Щ-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)карбамата (40 г, 75 ммоль) в DCM (420 мл) при комнатной температуре добавляли HCl (4 М в диоксане, 150 мл, 601 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, за это время осаждалось твердое вещество белого цвета. Реакционную смесь фильтровали, белое твердое вещество промывали DCM (2*50 мл) и высушивали в вакууме, получая 23,8 г желаемого продукта в форме твердого вещества белого цвета. (Соль HCl). ^)-Ы-(2-Лмино-2-(3-бром-5-фторфенил)этил)-Ы-метил-2нитробензолсульфонамид (23,8 г, 68% выдают за четыре стадии).
LCMS: (M+1): 433,9 m/z при 0,66 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, <ДМСО>) м.д. 2,86 (с, 3H), 3,56-3,82 (м, 2H), 4,61 (т, J=7,24 Гц, 1H), 7,42-7,61 (м, 2H), 7,68 (д, J=1,57 Гц, 1H), 7,75-8,05 (м, 4H).
Синтез ^)-Ы-(2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил) этил)-Ы-(2-фторэтил)-2-нитробензолсульфонамида nh2
Следуя стадиям 4 и 5 на схеме 83, используя 1-бром-2-фторэтан, получали ^)-№-(2-амино-2-(3бром-5-фторфенил)этил)-Ы-(2-фторэтил)-2-нитробензолсульфонамид.
LCMS (m/z): 464,1/466,1 (MH+), 0,71 мин.
- 164 032754
Пример 182.
Синтез 4-(3-амино-6-((Щ^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Схема 84
кат. DMAP
Стадия 4
4М HCI в диоксане
60% (2 стадии)
Стадия '2О,
Стадия 5 кислота,
1. Имидодикарбоновая
4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(4Стадия оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат, 1,3 -бис-(1,1 -диметилэтиловый) эфир.
К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (3 г, 7,78 ммоль) в ацетонитриле (130 мл) добавляли Boc2O (6,33 мл, 27,2 ммоль) и DMAP (0,048 г, 0,389 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После того как летучие вещества удаляли на роторном испарителе при пониженном давлении, сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-50% EtOAc/гептан, получая имидодикарбоновую кислоту, 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат, 1,3-бис-(1,1диметилэтиловый) эфир (4,34 г, 7,41 ммоль, 95%).
LCMS (m/z): 586,5 (MH+), 1,24 мин;
'll ЯМР (500 МГц, хлороформ-D) δ: м.д. 8,52-8,41 (м, 1H), 7,97 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,61-7,44 (м, 2H), 3,46-3,30 (м, 1H), 2,68-2,52 (м, 4H), 2,38 (дд, J=3,0, 13,7 Гц, 2H), 2,28-2,10 (м, 2H), 1,69-1,61 (м, 9H), 1,42-
1,29 (м, 18H).
Стадия 2. Имидодикарбоновая кислота, 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(4(триэтилсилил)окси)циклогекс-3-ен-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат, 1,3-бис-(1,1-диметилэтиловый) эфир.
К раствору имидодикарбоновой кислоты, 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(4оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата, 1,3-бис-(1,1-диметилэтилового) эфира (12,1 г, 20,66 ммоль) в THF (68,9 мл) медленно добавляли LiHMDS (1 М в THF) (22,73 мл, 22,73 ммоль) при 78°C. После перемешивания в течение 30 мин добавляли триэтилхлорсилан (3,67 мл, 21,69 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой тщательно промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным NaHCO3, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 5% EtOAc/гептан, получая имидодикарбоновую кислоту, 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(4-(триэтилсилил)окси)циклогекс-3
- 165 032754 ен-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат, 1,3-бис-(1,1-диметилэтиловый) эфир (12,1 г, 17,29 ммоль).
LCMS (m/z, нейтрально-неполярный способ): 701,8 (MH4), 1,14 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: м.д. 8,41 (с, 1H), 8,00-7,88 (м, 1H), 7,57-7,46 (м, 2H), 4,97 (с ушир., 1H), 3,16-3,00 (м, 1H), 2,49-2,38 (м, 2H), 2,38-2,23 (м, 1H), 2,19-1,94 (м, 3H), 1,61 (с, 9H), 1,33 (с, 18H), 1,060,94 (м, 8H), 0,77-0,64 (м, 6H).
Стадия 3. Имидодикарбоновая кислота, 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3-фтор-4оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат, 1,3-бис-(1,1-диметилэтиловый) эфир.
К раствору имидодикарбоновой кислоты, 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(4(триэтилсилил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата, 1,3-бис-( 1,1 -диметилэтилового) эфира (12,1 г, 17,29 ммоль) в ацетонитриле (57,6 мл) добавляли Selectfluor® (7,96 г, 22,47 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После гашения насыщ. раствором NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая имидодикарбоновую кислоту, 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3-фтор-4оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат, 1,3-бис-(1,1-диметилэтиловый) эфир (10,44 г, 17,29, 100%), который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z, нейтрально-неполярный способ): 604,3 (MH4), 1,12 мин.
Стадия 4. (4/-)-трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1г,3К)-3-фтор-4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
К раствору имидодикарбоновой кислоты, 4-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3-фтор-4оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата, 1,3-бис-(1,1-диметилэтилового) эфира (10,44 г,
17,29 ммоль) в THF (57,6 мл) при комнатной температуре добавляли 4 М HQ в диоксане (130 мл, 519 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3-4 ч и реакцию проверяли LCMS, чтобы препятствовать гидролизу большего количества трет-бутилового эфира до карбоксиловой кислоты. Реакционную смесь охлаждали в водяной бане и нейтрализовали насыщенным карбонатом натрия. Полученную смесь экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая (4/-)-трет-бутил-4-(3-амино-6-((1г,3И)-3-фтор-4оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (1,9 г, 4,71 ммоль, 27,2%) и (4/-)-трет-бутил-4-(3-амино-6((Ш^)-3-фтор-4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (926 мг, 2,295 ммоль, 13,3%).
LCMS (m/z): 404,3 (MH4), 0,84 мин и 404,3 (МН4), 0,84 мин соответственно.
Стадия 5. (+/-)-трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)2-фторбензоат.
К раствору (4/-)-трет-бутил-4-(3-амино-6-((1г,3И)-3-фтор-4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоата (1,9 г, 4,71 ммоль) в MeOH (47,1 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (0,267 г, 7,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. После гашения насыщ. раствором NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэшхроматографией, элюируя 35% EtOAc в гептане, получая (4/-)-трет-бутил-4-(3-амино-6-((Ш^^)-3фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (839 мг, 2,07 ммоль, 43,9%) и (4/-)-третбутил-4-(3-амино-6-((1г,3К,4И)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (900 мг, 2,22 ммоль, 47%).
LCMS (m/z): 406,3 (MH4), 0,85 мин и 406,3 (MH4), 0,85 мин соответственно.
Стадия 6. трет-Бутил-4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
трет-Бутил-4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (839 мг, 2,07 ммоль) подвергали хиральному разделению (колонка diiralPa.k 5 мкм AD, 4,6/100 мм, CO2/EtOH+0,1% DEA=70/30, SFC=5 мл/мин), получая единственный энантиомер трет-бутил-4-(3-амино6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (Rt=1,61 мин, 336 мг, 0,829 ммоль, 40%) и менее полярный энантиомер (Rt=2,45 мин, 43%).
Стадия 7. 4-(3-Амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоата (90 мг, 0,22 ммоль) в DCM (0,444 мл) добавляли 4 М HQ в диоксане (3,7 мл, 14,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания летучих веществ в вакууме реакционную смесь растирали с Et2O и фильтровали, получая 4-(3-амино-6((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (86 мг, 0,22 ммоль, 100%) как соль HQ, которую использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 350,2 (MH4), 0,51 мин.
- 166 032754
Стадия 8. 4-(3-Амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Н-^)-1-(3-бром5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К раствору 4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойной кислоты (20 мг, 0,057 ммоль) в DMF (573 мкл) добавляли ^)-2-амино-2-(3-бром-5фторфенил)этанол соль HCl (18,59 мг, 0,069 ммоль), аза-HOBt (11,69 мг, 0,086 ммоль), EDC (21,95 мг, 0,115 ммоль) и DIEA (30,0 мкл, 0,172 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали ВЭЖХ. Чистые фракции лиофилизировали, получая 4-(3-амино-6-((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид (12,9 мг, 0,019 ммоль, 32,8%) как соль TFA.
LCMS (m/z): 565,1/567,1 (MH+), 0,72 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,78 (с, 2H), 7,63-7,47 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,22-7,02 (м, 2H), 5,155,03 (м, 1H), 4,43-4,15 (м, 1H), 3,77 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,62-3,47 (м, 1H), 2,76 (с ушир., 1H), 2,19 (дд, J=3,1, 6,3 Гц, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,89-1,66 (м, 2H), 1,56 (дд, J=3,3, 12,3 Гц, 1H), 1,42 (с ушир., 1H).
Абсолютную стереохимию определяли на основании информации о рентгеновской со-структуре 4(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Н-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
Пример 183.
Синтез 4-(3-амино-6-((1г,3К,4К)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-И-^)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Схема 85
Стадия 1. 4-(3-Амино-6-((1г,3К,4К)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-((1г,3К,4К)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоата (схема 84: 365 мг, 0,9 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (8 мл, 32,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. После того как летучие вещества выпаривали в вакууме, получали 4-(3-амино-6-((1г,3К,4К)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту, которую использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 350,3 (MH+), 0,48 мин.
Стадия 2. 4-(3-Амино-6-((1г,3К,4К)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Н-^)-1-(3-бром5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К раствору 4-(3-амино-6-((1г,3К,4К)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойной кислоты (20 мг, 0,057 ммоль) в DMF (573 мкл) добавляли ^)-2-амино-2-(3-бром-5фторфенил)этанол соль HCl (18,59 мг, 0,069 ммоль), аза-HOBt (11,69 мг, 0,086 ммоль), EDC (21,95 мг, 0,115 ммоль) и DIEA (30,0 мкл, 0,172 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали ВЭЖХ. Чистые фракции лиофилизировали, получая 4-(3-амино-6-((1г,3К,4К)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Н-^)1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид (16,1 мг, 0,023 ммоль, 41%) как соль TFA.
LCMS (m/z): 565,1/567,1 (MH+), 0,72 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,86-7,69 (м, 2H), 7,65-7,47 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,22-7,06 (м, 2H), 5,08 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,41-4,14 (м, 1H), 3,85-3,67 (м, 2H), 3,63-3,48 (м, 1H), 2,74 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,17 (тд, J=3,1, 6,3 Гц, 1H), 2,04-1,89 (м, 1H), 1,84-1,66 (м, 2H), 1,65-1,30 (м, 2H).
Абсолютную стереохимию определяли на основании информации о рентгеновской со-структуре в ERK2 4-(3-амино-6-((1г,3К,4К)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Н-^)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
- 167 032754
Пример 184.
Синтез 4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-^)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамида
Стадия 1. 4-(3-Амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Л-(^)-1-(3-бром5-фторфенил)-2-(Н-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)-2-фторбензамид.
К раствору 4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойной кислоты (156 мг, 0,403 ммоль) в DMF (1,28 мл) добавляли ^)-Л-(2-амино-2-(3-бром-5фторфенил)этил)-Л-метил-2-нитробензолсульфонамид (180 мг, 0,384 ммоль), HOAt (105 мг, 0,768 ммоль), DIEA (402 мкл, 2,8 ммоль) и ВПСНО (147 мг, 0,768 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, LCMS указала на продукт. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и однократно насыщенным раствором Na2CO3, органический слой высушивали (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-
4- гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2- фторбензамид. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией ISCO (0-100% EtOAc в гептане), получая 4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-(^)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-(Н-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)-2-фторбензамид (99%).
Стадия 2. 4-(3-Амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-^)-1-(3-бром-
5- фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамид.
К раствору 4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-(^)-1-(3бром-5-фторфенил)-2-(Н-метил-2-нитрофенилсульфонамидо)этил)-2-фторбензамида (293 мг, 0,38 ммоль) в DMF (3,8 мл) добавляли K2CO3 (371 мг, 2,69 ммоль) и 4-меркаптобензойную кислоту (207 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 45°C в течение 55 мин. После этого к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органические слои объединяли и промывали водой три раза. Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя EtOAc (содержащий 20% MeOH и 0,5% аммиака в воде)/DCM, получая 150 мг 4-(3-амино-6((1S,3S,4 S)-3 -фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-(S)-1-(3 -бром-5 -фторфенил)-2(метиламино)этил)-2-фторбензамида.
LCMS (m/z): 578, 580 (МН+), 0,64 мин;
'И ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,80 (с, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,59 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=1,2, 11,7 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 5,27-5,10 (м, 1Н), 4,424,13 (м, 1Н), 3,65-3,49 (м, 1Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 2,87-2,79 (м, 1Н), 2,74 (т, J=11,7 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,22-2,11 (м, 1Н), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,85-1,68 (м, 2Н), 1,55 (dq, J=3,1, 12,9 Гц, 1Н), 1,46-1,33 (м, 1Н).
Альтернативно, 4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-^)-1-(3бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамид может быть синтезирован следующим образом: (1r,3S,4S)-этил-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексанкарбоксилат
COOEt COOEt
В колбу на 500 мл добавляли (1r,3S,4S)-этил-3-фтор-4-гидроксициклогексан карбоксилат (17 г, 89,3 ммоль, 97,9% энантиомерный избыток), TBSCl (17,5 г, 116,1 ммоль) и DCM (200 мл). Имидазол (12,1 г, 178 ммоль) добавляли к полученному чистому раствору и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду (100 мл), и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Фазы разделяли, и органический слой промывали водой (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении (40±5°C, 50-250 мбар). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гептана и этилацетата (100:1) дала (1r,3S,4S)-этил-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексанкарбоксилат в форме бесцветного масла (20,6 г, выход 75,7%).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA 4,38-4,52 (м, 1Н), 4,03-4,08 (дд, >12Гц, J=8Гц, 2Н), 3,77-3,81 (м, 1Н), 2,54-2,60 (м, 1Н), 1,93-2,06 (м, 1Н), 1,58-1,86 (м, 4Н), 1,46-1,50 (м, 1Н), 1,17-1,20 (т, J=12 Гц, J=6 Гц, 3Н), 0,85 (с, 9Н), 0,03-0,04 (д, J=4 Гц, 8Н), [М+Н]+=305,1 с использованием MS GC (Инструмент: Agilent
- 168 032754
Teehnologies, GC 6890 H, MS 5975C.
Условия GC: колонка: HP - 5 мс, капилляр: 30,0 м χ 250 мкм χ 0,25 мкм.
Параметры детектора: температура: 350°C, поток H2: 40 мл/мин, поток воздуха: 400 мл/мин, обработка (He): 40 мл/мин.
Параметры инжектора: температура: 200°C.
Отношение разделения: 100:1.
Газ-носитель: He.
Поток: 2,0 мл/мин.
Способ: постоянный поток.
параметры термостата: 0 мин, 50°C; 2,0 мин, 50°C; 5,33 мин, 100°C; 15,83 мин, 270°C.
Объем инъекции: 1 мкл.
Растворитель для промывки шприца: ацетонитрил.
Условия MS: B: 70 эВ, диапазон сканирования: m/z=50-550.
2-((1S,3 S,4S)-4-(трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3 -фторциклогексил)-5 -(2,5-диметил-1 Н-пиррол-1 ил)пиразин
В 1л колбу добавляли 2-бром-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразин (23 г, 67 ммоль), (1r,3S,4S)этил-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексанкарбоксилат (28 г, 83 ммоль), {[Р(t-Bu)3]PdBr}2 (800 мг, 1 ммоль), затем толуол (250 мл). Реакционную смесь дегазировали три раза, осуществляя чистку азотом, и затем охлаждали до -35±5°C. К реакционной смеси по каплям добавляли NaHMDS (47 мл, 2 М в THF, 94 ммоль). Температуру повышали до комнатной температуры за 1 ч и перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь гасили 8%-ным водным хлоридом аммония (200 мл), фазы разделяли и водный слой экстрагировали гептаном (300 мл). Объединенный органический слой промывали 10% солевым раствором (400 мл), концентрировали при пониженном давлении (45±5°C, 50-100 мбар), получая 48 г (1ЕДХХ)-этил-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(2,5-диметил-1Нпиррол-1-ил)пиразин-2-ил)-3-фторциклогексанкарбоксилата как смесь 1R и 1S диастереомеров. Этот материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Время удерживания ВЭЖХ=8,274 мин.
Способ ВЭЖХ d: Инструмент: Agilent Teehnologies серия 1200.
Колонка: Waters Xbridge C18, 150χ3,0 мм, 3 мкм.
Температура колонки: 35°C.
Скорость потока: 0,70 мл/мин.
Детекция: 210 нм/DAD.
Композиция мобильной фазы:
A: 0,1% H3PO4 в воде;
B: ацетонитрил.
Градиент: 0 мин: 90% A, 10% B; 5 мин: 100% B; 11 мин 100% B.
Способ LCMS: [M+H]+=476,2706;
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОХ): 8,47 (s. 1H), 8,43 (с, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,39-4,52 (м, 1H), 4,14 (дд, J=12 Гц, J=8 Гц, 2H), 3,59-3,66 (м, 1H), 2,28-2,94 (м, 1H), 2,06 (с, 6H), 1,84-1,97 (м, 3H), 1,46-1,52 (м, 3H), 1,14-1,17 (т, 1=12Гц. J=8 Гц, 2H), 0,81 (с, 9H), 0,01 (д, J=4 Гц, 6Н).
В 1 л колбу добавляли (1гХХ)-этил-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(2,5-диметил-1Нпиррол-1-ил)пиразин-2-ил)-3-фторциклогексанкарбоксилат (48 г, 67 ммоль), этанол (250 мл), затем 11%ный водный раствор NaOH (112 г, 300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30±5°C в течение 16 ч и затем гасили 10%-ным водным раствором HCl (70 мл) до pH 6-7. После отгонки этанола при пониженном давлении (50±5°C, 50-100 мбар), pH полученной доводили до pH от 4 до 5 с помощью 10% HCl. Водный раствор экстрагировали дважды IPAe (2χ200 мл). Объединенные органические слои промывали 10%-ным солевым раствором (200 мл) и концентрировали при пониженном давлении (50±5°C, 50-100 мбар), получая 46 г (1RS,3S,4S)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(2,5-диметил-1Н-пиррол1-ил)пиразин-2-ил)-3-фторциклогексанкарбоновой кислоты, которую использовали для следующей стадии без дальнейших очисток.
- 169 032754
Время удерживания ВЭЖХ=7,390 мин (Инструмент: Agilent Technologies серия 1200).
Колонка: Waters Xbridge C18, 150*3,0 мм, 3 мкм.
Температура колонки: 35°C.
Скорость потока: 0,70 мл/мин.
Детекция: 210 нм/DAD.
Композиция мобильной фазы:
A: 0,1% H3PO4 в воде;
B: ацетонитрил.
Градиент: 0 мин: 90% A, 10% B; 5 мин: 100% B; 11 мин 100% B).
LCMS: [M+H]+=448,2415.
В колбу на 500 мл под азотом добавляли (1RS,3S,4S)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(2,5диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразин-2-ил)-3-фторциклогексанкарбоновую кислоту (46 г), толуол (250 мл) и НОАс (0,8 г, 13,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, прежде чем добавить 6%-ный водный NaHCO3 (200 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали гептаном (250 мл). Объединенный органический слой промывали 10%-ным солевым раствором (200 мл) и концентрировали при пониженном давлении (50±5°C, 50-100 мбар), получая масло. После добавления к остатку 80 мл метанола смесь нагревали до 55±5°C и перемешивали в течение 1 ч. Температуру охлаждали до 25±5°C за 2-часовой период и перемешивали в течение еще 2-3 ч. Полученную суспензию фильтровали и влажный осадок высушивали при пониженном давлении (50±5°C, 50-100 мбар) в течение 3 ч, получая 8,6 г 2-((Ш^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразина как кристаллическое твердое вещество (dr>99:1). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении (50±5°C, 50-100 мбар), получая 34,5 г темного масла (71 ммоль). К этому остатку добавляли t-BuOH (200 мл), затем t-BuOK (8,0 г, 71 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90±5°C и перемешивали в течение 3 ч. После того как температуру охлаждали до комнатной температуры, добавляли 10%-ный водный раствор NaHCO3 (150 мл), затем гептан (200 мл), и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Фазы разделяли и водный слой промывали гептаном (200 мл). Объединенные органические слои промывали 10%-ным солевым раствором (150 мл) и концентрировали при пониженном давлении (50±5°C, 50-100 мбар), получая масляный остаток. К этому остатку добавляли метанол (60 мл) и смесь нагревали до 55±5°C. После перемешивания в течение 1 ч температуру охлаждали до 25±5°C за 2-часовой период с последующим перемешиванием в течение еще 2 ч. Суспензию фильтровали и полученный влажный осадок высушивали при пониженном давлении (50±5°C, 50-100 мбар) в течение 3 ч, получая вторую партию 2-((1S,3S,4S)-4(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразина как кристаллическое твердое вещество (5,6 г, dr=98:2). Общий выход за 4 стадии, исходя из 2-бром-5-(2,5диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразина, составляет 51,8%.
T.ra.= 100,6-102,9°C;
LC/MS: [M+H]+=404,2459;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dA 8,53 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 5,75 (с, 2H), 4,25-4,43 (м, 1H), 3,60-3,69 (м, 1H), 3,25 (с, 6H), 2,93-3,00 (м, 1H), 2,19-2,27 (м, 1H), 1,98 (с, 6H), 1,72-1,90 (м, 3H), 1,39-1,61 (м, 2H), 0,80 (с, 9H), 0,01 (д, J=4 Гц, 6Н),
ВЭЖХ (Инструмент: Agilent Technologies серия 1200).
Колонка: Waters Xbridge C18, 150*3,0 мм, 3 мкм. емпература колонки: 35°C.
Скорость потока: 0,70 мл/мин.
Детекция: 210 нм/DAD.
Композиция мобильной фазы:
A: 0,1% H3PO4 в воде;
B: ацетонитрил.
Градиент: 0 мин: 90% A, 10% B; 5 мин: 100% B; 11 мин 100% B).
Время удерживания: 8,084 мин для 2-((Ш^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3фторциклогексил)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразина, 8,324 мин для 2-((1r,3S,4S)-4-(третбутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразина. 2-бром-5-(2,5диметил-1Н-пиррол-1 -ил)пиразин
Вг
Вг
В колбу на 250 мл добавляли 5-бромпиразин-2-амин (18 г, 10,35 ммоль), гексан-2,5-дион (14,5 г, 12,41 ммоль) и PPTS (0,9 г, 0,36 ммоль) в толуоле (60 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в ловушке Дина-Старка в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной тем
- 170 032754 пературы и затем концентрировали при пониженном давлении (55±5°C, 50-100 мбар), получая 2-бром-5(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразин в форме масла (28 г, содержащего -10% толуол, выход в тесте: 95%). Этот материал использовали без дополнительной очистки.
LC/MS: [M+H]+=252,0139;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 8,87 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 2,10 (с, 6Н).
Время удерживания ВЭЖХ=6,21 мин.
Инструмент: Agilent Technologies серия 1200.
Колонка: Waters Xbridge C18, 150*3,0 мм, 3 мкм.
Температура колонки: 35°C.
Скорость потока: 0,70 мл/мин.
Детекция: 210 нм/DAD.
Композиция мобильной фазы:
A: 0,1% H3PO4 в воде;
B: ацетонитрил.
Градиент: 0 мин: 90% A, 10% B; 5 мин: 100% B; 11 мин 100% B. 5-((1S,3S,4S)-4-(трет-Бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)пиразин-2-амин
К перемешиваемой суспензии 2-((1S,3S,4S)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразина (1250 г, 3097 ммоль) в этаноле (7,5 кг) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (860,9 г, 12388,2 ммоль), затем триэтиламин (642,5 г, 6349,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (77-78°C) в течение 42 ч и затем охлаждали до приблизительно 40°C. После отгонки 6 кг этанола под вакуумом (<100 мбар) при 40°C смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли MTBE (7,0 кг) и водой (8,0 кг). После перемешивания в течение 10 мин органический слой отделяли и водный слой экстрагировали MTBE (6,0 кг). Объединенные органические слои последовательно промывали 2*12 кг воды и 8 кг 10%-ного солевого раствора. Слой MTBE концентрировали под вакуумом (<100 мбар), получая 1,2 кг твердого вещества желтого цвета как сырой продукт. Сырой продукт растворяли в 2 кг DCM и далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc и гептаном (1/6, об./об.), получая 2-((^^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3фторциклогексил)-5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)пиразин (310 г), затем элюируя EtOAc и гептаном (1/3, об./об.), получая 5-((^^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)пиразин-2амин (650 г, выход 64,5%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета, Т.пл.=113-116°C.
ESI-MS(m/z): 326,1940 ([M+H]+, 100).
ВЭЖХ (способ A), время удерживания 12,26 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,93 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 4,50 (ушир.с, 2H), 4,41-4,46, 4,27-4,31 (м, 1H), 3,65-3,74 (м, 1H), 2,68-2,74 (м, 1H), 2,24-2,30 (м, 1H), 1,97-2,02 (м, 1H), 1,74-1,87 (м, 2H), 1,44-1,63 (м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,10 (д, J=8 Гц, 6Н).
трет-Бутил-4-(3-амино-6-((^^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3 -фторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат
Раствор 5-((1S,3S,4S)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)пиразин-2-амина (620,0 г, 1904,8 ммоль) в ДМСО (5 л) и воде (400 мл) охлаждали до ~4°C. NBS (389,8 г, 2190,5 ммоль) добавляли в 10 частях в течение 1 ч и температуру реакции поддерживали при 5°C с непрерывным перемешиванием в течение 30 мин. После добавления 0,3 М водного раствора Na2CO3 (8,5 кг) температуру
- 171 032754 реакции увеличивали до 35°С. Добавляли MTBE (4,5 кг) и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. После разделения фаз водный слой экстрагировали MTBE (4 кг). Объединенные органические слои последовательно промывали 0,3 М водным раствором Na2CO3 (8,5 кг) и водой (8 кг) и концентрировали под вакуумом при 30-40°С, получая сырой продукт 3-бром-5-((Ш^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3фторциклогексил)пиразин-2-амин в форме пены (770 г). Этот сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ESI-MS(m/z): 404,1105, 406,1093 ([M4H]4, 100).
ВЭЖХ (способ A), время удерживания=14,38 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,81 (с, 1H), 4,99 (ушир.с, 2H), 4,37-4,42, 4,25-4,30 (м, 1H), 3,66-3,72 (м, 1H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,26-2,29 (м, 1H), 1,97-2,02 (м, 1H), 1,74-1,87 (м, 2H), 1,44-1,63 (м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,10 (д, J=8 Гц, 6Н).
К раствору 3-бром-5-((Ш^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)пиразин-2амина (760,0 г, 1879,4 ммоль) и трет-бутил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоата (605,5 г, 1879,4 ммоль) в DME (3,0 кг) добавляли 2,0 М водный раствор Na2CO3 (1880 мл, 3760 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (38,4 г, 47,0 ммоль). После трехкратной дегазации N2 реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (79-80°C) и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Температуру реакции охлаждали до комнатной температуры и добавляли MTBE (2,5 кг), затем воду (4,0 кг). Смесь перемешивали в течение 10 мин перед разделением фаз, и водный слой экстрагировали MTBE (1,8 кг). Объединенные органические слои промывали водой (2*4 кг) и концентрировали под вакуумом при 30-40°С, получая сырой продукт трет-бутил-4-(3-амино-6-((Ш^^)-4-(третбутилдиметилсилил)окси)-3-фторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (приблизительно 1 кг). Смесь этого сырого продукта и EtOH (95%, 3,2 кг) нагревали с обратным холодильником (78-80°C) в течение 30 мин, получая раствор. Температуру охлаждали до 40°C в течение 100 мин с последующим добавлением воды (800 г) в течение 30 мин. Температуру охлаждали до ~5°С в течение 100 мин и перемешивание при этой температуре продолжали в течение еще 60 мин. Твердый осадок отфильтровывали и влажный осадок промывали смесью EtOH/вода (1,2 л, 5/1, об./об.). После высушивания под вакуумом при 50°С в течение 5 ч трет-бутил-4-(3-амино-6-((Ш^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3фторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат получали в форме коричневого порошка (755 г, 76,4% выход за 2 стадии, чистота теста составляет 98,8%). Т.пл.=169-172°С.
ESI-MS(m/z): 520,2739 (|M41|'. 100).
ВЭЖХ (способ A) время удерживания 15,76 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,98 (т, J=8 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,61 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 4,68 (ушир.с, 2H), 4,42-4,48, 4,30-4,36 (м, 1H), 3,67-3,76 (м, 1H), 2,75-2,83 (м, 1H), 2,28-2,36 (м, 1H), 1,982,05 (м, 1H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,46-1,68 (м, 2H), 1,62 (с, 9H), 0,92 (с, 9H), 0,11 (д, J=8 Гц, 6Н).
4-(3-Амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота
ii) NaOH
К суспензии трет-бутил-4-(3-амино-6-((Ш^^)-4-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-3фторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (685,0 г, 1318,0 ммоль) в EtOH (3,6 кг) добавляли водный раствор HCl (36%, 400,5 г, 3954,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 4 ч. Температуру реакции понижали до 5°С и добавляли раствор NaOH (342,7 г, 8567,5 ммоль) в воде (1,6 кг). Реакционную смесь нагревали до 30°С и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Величину pH реакционной смеси доводили до 5 с использованием 4н. водного раствора HCl, получая твердый осадок. После дистилляции EtOH под вакуумом при 40-50°C к остатку добавляли воду (2,5 кг) и температуру охлаждали до 5°C в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, твердое вещество собирали и высушивали под вакуумом (<100 мбар) при 50-60°С в течение 24 ч, получая 4-(3-амино-6((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту в форме коричневого порошка (460 г, чистота ВЭЖХ при 230 нм составляла 98,2%, количественный выход).
Т.пл.=226-228°С.
ESI-MS(m/z): 350,1282 ([M4H]4, 100).
ВЭЖХ (способ A), время удерживания 5,93 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dD: 13,32 (ушир.с, 1H), 8,00 (т, J=8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 6,24 (ушир.с, 2H), 5,16 (ушир.с, 1H), 4,44-4,49, 4,30-4,35 (м, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 2,20-2,25 (м, 1H), 1,92-1,99 (м, 1H), 1,72-1,83 (м, 2H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,36-1,46
- 172 032754 (м, 1H).
4-(3-Амино-6-((ШХХ)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамид
К раствору 4-(3-амино-6-((ШХХ)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойной кислоты (300 г, 95%-ный тест, 815,8 ммоль) и ^)-М-(2-амино-2-(3-бром-5фторфенил)этил)-М-метил-2-нитробензолсульфонамид гидрохлорида (397,7 г, 848,5 ммоль) в DMF (2,5 кг) добавляли диРЕА (421,8 г, 3263,4 ммоль), затем EDCI (312,8 г, 1631,7 ммоль) и HOAt (222,1 г, 1631,7 ммоль). После того как реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч, температуру реакции понижали до 10°C, после чего добавляли IPAC (3,5 кг) и воду (4,0 кг). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем слои разделяли. Водный слой экстрагировали IPAC (2,5 кг). Объединенные органические слои последовательно промывали 10%-ным водным раствором Na2CO3 (4,5 кг) и водой (2*4 кг) и затем концентрировали под вакуумом (<100 мбар) при 40-45°C, получая 4-(3-амино-6-((ШХХ)-3фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-((S)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(H-метил-2нитрофенилсульфонамидо)этил)-2-фторбензамид в форме пены (670 г, чистота теста составляет 93%), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ESI-MS(m/z): 763,1216, 765,1161 ([M+H]+, 100).
Т.пл=115-117°С
ВЭЖХ (способ A), время удерживания=10,57 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,11 (т, J=8 Гц, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,59-7,72 (м, 5H), 7,35 (с, 1H), 7,19 (д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 5,46 (ушир.с, 1H), 4,77 (ушир.с, 2H), 4,48-4,55, 4,35-4,42 (м, 1H), 3,93 (кв., J1=12 Гц, J1=16 Гц, 1H), 3,73-3,82 (м, 1H), 3,33 (кв., Jj=4 Гц, Jj=12 Гц, 1H), 3,00 (с, 3H), 2,782,85 (м, 1H), 2,31-2,37 (м, 1H), 2,12-2,20 (м, 1H), 1,84-1,96 (м, 2H), 1,60-1,71 (м, 1H), 1,47-1,56 (м,
К суспензии 4-(3-амино-6-((ШХХ)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)-пиразин-2-ил)-М-(^)-1-(3бром-5-фторфенил)-2-(H-метил-2-нитрофенил-сульфонамидо)этил)-2-фторбензамида (500 г сырой продукт с предыдущей стадии) в DMF (2,0 кг) добавляли 4-меркаптобензойную кислоту (161,5 г, 1047,7 ммоль). Реакционная смесь стала раствором через 5 мин и затем ее охлаждали до 10°C. После добавления LiOH-H2O (137,3 г, 3274,0 ммоль) в одной части смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, после чего температуру охлаждали до 10°C. Реакционную смесь разбавляли водой (3,0 кг) и экстрагировали IPAC (3*2,5 кг). Слои IPAC сначала промывали 15%-ным водным раствором Na2CO3 (2*3,0 кг), затем водой (2*3,0 кг) и затем концентрировали под вакуумом (<100 мбар) при 40-45°C. К полученному остатку добавляли MeCN (1,8 кг), получая прозрачный раствор, который нагревали до 50°C и перемешивали в течение 30 мин. Смесь далее охлаждали до 10°C за 2 ч и перемешивали при этой температуре в течение еще 1 ч. После фильтрации полученной суспензии твердый осадок промывали предварительно охлажденным MeCN (400 г, 5°C). Влажный осадок высушивали под вакуумом (<100 мбар) при 80°C в течение 18 ч, получая 4-(3-амино-6-((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамид как кристаллическое твердое вещество (245 г, общий выход для 2 шагов составляет 66%, чистота ВЭЖХ=98,3%, хиральная чистота=99,0%).
Т.пл=115-117°е.
ESI-MS(m/z): 578,1381, 580,1381 ([M+H]+, 100).
ВЭЖХ (способ A), время удерживания=7,24 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 8,82 (д, J=8 Гц, 1H), 8,0 (с, 1H), 8,82 (т, J=8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8 Гц, 1H), 6,21 (ушир.с, 2H), 5,18 (м, 2H), 4,46-4,52, 4,32-4,37 (м, 1H), 3,52-3,60 (м, 1H), 2,80-2,94 (м, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,23-2,25 (м, 1H), 1,951,98 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 3H), 1,51-1,62 (м, 1H), 1,39-1,48 (м, 1H).
Форму свободного основания 4-(3-амино-6-((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2ил)-М-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамида получали, суспендируя 4-(3амино-6-((ШХХ)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2(метиламино)этил)-2-фторбензамид (200 мг) в 4 мл нитрометана при комнатной температуре. Суспензию нагревали до 55°C, пока раствор не стал прозрачным. Восемь циклов нагревания-охлаждения проводили в диапазоне температур от 55 до 5°C. Твердое вещество получали фильтрацией и высушивали под вакуумом при 40°C в течение ночи. Рентгеновская порошковая структура преломления формы свободного основания была определена на фиг. 1. DSC/TGA термог свободного основания 4-(3-амино-6-((ШХХ)
- 173 032754
3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2фторбензамида приведена на фиг. 2.
Форму соли HCl 4-(3-амино-6-((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамида получали, растворяя аморфный 4-(3-амино-6((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2(метиламино)этил)-2-фторбензамид (120 мг) в 0,5н. растворе HCl в этаноле (414 мкл) при перемешивании при комнатной температуре. Осаждение наблюдалось после 5 мин перемешивания. DSC/TGA термограмма высококристаллической формы соли HCl 4-(3-амино-6-((^^^)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2фторбензамида приведена на фиг. 4. Рентгеновская порошковая структура преломления формы свободного основания была определена на фиг. 3. Самые значительные пики в XRPD фиг. 3 показаны в таблице.
- 174 032754
Примеры 185 и 186.
Синтез 4-(3-амино-6-((1г,3К^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-^)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида и 4-(3-амино-6-((^^,4Я)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-П-Щ)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Схема 87
- 175 032754 ' °А
F
F абсолютную стереохимию определяют произвольно
Стадия 1 хиральное разделение
Стадия фторбензоат.
1.
трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1r,3R,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтΌрбензоат (154 мг, 0,38 ммоль) подвергали хиральному разделению (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6*100 мм, CO2/IPA+0,1% DEA=75/25, SFC=5 мл/мин), получая полярный энантиомер, трет-бутил-4-(3-амино-6((1r,3R,4S)-3-фтΌр-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (Rt=1,86 мин, 63 мг, 0,155 ммоль, 41%) и менее полярный энантиомер, трет-бутил-4-(3-амино-6-((1S,3S,4R)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (Rt=2,91, 70 мг, 0,173 ммоль, 46%). Абсолютную стереохимию определяли произвольно.
Стадия 2 и 3. 4-(3-Амино-6-((1r,3R,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойная кислота и 4-(3-амино-6-((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойная кислота.
К раствору каждого сложного эфира (1 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После того как летучие вещества выпаривали в вакууме, реакционную смесь растирали с Et2O и фильтровали, получая
4- (3-амино-6-((1r,3R,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (60 мг из 63 мг сложного эфира) и 4-(3-амино-6-((1S,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойную кислоту (59 мг из 70 мг сложного эфира) как соль HCl соответственно, которую использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 350,2 (MH+), 0,5 мин (для каждой кислоты).
Стадия 4 и 5. 4-(3-Амино-6-((1r,3R,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид и 4-(3-амино-6-((1 S,3S,4R)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К раствору каждой кислоты (20 мг, 0,057 ммоль) в DMF (573 мкл) добавляли ^)-2-амино-2-(3-бром-
5- фторфенил)этанол соль HCl (18,59 мг, 0,069 ммоль), аза-HOBt (11,69 мг, 0,086 ммоль), EDC (21,95 мг,
0,115 ммоль) и DIEA (30,0 мкл, 0,172 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc три раза. Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали ВЭЖХ. Чистые фракции лиофилизировалии, получая желаемый продукт (11 мг, 0,016 ммоль, 28%) как соль TFA соответственно. Для 4-(3-амино-6-((1r,3R,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
LCMS (m/z): 565,1/567 (MH+), 0,74 мин;
!Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,95-7,79 (м, 1H), 7,76-7,59 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,33-7,14 (м, 2H), 5,24-5,10 (м, 1H), 4,75-4,49 (м, 1H), 4,16 (с ушир., 2H), 3,96-3,77 (м, 4H), 2,80 (т, J=12,5 Гц, 2H), 2,25 (dq, J=7,6, 11,9 Гц, 2H), 2,08-1,78 (м, 7H), 1,76-1,55 (м, 4H).
Для 4-(3-амино-6-((1S,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида: LCMS (m/z): 565,1/567,1 (MH+), 0,74 мин;
!Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,84-7,70 (м, 2H), 7,66-7,49 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,24-7,05 (м, 2H), 5,09 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,66-4,41 (м, 1H), 4,07 (с ушир., 1H), 3,88-3,65 (м, 2H), 2,71 (т, J=12,9 Гц, 1H), 2,16 (dq, J=7,4, 12,0 Гц, 1H), 1,99-1,70 (м, 3H), 1,66-1,47 (м, 2H).
Абсолютная стереохимия не была определена.
Примеры 187 и 188.
Синтез 4-(3-амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-бром-5фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида и 4-(3-амино-6-((1S,3R,4S)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
- 176 032754
Стадия 1. (+/-)-трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)2-фторбензоат.
К раствору (+/-)-трет-бутил-4-(3-амино-6-((1r,3S)-3-фтор-4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоата (208 мг, 0,516 ммоль) в MeOH (3,017 мл) при 0°C добавляли NaBH4 (29,3 мг, 0,773 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. LCMS показала отношение двух диастереомеров ~4:1. После гашения раствором NaHCO3 реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Главный диастереомер отделяли нейтральной препаративной ВЭЖХ. После лиофилизации получали (+/-)-трет-бутил-4-(3-амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат с выходом 35,8%. (74,9 мг).
LCMS (m/z): 406,3 (MH+), 0,80 мин.
Относительная стереохимия (+/-)-трет-бутил-4-(3-амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата была подтверждена ЯМР.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат и трет-бутил-4-(3-амино-6-((1S,3R,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
(+/-)-трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат (74,9 мг, 0,185 ммоль) подвергали хиральной SFC (Колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6^100 мм, CO2/EtOH+0,1%, DEA=80/20, SFC=5 мл/мин), получая полярный энантиомер, трет-бутил-4(3-амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (Rt=1,95 мин, 33 мг, 44%) и менее полярный энантиомер, трет-бутил-4-(3-амино-6-((1S,3R,4S)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (Rt=3,17, 35 мг, 46%). Абсолютную стереохимию определяли произвольно.
Стадия 3 и 4. 4-(3-Амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойная кислота и 4-(3-амино-6-((1S,3R,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойная кислота.
К раствору каждого сложного эфира (1 ммоль) добавляли 4 М HCl в диоксане (111 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После того как летучие вещества выпаривали в вакууме, реакционную смесь растирали с Et2O и фильтровали, получая 4-(3-амино-6((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (31 мг из 33 мг сложного эфира:) LCMS (m/z): 350,2 (MH+), 0,47 мин, и 4-(3-амино-6-((1S,3R,4S)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (33 мг от 35 мг сложного эфира): LCMS (m/z): 350,2 (MH ), 0,48 мин, как соль HCl соответственно, которую использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5 и 6. 4-(3-Амино-6-((1r,3S,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид и 4-(3-амино-6-((1S,3R,4S)-3-фтор-4
- 177 032754 гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
Следуя стадиям 8 в схеме 85, используя 4-(3-амино-6-((1г^,4Я)-3-фтор-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту, получали 4-(3-амино-6-((1r,3S,4R)-3фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид.
LCMS (m/z): 565,0/567,1 (MH+), 0,71 мин;
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,93-7,78 (м, 2H), 7,73-7,55 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,33-7,13 (м, 2H), 5,17 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,95-3,78 (м, 2H), 3,75-3,42 (м, 1H), 3,09-2,93 (м, 1H), 2,32-2,14 (м, 1H), 2,05-1,79 (м, 5H), 1,80-1,59 (м, 1H).
Используя 4-(3-амино-6-((1S,3R,4S)-3-фтор-4-гидроκсициκлогеκсил)пиразин-2-ил)-2фторбензойную кислоту, получали 4-(3-амино-6-((1S,3R,4S)-3-фтор-4-гидроκсициκлогеκсил)пиразин-2ил)-М-^)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
LCMS (m/z): 565,0/567,1 (MH+), 0,71 мин;
' Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,95-7,80 (м, 2H), 7,75-7,56 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,33-7,12 (м, 2H), 5,17 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,96-3,78 (м, 2H), 3,76-3,55 (м, 1H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,31-2,12 (м, 1H), 2,08-1,82 (м, 5H), 1,79-1,62 (м, 1H).
Пример 189.
Синтез 4-(3-амино-6-((Щ^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-М-^)-1-(3фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамида
Стадия 1. ^)-2-Амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этаноловый гидрохлорид.
^)-трет-Бутил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат (2,507 г, 6,58 ммоль) растворяли в DCM (60 мл) и обрабатывали 4н. HCl в диоксане (4,93 мл, 19,73 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После того как большую часть растворителя выпаривали тщательно в вакууме, суспензию растирали с Et2O, получая 1,525 г тонкой белой соли HCl ^)-2-амино-2-(3-фтор-5йодфенил)этанола (72%), которую изолировали аспирационной фильтрацией.
LCMS (m/z): 282,4 (MH+), 0,46 мин.
Стадия 2. 4-(3-Амино-6-((Щ^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-М-^)-1(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамид.
К раствору 4-(3-амино-6-((Щ^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойной кислоты (16 мг, 0,046 ммоль) в DMF (0,46 мл) добавляли ^)-2-амино-2-(3-фтор-5йодфенил)этанол гидрохлорид (17,5 мг, 0,055 ммоль), HOAt (9,35 мг, 0,069 ммоль), EDC (17,6 мг, 0,092 ммоль) и DIEA (24 мкл, 0,137 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. После того как добавляли воду, реакционную смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали водой дважды. Органический слой отделяли и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая сырой продукт, который растирали с 70% DCM/простой эфир, получая 9,3 мг 4-(3-амино-6-((Щ^^)-3фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-М-^)-1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил) бензамида как соль TFA (28%).
LCMS (m/z): 613,1 (MH+), 0,74 мин;
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,93-7,78 (м, 2H), 7,76-7,57 (м, 3H), 7,73-7,56 (м, 3H), 7,43 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,15 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,63 (м, 1H), 2,84 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,27 (дд, J=2,9, 9,2 Гц, 1H), 2,14-1,98 (м, 1H), 1,96-1,75 (м, 2H), 1,65 (dq, J=3,3, 13,0 Гц, 1H), 1,56-1,34 (м, 1H).
- 178 032754
Синтез ^)-2-(4-(3-амино-6-((Ш^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил дигидрофосфата
1.
Стадия 1 выход 73%
Стадия 3
Fmoc-хлорид THF, вода, бикарбонат натрия
выход 86%
Стадия 4
HATU, DIEA, NMP
Стадия 5 выход 94%
1. МеОН
2. HCl 4М в диоксане
I
Стадия 2
Имидазол HCI, Имидазол, DMF
2. Пероксид водорода 30% выход 61% (две стадии)
Стадия 1. (S)-(9H-Флуорен-9-ил)метил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)карбамат.
К ^)-2-амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этанолу (4500 мг, 14,17 ммоль) добавляли THF (объем: 40 мл, отношение: 2,67) и воду (объем: 15 мл, отношение: 1,000), затем NaHCO3 (4762 мг, 56,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 мин, затем охлаждали до 0°C в ванне со льдом. К реакционной смеси добавляли (9Н-флуорен-9-ил)метил карбонохлоридат (5499 мг, 21,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 60 мин, после чего проводили LCMS. Этил ацетат добавляли к сырой реакционной смеси. Смесь промывали водой (2*), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя 300-граммовую колонку (твердая загрузка), элюируя из 0-60% этилацетата в гептане. Желаемые фракции концентрировали до постоянной массы, получая 5375 мг желаемого продукта в форме свободного основания в форме твердого вещества белого цвета, которое использовали как есть, (73%).
LCMS (m/z): 504,1 (MH+), 1,05 мин;
1Н ЯМР (<CD3OD>) δ: 7,78 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,33-7,43 (м, 3H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,07 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,64 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,31-4,46 (м, 2H), 4,21 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,66 (д, J=3,1 Гц, 2H).
Стадия 2. (S)-(9H-Флуорен-9-ил)метил(2-(ди-трет-бутоксифосфорил)окси)-1 -(3-фтор-5 йодфенил)этил)карбамат.
К ^)-(9И-флуорен-9-ил)метил(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)карбамату (5260 мг, 10,45 ммоль) добавляли имидазол (818 мг, 12,02 ммоль), имидазол HCl (1857 мг, 17,77 ммоль) и DMF (объем: 50 мл). Реакционную смесь перемешивали для растворения под аргоном в течение 2-3 мин. Затем по каплям добавляли ди-трет-бутилдиизопропилфосфорамидит (4928 мг, 17,77 ммоль) за 2-3 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После реакции осуществляли нейтральную LCMS и TLC, элюируя смесью 1:1 этилацетат/гептан. Сырую реакционную смесь помещали в водяную баню, медленно добавляли пероксид водорода, 30% (5,34 мл, 52,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующей LCMS. Сырую реакционную смесь помещали в ванну со льдом и избыток насыщенного тиосульфата натрия добавляли (аккуратно) по каплям за 5-10 мин. К сырой реакционной смеси добавляли 800 мл этилацетата, промывали водой (3*), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя 300-граммовую колонку, элюируя из 0-55% этилацетата в гептане. Желаемый пик концентрировали до постоянной массы, получая 6560 мг желаемого продукта в форме свободного основания, которое использовали как есть, (86%).
LCMS (m/z): 696,3 (MH+) слабый, 1,25 мин.
- 179 032754
Примечание: -112 фрагментов в 584,2 являются главным ионом в LCMS, как ожидалось, от потери двух защитных трет-бутильных групп.
'll ЯМР (<CD3OD>) δ:7,79 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,22-7,32 (м, 2H), 7,12 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,90 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,41-4,48 (м, 1H), 4,31-4,40 (м, 1H), 4,21 (т, J=6,6 Гц, 1H), 4,08 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,40 (с, 9H).
Стадия 3. ^)-2-Амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил-ди-трет-бутилфосфат.
К (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил(2-(ди-трет-бутоксифосфорил)окси)-1-(3-фтор-5-йодфенил)этил)карбамату (6450 мг, 9,27 ммоль) добавляли DMF (объем: 90 мл), затем пиперидин (25 мл, 253 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующей LCMS. К сырой реакционной смеси добавляли 750 мл этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2x), водой (5x), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель концентрировали до постоянной массы под высоким вакуумом, получая желаемый сырой продукт, который включает примесь FMOC пиперидин, используемый как есть.
LCMS (m/z): 474,2 (MH4), 0,80 мин.
Стадия 4. ^)-2-(4-(3-Амино-6-((^^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил ди-трет-бутил фосфат.
К раствору 4-(3-амино-6-((^^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойной кислоты (3927 мг, 9,3 ммоль) в NMP (объем: 60 мл) добавляли У)-2-амино-2-(3-фтор-5йодфенил)этил-ди-трет-бутил фосфат (4740 мг, 9,30 ммоль), DIEA (9,75 мл, 55,8 ммоль) и затем HATU (5304 мг, 13,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей LCMS. К сырой реакционной смеси добавляли 850 мл этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом (2x), водой (3x), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и высушивали до остатка. Сырой продукт очищали хроматографией на 330граммовой колонке с силикагелем, элюируя 0-70% (EtOAc с 10% MeOH)/гептан. Желаемый пик концентрировали до постоянной массы, получая 5,75 г сырого продукта. Материал повторно очищали хроматографией на 330-граммовой колонке с силикагелем, элюируя 0-60% (EtOAc с 10% MeOH)/гептан, получая 5,03 г сырого продукта. Материал далее очищали, добавляя 1200 мл этилацетата для растворения и 200 мл гептана, промывали 200 мл 0,5н. HCl (5x), водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3x), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до постоянной массы, получая 4,70 г желаемого продукта, используемого как есть. (61% выход за две стадии).
LCMS (m/z): 805,4 (MH4), 0,99 мин;
'll ЯМР (<CD3OD>) δ: 7,90 (с, 1H), 7,77-7,86 (м, 1H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,63 (дд, J=11,8, 1,2 Гц, 1H), 7,42-7,52 (м, 1H), 7,26 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,43 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,30-4,49 (м, 1H), 4,28 (т, J=6,3 Гц, 2H),
3.58- 3,72 (м, 1H), 2,83 (т, J=11,6 Гц, 1H), 2,27 (дт, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 2,02-2,13 (м, 1H), 1,77-1,94 (м, 2H),
1.58- 1,74 (м, 1H), 1,48-1,55 (м, 1H), 1,45 (д, J=5,8 Гц, 18Н).
Стадия 5. ^)-2-(4-(3-Амино-6-((^^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил дигидрофосфат.
^)-2-(4-(3-Амино-6-((^^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамидо)-2(3-фтор-5-йодфенил)этил-ди-трет-бутил фосфат (4600 мг, 5,72 ммоль) полностью растворяли в MeOH (объем: 70 мл). Затем добавляли 4 М HCl в диоксане (14,29 мл, 57,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч с последующей LCMS. Растворитель по большей части выпаривали. Затем добавляли MeOH (объем: 70 мл) и растворитель концентрировали, получая остаток, добавляли дополнительный MeOH (объем: 70 мл) и остаток концентрировали до постоянной массы. Продукт растворяли в 90 мл смеси 1: 1 ACN/вода и лиофилизировали, получая 3,99 г желаемого продукта как соль HCl. (94%).
LCMS (m/z): 692,9 (MH4), 0,63 мин;
'll ЯМР (<CD3OD>) δ: 7,84-7,93 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,60-7,71 (м, 3H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,26 (дт, J=9,7, 1,6 Гц, 1H), 5,40 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,31-4,50 (м, 1H), 4,22-4,30 (м, 2H), 3,64 (тдд, J=11,7, 8,6, 5,1 Гц, 1H), 2,82-2,98 (м, 1H), 2,32 (ddt, J=11,7, 5,8, 2,8 Гц, 1H), 2,01-2,15 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 1,75-1,89 (м, 1H), 1,58-1,72 (м, 1H), 1,42-1,55 (м, 1H).
31Р ЯМР (<CD3OD>) δ: 0,00 (с, 1P).
Превращение соли HCl в двунатриевую соль: К вышеупомянутому желаемому продукту в форме соли HCl (24 мг, 0,035 ммоль) добавляли воду (объем: 17 мл), затем титровали с 2 М карбоната натрия до pH 10-11 и затем экстрагировали 15 мл DCM (4x). Основную воду непосредственно загружали на 12 г колонку с обратной фазой Grace Reveleris C18, элюируя смесью 0-20% ACN/вода за 18 мин при скорости потока 15 мл/мин, без буферов. Желаемые фракции лиофилизировали, получая 18 мг желаемого продукта ^)-2-(4-(3-амино-6-((^^^)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамидо)-2-(3фтор-5-йодфенил)этил дигидрофосфата в форме двунатриевой соли, определенной анализом противоиона. (70%).
LCMS (m/z): 692,9 (МН4), 0,64 мин;
'|| ЯМР (<CD3OD>) δ: 7,82-7,92 (м, 2H), 7,64-7,72 (м, 2H), 7,58 (дд, J=11,4, 1,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,17 (дд, J=6,9, 4,1 Гц, 1H), 4,25-4,49 (м, 1H), 4,02-4,20 (м, 2H), 3,57
- 180 032754
3,73 (м, 1Н), 2,83 (т, J=11,6 Гц, 1Н), 2,27 (дд, J=6,1, 3,6 Гц, 1Н), 1,98-2,14 (м, 1Н), 1,78-1,94 (м, 2Н), 1,591,73 (м, 1Н), 1,40-1,55 (м, 1Н).
Пример 190.
Синтез 4-(3-амино-6-((1r,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(S)-1-(3фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамида
он
NH2 И
К раствору 4-(3-амино-6-((1r,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойной кислоты (18 мг, 0,052 ммоль) в DMF (0,52 мл) добавляли ^)-2-амино-2-(3-фтор-5йодфенил)этанол гидрохлорид (19,6 мг, 0,062 ммоль), HOAt (10,52 мг, 0,077 ммоль), EDC (19,76 мг, 0,103 ммоль) и DIEA (27 мкл, 0,155 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали EtOAc и органический слой дважды промывали водой. Органический слой отделяли и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гептан, получая 15,8 мг 4-(3-амино-6-((1r,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(S)-1-(3-фтор-5йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамида в форме свободного основания (50%).
LCMS (m/z): 613,1 (MH4), 0,74 мин;
!Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,89-7,69 (м, 2Н), 7,66-7,47 (м, 3Н), 7,39-7,26 (м, 1Н), 7,12 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 5,05 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,43-4,14 (м, 1Н), 3,84-3,66 (м, 2Н), 3,64-3,45 (м, 1Н), 2,74 (т, J=11,7 Гц, 1Н), 2,17 (тд, J=3,1, 6,0 Гц, 1Н), 2,05-1,87 (м, 1Н), 1,84-1,66 (м, 2Н), 1,65-1,47 (м, 1Н), 1,47-1,27 (м, 1H).
Синтез (S)-2-(4-(3-амино-6-((1r,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил дигидрофосфата
Стадия 1. (S)-2-(4-(3-Амино-6-((1r,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил ди-трет-бутил фосфат.
К раствору 4-(3-амино-6-((1r,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойной кислоты (215 мг, 0,509 ммоль) в NMP (объем: 4 мл) добавляли ^)-2-амино-2-(3-фтор-5йодфенил)этил ди-трет-бутил фосфат (260 мг, 0,509 ммоль), DIEA (0,534 мл, 3,06 ммоль) и затем HATU (290 мг, 0,764 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей LCMS. К сырой реакционной смеси добавляли 150 мл этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом (2*), водой (3*), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и высушивали до остатка. Сырой продукт очищали хроматографией на 24-граммовой
- 181 032754 колонке с силикагелем (загрузка DCM) элюируя 0-80% (EtOAc с 10% MeOH)/гептан. Желаемые фракции концентрировали до постоянной массы, получая 315 мг желаемого продукта в форме свободного основания. (77%).
LCMS (m/z): 805,3 (MH+), 1,01 мин.
Стадия 2. (S)-2-(4-(3-Амино-6-((1r,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил дигидрофосфат.
К раствору (S)-2-(4-(3-амино-6-((1r,3R,4R)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензамидо)-2-(3-фтор-5-йодфенил)этил-ди-трет-бутилфосфата (315 мг, 0,392 ммоль) добавляли 4 М HCl в диоксане (5 мл, 20,00 ммоль) и метанол (объем: 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей LCMS. Растворитель выпаривали. Сырой материал подщелачивали и растворяли 3 М раствором NaOH с минимальным добавленным МеОН. Материал очищали на 12 г колонке с обратной фазой Grace Reveleris C18, элюируя смесью 0-15% ACN/вода за 18 мин при скорости потока 15 мл/мин без буферов. Желаемые фракции собирали, подкисляли 1 М HCl до pH 1 и экстрагировали этилацетатом (5*). Объединенный органический слой (800 мл) промывали минимальной водой (3^25 мл), чтобы удалить соли. Растворитель выпаривали, растворяли в смеси 1:1 ACN/вода и лиофилизировали, получая 207 мг желаемого продукта как соль HCL. (72%).
LCMS (m/z): 693,2 (MH+), 0,64 мин;
1Н ЯМР (<CD3OD>) δ: 7,87 (с, 1H), 7,81-7,86 (м, 1H), 7,65-7,72 (м, 2H), 7,61 (дд, J=11,7, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=8,0, 2,3, 1,4 Гц, 1H), 7,26 (дт, J=9,5, 1,9 Гц, 1H), 5,38 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,29-4,49 (м, 1H), 4,18-
4,29 (м, 2H), 3,64 (тдд, J=11,6, 8,6, 4,9 Гц, 1H), 2,76-2,92 (м, 1H), 2,27 (ддд, J=8,8, 5,9, 2,5 Гц, 1H), 2,01-2,13 (м, 1H), 1,76-1,94 (м, 2H), 1,58-1,71 (м, 1H), 1,39-1,55 (м, 1H).
31Р ЯМР (<CD3OD>) δ: 0,16 (с ушир., 1P).
Примеры 191 и 192.
Синтез 4-(3-амино-6-((1г^)-4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-№А)-1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида и 4-(3-амино-6-((1s,4R)-4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Схема 90
Стадия 1. Метил-4-(3-амино-6-(4-(бензиламино)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (300 мг, 0,874 ммоль) добавляли MeOH (4 мл), фенилметанамин (112 мг, 1,048 ммоль) и в последнюю очередь сухие молекулярные сита 4А. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли NaBHi (165 мг, 4,37 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей LCMS. К реакционной смеси добавляли 150 мл этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, водой (2*), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильт
- 182 032754 ровали и концентрировали до остатка, получая 352 мг желаемого продукта в отношении 2:1 транс/цис, используемого как есть (93%).
LCMS (m/z): 435,3 (MH+), 0,68 мин и 0,72 мин.
Стадия 2. Метил-4-(3-амино-6-(4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-(4-(бензиламино)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (350 мг, 0,806 ммоль) в круглодонной колбе, которую смывали аргоном, добавляли 10% Pd/C degaussa, влажный (171 мг, 0,161 ммоль). Затем под аргоном шприцем добавляли MeOH (5 мл) и, наконец, водородный баллон. Колбу эвакуировали и снова наполняли водородом шесть раз. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь очищали аргоном, затем аккуратно добавляли 10% Pd/C degaussa, влажный (171 мг, 0,161 ммоль). Затем добавляли водородный баллон и колбу эвакуировали и снова наполняли водородом шесть раз. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 10 ч, в общей сложности 24 ч с последующей LCMS. Реакционную смесь смывали аргоном и добавляли 35 мл DCM. Сырую смесь фильтровали через Celite и концентрировали до постоянной массы, получая 230 мг желаемого продукта (который имеет отношение 2:1 транс/цис), используемого как есть (83%).
LCMS (m/z): 345,2 (MH+), 0,48 и 0,51 мин.
Стадия 3. Метил-4-(3-амино-6-(4-(трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-(4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (230 мг, 0,668 ммоль) добавляли DCM (5 мл), TEA (0,233 мл, 1,670 ммоль) и Boc-ангидрид (0,186 мл, 0,801 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей LCMS. К реакционной смеси добавляли 150 мл этилацетата, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, дважды водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до постоянной массы, получая 233 мг желаемого продукта (который имеет отношение 2:1 транс/цис), используемого как есть (78%).
LCMS (m/z): 445,2 (MH+), 0,92 мин для обоих.
Стадия 4. 4-(3-Амино-6-(4-(трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойная кислота.
К метил-4-(3-амино-6-(4-(трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (230 мг, 0,517 ммоль) добавляли MeOH (2 мл), THF (2 мл) и затем 1 М водный раствор гидроксида лития (1,552 мл, 1,552 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель концентрировали до остатка, затем добавляли THF (20 мл) и концентрировали до остатка. Затем снова добавляли THF (20 мл) и повторно концентрировали до остатка постоянной массы, получая желаемый продукт (который имеет отношение 2:1 транс/цис), используемый как есть. Оценивали количественный выход (0,517 ммоль).
LCMS (m/z): 431,2 (MH+), 0,78 мин для обоих.
Стадия 5. Х-трет-Бутил (4-(5-амино-6-(4-((1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиразин-2-ил)циклогексил)карбамат.
К 4-(3-амино-6-(4-(трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоте (222 мг, 0,516 ммоль) добавляли ДМСО (4 мл), основание Хюнига (0,450 мл, 2,58 ммоль), ^)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этанол (133 мг, 0,774 ммоль) и затем HATU (392 мг, 1,031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 50 мл этилацетата, промывали дважды водой, насыщенным имеет отношение 2:1 транс/цис солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 12-граммовую колонку (твердая загрузка), элюируя 10-95% этилацетатв в гептане. Желаемые фракции концентрировали до постоянной массы, получая 252 мг продукта (который имеет отношение 2:1 транс/цис), используемого как есть (83% за две стадии).
LCMS (m/z): 584,3 (MH+), 0,91 мин для обоих.
Стадия 6. 4-(3-Амино-6-((1гХ)-4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид и 4-(3 -амино-6-(( 1 s,4R)-4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1 -(3 хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К ^)-трет-бутил-(4-(5-амино-6-(4-((1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиразин-2-ил)циклогексил)карбамату (252 мг, 0,431 ммоль) добавляли DCM (8 мл) и затем TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель концентрировали, повторно растворяли в ДМСО, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обоими собранными изомерами. Сначала элюировал главный изомер транс и минорный изомер цис элюировал во вторую очередь. После лиофилизации 87 мг транс-продукта 4-(3-амино-6-((1гХ)-4аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-М-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида получали как соль TFA с 34%-ным выходом.
LCMS (m/z): 484,2 (MH+), 0,58 мин;
1Н ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 7,79 (с, 1H), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=11,9, 1,4 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,30-7,23 (м, 2H), 7,22-7,16 (м, 1H), 5,10 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,83-3,70 (м,
- 183 032754
2H), 3,08 (тт, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 2,69-2,49 (м, 1H), 2,06 (д, J=10,6 Гц, 2H), 1,97 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,751,57 (м, 2H), 1,55-1,31 (м, 2H).
Кроме того, после лиофилизации 43 мг продукта цис 4-(3-амино-6-((1s,4R)-4аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-№^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида получали как соль TFA, с 17%-ным выходом.
LCMS (m/z): 484,2 (MH+), 0,61 мин;
1Н ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 7,87 (с, 1H), 7,81-7,72 (м, 1H), 7,60 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,26 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,22-7,16 (м, 1H), 5,10 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,87-3,67 (м, 2H), 2,91-2,80 (м, 1H), 1,98 (кв., J=8,9 Гц, 2H), 1,90-1,71 (м, 6Н).
Пример 193.
Синтез 4-(6-((1r,4S)-4-ацетамидоциклогексил)-3-аминопиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида
К 4-(3-амино-6-((1r,4S)-4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)2-фторбензамиду (15 мг, 0,025 ммоль) добавляли DCM (0,25 мл), THF (0,75 мл) и TEA (10,49 мкл, 0,075 ммоль) при 0°C. Затем добавляли уксусный ангидрид (2,367 мкл, 0,025 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в 1 мл ДМСО, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 5,4 мг желаемого продукта 4-(6-((1r,4S)-4-ацетамидоциклогексил)-3-аминопиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида как соль TFA (33%).
LCMS (m/z): 526,3 (MH+), 0,67 мин;
1Н ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 7,71-7,82 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 1H), 5,10 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,71-3,84 (м, 2H), 3,52-3,66 (м, 1H), 2,512,65 (м, 1H), 1,86-2,02 (м, 4H), 1,83 (с, 3H), 1,53-1,69 (м, 2H), 1,22-1,39 (м, 2H).
Пример 194.
Синтез 4-(3-амино-6-((1r,4S)-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида
F
HN /Р
К 4-(3-амино-6-((1r,4S)-4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)2-фторбензамиду (15 мг, 0,025 ммоль) добавляли DCM (0,25 мл, отношение: 1,000), THF (0,250 мл), TEA (10,49 мкл, 0,075 ммоль), перемешивали для растворения и охлаждали до 0°C и затем добавляли метансульфонил хлорид (1,955 мкл, 0,025 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C с последующей LCMS. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в 1 мл ДМСО, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 1,6 мг желаемого продукта 4-(3-амино-6((1r,4S)-4-(метилсульфонамидо)циклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2фторбензамид как соль TFA (9%).
LCMS (m/z): 562,2 (MH+), 0,69 мин;
1Н ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 7,70-7,82 (м, 2H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,13-7,21 (м, 1H), 5,09 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,68-3,89 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,48-2,60 (м, 1H), 2,05 (д, J=14,9 Гц, 2H), 1,84-1,95 (м, 2H), 1,54-1,74 (м, 2H), 1,38 (кв., J=12,9 Гц, 2H).
- 184 032754
Пример 195.
Синтез метил((^,4г)-4-(5-амино-6-(4-((^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиразин-2-ил)циклогексил)карбамата
ΗΝγΟ^
О
К 4-(3-амино-6-((1г,4S)-4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)2-фторбензамиду (15 мг, 0,025 ммоль) добавляли DCM (0,25 мл), THF (0,250 мл), TEA (10,49 мкл, 0,075 ммоль), перемешивали для растворения и охлаждали до 0°C и затем добавляли метил хлорформиат (1,943 мкл, 0,025 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C с последующей LCMS. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в 1 мл ДМСО, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 4,5 мг желаемого продукта метилД^Д^Ч-^-амино-О-^((^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиразин-2-ил)циклогексил)карбамата как соль TFA (27%).
LCMS (m/z): 542,3 (MH'), 0,75 мин;
1Н ЯМР (CD3OD) δ: 7,73-7,81 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,23-
7,30 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 1H), 5,10 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,69-3,84 (м, 2H), 3,53 (с, 3H), 3,31-3,36 (м, 1h), 2,482,62 (м, 1H), 1,84-2,00 (м, 4H), 1,51-1,68 (м, 2H), 1,21-1,44 (м, 2H).
Пример 196.
Синтез 4-(3-амино-6-((1г,4S)-4-(2-гидроксиацетамидо)циклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида
К 4-(3-амино-6-((1г,4S)-4-аминоциклогексил)пиразин-2-ил)-N-(S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)2-фторбензамиду (11 мг, 0,018 ммоль) добавляли NMP (0,4 мл), 2-гидроксиуксусную кислоту (2,80 мг, 0,037 ммоль), основание Хюнига (0,013 мл, 0,074 ммоль) и затем HATU (17,49 мг, 0,046 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в 0,75 мл ДМСО, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 3,6 мг желаемого продукта 4-(3-амино-6-((1г,4S)-4-(2-гидроксиацетамидо)циклогексил)пиразин-2-ил)-№^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида как соль TFA (29%).
LCMS (m/z): 542,2 (MU'), 0,63 мин. 1Н ЯМР (CD3OD) δ: м.д. 7,83-7,72 (м, 2H), 7,59 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,32-7,23 (м, 2H), 7,22-7,16 (м, 1H), 5,10 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,82-3,63 (м, 3H), 2,65-2,50 (м, 1H), 2,02-1,86 (м, 4H), 1,72-1,56 (м, 2H), 1,48-1,33 (м, 2H).
- 185 032754
Пример 197.
Синтез ^)-№(2-амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(3-амино-6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)2-фторбензамид.
Схема 91
4М в диоксане выход 33%
HATU, основание Хюнига
ДМСО
NaOH 1М водн. THF, МеОН выход 100%
CI
Стадия 1. Метил-4-(3-амино-6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (250 мг, 0,728 ммоль) добавляли DCM (10 мл) и раствор охлаждали до 0°C в ванне со льдом. Затем раствор деоксофтора в толуоле 50% (805 мг, 1,820 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Чтобы остановить реакцию, добавляли TEA (1,522 мл, 10,92 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, получая остаток, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией (сухая загрузка) с использованием 12граммовой колонки, элюируя 5-75% этилацетата в гептане. Желаемые фракции концентрировали до постоянной массы, получая 83 мг желаемого продукта в форме свободного основания, используемого как есть (31%).
LCMS (m/z): 366,2 (MH+), 0,87 мин.
Стадия 2. 4-(3-Амино-6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К метил-4-(3-амино-6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (83 мг, 0,227 ммоль) добавляли MeOH (1,5 мл), THF (1,5 мл) и затем водный раствор 1 М NaOH (0,909 мл, 0,909 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали до остатка. THF добавляли и снова концентрировали до остатка. Затем смесь растворяли в смеси 1: 1 ACN/вода, подкисляли 6 М HCl и лиофилизировали, получая желаемый продукт в форме соли HCl, используемой как есть. Оценивали количественный выход, (0,227 ммоль).
LCMS (m/z): 352,1 (MH+), 0,71 мин.
Стадия 3. ^)-трет-Бутил(2-(4-(3-амино-6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамидо)2-(3-хлорфенил)этил)карбамат.
К 4-(3-амино-6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоте (48 мг, 0,124 ммоль) добавляли ДМСО (1 мл), основание Хюнига (0,108 мл, 0,619 ммоль), ^)-трет-бутил(2амино-2-(3-хлорфенил)этил)карбамат (50,3 мг, 0,186 ммоль) и затем HATU (94 мг, 0,248 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 0,5 мл ДМСО, фильтровали, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 11 мг желаемого продукта, используемого как есть (12%).
LCMS (m/z): 604,2 (MH+), 1, 05 мин.
Стадия 4. ^)-№(2-Амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(3-амино-6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2ил)-2-фторбензамид.
К ^)-трет-бутил(2-(4-(3-амино-6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамидо)-2-(3хлорфенил)этил)карбамату (11 мг, 0,018 ммоль) добавляли 4 М HCl в диоксане (1 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и концентрировали до остатка, который растворяли в смеси 1:1-ацетонитрил/вода, фильтровали и лиофилизировали до соли HCl. Сырой остаток соли растворяли в 1 мл ДМСО, очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали, получая 3,8 мг желаемого продукта ^)-№(2-амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(3-амино6-(4,4-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензамида как соль TFA (33%).
- 186 032754
LCMS (m/z): 504,2 (MH4), 0,74 мин;
!Н ЯМР ^DsOD) δ: м.д. 7,85-7,73 (м, 2H), 7,62 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=12,1, 1,2 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,38-7,28 (м, 3H), 5,39 (дд, J=9,0, 5,9 Гц, 1H), 3,40-3,33 (м, 2H), 2,72 (с ушир. 1H), 2,12-1,98 (м, 2H), 1,96-1,73 (м, 6Н).
Примеры 198 и 199.
Синтез энантиомерно обогащенного диастереомера цис-4-(3-амино-6-(3гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Л-^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
OTBDMS
Стадия 1 хиральное разделение
Схема 92 nh2
А
OTBDMS менее полярный цис диастереомер из менее полярного предшественника полярный энантиомерно
Стадия обогащенные цис-5-(3-(третцис диастереомер из полярного предшественника
1. Полярный и менее бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-амины.
5-(3-(трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-амин (500 мг, 1,626 ммоль), полученный на схеме 29, разделяли хиральной БРС (колонка СЫга^зк 5 мкм OD, 4,6х100 мм, CO2/IPA+0,1% DEA=90/10, БРС=5 мл/мин). Для полярного энантиомера (пик 1) (230 мг, 0,748 ммоль, выход 46,0%) Rt=1,58 мин. Для менее полярного энантиомера (пик 2) (230 мг, 0,748 ммоль, выход 4 6,0%) Rt=2,36 мин.
Стадии 2-6. Диастереомеры цис-4-(3-амино-6-(3-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Л-^)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
Следуя стадиям 2, 3 и 7 на схеме 75, каждый энантиомерно обогащенный цис-5-(3-(третбутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пиразин-2-амин подвергали бромированию с последующим сочетанием Suzuki с 3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислотой. После гидролиза, следуя стадии 8 на схеме 75, используя ^)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этанол и каждый энантиомер, получали каждый диастереомер цис-4-(3-амино-6-(3-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-Л-^)-1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида, соответственно.
Для цис-диастереомера из полярного предшественника:
LCMS (m/z): 485,0 (MH4), 0,70 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ: м.д. 7,90-7,69 (м, 2H), 7,64-7,48 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,30-7,09 (м, 3H), 5,10 (т, J=6,06 Гц, 1H), 3,89-3,69 (м, 2H), 3,66-3,47 (м, 1H), 2,79-2,60 (м, 1H), 2,06 (д, J=11,74 Гц, 1H), 1,97-1,68 (м, 3H), 1,52-1,26 (м, 3H), 1,24-0,99 (м, 1H).
Для цис-диастереомера из менее полярного предшественника:
LCMS (m/z): 485,0 (MH4), 0,70 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ: м.д. 7,88-7,70 (м, 2H), 7,65-7,49 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,32-6,98 (м, 3H), 5,10 (с, 1H), 3,76 (т, J=6,06 Гц, 2H), 3,58 (с, 1H), 2,79-2,59 (м, 1H), 2,06 (д, J=12,13 Гц, 1H), 1,97-1,61 (м, 3H), 1,54-1,30 (м, 3H), 1,25-0,96 (м, 1H).
Абсолютная стереохимия на кольце циклогексана для обоих диастереомеров не была определена.
- 187 032754
Примеры 200 и 201.
Синтез 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-((1S,2R)-2фенилциклопропил)бензамид и 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№ ((1г^)-2-фенилциклопропил)бензамид.
Следуя стадии 2 на схеме 89, используя (+/-)-транс-2-фенилциклопропанамин, EDC (30,2 мг, 0,158 ммоль), HOAt (17,2 мг, 0,126 ммоль) и DIEA (0,033 мл, 0,189 ммоль), получали (+/-)-транс-4-(3амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№(2-фенилциклопропил)бензамид (19 мг, 70%).
LCMS (m/z): 433,2 (МН+), 0,82 мин;
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,29-8,22 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 7,35-7,18 (м, 4Н), 7,04-6,94 (м, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,90-1,8 (м, 4Н), 1,43-1,23 (м, 3Н).
Рацемический продукт разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм AD-Н, 4,6*100 мм, гептан:EtOH=50/50, 1 мл/мин). Для полярного 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2фтор-N-((1S,2R)-2-фенилциклопропил)бензамида (27%) при комнатной температуре в течение 11,0 мин, LCMS (m/z): 433,2 (МН+), 0,81 мин. Для менее полярного 4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиразин-2-ил)-2-фтор^-((1 г^)-2-фенилциклопропил)бензамида (+/-)-транс-4-(3 -амино-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№(2-фенилциклопропил)бензамид (27%) при комнатной температуре в течение 15,8 мин, LCMS (m/z): 433,2 (MH), 0,81 мин. Абсолютную стереохимию определяли на основании биохимических данных и состыковывающейся модели.
Примеры 202 и 203.
Синтез 4-(3-амино-6-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-((1S,2R)-2фенилциклопропил)бензамид и 4-(3-амино-6-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N((1г^)-2-фенилциклопропил)бензамид.
Схема 94
Следуя стадии 2 на схеме 89, используя (+/-)-транс-2-фенилциклопропанамин (48,6 мг, 0,37 ммоль), EDC (127 мг, 0,66 ммоль), HOAt (67,8 мг, 0,498 ммоль) и DIEA (0,174 мл, 0,996 ммоль), получали (+/-)-транс-4-(3-амино-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№(2-фенилциклопропил)бензамид (40 мг, 97%), который разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм OJ, 4,6*100 мм, CO2/IPA+0,l% DEA=60/40, SFC=5 мл/мин). Полярный диастереомер представлял собой 4-(3амино-6-((1г^)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№((Щ,2К)-2-фенилциклопропил)бензамид (Rt=1,38 мин).
LCMS (m/z): 447,3 (МН+), 0,76 мин;
'll ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,72-7,53 (м, 2Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 7,24-7,10 (м, 3Н), 3,68-3,53 (м, 1Н), 3,14-3,03 (м, 1Н), 2,74-2,56 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 1Н), 2,12-1,88 (м, 4Н), 1,77-1,57 (м, 2Н), 1,52-1,29 (м, 4Н).
Менее полярный диастереомер представлял собой 4-(3-амино-6-((1r,4R)-4гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№ ((1г^)-2-фенилциклопропил)бензамид (Rt=1,82 мин).
LCMS (m/z): 447,3 (МН+), 0,75 мин;
'll ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,72-7,53 (м, 2Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 7,24-7,10 (м, 3Н), 3,68-3,53 (м, 1Н), 3,14-3,03 (м, 1Н), 2,74-2,56 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 1Н), 2,12-1,88 (м, 4Н), 1,77-1,57 (м, 2Н), 1,52-1,29 (м, 4Н).
Абсолютную стереохимию определяли на основании биохимических данных и состыковывающейся модели.
- 188 032754
Пример 204.
Синтез 4-(2-амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N-бензил-2-циано-6фторбензамида.
Схема 95
Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3
Стадия 1. 4-Хлор-2-фтор-6-йодбензойная кислота.
В колбу на 250 мл добавляли 4-хлор-2-фторбензойную кислоту (4 г, 22,92 ммоль), Pd(OAe)2 (0,257 г, 1,146 ммоль), йодбензол диацетат (8,12 г, 25,2 ммоль), йод (6,40 г, 25,2 ммоль) и DMF (60 мл). Раствор нагревали в атмосфере азота при 100°C в течение 20 ч. LCMS показала, что приблизительно половина 4-хлор-2-фторбензойной кислоты превратилась в продукт (время удерживания LCMS 0,98 мин, отсутствие пика МН+). После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли EtOAe и промывали три раза 1н. HCl. Водные слои объединяли и экстрагировалиы однократно EtOAe. Органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали, получая темно-коричневое масло (16,4 г, чистота 42%), которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. Метил-4-хлор-2-фтор-6-йодбензоат.
4-Хлор-2-фтор-6-йодбензойную кислоту (16,4 г, 22,93 ммоль, наряду с 4-хлор-2-фторбензойной кислотой) растворяли в DMF (30 мл). Добавляли Cs2CO3 (8,96 г, 27,5 ммоль), затем MeI (1,577 мл, 25,2 ммоль). После 90 мин при комнатной температуре LCMS показала, что реакция была завершена (время удерживания 1,06 мин, отсутствие пика МН+). Смесь разбавляли EtOAe и фильтровали через кусок фильтровальной бумаги. Фильтрат промывали три раза водой. Водные слои объединяли и экстрагировалиы однократно EtOAe. Органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:EtOAe от 1:0 до 9:1), получая смесь метил-4хлор-2-фтор-6-йодбензоата и метил-4-хлор-2-фторбензоата в приблизительном отношении 1:1 (1,99 г).
Стадия 3. Метил-4-хлор-2-циана 6-фторбензоат.
Метил-4-хлор-2-фтор-6-йодбензоат (1,99 г, 10,6 ммоль) растворяли в DMF (12 мл). Добавляли CuCN (2,84 г, 31,7 ммоль) и суспензию нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 18 мин. Добавляли EtOAe и суспензию фильтровали через кусок фильтровальной бумаги. Фильтрат промывали три раза водой. Водные слои объединяли и экстрагировалиы однократно EtOAe. Органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:EtOAe от 1:0 до 9:1), получая продукт в форме бесцветного твердого вещества (505 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,56 (с, 1H), 7,40 (д, 1Н, J=8 Гц), 4,00 (с, 3H);
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: м.д. 161,78 (д, J=58 Гц), 159,44, 139,16 (д, J=11 Гц), 129,96, 121,99, 121,74, 115,48, 114,72, 53,04.
Стадия 4. Метил-4-(2-амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-циано-6-фторбензоат.
В микроволновую ампулу на 2 мл добавляли 5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (638 мг, 1,049 ммоль), метил-4-хлор-2-циано- 6-фторбензоат (140 мг, 0,655 ммоль), Pd2(dba)3 (30,0 мг, 0,033 ммоль), Xphos (31,2 мг, 0,066 ммоль), NaHCO3 (275 мг, 3,28 ммоль), DME (3 мл) и H2O (1,5 мл). Раствор нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 15 мин. Добавляли воду и EtOAe и водный слой экстрагировали три раза EtOAe. Органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:EtOAe от 1:0 до 1:4), получая продукт в форме желтой пены (85 мг).
LCMS (m/z) 356,1 (MH+), 0,58 мин.
Стадия 5. 4-(2-Амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-циано-6-фторбензойная кислота.
К метил-4-(2-амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-циано-6-фторбензоату (85 мг, 0,239 ммоль) и моногидрату гидроксида лития (11,04 мг, 0,263 ммоль) добавляли THF (1 мл) и H2O (1000 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Все растворители выпаривали, получая литиевую соль сырого продукта в форме твердого вещества желтого цвета (92 мг), которое использовали на следующей стадии без очистки. LCMS (m/z) 342,0 (MH+), 0,42 мин,
- 189 032754
Стадия 6. 4-(2-Амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N-бензил-2-циано-6фторбензамид.
К 4-(2-амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-циано-6-фторбензойной кислоте добавляли DCM (1 мл), затем бензиламин (0,017 мл, 0,153 ммоль), триэтиламин (0,053 мл, 0,383 ммоль) и T3P (50% в EtOAc, 0,084 мл, 0,141 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительное количество бензиламина (0,017 мл, 0,153 ммоль) и T3P (50% в EtOAc, 0,084 мл, 0,141 ммоль), и за 2 ч реакция была завершена. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали дважды EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (гептан:EtOAc от 1:0 до 0:1), получая продукт в форме бесцветного твердого вещества (17 мг).
LCMS (m/z) 431,1 (MH+), 0,65 мин.
Ί1 ЯМР (400 МГц, CDCl3)) δ: м.д. 8,03 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,54 (д, 1H, J12 Гц), 7,43-7,30 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,57 (Ьг s, 1H), 4,74 (д, J 5,53 Гц, 2H), 4,10-4,06 (м, 2H), 3,55-3,46 (м, 2H), 2,772,67 (м, 1H), 1,80-1,70 (м, 4H).
Пример 205.
Синтез 4-(2-амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-N-((6-метилпиридин-2ил)метил)бензамида.
Схема 96
Стадия 1
DIEA, PdOAc2 (o-Tol)3P/DMF
81%
О
Стадия 2
Стадия 4
Стадия 3
94% (один реактор)
Стадия 5
LiAIH4/THF
1. NaH, MeOH
2. Диметилмалонат
Стадия 6
1. водн. NaOH/MeOH
2. HCI/H2O
3. кат. HCI/MeOH
H2S04/TOnyon
Стадия
NBS
MeCN
Стадия
PyBrop, HOAt
Стадия 1. (Б)-этил 3-(6-аминопиридин-3-ил) акрилат.
В стеклянный баллон загружали 5-бромпиридин-2-амин (10,0 г, 57,8 ммоль), этил акрилат (8,14 мл, 75 ммоль) и DIEA (25,2 мл, 144 ммоль) в DMF (40 мл). Смесь очищали аргоном, затем добавляли Pd(OAc)2 (0,649 г, 2,89 ммоль) и (o-Tol)3P (3,87 г, 12,72 ммоль) и, наконец, тщательно прочищали аргоном. Смесь изолировали и нагревали при 100°C на масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок удаляли фильтрацией через тонкий слой Celite. Фильтрат концентрировали по максимуму на роторном испарителе и остаток разделяли между EtOAc/вода (150 мл/100 мл). Слой EtOAc промывали водой (2*100 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Твердое вещество коричневого цвета получали как сырой продукт. Сырой продукт растирали с EtOAc (40 мл) и желтое твердое вещество собирали фильтрацией. Остаток после фильтрации промывали небольшим количеством EtOAc и высушивали под вакуумом как первый выход продукта (5,0 г). Маточный
- 190 032754 раствор от растирания разделяли разведенным водным 1н. раствором HG.’1 (30 мл) и водой (70 мл). Водный слой переносили на чистую делительную воронку, подщелачивали 20 мл насыщ. Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (60 мл). Слой EtOAc высушивали над Na2SO4, концентрировали и получали вторую часть продукта (4,0 г). Два выхода продукта объединяли, получая 81%-ный выход.
LCMS (m/z) 193,2 (MH4), 0,39 мин.
Стадия 2. (E)-Этил-3-(6-(бис-(Ίрет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил)акрилаг.
К раствору (E)-этил-3-(6-аминопиридин-3-ил)акрилата (6,6 г, 34,3 ммоль) и DMAP (0,21 г,
1.7 ммоль) в THF (150 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (15,7 г, 71,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и коричневое твердое вещество получали как сырой (E)-этил-3-(6-(бис-(Ίрет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-3-ил) акрилат (12,5 г, 93%).
LCMS (m/z) 237,4 (MH4) 0,98 мин.
Стадия 3. Триметил-2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3 -ил)пропан-1,1,3-трикарбоксилат и тетраметил-2-(6-аминопиридин-3 -ил)пропан-1,1,1,3 -тетракарбоксилат.
В колбу загружали безводный MeOH (50 мл) и содержимое охлаждали до 0°С. В колбу добавляли гидрид натрия (3,18 г, 60% в дисперсии в минеральном масле, 80 ммоль) с выделением газа под контролем. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, выделение газа не прекратилось. К этому свежеполученному раствору NaOMe/MeOH добавляли диметил малонат (10,52 г, 80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь превратилась в молочную суспензию. Молочную суспензию разбавляли безводным MeOH (25 мл) и фильтровали в колбу с гидридом натрия (12,5 г, 31,9 ммоль). Суспензию реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли между EtOAc/H2O (100 мл/100 мл). Слой EtOAc промывали 1н. NaOH (3<30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Светло-коричневое масло получали как сырой продукт. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом EtOAc/CH2C12. Два главных пика изолировали и собирали как триметил-2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3 -ил)пропан-1,1,3-трикарбоксилат (2,65 г, выход 20,3%) и тетраметил-2-(6-аминопиридин-3-ил)пропан-1,1,1,3-тетракарбоксилат (1,89 г, 16%). Эти два продукта охарактеризовывали и подтверждали LCMS и 1Н ЯМР.
Для триметил-2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3 -ил)пропан-1,1,3-трикарбоксилата:
LCMS (m/z) 411,5 (MH4), 0,64 мин;
!Н ЯМР (СБС13) δ: м.д. 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60-7,52 (м, 2H), 3,90 (тд, J=9,8,
4.7 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,92-2,81 (м, 1H), 2,80-2,69 (м, 1H), 1,53 (с, 9H).
Для-тетраметил-2 -(6-аминопиридин-3 -ил)пропан-1,1,1,3 -тетракарбоксилата:
LCMS (m/z) 369,5 (MH4) 0,47 мин;
!Н ЯМР (СБС13) δ: м.д. 8,31 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 3,92 (тд, J=9,7, 4,9 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 1H).
Стадия 4. Диметил-3-(6-аминопиридин-3-ил)пентандиоат.
К смеси триметил-2-(6-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин-3-ил)пропан-1,1,3-трикарбоксилата (2,5 г, 6,1 ммоль) и тетраметил-2-(6-аминопиридин-3-ил)пропан-1,1,1,3-тетракарбоксилата (1,8 г, 4,9 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли водный раствор NaOH (2,44 г NaOH в 5 мл воды, 60,9 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником на масляной бане в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе. К концентрированному остатку добавляли воду (15 мл) и конц. HQ (3 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе и получали твердое вещество. Полученный твердый остаток растирали с метанолом (100 мл), осадок удаляли фильтрацией и получали фильтрат светлого цвета. К фильтрату добавляли конц. HQ (200 мкл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником с использованием внешней масляной бани в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток разделяли между EtOAc/насыщ. NaHCO3 (50 мл/50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (50 мл). Экстракты EtOAc объединяли, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Белое твердое вещество получали как желаемый диметил-3-(6аминопиридин-3-ил)пентандиоат (2,6 г, 10,31 ммоль, выход 93,9%).
LCMS (m/z) 253,2 (MH4) 0,38 мин;
1Н ЯМР (СБС13) δ: м.д. 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,37 (с ушир., 2H), 3,61 (с, 6H), 3,55 (квин., J=7,5 Гц, 1H), 2,80-2,66 (м, 2H), 2,65-2,51 (м, 2H).
Стадия 5. 3-(6-Аминопиридин-3-ил)пентан-1,5-диол.
К суспензии литий алюминий(Ш) гидрид/THF (0,94 г в 60 мл THF, 25 ммоль) при 0°С добавляли раствор диметил-3-(6-аминопиридин-3-ил)пентандиоаг/THF (2,5 г, 9,9 ммоль в 30 мл THF) за ~10 мин. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 40 мин и затем при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь охлаждали до 0°С и гасили последовательным добавлением воды (0,96 мл) с выделением
- 191 032754 газа под контролем, затем 15% водного раствора NaOH (0,96 мл) и воды (2,9 мл). Гашеную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и светло-желтое твердое вещество (1,97 г, количественная выход) получали как 3-(6аминопиридин-3-ил)пентан-1,5-диол.
LCMS (m/z) 197,2 (MH+) 0,22 мин.
Стадия 6. 5-(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.
К смеси 3-(6-аминопиридин-3-ил)пентан-1,5-диол/толуол (1,96 г, 10 ммоль в 40 мл) добавляли 1 мл воды для облегчения растворения и затем конц. H2SO4 (98%, 1,6 мл, 30 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина-Старка, чтобы удалить воду из реакционной смеси, в течение 1 ч 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли ледяной водой (15 мл), нейтрализовали твердым Na2CO3 (4 г) и экстрагировали EtOAc (3^30 мл). Экстракты EtOAc объединяли, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Светло-желтое твердое вещество получали как сырой 5-(тетрагидро-2Hпиран-4-ил)пиридин-2-амин.
LCMS (m/z) 179,2 (МН+) 0,33 мин;
1Н ЯМР (CDCl3) δ: м.д. 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,34 (с ушир. 2H), 4,11-3,99 (м, 2H), 3,51 (тд, J=11,2, 3,3 Гц, 2H), 2,73-2,56 (м, 1H), 1,75-1,69 (м, 4H).
Стадия 7. 3-Бром-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.
К раствору 5-(теΊрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин/ацетонитрил (1,4 г, 7,85 ммоль/30 мл) при 0-5°C добавляли частями NBS (1,4 г, 7,85 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч 40 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали с разведенным водным NaOH/H2O (1 г/30 мл). Твердую суспензию собирали фильтрацией. Осадок после фильтрации промывали ледяной водой (~10 мл) и фильтраты объединяли и экстрагировали EtOAc (20 мл). Экстракт EtOAc промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Светло-желтое твердое вещество объединяли с садком после фильтрации и высушивали под высоким вакуумом как сырой 3-бром-5-(тетрагидро-2H-пиран-4ил)пиридин-2-амин.
LCMS (m/z) 257,1/259,1 (MH+) 0,39 мин;
1Н ЯМР (CDCl3) δ: м.д. 7,90 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,80 (с ушир. 1H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,54-3,44 (м, 2H), 2,71-2,61 (м, 1H), 1,78-1,68 (м, 4H).
Стадия 8. 4-(2-Амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойная кислота.
В микроволновую ампулу загружали 3-бром-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-амин (500 мг, 1,95 ммоль), 4-бороно-2 фторбензойную кислоту (1,07 г, 5,83 ммоль), водный раствор Na2CO3 (2 М, 4,86 мл) и DME (10 мл). Смесь очищали аргоном с последующим добавлением Pd(PPh3)4 (225 мг, 0,194 ммоль). Смесь очищали аргоном, изолировали и нагревали в микроволновом реакторе при 125°C в течение 20 мин и затем при 130°C в течение еще 40 мин слой DME реакционной смеси собирали, твердые осадки растирали с метанолом (2x10 мл). Метанольные супернатанты объединяли со слоем DME и концентрировали. Полученный остаток перемешивали с Et2O (2x60 мл) и супернатанты Et2O отбрасывали. Твердый остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и водным раствором HCl (1н., 20 мл). Слой EtOAc разделяли с 1н. HCl (2x5 мл) и водные слои объединяли. Водный слой концентрировали при пониженном давлении и полученное светло-желтое твердое вещество растирали с метанолом (8 мл). Супернатант отделяли фильтрацией и концентрировали. 4-(2-Амино-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензойную кислоту (0,844 г, 2,67 ммоль, 137%) получали в форме светло-желтой пены.
LCMS (m/z) 317,2 (MH+) 0,46 мин.
Стадия 9. (Е)-6-Метилпиколинальдегид оксим.
К этанольному раствору б-метилпиколинальдегида (642 мг, 5,3 ммоль/2,1 мл) добавляли гидроксиамин гидрохлорид (368 мг, 5,3 ммоль) и водный раствор K2CO3 (0,88 г/4,2 мл). Конечный раствор затем нагревали с обратным холодильником с использованием внешней масляной бани в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 30 мин. Белую твердую суспензию собирали фильтрацией и остаток после фильтрации промывали небольшим количеством ледяной воды. Остаток после фильтрации высушивали на воздухе и далее высушивали под высоким вакуумом как первый выход продукт (0,565 г). Фильтраты объединяли и концентрировали досуха. Остаток повторно растворяли в воде (2 мл), охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 20 мин. Твердый продукт собирали фильтрацией как второй выход продукта (70 мг) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Два выхода продукта объединяли, получая (Б)-6-метилпиколинальдегид оксим (88%).
LCMS (m/z) 136,9 (MH+) 0,21 мин.
Стадия 10. (6-Метилпиридин-2-ил)метанамин.
К раствору (Б)-6-метилпиколинальдегид оксим (0,635 г, 4,66 ммоль)/уксусная кислота (267 мкл, 4,66 ммоль)/этанол (10 мл) частями добавляли цинковую пыль (5,19 г, 79 ммоль) за 30 мин. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. LCMS аликвоты реакционной смеси показала, что реакция завершена. Цинк, осажденный в реакционной смеси, удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток подщелачивали до pH>12 избытком насыщенного KOH (~7 мл) и перемешивали с
- 192 032754
Et2O (30 мл). Слой Et2O собирали, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток повторно растворяли в EtOAc (15 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. (6-Мстилпиридин-2-ил)мстанамин получали в форме бесцветного масла (385 мг, 3,15 ммоль, 67,6%).
LCMS (m/z) 123,2 (MH+) 0,15 мин.
Стадия 11. 4-(2-Амино-5-(тстрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-N-((6-мстилпиридин-2ил)мстил)бснзамид.
В ампулу загружали 4-(2-амино-5-(тстрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбснзойную кислоту (20 мг, 0,063 ммоль), (6-мстилпиридин-2-ил)мстанамин (11,6 мг, 0,095 ммоль), DIEA (28 мкл, 0,158 ммоль), PyBOP (65,8, 0,126 ммоль) и DMF (0,5 мл).
Смссь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смссь затем очищали препаративной ВЭЖХ и фракции продукта объединяли, замораживали и лиофилизировали, получая 4-(2-амино-5-(тстрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-N-((6-мстилпиридин-2-ил)мстил)бензамид как белый порошок.
LCMS (m/z) 421,3 (MH+) 0,41 мин;
1Н ЯМР (ДМСОМ6) δ: м.д. 8,99 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,95-7,83 (м, 3H), 7,79 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=11,7 Гц, 2H), 7,44 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,4 Гц, 2H), 4,60 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,02-3,88 (м, 2H), 3,40 (тд, J=11,2, 2,7 Гц, 3H), 2,88-2,71 (м, 1H), 2,51 (с ушир., 3H), 1,82-1,58 (м, 4H).
Пример 206.
Синтез ^)-4-(2-амино-5-(1-(дифтормстил)-3-мстил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Л-(1-(3фтор-5-(фтормстил)фснил)-2-гидроксиэтил)бснзамид.
Схема 97
Мстил-4-(2-амино-5-(4,4,5,5-тстрамстил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2Стадия 1. фторбензоат.
Смссь мстил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбснзоата (2 г, 6,15 ммоль), B2(PIN)2 (3,12 г,
12,30 ммоль), PdCl2(dppf) (0,225 г, 0,308 ммоль), KOAc (1,811 г, 18,45 ммоль) и диоксана (30,8 мл) нагревали на масляной банс в течение ночи при 100°C. Реакционную смссь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. К сырому продукту добавляли простой эфир. Нерастворимый материал отфильтровывали, получая мстил-4-(2-амино-5-(4,4,5,5-тстрамстил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензоат как коричневое твердое вещество (79%).
LCMS (m/z): 291,2 (MH+), 0,44 мин (для бороновой кислоты).
Стадия 2. Мстил-4-(2-амино-5-(1-мстил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбснзоат.
Смссь сырого мстил-4-(2-амино-5-(4,4,5,5-тстрамстил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2фторбснзоата (712 мг, 1,912 ммоль), 1-(дифтормстил)-4-йод-3-мстил-1Н-пиразола (740 мг, 2,87 ммоль), PdCl2(dppf) (70,0 мг, 0,096 ммоль), DME (7,899 мл) и 2 М Na2CO3 (3,95 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. После добавления Na2SO4 с последующим разбавлением EtOAc реакционную смссь фильтровали и полученные летучие вещества концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэшхроматографисй, элюируя 0-100% EtOAc в DCM.
LCMS (m/z): 491,1 (МН+), 0,64 мин.
Стадия 3. 4-(2-Амино-5-(1-мстил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбснзойная кислота.
К раствору мстил-4-(2-амино-5-(1-(дифтормстил)-3-мстил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2фторбснзоата (352 мг, 0,935 ммоль) в THF (6236 мкл) и MeOH (3118 мкл) добавляли LiOH (1 М раствор) (1684 мкл, 1,684 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 1н. HCl до pH 5. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высу
- 193 032754 раствору шивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырую 4-(2-амино-5-(1-(дифторметил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту (88%).
LCMS (m/z): 363,3 (MH+), 0,51 мин.
Стадия 4. ^)-4-(2-Лмино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-№-(1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
4-(2-амино-5-(1-(дифторметил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2 фторбензойной кислоты (25 мг, 0,069 ммоль) в DMF добавляли ^)-2-амино-2-(3-фтор-5(фторметил)фенил)этанол (15,50 мг, 0,083 ммоль), EDC, HOAt и DIEA. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. После добавления воды реакционную смесь обрабатывали EtOAc. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Чистые фракции лиофилизировалии, получая ^)-4-(2-амино-5-(1(дифторметил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№-(1-(3-фтор-5-(фторметил)фенил)-2гидроксиэтил)бензамид как соль TFA (50%).
LCMS (m/z): 532,2 (МН+), 0,65 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,23 (м, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,93 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,51-7,30 (м, 3H), 7,2 (м, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=12 Гц, 1H), 5,30 (д, J=44 Гц, 2H), 5,14 (м, 1H), 3,8 (м, 2H), 2,32 (с, 3H).
Синтез кислоты
4-(2-амино-5-(1-(дифторметил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной
Следуя
l схеме получали
97, используя 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,24-(2-амино-5-(1-(дифторметил)-5-метил-1Н-пиразол-4стадиям 2 и 3 на диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, ] ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 363,1 (MH+), 0,53 мин.
Синтез 4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты
Следуя стадиям 2 и 3 на схеме 97, используя 5-йод-1-метил-1Н-1,2,3-триазол, получали 4-(2-амино5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 314,3 (MH+), 0,38 мин.
Синтез 4-(2-амино-5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты
N-N /
Следуя стадиям 1 и 2 на схеме 97, используя метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоат и 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, получали 4-(2-амино-5-(1,5диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 327,1 (MH+), 0,45 мин.
- 194 032754
Синтез 4-(2-амино-5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты
F О
N-N /
Следуя стадиям 2 и 3 на схеме 97, используя метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоат и 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, получали 4-(2-амино-5-(1,3диметил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил)-2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 327,2 (MH4), 0,47 мин.
Синтез 4-(2-амино-5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты
N-N \
Следуя стадиям 2 и 3 на схеме 97, используя метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоат и 4-бром-1-(дифторметил)-5-метил-1Н-пиразол, получали 4-(2-амино-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 341,2 (MH4), 0,47 мин.
Синтез (3 S,4R)-4-(4-хлор-3 -фторфенил)-1 -метилпирролидин-3 -амина.
Схема 97b
Стадия 1. (E)-1-Хлор-2-фтор-4-(2-нитровинил)бензол.
К раствору 4-хлор-3-фторбензальдегида (8 г, 50,5 ммоль) и ацетата аммония (9,72 г, 126 ммоль) в уксусной кислоте (168 мл) добавляли нитрометан (8,16 мл, 151 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч и охлаждали. Добавляли воду (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом. Твердое вещество очищали флэш-хроматографией (0-20% EtOAc/гептан), получая чистый продукт 4,2 г с 41%-ным выходом.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,92 (д, J=13,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=13,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=2,0, 9,3 Гц, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H).
Стадия 2. (+/-)-(3R,4S)-3-(4-Хлор-3-фторфенил)-1-метил-4-нитропирролидин.
(E)-1-Хлор-2-фтор-4-(2-нитровинил)бензол (4,2 г, 20,84 ммоль), 2-(метиламино)уксусную кислоту (4,64 г, 52,1 ммоль), параформальдегид (3,75 г, 125 ммоль) смешивали в сухом толуоле (104 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, используя Ловушку Дина-Старка, в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органические фазы промывали насыщ. NaCl, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией, получая (+/-)-(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фторфенил)-1-метил-4-нитропирролидин с 45%-ным выходом.
LCMS (m/z): 259,2 (MH4), 0,52 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=2,0, 10,2 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 1H), 4,91-4,82 (м, 1H), 3,98 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,34 (дд, J=4,1, 10,8 Гц, 1H), 3,23 (т, J=8,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=7,8, 10,6 Гц, 1H), 2,63 (дд, J=7,0, 9,4 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H).
Стадия 3. (+/-)-(3S,4R)-4-(4-Хлор-3-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-амин.
Цинковую пыль (5,76 г, 88 ммоль) добавляли в смесь (+/-)-(3R,4S)-3-(4-хлор-3-фторфенил)-1-метил4-нитропирролидина (2,28 г, 8,81 ммоль) в MeOH (29,4 мл) и уксусной кислоте (30 мл, 524 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток нейтрализовали до pH 9, затем экстрагировали IPA:CHCl3 (3:7). Органические фазы высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (DCM/Метанол/NH3 90:9:1), получая (+/-)-(3S,4R)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1метилпирролидин-3-амин с 40%-ным выходом.
- 195 032754
LCMS (m/z): 229,2 (MH+), 0,25 мин.
Синтез (+/-)-^,4К)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-ме тилпирролидин-3-амина
Следуя схеме 97b, используя 3-хлор-4-фторбензальдегид (3,92 г, 24,72 ммоль), получали (+/-)-^,4К)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-амин.
LCMS (m/z): 229,0 (MH+), 0,32 мин.
Примеры 207 и 208.
Синтез транс-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-^(^,4К)-4-(3-хлор-4фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ил)-2-фторбензамида и транс-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил)-№((3К^)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ил)-2-фторбензамида.
Схема 98
Следуя стадии 2 на схеме 89, используя (+/-)-(3S,4R)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-метилпирролидин3 -амин, получали 4-(2-амино-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-\-((3S,4R)-4-(3 -хлор-4фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ил)-2-фторбензамид с 70%-ным выходом.
LCMS (m/z): 523,3 (MH+), 0,56 мин.
Сырую рацемическую смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм OD, 4,6*100 мм, IPA+0,1% DEA=30%, 5 мл/мин).
Для полярного диастереомера (Rt=2,37 мин):
LCMS (m/z): 523,2 (МН+), 0,57 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,79-7,73 (м, 2H), 7,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,3, 7,0 Гц, 1H), 7,46-7,29 (м, 3H), 7,26-7,13 (м, 1H), 4,66 (д, J=6,3 Гц, 1H), 3,45-
3,37 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,16-3,08 (м, 1H), 2,82 (дд, J=5,7, 10,0 Гц, 1H), 2,70 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,54-2,41 (м, 3H), 1,27 (д, J=17,6 Гц, 1H).
Для менее полярного диастереомера (Rt=3,96 мин):
LCMS (m/z): 523,2 (MH+), 0,58 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,79-7,73 (м, 2H), 7,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,3, 7,0 Гц, 1H), 7,46-7,29 (м, 3H), 7,26-7,13 (м, 1H), 4,66 (д, J=6,3 Гц, 1H), 3,45-
3,37 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,16-3,08 (м, 1H), 2,82 (дд, J=5,7, 10,0 Гц, 1H), 2,70 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,54-2,41 (м, 3H), 1,27 (д, J=17,6 Гц, 1H).
Примеры 209 и 210.
Синтез транс-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-N-((3S,4R)-4-(4-хлор-3фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ил)-2-фторбензамида и транс-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил)-N-((3R,4S)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ил)-2-фторбензамида
Схема 99
F О F О F О
N-N N-N N-N / / /
Следуя стадии 2 на схеме 86, используя (3S, 4R)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-метилпирролидин-3амин, получали (+/-)-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-N-((3S,4R)-4-(4-хлор-3фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ил)-2-фторбензамид в 79%-ным выходом.
LCMS (m/z): 523,2 (MH+), 0,57 мин.
Сырую рацемическую смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм OD, 4,6*100 мм, IPA+0,1% DEA=30%, 5 мл/мин).
Для полярного диастереомера (Rt=2,45 мин):
LCMS (m/z): 523,2 (МН+), 0,58 мин;
- 196 032754 2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,80-7,72 (м, 2H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,44-7,36 (м, 3H), 7,33-7,29 (м, 1H), 7,19 (дд, J=1,8, 8,3 Гц, 1н), 4,71-4,62 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,44-
3,37 (м, 1H), 3,22 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=7,9, 10,0 Гц, 1H), 2,86-2,80 (м, 1H), 2,74-2,67 (м, 1H), 2,512,44 (м, 3H).
Для менее полярного диастереомера (Rt=3,92 мин):
LCMS (m/z): 523,2 (МН+), 0,58 мин;
2Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,19 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,80-7,70 (м, 2H), 7,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,46-7,36 (м, 3H), 7,30 (дд, J=2,0, 10,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1H), 4,66 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,44-3,36 (м, 1H), 3,19 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=7,8, 10,0 Гц, 1H), 2,83-2,78 (м, 1H), 2,69 (дд, J=8,4, 9,5 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H).
Синтез 4-(3-амино-6-циклопропилпиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты.
Стадия 1. Метил-4-(3-амино-6-циклопропилпиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоату (в отношении синтеза см. пример 34, стадия 2) (300 мг, 0,920 ммоль) в толуоле (10 мл) и воде (1 мл) добавляли калий циклопропил трифторборат (408 мг, 2,76 ммоль), ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (66,0 мг, 0,184 ммоль), карбонат цезия (1499 мг, 4,60 ммоль) и ацетат палладия(П) (20,65 мг, 0,092 ммоль). Реакционную смесь нагревали в нагревающемся блоке при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (от 0 до 80% EtOAc в гептане) с получением метил-4-(3-амино-6-циклопропилпиразин-2-ил)-2-фторбензоата (250 мг, 90%).
LCMS (m/z): 288,2 (MH+), 0,756 мин.
Стадия 2. 4-(3-Амино-6-циклопропилпиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К метил-4-(3-амино-6-циклопропилпиразин-2-ил)-2-фторбензоату (250 мг, 0,870 ммоль) в THF (6 мл) и MeOH (3 мл) добавляли 1 М LiOH (1,740 мл, 1,740 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Величину pH реакционных смесей доводили до ~4 с помощью 2н. водного раствора HCl. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 4-(3-амино-6-циклопропилпиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (230 мг, 97%) в форме твер дого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 274,2 (MH+), 0,621 мин.
Синтез 4-(2-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты
Следуя схеме 100, используя метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоат, получали 4-(2амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту (80%).
LCMS (m/z): 273,0 (MH+), 0,515 мин.
Синтез 4-(3-амино-6-циклогексилпиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты
Следуя стадиям 1, 2 и 3 на схеме 66, используя 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, получали 4-(3-амино-6-циклогексилпиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 316,3 (MH+), 0,79 мин.
- 197 032754
Пример 211.
Синтез 4-(2-амино-5-(( 1 S,4r)-1 -оксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридин-3-iiji)-N-(S)-1 -(3 хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамида.
Схема 101
Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2-фторбензоат.
Дегазированную смесь 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (2,4 г, 10,91 ммоль), трет-бутил-4-бром-2-фторбензоата (3,30 г, 12,00 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,63 мг, 0,0,545 ммоль), 2,0 М водного раствора Na2CO3 (10,91 мл) в н-бутаноле (26 мл) нагревали в микроволновой печи до 130°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и затем промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические фракции высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем очищали флэш-хроматографией (элюент 10-60% этилацетат/гептан), получая трет-бутил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2-фторбензоат (1,35 г, 43%).
LCMS (m/z): 289,4 (MH4), 0,67 мин.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоат.
Раствор трет-бутил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2-фторбензоата (700 мг, 2,43 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали NBS (453 мг, 2,55 ммоль). Через 10 мин реакция была завершена. Реакционную смесь обрабатывали смесью 1:1 насыщ. водный раствор NaHCO3: насыщ. водный раствор Na2S2O3 (10 мл). Смесь перемешивали энергично в течение 10 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и слои разделяли. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая трет-бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоат (803 мг, 90%).
LCMS (m/z): 367,2, 369,2 (MH4), 0,75 мин.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(2-амино-5-(3,6-ДИГИДРО-2Н-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензоат.
Дегазированную смесь трет-бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоата (400 мг, 1,09 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (296 мг, 1,31 ммоль), Pd(PPh3)4 (126 мг, 0,109 ммоль) в 2,0 М водном растворе Na2CO3 (1,63 мл) и н(5 мл) нагревали в микроволновой печи до 130°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и затем промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органические фракции высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем очищали флэшхроматографией (элюент 10-60% этилацетат/гептан), получая трет-бутил-4-(2-амино-5-(3,6-дигидро-2Нтиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоат (400 мг, 95%).
LCMS (m/z): 387,1 (MH4), 0,87 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,83-7,76 (м, 2Н), 7,68 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 7,337,29 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 5,10 (т, J=5,87 Гц, 1Н), 3,83-3,69 (м, 2Н), 2,81-2,70 (м, 2Н), 2,63-2,49 (м, 3Н), 2,08 (дд, J=2,74, 13,30 Гц, 2Н), 1,72 (dq, J=2,93, 12,59 Гц, 2Н).
- 198 032754
Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-амино-5-( 1 -оксидо-3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензоат.
Раствор 4-(2-амино-5-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоата в ацетоне (20 мл) при 0°C обрабатывали раствором оксона (227 мг, 0,369 ммоль) в воде (5 мл). Через 20 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и водный слой промывали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая третбутил-4-(2-амино-5-(1-оксидо-3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоат (220 мг, 74%).
LCMS (m/z): 403,5 (MH+), 0,6 6 мин.
Стадия 5. трет-Бутил-4-(2-амино-5 -((1 r,4r)-1 -оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3 -ил)-2фторбензоат.
Дегазированную суспензию трет-бутил-4-(2-амино-5-(1-оксидо-3,6-дигидро-2H-тиопиран-4ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоата (220 мг, 0,547 ммоль) в метаноле (15 мл) обрабатывали 1,0н. водным раствором HCl (0,82 мл) и 10% Pd(OH)2. Сосуд загружали водородом до 250 psi. Через 2 ч реакция была завершена. Суспензию дегазировали, фильтровали через целит и концентрировали, получая трет-бутил4-(2-амино-5-((1r,4r)-1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоат (150 мг, 68%).
LCMS (m/z): 405,6 (MH+), 0,63 мин.
Стадия 6. 4-(2-Амино-5 -((1 r,4r)-1 -оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3 -ил)-2фторбензойная кислота-TFA
Раствор комнатной температуры трет-бутил-4-(2-амино-5-((1r,4r)-1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоата (50 мг, 0,124 ммоль) в DCM (2 мл) обрабатывали TFA (1 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали. Полученный материал суспендировали в бензоле с обработкой ультразвуком и затем концентрировали снова, получая 4-(2-амино-5-((1r,4r)-1-оксидотетрагидро-2Hтиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту-TFA (57 мг, 100%).
LCMS (m/z): 349,2 (MH+), 0,37 мин.
Стадия 7. 4-(2-Амино-5-((1S,4r)-1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N-(S)-1-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
Раствор 4-(2-амино-5 -((1 r,4r)-1 -оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3 -ил)-2фторбензойной кислоты-TFA (57 мг, 0,123 ммоль) и ^)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этанола (25 мг, 0,148 ммоль) в DMF (1 мл) обрабатывали HATU (61 мг, 0,160 ммоль) и DIEA (129 мкл, 0,738 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали в этилацетат (2*10 мл). Продукт присутствовал в обоих слоях. Поэтому и водный, и органический слои концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая 4-(2-амино-5-((Щ 4r)-1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4ил)пиридин-3-ил)-^^)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид как соль TFA (20 мг, 26%).
LCMS (m/z): 502,1, 504,1 (MH+), 0,57 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,63 (дд, J=4,11, 7,24 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,80 (т, J=7,83 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,57 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 3H), 7,29-7,25 (м, 2H), 7,24-7,17 (м, 1H), 5,14-5,06 (м, 1H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,06 (д, J=12,91 Гц, 2H), 2,85-2,70 (м, 3H), 2,38-2,24 (м, 2H), 1,83 (д, J=12,13 Гц, 2H).
Пример 212.
Синтез (S)-4-(2-амино-5-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N-(1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамида
Последовательность реакций, изображенная в схеме 101, стадии 5-7, применяли к трет-бутил-4-(2амино-5-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоату, получая ^)-4-(2-амино-5(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил)-N-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
LCMS (m/z): 486,0, 488,0 (MH+), 0,73 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,83-7,76 (м, 2H), 7,68 (д, J=1,96 Гц, 1H), 7,37-7,34 (м, 1H), 7,337,29 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 2H), 7,24-7,18 (м, 1H), 5,10 (т, J=5,87 Гц, 1H), 3,83-3,69 (м, 2H), 2,81-2,70 (м, 2H), 2,63-2,49 (м, 3H), 2,08 (дд, J=2,74, 13,30 Гц, 2H), 1,72 (dq, J=2,93, 12,59 Гц, 2H).
- 199 032754
Синтез 4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метилбензойной кислоты.
Схема 102
Стадия 1. Метил-4-бром-2-метилбензоат.
Перемешиваемую смесь 4-бром-2-метилбензойной кислоты (6 г, 2 7,9 ммоль), йодметана (5,21 мл, 84 ммоль) и карбоната калия (11,57 г, 84 ммоль) в DMF (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между водой (250 мл) и 4:1 гексаны:этилацетат (650 мл). Органический слой промывали водой и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли под вакуумом, получая 6,39 г желаемого продукта в форме масла с 100%-ным выходом.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,86-7,65 (м, 7H), 7,50 (с ушир., 2H), 3,88 (с, 3H), 2,56 (с, 3H).
Стадия 2. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин.
К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (6 г, 34,7 ммоль) в 1,4-диоксане (87 мл) добавляли Биспин (13,21 г, 52,0 ммоль) и ацетат калия (10,21 г, 104 ммоль). Смесь очищали азотом в течение 10 мин и затем добавляли аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,83 г, 3,47 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 108°C в масляной бане в течение 2-3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии сочетания Suzuki без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 139 (MH+) 0,22 мин (для бороновой кислоты).
Стадия 3. Метил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2-метилбензоат.
К 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амину (7,37 г, 33,5 ммоль) в круглодонной колбе на 500 мл добавляли метил-4-бром-2-метилбензоат (6,390 г, 27,9 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM (2,041 г, 2,79 ммоль), DME (209 мл) и 2 М раствор Na2CO3 (69,7 мл). Через реакционную смесь барботировали N2 в течение 20 мин и нагревали в масляной бане при 108°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой три раза, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeOH)/гептан, получая сырой продукт (приблизительно 8 г), которые содержали значительное количество B2(PIN)2 из предыдущего эксперимента. Добавляли простой продукт, чтобы растворить сырую смесь, и затем добавляли гептан, чтобы выделить желаемый продукт. Твердое вещество отфильтровывали, получая 4,2 г желаемого продукта с высокой чистотой с выходом 62,1%.
LCMS (m/z): 243,5 (MH+), 0,56 мин.
Стадия 4. Метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-метилбензоат.
К раствору метил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2-метилбензоата (4,2 г, 17,34 ммоль) в ацетонитриле (173 мл) добавляли NBS (3,15 г, 17,68 ммоль) в двух частях при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. LCMS показала законченную реакцию. После гашения насыщ. Na2SO3 и NaHCO3 реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3 раза, промывали насыщенным NaHCO3, водой и солевым раствором. Органические фракции высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал растирали с простым эфиром и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 323,1 (MH+), 0,68 мин.
- 200 032754
Стадия 5. Метил-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метилбензоат.
К метил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-метилбензоату (500 мг, 1,557 ммоль) в микроволновой ампуле на 20 мл добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (421 мг, 2,024 ммоль), PdCl2(dppf) DCM (114 мг, 0,156 ммоль), DME (11,7 мл) и 2 М раствор Na2CO3 и (3,892 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновом синтезаторе (12 мин, 120°C). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой три раза, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc (содержащим 10% MeOH)/гептан, получая сырой продукт, который растирали с простым эфиром, получая 400 мг чистого продукта с 80%-ным выходом.
LCMS (m/z): 323,4 (MH+), 0,60 мин.
Стадия 6. 4-(2-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метилбензойная кислота.
К раствору метил-4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-метилбензоата (1,20 г, 3,72 ммоль) в THF/MeOH/H2O (1:1:1, 36 мл) добавляли LiOH-H2O (0,234 г, 5,58 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Величину pH доводили до 3-5, оптимально до 4. Все органические растворители удаляли при пониженном давлении. EtOAc добавляли, чтобы растереть все примеси. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и тщательно промывали 50% простого эфира и воды. Твердое вещество затем азеотропно обрабатывали на роторном испарителе с толуолом, получая приблизительно 800 мг желаемой кислоты с выходом 69,7%.
LCMS (m/z): 309,2 (MH+), 0,50 мин.
Синтез 4-(2-амино-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты.
Схема 103
Стадия 1. трет-Бутил-4-бром-2-фторбензоат.
Суспензию 4-бром-2-фторбензойной кислоты (20,16 г, 92 ммоль) в диоксане (90 мл) и конц. H2SO4 (5 мл) охлаждали до 0°C и затем через нее барботировали изобутан в течение 2 ч. Реакционной смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Твердый NaHCO3 (40 г) аккуратно добавляли к реакционной смеси и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и затем повторно растворяли в воде и этилацетате. Слои разделяли. Водную фазу промывали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, затем высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный масляный трет-бутил-4-бром-2-фторбензоат использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d^ δ: м.д. 7,79-7,70 (м, 1H), 7,42-7,23 (м, 3H), 1,59 (с, 11H).
Стадия 2. трет-Бутил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат.
Суспензию трет-бутил-4-бром-2-фторбензоата (5,55 г, 20,17 ммоль), BISPIN (7,68 г, 30,3 ммоль), аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,153 г, 1,412 ммоль) и ацетата калия (5,94 г, 60,5 ммоль) в DMF (75 мл) дегазировали и затем нагревали до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в DCM, фильтровали через целит и затем промывали водой и солевым раствором. Органические фракции фильтровали через целит, концентрировали и затем очищали флэш-хроматографией, элюируя 020% этилацетат/гептан, получая 5,2 г трет-бутил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоата с 80%-ным выходом.
- 201 032754
Стадия 3. трет-Бутил-4-(2-аминопиридин-3-ил)-2-фторбензоат.
Суспензию трет-бутил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (5,1 г, 15,83 ммоль), 3-бромаминопиридина (3,01 г, 17,41 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0,732 г, 0,633 ммоль) в н-бутаноле (50 мл) и водном 2,0 М растворе Na2CO3 (19,79 мл, 39,6 ммоль) дегазировали и затем нагревали до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Слои разделяли, и органические фракции промывали солевым раствором, фильтровали через целит и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 10-50% этилацетат/гептан, получая 3,41 г трет-бутил-4-(2аминопиридин-3-ил)-2-фторбензоата с 75%-ным выходом.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоат.
NBS (2,145 г, 12,05 ммоль) добавляли к раствору комнатной температуры трет-бутил-4-(2аминопиридин-3-ил)-2-фторбензоата (3,31 г, 11,48 ммоль) в MeCN (60 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили смесью 1:1 насыщ. водный раствор №^2С3:насыщ. водный раствор NaHCO3 и затем экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоата. Материал использовали без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 369,0 (MH+), 0,85 мин.
Стадия 5. трет-Бутил-4-(2-амино-5 -(1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил)-2-фторбензоат.
К трет-бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоату (200 мг, 0,544 ммоль) (см. схему 101, стадия 2 для синтеза) в DME (3 мл) и 2 М карбонате натрия (1,5 мл, 3,0 ммоль) добавляли 1-этил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (182 мг, 0,816 ммоль), затем аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (44,5 мг, 0,054 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-50% EtOAc (содержащим 10%МеОН)/гептан с получением трет-бутил-4-(2-амино-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоата (160 мг, 77%).
LCMS (m/z): 383,2 (MH+), 0,782 мин.
Стадия 6. 4-(2-Амино-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойная кислота
К трет-бутил-4-(2-амино-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензоату (160 мг, 0,418 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли TFA (2 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь совместно упаривали с толуолом в вакууме. Сырую 4-(2-амино-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 327,2 (MH+), 0,509 мин.
- 202 032754
Пример 213.
4-(2-Амино-5-(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№Х)-2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид.
Схема 104
FO FO FO FO '°Н
Стадия 1. Метил-4-(3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К смеси 3-хлорпиразин-2-амино (5 г, 38,6 ммоль) в DME (160 мл) и водном 2 М растворе, карбоната натрия (40 мл, 80 ммоль) добавляли метил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоат (12,97 г, 46,3 ммоль), затем аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,15 г, 3,86 ммоль). Реакционную смесь очищали N2 и нагревали в масляной бане при 100°C в течение 3-4 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растирали с DCM. Наблюдаемое твердое вещество отфильтровывали, промывали простым эфиром и высушивали при пониженном давлении, получая продукт в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Фильтрат очищали флэшхроматографией, элюируя 0-50-80% EtOAe/гептан, получая 10,6 г продукта с 93%-ным выходом.
LCMS (m/z): 248,1 (MH+), 0,563 мин.
Стадия 2. Метил-4-(3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К смеси метил-4-(3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоата (8,9 г, 36,0 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) в ванне со льдом добавляли NBS (5,77 г, 32,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Добавляли NBS (0,05 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 30 мин и продукт экстрагировали EtOAe. Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток высушивали под высоким вакуумом, получая коричневое твердое вещество (12,2 г, 94%).
LCMS (m/z): 326,0/328,0 (MH+), 0,846 мин.
Стадия 3. трет-Бутил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидропиридин-1(2П)-карбоксилат.
трет-Бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,1 г, 5,52 ммоль) забирали в THF (10 мл) и охлаждали до -78°C. К этой смеси добавляли бис-(триметилсилил)амид лития (6,07 мл, 6,07 ммоль) (раствор 1 М в THF). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин и затем добавляли по каплям раствор 1,1,1-трифтор-№-фенил-№-(трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (2,071 г, 5,80 ммоль) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин, затем нагревали и перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали
- 203 032754 над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали через нейтральный оксид алюминия с 10% EtOAc в гептане. Растворитель выпаривали, и остаток высушивали, получая желаемый продукт в форме желтой жидкости (2 г, 98%).
Стадия 4. трет-Бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидропиридин-1(2H)карбоксилат.
Смесь 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (1,223 г, 4,81 ммоль), ацетата калия (1,289 г, 13,13 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,107 г, 0,131 ммоль) в колбе промывали N2 и затем добавляли диоксан (12 мл), затем раствор трет-бутил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4дигидропиридин-^Щ-карбоксилата (1,45 г, 4,38 ммоль) в диоксане (12 мл). Реакционную смесь очищали N2 в течение 5 мин, и затем нагревали в масляной бане при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-30% EtOAc/гептан, получая желаемый продукт в форме очень вязкой жидкости (1,2 г, 89%).
LCMS (m/z): 254,1 (MH+-t-Bu), 1,21 мин.
Стадия 5. трет-Бутил-5 -(5-амино-6-(3 -фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиразин-2-ил)-3,4дигидропиридин-1 ^Щ-карбоксилат.
К смеси метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоата (240 мг, 0,70 ммоль) в DME (6 мл) и 2 М карбонате натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) добавляли трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (180 мг, 0,582 ммоль), затем аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14,4 мг, 17,5 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали водой и солевым раствором. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-50-80% EtOAc в гептане, получая желаемый продукт в форме твердого вещества желтого цвета (150 мг, 60%).
LCMS (m/z): 429,2 (MH+), 1,03 мин.
Стадия 6. Метил-4-(3-амино-6-(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К трет-бутил-5-(5-амино-6-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиразин-2-ил)-3,4-дигидропиридин^Щ-карбоксилату (150 мг, 0,350 ммоль) (неразделимая смесь) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30-45 мин. Реакционную смесь упаривали на роторном испарителе и азеотропно обрабатывали толуолом. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.
LCMS (m/z): 329,2 (MH+), 0,502 мин.
Стадия 7. Метил-4-(3-амино-6-(пиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (115 мг, 0,350 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Pd/C (93 мг, 0,088 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч под баллоном H2. Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали DCM. Фильтрат упаривали и высушивали, получая желаемый продукт. Сырой продукт использовали для следующей стадии (115 мг, 95%).
LCMS (m/z): 331,2 (MH+), 0,492 мин.
Стадия 8. Метил-4-(3 -амино-6-( 1 -(метилсульфонил)пиперцдин-3 -ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К смеси сырого метцл-4-(3-амцно-6-(пцперцдцн-3-цл)пцразцн-2-цл)-2-фторбензоата (38 мг, 0,114 ммоль) в DCM (2 мл) в ванне со льдом добавляли DIEA (79 мкл, 0,454 ммоль), затем метансульфонил хлорид (9,73 мкл, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM и водой. Слой DCM отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (50%ная чистота) использовали на следующей стадии.
LCMS (m/z): 409,1 (MH+), 0,721 мин.
Стадия 9. 4-(3-Амцно-6-(1-(метцлсульфонцл)пцперцдцн-3-цл)пцразцн-2-цл)-2-фторбензойная кислота.
К метцл-4-(3-амцно-6-(1-(метцлсульфонцл)пцперцдцн-3-цл)пцразцн-2-цл)-2-фторбензоату (60 мг, 0,147 ммоль) в THF (4 мл) и MeOH (2 мл) добавляли 1 М LiOH (400 мкл, 0,400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Величину pH реакционной смеси доводили до ~3-4 с использованием 2н. HCl, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли от воды и промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 395,1 (MH+), 0,573 мин.
Стадия 10. 4-(3-Амцно-6-(1-(метцлсульфонцл)пцперцдцн-3-цл)пцразцн-2-цл)-2-фтор-N-(S)-2гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
К смеси 4-(3-амцно-6-(1-(метцлсульфонцл)пцперцдцн-3-цл)пцразцн-2-цл)-2-фторбензойной кислоты (40 мг, 0,101 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли (S)-2-амцно-2-фенцлэтанол (13,91 мг, 0,101 ммоль), затем HATU (57,8 мг, 0,152 ммоль) и DIEA (0,089 мл, 0,507 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при
- 204 032754 комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DMF и фильтровали через шприцевой фильтр, который затем очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт как соль TFA (33,4%).
LCMS (m/z): 514,2 (MH+), 0,687 мин;
'И ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,95 (с, 1H), 7,85 (т, J=7,83 Гц, 1H), 7,73-7,57 (м, 2H), 7,49-7,21 (м, 5H), 5,22 (д, J=6,65 Гц, 1H), 3,94-3,78 (м, 3H), 3,71 (д, J=11,74 Гц, 1H), 3,03-2,93 (м, 2H), 2,87-2,74 (м, 4H), 2,07-1,97 (м, 1H), 1,92 (д, J=12,13 Гц, 1H), 1,85-1,68 (м, 1H), 1,37-1,25 (м, 1H).
Пример 214. Метил-3-(5-амино-6-(3-фтор-4-((^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)карбамоил)фенил)пиразин-2ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Схема 105
Стадия 1. Метил-3-(5-амино-6-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиразин-2-ил)пиперидин-1карбоксилат.
К метил-4-(3-амино-6-(пиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (55 мг, 0,166 ммоль) (в отношении синтеза см. пример 34, стадия 7) в DCM (3 мл) в ванне со льдом добавляли DIEA (0,116 мл, 0,666 ммоль) и метил хлорформиат (0,013 мл, 0,166 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM и водой. Слой DCM отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток (50 мг, 77%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 389,2 (MH+), 0,785 мин.
Стадия 2. 4-(3-Амино-6-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная ки слота.
К метил-3-(5-амино-6-(3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил)пиразин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилату (50 мг, 0,129 ммоль) в THF (4 мл) и MeOH (2 мл) добавляли 1 М LiOH (0,500 мл, 0,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Величину pH реакционной смеси доводили до ~3 с использованием 2н. HCl и продукт экстрагировали этилацетатом. Слой EtOAc отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток использовали на следующей стадии без очистки (40 мг, 83%).
LCMS (m/z): 375,2 (MH+), 0,637 мин.
Стадия 3. Метил-3-(5-амино-6-(3-фтор-4-((^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)карбамоил)фенил)пиразин2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К смеси 4-(3-амино-6-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (28 мг, 0,06 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли ^)-2-амино-2-фенилэтанол (12,31 мг, 0,090 ммоль), затем HATU (34,1 мг, 0,090 ммоль) и DIEA (0,052 мл, 0,299 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DMF, фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт как соль TFA (10,9 мг, 29,4%) LCMS (m/z): 494,2 (MH+), 0,733 мин;
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,82-7,72 (м, 2H), 7,63-7,48 (м, 2H), 7,38-7,11 (м, 5H), 5,12 (т, J=6,06 Гц, 1H), 4,09 (д, J=12,91 Гц, 1H), 3,97 (д, J=12,13 Гц, 1H), 3,87-3,68 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,11-2,66 (м, 3H), 2,00-1,88 (м, 1H)), 1,85-1,65 (м, 2H), 1,58-1,40 (м, 1H).
Пример 215. 4-(6-(1-Ацетилпиперидин-3-ил)-3-аминопиразин-2-ил)-2-фтор-Х-^)-2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид.
Схема 106
- 205 032754
Стадия 1. Метил-4-(6-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К смеси метил-4-(3-амино-6-(пиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (55 мг, 0,166 ммоль) (в отношении синтеза см. пример 34, стадия 7) в DCM (3 мл) в ванне со льдом добавляли DIEA (0,116 мл, 0,666 ммоль), затем ацетил хлорид (0,012 мл, 0,166 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между DCM и водой. Слой DCM отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток затем использовали на следующей стадии без очистки (50 мг, 81%).
LCMS (m/z): 373,3 (MH4), 0,666 мин.
Стадия 2. 4-(6-(1-Ацетилпиперидин-3-ил)-3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К смеси метил-4-(6-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензоата (50 мг, 0,134 ммоль) в THF (4 мл) и MeOH (2 мл) добавляли 1 М LiOH (0,500 мл, 0,500 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Величину pH реакционной смеси доводили до ~3 с использованием 2н. HQ и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток использовали для следующей стадии без очистки (34 мг, 70,7%).
LCMS (m/z): 359,1 (MH4), 0,534 мин.
Стадия 3. 4-(6-( 1 -Ацетилпиперидин-3 -ил)-3 -аминопиразин-2-ил)-2-фтор-N-(S)-2-гидрокси-1 фенилэтил)бензамид.
К смеси 4-(6-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-3-аминопиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (34 мг, 0,076 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли ^)-2-амино-2-фенилэтанол (15,62 мг, 0,114 ммоль), затем HATU (43,3 мг, 0,114 ммоль) и DIEA (0,066 мл, 0,379 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DMF, фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт как соль TFA (13,9 мг, 30%).
LCMS (m/z): 478,2 (MH4), 0,641 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,98-7,97 (м, 2H), 7,73-7,58 (м, 2H), 7,47-7,23 (м, 5H), 5,22 (т, J=6,06 Гц, 1H), 4,62-4,37 (м, 1H), 4,08-3,75 (м, 3H), 3,27-3,08 (м, 1H), 3,03-2,71 (м, 2H), 2,11 (д, J=11,35 Гц, 3H), 2,04 (д, J=8,22 Гц, 1H), 2,00-1,75 (м, 2H), 1,73-1,46 (м, 1H).
Пример 216.
Метил-3 -(5-амино-6-(4-((^)-1 -(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3 -фторфенил)пиразин-2ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Схема 107
о о
К 4-(3-амино-6-(1-(метоксикарбонил)пиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоте (12 мг, 0,026 ммоль) (в отношении синтеза см. пример 35, стадия 2) в DMF (1 мл) добавляли ^)-2-амино2-(3-хлорфенил)этанол (6,60 мг, 0,038 ммоль), затем HATU (14,63 мг, 0,038 ммоль) и DIEA (0,022 мл, 0,128 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DMF, фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт как соль TFA (6,5 мг, 38%).
LCMS (m/z): 528,1/530,1 (MH4), 0,798 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,96-7,80 (м, 2H), 7,75-7,58 (м, 2H), 7,50-7,23 (м, 4H), 5,19 (т, J=5,87 Гц, 1H), 4,25-4,01 (м, 2H), 3,92-3,79 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,20-2,74 (м, 3H), 2,08-1,97 (м, 1H), 1,911,73 (м, 2H), 1,67-1,51 (м, 1H).
- 206 032754
Пример 217.
^)-4-(3-Амино-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
Стадия 1. Метил-4-(3-амино-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат).
К метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоату (в отношении синтеза см. пример 34, стадия 2) (100 мг, 0,307 ммоль) в DME (3 мл) и 2 М карбоната натрия (0,75 мл, 1,5 ммоль) добавляли третбутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (90 мг, 0,307 ммоль), затем аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (25,04 мг, 0,031 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 15 мин. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток затем использовали на следующей стадии без очистки (90 мг, 74%, 80% чистоты).
LCMS (m/z): 314,1 (MH4), 0,595 мин.
Стадия 2. Метил-4-(3-амино-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (45 мг, 0,115 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли карбонат калия (47,6 мг, 0,345 ммоль), затем бромэтан (0,017 мл, 0,230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционные смеси разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-60% EtOAc (содержит 10% MeOH)/гептан, получая желаемый продукт (25 мг, 64%, 80%-ную чистоту).
LCMS (m/z): 342,0 (MH4), 0,73 мин.
Стадия 3. 4-(3-Амино-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К метил-4-(3-амино-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (25 мг, 0,073 ммоль) в MeOH (1 мл) и THF (2 мл) добавляли 1 М LiOH (0,220 мл, 0,220 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Величину pH реакционной смеси доводили до ~4 с использованием 2н. HCl. Продукт экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты органики промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток затем использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 328,1 (MH4), 0,607 мин.
Стадия 4. ^)-4-(3-Амино-6-(1-этил-Ш-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Ы-(2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид.
К 4-(3-амино-6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоте (25 мг, 0,076 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли EDC-HCl (21,96 мг, 0,115 ммоль), затем HOAt (15,60 мг, 0,115 ммоль), ^)-2-амино-2-фенилэтанол (15,92 мг, 0,092 ммоль) и DIEA (0,040 мл, 0,229 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли DMF и фильтровали через шприцевой фильтр. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт как соль TFA (9,1 мг, 17%).
LCMS (m/z): 447,2 (MH4), 0,699 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3Od) δ: м.д. 8,67-8,41 (м, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,78 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,67-7,53 (м, 2H), 7,40-7,09 (м, 5H), 5,21-5,03 (м, 1H), 4,13 (кв., J=7,30 Гц, 2H), 3,86-3,65 (м, 2H), 1,39 (т, J=7,24 Гц, 3H).
- 207 032754
Пример 218.
Синтез 4-(2-амино-5-(5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Х-^)-2-гидрокси-1фенилэтил)бензамида.
Стадия 1. трет-Бутил-4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат.
К Boc-Gly-OH (1 г, 5,71 ммоль) в DCM (12 мл) в атмосфере N2 при 0°C добавляли DMAP (1,743 г, 14,27 ммоль) и кислоту Мельдрума (0,987 г, 6,85 ммоль). Добавляли по каплям раствор изопропил хлорформиата (8,56 мл, 8,56 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали дважды 15%-ным KHSO4, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт забирали в 50 мл EtOAc и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После того как летучие вещества выпаривали, сырой продукт растирали с EtOAC и полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали, получая твердое вещество желтого цвета (75%).
LCMS (m/z): 200,1 (MH+), 0,504 мин.
Стадия 2. трет-Бутил-2-оксо-4-(тозилокси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат.
К трет-бутил-4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилату (680 мг, 3,41 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли DIEA (1,192 мл, 6,83 ммоль) и тозил хлорид (651 мг, 3,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией (от 0 до 50% EtOAc/гептан). Чистые фракции объединяли, упаривали и высушивали, получая желаемый продукт в форме твердого вещества белого цвета (0,98 г, 81%).
LCMS (m/z): 354,1 (MH+), 0,97 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ: м.д. 7,99 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,54 (д, J=7,83 Гц, 2H), 5,77 (с, 1H), 4,33 (с, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,41 (с, 9H).
Стадия 3. трет-Бутил-4-(2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензоат.
К трет-бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-3-ил)-2-фторбензоату (400 мг, 1,089 ммоль) в DME (12 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5'-гептаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (523 мг, 2,179 ммоль), ацетат калия (321 мг, 3,27 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (89 мг, 0,109 ммоль). Реакционную смесь очищали N2 и нагревали в микроволновой ампуле в нагревающемся блоке при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором,
- 208 032754 высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт забирали в простом эфире и обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин и черное твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали, получая продукт в форме твердого вещества светло-желтого цвета (300 мг, 66,5%).
LCMS (m/z): 333,2 (MH+), 0,672 мин (для бороновой кислоты).
Стадия 4. трет-Бутил-4-(6-амино-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)-2-оксо2,5 -дигидро-1 H -пиррол-1 -карбоксилат.
К трет-бутил-4-(2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензоату (158 мг, 0,382 ммоль) в DME (3 мл) и карбонате натрия (0,509 мл, 1,019 ммоль) добавляли трет-бутил-2-оксо-4-(тозилокси)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (90 мг, 0,255 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (41,6 мг, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 90°C в течение 30 мин. LCMS показала, что остался исходный материал. Добавляли дополнительное количество катализаторов и снова нагревали при 90°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя 0-50% EtOAc (содержит 10%МеОН)/гептан, получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (66%).
LCMS (m/z): 470,2 (MH+), 0,846 мин.
Стадия 5. 4-(2-Амино-5-(5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойная ки слота.
К трет-бутил-4-(6-амино-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,5дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилату (158 мг, 0,337 ммоль) добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления толуола летучие растворители выпаривали. Сырой продукт использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 314,2 (MH+), 0,382 мин.
Стадия 6. 4-(2-Амино-5-(5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойная кислота.
К 4-(2-амино-5-(5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоте (100 мг, 0,319 ммоль) в MeOH (15 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd/C (67,9 мг, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч под баллоном H2. Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали метанолом. Фильтрат упаривали. Сырой продукт использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 316,2 (MH+), 0,338 мин.
Стадия 7. (+/-)-4-(2-Амино-5 -(5-оксопирролидин-3 -ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-Х-(Б)-2-гидрокси-1 фенилэтил)бензамид.
К 4-(2-амино-5-(5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоте (30 мг, 0,076 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли ^)-2-амино-2-фенилэтанол (12,53 мг, 0,091 ммоль), EDC-HCl (21,89 мг, 0,114 ммоль), HOAt (15,54 мг, 0,114 ммоль) и DIEA (0,040 мл, 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли DMF и непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ, получая (+/-)-4-(2-амино-5-(5-оксопирролидин-3ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№^)-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид как соль TFA (20,2%).
LCMS (m/z): 435,2 (MH+), 0,476 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,88 (с, 1H), 7,84-7,74 (м, 2H), 7,38-7,30 (м, 4H), 7,27 (т, J=7,43 Гц, 2H), 7,22-7,13 (м, 1H), 5,18-5,05 (м, 1H), 3,85-3,56 (м, 4H), 3,39-3,26 (м, 1H), 2,62 (дд, J=16,82, 8,61 Гц, 1H), 2,48-2,33 (м, 1H).
Примеры 219 и 220.
Синтез 4-(2-амино-5-Щ)-5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№^)-2-гидрокси-1фенилэтил)бензамида и 4-(2-амино-5-^)-5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№^)-2гидрокси-1-фенилэтил)бензамида.
Схема 110
(+/-)-4-(2-Амино-5-(5-оксопирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-№^)-2-гидрокси-1фенилэтил)бензамид разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм C10=AD-H, 4,6*100 мм, 5 мл/мин, MeOH=50%).
Полярное соединение (пик 1) получали при комнатной температуре =1,36 мин (24,5%).
LCMS (m/z): 435,2 (MH+), 0,485 мин.
- 209 032754
Менее полярное соединение (пик 2) получали при комнатной температуре =2,20 мин (22%).
LCMS (m/z): 435,2 (MH+), 0,482 мин.
Абсолютную стереохимию на циклическом лактаме определяли произвольно.
Пример 221.
Синтез (2S,4R)-метил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоксилата.
Схема 111
Стадия 1. ^)-1-трет-Бутил-2-метил-4-(6-амино-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиридин3 -ил)-1 Н-пиррол-1,2(2H, бЩ-дикарбоксилат.
Смесь трет-бутил-4-(2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензоата (400 мг, 0,966 ммоль), ^)-1-трет-бутил-2-метил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1Нпиррол-1,2(2H,5H)-дикарбоксилата (1,087 г, 2,90 ммоль, Pd(PPh3)4 (112 мг, 0,097 ммоль) и карбоната цезия (1,258 г, 3,86 ммоль) в THF (10 мл) и воде (2 мл) дегазировали, затем нагревали в микроволновой печи до 90°C в течение 10 мин. При завершении реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органические фракции промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырую смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20-90% этилацетат/гептан), получая ^)-1-трет-бутил-2-метил-4-(6-амино-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)-1Нпиррол-1,2(2H,5H)-дикарбоксилат (470 мг, 95%).
LCMS (m/z): 514,3 (MH+), 0,92 мин.
Стадия 2. (2S,4R)-1-трет-Бутил-2-метил-4-(6-амино-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилат.
Дегазированный раствор ^)-1-трет-бутил-2-метил-4-(6-амино-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3фторфенил)пиридин-3-ил)-1Н-пиррол-1,2(2H,5H)-дикарбоксилата (470 мг, 0,915 ммоль) в метаноле (40 мл) обрабатывали 10 вес.% Pd/C (3,214 г, 3,02 ммоль). Систему дегазировали снова, затем загружали 1 атм водорода в течение ночи. При завершении реакционную смесь дегазировали, затем обрабатывали газообразным аммиаком, затем фильтровали через целит. Осадок повторно суспендировали в метаноле, обрабатывали газообразным аммиаком и фильтровали, чтобы получить дополнительный продукт. Процесс повторяли до тех пор, пока дополнительный продукт не переставал элюироваться из осадка после фильтрации. Объединенные органические фракции концентрировали, получая (2S,4R)-1-трет-бутил-2метил-4-(6-амино-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-1,2дикарбоксилат (300 мг, 64%).
LCMS (m/z): 516,1 (MH+), 0,89 мин.
Стадия 3. 4-(2-Амино-5-((3R,5S)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2фторбензойная кислота - 2TFA.
Раствор (2S,4R)-1-трет-бутил-2-метил-4-(6-амино-5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (300 мг, 0,58 ммоль) в DCM (6 мл) обрабатывали TFA (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали, затем остаток был суспендировали в бензоле, обрабатывали ультразвуком, затем концентрировали, получая 4-(2-амино-5-((3R,5S)-5(метоксикарбонил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту - 2TFA (345 мг, 100%).
LCMS (m/z): 360,2 (МН+), 0,34 мин.
Стадия 4. (2S,4R)-Метил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоксилат.
Смесь 4-(2-амино-5-((3R, 5 S)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3 -ил)пиридин-3 -ил)-2фторбензойной кислоты - 2TFA (35 мг, 0,060 ммоль), HATU (34 мг, 0,089 ммоль) и DIEA (0,104 мл, 0,596 ммоль) в DMF (2 мл) обрабатывали ^)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этанолом (51 мг, 0,348 ммоль).
- 210 032754
При завершении реакционную смесь промывали водой и солевым раствором, затем высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая (2S,4R)-метил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиридин3-ил), пирролидин-2-карбоксилат (4,2 мг, 9%).
LCMS (m/z): 513,2, 515,2 (MH+), 0,58 мин;
ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,97-7,86 (м, 3Н), 7,49-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 5,19 (т, J=5,87 Гц, 1Н), 4,62 (дд, J=7,63, 10,76 Гц, 1Н), 3,93-3,77 (м, 6Н), 3,74-3,61 (м, 1Н), 2,87 (тд, J=6,90, 13,21 Гц, 1Н), 2,33-2,21 (м, 1Н).
Примеры 222 и 223.
Синтез (2S,4R)-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты и (2S,4R)-метил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоксилата.
Схема 112
(2S,4R)-4-(6-Амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-31.
Стадия фторфенил)пиридин-3 -ил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Раствор (2S,4R)-метил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоксилата (120 мг, 0,234 ммоль) в MeOH (4 мл) обрабатывали водным раствором 1,0 М LiOH (0,468 мл), затем нагревали до 70°C. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в воде (2 мл) и обрабатывали 1,0 н. водным раствором HCl (0,468 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, затем высушивали над MgSO4 и концентрировали, получая сырой продукт (97 мг, 57%). Часть этого материала очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой с получением (2S,4R)-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиридин-3ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
LCMS (m/z): 499,1/501,1 (MH+), 0,49 мин;
ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,56-8,64 (м, 1Н), 7,75-7,87 (м, 4Н), 7,31-7,38 (м, 4Н), 7,24-7,29 (м, 3Н), 7,17-7,24 (м, 1Н), 5,07-5,14 (м, 1Н), 4,36 (дд, J=7,63, 9,98 Гц, 1Н), 3,64-3,83 (м, 4Н), 3,52-3,62 (м, 1Н), 3,27-3,34 (м, 1Н), 2,72-2,81 (м, 1Н), 2,56 (с, 1Н), 2,15 (тд, J=10,42, 13,21 Гц, 1Н).
Стадия 2. (2S,4R)-Метил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоксилат.
Раствор (2S,4R)-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,050 ммоль) в Till·' (2 мл) и DMF (2 мл) последовательно обрабатывали 2,0 М раствором метиламина в T№ (1,25 мл, 2,5 ммоль) и HATU (95 мг, 0,25 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органические фракции высушивали над сульфатом магния и концентрировали, получая (2S,4R)-метил-4-(6-амино-5-(4-(((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиридин3-ил)пирролидин-2-карбоксилат после очистки препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (1,8 мг, 5%).
LCMS (m/z): 512,2, 514,2 (M1), 0,54 мин;
ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 8,64-8,73 (м, 1Н), 7,84-7,96 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,35-7,38 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 5,16-5,24 (м, 1Н), 4,38 (дд, J=7,83, 10,17 Гц, 1Н), 3,75-3,92 (м, 2н), 3,60-3,72 (м, 1Н), 2,78-2,89 (м, 3Н).
Синтез 4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты
Следуя стадиям 4 и 5 на схеме 109, используя 5-бром-1-метил-1Н-имидазол, получали 4-(2-амино-5(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 313,1 (MH+), 0,3 мин.
- 211 032754
Синтез 4-(2-амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты
F О
Следуя стадиям 4 и 5 на схеме 109, используя 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1 Н-пиразол, получали 4-(2-амино-5-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридин-3 -ил)-2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 313,4 (MH4), 0,44 мин.
Синтез 4-(2-амино-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензойной кислоты
Следуя стадиям 4 и 5 на схеме 109, используя 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, получали 4-(2-амино-5-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-
2-фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 341 (MH4), 0,56 мин.
Пример 224.
Синтез ^)-4-(3-амино-6-(оксетан-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-К-(2-гидрокси-1 -фенилэтил)бензамида.
Стадия 1. Метил-4-(3-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоату (400 мг, 1,227 ммоль) в DME (12 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5'-гептаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (589 мг, 2,453 ммоль), ацетат калия (361 мг, 3,68 ммоль) и РбС^бррЦС^СЬ (100 мг, 0,123 ммоль). Реакционную смесь очищали N2 и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. Реакционные смеси разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт забирали в простом эфире и обрабатывали ультразвуком в течение 20 мин. Черное твердое вещество отфильтровывали. К фильтрату добавляли гептан. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая твердое вещество светло-желтого цвета. (250 мг, 54,6%).
LCMS (m/z): 292,2 (MH4), 0,47 мин (для бороновой кислоты).
Стадия 2. Метил-4-(3-амино-6-(оксетан-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К метил-4-(3-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (150 мг, 0,402 ммоль) в DME (6 мл) и карбонате натрия (1,5 мл, 3,0 ммоль) добавляли 3-йодоксетан (370 мг, 2,01 ммоль) и РбС^бррЦ-С^СЬ (32,8 мг, 0,042 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, выделяя продукт (13,5 мг, 11,0%).
- 212 032754
LCMS (m/z): 304,2 (MH+), 0,61 мин.
Стадия 3. 4-(3-Амино-6-(оксетан-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К метил-4-(3-амино-6-(оксетан-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (13 мг, 0,043 ммоль) в MeOH (1 мл) и THF (2 мл) добавляли LiOH (0,128 мл, 0,128 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Реакционные смеси подкисляли (pH~3) и растворитель выпаривали на роторном испарителе. Сырой продукт азеотропно обрабатывали толуолом и использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 290,1 (mH+), 0,46 мин.
Стадия 4. ^)-4-(3-Амино-6-(оксетан-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)бензамид.
К сырой 4-(3-амино-6-(оксетан-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоте (10 мг, 0,035 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли ^)-2-амино-2-фенилэтанол (14,22 мг, 0,104 ммоль), DIEA (0,030 мл, 0,173 ммоль), EDC (13,25 мг, 0,069 ммоль) и аза-HOBt (7,06 мг, 0,052 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт как соль TFA (11,5%).
LCMS (m/z): 409,2 (MH+), 0,597 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: м.д. 7,92-7,82 (м, 2H), 7,78-7,64 (м, 2H), 7,48-7,32 (м, 5H), 7,23-7,317,23 (м, 1H), 5,28-5,17 (м, 1H), 5,03-4,90 (м, 5H), 4,47-4,34 (м, 1H), 3,96-3,76 (м, 3H).
Примеры 225-227.
Синтез (+/-)-N-(2-амино-1-(3 -хлорфенил)этил)-4-(2-амино-5-( 1,3-диметил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензамида.
Следуя стадиям 1 и 2 на схеме 82, стадиям 5 и 6 на схеме 102, используя (+/-)-трет-бутил(2-амино-2(3-хлорфенил)этил)карбамат, получали (+/-)-Ы-(2-амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-амино-5-(1,3диметил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил)-2-фторбензамид.
LCMS (m/z): 479,3 (MH+), 0,54 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 8,16 (м, 2H), 7,87 (м, 1H), 7,47-7,18 (м, 7Н), 5,23 (м, 1H), 4,58 (с ушир., 2H), 3,88 (с, 3H), 3,19 (м, 2H), 2,36 (с, 3H).
Рацемическую смесь разделяли хиральной SFC (колонка ChiralPak 5 мкм AD, 4,6x100 мм, 5 мл/мин, EtOH+0,1%, DEA=30%). Полярный энантиомер, ^)-Ы-(2-амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2амино-5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 2,6 мин.
LCMS (m/z): 479,1 (MH+), 0,57 мин.
Менее полярный энантиомер, Щ)-Ы-(2-амино-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-амино-5-(1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-фторбензамид, получали при комнатной температуре в течение 3,22 мин.
LCMS (m/z): 479,1 (MH+), 0,57 мин.
Абсолютную стереохимию определяли на основании биохимических данных и состыковывающей-
ся модели. Синтез 4-(3 -амино-6-(( 1 г,4г)-4-дейтеридо-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной
кислоты.
Схема 115
Стадия 1. Метил-4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-дейтеридо-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
Раствор этил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (98 мг, 0,285 ммоль) в метаноле (1,903 мл), THF (0,952 мл) охлаждали до -78°C. К этому раствору медленно частями добавляли NaBD4 (32,4 мг, 0,856 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение
- 213 032754
ч. Реакционную смесь гасили раствором NH4Cl, затем раствором Na2CO3 и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой метил-4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-дейтеридо-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (81,4 мг, транс:цис=~4:1, 82%), который использовали для следующей стадии.
LCMS (m/z): 347,1 (MH+), 0,61 мин (главный, транс) и 0,64 мин (цис).
Стадия 2. 4-(3-Амино-6-((1г,4г)-4-дейтеридо-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойная кислота.
К раствору метил-4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-дейтеридо-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоата (81 мг, 0,234 ммоль) в THF (1559 мкл, ) и MeOH (780 мкл) добавляли LiOH (1 М раствор) (421 мкл, 0,421 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После того как pH фактор доводили до 5, реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырую 4-(3 -амино-6-(( 1 г,4г)-4-дейтеридо-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (99%) использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 333,1 (MH+), 0,47 мин (главный, транс) и 0,51 мин (цис).
Синтез ^)-2-амино-2-дейтеридо-2-(3-бром-5-фторфенил)этанола.
Схема 116
Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3
Стадия 1. (3-Бром-5-фторфенил)-1,1-ди-дейтеридо-метанол.
3-Бром-5-фторбензойную кислоту (5,3 г, 24,20 ммоль) растворяли в THF (81 мл). К этому раствору при 0°C добавляли LiAlD4 (1,102 г, 29,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли 1,1 мл воды, затем 1,1 мл 15% NaOH и 3,2 мл воды. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтровали через Celite и промывали Et2O, фильтрат концентрировали, получая сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией (0-30% EtOAc/гептан), получая (3-бром-5-фторфенил)1,1-ди-дейтеридо-метанол с 64%-ным выходом.
LCMS (m/z): 232,0 (MNa+), 0,69 мин.
Стадия 2. 3-Бром-5-фторбензальдегид-й1.
(3-Бром-5-фторфенил)-1,1-ди-дейтеридо-метанол (3,2 г, 15,4 ммоль) растворяли в DCM (51,5 мл) и охлаждали до 0°C. Перйодинан Десса-Мартина (9,83 г, 23,18 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Насыщенный раствор Na2S2O3/NaHCO3 (8:1) добавляли к смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали DCM. Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали флэш-хроматографией, получая 3-бром-5фторбензальдегид-й1 в форме твердого вещества белого цвета (2,6 г, 82%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 7,83 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 2H).
Стадия 3. ^)-2-Амино-2-дейтеридо-2-(3-бром-5-фторфенил)этанол.
Следуя стадиям 4-9 в схеме 74, используя 3-бром-5-фторбензальдегид-й1, получали ^)-2-амино-2дейтеридо-2-(3-бром-5-фторфенил)этанол как соль HCl.
LCMS (m/z): 235,0/237,0 (MH+), 0,40 мин.
Синтез Щ)-2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)-2,2-ди-дейтеридо-этанол гидрохлорида.
Схема 117
Стадия 1. ^)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино)уксусная кислота.
Раствор ^)-трет-бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)аллил)карбамата (1,235 г, 3,74 ммоль) в CCl4 (4 мл), ацетонитриле (4 мл) и воде (6 мл) обрабатывали перйодатом натрия (1,680 г, 7,85 ммоль) и RuCl3 (16 мг,
- 214 032754
0,075 ммоль). Через 1 ч реакция была завершена. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органические фракции промывали солевым раствором, затем фильтровали через целит и концентрировали. Сырой продукт повторно растворяли в бензоле, затем фильтровали и концентрировали снова, получая сырой продукт ^)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино)уксусную кислоту (1,30 г, 99%), которую использовали непосредственно.
LCMS (m/z): 348,2 (MH+), 0,52 мин.
Стадия 2. ^)-трет-Бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-2,2-дейтеридо-этил)карбамат.
При -10°C раствор ^)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (1,30 г, 3,73 ммоль) в DME (6 мл) обрабатывали N-метилморфолином (0,431 мл, 3,92 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь обрабатывали изобутил хлорформиатом (0,515 мл, 3,92 ммоль). Еще через 5 мин реакционную смесь фильтровали, и осадок промывали DME (4 мл). Объединенные органические фракции обрабатывали раствором NaBD4 (0,251 г, 5,97 ммоль) в воде (1 мл). При завершении реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органические фракции промывали солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ, получая целевое соединение, ^)-трет-бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-2,2-дейтеридоэтил)карбамат (55 мг, выход 4,4%).
LCMS (m/z): 337,3 (MH+), 1,03 мин.
Стадия 3. ^)-2-Амино-2-(3-бром-5-фторфенил)-2,2-ди-дейтеридо-этанол гидрохлорид.
Раствор ^)-трет-бутил(1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидрокси-2,2-дейтеридо-этил)карбамата (46 мг, 0,137 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (1368 мкл) перемешивали в течение ночи. Летучие материалы удаляли в вакууме. Сырой продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): 236/238 (MH+), 0,4 мин.
Синтез 4-(3-амино-6-(4-(гидроксиметил)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты.
Схема 118
Стадия 1 Стадия 2 Стадия 3
F О
Стадия 1. Этил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат.
4-Оксоциклогексанкарбоксилат этил (15,01 г, 88,16 ммоль) объединяли с этиленгликолем (21 мл, 4,27 экв.) и моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,2 г, 0,012 экв.) в безводном толуоле (50 мл), и смесь перемешивали 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали H2O (2*200 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (80 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 18,15 г этил-4-оксоциклогексанкарбоксилат этилен кеталя (96%).
LCMS (m/z): 214,8 (MH+), 0,74 мин.
Стадия 2. 1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-илметанол.
LiAlH4 (2,51 г, 66,3 ммоль) суспендировали в THF (60 мл) и затем охлаждали в ванне со льдом. К суспензии по каплям добавляли этил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (11,357 г, 53,0 ммоль), растворенный в THF (40 мл), и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, после чего LCMS показала полное восстановление SM. Реакционную смесь разбавляли про
- 215 032754 стым эфиром (200 мл) и гасили 2,5 мл воды, затем 5 мл (10% NaOH) и затем 7,5 мл воды. К этой смеси добавляли безводный MgSO4 и затем взбалтывали в течение 30 мин и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт с количественным выходом.
LCMS (m/z): 173,1 (MH4), 0,41 мин.
Стадия 3. 4-((Бензилокси)метил)циклогексанон.
1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-илметанол (1,33 г, 7,72 ммоль) растворяли в DMF (14 мл) и затем охлаждали до 0°С. К раствору частями добавляли NaH (0,402 г, 10,04 ммоль), смесь взбалтывали при 10°С в течение 1 ч и затем добавляли бензил бромид (1,194 мл, 10,04 ммоль), смесь взбалтывали в течение 72 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали простым эфиром, объединенные органические экстракты высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и сырой продукт, 8-(бензилокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан, растворяли в ацетонитриле (35 мл) и воде (25 мл) и обрабатывали 3н. HCl (13 мл), взбалтывали при комнатной температуре в течение 20 мин, после чего LCMS показала желаемый продукт. Реакционную смесь гасили водным раствором 40 ммоль NaOH и затем экстрагировали EtOAc (200 мл) и органический слой промывали водой и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (0-50% EtOAc/гептан), получая 1,23 г желаемого продукта в форме бесцветного сиропа (73%).
LCMS (m/z): 329,2 (MH4), 1,33 мин.
Стадия 4. 2-((4-(Бензилокси)метил)циклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-илметанол (1,23 г, 5,63 ммоль) растворяли в THF (22,5 мл) и охлаждали до -78°С. Затем добавляли по каплям LiHMDS (6,20 мл, 6,20 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, после чего 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (2,214 г, 6,20 ммоль) добавляли в одной части и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и после перемешивания в течение ночи. Следующим утром реакционную смесь гасили 1,0 М NaHSO4 и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разделяли между NaOH/простым эфиром и органический слой отделяли и промывали дважды 1,0 М NaOH, высушивали солевым раствором и затем MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт, 4-(бензилокси)метил)циклогекс-1-ен-1-ил трифторметансульфонат, с количественным выходом, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Промежуточный
4-(бензилокси)метил)циклогекс-1-ен-1-ил (1000 мг, 2,85 ммоль), B2(PIN)2 (1087 мг, 4,28 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (233 мг, 0,285 ммоль) и KOAc (560 мг, 5,71 ммоль) наполняли в микроволновую ампулу и затем добавляли диоксан (9,5 мл). Смесь эвакуировали и очищали N2 и затем нагревали до 100°C в течение 22 мин в микроволновой печи. Сырую смесь разбавляли простым эфиром и водой и органический слой отделяли и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией (0-10% EtOAc/гептаны), получая желаемый продукт (51%).
LCMS (m/z): 219,2 (MH4), 0,88 мин.
Стадия 5. Метил-4-(3-амино-6-(4-(бензилокси)метил)циклогекс-1-ен-1-ил)пиразин-2-ил-2фторбензоат.
Метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоат (343 мг, 1,051 ммоль), 2-(4(бензилокси)метил)циклогес-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (414 мг, 1,261 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (86 мг, 0,105 ммоль) помещали в микроволновую ампулу и затем добавляли DME (3,5 мл). Затем добавляли 2,0 М Na2CO3 (1261 мкл, 2,52 ммоль) и смесь дегазировали и очищали азотом и затем нагревали при 115°C в течение 30 мин, по истечении которых реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и органический слой отделяли и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали, и остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% EtOAc/гептан), получая 381 мг желаемый продукт в форме твердого вещества желтого цвета (81%).
LCMS (m/z): 448,2 (MH4), 1,16 мин.
Стадия 6. Метил-4-(3-амино-6-(4-(гидроксиметил)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
Метил-4-(3-амино-6-(4-(бензилоксиметил)циклогекс-1-ен-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (381 мг, 0,851 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и затем добавляли MeOH (15 мл) и затем добавляли Pd/C (влажность 10%) (550 мг, 0,517 ммоль). Смесь обрабатывали вакуумом и очищали водородом и этот цикл повторяли трижды, затем, наконец, выдерживали под водородом в течение ночи. После 14 ч LCMS показала алкеновую насыщенность, но только частичное удаление защитной группы бензила, поэтому добавляли дополнительное количество Pd/C (влажность 10%) (700 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 5 ч, по истечении которых наблюдали полное удаление защитной группы бензила. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 215,6 мг желаемого продукта как смесь диастереомеров (неуказанное отношение цис/транс) (70%).
LCMS (m/z): 360,2 (MH4), 0,71, 0,72 мин.
Стадия 7. (S)-4-(3-Амино-6-(4-(гидроксиметил)циклогексил)пиразин-2-ил)-N-(1-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил-2-фторбензамид.
Метил-4-(3-амино-6-(4-(гидроксиметил)циклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (215,6 мг, 0,600 ммоль) растворяли в THF (3 мл), и затем добавляли MeOH (3 мл) и затем добавляли 1,0 М LiOH (2400 мкл, 2400 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали в течение ночи, и следующим утром LCMS
- 216 032754 показала формирование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем дважды азеотропно обрабатывали THF (10 мл каждый) и затем подкисляли с использованием 1,5 мл 4,0н. HCl в диоксане и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (5 мл) и использовали на следующей стадии как таковой.
LCMS (m/z): 346,2 (МН4), 0,57, 0,58 мин.
Синтез 4-(3-амино-6-(( 18,48)-4-фторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты.
Схема 119
Стадия 1. Метил-4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
Метил-4-(3-амино-6-(4-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (401,4 мг, 1,169 ммоль) суспендировали в MeOH и охлаждали до 0°C. К смеси добавляли NaBH4 (133 мг, 3,51 ммоль), растворенный в MeOH (5 мл), и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, по истечении которых реакция была завершена. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и насыщенным NaHCO3 и органический слой промывали дважды водой и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 339,4 мг желаемого продукта (84%).
LCMS (m/z): 346,2 (MH4), 0,63 мин.
Стадия 2. Метил-4-(3-амино-6-((18,48)-4-фторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
Колбу, содержащую раствор метил-4-(3-амино-6-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензоата (339,4 мг, 0,983 ммоль) в ацетонитриле (3,2 мл), охлаждали до 0°C в ванне лед/солевой раствор и добавляли перфторбутансульфонил фторид (530 мкл, 2,95 ммоль), затем триэтиламин тригидрофторид (480 мкл, 2,95 ммоль) и триэтиламин (1233 мкл, 8,84 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 мин. По истечении этого времени LCMS показала отношение 2,5:1 удаления против желаемого продукта. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc, органический экстракт промывали дважды водой и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая смесь сырого продукта, которую тщательно хроматографировали (0-60% EtOAc/гептан), получая 67,5 мг желаемого продукта. (19,8%).
LCMS (m/z): 348,2 (MH4), 0,86 мин.
Стадия 3. 4-(3-Амино-6-((18,48)-4-фторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
Метил-4-(3 -амино-6-(( 18,48)-4-фторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (67,5 мг,
0,194 ммоль) растворяли в THF (1 мл) и MeOH (1 мл) и затем добавляли 1,0 М LiOH (0,777 мл, 0,777 ммоль). Реакционную смесь взбалтывали при комнатной температуре. Через 1 ч LCMS показала формирование желаемой кислоты.
LCMS (m/z): 334,2 (MH4), 0,70 мин.
Синтез 3-бром-5-((1г,4г)-4-фторциклогексил)пиразин-2-амина.
Схема 120
Стадия 1. (18,48)-4-(5-Аминопиразин-2-ил)циклогексанол.
4-(5-Аминопиразин-2-ил)циклогексанон (1,049 г, 5,48 ммоль) растворяли в THF (10 мл) и охлаждали до 0°C. L-селектрид (12,06 мл, 12,06 ммоль) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 20 мин, по истечении которых реакция была завершена. Реакционную смесь гасили 5н. NaOH (40 ммоль) и затем MeOH (5 мл). Реакционную смесь разбавляли 2-метил-THF, водный слой отделяли и органический слой промывали солевым раствором и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт в отношении 95:5 цис/транс, который затем растирали с простым эфиром, чтобы получить 586,3 мг бледно-желтого осадка в качестве желаемого продукта (55%).
LCMS (m/z): 194,1 (MH4), 0,32 мин.
- 217 032754
Стадия 2 и 3. 3-Бром-5-((1r,4r)-4-фторциклогексил)пиразин-2-амин.
Следуя стадиям 2 и 3 на схеме 119, получали 3-бром-5-((1r,4r)-4-фторциклогексил)пиразин-2-амин. LCMS (m/z): 276,0 (MH+), 0,81 мин.
Синтез 4-(3-амино-6-(4-цианоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты
Следуя стадиям 4-7 на схеме 118, получали 4-(3-амино-6-(4-цианоциклогексил)пиразин-2-ил)-2фторбензойную кислоту.
LCMS (m/z): 341,2 (MH+), 0,64, 0,66 мин (транс, цис).
Таблица 5 Соединения, полученные с использованием способа 3, описанного выше
фторфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид амино-1-(3хлорфенил)этил )-4-(3-амино6циклогексилпир азин-2-ил)-2фторбензамид
амино-5-(1метил-1Н- 218 032754
Гц, 1Н), 7,17 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 7,02 (дт, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 6,51 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 5,23 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 3,963,89 (м, ЗН), 3,90-3,80 (м, 2Н)
230 F 0 X UX SO2Me \ ,N^ \=N (S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Нпиразол-5ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1(3- (метилсульфони л)фенил) этил)бензамид 510,3 0,51 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,95-7,87 (м, 2Н), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1Н) , 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н) , 6,50 (с, 1Н) , 5,31 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 4,00-3,86 (м, 5Н) , 3,12 (с, ЗН)
231 F 0 V х0^йЛ9 \=N (S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Нпиразол-5ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1- (m-tolyl) этил)бензамид 446,3 0,64 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,91 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,52- 7,40 (м, 2Н) , 7,28-7,13 (м, ЗН), 7,10 (д,
- 219 032754
J=6,7 Гц, 1Η) ,
6, 51 (Л, J=2,0
Гц, 1H), 5,24-
5,15 (м, 1H),
3,95 -3,89 (m,
3Η) , 3,89-3,74
(м, 2H)
(S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Н
232 пиразол-5ил)пиридин-3ил)-N-(1-(3хлор-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
484,2
XH ЯМР (400 МГц,
CD3OD) i 68,13 (д,
J=2,3 Гц, 1H),
8,00 (Л, J=2,0
ГЦ, 1Н), 7,91
(т, J=7,8 Гц,
1H) , 7,56-7,45
(m, 3H), 7,30
(c, 1Н), 7,18-
7,10 (м, 2H) ,
6,50 (Л, J=2,0
ГЦ, 1Н) , 5,18
(т, J=5,7 Гц,
1H) , 3,91 (с,
3H) , 3,90-3,81
(m, 2H).
233
(S)-N-(2амино-1-(3хлорфенил)этил )-4-(2-амино5-(1-метил-1Нпиразол-5ил)пиридин-3ил)-2фторбензамид
465,2
0,55 ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,107,98 (м, 1Н),
7,90-7,75 (м,
2Η), 7,50-7,25 (м, 7Η), 6,456,32 (μ,1Η) ,
5,46-5,30(μ,
1Η) , 3,81(с,
3Η), 3,48-3,28 (μ, 2Η)
(S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Н234 имидазол-5ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(1-(3фторфенил)-2450,3
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ8,87 (с,
1Н) , 8,54 (д,
J=4,7 Гц, 1Н) ,
8,08 (д, 0 г=2,0
Гц, 1Н) , 7,79
(т, J=7,6 Гц,
1Н) , 7,64 (д,
- 220 032754
гидроксиэтил)б J=2,3 Гц, 1Н),
ензамид 7,57 (д, J=l, 6
Гц, 1Н), 7,43-
7,32 (м, ЗН) ,
7,32-7,23 (м,
1Н), 7,19 -7,12
(м, 2Н) , 7,08
(Д, J=9,8 Гц,
1Н), 6,92 (дт,
J=2,0, 8,4 ГЦ,
1Н), 5,15 -5,09
(м, 1Н) , 3,83-
3,71 (м, 5Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,97
(с, 1Н), 8,66
(с ушир., 1Н) ,
(S)-4-(2- 8,18 (д, J=2,0
амино-5-(1 — Гц, 1Н) , 7,88
метил-1Н- (т, J=7,8 Гц,
имидазол-5- 1Н), 7,72 (д,
ил)пиридин-3- 466, 4 0,55 J=2,0 Гц, 1Н) ,
ил)-N-(1—(3— 7,67 (д, J=l, 6
хлорфенил)-2- Гц, 1Н), 7,50-
гидроксиэтил)- 7,40 (м, ЗН) ,
2-фторбензамид 7,40-7,25 (м,
ЗН) , 5,20 (д,
J=5,9 Гц, 1Н) ,
3,95-3,81 (м,
5Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,21-
4-(2-амино-5- 8,12 (м, 2Н) ,
(1-метил-1Н- 8,05 (с, 1Н) ,
пиразол-4- 7,99 (т, J=7,8
ил)пиридин-3- 437,2 0,62 Гц, 1Н) , 7,88
ил)-N-((6 (с, 1Н), 7,81
хлорпиридин-2- (т, J=7,6 Гц,
ил)метил)-2- 1Н), 7,54 -7,44
фторбензамид (м, 2Н) , 7,41
(Д, J=7,8 Гц,
1Н), 7,37 (д,
- 221 032754
4-(2-амино-5(1-метил-1Нпиразол-4((1-метил-1Нпиразол-4мид )метил)бенза
238
F О
ил)пиридин-3-
N-N /
4-(2-амино-5(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(тиазол-2илметил)бензам ид
4-(2-амино-5(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3(тиофен-3илметил)бензам
J=7,8 Гц, 1Н) ,
4,71 (с, 2Н) ,
3,94 (с, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ = 8,15
(кв. , J=2,2 Гц,
2Н) , 8,05 (с,
1Н) , 7,94- -7,87
(м, 2Н) , 7,62
(С, 1Н), 7 ',53-
7,42 (м, ЗН) ,
4,46 (с, 2Н) ,
3,93 (с, ЗН) ,
3,87 (с, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ = 8,15
(д, J=2,0 Гц,
1Н) , 8,17 (д,
J=2,3 Гц, 1Н) ,
8,05 (с, 1Н) ,
7,98 (т, С Г=7,8
Гц, 1Н) , 7,88
(с, 1Н), 7,75
(д, J=3,5 Гц,
1Н) , 7,56 (д,
J=3,5 Гц, 1Н) ,
7,52-' 7,43 (м,
2Н) , 4,92 (с,
2Н) , 3,93 (С,
ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ8,15 (д,
J=2,3 ГЦ, 1Н) ,
8,09 (с, 1Н) ,
8,03 (с, 1Н) ,
7,94-' 7,84 (м,
2Н) , 7,48- -7,37
(м, ЗН) , 7,31
(с ушир., 1Н) ,
7,13 (д, с Г=3,9
- 222 032754
Гц, (с, (с, 1Н) , 2Н) , ЗН) 4,62 3,93
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,16
(кв. , J=2, 1 Гц,
2Н) , 8,05 (с,
(S)-4-(2- 1Н) , 7,92 (т,
амино-5-(1- J=7, 8 Гц, 1Н) ,
метил-1Н- 7,88 (с, 1Н) ,
/ОН
F 0 пиразол-4- 7,51 -7,44 (м,
nh2 A Γ'Ν' H ΎΥ ил)пиридин-3- 2Н) , 7,29 (с,
240 ,-4/,
V ил)-2-φτορ-Ν- 482,2 0,6 1Н) , 7,18 (д,
,ΑΧ (1- (З-фтор-5- J=9, 8 Гц, 1Н) ,
\ // N-N / (фторметил)фен 7,07 (д, J=9,0
ил)-2- Гц, 1Н) , 5,45
гидроксиэтил)б (с, 1Н) , 5,34
ензамид (с, 1Н) , 5,23
(т, J=5,9 Гц,
1Н) , 3,93 (с,
ЗН) , 3,92 -3,82
(м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,16
(с, 2Н) , 8,06
(с, 1Н) , 7,96-
(S)-4-(2-
амино-5-(1- 7,90 (м, 1Н) ,
метил-1Н- 7,89 (с, 1Н) ,
/ОН
I II = 7,56 (дд,
nh2 ril пиразол-4-
L I H J=2, 0, 7,0 Гц,
<^<F ил)пиридин-3-
241 О Cl ил)-Ν-(1-(3- 484,1 0,67 1Н) , 7,53 -7,45
A хлор-4- (м, 2Н) , 7,44-
N-N / 7,37 (м, 1Н) ,
фторфенил)-2-
7,25 (т, J=8, 8
гидроксиэтил)- Гц, 5,23-
1Н) ,
2-фторбензамид
5,15 (м, 1Н) ,
3,94 (с, 2Н) ,
3,92 -3,80 (м,
2Н)
- 223 032754
242 nh2 N^ F О XH Jr n%z+/F AJ H U ж (S)-4-(2амино-5-(1,5диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν- 496,2 0,60 ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ (Д, J=2,2 1Н), 7,96 J=2,l Гц, 7,95-7,90 1H), 7,66 1H), 7,52 J=l, 5 0,5H), 7,49 1H), 7,47 J=l, 7 0,5H), 7,30 8,01 ГЦ, (д, 1H) , (м, (C, (Д, Гц, (c, (Д, Гц, (д,
(1- (З-фтор-5- J=0,9 Гц, 1H),
N-N / (фторметил)фен 7,19 (д, 0 Г=9,8
ил)-2- Гц, 1H) , 7,09
гидроксиэтил)б (д, J=8,5 ГЦ,
ензамид 1H), 5,46 (c,
1H), 5,35 (c,
1H), 5,24 (t,
J=5,8 Гц, 1H) ,
3,95-3,86 (m,
2H), 3,86 (C,
ЗН), 2,42 (c,
ЗН)
XH ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,02
(Д, J=2,2 Гц,
(S)-4-(2- 1Н), 7,97 (д,
амино-5-(1,3- J=2,2 Гц, 1H) ,
диметил-1Н- 7,94-7,88 (м,
F 0 /°H пиразол-4- 1H), 7,85 (с,
nh2 ΛΛη'ΊΓτ' ил)пиридин-3- 1H), 7,51- 7,44
243 nA/ V ил)-2-φτορ-Ν- 496,2 0,61 (m, 2H) , 7,29
(1- (З-фтор-5- (Д, J=0,9 Гц,
ότ
N-N / (фторметил)фен 1H), 7,18 (д,
ил)-2- J=9,8 Гц, 1Н) ,
гидроксиэтил)б 7,07 (д, 0 Г=8,5
ензамид Гц, 1H) , 5,45
(с, 1H), 5,33
(с, 1H), 5,23
(t, J=5,9 Гц,
- 224 032754
1Н) , (м, 3,84 2,36 3,93-3,86 2Н), 3,86- (м, ЗН), (с, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,15
(с, 2Н), 8,06
(с, 1Н), 7,93-
(S)-4-(2- 7,85 (м, 2Н) ,
о /°н амино-5-(1-
7,50 -7,41 (м,
nh2 ΑνΆα метил-1Н-
н L J 2Н) , 4,03-3,97
nA пиразол-4-
244 U J ил)пиридин-3- 438,6 0,65 (м, 1Н) , 3,93
A (с, ЗН) , 3,72
ил)-N-(1
циклогексил 2 (д, J=5,l Гц,
/ 2Н) , 1,94-1,74
гидроксиэтил)-
(м, 4Н), 1,74-
2-фторбензамид
1,64 (м, 2Н) ,
1,38 -1,08 (м,
5Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,19
(д, J=2,35 Гц,
1Н) , 7,91 (с,
4-(2-амино-5- 1Н) , 7,87 (т,
F о (1-метил-1Н- J=7, 33 Гц, 1Н) ,
nh2 rA ΛνΑΠ пиразол-4- 7,77 (с, 1Н),
nA к/ н Μ ил)пиридин-3- 7,66 (Д, J=2,35
245 chf2 452,1 0,67
ил)-N-(3- Гц, 1Н), 7,58
Λ N-N (дифторметил)б (с, 1Н), 7,55
ензил)-2- (д, J=7,04 Гц,
фторбензамид 1Н) , 7,38-7,51
(м, 4Н), 6,59-
6, 92 (м, 1Н),
4,67 (с, 2Н),
3,91 (с, ЗН)
4-(2-амино-5- ХН ЯМР (400 МГц,
F о (1-метил-1Н- CD3OD) δ 8,92
nh2 A Aw
nA А/ H IM пиразол-4- 480/4 (д, J=3,52 Гц,
246 Br ил)пиридин-3- 82 0,72 1Н) , 8,15 (с,
A ил)-N-(3- 2Н) , 8,05 (с,
N-N \ бромбензил)-2- 1Н) , 7,92 (т,
фторбензамид J=7, 33 Гц, 1Н),
- 225 032754
247
(S)-4-(3амино-6-(1,5диметил-1Нпиразол-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенз амид
248
(S)-Ν-(2амино-1-(3хлорфенил)этил )-4-(2-амино5-(1,5диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2фторбензамид
249
(S)-4-(3амино-6-(1,3,5 триметил-1Нпиразол-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенз амид
447,1
478,9
461,1
0,58
7,88 (с, 1Н) ,
7,57 (с, 1Н) ,
7,41-7,51 (м,
3Η) , 7,37 (Д.
J=7,43 Гц, 1Н) .
7,21-7,31 (м,
1Η) , 4,60 (д.
J=5,87 Гц, 2Н) ,
3,93 (с, ЗН) )
Ν/Α ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) d 7,937,77 (м, ЗН),
7,60-7,43 (м,
2Η), 7,43-7,28 (м, 5Η),5,475,33 (μ,1Η) ,
3,82-3,68(μ,
3Η), 3,47-3,30 (μ, 2Η) , 2,392,24 (μ, 3Η)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) 1 d 8,01
(с, 1Н) , 7,85
(м, 1Н) , 7,70
(м, 1Н) , 7,63
(м, 1Н) , 7,41
(м, 2Н) , 7,34
(м, 2Н) , 7,27
(м, 1Н) , 5,20
(м, 1Н) , 3,84
(м, 2Н) , 3,79
(с, ЗН) , 2,39
(С, ЗН) , 0,32
- 226 032754
(с, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,91-
(S)-N-(2-
амино-l-(3- 7,80 (м, 1Н) ,
7,79-7 , 67 (м,
/NH2 хлорфенил)этил
F 0 )-4-(2-амино- 2Н) , 7,49 -7,43
nh2 A 'N (м, 1Н) , 7,42-
ϊήτ 5-(1,3,5
250 T Cl 493,3 0,56 7,25 (м, 6Н) ,
AA триметил-1Н- 5,45-5 ,30 (м,
Чт пиразол-4-
N-N ил)пиридин-3- 1Н) , 3,67 (С,
\ ЗН) , 3,46 -3,30
ил)-2-
(м, 2Н) , 2,17
фторбензамид
(С, ЗН), 2,10
(с, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
(S)-4-(3- CD3OD) δ 7,80-
7,71 (м, 2Н) ,
/ОН амино-6-
F 0 7,56 (м, 1Н) ,
циклопропилпир
nh2 rY N азин-2-ил)-2- 7,49 (м, 1Н) ,
H 1 J
251 M AA AA φτορ-Ν-(2- 393,1 0,71 7,36-7 , 15 (м,
гидрокси-1- 5Н) , 5,11 (м,
1
Δ 1Н) , 3,76 (м,
фенилэтил)бенз
2Н) , 1,94 (м,
амид 1Н) , 0,82 (м,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,82-
/NH2 (S)-Ν-(2-амино 7,75 (м, 2Н) ,
7,58 (м, 1Н) ,
7 1 фенилэтил)-
nh2 ΥΥ N ΎΎ 4-(З-амино-6- 7,49 (м, 1Н) ,
H 1 J
252 nA φ AA AA циклопропилпир 392,2 0,63 7,43-7 ,26 (м,
азин-2-ил)-2- 5Н) , 5,39 (м,
1
Δ 1Н) , 3,36 (м,
фторбензамид
2Н) , 1,94 (м,
1Н) , 0,81 (м,
4Н)
.OH (S)-4-(2- ХН ЯМР (400 МГц,
F О X
NH2 ri ΆΑ Ή X- амино-5-(1- CD3OD) δ м.д.
1 H
u метил-1Н- 8,06 (м, 1Н) ,
253 T 500,1 0,65
F^F пиразол-4- 7,99 (м, 1Н) ,
A ил)пиридин-3- 7,90 (м, 1Н) ,
N-N
\ ил)-Ν-(1-(3- 7,79 (м, 1Н) ,
- 227 032754
(дифторметил) - 7,38 (μ, 2Η) ,
5-фторфенил)- 7,26 (Д, J=9,0
2- Гц, 1Η), 7,13
гидроксиэтил)- (д, J=8,6 Гц,
2-фторбензамид 1Н) , 6,88 -6,49
(т, J-56 Гц,
1Н) , 5,39 (с,
2Н) , 5,17 (т,
J=5, ' 7 Гц, 1Н) ,
3,83 (с, ЗН) ,
3,82 (м, 2Η )
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,77- -8,61 (м,
(S)-4-(2- 1Н) , 8,17 -8,08
амино-5-(1 — (м, 1Η) , 8,03-
метил-1Н- 7,95 (μ, 1Н) ,
пиразол-5- 7,95- -7,83 (м,
ил)пиридин-3- 1Η) , 7,57 -7,35
ил)-2-φτορ-Ν- 464,2 0,56 (м, 6Η) , 7,35-
(1-(3- 7,26 (μ, 1Н) ,
(фторметил)фен 6, 54- -6, 43 (м,
ил)-2- 1Η) , 5,43 (С,
гидроксиэтил)б 1Η) , 5,32 (с,
ензамид 1Η) , 5,28 -5,19
(μ, 1Η) , 3,91
(с, 1Η) , 3,91-
3,79 (μ, 2Η )
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
(S)-4-(2- 8,69 (μ, 1Н) ,
амино-5-(1,3-
диметил-1Н- 8,02 (μ, 7Н) ,
7,97 (μ, 7Н) ,
пиразол-4-
ил)пиридин-3- 7,56- -7,38 (м,
6Η) , 7,33 (м,
ил)-2-φτορ-Ν- 478,3 0,58
1Η) , 5,44 (с,
(1-(3- 1Η) , 5,32 (с,
(фторметил)фен
ил)-2- 1Η) , 5,25 (м,
1Η) , 3,96 -3,82
гидроксиэтил)б (μ, 2Η) , 3,86
ензамид (C, 3Η) , 2,36
(с, : 3Η)
- 228 032754
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,60 (м, 1Н) ,
(S)-4-(2-
7,9 (м, 1Н) ,
амино-5-(1,5-
диметил-1Н- 7,86 (м, 1Н) ,
7,82 (м, 1Н) ,
пиразол-4- 7,56 (м, 1Н) ,
ил)пиридин-3- 7,43- -7,27 (м,
ил)-2-φτορ-Ν- 478,2 0,58 5Н) , 7,24 (м,
(1-(3- 1Н) , 5,35 (С,
(фторметил)фен 1Н) , 5,23 (с,
ил)-2-
гидроксиэтил)б 1Н) , 5,16 (м,
1Н) , 3,85 -3,72
ензамид (м, 2Н) , 3,76
(с, ЗН) , 2,32
(С, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,69 (м, 1Н) ,
(S)-4-(3- 7,86 (м, 2Н) ,
амино-6- 7,73- -7,58 (м,
(тетрагидро- 2Н) , 7,56 -7,38
2Н-пиран-4- (м, ЗН) , 7,33
ил)пиразин-2- (м, 1Н) , 5,44
ил)-2-φτορ-Ν- 469,2 0,63 (С, 1Н) , 5,32
(1-(3- (С, 1Н) , 5,24
(фторметил)фен (м, 1Н) , 4,04
ил)-2- (м, 2Н) , 3,94-
гидроксиэтил)б 3,78 (м, 2Н) ,
ензамид 3,57 (м, 2Н) ,
2,94 (м, 1Н) ,
1,97- -1,78 (м,
4Н)
(S)-4-(3- ХН ЯМР (400 МГц,
амино-6- CD3OD) δ м.д.
(тетрагидро- 7,86 (м, 2Н) ,
2Н-пиран-4- 515,2 7,72- -7,58 (м,
ил)пиразин-2- /517, 0,71 2Н) , 7,56 -7,38
ил)-N- (1- ( 3- 1 (м, ЗН) , 7,48-
бромфенил)-2- 7,38 (м, 2Н) ,
гидроксиэтил)- 7,29 (м, 1Н) ,
2-фторбензамид 5,44 (с, 1Н) ,
- 229 032754
5,32 (с, 1Н) ,
5,18 (м, 1Н) ,
4,05 (м, 2Н) ,
3,85 (м, 2Н) ,
3,57 (м, 2Н) ,
2,95 (м, 1Н) ,
1,97- -1,78 (м,
4Н)
259
260
(S)-4-(3амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N- (1— ( 3 — бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид (S)-4-(2амино-5-(1(дифторметил)5-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(1-(3(фторметил)фен ил)-2гидроксиэтил)б ензамид
533,2 /535,
514,3
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,86 (м, 2Н) ,
7,73-7. , 60 (м,
2Н) , 7,56 -7,38
(м, ЗН), 7,46
(с, 1Н), 7,30-
7,17 (м, 2Н) ,
5,17 (м, 1Н) ,
4,04 (м, 2Н) ,
3,86 (м, 2Н) ,
3,57 (м, 2Н) ,
2,95 (м, 1Н) ,
1,97-1, ,79 (м,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д
7,93 (м, 1Н) ,
7,87-7 ,77 (м,
2Н) , 7,74 (с,
1Н) . 7,45 ( Т ,
J=60 Гц, 1Н) ,
7,41-7 ,28 (м,
5Н) , 7,23 (м,
1Н) , 5,28 (Д.
J=4 8 Гц, 1Н),
5,15 (м, 1Н),
3,78 (м, 2Н) ,
2,46 (с, ЗН)
- 230 032754
261 F NH2 Αγ Ά N-N AF F 0 /ОН (S)-4- (2- амино-5-(1- (дифторметил)- 3-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(1-(3(фторметил)фен ил)-2гидроксиэтил)б ензамид 514,2 0,63 ХН ЯМР (400 CD3OD) δ МГц, м.д. 1Н) , 1Н) , (м, -7,28 7,32 1Н) , 1Н) , J=4 8 5,15 3,78 2,31
8,2 7,97 7,87 2Н) , (м, (т, 7,23 5,28 Гц, (м, (м, (С, (м, (м, -7,77 7,4 5Н) , J=60, (м, (д, 2Н) , 1Н) , 2Н) , ЗН)
'Ν'
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,93 (м, 1Н) ,
(S)-4-(2- 7,87 (м, 1Н) ,
амино-5-(1- 7,81 (м, 1Н) ,
(дифторметил)- 7,75 (С, 1Н) ,
F 0 X .он 5-метил-1Н- 7,46 (т, J=5 6
NH2 Гу 'N / ту пиразол-4- Гц, т) , 7,38
τ ил)пиридин-3- (м, 2Н) , 7,19
262 у Υ ил)-2-φτορ-Ν- 532,3 0,66 (м, 1Н) , 7,9
N-N (1-(З-фтор-5- (д, J=12 ГЦ,
AF F (фторметил)фен 1Н), 6, 98 (д,
ил)-2- J=8 Гц, 1Н) ,
гидроксиэтил)б 5,3 (д, J=4 8
ензамид Гц, 2Н) , 5,14
(м, 1Н) , 3,78
(м, 2Н) , 2,46
(С, ЗН)
ХН ЯМР (500 МГц,
(S)-4- (2-
МЕТАНОЛ-сЦ) δ
амино-5-(1-
F 0 /ОН 8,19 (д, J= =2,35
Σ метил-1Н-
NH2 Ах Ν' Υ пиразол-4- ГЦ, 1Н) 7,91
N 11^ τ (с, 1Н) 7,86
263 1 CI ил)пиридин-3- 466, 1 0,64
ил)-Ν-(1-(3- (т, J=7,83 Гц,
1Н) 7,77 (с,
N-N \ хлорфенил)-2- 1Н) 7,67 (д,
гидроксиэтил)- J=2, 35 Гц, 1Н)
2-фторбензамид 7,49 -7,39 (м,
- 231 032754
ЗН) 7,39-7,25
(м, ЗН) 5,19
(т, J=5, 87 Гц,
1Н) 4, 02-3,78
(м, 5Н) .
264
(S)-4-(2амино-5-(1(дифторметил) 5-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N-(1- (3хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
265
(S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Н1,2,3-триазол5-ил)пиридин3-ил)-N-(1-(3хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
266
(S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Н1,2,3-триазол5-ил)пиридин3-ил)-N-(1-(3бромфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
516, 1
529/5
511/5
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ Μ. Д
8,2 (м, 1Η) ,
8,1 (м, 1Η) ,
7,6 (м, 1Η) ,
7,55 (μ, 1Η) ,
7,48-7,20 (μ,
7Η), 5,32 (μ,
1Η) , 4,03 (μ,
2Η), 2,54 (C,
3Η)
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,20 (д, J=2,0
ГЦ, 1Н), 7,96-
7,83 (м, ЗН) ,
7,53 -7,39 (м,
ЗН) , 7,27 (д,
J=8, 2 Гц, 1Н) ,
7,19 (д, J=9,8
Гц, 1Н) , 5,17
(с, 1Н) , 4,13
(с, ЗН) , 3,86
(дд, J=6, 1 , θ,Ο
Гц, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,19 (м, 1Н) ,
7,91 (м, 1Н) ,
7,89 (м, 2Н) ,
7,61 (С, 1Н) ,
7,53- 7,36 (м,
4Н) , 7,36- -7,21
(м, 1Н) , 5,48
(с, 2Н) , 5,18
(т, J=5,9 Гц,
1Н) , 4,13 (с,
- 232 032754
ЗН), 3,86 (дд, J=5,9, 8,6 Гц, 2Н)
267 F Ο ΑΗ NH2 Ар N'A4''' ΛΑ V \ /N^ N=N (S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Н- 1,2,3-триазол- 5-ил)пиридин3-ил)-2-фторN-(1- (3-фтор5-йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 577,1 0,67 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,20 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,967,83 (м, ЗН) , 7,53-7,39 (м, ЗН), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=9,8 Гц, 1Н) , 5,17 (с, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 3,86 (дд, J=6,l, 8,0 Гц, 2Н).
268 F 0 A ApC^^ An Λ HN-N (S)-4-(3амино-6-(1Нпиразол-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенз амид 419,2 0,585 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,64 (с ушир., 1Н) 8,35-8,27 (м, 1Н) 8,09 (с, 2Н) 7,927,82 (м, 1Н) 7,78-7,61 (м, 2Н) 7,50-7,21 (м, 5Н) 5,295,14 (м, 1Н) 3,92-3,76 (м, 2Н)
269 1 0 r°H nh2 %in/4A N H N-N / (S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-Ν-(2гидрокси-1фенилэтил)-2метилбензамид 428,2 0,57 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,23-7,96 (м, ЗН) , 7,88 (с, 1Н), 7,58 (д, J=7,83 Гц, 1Н) , 7,51-7,01 (м, 7Н), 5,23 (дд, J=7,83, 5,09 Гц, 1Н), 4,073,53 (м, 5Н) , 2,44 (с, ЗН)
- 233 032754
270
(S)-4-(2амино-5-(1,3диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N- (1- (3(дифторметил)5-фторфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид
514,1
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,06-
7,78 (м, 4Н) ,
7,53- 7,42 (м,
ЗН) , 7,35 (д,
J=9,8 Гц, 1Н) ,
7,23 (д, J=8,6
Гц, 1Н) , 6, 97-
6,58 (т, J=5 6
Гц, 1Н) , 5,48
(с, 2Н) , 5,26
(т, J=5,7 Гц,
1Н) , 3,89 (м,
2Н) , 3,85 (с,
ЗН) , 2,36 (С,
ЗН)
271
(S)-4-(2амино-5-(1,5— диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N- (1- (3(дифторметил)5-фторфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид
514,2
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) ) δ м.д.
8,03- 7,85 (м,
ЗН) , 7,64 (с,
1Н) , 7,55 -7,41
(м, ЗН) , 7,35
(д, J=9,4 Гц,
1Н) , 7,23 (д,
J=8,6 Гц, 1Н) ,
6, 99- 6, 56 (т,
J=5 6 ГЦ, 1Н) ,
5,48 (с, 2Н) ,
5,26 (т, J=5,7
Гц, 1Н) , 3,91
(м, 2Н) , 3,84
(с, ЗН) , 2,40
(С, ЗН)
272
(S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Н1,2,3-триазол5-ил)пиридин3-ил)-N-(1-(3(дифторметил)5-фторфенил)2501,1
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,20
(д, J=2,0 Гц,
1Н) , 7,95 -7,82
(м, ЗН) , 7,54-
7,42 (м, ЗН) ,
7,34 (д, J=9,4
Гц, 1Н) , 7,22
(д, J=8,6 Гц,
- 234 032754
гидроксиэтил)- 2-фторбензамид 1Н) , J=5, 4, 13 3, 97 2Н) 5,25 9 Гц, (с, -3,80 (т, 1Н) , ЗН) , (м,
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7, 94 (м, 1Н) ,
(S)-4-(2- 7, 85 -7,76 (м,
амино-5-(1- 2Н) , 7,74 (с,
(дифторметил) - 1Н) , 7,65 -7,25
F 0 rOH 5-метил-1Н- (т, J=60 Гц,
NH2 [|ψ пиразол-4- 1Н) , 7,45 -7,34
1 l|^ ил)пиридин-3- (м, ЗН) , 7,25
273 550,1 0,73
ил)-N-(1-(3- (д, J=9,8 Гц,
N-N (дифторметил)- 1Н) , 7,13 (д,
AF F 5-фторфенил)- J=8, 6 Гц, 1Н) ,
2- 6, 89 -6,49 (т,
гидроксиэтил)- J=5 6 Гц, 1Н) ,
2-фторбензамид 5,21 -5,08 (м,
1Н) , 3,89 -3,70
(м, 2Н) , 2,46
(С, ЗН)
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
(S)-4-(2- 8,28 (с, 1Н) ,
амино-5-(1- 8, 07 (д, J=2,0
(дифторметил)- Гц, 1Н) , 7,98-
F о /°н 3-метил-1Н- 7, 81 (м, 2Н) ,
nh2 AN^^F η пиразол-4- 7,61 -7,45 (м,
ил)пиридин-3- 4Н) , 7,36 (м,
274 F^^F 550,1 0,73
ил)-N-(1-(3- 1Н) , 7,26 (м,
N-N (дифторметил)- 1Н) , 6, 97 -6, 60
y-F
F 5-фторфенил)- (т, J=56 ГЦ,
2- 1Н) , 5,25 (т,
гидроксиэтил)- J=5, 7 Гц, 1Н) ,
2-фторбензамид 4, 01 -3,77 (м,
2Н) , 2,40 (С,
ЗН)
- 235 032754
275 F О MOH JXX N-N F (S)-4-(2амино-5-(1- (дифторметил) - 5-метил-1Нпиразол-4- ил)пиридин-3- ил)-N- (1- ( 3- (дифторметил)ф енил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 532,2 0,7 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,86-8,73 (м, 1Н), 8,10-7,98 (м, 2Н), 7,967,83 (м, 2Н) , 7,73-7,55 (м, ЗН), 7,55-7,41 (м, 5Н) , 6,986,61 (м, 1Н) , 5,36-5,22 (м, 1Н), 4,01-3,77 (м, 2Н), 2,65- 2,51 (м, ЗН)
276 F О Z°H FAF N-N \ (S)-4-(2амино-5-(1,5диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N- (1- ( 3- (дифторметил)ф енил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 496,2 0,63 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,85-8,74 (м, 1Н), 8,06-7,87 (м, ЗН), 7,737,57 (м, ЗН), 7,55-7,42 (м, 4Н), 6,98-6,62 (м, 1Н), 5,395,22 (м, 1Н), 4,00-3,81 (м, 5Н), 2,48-2,36 (м, ЗН)
277 F О Г°Н nh2 ΛΑίΊ XV - у F-X N-N \ (S)-4-(2амино-5-(1,3диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N-(1- (3- (дифторметил)ф енил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 496, 1 0,63 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,81 (д, J=4,l Гц, 1Н), 8,10- 7,97 (м, 2Н), 7.97- 7,83 (м, 2Н), 7,70-7,57 (м, 2Н) , 7,56- 7,43 (м, ЗН), 6.98- 6,63 (м, 1Н), 5,37-5,23 (м, 1Н), 3,99- 3,80 (м, 5Н) , 2,44-2,33 (м, ЗН)
- 236 032754
278 iXl o=s=o Ν-Ν Χ F (R)-4-(2амино-5-(1(дифторметил)5-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(1- (З-фтор-5(метилсульфони л)фенил)этил)б ензамид 562,1 0,7 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 9,03 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 8,11- 7,94 (м, 2Н) , 7,93-7,77 (м, ЗН), 7,74-7,64 (м, 1Н) , 7,61- 7,54 (м, 1Н) , 7,53-7,42 (м, 2Н) , 5,36 (т, J=6,9 Гц, 1Н) , 3,19 (с, ЗН) , 2,65-2,51 (м, ЗН), 1,64 (д, J=6,9 Гц, ЗН)
279 F 0 X ύ X F ύ (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(1-(3фторфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 455,2 0,6 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,85-7,70 (м, 2Н) , 7,66-7,50 (м, 2Η) , 7,347,22 (μ, 1Η), 7,19-7,12 (μ, 1Η), 7,12-7,04 (μ, 1Η) , 6,986,83 (μ, 1Η), 5,18-5,04 (μ, 1Η), 4,03-3,87 (μ, 2Η), 3,833,67 (μ, 2Η) , 3,54-3,40 (μ, 2Η), 2,92-2,78 (μ, 1Η) , 1,89- 1,66 (μ, 4Η)
280 F 0 X Χν F Λ Ν-Ν / (S)-4-(3амино-6-(1 — метил-1Нпиразол-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(1-(3фторфенил)-2- 451,1 0,66 Ν/Α
- 237 032754
гидроксиэтил)б ензамид
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD ) δ 8,05
(S)-4-(3- (м, 1Н) , 7,91-
амино-6- 7,87 (м, 2Н) ,
циклопропилпир 7,87- -7,78 (м,
азин-2-ил)-2- 2Н) , 7,68 -7,64
φτορ-Ν-(2- 471,2 0,63 (м, 2Н) , 7,64-
гидрокси-1-(3- 7,57 (м, 1Н) ,
(метилсульфони 5,30 (м, 1Н) ,
л)фенил) 3,91 (м, 2Н) ,
этил)бензамид 3,12 (с, ЗН) ,
2,05 (м, 1Н) ,
0,93 (м, 2Н).
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD ) δ 8,60
(м, 1Н) , 7,92
(S)-4-(2- (м, 1Н) , 7,87
амино-5-(1,3- (м, 1Н) , 7,81
диметил-1Н- (т 1Н) , 7,76
пиразол-4- (м, 2Н) , 7,37
ил)пиридин-3- 464,1 0,60 (м, 2Н) , 7,28
ил)-2-φτορ-Ν- (м, 1Н) , 7,15
(1-(3- (м, 1Н) , 7,08
фторфенил)-2- (м, 1Н) , 6, 92
гидроксиэтил)б (м, 1Н) , 5,12
ензамид (м, 1Н) , 3,84-
3,69 (м, 2Н) ,
3,76 (С, ЗН) ,
2,26 (С, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
(S)-4-(2- CD3OD ) δ 8,52
амино-5-(1,3— (м, 1Н) , 7,92
диметил-1Н- (м, 1Н) , 7,87
пиразол-4- (т 1Н) , 7,81
ил)пиридин-3- 460,1 0,63 (м, 1Н) , 7,76
ил)-2-φτορ-Ν- (м, 1Н) , 7,36
(2-гидрокси-1- (м, 2Н) , 7,22-
(м-толил) 7,08 (м, ЗН) ,
этил)бензамид 7,01 (м, 1Н) ,
5,1 (м, 1Н) ,
- 238 032754
3, 82- -3,68 (м
2Н) , 3,76 (с
ЗН) , 2,26 (С.
ЗН) , 2,25 (с
ЗН) .
284
(S)-4-(2амино-5-(1,3— диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1(3(метилсульфони л)фенил) этил)бензамид
285
4-(З-амино-6циклопропилпир азин-2-ил)-Ν(З-хлор-5(метилсульфони
л)бензил)-2фторбензамид
4-(З-амино-6286
циклопропилпир азин-2-ил)-2φτορ-Ν- (3фтор-5(метилсульфони л)бензил)бенза
МИД
524,3
475,0
459,2
!н ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,74
(м, 1Η) , 7, 95
(μ, 1Η) , 7, 92
(μ, 1Η), 7, 87
(m 1Η), 7,81
(м, 2Η) , 7,76
(μ, 1Η) , 7,71
(μ, 1Η), 7,56
(μ, 1Η), 7,38
(μ, 2Η) , 5,21
(μ, 1Η) , 3, 84
(μ, 2Η) , 3,76
(C, 3Η) , 3, 03
(C, 3Η) , 2,26
(C, 3Η) .
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δο ',93-
7,84 (μ, 3Η) ,
7, 87 (m 1Η) ,
7,76 (μ, 1Η) ,
7,67 (μ, 1Η) ,
7,59 (μ, 1Η) ,
4, 09 (μ, 2Η) ,
3, 15 (C, 3Η) ,
2,05 (μ, 1Η) ,
0, 92 ( с, 4Η)
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD 3OD) δ7 ',91 —
7, 84 (м, 2H) ,
7, 83 (m 1Н) ,
7, 70-7 , 57 (м,
ЗН ) , 7,51 (μ,
1Η ) , 4,71 (μ,
2Η ) , 3,16 (ο,
ЗН ) , 2,04 (μ,
1Н ) , 0,91 (ο,
- 239 032754
287
288
(R)-4-(3амино-6циклопропилпир азин-2-ил)-2φτορ-Ν-(1-(3фтор-5(метилсульфони л)фенил)этил)б ензамид
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) 8 7,90-
7,82 (м, 2Н)
7,80- 7,72 (м,
1Н) 7,68-7,51
(м, 4Н) 5,32
( кв . , J=7,04
Гц, 1Н) 3,16
(с, ЗН) 2,13-
1,99 (м, 1Н)
1,61 (Л, J=7,04
Гц, ЗН) 1,00-
0,87 (м, 4Н)
(R)-4-(2амино-5циклопропилпир идин-3-ил)-2φτορ-Ν-(1-(3фтор-5(метилсульфони л)фенил)этил)б ензамид
ГЦ, 1Н) ,
(д, J = 9,39
1Н), 7,45-
(м, 2Н) ,
5,25 (м,
3,16 (С,
- 240 032754
289
290
291
(S)-4-(2амино-5-(1 — метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N- (1- (3хлор-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид (S)-4-(2амино-5-(1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенз амид (S)-4-(2амино-5-(1 — изопропил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1(3(метилсульфони
л)фенил) этил)бензамид
484,2
418,2
538,3
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,16
(м, 2Η) , 8,05
(с, 1Η) , 7,88
(m 2Η) , 7,48
(м, 2Η) , 7,31
(С, • 1Η) , 7,14
(м, 2Η) , 5,12
(μ, • 1Η) , 3,93
(с, • 3Η) , 3,87
(μ, . 2Η) .
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,24-8,15 (м,
2Η) 8,06 (с,
2Η) 7,91 (т,
J=7,83 Гц, 1Н)
7,54-7,22 (м,
7Η) 5,22 (т,
J=6,06 Гц, 1Н)
3,96-3,77 (м,
2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,17 (с, ЗН)
8,04 (с, 1Н)
7,96-7,86 (м,
ЗН) 7,80 (д,
J=7,83 Гц, 1Н)
7,70-7,61 (м,
1Н) 7,54 -7,42
(м, 2Н) 5,31
(т, J=5, 6 7 Гц,
1Н) 4,56 (дт,
J=13,30, 6, 65
Гц, 1Н) 4,08-
3,74 (м, 2Н)
3,12 (с, 4Н)
1,52 (д, J = 6, 65
Гц, 6Н)
- 241 032754
292 F 0 /°Н xv η v ЧХ F N-N A (S)-4-(2амино-5-(1изопропил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(1-(3фторфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 478,2 0,698 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,08 (д, J=2,35 Гц, 1Н) 8,05 (с, 1Н) 8,00 (с ушир., 1Н) 7,87-7,72 (м, 2Н) 7,42-7,35 (м, 2Н) 7,337,23 (м, 1Н) 7,16 (д, J=7,43 Гц, 1Н) 7,09 (д, J=10,17 Гц, 1Н) 6,93 (т, J=8,41 Гц, 1Н) 4,46 (квин., J=6,65 Гц, 1Н) 5,13 (т, J=5,87 Гц, 1Н) 3,923,58 (м, 2Н) 1,42 (д, J=6,65 Гц, 6Н)
293 F 0 A ΓΐήΛπ'ΎΊ к (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-Ν-(1 циклогексил 2 гидроксиэтил)2-фторбензамид 444,1 0,74 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,71-7,65 (м, 1Н) , 7,637,58 (м, 1Н) , 4,10-4,01 (м, 2Н), 4,01-3,94 (м, 1Н), 3,72 (д, J=5,l Гц, 2Н), 3,58 (дт, J=2,5, 11,4 Гц, 2Н), 3,01-2,90 (м, 1Н), 1,971,75 (м, 9Н), 1,75-1,64 (м, 2Н), 1,38-1,09 (м, 5Н)
- 242 032754
294
;2-гидрокси-1ил)пиридин-3ил)пиридин-3(2-гидрокси-1(метилсульфони
пиразол-4ил)пиридин-3амино-5-(1,5диметил-1Нол-4фторфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид амино-5-(1-
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,65- 8,47 (м,
1Н) 8,13-8,02
(м, ЗН) 7,89-
7,71 (м, 2Н)
7,47- 7,10 (м,
ОН) 5,23-5,05
(м, 1Н) 4,47
(spt, J=6,65
Гц, 1Н) 3,92-
3,68 (м, 2Н)
1,43 (Д, J=6,65
Гц, 6Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,00 (д, J= =2,35
Гц, 1Н) 7,96-
7,86 (м, 2Н)
7,65 (с, 1Н)
7,53-7,43 (м,
2Н) 7,42- -7,33
(м, 1Н) 7,25
(Д, J=7,83 Гц,
1Н) 7,17 (д,
J=10,17 Гц, 1Н)
7,02 (тд,
J=8,41, 1,96
Гц, 1Н) 5,22
(т, J=5,87 Гц,
1Н) 3,84 (с,
5Н) 2,40 (с,
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,20-8 , 15 (м,
2Н) 8,12 (с,
1Н) 8,04 (с,
1Н) 7,96-7,87
(м, ЗН) 7,80
(д, J =7,83 Гц,
1Н) 7,70-7,60
- 243 032754
л)фенил) (м, 1Н) 7,54-
этил)бензамид 7,42 (м, 2Н)
5,31 (т, J=5,48
Гц, 1Н) ) 4,22
(кв. , J=7,30
Гц, 2Н) 4,05-
3,77 (м, 2Н)
3,12 (с, ЗН)
1,48 (т, J=7,24
Гц, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,08 (с, 2Н)
(S)-4-(2- 8,03 (с, 1Н)
OH амино-5-(1- 7,89 -7,76 (м,
F 0
этил-1Н- 2Н) 7,47-7,33
nh2 fS -X' Ύ>
V h V пиразол-4- 480,3 (м, ЗН) 7,31-
297 CJ 1 Cl ил)пиридин-3- /482, 0,687 7,13 (м, ЗН)
Δ ил)-N-(1-(3- 3 5,11 (т, J=5,87
N-N хлорфенил)-2- Гц, 1Н) 4,14
\ гидроксиэтил)- (кв. , J=7,30
2-фторбензамид Гц, 2Н) 3,93-
3,58 (м, 2Н)
1,40 (т, J=7,43
Гц, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,19 -8,14 (м,
2Н) 8,12 (с,
(S)-4-(2-
1Н) 7,95-7,87
амино-5-(1-
.OH (м, 2Н) 7,52-
F 0 этил-ΙΗ-
7,44 (м, 2Н)
NH2 ΙΊ -^n' пиразол-4-
H 7,38 (тд,
I II T ил)пиридин-3-
298 F 464,3 0,64 0=7, 83, 5,87
ил)-2-φτορ-Ν-
Гц, 1Н) 7,25
\ V (1-(3-
N-N (д, J=7,83 Гц,
< фторфенил)-2-
\ 1Н) 7,18 (д,
гидроксиэтил)б
J=10 ,17 Гц, 1Н)
ензамид
7,02 (тд,
J=8, 41, 1,96
Гц, 1Н) 5,22
(т, J=5,87 Гц,
- 244 032754
(метилсульфони
5-ил)пиридингидроксиэтил) 1'ИДРОКСИЦИКЛО!
(дифторметил)гидр<
амино-5-(1 — этил-ΙΗпиразол-4ил)пиридин-3л)фенил)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,06 (с, 2Н)
8,02 (с, 1Н)
7,94 (С, 1Н)
7,83-7, 65 (м,
4Н) 7,60 -7,50
(м, 1Н) 7,42-
7,32 (м, 2Н)
5,26 (кв. ,
J=6,52 Гц, 1Н)
4,12 (кв. ,
J=7,04 Гц, 2Н)
3,03 (с, ЗН)
1,59-1, 47 (м,
ЗН) 1,43 -1,32
(м, ЗН)
амино-5-(1 —
метил-1Н-
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,2 (м, 1Н) ,
7,95-7,81 (м,
ЗН), 7,48 (м,
ЗН) , 7,35- -7,25
(м, ЗН), 5,19
(м, 1Н), 4,13
(с, ЗН), 3,86
(м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,85-8. ,72 (м,
1Н) , 8,23 (д,
J=l, 6 Гц, 1Н) ,
7,99 (д, J=l, 6
Гц, 1Н), 7,96-
7,87 (м, ЗН) ,
7,71-7. , 57 (м,
2Н) , 7,57 -7,43
- 245 032754
2-фторбензамид (м, 6, 62 5,35 1Н) , (м, 3,82 4Η), 6,97-
(μ, -5,22 4,223Η) , 4 (μ, 2Η) 1Η) , (μ, 4,10 ,01-
ХН ЯМР (400 МГц,
(S)-4-(2-
амино-5-(1- CD3OD) δ 8,72
метил-1Н- (м, 1Η) , 8,21
F 0 ' 1,2,3-триазол- (μ, 1Η) , 7,80
xs. F
NH2 fiy w (μ, 3Η) , 7,48
LX 5-ил)пиридин-
302 I Cl 485,2 0,62 (μ, 2Η) , 7,3
3-ил)-N-(1-(3-
(ο, 1Η) , 7,15
V и хлор-5-
N=N фторфенил)-2- (μ, 2Η) , 5,19
(μ, 1Η) , 7,41
гидроксиэтил)- 3,87
(ο, 3Η) ,
2-фторбензамид
(μ, 2Η) .
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
(R)-4-(2- CD3OD) δ 8,7 (м,
амино-5-(1- 1Η) , 8,11 (μ,
F о -_ метил-1Н- 1Η) , 7,79 (μ,
NH, rfX XX 1,2,3-триазол-
XV H V 2Η) , 7,71 (μ,
303 1 Cl 5-ил)пиридин- 451,2 0,71 1Η) , 7,35 (μ,
V \ ,N^ N=N 3-ил)-N-(1-(3- 3Η) , 7,29- 7,12
хлорфенил)этил (μ, 3Η) , 5,15
)-2- (μ, 1Η) , 4,03
фторбензамид (ο, 3Η) , 1,47
(μ, 3Η) .
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
(S)-4-(2-
амино-5-(1- CD3OD) δ 8,62
метил-1Н- (μ, 1Η) , 8,2
ΌΗ
F О 1,2,3-триазол- (μ, 1Η) , 7,89
nh2 Г|Ч •U^N' H ΎΊ (μ, 3Η) , 7,5-
Xм lx 5-ил)пиридин-
304 433,3 1,642 7,39 (m 4Η) ,
3-ил)-2-фтор-
\ ,N^ N- (2-гидрокси- 7,39 -7,22 (μ,
2Η) , 5,23 (μ,
N-N 1-
1Η) , 4,13 (с,
фенилэтил)бенз
3Η) , 3,87 (Μ,
амид 2Η)
- 246 032754
305 гидроксиэтил)б метил-1Н1,2,3-триазол306
1-(м-толил) этил)бензамид
307
308 (3)(S)-
фторбензамид [ тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν-
1,2,3-триазол-
амино-5-(1N- (2-гидрокси-
5-ил)пиридинамино-5-(1метил-1Н5-ил)пиридинфторфенил)-2ензамид
N-(2-амино-1хлорфенил)этил )-4-(2-амино5-(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3-
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,67
(м, 1Η) , 8,2
(μ, 1Η) , 7,87
(μ, 3Η) , 7,45
(μ, 2Η) , 7,38
(μ, 1Η) , 7,30-
7,20 (μ, 2Η) ,
7,02 (μ, 1Η) ,
5,22 (μ, 1Η) ,
4,12 (C, 3Η) ,
3,86 (Μ, 2 Η
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,58
(μ, 1Η) , 8,19
(μ, 1Η) , 7,85
(μ, 3Η) , 7,46
(μ, 2Η) , 7,24
(μ, 3Η) , 7,21
(μ, 1Η) , 5,19
(μ, 1Η) , 4,12
(ο, 3Η) , 3,84
(μ, 2Η) , 2,35
(ο, . 3Η)
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,07
(μ, 1Η) , 8,02
(ο, 1Η) , 7,95
(ο, 1Η) , 7,85
(μ, 1Η) , 7,78
(ο, 1Η) , 7,47
(μ, 1Η) , 7,35
(μ, 5Η) , 5,4
(μ, 1Η) , 3,84
(ο, 3Η) , 3,38
(μ, . 2Η)
- 247 032754
(2-гидрокси-1- (3- 5,25 (м, 4,05 1Н) (дд,
(метилсудьфони J=ll,54, 2,15
л)фенил) Гц, 2Н) 3,97-
этил)бензамид 3,84 (м, 2Н)
3,64-3,49 (м,
2Н) 3,13 (с,
ЗН) 3,01 -2,88
(м, 1Н) 1,97-
1,75 (м, 4Н)
1,15 (д, J =5,87
Гц, 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD)) δ м.д.
7,83-7,68 (м,
2Н) 7,63 -7,42
(м, 2Н) 7,20-
(S)-4-(3- 7,07 (м, ЗН)
амино-6- 7,00 (д, J =7,04
(тетрагидро- Гц, 1Н) 5,08
2Н-пиран-4- (т, J=6,06 Гц,
ил)пиразин-2- 451,1 0,695 1Н) 4,07 -3,88
ил)-2-φτορ-Ν- (м, 2Н) 3,83-
(2-гидрокси-1- 3,64 (м, 2Н)
(м-толил) 3,48 (тд,
этил)бензамид J=ll,44, 2,54
Гц, 2Н) 2,96-
2,74 (м, 1Н)
2,25 (с, ЗН)
1,89-1,63 (м,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
4-(З-амино-6- CD3OD)) δ м.д.
(тетрагидро- 7,98-7,80 (м,
2Н-пиран-4- ЗН) 7,71 (дд,
ил)пиразин-2- J=8,02, 1,37
ил)-2-φτορ-Ν- 503,2 0,682 Гц, 1Н) 7,67-
(З-фтор-5- 7,59 (м, 2Н)
(метилсудьфони 7,51 (д, J = 9,00
л)бензил)бенза Гц, 1Н) 4,71
МИД (с, 2Н) 4,10-
3,99 (м, 2Н)
- 248 032754
311
ΙίγΝ ύ
4- (З-амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N-(3-хлор- 519,3
5(метилсульфони
л)бензил)-2фторбензамид
3,57 (тд,
J=ll,44, 2,54
Гц, 2Н) 3,15
(с, ЗН) 3,01-
2,87 (м, 1Н)
1,98-1,74 (м,
5Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,95-7,84 (м,
4Н) 7,79 -7,57
(м, ЗН) 4,70
(с, 2Н) 4,09-
3,98 (м, 2Н)
3,57 (тд,
J=ll,64, 2,54
Гц, 2Н) 3,15
(с, ЗН) 3,00-
2,87 (м, 1Н)
1,97-1,76 (м,
4Н)
312
(S)-4-(3амино-6-(1 — изопропил-1Нпиразол-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1фенилэтил)бенз амид
461,3
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD ) δ м.д.
8,17 (с, 1Н)
8,07 (с, 1Н)
7,87 (с, 1Н)
7,83- 7,75 (м,
1Н) 7,67-7,54
(м, 2Н) 7,38-
7,31 (м, 2Н)
7,27 (т, J=7,63
Гц, 2Н) 7,22-
7,14 (м, 1Н)
5,13 (т, J=6,06
Гц, 1Н) 4,47
(spt, J=6,72
Гц, 1Н) 3,85-
3,69 (м, 2Н)
1,43 (д, J=6,65
Гц, 6Н)
- 249 032754
(R)-4-(2амино-5-(1этил-ΙΗпиразол-4ил)пиридин-3- 526, 3 0,653 ХН ЯМР (400 CD3OD) δ МГц, м.д. = 6,26 8,16 8,12 7,94- ЗН) (дт, 1,76 7,56
8,99 Гц, (с, (с, 7,78 7,63 J=7, Гц, (д, J 1Н) , 2Н) 1Н) (м, 83, 1Н)
ил)-2-φτορ-Ν- (д, J=9,39 Гц,
(1- (З-фтор-5- 1Н) 7,51 -7,42
(метилсульфони (м, 2Н) 5,40-
л)фенил)этил)б 5,26 (м, 1Н)
ензамид 4,22 (кв. ,
0=7, 17 Гц, 2Н)
3,16 (с, ЗН)
1,62 (д, J =7,04
Гц, ЗН) 1,52-
1,41 (м, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
(S)-4-(2- 8,10- -8,05 (м,
амино-5-(1 — 2Н) 8,03 (с,
этил-lH- 1Н) 7,87 -7,73
пиразол-4- (м, 2Н) 7,44-
ил)пиридин-3- 446,3 0,616 7,10 (м, 7Н)
ил)-2-φτορ-Ν- 5,30- -4,94 (м,
(2-гидрокси-1- 1Н) 4,13 (кв . ,
фенилэтил)бенз J=7, 17 Гц, 2Н)
амид 3,89- -3,54 (м,
2Н) 1,39 (т,
J=7,: 24 Гц, ЗН)
Ν-(S)-2-амино- ХН ЯМР (400 МГц,
1-(З-фтор-5- МЕТАНОЛ-б4) δ
йодфенил)этил) м.д. 7,81 (с,
-4-(З-амино-6- 1Н) , 7,77 -7,65
((lr,3R, 4R)- 612,1 0,66 (м, 1Н) , 7,65-
З-фтор-4- 7,46 (м, ЗН) ,
гидроксициклог 7,36 (д, J=7,8
ексил)пиразин- Гц, 1Н) , 7,11
2-ил)-2- (д, J=9,8 Гц,
- 250 032754
фторбензамид 1Н), 5,02 (т, J=6,8 Гц, 1Н) , 4,44-4,09 (м, 1Н), 3,67-3,45 (м, 1Н) , 2,99- 2,85 (м, 2Н) , 2,75 (т, J=ll,5 Гц, 1Н), 2,28- 2,08 (м, 1Н) , 2,06-1,88 (м, 1Н), 1,87-1,64 (м, 2Н) , 1,56 (dq, J=3,3, 13,0 Гц, 1Н), 1,46-1,29 (м, 1Н)
316 F О NH2 H A λ—nh O 4-(2-амино-5(5оксопирролидин -3-ил)пиридин3-ил)-Nбензил-2фторбензамид 405,2 0,54 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,97 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,93-7,83 (м, 2Н), 7,497,31 (м, 6Н) , 7,30-722 (м, 1Н), 4,64-4,57 (м, 2Н), 3,823,68 (м, 2Н) , 3,46-3,38 (м, 1Н), 2,76-2,65 (м, 1Н) , 2,56- 2,44 (м, 1Н)
317 F О NH2 NTXJ M XT 4-(2-амино-5- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν- ( (4- ме тилпиримидин -2- ил)метил)бенза МИД 422,3 0,51 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,61 (д, J=5,l Гц, 1Н), 8,06 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,41-7,50 (м, 2Н) , 7,30 (д, J=5,l Гц, 1Н), 4,78-4,82
- 251 032754
(м, 2Н) , 4,05 (дд, J=ll,2, 2,9 Гц, 2Н), 3,55 (тд, J=ll,4, 2,5 Гц, 2Н), 2,81-2,95 (м, 1Н) , 2,55 (с, ЗН), 1,69- 1,89 (м, 4Н)
318 F О NH2 ΙιΥ^'Ν'ΑίΑ 1 JI J H [1 ύ 4n'n NX 4-(2-амино-5( тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(пиридазин-4илметил)бензам ид 408,2 0,42 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,2 69,11 (м, 2Н) , 9,08-8,98 (м, 1Н), 7,96-7,76 (м, ЗН) , 7,697,44 (м, ЗН) , 7,40 (дд, J=l,4, 8,0 Гц, 1Н), 4,54 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 4,02-3,77 (м, ЗН), 3,37 (дт, J=2,7, 11,3 Гц, 2Н), 2,77 (с, 1Н), 1,78-1,54 (м, 4Н)
319 0 NH2 |А\н2 nAAAf 5 4- (З-амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4- ил)пиразин-2- ил)-2фторбензамид 317,2 0,45 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,95 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,70 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=ll,9, 1,4 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=ll,3, 2,3 Гц, ЗН), 3,57 (тд, J=ll,5, 2,7 Гц, ЗН), 2,89-3,01 (м, 1Н), 1,ΙΟΙ,97 (м, 6Н)
- 252 032754
320 0 nh2 nz 0 4- ( З-амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4- ил)пиразин-2- ил)-2-φτορ-Νметилбензамид 331,2 0,49 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,837,91 (м, 2Н) , 7,68 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=ll,7, 1,6 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=ll,3, 2,3 Гц, 2Н), 3,57 (тд, J=ll,5, 2,7 Гц, 2Н), 2,88-3,01 (м, 4Н) , 1,74- 1,96 (м, 4Н)
321 F 0 X 5 (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-Ν-(4 циклопропил 1 гидроксибут-3ин-2-ил)-2фторбензамид 425,1 0,64 ХН ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО)) δ м.д. 0,47-0,55 (м, 2Н) 0,64-0,73 (м, 2Н) 1,211,30 (м, 1Н) 1,62-1,73 (м, 4Н) 2,72-2,86 (м, 1Н) 3,303,41 (м, 2Н) 3,45 (д, J=6,26 Гц, ЗН) 3,87 (д, J=10,96 Гц, 2Н) 4,66 (кв., J=6,65 Гц, 1Н) 7,52 (д, J=ll,74 Гц, 1Н) 7,55-7,59 (м, 1Н) 7,61-7,68 (м, 1Н) 7,87 (с, 1Н) 8,35- 8,42 (м, 1Н)
- 253 032754
322 О νη2 ΑΊι о rf^i ν*ί Αθ (S)-(4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4- ил)пиразин-2- 445,3 0,7 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,77-
7,88 7,59 Гц, (с J 7,41 Гц, 7,36 4,54 Гц, 4,11 (м, ЗН), (Д, J=8,2 2Н), 7,54 лпир . , 1Н) , (т, J=7,6 2Н), 7,28- (м, 1Н), (Д, J=ll,3 1Н), 3,95- (м, ЗН),
Λ ил)фенил)(3- 3,88 (с ушир.,
Ο фенилморфолино 1Н) , 3,68 (т,
ΎΓ
)метанон J=ll, .5 Гц, 1Н) ,
3,56 (тд,
J=ll, .4, 2,5 Гц,
2Н) , 3,34-3,41
(м, 1Н), 2,85-
3,01 (м, 1Н),
1,73- -1,99 (м,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,03
(д, J=8,2 Гц,
2Н) , 7,98 (с,
1Н) , 7,83-7,91
4-(З-амино-6- (м, ЗН), 7,80
ο (тетрагидро- (С, 1Н), 7,75
ΝΗ2 C%r'N'' Ά^Α 2Н-пиран-4- (д, J=7,8 Гц,
J. JLs. 11 н Νγ%ζ УУ ил)пиразин-2- 1Н) , 7,59-7,67
323 II N /s?° 467,3 0,58
I ъ ил)-N-(3- (м, 1Н), 4,71
ό (метилсульфони (с, 2Н), 3,99-
л)бензил)бенза 4,10 (м, 2Н) ,
МИД 3,57 (тд,
J=ll, 3, 2,7 Гц,
2Н) , 3,12 (с,
ЗН) , 2,90-3,03
(м, 1Н), 1,78-
1,99 (м, 4Н)
- 254 032754
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО- d6) δ 8,86
(с, 1Η) , 7,90
(с, 1Η) , 7 ',76-
4-(З-амино-6- 7,51 (м, 2Η) ,
(тетрагидро- 7,32 (μ, 4Η) ,
2Н-пиран-4- 407,2 0,73 7,23 (μ, 1Η) ,
ил)пиразин-2- 6, 11 (C, 1Η) ,
ил)-N-бензил- 4,47 (μ, 1Η) ,
2-фторбензамид 3,91 (μ, 2Η) ,
3,40 (μ, 2Η) ,
3,26 (μ, 1Η) ,
2,78 (μ, 1Η) ,
1,71 (μ, 4Η)
ХН ЯМР (400 МГц,
(S)-4-(3- ДМСО- d6) δ 8,61
амино-6- (с, 1Η) , 7,92
(тетрагидро- (с, 1Η) , 7 ',78-
2Н-пиран-4- 7,51 (μ, 5Η) ,
ил)пиразин-2- 473,2 0,61 6, 12 (ο, 1Η) ,
ил)-2-φτορ-Ν- 4,95 (μ, 1Η) ,
(2-гидрокси-1- 3,92 (μ, 2Η) ,
фенилэтил)бенз 3,66 (μ, 2Η) ,
амид 3,4 (μ, 2Η) ,
1,73 (μ, 4Η)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) ) δ 7,90
(с, 1Η) , 7,82
(т, J=7,6 Гц,
1Н) , 7,70 (дд,
(S)-Ν-(2-амино J=l, 4 , 8,0 Гц,
1 фенилэтил)-
1Н) , 7,63 (дд,
4-(З-амино-6- J=l, 2 , 11,7 Гц,
(тетрагидро-
436,3 0,59 1Н) , 7,49- -7,36
2Н-пиран-4- (м, 4Η) , 7,32
ил)пиразин-2- J=7,4 Гц,
(д,
ил)-2-
1Н) , 5,20 (т,
фторбензамид
J=6, 8 Гц, 1Н) ,
4,05 (дд,
J=2,9 , 11,2 Гц,
2Н) , 3,58 (дт,
J=2,3 , 11,7 Гц,
- 255 032754
327
(S)-4-(3амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N-(2-фтор1фенилэтил)бенз амид
328
4-(З-амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-фтор-Нфенетилбензами
Д
421,1
421,2
2Н) , 3,08 (д,
J=7,4 Гц, 2Н) ,
2,94 (с, 1Н) ,
2,00-1 , 77 (м,
4Н) .
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,92
(д, J=8,6 Гц,
2Н), 7,75 (д,
J=9,8 Гц, ЗН) ,
7,40-7,32 (м,
2Н) , 7,29 (т,
J=7,4 Гц, 2Н) ,
7,26-7,18 (м,
1Н), 5,41 (дд,
J=7,4, 15,7 Гц,
1Н), 4,71- 4,66
(м, 1Н), 4 , 62-
4,53 (м, 1Н) ,
4,00-3,89 (м,
2Н), 3,48 (дт,
J=2,7, 11,5 ГЦ,
2Н), 2,92- 2,74
(м, 1Н), 1 ,88-
1,68 (м, 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО -d6) δ 8,35
(м, 1Н) , 7,90
(С, 1Н) , 7,70-
7,51 (м, ЗН) ,
7,35 -7,12 (м,
4Н) , 6,10 (С,
1Н) , 3,92 (м,
2Н) , 3,53 -3,35
(м, 4H) , 2,82
(м, 2Н) , 1,72
(м, 4Н)
- 256 032754
329
(S)-4-(3амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(1- (З-фтор-5(фторметил)фен ил)-2гидроксиэтил)б ензамид
487,2
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7 ',91-
7,84 (м, 2H) ,
7,70 (дд,
J=l, 6 , 7,8 Гц,
1Н) , 7,65 (дд,
J=l,2 , 11,7 Гц,
1H) , 7,30 (с,
1H) , 7,20 (д,
J=9,8 Гц, 1Н),
7,08 (Д, J=9,0
ГЦ, 1H) , 5,46
(c, 1H) , 5,35
(c, 1H) , 5,23
(t, J=5,7 Гц,
1H) , 4,06 (дд,
J=2,3 , H,3 Гц,
2H) , 3,93- 3,82
(m, 2H) , 3,58
(ДТ, J= =2,5,
11,4 ГЦ, 2Н) ,
3,00-: 2,90 (м,
1H) , 1,98- 1,79
(m, 4H) .
330
(S)-4-(3амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-Ν-(1—(3— хлор-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
489,1
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,21
(м, 1Η) , 7,94
(μ, 1Η) , 7,75
(μ, 1Η) , 7,63
(μ, 2Η) , 7,21
(μ, 1Η) , 7,05
(μ, 2Η) , 5,20
(μ, 1Η) , 4,09
(μ, 4Η) , 3,56
(μ, 2Η) , 2,93
(μ, 1Η) , 1,88
(μ, 4Η)
- 257 032754
331 F ογΟΗ An ci ό 4-(З-амино-6- ( тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N- ((1S,2R)-1-(3хлорфенил)-2гидроксипропил )-2фторбензамид 485,1 0,76 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,72 (с ушир., 1Н), 7,94-7,77 (м, 2Н) , 7,747,59 (м, 2Н) , 7,48 (с, 1Н), 7,42-7,23 (м, ЗН), 5,06-4,95 (м, 1Н) , 4,14 (квин., J=6,2 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=3,6, 11,5 Гц, 2Н) , 3,66-3,51 (м, 2Н), 2,95 (ддд, J=3,5, 7,9, 15,4 Гц, 1Н), 2,02-1,75 (м, 4Н), 1,30-1,13 (м, ЗН)
332 F OA°H ρχψγηη N LA Cl N-N \ 4-(2-амино-5- (1-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-N- ((1S,2R)-1-(3хлорфенил)-2гидроксипропил )-2фторбензамид 480,1 0,66 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,14 (д, J=l,6 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,947,80 (м, 2Н) , 7,55-7,40 (м, ЗН), 7,39-7,23 (м, ЗН), 5,48 (с, 1Н), 4,99 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 4,21-4,07 (м, 1Н) , 3,93 (с, ЗН), 1,29- 1,11 (м, ЗН)
333 III; z'2'./A nLXJ 4н 5 (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4- ил)пиразин-2- ил)-2-φτορ-Ν- 437,2 0,61 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,16 (м, 1Н) , 7,90 (с, 1Н), 7,767,53 (м, ЗН) , 7,48-7,20 (м,
- 258 032754
(2-гидрокси-2- фенилэтил)бенз амид 6Н) , 6,11 (с, 2Н), 5,54 (д, J=4 Гц, 1Н) , 4,75 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 3,58-3,28 (м, 4Н) , 2,82 (м, 1Н) , 1,71 (м, 4Н)
334 F О nh2 Νγυ и 4- (З-амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν- ( (6метилпиридин- 2- ил)метил)бенза МИД 422,2 0,46 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 7,9 6 (м, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,79 (м, 1Н), 7,707,57 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н) , 4,62 (м, 2Н) , 3,90 (м, 2Н) , 3,4 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН) , 1,72 (м, 4Н)
335 F 0 -° s у' (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4- ил)пиразин-2ил)-Ν-(1- (3- (дифторметил)- 5-фторфенил)- 2гидроксиэтил)2-фторбензамид 505,1 0,73 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7.95- 7,79 (м, 2Н), 7,77-7,58 (м, 2Н) , 7,47 (с, 1Н) , 7,35 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 6,98-6,58 (т, J=56 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 5,25 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,123,97 (м, 2Н), 3.95- 3,76 (м, 2Н), 3,57 (дт, J=2,3, 11,5 Гц, 2Н) , 2,94 (м, 1Н), 2,00-1,75 (м, 4Н)
- 259 032754
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,98- 7,90 (м,
1Н) , 7,89-7,80
(м, 1Н), 7,73
(S)-4-(3- (д, J=8,2 Гц,
амино-6- 1Н), 7,66 (д,
Η (тетрагидро- J=ll, 7 Гц, 1Н),
F 0 ζΝ X 2Н-пиран-4- 7,39- 7,31 (м,
nh2 X -Ύ S ил)пиразин-2- 1Н) , 7,26-7,11
. ,хУ A Ц. Ά
336 1 Μ Τ CI ил)-N- (1- (3- 502,2 0,69 (м, 2Н), 5,33
Λ хлор-5- (дд, J=5,2, 9,0
ο фторфенил)-2- Гц, 1Н), 4,15-
(метиламино)эт 4,01 (м, 2Н) ,
ил)-2- 3,60 (дт,
фторбензамид J=2,2 , 11,7 Гц,
2Н) , 3,14-2,86
(м, ЗН), 2,54-
2,43 (м, ЗН),
1,99- 1,79 (м,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,76 (с ушир.,
1Н) , 7,92-7,78
(м, 2Н), 7,74-
4- (З-амино-6- 7,56 (м, 2Н) ,
((lr,4S)-4- 7,47 (с, 1Н),
F 0 /ОН гидроксициклог 7,35 (Д, J=9,0
ексил)пиразин- Гц, 1Н) , 7,22
νη2 ίίπ Ύ У
Ν'ι<Ζ U Η 7 2-ил)-N-(S)-1- (д, J=8,6 Гц,
337 Μ F А (3- 519,2 0,67 1Н) , 6,99-6,59
π (дифторметил)- (т, J=56 Гц,
γ 5-фторфенил)- 1Н) , 5,26 (м,
он 2_ 2Н) , 4,10 (кв.,
гидроксиэтил)- J=7, С Гц, 8Н),
2-фторбензамид 3,89 (м, 2Н) ,
3,63 (м, 1Н),
2,64 (т, J=12,l
Гц, 1Н) , 2,12-
1,88 (м, 4Н),
1,75- 1,56 (м,
- 260 032754
фторфенил)этил гидроксициклог гидроксициклот (дифторметил)ф
)-4-(3-аминоенил)гидроксиэтил)-
1Н), 7,41
J=8,2 Гц,
7,29 (д,
Гц, 1Н) ,
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ Μ. Д.
7,84-7,69 (μ,
1Н), 7,63 -7,44
(м, 2Η), 7,43-
7,31 (μ, 1Η) ,
6,91-6,44 (τ,
J=56 Гц, 1Η) ,
5,25-5,10 (μ,
1Η), 3,88 -3,68
(м, 2Η), 3,60-
3,42 (μ, 1Η) ,
2,67-2,43 (μ,
1Η), 2,03 -1,78
(μ, 4Η), 1,68-
- 261 032754
1,44 (м, 2Н) , 1,42-1,25 (м, 2Н)
340 F О /°Н М fA φ F он 4-(З-амино-6( (lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-φτορ- Ν- (S)-2гидрокси-1- ( 3(трифторметил) фенил) этил)бензамид 519,2 0,71 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,86 (с ушир., 1Н), 7,93-7,83 (м, 2Н) , 7,79 (с, 1Н), 7,747,67 (м, 2Н) , 7,66-7,54 (м, ЗН) , 5,30 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 4,01-3,82 (м, 2Н), 3,71-3,55 (м, 1Н), 2,772,60 (м, 1Н) , 2,18-2,05 (м, 2Н), 2,02-1,89 (м, 2Н), 1,801,60 (м, 2Н) , 1,51-1,34 (м, 2Н)
341 F О Г°Н О Др о F OH 4-(З-амино-6((Is,4R)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-φτορΝ- (S)-2гидрокси-1- (3(трифторметил) фенил) этил)бензамид 519,2 0,74 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,86 (с ушир., 1Н), 7,93-7,83 (м, 2Н), 7,827,71 (м, 2Н) , 7,70-7,56 (м, ЗН), 5,36-5,24 (м, 1Н) , 4,04 (с ушир., 2Н), 3,96-3,81 (м, 1Н), 2,80-2,66 (м, 1Н), 2,142,00 (м, 2Н), 1,90 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 1,ΙΟ- Ι,65 (м, 4Н)
- 262 032754
342 nh2 4 ιί %-N φ он F 6 ΙΖ \... /ΝΗ2 ν Br Ν-(S)-2-амино- 1-(З-бром-5фторфенил)этил )-4-(3-амино6-((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2фторбензамид 546, 1 /548, 1 0,66 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,95-7,84 (м, 2Н), 7,71 (дд, J=l,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=l,5, 12,0 Гц, 1Н) , 7,55 (с, 1Н), 7,41 (тд, J=2,l, 8,2 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (м, 1Н) , 5,555,40 (м, 1Н) , 3,67-3,53 (м, 1Н), 3,52-3,39 (м, 2Н), 2,72- 2,54 (м, 2Н) , 2,06 (д, J=9,7 Гц, 2Н), 1,99- 1,87 (м, 2Н) , 1,76-1,56 (м, 2Н), 1,49-1,31 (м, 2Н)
N-(S)-2-амино-
F ο /ΝΗ2 1- (3-
νη2 ΓίΝ 'щ Υι йодфенил)этил)
V -4-(З-амино-6-
343 г Ζ= 1 ((lr,4S)-4- 576,2 0,65 N/A
й гидроксициклог
γ ексил)пиразин-
он 2-ил)-2-
фторбензамид
4-(З-амино-6- ХН ЯМР (400 МГц,
( (lr,4S)-4- CD3OD) δ м.д.
F 0__ /ОН гидроксициклог 8,76 (с ушир.,
νη2 Υ γ YTF ексил)пиразин- 1Н), 7,92-7,80
V 2-ил)-2-фтор- (м, 2Н), 7,73-
344 %.Ν 1 595,1 0,73
N-(S)-1- (3- 7,55 (м, ЗН) ,
Ο фтор-5- 7,45 (д, J=7,9
γ он йодфенил)-2- Гц, 1Н), 7,22
гидроксиэтил)б (д, J=9,5 Гц,
ензамид 1Н), 5,49 (м,
- 263 032754
1Н), 5,23-5,11
(м, 1Н), 3,94-
3,76 (м, 2Н) ,
3,69 -3,53 (м,
1Н) , 2,72-2,57
(м, 1Н) , 2,07
(м, 2Н) , 1,97
(м, 2Н), 1,97
(м, 2Н) , 1,44
(м, 2Н) .
345
346
4-(З-амино-6((Is,4R)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1- (3фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид
595,2
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,75 ( с ушир. ,
1Н) , 7,95 -7,79
(м, 2Н) , 7,77-
7,58 (м, ЗН) ,
7,44 (д, J=6, 9
Гц, 1Н) , 7,22
(д, J=9,5 Гц,
1Н) , 5,49 (м,
1Н) , 5,15 (м,
1H) , 4,02 (с
ушир . г 1Н) ,
3,85 (м, 2Н) ,
2,71 (м, 1Н) ,
2,03 (м, 2Н) ,
1,88 (м, 2Н) ,
1,77- -1,59 (м,
4H)
4-(З-амино-6( (lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN- (S)-2гидрокси-1- (3йодфенил)этил) бензамид
577,1
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,73 (с ушир.,
1Н) , 7,92 -7,77
(м, ЗН) , 7,71-
7,56 (м, ЗН) ,
7,44 (д, J=7,6
Гц, 1Н) , 7,15
(τ, J=7,7 Гц,
1Η) , 5,5 (м,
1Η) , 5,15 (м,
1Η) , 3,85 (м,
2Η) , 3,61 (м,
- 264 032754
1Н), 2,65 (м,
1Н), 2,07 (м,
2Н) , 1,97 (м,
2Н) , 1,68 (м,
2Н) , 1,46 (м,
2Н) .
347
4-(З-амино-6((Is,4R)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-φτορΝ- (S)-2гидрокси-1- (3йодфенил)этил) бензамид
577,4
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,74 (с ушир.,
1Н) , 7,91 -7,76
(м, ЗН) , 7,76-
7,56 (м, ЗН) ,
7,44 (д, J=7,6
Гц, 1Н) , 7,15
(τ, J=7,9 Гц,
1Η) , 5,49 (м,
1Η) , 5,15 (м,
1Η) , 4,02 (с
ушир . 1Н) ,
3,84 (м, 2Н) ,
2,74 (м, 1Н) ,
1,99 (м, 2Н) ,
1,88 (м, 2Н) ,
1,72 (м, 4Н)
348
4-(З-амино-6( (lr,4S)-4дейтеридо-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(З-бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
548,1
ХН ЯМР (500 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,93-7,79 (м,
2Н), 7,73 -7,57
(м, 2Н) , 7,47
(с, 1Н), 7,34-
7,14 (м, 2Н) ,
5,18 (т, J=5,7
Гц, 1Н), 3,93-
3,78 (м, 2Н) ,
2,70-2,55 (м,
1Н), 2,06 (д,
J=12,3 Гц, 2Н) ,
1,95 (д, J = 12,3
Гц, 2Н), 1,76-
1,58 (м, 2Н) ,
1,48-1,35 (м,
2Н)
- 265 032754
349 F θΑΟΗ nh2 ЛЛ^ХуР XV Η ψ ^.N Br Ф OH 4-(З-амино-6( (lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(З-бром-5фторфенил) -2гидрокси, 2,2ди— дейтеридоэтил) -2фторбензамид 549,1 /551, 0 0,71 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,72-8,56 (м, 1Н), 7,84-7,67 (м, 2Н), 7,677,45 (м, 2Н) , 7,37 (с, 1Н) , 7,23-7,03 (м, 2Н), 5,07 (д, J=5,l Гц, 1Н), 3,82-3,68 (м, 0,15Н), 3,593,41 (м, 1Н) , 2,67-2,44 (м, 1Н), 2,05-1,79 (м, 2Н), 1,57 (dq, J=2,7, 13,0 Гц, 2Н), 1,39-1,24 (м, 2Н)
350 F DA nh2 Ar NxyVF A H V Br ? D OH 4-(З-амино-6( (lr,4S)-4дейтеридо-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(З-бром-5фторфенил)-2 гидрокси,2,2ди— дейтеридоэтил) -2фторбензамид 550,0 /552, 1 0,71 + ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,64 (с ушир., 1Н), 7,82-7,68 (м, 2Н) , 7,637,47 (м, 2Н) , 7,37 (с, 1Н) , 7,22-7,03 (м, 2Н), 5,07 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 3,81-3,66 (м, 0,15Н), 2,632,45 (м, 1Н), 2,05-1,78 (м, 2Н), 1,66-1,46 (м, 2Н) , 1,39- 1,20 (м, 2Н)
- 266 032754
351
он
4-(З-амино-6((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1- 548,1 (З-бром-5- /550, фторфенил)-2- 1 гидрокси, 1дейтеридоэтил)
-2фторбензамид
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,87 (с, 1Н) ,
7,84 (т, J=7,8
Гц, 1Н) , 7,68
(д, J=8,2 Гц,
1Н) , 7,62 (д,
J=ll , 7 Гц, 1Н) ,
7,46 (с, 1Н) ,
7,27 (д, J=8,2
Гц, 1Н) , 7,20
(д, J=9,4 Гц,
1Н) , 3,85 (д,
J=5, 1 Гц, 2Н) ,
3,60 (т, J = 11,2
Гц, 1Н) , 2,63
(т, J=ll,9 Гц,
1Н) , 2,06 (д,
J=12 , 1 Гц, 2Н) ,
1,95 (д, J = 12,9
Гц, 2Н) , 1,73-
1,60 (м, 2Н) ,
1,48- -1,36 (м,
2Н)
352
D ОН
4-(З-амино-6( (lr,4S)-4дейтеридо-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(З-бром-5фторфенил)-2гидрокси, 1дейтеридоэтил) -2фторбензамид
549,1 /551,
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
8,76 (с ушир.,
1Н) , 7,92-7,80
(м, 2Н), 7,73-
7,55 (м, ЗН) ,
7,45 (д, 0=7,9
Гц, 1Н) , 7,22
(д, J=9,5 Гц,
1Н) , 5,49 (м,
1Н) , 5,23-5,11
(м, 1Н), 3,94-
3,76 (м, 2Н) ,
3,69- -3,53 (м,
1Н) , 2,72-2,57
(м, 1Н) , 2,07
(м, 2Н) , 1,97
(м, 2Н), 1,97
- 267 032754
(м, 2Н), (м, 2Н) . 1,44
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,97-7,82 (м,
2Н), 7,77 -7,58
(м, 2Н) , 7,59-
F Ο *NH2 N-(S)-2-амино-
7,47 (м, 1Η) ,
nh2 ifAXpf 1-(З-бром-5-
7,44-7,35 (м,
Li I фторфенил)этил
1Η) , 7,29 (д,
JI )-4-(3-амино-
A 564,1 J=9,4 Гц, 1Н),
Μ·Ύ 6- ( (lr,3S,4R)-
353 /566, 0,61 5,48 (т, J=7,2
З-фтор-4-
3 Гц, 1Н), 3,77-
абсолютную гидроксициклог
3,56 (м, 1Н) ,
стереохимию ексил)пиразин-
3,53-3,38 (м,
определяли 2-ил)-2-
ЗН), 3,10 -2,94
произвольно фторбензамид
(м, 1Н), 2,31-
2,14 (м, 1Н) ,
2,09-1,78 (м,
4Н), 1,77 -1, 60
(м, 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,85-7,74 (м,
2Н), 7,62 (дд,
J=l,4, 8,0 Гц,
1Н), 7,55 (дд,
F 0 *ΝΗ2 N- ( S)-2-амино-
J=l,2, 11,7 Гц,
NH2 II*]'N'W 1- (З-бром-5-
X Jt л h 4 1H), 7,45 (с,
ΪΓ T фторфенил)этил
VN Br 1H), 7,36 -7,26
)-4-( 3-амино-
A 564,2 (м, lH), 7,20
kA. 6-((IS,3R,
354 , 1/56 0,62 (Д, J=9,4 Гц,
OH 4S)-З-фтор-4-
6,2 1Н), 5,39 (т,
абсолютную гидроксициклог
J=7,2 Гц, 1Н) ,
стереохимию ексил)пиразин-
3,66-3,46 (м,
определяли 2-ил)-2-
1H), 3,44 -3,32
произвольно фторбензамид
(м, 2Η), 2,98-
2,82 (μ, 1Н) ,
2,21-2,05 (м,
1Η), 1,97 -1,70
(μ, 4Η), 1,69-
1,49 (μ, 1Η )
- 268 032754
355 н
абсолютную стереохимию определяли произвольно
ексил)пиразин-
он
4-(З-амино-6( (lr,3S,4R)-3фтор-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-Ν-(S)-1(З-бром-5фторфенил)-2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,88-7,69 (м,
ЗН), 7,62 (дд,
J=l,6, 8,2 Гц,
1Н), 7,59- 7,50
(м, 1H), 7,47
(с, 1Н), 7 ',36-
7,28 (м, 1Н) ,
7,23 (дд,
578/5 80,1 0,63 J=9,0, 14,9 2Η), 5,48 J=7,2 Гц, Гц, (т, 1Н) ,
3,67-3,49 (м,
1H), 3,49- 3,39
(м, 2Н), 3 1,00-
2,85 (м, 1Н),
2,72 (с, ЗН),
2,14 (дт,
J=3,9, 10,8 Гц,
1Н), 1,99- 1,71
(м, 4Н), 1 ., 70-
1,49 (м, 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,87-7,74 (м,
2Н), 7,62 (дд,
J=l,6, 8,2 ГЦ,
1Н), 7,55 (дд,
J=l,2, 12,1 Гц,
1H), 7,47 (с,
578/5 80,2 0,63 1H), 7,32 J=l,8, 8,2 1H), 7,21 (тд, Гц, (д,
J=9,4 Гц, 1Н),
5,55-5,40 (м,
1H), 3,67- 3,50
(m, 1H) , 3 1,48-
3,37 (m, 2Н) ,
2,99-2,84 (м,
1H), 2,72 (с,
3H), 2,20- 2,06
- 269 032754
(м, 1Н) , 1,97- 1,69 (м, 5Н) , 1,68-1,50 (м, 1Н)
357 Η F 0 -/Νχ Χν & он 4-(З-амино-6((IS,3S,4S)-3φτορ-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторΝ-(S)-1- (3фтор-5йодфенил)-2(метиламино)эт ил)бензамид 626, 1 0,68 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,87-7,76 (м, 2Н), 7,69-7,60 (м, 2Н), 7,597,51 (м, 1Н) , 7,49 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 5,45 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 4,43-4,14 (м, 1Н), 3,62-3,49 (м, 1Н), 3,45 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 2,81-2,66 (м, 4Н) , 2,252,09 (м, 1Н), 2,04-1,88 (м, 1Н), 1,87-1,63 (м, 2Н), 1,64- 1,30 (м, 2Н)
358 Η F О X νη2 νΧΑ^ η X1 *ύ'ν 1 ά, он 4-(З-амино-6((lr,3R, 4R)З-фтор-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1- (3фтор-5йодфенил)-2(метиламино)эт ил)бензамид 626, 1 0,67 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,98-7,84 (м, 2Н), 7,77-7,68 (м, 2Н) , 7,687,53 (м, 2Н) , 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,437,33 (м, 1Н) , 5,56 (дд, J=5,5, 9,0 Гц, 1Н), 4,50-4,25 (м, 1Н), 3,723,59 (м, 1Н) , 3,60-3,48 (м, 2Н), 2,89-2,74
- 270 032754
359
360
4-(З-амино-6((lr,3R,4R)-3фтор-4гидроксициклог ексил)пиразин- 560,2
2-ил)-N-(S)-1- /562, (3-бромфенил)- 2
2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
4-(З-амино-6((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1-(3фтор-5йодфенил)-2(метиламино)эт ил)бензамид
608,1
0,64
(м, 4Н) , 2,33-
2,19 (м, 1Н),
2,05 (с ушир.,
1Н) , 1, 96-1,73
(м, 2Н) , 1,73-
1,56 (м, 1Н) ,
1,55- -1,40 (м,
1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ Μ. Д.
8,00-7,85 (μ,
2Н), 7,78 -7,68
(м, 2Н), 7,68-
7,53 (м, 2Η) ,
7,49 (д, J=8,2
Гц, 1Н), 7,43-
7,32 (м, 1Η) ,
5,56 (дд,
J=5,5, 9,0 Гц,
1Η), 4,51 -4,24
(μ, 1Η) , 3,74-
3,60 (μ, 1Η) ,
3,59-3,49 (м,
2Η), 2,87 -2,74
(μ, 4Η), 2,34-
2,19 (μ, 1Η) ,
2,14-1,97 (μ,
1Н), 1,96-1,75 (м, 2Н) , 1,731,40 (м, 2Н)
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,87 (c, 1H) ,
7,81 (t, J=7,8
Гц, 1Η), 7,58-
7,71 (m, 3H) ,
7,42-7 ,49 (m,
1H) , 7,21 (Д,
J=9,4 ГЦ, 1H) ,
5,25 (ДД,
J=8,6, 5,1 Гц,
1H) , 3,52 -3,71
- 271 032754
361
Η
OH
362
Ο,ο„
4-(З-амино-6( (lr,3R,4R)-3φτορ-4гидроксициклог ексил)пиразин- 578,2
2-ил)-N-(S)-1- /580, (З-бром-5- 1 фторфенил)-2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
4-(З-амино-6((IS,3R)-3гидроксициклог 560/5 ексил)пиразин- 62
2-ил)-N-(S)-1(З-бром-50,68
(м, 1Н) , 2 ,88-
3,08 (м, 2Н) ,
2,62 (тт,
J=12, 1, 3,4 Гц,
1Н) , 2,44 (с,
ЗН), 2,06 (д,
J=9,8 Гц, 2Н) ,
1,95 (д, J= 12,9
Гц, 2Н) , 1,66
(кв.в, J=13,0,
2,9 Гц, 2Н) ,
1,32-1,50 (м,
2Н)
и ЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-сЦ) d =
7,88- -7,75 (м,
2Н) , 7, 69-7,51
(м, 2Н) , . 7,47
(с, 1Н) , 7,37-
7,27 (м, • 1Н) ,
7,21 (д, J=9,0
ГЦ, 1Н) , . 5,48
(т, J=7, 2 Гц,
1Н) , 4, 43-4,13
(м, 1Н) , 3,64-
3,50 (м, • 1Н) ,
3,46 (д, J=7,4
Гц, 2Н) , 2,80-
2,65 (м, 4Н) ,
2,17 (с ушир.,
1Н) , 2, 05-1,89
(м, 1Н) , 1,86-
1,64 (м, 2Н) ,
1,65- -1,46 (м,
1Н) , 1, 46-1,29
(м, 1 1Н)
2Н ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-б4) δ
м.д. 8,01-7,88
(м, 2Н), 7,84-
7,65 (м, 2Н) ,
7,59 (с, 1Н),
- 272 032754 единственный энантиомер; цис на циклогексильной группе; абсолютную стереохимию определяли произвольно фторфенил)-2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
7,45 (д,J=8,2
Гц, 1Н),7,34 (д, J=9,l Гц,
1Н), 5,73-5,49 (м, 1Н) ,3,813,64 (м, 1Н),
3,57 (с, 2Н),
2,84 (с, ЗН),
2,80-2,71(м,
1Н), 2,24-2,09 (м, 1Н),2,081,76 (м, ЗН) ,
1,63-1,39(м,
ЗН), 1,39-1,16 (м, 1Н) ХН ЯМР (500 МГц,
363 единственный энантиомер; цис на циклогексильной группе; абсолютную стереохимию определяли произвольно
4- (З-амино-6( (lr,3S)-3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1- 560/5 (З-бром-5- 62 фторфенил)-2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
МЕТАНОЛ-сЦ) δ
м.д. 8,01-7,86
(м, 2Н) , 7,81-
7,55 (м, ЗН) ,
7,44 (д, J=8,2
Гц, 1Н) , 7,38-
7,25 (м, 1Н) ,
5,71- -5,51 (м,
1Н) , 3,80-3,46
(м, ЗН) , 2,84
(с, 4Н) , 1,91
(с ; ушир., 4Н) ,
1,63 -1,37 (м,
ЗН), 1,35-1,13
(м, 1Н)
364
4-(З-амино-6(3единственный энантиомер; цис на циклогексильной группе; абсолютная стереохимия гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
498,2
ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-сЦ) δ
м.д. 8,01 -7,86
(м, 2Н) , 7,60
(с, ЗН) , 7,48
(с, ЗН) , 5,72-
5,46 (м, 1Н) ,
3,79- -3,64 (м,
1Н) , 3,65 -3,49
(м, 2Н) , 2,84
(с, 4Н) , 2,16
- 273 032754 неизвестна
(д, J=12,0 Гц,
1Н), 2,08 -1,80
(м, ЗН) , 1,63-
1,39 (м, ЗН),
1,33-1,19 1Н) (м,
(S)—4—(3— амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N- (1-(3бром-5фторфенил)-2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
(500 МГц,
I-d4) δ
7,99 -7,79
I) , 7,77-
(м, 2Н) ,
(с, 1Н) ,
07 (м,
ХН ЯМР (500 МГц,
METAHOJI-d4) δ
м.д. 7,90 (с,
2Н) , 7,74 (дд,
J=l, 4, 8,0 Гц,
1Н) , 7,67 (дд,
J=l, 4, 11,8 Гц,
1Н) , 7,60 (с,
1Н) , 7,50- 7,41
(м, ЗН) , 5 , 69-
5,47 (м, 1Н) ,
3,70 (тт,
J=4, 2, 11,0 Гц,
1Н) , 3,64- 3,51
(м, 2Н) , 2,84
(с, ЗН) , 2 ,81-
2,72 (м, 1Н) ,
2,20 -2,11 (м,
1Н) , 2,03 (д,
- 274 032754
J=12,6 Гц, 1Н) , 1,96-1,79 (м, 2Н), 1,61-1,42 (м, ЗН) , 1,34- 1,24 (м, 1Н)
367 F 0 -NH2 иД Cl ά0Η единственный энантиомер; цис на циклогексильной группе; абсолютная стереохимия неизвестна Ν-(S)-2-амино- 1- (3хлорфенил)этил )-4-( 3-амино- 6- (3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2фторбензамид 484,3 0,61 ХН ЯМР (500 МГц, ЭТАНОЛ-сГ) δ м.д. 8,01-7,82 (м, 2Н), 7,78- 7,64 (м, 2Н) , 7,61-7,56 (м, 1Н), 7,52-7,35 (м, ЗН) , 5,65- 5,42 (м, 1Н) , 3,77-3,66 (м, 1Н), 3,55-3,42 (м, 2Н) , 2,84- 2,73 (м, 1Н) , 2,16 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 2,03 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,97-1,83 (м, 2Н) , 1,62- 1,41 (м, ЗН) , 1,34-1,22 (м, 1Н)
368 F 0 Г2 nh2 АЛ V Cl Λ единственный энантиомер; цис на циклогексилвной группе; абсолютная стереохимия неизвестна N-(S)-2-амино- 1- (3хлорфенил)этил )-4-(3-амино- 6- (3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2фторбензамид 484 0,67 ХН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-сД) δ м.д. 7,89 (с, 2Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,47 (с, ЗН), 5,625,43 (м, 1Н) , 3,80-3,64 (м, 1Н), 3,59-3,40 (м, 2Н), 2,77 (с ушир., 1Н), 2,16 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 2,071,77 (м, ЗН) , 1,65-1,40 (м,
- 275 032754
ЗН) , (м, 1,36-1,16 1Н)
ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-сЦ) δ
м.д. 7,89 (с,
1 2Н) , 7,80-7,71
F 0 /NH 4-(З-амино-6-
(3- (м, 1Н), 7,70-
nh2
H U 7,62 (м, 1Н),
N У' гидроксициклог
ci ексил)пиразин- 7,61 -7,54 (м,
1Н) , 7,48 (с,
L X 2-ил)-Ν-(S)-1-
ЗН) , 5,67-5,50
369 единственный (3-хлорфенил)- 498 0,69 (м, 1Н), 4,18
2-
энантиомер; цис на (ушир.с, 1Н),
(метиламино)эт
циклогексильной ил)-2- 3,65 -3,51 (м,
группе; абсолютная 2Н) , 3,21-3,07
фторбензамид
стереохимия (м, 1Н) , 2,84
неизвестна (С, ЗН), 2,02-
1,74 (м, 5Н),
1,70 -1,46 (м,
ЗН)
ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-сЦ) δ
м.д. 7,97-7,84
F 0 ГМН2 (м, 2Н), 7,74
ΝΠ2 ДА^-Ρι Ν-(S)-2-амино- (д, J=0,9 Гц,
V С' 1- (3- 1Н) , 7,68-7,62
А хлорфенил)этил (м, 1Н), 7,58
С^он )-4-(3-амино- (с, 1Н), 7,50-
370 6- (3- 484,2 0,68 7,37 (м, ЗН),
единственный гидроксициклог 5,62
-5,44 (м,
энантиомер; цис на
ексил)пиразин- 1Н) , 4,27-4,13
циклогексилвной
2-ил)-2- (м, 1Н), 3,57-
группе; абсолютная
фторбензамид 3,42 (м, 2Н) ,
стереохимия 3,17 (с ушир.,
неизвестна
1Н) , 2,05-1,72
(м, 5Н), 1,68-
1,53 (м, ЗН)
- 276 032754
ХН ЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-сЦ) δ
м.д. 7,87-7,71
(м, 2Н), 7,67-
7,53 (м, 1Н),
(S)-4-(3-
7,46 (Д, 0=7,8
амино-6-
Гц, 1Н), 7,40-
(тетрагидро-
н 7,27 (м, 2Н) ,
F 0 2Н-пиран-4-
7,25 -7,15 (м,
nh2 A ΎΎ ид)пиразин-2-
i 1 j н О 560, 1Н) , 5,52-5,36
371 т ил)-N-(1-(3- 0,72
M Вг 562 (м, 1Н), 4,01-
Ύ бром-5-
3,82 (м, 2Н) ,
Г j фторфенил)-2-
3,54 -3,36 (м,
(этиламино)эти
4Н) , 3,36-3,27
л)-2-
(м, 1Н), 3,13-
фторбензамид
3,00 (м, 2Н) ,
2,84 (с, 1Н),
1,73 (с ушир.,
ЗН) , 1,31-1,18
(м, ЗН)
ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-б4) δ
м.д. 7,88 (с,
F 0 ^мн2 2Н) , 7,74 (с,
л ~ N-(S)-2-амино-
nh2 f J н 1Н) , 7,66 (дд,
ΝΑγ*^-- м 1- (3-
Π KI 1 0=1, 3, 11,7 Гц,
v хлорфенил)этил
1 1Н) , 7,58 (с,
)-4-(3-амино-
ФАн 6- (3- 1Н) , 7,49-7,40
372 484,2 0, 66 (м, ЗН), 5,59-
единственныи гидроксициклог
5,43 (м, 1Н),
энантиомер ; цис на ексил)пиразин-
4,18 (д, J=2,8
циклогексильнои 2-ил)-2-
группе; абсолютная фторбензамид ГЦ, 1Н), 3,56-
3,42 (м, 2Н) ,
стереохимия
3,22 -3,12 (м,
неизвестна
1Н) , 2,00-1,76
(м, 5Н), 1,69-
1,55 (м, ЗН)
- 277 032754
373 F 0 N F I Ф OH N- (S)-2-амино- 1- ( З-фтор-5йодфенил)этил) -4-(З-амино-6( (lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2фторбензамид 594 0,66 ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-сЦ) δ м.д. 7,92-7,81 (м, 2Н), 7,787,67 (м, 2Н) , 7,66-7,47 (м, 2Н), 7,30 (д, J=9,4 Гц, 1Н) , 5.50- 5,38 (м, 1Н), 3,68-3,53 (м, 1Н), 3,503,40 (м, 2Н) , 2,69-2,54 (м, 1Н), 2,14-1,86 (м, 4Н) , 1,66 (dq, J=2,9, 13,0 Гц, 2Н) , 1.50- 1,33 (м, 2Н)
374 H F 0 yN- гУУаУ -Ln Br ό °\ 4-(З-амино-6((lr,4S)-4метоксициклоге ксил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(З-бром-5фторфенил)-2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид 574/5 76 0,76 ХН ЯМР (500 МГц, METAHOH-dJ δ м.д. 7,91 (с, 2Н) , 7,76-7,58 (м, 2Н) , 7,547,47 (м, 1Н), 7,36-7,27 (м, 1Н), 7,27-7,13 (м, 1Н) , 5,36- 5,25 (м, 1Н) , 3,41 (с, ЗН) , 3,12-2,89 (м, 2Н), 2,76-2,59 (м, 1Н) , 2,49 (с, ЗН), 2,322,14 (м, 2Н) , 2,06-1,96 (м, 2Н), 1,79-1,61 (м, 2Н) , 1,44- 1,23 (м, 2Н)
- 278 032754
375
гидроксициклог фторбензамид
4-(З-амино-6( (lr,4S)-4метоксициклоге ксил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-бромфенил)2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид ексил)пиразинфторфенил)-2(метиламино)эт
(500 МГц,
I-d4) δ
7,97 -7,83
I) , 7,79-
(м, 2Н) ,
(с, 1Н) ,
29 (м,
- 279 032754
377 Η F О А4 W Cl ф % 4-(З-амино-6- ((lr,4S)-4метоксициклоге ксил)пиразин2-ил)-Ν-(S)-1(3-хлорфенил)2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид 512,4 0,74 ХН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-сЦ) δ м.д. 7,93-7,90 (м, 1Н) , 7,88 (с, 1Н) , 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=12,l Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,49-7,39 (м, ЗН), 5,57 (дд, J=5,3, 9,2 Гц, 1Н), 3,61-3,50 (м, 2Н) , 3,37 (с, ЗН), 3,283,22 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,20 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 1,98 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 1,65 (д, J=14,9 Гц, 2Н), 1,47-1,23 (м, 2Н)
378 f о ,V 5 ’ (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-Ν-(1-(3бромфенил)-2(этиламино)эти л)-2фторбензамид 542/5 44 0,69 ХН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-сЦ) δ м.д. 7,98-7,90 (м, 2Н) , 7,75 (д, J=l,6 Гц, 2Н), 7,71-7,65 (м, 1Н) , 7,627,57 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н) , 7,42 (с, 1Н), 5,65-5,45 (м, 1Н), 4,11-3,99 (м, 2Н) , 3,693,50 (м, 4Н) , 3,26-3,16 (м, ЗН), 3,05-2,87 (м, 1Н) , 1,85
- 280 032754
4-(З-амино-6((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-бромфенил)2(этиламино)эти л) -2фторбензамид
(S)-4-(3амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N-(1- ( 3бромфенил)-2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
556/5
528/5
1Н), 2,09
J=9,1 Гц,
1,97 (д,
6 Гц, 2Н) ,
I) , 3,04-
(м, 1Н) ,
(С, ЗН) ,
74 (м,
- 281 032754
4Н) ХН ЯМР (400 МГц,
он
4-(З-амино-6((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-бромфенил)2(метиламино)эт ил)-2фторбензамид
542/5
МЕТАНОЛ-сГ) δ
м.д. 7,89- 7,74
(м, 2Н) , 7,64
(д, J=l, 6 ГЦ,
2Н) , 7,58- 7,45
(м, 2Н) , 7,40
(с, 1Н) , 7,31
(д, 0=7,8 Гц,
1Н) , 5,48 (дд,
J=5, 1, 9,4 Гц,
1Н) , 3,60- 3,41
(м, ЗН) , 2,73
(с, ЗН) , 2 :, 61-
2,43 (м, 1Н),
2,05 -1,76 (м,
4Н) , 1,57 (dq,
J=2, 9, 13,0 ГЦ,
2Н) , 1,33 (д,
J=13,7 Гц, 2Н) ^мн2
N-(S)-2-амино1-(З-фтор-5йодфенил)этил) -4-(З-амино-6((lr,4S)-4метоксициклоге ксил)пиразин2-ил)-2фторбензамид
608
ХН ЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-б4) δ
м.д. 7,94-7,81
(м, 2Н), 7,77-
7,51 (м, 4Н),
7,37- -7,21 (м,
1Н) , 5,59-5,32
(м, 1Н), 3,49-
3,40 (м, 2Н) ,
3,37 (с, ЗН),
3,27- -3,20 (м,
1Н) , 2,73-2,55
(м, 1Н) , 2,20
(д, J=9,4 Гц,
2Н) , 2,04-1,89
(м, 2Н), 1,65
(дд, J=2,7,
12,5 Гц, 2Н),
1,33 (Д, J=13,7
гц, : 2Н)
- 282 032754
N- ( S)-2-амино1-(3бромфенил)этил )-4-(3-амино6-((lr,4S)-4метоксициклоге ксил)пиразин2-ил)-2фторбензамид 542/5 44 0,73 НА
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-с16) δ м.д.
8,76-8,55 (м,
1Н) , 7,88 (с,
1Н), 7,77 -7,53
4-(З-амино-6- (м, ЗН), 7,47
(3- (с, 2Н), 7,27
гидроксициклог (Д, J=9,8 Гц,
ексил)пиразин- 547/5 1Н), 5,05 (кв. ,
2-ил)-N-(S)-1- 49 0,77 J=6,5 Гц, 1Н) ,
(З-бром-5- 3,58-3,37 (м,
фторфенил)-2- ЗН), 2,72 -2,56
гидроксиэтил)- (м, 1Н) , 1,98
2-фторбензамид (Д, J=ll,7 Гц,
1Н) , 1,90 -1,64
(м, ЗН), 1,49-
1,24 (м, ЗН) ,
1,17-0,97 (м,
1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО-Щ) δ м.д.
4- (З-амино-6- 8,76-8,59 (м,
(3- 1Н) , 7,88 (с,
гидроксициклог 1Н), 7,76 -7,53
ексил)пиразин- (м, 4Н), 7,50-
529/5
2-ил)-N-(S)-1- 31 0,74 7,21 (м, ЗН) ,
(3-бромфенил)- 5,03 ( кв . ,
2- J=6,7 Гц, 1Н) ,
гидроксиэтил)- 3,80-3,68 (м,
2-фторбензамид 4Н), 2,75 -2,57
(м, 1Н) , 1,98
(Д, J=ll,7 Гц,
- 283 032754
386
387
единственный энантиомер; цис на циклогексильной группе; абсолютная стереохимия неизвестна
4- (З-амино-6(3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(З-бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
547/5 (S)-4-(3амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(2-гидрокси-1(3-(метилтио) фенил) этил)бензамид
483
1Н), 1,89-1,62 (м, ЗН), 1,471,21 (м, ЗН),
1,16-0,96(м,
1Н)
Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ м.д. 8,76-8,55(м,
1Н) , 7,83(с,
1Н), 7,73-7,50 (м, ЗН), 7,457,32 (м, 2Н),
7,22 (д,J=9,4
Гц, 1Н) ,5,00
0,77 (кв. , J=6,5 Гц,
1Н), 3,48-3,35 (м, 2Н) , 2,682,52 (м, 1Н),
1,93 (д, J=ll,7 гц, 1н), 1,δει,60 (м, ЗН),
1,41-1,18(м,
ЗН), 1,12-0,93 (м, 1Н) ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,70-8,58(м,
1Н), 7,92(с,
1Н), 7,76-7,52 (м, ЗН) , 7,377,21 (м, 2Н),
7,18-7,04(м,
0,75 2Н), 5,09-4,92 (м, 1Н) , 3,993,87 (м, 2Н),
3,64 (д,J=6,7
Гц, 2Н), 3,503,29 (м, 2Н),
2,94-2,75(м,
1Н), 1,83-1,62 (м, 4Н)
- 284 032754
388 F О /°Н ό он 4-(З-амино-6((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-2гидрокси-1-(3(метилтио) фенил) этил)бензамид 497 0,69 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,69-8,56 (м, 1Н) , 7,88 (с, 1Н), 7,76-7,49 (м, ЗН) , 7,347,20 (м, 2Н) , 7,18-7,02 (м, 2Н), 5,02 (кв., J=6,7 Гц, 1Н), 3,64 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,493,29 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН) , 2,02-1,76 (м, 4Н), 1,59-1,43 (м, 2Н) , 1,35- 1,12 (м, 2Н)
389 F 0 /°Н NH2 /Άχ*, XJU и Un вг ά„ единственный энантиомер; цис на циклогексильной группе; абсолютная стереохимия неизвестна 4-(З-амино-6(3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-бромфенил)- 2гидроксиэтил)2-фторбензамид 529/5 31 0,74 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,78-8,55 (м, 1Н) , 7,88 (с, 1Н), 7,76-7,67 (м, 1Н) , 7,667,55 (м, ЗН), 7,48-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,24 (м, 1Н) , 5,03 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 3,55-3,24 (м, 1Н), 2,792,56 (м, 1Н) , 1,98 (д, J=12,l Гц, 1Н) , 1,85 (д, J=12,l Гц, 1Н), 1,79-1,65 (м, 2Н) , 1,481,22 (м, ЗН), 1,09 (д, J=ll,3 Гц, 1Н)
- 285 032754
390
(S)—4—(3— амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N- (1—(3— (хлорметил)-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
503
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО -d6) δ м.д.
8,79 -8,55 (м,
1Н) , 7,92 (с,
1Н) , 7,78- -7,48
(м, ЗН) , 7,31
(С, 1Н) , 7,19
(т, J=10,0 Гц,
2Н) , 6, 13 (с,
1Н) , 5,13- -4,95
(м, 1Н) , ‘ 4,82-
4,66 (м, 1Н) ,
3,92 (д, J= = 11,0
Гц, 2Н) , 3,66
(т, J=5,9 Гц,
2Н) , 3,42 (дд,
J=2, 7, 5,9 Гц,
2Н) , 2,84 (с,
1Н) , 1,78- -1,64
(м, 4Н)
391
единственный энантиомер; цис на циклогексильной труппе; абсолютная стереохимия неизвестна
4-(З-амино-6(3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид
485,3
ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-б4) δ
м.д. 8,06 -7,82
(м, 2Н) 7,77-
7,58 (м, 2Н)
7,49 (с, 1Н)
7,46- -7,13 (м,
ЗН) 5,30 -5,13
(м, 1Н) 4, 19 (с
ушир • , 1Н) 3,88
(дд, J= θ,9θ,
6,15 ГЦ, 2Н)
3,18 (д, J =4,41
Гц, 1Н) 2,08-
1,74 (м, 5Н)
1,71-1,50 (м,
ЗН)
- 286 032754
392 nh2 n\ 5 OH F г х^^ 0 АМНг N-(S)-2-амино- 1- (3хлорфенил)этил )-4-(3-амино- 6-((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2фторбензамид 484,3 0,62 ХН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-сЦ) δ м.д. 7,90 (с, 2Н) 7,75-7,71 (м, 1Н) 7,65 (дд, J=ll,98, 1,26 Гц, 1Н) 7,58 (с, 1Н) 7,47 (с, ЗН) 5,63-5,42 (м, 1Н) 3,67-3,58 (м, 1Н) 3,543,42 (м, 2Н) 2,70-2,62 (м, 1Н) 2,09 (д, J=9,46 Гц, 2Н) 1,97 (д, J=14,82 Гц, 2Н) 1,74-1,63 (м, 2Н) 1,50-1,39 (м, 2Н)
J н V CI
ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-сЦ) δ
м.д. 8,00-7,81
F 0 /ОН (м, 2Н) 7,75-
nh2 Г Л' CI 4-(З-амино-6- (3- 7,57 (м, 2Н) 7,57-7,47 (м,
Д гидроксициклог 1Н) 7,42-7,13
он ексил)пиразин- (м, ЗН) 5,22
393 единственный 2-ил)-N-(S)-1- 485,3 0,73 (с, 1Н) 4,19
энантиомер; цис на (3-хлорфенил)- (br.s., 1Н)
циклогексильной 2- 3,88 (дд,
группе; абсолютная гидроксиэтил)- J=8,83, 5,99
стереохимия 2-фторбензамид Гц, 2Н) 3,23-
неизвестна 3,07 (м, 1Н)
2,12-1,75 (м,
5Н) 1,71-1,49
(м, ЗН)
- 287 032754
394 F 0 Г°Н AU V γ L N-N / (S)-4-(2амино-5-(1,3диметил-1Нпиразол-4ил)пиридин-3ил)-2-φτορ-Ν(1- (З-фтор-5(метилтио) фенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 510,3 0,72 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,74 (д, J=7,88 Гц, 1Н) 8,167,74 (м, 4Н) 7,61-7,33 (м, 2Н) 7,19-6,86 (м, ЗН) 5,194,97 (м, 1Н) 3,79 (с, ЗН) 3,71-3,64 (м, 2Н) 2,29 (с, ЗН)
395 F 0 f 0H h F к ό (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2-φτορ-Ν(1- (З-фтор-5(метилтио)фени л) -2гидроксиэтил)б ензамид 501,2 0,77 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,71 (д, J=7,88 Гц, 1Н) 7,95 (с, 1Н) 7,797,44 (м, ЗН) 7,17-6,91 (м, ЗН) 5,05 (кв., J=6,83 Гц, 1Н) 3,97-3,87 (м, 4Н) 3,67 (д, J=6,31 Гц, ЗН) 3,44 (с ушир., 2Н) 2,95-2,75 (м, 1Н) 1,80- 1,68 (м, 4Н)
396 F 0 /°Н „AAV UyN ό он 4-(З-амино-6((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фтор- N-(S)-1- (3фтор-5(метилтио) фенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 515 0,72 ХН ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 8,70 (д, J=8,20 Гц, 1Н) 7,91 (с, 1Н) 7,777,46 (м, ЗН) 7,14 (с, 1Н) 7,01 (т, J=10,25 Гц, 2Н) 5,05 (д, J=7,57 Гц, 1Н) 3,503,33 (м, 1Н) 2,60-2,53 (м,
- 288 032754
1Н) 2,47-2,42
(м, 1Н) 2,02-
1,80 (м, 4Н)
1,5 5 (д,
J=15, 13 Гц, 2Н)
1,28 (д,
J=13, 24 Гц, 2Н)
л)пиразин-2иидроксипропил фторбензамид
7,83-7,70
2Н) 7,65-
(м, 2Н)
(с, 1Н)
7,00 (м,
5,08 (т,
7 Гц, 1Н)
фторфенил)-2гидроксиэтил)1'ИДрОКСИЦИКЛОГ ексил)пиразин-
ХН ЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-с14) δ
м.д. 8,73-8,63
(м, 1Н) 7,88-
7,77 (м, 2Н)
7,70- -7,56 (м,
2Н) 7,47 (с,
1Н) 7,40-7,23
(м, ЗН) 5,03-
4,94 (м, 1Н)
4,13 (КВИН.,
J=6,: 26 Гц, 1Н)
3,66- -3,54 (м,
1Н) 2,74-2,57
(м, 1Н) 2,06
(д, J=9,78 Гц,
2Н) 1,96 (д,
- 289 032754
J=12,91 Гц, 2Н) 1,74-1,58 (м, 2Н) 1,51-1,35 (м, 2Н) 1,20 (д, J=6,26 Гц, ЗН)
399 F 0 nh2 yY^N^4[ix^i nA/А H An ci Φ OH 4-(З-амино-6- ( (lr,4r)-4гидроксициклог ексил)пиразин- 2-ил)-N-((6 хлорпиридин-2ил)метил)-2фторбензамид 498,2 0,63 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,94 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,85-7,76 (м, 2Н) , 7,69 (дд, J=l,6, 8,2 Гц, 1Н) , 7,62 (дд, J=l,2, 11,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 4,69 (с, 2Н), 3,673,54 (м, 1Н) , 2,72-2,58 (м, 1Н), 2,07 (д, J=9,4 Гц, 2Н) , 1,96 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 1,741,56 (м, 2Н) , 1,50-1,35 (м, 2Н)
400 /—\ /= z ?Q4zh )=o ΙΣ A 4-(З-амино-6- ( (Is,4s)-4гидроксициклог ексил)пиразин- 2-ил)-N-((6 хлорпиридин-2ил)метил)-2фторбензамид 498,2 0,65 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,93 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=l,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=l,4, 11,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 4,69
- 290 032754
(с, 2Н), 4,01 (с ушир., 1Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 2,11-1,96 (м, 2Н) , 1,931,83 (м, 2Н) , 1,77-1,64 (м, 4Н)
401 1 NH F 0 A AN ci Ф OH 4-(З-амино-6( (lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил) 2- (метиламино)эт ил)-2фторбензамид 498,3 0,60 ХН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-сЦ) δ м.д. 7,90 (с, 1Н), 7,84 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=l,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=l,3, 11,7 Гц, 1Н) , 7,49 (с, 1Н), 7,40 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,38-7,29 (м, 1Н), 5,34 (дд, J=5,4, 8,8 Гц, 1Н), 3,68-3,57 (м, 1Н) , 3,07 (дд, J=9,0, 12,8 Гц, 1Н), 2,97 (дд, J=5,4, 12,6 Гц, 1Н), 2,71-2,59 (м, 1Н) , 2,48 (с, ЗН), 2,132,04 (м, 2Н), 2,03-1,90 (м, 2Н), 1,76-1,61 (м, 2Н), 1,51- 1,37 (м, 2Н)
- 291 032754
402 F О A NH2 nAAA h An ci Q OH 4-(З-амино-6- ((lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил) -N- (S) -2азидо-1-(3хлорфенил)этил )-2фторбензамид 510,2 0,83 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,89-7,75 (м, 2Н), 7,71-7,64 (м, 1Н) , 7,61 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,53-7,45 (м, 1Н), 7,467,27 (м, ЗН), 5,43-5,28 (м, 1Н), 3,74 (д, J=6,7 Гц, 2Н) , 3,68-3,50 (м, 1Н), 2,64 (тт, J=3,6, 12,2 Гц, 1Н), 2,14-1,99 (м, 2Н) , 1,96 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 1,77-1,56 (м, 2Н) , 1,51- 1,31 (м, 2Н)
403 F О A An ci Q OH 4- (З-амино-6( (Is,4R)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N- (S)-2азидо-1-(3хлорфенил)этил )-2фторбензамид 510,2 0,86 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,88 (с, 1Н) , 7,83-7,74 (м, 1Н), 7,73-7,66 (м, 1Н) , 7,64 (д, J=ll,4 Гц, 1Н) , 7,50 (с, 1Н), 7,43-7,27 (м, ЗН), 5,445,30 (м, 1Н) , 3,80-3,67 (м, 4Н), 2,79-2,64 (м, 1Н) , 2,111,93 (м, 2Н) , 1,76-1,61 (м, 5Н)
- 292 032754
404 No F О к 3 NH2 А AA H LA N ιΤ^ An ci ύ (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N-(2азидо-1-(3хлорфенил)этил )-2фторбензамид 496,2 0,93 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,94-7,75 (м, 2Н), 7,75-7,58 (м, 2Н) , 7,50 (с, 1Н), 7,437,26 (м, ЗН) , 5,35 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 4,133,96 (м, 2Н), 3,74 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 3,57 (дт, J=2,3, 11,5 Гц, 2Н), 3,02-2,85 (м, 1Н), 2,00-1,71 (м, 4Н)
405 Ύ° F 0 _/NH NH2 AAnXX A A A H LA N 11^ T An ci 0 OH N-( S)—2 — ацетамидо-1(3хлорфенил)этил )-4-(3-амино6- ( (lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2фторбензамид 526,2 0,67 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 8,85 (с ушир., 1Н), 7,89-7,76 (м, 2Н), 7,717,55 (м, 2Н) , 7,45 (с, 1Н), 7,40-7,24 (м, ЗН), 5,26 (с ушир., 1Н), 3,71-3,51 (м, ЗН), 2,75-2,53 (м, 1Н), 2,06 (д, J=9,8 Гц, 2Н), 2,00-1,86 (м, 5Н), 1,781,56 (м, 2Н) , 1,53-1,31 (м, 2Н)
- 293 032754
406 Ύ° F О Г' nh2 ίΥ H Cl 0 N-(S)-2ацетамидо-1(3хлорфенил)этил )-4-(3-амино6-((lr,4S)-4метоксициклоге ксил)пиразин2-ил)-2фторбензамид 540,3 0,81 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,93-7,79 (м, 2Н), 7,73-7,57 (м, 2Н) , 7,47 (с, 1Н), 7,34- 7,14 (м, 2Н) , 5,18 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 3,93- 3,78 (м, 2Н) , 2,70-2,55 (м, 1Н), 2,06 (д, J=12,3 Гц, 2Н) , 1,95 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,761,58 (м, 2Н) , 1,48-1,35 (м, 2Н)
407 F Ο ξ-ΝΗ IL^n Cl δ (S)-метил (2(4-(З-амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2фторбензамидо) -2-(3хлорфенил)этил )карбамат 528,2 0,76 ХН ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ м.д. 7,90 (с, 1Н), 7,85 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 7,66 (д, J=ll,3 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,44-7,36 (м, 2Н) , 7,367,22 (м, 1Н), 5,28 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=3,8, 11,0 Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 3,60 (дт, J=2,0, 11,7 Гц, 2Н), 3,54 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 2,97 (с, 1Н), 2,02-1,81 (м, 4Н)
- 294 032754
408
(S)-N-(2ацетамидо-1( З-бром-5фторфенил)этил )-4-(3-амино6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2фторбензамид
574,2 /576, ХН ЯМР (500 МГц,
МЕТАНОЛ-сГ) δ
8,92 (с ушир.,
1Н) , 8,31 (с
ушир • , 1Н) ,
7,88 (с, 1Н) ,
7,83 (т, J =7,7
Гц, 1Н) , 7,70
(д, J=7,9 Гц,
1Н) , 7,65 (д,
J=12 ,9 Гц, 1Н) ,
7,46 (с, 1Н) ,
7,30 (д, J = 8,2
Гц, 1Н) , 7,20
(д, J=10,1 ГЦ,
1Н) , 5,26 (д,
J=6, 6 Гц, 1Н) ,
4,05 (дд,
J=3, 5, 11,0 Гц,
2Н) , 3,66- 3,53
(м, 4Н) , 3 ,01-
2,88 (м, 1Н),
1,95 (с, ЗН),
1,94 -1,80 (м,
4Н)
409
(S)-метил (2(4-(З-амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2фторбензамидо) -2-(3бромфенил)этил )карбамат
572,1 /574,
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) г > м.д.
7,89 (с, 1Н) ,
7,86-7,78 (м,
1Н), 7, 74-7,67
(м, 1Н), 7,67-
7,57 (м, 2Н) ,
7,49-7,38 (м,
2Н), 7, 34-7,25
(м, 1Н), . 5,25
(д, J=7, 4 Гц,
1Н), 4, 12-3,98
(м, 2Н), . 3,65
(с, ЗН), 3,62-
3,49 (м, 4Н) ,
2,99-2,89 (м,
1Н), 1, 97-1,78
- 295 032754
(м, 4Н)
410 /°у° -NH F ° L^N Br δ (S)-метил (2(4-(З-амино-6( тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-2фторбензамидо) -2-(З-бром-5фторфенил)этил )карбамат 590,1 /592, 1 0,83 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,89 (с, 1Н) , 7,88-7,80 (м, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н) , 7,64 (д, J=ll,7 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 5,315,19 (м, 1Н) , 4,13-4,01 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,62-3,46 (м, 4Н), 3,012,87 (м, 1Н) , 1,98-1,77 (м, 4Н)
411 F 0 V H^N Br ό (S)-4-(3амино-6- (тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N- (1—(3— бром-5фторфенил)-2- ( (2фторэтил)амино )этил)-2фторбензамид 578,2 /580, 2 0,72 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,99-7,88 (м, 2Н), 7,75 (дд, J=l,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,72-7,63 (м, 1Н) , 7,58 (с, 1Н), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 5,61 (дд, J=5,5, 9,0 Гц, 1Н), 4,74 (т, J=4,3 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=3,l, 11,0 Гц, 2Н), 3,72-3,53 (м, 5Н), 3,533,45 (м, 1Н), 3,04-2,86 (м,
- 296 032754
1Н) , (м, 2,01-1,72 4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,99 -7,87 (м,
2Н) , 7,77-7,70
(м, 1Н), 7,65
(д, J=12,l Гц,
4-(З-амино-6- 1Н), 7,58 (с,
((lr,4S)-4- 1Н), 7,43 (д,
Η гидроксициклог J=8, 2 Гц, 1Н),
F 0 / '----- ексил)пиразин- 7,32 (Д, 0=9,4
J«2 2-ил)-N-(S)-1- 592,2 Гц, 1Н), 5,61
412 Yn Br (З-бром-5- /594, 0,67 (дд, J=5,9, 8,6
A фторфенил)-2- 5 Гц, 1Н), 4,74
ψ (2- (т, J=4,3 Гц,
OH фторэтил)амино 1Н) , 3,73-3,49
) этил)-2- (м, 6Н), 2,70-
фторбензамид 2,53 (м, 1Н),
2,07 (Д, 0=9,8
Гц, 2Н), 1,95
(д, J=12,9 Гц,
2Н) , 1,76-1,58
(м, 2Н), 1,52-
1,34 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО -d6) δ 8,81-
8,94 (м, 1Н),
7,89 (с, 1Н),
7,69 -7,80 (м,
F 0 4- (З-амино-6- 1Н) , 7,52-7,67
NH2 (1,4- (м, 2Η) , 7,33
N |Α^ диоксаспиро (д, J=4,3 Гц,
413 L N [4,5]декан-8- 463,3 0,82 4Н) , 7,18-7,27
A ил)пиразин-2- (м, 1Н), 6,09
0^0 w ил)-N-бензил- (С, 2Η), 4,49
2-фторбензамид (д, J=5,9 Гц,
2Н) , 3,85 (с,
4Н) , 2,61-2,70
(м, 1Н), 1,67-
1,84 (м, 6Н),
1,48 -1,65 (м,
- 297 032754
2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7 , 97-
7,85 (м, 2Н) ,
7,75-7,69 (м,
2Н), 7,65 (дд,
J=l,2, 11,7 Гц,
1H) , 7,57 (д,
(S)-N-(2-
O ZNH2 амино-l-(3- J=8,2 Гц, 1Н),
F 7,48 (д, 0 = 7,8
бромфенил)этил
nh2 aS )-4-(3-амино- Гц, 1Н) , 7,38
L η m
nA/ 514, (τ, J=7,8 Гц,
414 u Br 6- (тетрагидро- 516 0,64
2Н-пиран-4- 1Η), 5,48 (дд,
1
J=5,9, 8,6 Гц,
L ) ил)пиразин-2-
ил)-2- 1Η), 4,04 (дд,
J=3,l, 11,3 Гц,
фторбензамид
2H), 3,57 (дт,
J=2,2, 11,6 Гц,
2Η), 3,52- 3,39
(м, ЗН), 2 , 99-
2,87 (м, 1Н) ,
1,97-1,76 (м,
4Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,81
(с, 1Н), 7 ,71-
7,79 (м, 1Н) ,
7,65 (дд,
4-(З-амино-6- J=8,0, 1,4 Гц,
( (lr,4R)-4- 1Н), 7,59 (дд,
F 0 =
JI - гидроксициклог J=ll,3, 1,2 Гц,
nh2 l· 1 Г
if JL 1 ексил)пиразин- 1Н), 7,45 (С,
415 и Cl 2-ил)-N-(R)-1- 469,2 0,79 1Н), 7,31- 7,38
A (3- (м, 2Н), 7 ,23-
хлорфенил)этил 7,29 (м, 1Н) ,
OH )-2- 5,23 ( кв. ,
фторбензамид J=6,8 Гц, 1Н) ,
3,54-3,67 (м,
1Н), 2,65 ( ТТ,
J=12,l, 3,5 Гц,
1Н), 2,07 (д,
J=9,4 Гц, 2Н) ,
- 298 032754
1,97 (д, J=12,9
Гц, 2Н), 1,66
(кв . Е J=13,0,
2,9 Гц, 2Н) ,
1,56 (д, J=7,0
Гц, ЗН) , 1,32-
1,49 (м, 2Н)
F О -
4-(З-амино-6( (Is,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(R)-1(3хлорфенил)этил )-2фторбензамид
469,3 ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,75
(с, 1Н) , 7,64-
7,71 (м, 1Н) ,
7,55- -7,60 (м,
1Н) , 7,47 -7,54
(м, 1Н) , 7,35
(с, 1Н) , 7,21-
7,28 (м, 2Н) ,
7,13- -7,19 (м,
1Н) , 5,09 -5,19
(м, 1Н) , 3,92
(с ушир., 1Н) ,
2,59- -2,70 (м,
1Н) , 1,86 -2,00
(м, 2Н) , 1,71-
1,82 (м, 2Н) ,
1,61 (д, J = 12,1
Гц, 4Н) , 1,47
(д, J=7,0 Гц,
ЗН)
4- (З-амино-6( (lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N- (S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид
485,3
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,77
(т, J=7,8 Гц,
1Н) , 7,72 (с,
1Н) , 7,48 -7,61
(м, 2Н) , 7,37
(с, 1Н) , 7,23-
7,30 (м, 2Н) ,
7,15- 7,22 (м,
1Н) , 5,10 (т,
J=6, 1 Гц, 1Н) ,
3,69- 3,85 (м,
2Н) , 3,45 -3,58
(м, 1Н) , 2,56
- 299 032754
418
419
4-(З-амино-6( (Is,4R)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид
485,3
( ТТ, J=12,1,
3,4 Гц, 1Н) ,
1,97 (д, J=9,4
Гц, 2Н) , 1,82-
1,92 (м, 2Н) ,
1,57 (кв.в,
J=12 ,9, 2, 7 Гц,
2Н) , 1,25-1,41
(м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,70-
7,85 (м, 2Η) ,
7,50-7,64 (м,
2Н) , 7,37 (ο,
1Н), 7,22 -7,30
(м, 2Η) , 7,15-
7,22 (μ, 1Η) ,
5,10 (τ, J=5,9
Гц, 1Η), 3,92
(с ушир., 1Η) ,
3,65-3,83 (μ,
2Η), 2,59 -2,75
(μ, 1Η) , 1,86-
2,07 (μ, 2Η) ,
1,72-1,82 (μ,
2Η), 1,62 (Д,
J=12,l Гц, 4Η)
4-(З-амино-6((lr,4R)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(R)-1-(3фтор-5(метилсульфони л)фенил)этил)б ензамид
531,3
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,88
(ο, 1Η) , 7,83
(с, 1Η) , 7,74-
7,81 (μ, 1Η) ,
7,52 -7,69 (μ,
4Η) , 5,33 (κβ . ,
J=7, 0 Гц, 1Η) ,
3,54 -3,67 (μ,
1Η) , 3,16 (ο,
3Η) , 2,59 -2,71
(μ, 1Η) , 2,07
(Д, J=9,4 ГЦ,
2Η) , 1,91 -2,01
(μ, 2Η) , 1,63-
- 300 032754
1,74 (м, 2Н) ,
1,61 (д, J=7,0
Гц, ЗН) , 1,33-
1,50 (м, 2Н)
F О =
ОН
4-(З-амино-6( (Is,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(R)-1- ( 3φτορ— 5 — (метилсульфони л)фенил)этил)б ензамид
531,3
!Н ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7 ', 82-
7,90 (m, 2H) ,
7,74- 7,81 (м,
1Н) , 7,68 (дд,
J=8,0 , 1,4 Гц,
1H) , 7,59- 7,66
(м, 2H) , 7,56
(fl, J=9,4 Гц,
1H), 5,33 (т,
J=7,0 ГЦ, 1Н) ,
4,01 ( с ушир.,
1H) , 3,16 (с,
3H) , 2,73 (тт,
J=ll, 2, 3,3 Гц,
1H), 1,96- 2,10
(m, 2H) , 1 .,81-
1,93 (м, 2Н) ,
1,64- 1,78 (м,
4H) , 1,61 (д,
J=7,0 Гц, ЗН)
F О
4-(З-амино-6циклогексилпир азин-2-ил)-Νбензил-2фторбензамид
0,97 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,76 (т, J=7,6 Гц,
1Н) , 7,71 (с,
1Н), 7,57 (дд,
J=8,0, 1,4 Гц,
1Н), 7,49 (дд,
J=ll,5, 1,4 Гц,
405,3
1Н), 7,21-7,32 (м, 4Н) ,7,127,20 (м,1Н) ,
4,52 (с, 2Н) , 2,50-2,67(м,
1Н), 1,73-1,89 (м, 4Н) , 1,66 (д, J=12,5 Гц,
1Н), 1,27-1,55
- 301 032754
(м, 1,27 4Н), 1,12- (м, 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,77
(т, J=7,6 Гц,
1Н) , 7,72 (с,
1Н) , 7,58 (дд,
J=8, 0, 1,4 Гц,
1Н) , 7,47-7,55
(S)-4-(3- (м, 1Н), 7,37
OH амино-6- (с, 1Н), 7,23-
F 0 '
nh2 д' 1Γ ηΑΊ циклогексилпир 7,30 (м, 2Н),
А/ » M азин-2-ил)-N- 7,15 -7,22 (м,
422 Ϊ T 469,2 0,93
Cl (1-(3- 1Н) , 5,10 (т,
A хлорфенил)-2- J=5, 9 Гц, 1Н),
гидроксиэтил)- 3,69 -3,86 (м,
2-фторбензамид 2Н) , 2,51-2,65
(м, 1Н), 1,73-
1,93 (м, 4Н),
1,67 (д, J=12,5
Гц, 1Н), 1,28-
1,57 (м, 4Н),
1,12 -1,27 (м,
1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,87
(с, 1Н), 7,83
(с, 1Н) , 7,74-
7,80 (м, 1Н),
(R)-4-(3-
7,67 (дд,
амино-6- J=8, 0, 1,4 Гц,
F 0 = циклогексилпир
nh2 rA азин-2-ил)-2- 1Н) , 7,50-7,65
[ I H 1
ν*Ύ (м, ЗН), 5,27-
423 I^N o=s=o φτορ-Ν-(1-(3- 515,3 0,92
I 1 5,38 (м, 1Н),
фтор-5- 3,16 (с, ЗН),
(метилсульфони 2,60
-2,71 (м,
л)фенил)этил)б
1Н) , 1,82-1,97
ензамид (м, 4Н) , 1,76
(д, J=12,5 Гц,
1Н) , 1,61 (д,
0=7, 0 Гц, ЗН),
1,37 -1,58 (м,
- 302 032754
4Н) , (м, 1,23-1,37 1Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,98
(с, 1Н), 7,70-
7,79 (м, 1Н),
7,61 (дд,
J=8, 2, 1,6 Гц,
1Н) , 7,53 (дд,
4-(З-амино-6-
F 0 J=ll ,9, 1,4 Гц,
A A^O (циклогекс-1 — ен-1- 1Η), 7,21-7,35
424 i II ил)пиразин-2- 403,2 0,98 (м, 4Н), 7,08-
X 7,20 (м, 1Н),
0 ил)-N-бензил- 6,36
-6,48 (м,
2-фторбензамид
1Η), 4,52 (с,
2Η) , 2,39 (д,
J=2, 0 Гц, 2Н),
2,10 -2,19 (м,
2Η) , 1,65-1,74
(м, 2Н), 1,54-
1,63 (м, 2Н)
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,98
(с, 1Н), 7,71-
7,80 (м, 1Н),
7,62 (дд,
J=8, 0, 1,4 Гц,
(S)-4-(3- 1Н) , 7,55 (д,
амино-6- J=ll ,7 Гц, 1Н) ,
F 0 r0H (циклогекс-1- 7,37 (с, 1Н),
nh2 н || ] ен-1- 7,26 (Д, J=6,7
425 4s^N Cl ил)пиразин-2- 467,2 0,94 Гц, 2Н), 7,14-
T ил)-N- (1—(3— 7,21 (м, 1Н),
0 хлорфенил)-2- 6,44 (с ушир.,
гидроксиэтил)- 1H) , 5,09 (т,
2-фторбензамид J=6, 1 Гц, 1Н),
3,76 (т, J=5,9
Гц, 2Н), 2,39
(д, J=2,0 Гц,
2Н) , 2,08-2,21
(м, 2Н), 1,65-
1,76 (м, ЗН),
- 303 032754
1,54-1,64 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,98
(с, 1H), 7,78
(с, 1H), 7,64-
7,70 (м, 1H),
7,58 -7,63 (m,
(R)-4-(3-
1Н) , 7,50-7,57
амино-6- (м, 2H) , 7,46
(циклогекс-1-
F О = ен-1- (д, J=9,4 Гц,
nh2 rAA<Y<YF
J н Τ J 1Н) , 6,41-6,48
N |< ЧУ хг ил)пиразин-2-
426 о о II II о ил)-2-φτορ-Ν- 513,2 0,92 (м, 1H), 5,23
ίΊ (1- (З-фтор-5- (кв. 1Н) , , J=7,0 Гц, 3,06 (c,
(метилсульфони
ЗН) , 2,34-2,44
л)фенил)этил)б
(м, 2H), 2,15
ензамид (дд, J=6,3, 2,3
Гц, 2H), 1,66-
1,75 (μ, 2H),
1,54 -1,64 (m,
ЗН) , 1,51 (д,
J=7, 0 Гц, ЗН)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 7,99
(с, 1H), 7,73-
7,79 (м, 1H),
7,61 (ДД,
J=8, 0, 1,4 Гц,
1Н) , 7,53 (дд,
F 0 4-(З-амино-6-
(3,6-дигидро- J=ll ,7, 1,2 Гц,
νη2
7 [Г 1 н 2Н-пиран-4- 1H), 7,21-7,34
427 ил)пиразин-2- 405,2 0,79 (м, 4Н), 7,10-
ό ил)-N-бензил- 7,19 (м, 1Н),
XT 2-фторбензамид 6,49 (с ушир.,
1H) , 4,52 (с,
2H) , 4,23 (д,
J=2, 7 Гц, 2Н),
3,82 (т, J=5,5
ГЦ, 2Н), 2,49
(Д, J=l,6 Гц,
2H)
- 304 032754
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,01
(с, 1Н) , 7,76
(т, J=7,6 Гц,
1Н) , 7,62 (дд,
J=8,2 , 1,6 ГЦ,
1Н) , 7,53 -7,58
(S)-4-(3-
(м, 1Н) , 7,37
амино-6- (3,6-
ДЭН (с, 1Н) , 7,23-
F 0 дигидро-2Н-
N|| 7,29 (м, 2Н) ,
1 2 1 II H II Ί пиран-4-
7,14- 7,22 (м,
428 I«Un ci ил)пиразин-2- 469,1 0,77
ил)-N-(1—(3— 1Н) , 6,49 (с
A
A ушир. г 1Н) ,
Μ хлорфенил)-2-
гидроксиэтил)- 5,10 (т, J=5,9
Гц, 1Н) , 4,23
2-фторбензамид
(д, J=2,7 Гц,
2Н) , 3,83 (т,
J=5,5 Гц, 2Н) ,
3,76 (т, J=6, 3
Гц, 2Н) , 2,50
(д, J=2,0 Гц,
2Н)
2Н ЯМР (400 МГц,
CD3OD) ) δ 8,09
(с, 1Н) , 7,87
(с, 1Н), 7,74-
7,81 (м, 1Н) ,
(R)-4-(3- 7,68- 7,73 (м,
амино-6-(3,6— 1Н) , 7,59 -7,67
дигидро-2Н- (м, 2H) , 7,56
F 0 Ξ
NH2 ΐ'ϊί' N F пиран-4- (д, J=9,4 Гц,
NAyAA H LA ил)пиразин-2- 1Н) , 6,59 (с
429 k.N O=S=O 515,1 0,75
X 1 ил)-2-φτορ-Ν- ушир. r 1Н) ,
ό (1- (З-фтор-5- 5,33 (кв. ,
AX (метилсульфони J=7,0 Гц, 1Н) ,
л)фенил)этил)б 4,32 (д, J=2,7
ензамид Гц, 2H) , 3,92
(т, J=5,5 Гц,
2Н) , 3,16 (с,
ЗН) , 2,59 (д,
0=2,0 ГЦ, 2Н) ,
1,61 (д, J=7,0
- 305 032754
Гц, ЗН)
430 F 0 /°Н X ci Ф HNY^o^ 0 4-(З-амино-6( (lr,4S)-4-(2метоксиацетами до)циклогексил )пиразин-2- ил)-N-(S)-1- (3-хлорфенил)- 2гидроксиэтил)2-фторбензамид 556, 3 0,71 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,707,82 (м, 2Н) , 7,59 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=ll,7 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Η), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,14-7,22 (м, lH) , 5,10 (τ, J=5,9 Гц, 1Η), 3,62-3,85 (м, 5Η) , 3,32 (с, ЗН), 2,522,65 (м, 1Η), 1,91 (д, J=ll,3 Гц, 4Η), 1,551,70 (м, 2Η) , 1,33-1,48 (μ, 2Η)
431 JDH F ° S l^yN Cl 0 ΗΝγχΑ 0 4-(З-амино-6((lr,4S)-4-(3метоксипропана мидо)циклогекс ил)пиразин-2- ил)-N-(S)-1- (3-хлорфенил)- 2гидроксиэтил)2-фторбензамид 570,3 0,70 ΧΗ ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,797,91 (μ, 2Η), 7,68 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Η), 7,62 (д, J=ll,7 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Η), 7,33-7,40 (м, 2Η), 7,26-7,31 (м, 1Η) , 5,19 (τ, J=5,9 Гц, 1Η), 3,80-3,92 (м, 2Η) , 3,673,78 (μ, 1Η), 3,63 (τ, J=6,l Гц, 2Η), 3,33 (с, ЗН), 2,66 (т, J=12,l Гц, 1Н) , 2,41 (τ,
- 306 032754
J=6,1 Гц, 2Н), 2,01 (т, J=15,l Гц, 4Н), 1,62- 1,80 (м, 2Н) , 1,33-1,48 (м, 2Н)
432 F 0 Vn Cl Ф HV 0 4-(6-( (Is,4R)- 4- ацетамидоцикло гексил)-3аминопиразин- 2-ил)-N-(S)-1- (3-хлорфенил) - 2- гидроксиэтил) - 2-фторбензамид 526, 3 0,69 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,757,83 (м, 2Η) , 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1Η), 7,54 (д, J=ll,7 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,23-7,31 (м, 2Η) , 7,167,22 (μ, 1Η), 5,10 (τ, J=5,9 Гц, 1Η), 3,93 (д, J=3,5 Гц, 1H), 3,69-3,84 (м, 2H) , 2,642,76 (м, lH) , 1,86 (с, ЗН), 1,78-1,85 (м, 2Η), 1,68-1,77 (м, 4Η), 1,55- 1,67 (μ, 2Η)
433 F 0 ZH kyN Cl ¢- 4- (З-амино-6- ( (Is,4R)-4- (метилсульфона мидо)циклогекс ил)пиразин-2- ил)-N-(S)-1- (3-хлорфенил)- 2гидроксиэтил)2-фторбензамид 562,3 0,72 ΧΗ ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,727,84 (м, 2Η) , 7,49-7,64 (μ, 2Η), 7,37 (с, 1Η), 7,22-7,30 (μ, 2Η) , 7,157,22 (μ, 1Η), 5,04-5,15 (μ, 1Η), 3,70-3,84 (μ, 2Η), 3,57 (с ушир., 1Η), 2,86 (с, ЗН), 2,62-2,76 (м, 1Η), 1,78-1,96
- 307 032754
(м, 4Н), 1,55- 1,75 (м, 4Н)
434 .ОН F 0 kyN Cl Ф ΗΝγ°\ 0 метил ( (lr,4 c)-4-(5-амино- 6-(4-( ( (S)—l— (3-хлорфенил) 2гидроксиэтил) к арбамоил)-3фторфенил)пира зин-2ил)циклогексил )карбамат 542,3 0,76 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,81 (с, 1Н), 7,77 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,47-7,63 (м, 2Н) , 7,37 (с, 1Н), 7,227,31 (м, 2Н) , 7,12-7,22 (м, 1Н), 5,04-5,15 (м, 1Н), 3,743,82 (м, 2Н) , 3,71 (д, J=5,5 Гц, 1Н) , 3,53 (с, ЗН), 2,622,74 (м, 1Н), 1,53-1,92 (м, 8Н)
435 .OH f о z' н C' F F (S)-4-(3амино-6- (4,4дифторциклогек сил)пиразин-2ил)-N-(1-(3хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 505,2 0,87 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,797,92 (м, 2Н) , 7,68 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,58-7,65 (м, lH) , 7,46 (с, 1Η), 7,327,40 (м, 2Η) , 7,25-7,32 (μ, 1Η) , 5,19 (τ, J=5,9 Гц, 1Η), 3.78- 3,94 (м, 2Η), 2,77-2,88 (μ, 1Η), 2,082,23 (μ, 2Η) , 1.78- 2,05 (μ, 6Η)
- 308 032754
436 F 0 Г°Н Un вг 0 OH 4-(З-амино-6( (lr,4S)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-бромфенил) 2гидроксиэтил) 2-фторбензамид 529,2 /531, 1 0,66 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,687,82 (м, 2Н) , 7,47-7,62 (м, ЗН), 7,34 (дд, J=12,9, 7,8 Гц, 2Н), 7,10-7,27 (м, 1Н) , 5,09 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 3,69-3,80 (м, 2Η) , 3,443,57 (μ, 1Η) , 2,50-2,62 (μ, 1Η) , 1,97 (д, J=9,8 Гц, 2Η), 1,87 (д, J=12,5 Гц, 2H) , 1,481,66 (м, 2Η) , 1,21-1,41 (μ, 2Η)
437 -OH F 0 A A “ Ф OH 4- (З-амино-6- ( (Is,4R)-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1- (З-бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 547,1 /549, 1 0,71 ΧΗ ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,797,91 (м, 2Η) , 7,60-7,75 (μ, 2Η), 7,46 (с, 1Η), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1Η), 7,20 (д, J=9,4 Гц, 1H) , 5,18 (д, J=5,l Гц, 1Н), 4,01 (с ушир., 1Н), 3,86 (τ, J=5,5 Гц, 2Η), 2,682,80 (м, lH) , 1,95-2,11 (μ, 2Η), 1,79-1,92 (μ, 2Η), 1,61- 1,76 (μ, 4Η)
- 309 032754
438
(S)-4-(3амино-6(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиразин-2ил)-N-(1- (3хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
471,1
ХН ЯМР (400 МГц,
flMCO-d6) δ 8,69
(м, 1Н) , 7,92
(с, 1Н), 7,78-
7,54 (м, ЗН) ,
7,45 (с, 1Н) ,
7,44-7,21 (м,
ЗН) , 6,13 (м,
1Н), 5,01 (м,
1Н), 3,92 (м,
2Н) , 3,65 (м,
2Н), 3,43 (м,
2Н), 1,74 (м,
4Н)
439
6-(2-амино-5(тетрагидро2Н-пиран-4ил)пиридин-3ил)-3,4дигидроизохино лин-1 (2Н)-он
324,1
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
1,59-1,80 (м,
4Н) 2,70- -2,85
(м, 1Н) 2,98
(т, J=6,65 Гц,
2Н) 3,40- -3,54
(м, 4Н) 3,95
(дд, J=ll,15,
3,33 Гц, 2Н)
7,35 (с, 1Н)
7,36-7,42 (м,
1Н) 7,68 (д,
J=l,96 Гц, 1Н)
7,82 (д, J= =2,35
Гц, 1Н) 7,99
(Д, J=7,83 Гц,
1Н)
440
4-(2-амино-5((Is,4R)-4гидроксициклог ексил)пиридин3-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид
484,2
0,67
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м. Д. 7
7,75-7,86 (м,
2Н) 7,68 (д,
J=l,96 Гц, 1Н)
7,14-7,40 (м,
6Н) 5,10 (т,
J=5,87 Гц, 1Н)
3,95 (с ушир. ,
1Н) 3,65-3,83
- 310 032754
(м, 2Н) 2,34-
2,65 (м, 1,49-1,91 8Н) 1Н) (м,
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,79-7,92 (м,
Метил 1Н) 7,57- 7,71
( (IS,4r)-4- (5- (м, 1Н) 7,46
амино-6-(4- (с, 1Н) 7 , 14-
( ( (S)-1- (3- 7,31 (м, 2Н)
бром-5- 5,17 (τ, J= 5,87
фторфенил)-2- 606, 1 0,83 Гц, 1Η) 3 ,83-
гидроксиэтил)к 3,98 (м, 2Н)
арбамоил)-3- 3,62 (с, ЗН)
фторфенил)пира 3,39-3,50 (м,
зин-2- 1Н) 2,65 (т,
ил)циклогексил J=12,13 Гц, 1Н)
)карбамат 1,90-2,14 (м,
4H) 1,61- 1,79
(м, 2Н) 1 ,25-
1,52 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
7,77-7,85 (м,
2Н) 7,69 (д,
J=l,96 Гц, 1Н)
4-(2-амино-5- 7,18-7,38 (м,
( (lr,4S)-4- 6Н) 5,10 (т,
гидроксициклог J=5,87 Гц, 1Н)
ексил)пиридин- 3,70-3,86 (м,
3-ил)-N-(S)-1- 484,2 0,63 2Н) 3,45- 3,60
(3-хлорфенил)- (м, 1Н) 2 ,40-
2- 2,54 (м, 1Н)
гидроксиэтил)- 1,97 (д, J= Э,78
2-фторбензамид Гц, 2Н) 1,85
(д, J=12,52 Гц,
2Н) 1,40- 1,57
(м, 2Н) 1 ,23-
1,39 (м, 2Н)
- 311 032754
443 F 0 = «W Ψ ΙχΑ SO2Me OH 4-(2-амино-5( (lr,4R)-4гидроксициклог ексил)пиридин3-ил)-2-φτορ- Ν- (R)-1-(3фтор-5(метилсульфони л)фенил)этил)б ензамид 530,2 0,61 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,85-7,91 (м, 2Н) 7,81 (т, J=7,83 Гц, 1Н) 7,77 (д, J=l,96 Гц, 1Н) 7,63 (д, J=7,83 Гц, 1Н) 7,55 (д, J=9,39 Гц, 1Н) 7,37-7,45 (м, 2Н) 5,33 (кв., J=7,04 Гц, 1Н) 3,54-3,74 (м, 1Н) 3,16 (с, ЗН) 2,48-2,63 (м, 1Н) 2,06 (д, J=9,78 Гц, 2Н) 1,94 (д, J=12,52 Гц, 2Н) 1,61 (д, J=7,43 Гц, ЗН) 1,491,58 (м, 2Н) 1,34-1,48 (м, 2Н) .
444 F О Г0Н NH2 Ar N^vy 1 h Ay Cl / OH единственный ди а стере омер ; транс или цис (S)-4-(3амино-6- (4(гидроксиметил )циклогексил)п иразин-2-ил)- Ν-(1- (3хлорфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 499,1 0,74 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,79-7,91 (м, 2Н) 7,58-7,71 (м, 2Н) 7,46 (с, 1Н) 7,247,40 (м, ЗН) 5,19 (т, J=5,87 Гц, 1Н) 3,763,98 (м, 2Н) 3,41 (д, J=6,2 6 Гц, 2Н) 2,562,75 (м, 1Н) 1,88-2,14 (м, 4Н) 0,99-1,81 (м, 6Н)
- 312 032754
гидроксиэтил)амино-6-(4(гидроксиметил )циклогексил)п амино-6-(4(гидроксиметил )циклогексил)п амино-6-(4(гидроксиметил )циклогексил)п
7,50-7,62
1Н) 7,37
1Н) 7,15-
(м , ЗН)
(т, J=5,87
1Н) 3,68-
(м , 2Н)
(д, J=7,04
1Н) 2,74
- 313 032754
ИЛИ цис 2-фторбензамид 3,86 (м, 2Н) 3,47 (д, J=7,04 Гц, 1Н) 2,74 (тд, J=8,71, 4,50 Гц, 1Н) 1,46-1,97 (м, 11Н) .
448 F О А°Н UyN Cl ф F 4- (З-амино-6- ((Is,4R)-4фторциклогекси л)пиразин-2ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид 487,2 0,86 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,77 (т, J=7,63 Гц, 1Н) 7,72 (с, 1Н) 7,507,63 (м, 2Н) 7,37 (с, 1Н) 7,17-7,33 (м, ЗН) 5,10 (т, Я=5,87Гц, 1Н) 3,65-3,85 (м, 2Н) 2,68 (т, J=ll,74 Гц, 1Н) 1,96-2,13 (м, 2Н) 1,46-1,90 (м, 7Н).
449 F О Г°Н p/rVlA С| ф F 4-(З-амино-6- ((lr,4S)-4фторциклогекси л)пиразин-2ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид 487,2 0,88 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,80-7,90 (м, 2Н) 7,55-7,71 (м, 2Н) 7,46 (с, 1Н) 7,207,41 (м, ЗН) 5,19 (т, J=5,87 Гц, 1Н) 4,424,71 (м, 1Н) 3,76-3,96 (м, 2Н) 2,57-2,82 (м, 1Н) 2,19 (д, J=5,87 Гц, 2Н) 2,00 (д, J=ll,74 Гц, 2Н) 1,50-1,79 (м, 4Н)
- 314 032754
450
CN смесь транс/цис (S)-4-(3амино-6-(4цианоциклогекс ил)пиразин-2ил)-N-(1—(3 — бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
556/5
58,0
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD ) δ м.д.
7,80- 7,95 (м,
2Н) 7,59-7,72
(м, 2Н) 7,46
(с, 1Н) 7,14-
7,30 (м, 2Н)
5,17 (т, J=5,87
Гц, 1Н) 3,74-
3,97 (м, 2Н)
3,14 (д, J=3,13
Гц, 1Н) 2,67-
2,85 (м, 1Н)
1,68- 2,18 (м,
9Н)
451
CN смесь транс/цис (S)-4-(3амино-6-(4цианоциклогекс ил)пиразин-2ил)-N-(1—(3 — бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид
556/5
58,0
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD ) δ м.д.
7,80- 7,95 (м,
2Н) 7,59-7,72
(м, 2Н) 7,46
(с, 1Н) 7,14-
7,30 (м, 2Н)
5,17 (т, J=5,87
Гц, 1Н) 3,74-
3,97 (м, 2Н)
3,14 (д, J=3,13
Гц, 1Н) 2,67-
2,85 (м, 1Н)
1,68- 2,18 (м,
9Н)
452
4- (З-амино-6((IS,3S)-3гидроксициклоп ентил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1-(3фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид
581,0
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3CN), δ м.д.
1,76 (с, 2Н)
2,15 (с, ЗН)
3,34-3,57 (м,
ЗН) 3,74- -3,96
(м, 4Н) 4,39
(д, J=5,48 Гц,
2Н) 5,12 (д,
J=6,65Гц, 1Н)
7,22 (дд,
J=9,78, 1,96
- 315 032754
453
454
4-(З-амино-6( (lr,3R)-3гидроксициклоп ентил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1-(3φτορ— 5 — йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид
581,1
Гц, 1Н) 7,48
(дд, J= = 8,22,
1,56 Гц, 1Н)
7,56 -7,72 (м,
4Н) 7,81 (с,
1Н) 7,96 (т,
J=7, 82 Гц, 1Н)
4-(З-амино-6( (lr,3S)-3гидроксициклоп ентил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1-(3φτορ— 5— йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид
581, О ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN), δ м.д.
1.56- 1,82 (м,
2Н) 2,01-2,30 (м, ЗН) 3,47 (т, J=8,61 Гц,
1Н) 3,73-3,92 (м, ЗН) 4,324,45 (м,2Н)
0,73 5,05-5,19(м,
1Н) 7,16-7,27 (м, 1Н)7,48 (дт, J=8,12,
1,81 Гц, 1Н)
7.56- 7,71(м,
4Н) 7,74-7,81 (м, 1Н)7,97 (т, J=7,83Гц,
Н
Щ ЯМР (400 МГц, CD3CN), δ м.д. 1,65-1,91(м,
4Н) 2,03-2,39 (м, ЗН) 3,33 (т, J=7,24 Гц,
1Н) 3,70-3,92 (м, 2Н) 4,30 (с
0,73 ушир.,1Н)
5,03-5,19(м,
2Н) 7,22(д,
J=9,78 Гц, 1Н) 7,40-7,71(м,
5Н) 7,81-7,90 (м, 1Н)7,97 (тд, J=7,83,
- 316 032754
455
456
1,96 Гц, 1Н)
4-(З-амино-6((IS,3R)-3гидроксициклоп ентил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1-(3фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид
581,0
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3CN ) δ м.д.
1,67- 1,92 (м,
4Н) 2,02-2,17
(м, 2Н) 2,22-
2,43 (м, 1Н)
3,33 (т, J=7,63
Гц, 1Н) 3,69-
3,92 (м, 2Н)
4,24- 4,34 (м,
1Н) 5,03-5,18
(м, ЗН) 7,22
(ДТ, J=9,78,
1,96 Гц, 1Н)
7,44- 7,53 (м,
1Н) 7,57-7,70
(м, 4Н) 7,84
(с, 1Н) 7,92-
8,04 (м, 1Н)
4-(З-амино-6( (IS,4S)-3,3дифтор-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1-(3фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ м.д. 1,46-1,69 (м, 2Н) 1,71-2,26 (м, 4Н) 2,793,02 (м, 1Н) 3,58-3,83 (м,
631,1
0,77
2Н) 4,94-5,15 (м, 2Н) 5,255,45 (м, 1Н) 6,11-6,26 (м,
1Н) 7,19-7,34 (м, 1Н) 7,467,56 (м, 1Н) 7,56-7,66 (м,
2Н) (м, (с,
8,79
7,66-7,77
1Н) 7,95
1Н) 8,66(м, 1Н)
- 317 032754
457
4-(З-амино-6((lr,4R)-3,3дифтор-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1- (3фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид
631,1
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО), δ м.д.
1,15-1,30 (м,
1Н) 1,48-1,69
(м, 2Н) 1,72-
2,25 (м, 5Н)
2,77-2,97 (м,
2Н) 3,57-3,84
(м, ЗН) 4,92-
5,14 (м, 2Н)
5,27-5,42 (м,
1Н) 6,10-6,24
(м, 2Н) 7,16-
7,34 (м, 1Н)
7,46-7,57 (м,
1Н) 7,57-7,67
(м, 2Н) 7,67-
7,77 (м, 1Н)
7,95 (с, 1Н)
8,63-8,80 (м,
1Н)
458
4-(З-амино-6( (IS,4S)-3,3дифтор-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фторN-(S)-1- (3фтор-5йодфенил)-2метиламиноэтил )бензамид
598,0
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО) δ м.д.
1,56 (д,
J=10,56 Гц, 2Н)
1,76-1,94 (м,
2Н) 1,96 -2,28
(м, 2Н) 2,63
(т, J=5,28 Гц,
ЗН) 2,88 (с
ушир., 1Н)
3,33-3,41 (м,
4Н) 3,66 (д,
J=4,30 Гц, ЗН)
5,44 (д, Т =7,82
Гц, 1Н) 6, 07-
6,30 (м, 2Н)
7,26-7,40 (м,
1Н) 7,50 -7,84
(м, 5Н) 7,97
(с, 1Н) 8,45-
8,70 (м, 2Н)
- 318 032754
8,98 (д, J=8,22 Гц, 1Н)
459 F О Г°Н nh2 rii n^^YF h Br 0=; OH 4-(З-амино-6- ( (lr,4R)-3,3дифтор-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фтор- N- (S)-1-(3фтор-5бромфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 585,0 0,73 ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ м.д. 1.58- 1,77 (м, 2Н) 1,85-2,12 (м, ЗН) 2,272,37 (м, 1Н) 2,88-3,05 (м, 1Н) 3,40 (с ушир., 2Н) 3,70-3,94 (м, ЗН) 5,08-5,22 (м, 2Н) 7,21 (д, J=9,78 Гц, 1Н) 7,30 (д, J=8,61 Гц, 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7.59- 7,76 (м, ЗН) 7,86-8,00 (м, 2Н).
460 F О -°H NH2JxJJ NАФТF %,N Br ¢4 OH 4-(З-амино-6- ( (IS,4S)-3,3дифтор-4гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-2-фтор- N- (S)-1-(3фтор-5бромфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 585,0 0,73 ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ м.д. 1.45- 1,66 (м, 2Н) 1,71-1,87 (м, ЗН) 1,871,97 (м, 2Н) 2,13-2,30 (м, 2Н) 2,89 (т, J=ll,35 Гц, 1Н) 3,11-3,37 (м, 2Н) 3,61-3,83 (м, ЗН) 4,965,14 (м, ЗН) 7,10 (д, J=9,78 Гц, 1Н) 7,20 (дт, J=8,31, 1,71 Гц, 1Н) 7,36 (с, 1Н) 7.46- 7,64 (м, ЗН) 7,78-7,92 (м, 2Н)
- 319 032754
461
462
463
4-(З-амино-6( (lr,3R,4R)3,4дигидроксицикл огексил)пирази н-2-ил)-2φτορ-Ν-(S)-1(З-фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид
4-(З-амино-6((lr,3R,4S)3,4дигидроксицикл огексил)пирази н-2-ил)-2φτορ-Ν-(S)-1(З-фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид
4-(З-амино-6( (IS,3S,4S) 3, 4дигидроксицикл огексил)пирази н-2-ил)-2611,1
611,1
611,1
0,67
0,67 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,35-1,55(м,
1Н) 1,57-1,74 (м, 2Н) 1,841,98 (м,1Н)
1,98-2,23(м,
2Н) 2,72-2,91 (м, 1Н) 3,343,54 (м, ЗН)
3,74-3,93(м,
2Н) 5,06-5,23
(м, 1Н) 7 , 10-
7,30 (м, 1Н)
7,36 -7,52 (м,
1Н) 7,64 (С,
ЗН) 7,78- 7,95
(м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
1,53-1,75 (м,
2Н) 1,78-2,09
(м, 5Н) 2, 71-
2,89 (м, 1Н)
3,64- 3,77 (м,
1Н) 3,84 (С,
2Н) 3,91-4 , 04
(м, 1Н) 5, 06-
5,23 (м, 1Н)
7,10- 7,27 (м,
1Н) 7,36-7,51 (м, 1Н) 7,577,74 (м, ЗН)
7,84 (с, 2Н) ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,37-1,73 (м,
4Н) 1,83-1,96 (м, 1Н) 1,98- 320 032754
φτορ-Ν-(S)-1( З-фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 2,21 (м, 2Н) 2,71-2,91 (м, 1Н) 3,34-3,55 (м, ЗН) 3,85 (с, 2Н) 5,05- 5,26 (м, 1Н) 7,08-7,28 (м, 1Н) 7,34-7,51 (м, 1Н) 7,64 (с, ЗН) 7,84 (с, 2Н)
464 F 0 <0H NH2 Xi nASAA н А* A i X OH 4-(З-амино-6( (IS,3S,4R)3,4дигидроксицикл огексил)пирази н-2-ил)-2φτορ-Ν-(S)-1(З-фтор-5йодфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 611,1 0,67 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 0,72-0,91 (м, 2Н) 0,96-1,25 (м, 5Н) 1,892,05 (м, 1Н) 2,81-2,95 (м, 1Н) 3,03 (с, 2Н) 3,09-3,21 (м, 1Н) 4,254,42 (м, 1Н) 6,30-6,47 (м, 1Н) 6,55-6,69 (м, 1Н) 6,776,94 (м, ЗН) 7,03 (с, 2Н)
465 F О AH nh2 fAr Ν'Χ<4γ'ρ nA)AA h la k,N Br Ah OH 4-(З-амино-6((lr,3R,4R)3,4дигидроксицикл огексил)пирази н-2-ил)-2φτορ-Ν-(S)-1(З-фтор-5бромфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 563,0 0,64 ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ м.д. 1,19-1,59 (м, ЗН) 1,68-2,07 (м, 4Н) 3,133,39 (м, 4Н) 3,62-3,88 (м, ЗН) 4,95-5,14 (м, 1Н) 7,10 (д, J=9,78 Гц, 1Н) 7,20 (дт, J=8,31, 1,91 Гц, 1Н) 7,297,74 (м, 5Н) 7,86 (т, J=8,02
- 321 032754
Гц, 1Н)
466 F 0 /°Н nh2 ΑΛνάγυρ nlW h V Un Br 0,. OH 4-(З-амино-6( (IS,3S,4R)3,4дигидроксицикл огексил)пирази н-2-ил)-2φτορ-Ν-(S)-1(З-фтор-5бромфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 563,0 0,64 ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ м.д. 1,42-1,95 (м, 7Н) 3,48-3,86 (м, 5Н) 4,975,12 (м, 1Н) 7,10 (д, J=9,78 Гц, 1Н) 7,20 (д, J=8,22 Гц, 1Н) 7,36 (с, 1Н) 7,44-7,60 (м, ЗН) 7,68 (д, J=5,09 Гц, 1Н) 7,86 (т, J=7,83 Гц, 1Н)
467 F 0 /°H Un Br X OH 4-(З-амино-6( (IS,3S,4S) 3,4дигидроксицикл огексил)пирази н-2-ил)-2φτορ-Ν-(S)-1(З-фтор-5бромфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 563,0 0,64 ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ м.д. 1,19-1,58 (м, 4Н) 1,69-2,08 (м, 5Н) 2,652,79 (м, 5Н) 3,12-3,36 (м, 5Н) 3,63-3,87 (м, ЗН) 4,945,14 (м, 1Н) 7,10 (д, J=9,39 Гц, 1Н) 7,157,26 (м, 1Н) 7,36 (с, 1Н) 7,42-7,70 (м, ЗН) 7,79-7,95 (м, 1Н)
468 F О /0Н XU H ψ U,N Br χ*0Η OH 4-(З-амино-6((lr,3R, 4S)3,4дигидроксицикл огексил)пирази н-2-ил)-2φτορ-Ν-(S)-1(З-фтор-5бромфенил)-2- 565,0 0,65 ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ м.д. 1,49-2,02 (м, 7Н) 3,55-3,94 (м, 4Н) 5,045,26 (м, 1Н) 7,21 (д, J=9,00 Гц, 1Н) 7,30 (д, J=7,83 Гц,
- 322 032754
гидроксиэтил)6 ензамид 1Н) 7,46 (с, 1Н) 7,54-8,03 (м, 4Н)
469 F 0 <OH Αν Вг Q,. V 4-(З-амино-6((IS,3S,4S)-3гидрокси, 4метоксициклоге ксил)пиразин2-ил)-2-фтор- N-(S)-1-(3фтор-5бромфенил)-2гидроксиэтил)б ензамид 579,0 0,71 ХН ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ м.д. 1,18-1,35 (м, 2Н) 1,49-1,68 (м, ЗН) 1,862,00 (м, 5Н) 2,04-2,15 (м, ЗН) 2,17-2,25 (м, ЗН) 2,722,89 (м, 2Н) 2,94-3,08 (м, 2Н) 3,41 (д, J=l,17 Гц, ЗН) 3,46-3,60 (м, 1Н) 3,72-3,91 (м, 2Н) 4,014,14 (м, 1Н) 4,70 (т, Я=8,22Гц, 1Н) 5,03-5,24 (м, 2Н) 7,14-7,26 (м, 1Н) 7,277,35 (м, 1Н) 7,47 (с, 1Н) 7,56-7,74 (м, 2Н) 7,82-8,03 (м, 2Н)
470 F О -OH NH2 •J/ nJJ χυ Η φ An ci Q>oh F F 4-(З-амино-6((IS,3R)-4,4дифтор-3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид 521,1 0,76 ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 1,16-1,28 (м, 1Н) 1,75-1,98 (м, 4Н) 2,072,28 (м, 2Н) 2,83-3,06 (м, 2Н) 3,86 (с, ЗН) 4,03-4,19 (м, 1Н) 5,115,27 (м, 1Н) 7,21-7,32 (м,
- 323 032754
1Н) 7,35 (д,
J=6, 2 6 Гц, 2Н)
7,42 -7,49 (м,
1Н) 7,57 -7,65
(м, 1Н) 7,66-
7,73 (м, 1Н)
7,79 -7,88 (м,
1Н) 7,90 (с,
1Н)
471
4-(З-амино-6((lr,3R)-4,4дифтор-3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид
472
4-(З-амино-6((lr,3S)-4,4дифтор-3гидроксициклог ексил)пиразин2-ил)-N-(S)-1(3-хлорфенил)2гидроксиэтил)2-фторбензамид
521,1
521,1
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
1,07-1,37 (м,
ЗН) 1,74- 2,12
(м, 6Н) 2 ,12-
2,41 (м, ЗН)
3,04-3,24 (м,
ЗН) 3,75- 3,90
(м, 2Н) 3 ,92-
4,05 (м, 2Н)
5,10-5,27 (м,
2Н) 7,35 (д,
J=6,65 Гц, ЗН)
7,40-7,52 (м,
1Н) 7,56- 7,75
(м, 2Н) 7 ,78-
7,99 (м, 2Н)
ХН ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ м.д.
1,23 (с, 2Н)
1,71-2,04 (м,
5Н) 2,06 -2,24
(м, 2Н) 2,26-
2,46 (м, 1Н)
2,82-3,05 (м,
2Н) 3,86 (т,
J=5,67Гц, ЗН)
4,01-4,18 (м,
1Н) 5,19 (с,
2Н) 7,18 -7,41
(м, ЗН) 7,46
(с, 1Н) 7,70
(д, J=0,78 Гц,
- 324 032754
2Н) 7,77-7,99 (м, 2Н)
473 F О A NH2 XU ψ X-N Br oM A (S)-4-(3амино-6(морфолин-4карбонил)пираз ин-2-ил)-N-(1(З-бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 563,9 0,71 ХН ЯМР (500 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ-ОЗ) δ м.д. 3,56-3,99 (м, 13Н) 5,06- 5,23 (м, 1Н) 5,78-6,13 (м, 2Н) 7,22 (д, J=8,20 Гц, 1Н) 7,27-7,36 (м, 1Н) 7,41-7,79 (м, 5Н) 7,898,05 (м, 1Н) 8,25-8,43 (м, 1Н)
474 F О -OH AW kJ Br u (S)-4-(2амино-5(морфолин-4карбонил)пирид ин-3-ил)-N-(1(З-бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 562,9 0,63 ХН ЯМР (500 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ-с13) δ м.д. 3,49-3,74 (м, 7Н) 3,773,94 (м, 2Н) 5,15 (с ушир., 1Н) 7,15-7,52 (м, 5Н) 7,627,83 (м, 2Н) 7,92-8,07 (м, 2Н)
475 F О A nh2 Wnatyf χςι η V Xn Br oUX AVoh (S)-4-(3амино-6- (4(гидроксиметил )пиперидин-1карбонил)пираз ин-2-ил)-N-(1(З-бром-5фторфенил)-2гидроксиэтил)2-фторбензамид 592,0 0,68 ХН ЯМР (500 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ-бз) δ м.д. 1,12-1,36 (м, 2Н) 1,601,87 (м, 4Н) 2,71-2,92 (м, 2Н) 2,98-3,22 (м, 1Н) 3,39 (д, J=5,99 Гц, 2Н) 3,85 (дд, J=18,29, 5,36 Гц, 2Н) 4,124,36 (м, 1Н) 4,48-4,68 (м,
- 325 032754
ин 1) пиразин-
1Н) 5,04 -5,25
(м, 1Н) 5,58-
5,82 (м, 2Н)
7,15- -7,26 (м,
1Н) 7,31 (с,
1Н) 7,47 (с,
1Н) 7,54 -7,73
(м, ЗН) 7,97
(С, 1Н) 8,23-
8,38 (м, 1Н :)
фторфенил)-2гидроксиэтил)амино-5-(4
карбонила
1'идроксипипери дин 1)пиридингидроксиэтил) -
2-фторбензамид ЗН) 3,91-4,17 (м, 1Н) 5,15 (д, J=5,67 Гц, 1Н) 7,12-7,52 (м, 4Н) 7,68 (с ушир. , 1Н) 7,8 0 (д, J=l,89 Гц, 1Н) 7,91-8,08 (м, 2Н)
- 326 032754
Пример 453.
Синтез 4-(3 -амино-6-(( 1 ^3R)-3 -гидроκсициκлопентил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-(S)-( 1 -(3 -фтор-5йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамида
Стадия 1. трет-Бутил-4-(3-амино-6-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
Смесь трет-бутил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоата (1 г, 2,72 ммоль), циклопент-2енона (0,892 г, 10,86 ммоль), N-циκлогеκсил-N-метилциκлогеκсанамина (1,061 г, 5,43 ммоль), бис-(тритрет-бутилфосфин)палладия(0) (0,069 г, 0,136 ммоль), TBAC (0,075 г, 0,272 ммоль) в диоксане (7 мл) нагревали в микроволновой печи при 135°C в течение 25 мин. После охлаждения смесь концентрировали и остаток разбавляли 10 мл DCM, обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, фильтровали и твердое вещество промывали 3 мл DCM. Объединенный раствор DCM непосредственно подвергали разделению на колонке с силикагелем ISCO (40 г колонка, 10-90% EtOAc в гептане). 400 мг желаемого продукта получали в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): (MH+) 370,0, 0,903 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: м.д. 1,12-1,26 (м, 5H), 1,55 (с, 10H), 1,59-1,72 (м, 5H), 2,41 (дт, J=5,09,
2,15 Гц, 3H), 2,48 (дт, J=3,62, 1,91 Гц, 3H), 3,00 (дд, J=5,09, 2,35 Гц, 2H), 3,30 (с, 3H), 6,66 (т, J=1,76 Гц, 1H), 7,09 (с, H) 7,55-7,69 (м, H) 7,83-7,95 (м, 1H), 8,57 (с, 1н).
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3-амино-6-(3-оксоциклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К трет-бутил-4-(3-амино-6-(3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоату (650 мг, 1,760 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли 15 мл DCM при перемешивании, пока не получали прозрачный раствор. Раствор очищали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Pd/C (300 мг, 10%, тип Degussa) и полученную смесь дегазировали потоком N2 в течение 15 мин. После присоединения баллона с газообразным водородом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, отфильтрованный раствор концентрировали и сырой материал очищали ISCO. (24 г силикагеля, 20-80% EtOAc в гептане), получая 380 мг желаемого продукта в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Выход 58,1%.
LCMS (m/z): (MH+) 372,1, 0,829 мин.
Стадия 3. (+/-)-трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1г,3R)-3-гидроκсициκлопентил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат и (+/-)-трет-бутил-4-(3-амино-6-((1г^)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-(3-оксоциклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (200 мг, 0,538 ммоль) в MeOH (4 мл) при -78°C добавляли NaBH (61,1 мг, 1,615 ммоль). Реакционную смесь пе
- 327 032754 ремешивали при -78°C в течение 1 ч. При -78°C реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (4 мл), охлаждающую ванна удаляли и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, затем добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (4 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2*30 мл). Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали приблизительно 210 мг сырого продукта. Сырой продукт растворяли в 4 мл ДМСО, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ. Более полярное соединение имеет конфигурацию транс (желаемое, более ранний выход), менее полярное соединение - цис (более поздний выход). После нейтрализации с использованием 1н. NaOH соединения транс и цис получали в форме свободных оснований.
(+/-)-трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1г,3К)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат: 40 мг, выход 19,9%), транс.
LCMS (m/z): (MH+) 374,1, 0,81 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ: м.д. 1,61 (с, 9H), 1,69-1,82 (м, 1H), 1,88-2,25 (м, 6H), 2,59-2,77 (м, 1H), 3,32-3,56 (м, 1H), 4,31-4,48 (м, 1H), 5,07 (с ушир., 2H), 7,59 (дд, J=12,13, 1,56 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,02, 1,76 Гц, 1H), 7,88-8,03 (м, 2H).
(+/-)-трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1г,3К)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат:
150 мг, выход 74,6%, СНГ.
LCMS (m/z): (MH+) 374,1, 0,81 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ: м.д. 1,55-1,67 (м, 9H), 1,69-1,89 (м, 2H), 1,91-2,03 (м, 4H), 2,05-2,13 (м, 1H), 2,21-2,33 (м, 1H), 3,21-3,41 (м, 1H), 3,99 (с, 1H), 4,20-4,34 (м, 1H), 5,04-5,23 (м, 2H), 7,50-7,58 (м, 1H), 7,58-7,67 (м, 1H), 7,90-8,05 (м, 2H).
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1г,3К)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат и трет-бутил-4-(3 -амино-6-(( 1S,3S)-3 -гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
Два транс-изомера (общее количество 160 мг) разделяли на хиральной колонке: колонка OJ (21*250 мм), SFC=100 мл/мин, CO2/EtOH=85/15, загрузка: 70 мг/7 мл EtOH, 274 бар. Получали 80 мг каждого энантиомера.
трет-Бутил-4-(3-амино-6-((1г,3И)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: м.д. 1,04 (т, J=6,85 Гц, 1H), 1,47-1,73 (м, 11H), 1,75-1,86 (м, 2H), 1,89-2,18 (м, 2H),
3,15 (с, 1H), 3,30 (с, 4H), 3,97-4,16 (м, 1H), 4,19-4,39 (м, 1H), 4,44-4,59 (м, 1H), 6,10 (с, 2H), 7,57 (д, J=12,13 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,02, 1,76 Гц, 1H), 7,77-8,01 (м, 2H).
трет-Бутил-4-(3-амино-6-((Щ^)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: м.д. 1,04 (т, J=6, 85 Гц, 1H), 1,14-1,28 (м, 1H), 1,50-1,57 (м, 10H), 1,59-1,71 (м, 1H), 1,75-1,87 (м, 2H), 1,89-2,14 (м, 2H), 3,15 (с, 1H), 3,30 (с, 4H), 4,18-4,37 (м, 1H), 4,42-4,55 (м, 1H), 6,10 (с, 2H), 7,51-7,60 (м, 1H), 7,63 (дд, J=8,02, 1,76 Гц, 1H), 7,81-7,95 (м, 2H).
Стадия 5. 4-(3-Амино-6-((1г,3К)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
Процедура: К раствору трет-бутил-4-(3-амино-6-((1г,3И)-3-гидроксициклопентил)-пиразин-2-ил)-2фторбензоата (7 мг, 0,019 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0,361 мл, 4,69 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали и далее высушивали высоким вакуумом, получая желаемый продукт в форме пластинки TFA, которую использовали непосредственно на следующей стадии. (6 мг, 100%).
LCMS (m/z): 318,1 (MH+), 0,46 мин.
Стадия 6. 4-(3-Амино-6-((1г,3К)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Н-^)-(1-(3-фтор-5йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамид.
К смеси (4-(3-амино-6-((1г,3И)-3-гидроксициклопентил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты) (6 мг, 0,019 ммоль), ^)-2-амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этанола (8,96 мг, 0,028 ммоль), HOAt (5,15 мг, 0,038 ммоль) и EDC (7,25 мг, 0,038 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0,036 мл, 0,208 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc, промывали три раза водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт в форме светло-желтой вязкой жидкости. Этот сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт (6 мг, выход 45,2%) в форме твердого вещества светложелтого цвета, соль TFA.
LCMS: (MH+) 581,0 при 0,726 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ: м.д. 1,56-1,82 (м, 2H), 2,01-2,30 (м, 3H), 3,47 (т, J=8,61 Гц, 1H), 3,733,92 (м, 3H), 4,32-4,45 (м, 2H), 5,05-5,19 (м, 1H), 7,16-7,27 (м, 1H), 7,48 (дт, J=8,12, 1,81 Гц, 1H), 7,56-7,71 (м, 4H), 7,74-7,81 (м, 1H), 7,97 (т, J=7,83 Гц, 1H).
- 328 032754
Пример 456.
Синтез 4-(3-амино-6-((Щ^)-3,3-дифтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-№-^)-1-(3-
Стадия 1. 3-Оксоциклогекс-1-ен-1-ил трифторметансульфонат.
К раствору циклогексан-1,3-дион (8 г, 71,3 ммоль) в CH2Cl2 (120 мл) при 0°C (ванна с водой со льдом) под азотом добавляли карбонат натрия (8,32 г, 78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Раствор трифторметансульфонового ангидрида (12,05 мл, 71,3 ммоль) в 35 мл DCM добавляли по каплям за 1 ч. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали через воронку из спеченного стекла и медленно добавляли 60 мл насыщенного NaHCO3. Органический слой затем отделяли и промывали 40 мл солевого раствора, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 9 г (52%) желаемого продукта в форме светло-желтой жидкости.
LCMS (m/z): (MH+) 244,9, 0,72 мин.
Стадия 2. 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-енон, (3-оксоциклогекс-1-ен1-ил)бороновая кислота.
Смесь 3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил трифторметансульфоната (9 г, 36,9 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (14,04 г, 55,3 ммоль), ацетата калия (10,85 г, 111 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-DCM (0,808 г, 1,106 ммоль) в диоксане (80 мл) промывали азотом в течение 5 мин и затем нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали и твердое вещество промывали теплым диоксаном 3*20 мл. Комбинированный раствор концентрировали, пока не оставалось приблизительно 70 мл диоксана. Этот продукт (в диоксане) использовали непосредственно на следующей стадии.
LCMS (m/z): МН+=140,8 (бороновая кислота), 0,284 мин.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-амино-6-(3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
В круглодонную колбу на 250 мл загружали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-2-енон (7,00 г, 31,5 ммоль) (приблизительно в 70 мл диоксана), трет-бутил-4-(3-амино-6бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоат (5,8 г, 15,75 ммоль)), Pd(dppf)Cl2-DCM (0,576 г, 0,788 ммоль) и затем насыщенный Na2CO3 (25 мл). Полученную смесь смывали азотом в течение 15 мин. Затем добавляли DME (10 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли этилацетат (150 мл) и воду (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Органические фракции отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3*30 мл). Органические слои объединяли и высушивали над Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт желаемого материала в форме липкого полутвердого вещества темного цвета. Это твердое вещество забирали приблизительно в 30 мл простого эфира, обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин и осажденное твердое вещество желтого цвета отфильтровывали и промывали холодным простым эфиром (3*5 мл), высушивали под высоким вакуумом, получая желаемый продукт (3,1 г, 51,3%) в форме твердого вещества желтого цвета.
- 329 032754
LCMS (m/z): (MH+) 384,2, 0,92 мин.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(3 -(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3 -оксоциклогекс-1-ен-1 ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К суспензии трет-бутил-4-(3 -амино-6-(3 -оксоциклогекс-1 -ен-1 -ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (3 г, 7,82 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (0,048 г, 0,391 ммоль), затем Boc-ангидрид (6,36 мл, 27,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Раствор разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3 и водой, высушивали и концентрировали. Сырой продукт очищали разделением ISCO (80 г силикагеля, 30 мин, 5-60% EtOAc в гептане). Желаемый продукт получали в форме светло-желтой липкой жидкости, которая затвердевала при отстаивании в течение ночи (3,5 г, 6,00 ммоль, 77%).
LCMS (m/z): (MH+) 584,2, 1,286 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-йз) δ: м.д. 0,91 (с, 1H), 1,31 (с, 16H), 1,61 (с, 7H), 1,88-2,03 (м, 1H),
2,16 (с, 2H), 2,50 (д, J=7,04 Гц, 2H), 2,85-3,09 (м, 2H), 6,90 (с, 1H), 7,51-7,71 (м, 2H), 7,91-8,11 (м, 1H), 8,92 (с, 1H).
Стадия 5. трет-Бутил-4-(3-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3-оксоциклогексил)пиразин-2-ил)2-фторбензоат.
К раствору трет-бутил-4-(3 -(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3 -оксоциклогекс-1-ен-1 ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (3 г, 5,14 ммоль) в MeOH (15 мл) и DCM (10 мл) при комнатной температуре добавляли Pd/C (10%, degauss, 1,094 г, 1,028 ммоль). Полученную смесь смывали водородом в течение 10 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч под водородной атмосферой. Суспензию фильтровали и раствор концентрировали. Разделение на колонке с силикагелем ISCO (80 г силикагеля, 30 мин, 5-60% EtOAc в гептане) дало желаемый продукт в форме светло-желтой липкой жидкости, которая затвердевала при отстаивании в течение ночи.
(1,485 г, 2,54 ммоль, выход 49,3%).
LCMS (m/z): (MH+) 586,3, 1,17 мин.
Стадия 6. трет-Бутил-4-(6-((ШХ)-4-(дибензоилокси)-3-оксоциклогексил)-3-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат и трет-бутил-4-(6-((1г,4И)-4-(дибензоилокси)-3оксоциклогексил)-3-(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
A: Получение катализатора свободного основания: 300 мг ^)-(6-метоксихинолин-4ил)((Ш,2КХ,5К)-5-винилхинуклидин-2-ил)метанамина (соль три.Ыа) растворяли в 20 мл DCM, затем нейтрализовали 1н. NaOH (5 мл), органический слой отделяли, промывали солевым раствором (2*5 мл) и водой (2^5 мл), высушивали, фильтровали и концентрировали, получая продукт в форме свободного основания. (Амин свободного основания 200 мг в 4 мл диоксана).
B: В микроволновую ампулу на 10 мл, оборудованную магнитной мешалкой, загружали трет-бутил4-(3 -(бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3 -оксоциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (1,485 г, 2,54 ммоль), BHT (бутилилованный гидроксилтолуол, 0,067 г, 0,304 ммоль), ^)-(6-метоксихинолин-4ил)((Ш,2К^,5К)-5-винилхинуклидин-2-ил)метанамин (0,098 г, 0,304 ммоль) (в 2 мл диоксана) и трихлоруксусную кислоту (0,050 г, 0,304 ммоль). Затем добавляли диоксан (1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли пероксиангидрид бензойной кислоты (0,983 г, 4,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, концентрировали приблизительно до 3 мл DCM. Сырой продукт (в 3 мл DCM) очищали флэш-хроматографией на колонке ISCO, элюируя EtOAc в гептане (10-45% EtOAc в гептане, 120-граммовая колонка с силикагелем, 35 мин). Энантиоселективность не могла быть определена на этой стадии анализом ВЭЖХ с хиральной фазой. Никакого разделения не наблюдалось всеми доступными колонками/способами. Этот продукт непосредственно использовали в реакции на следующей стадии (730 мг, выход 40,8%).
LCMS (m/z): (MH+) 706,3 в 1,38 мин;
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 1,26-1,41 (м, 19H), 1,46-1,67 (м, 11H), 2,08-2,22 (м, 1H), 2,26-2,42 (м, 2H), 2,50-2,67 (м, 1H), 2,70-2,91 (м, 1H), 3,08 (с, 1H), 3,26-3,49 (м, 1H), 4,03-4,19 (м, 1H), 5,49-5,67 (м, 1H), 7,26 (д, J=0,78 Гц, 2H), 7,40-7,66 (м, 5H), 7,97 (т, J=7,83 Гц, 1H), 8,07-8,19 (м, 2H), 8,41 (с, 1H).
Стадия 7. трет-Бутил-4-(6-(4-(дибензоилокси)-3,3-дифторциклогексил)-3-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
К раствору трет-бутил-4-(6-((Ш^)-4-(дибензоилокси)-3-оксоциклогексил)-3-(бис-(третбутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (730 мг, 1,034 ммоль) в DCM (7 мл) при комнатной температуре добавляли XtalFlour-E (939 мг, 4,14 ммоль), затем триэтиламин тригидрофторид (0,674 мл, 4,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь фильтровали и отфильтрованный раствор непосредственно подвергали разделению ISCO: 24 г силикагеля, от 0 до 70% EtOAc в гептане, 30 мин. Получали светло-желтое твердое вещество (670 мг, 0,902 ммоль, 87%).
LCMS (m/z): (MH+) 728,0 при 0,95 мин (неполярный способ MS);
- 330 032754
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 0,88 (с, 2Н), 1,19-1,39 (м, 21Н), 1,48-1,68 (м, 11Н), 1,86-2,08 (м, 2Н), 2,08-2,21 (м, 1Н), 2,26-2,47 (м, 2Н), 2,47-2,63 (м, 1Н), 3,21-3,44 (м, 1Н), 5,22-5,51 (м, 1Н), 7,41-7,55 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 7,96 (д, J=7,82 Гц, 1Н), 8,06-8,19 (м, 2Н), 8,42 (с, 1Н).
Стадия 8. 4-(3-Амино-6-(4-(дибензоилокси)-3,3-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К раствору трет-бутил-4-(6-(4-(дибензоилокси)-3,3-дифторциклогексил)-3 -(бис-(третбутоксикарбонил)амино)пиразин-2-ил)-2-фторбензоата (670 мг, 0,921 ммоль) в DCM (12 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (4,96 мл, 64,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, нейтрализовали дважды NaHCO3, затем солевым раствором, органический слой отделяли, высушивали и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали непосредственно на следующей стадии. (434 мг, 0,921 ммоль, 100%).
LCMS (m/z): (MH4) 472,1, при 0,942 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: м.д. 1,07 (т, J=7,04 Гц, 2Н), 1,83 (т, J=10,17 Гц, 2Н), 2,16 (д, J=5,09 Гц, 1Н), 2,29-2,45 (м, 2Н), 3,02 (с ушир. 1Н), 3,16-3,44 (м, 9Н), 5,22-5,52 (м, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 6,24 (с, 2Н), 7,44-7,75 (м, 5Н), 7,89 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,94-8,07 (м, 3Н).
Стадия 9. 4-(5-Амино-6-(3-фтор-4-((^)-1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)фенил)пиразин-2-ил)-2,2-дифторциклогексил бензоат, 4-(5-амино-6-(3-фтор-4-((^)-1-(3-фтор-5йодфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)фенил)пиразин-2-ил)-2,2-дифторциклогексил бензоат.
К смеси 4-(3-амино-6-(4-(дибензоилокси)-3,3-дифторциклогексил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (434 мг, 0,92 ммоль), (4-(3-амино-6-(4И)-4-(дибензоилокси)-3,3-дифторциклогексил)пиразин-2ил)-2-фторбензойной кислоты), ^)-2-амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этанола (320 мг, 1,012 ммоль), HOAt (250 мг, 1,840 ммоль) и EDC (353 мг, 1,840 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (1,607 мл, 9,20 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc, промывали три раза водой и солевым раствором, высушивали, концентрировали, получая сырой продукт в форме светло-желтой вязкой жидкости. После очистки ISCO (24 г силикагеля, 10-80% EtOAc в гептане, 35 мин) желаемый продукт получали в форме светло-желтой жидкости, которая содержит два возможных изомера (601 мг, 0,818 ммоль, 89%).
LCMS (m/z): (MH4) 735,0 в 1,09 мин;
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: м.д. 1,71 (с ушир., 1Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 2,18-2,39 (м, 2Н), 2,39-2,52 (м, 1Н), 2,53-2,70 (м, 1Н), 3,13 (с ушир., 1Н), 3,82-4,07 (м, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 5,23 (д, J=5,09 Гц, 2Н), 7,02-7,16 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,76 (м, 5Н), 7,87-8,03 (м, 2Н), 8,07-8,23 (м, 3Н).
Стадия 10. 4-(3-Амино-6-(3,3-дифтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-((S)-1-(3фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамид.
К 4-(5-амино-6-(3-фтор-4-(^)-(1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)фенил)пиразин-2ил)-2,2-дифторциклогексил бензоату (600 мг, 0,817 ммоль) в MeOH (8 мл), THF (8 мл) и воде (8 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH-H2O (206 мг, 4,90 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и к остатку добавляли 30 мл EtOAc, промывали водой (3^10 мл), высушивали, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт в форме светло-желтой липкой жидкости, которая превратилась в твердое вещество грязно-белого цвета при отстаивании в течение ночи. (515 мг, 100%).
LCMS (m/z): (MH4) 631,1 при 0,771 мин.
Стадия 11. 4-(3-Амино-6-((1S,4S)-3,3-дифтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-((S)1-(3 -фтор-5 -йодфенил)-2 -гидроксиэтил)бензамид.
Соединение, полученное на стадии 10, очищали хиральным разделением на колонке (колонка OJ (21^250 мм), SFC=100 мл/мин, CO2/EtOH=85/15, загрузка: 70 мг/7 мл EtOH, 274 бар), получая два хиральных чистых соединения:
4-(3-амино-6-((1S,4S)-3,3-дифтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-((S)-1-(3-фтор-5йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамид (255 мг, выход 27,8%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: м.д. 1,46-1,69 (м, 2Н), 1,71-2,26 (м, 4Н), 2,79-3,02 (м, 1Н), 3,58-3,83 (м, 2Н), 4,94-5,15 (м, 2Н), 5,25-5,45 (м, 1Н), 6,11-6,26 (м, 1Н), 7,19-7,34 (м, 1Н), 7,46-7,56 (м, 1Н), 7,56-7,66 (м, 2Н), 7,66-7,77 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,66-8,79 (м, 1Н);
4-(3-амино-6-((1r,4R)-3,3-дифтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-2-фтор-N-((S)-1-(3-фтор-5йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамид (53 мг, выход 5,77%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: м.д. 1,15-1,30 (м, 1Н), 1,48-1,69 (м, 2Н), 1,72-2,25 (м, 5Н), 2,77-2,97 (м, 2Н), 3,57-3,84 (м, 3Н), 4,92-5,14 (м, 2Н), 5,27-5,42 (м, 1Н), 6,10-6,24 (м, 2Н), 7,16-7,34 (м, 1Н), 7,46-7,57 (м, 1Н), 7,57-7,67 (м, 2Н), 7,67-7,77 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,63-8,80 (м, 1Н).
- 331 032754
Пример 473.
Синтез ^)-4-(3-амино-6-(морфолин-4-карбонил)пиразин-2-ил)-Ы-(1-(3-бром-5-фторфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид
Стадия 1. Этил-5-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат.
К раствору этил-5-аминопиразин-2-карбоксилата (880 мг, 5,26 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (984 мг, 5,53 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, солевым раствором и водой, высушивали, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который очищали ISCO (24 г колонка с силикагелем, от 0 до 50% EtOAc в гептане, 30 мин), 1,01 г, 78%.
LCMS (m/z): 247,9 (MH+), 0,51 мин.
Стадия 2. Этил-5-амино-6-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбоксилат.
Смесь этил-5-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (210 мг, 0,853 ммоль), трет-бутил-2-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (357 мг, 1,109 ммоль), аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (69,7 мг, 0,085 ммоль) и Na2CO3 (362 мг, 3,41 ммоль) (использовали 2 М раствор) в DME (5 мл) помещали в ампулу на 20 мл и изолировали. Смесь нагревали в микроволновой печи в течение 15 мин при 110°C. Смесь разбавляли EtOAc, промывали дважды водой и солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт в форме твердого вещества светло-желтого цвета. Сырой продукт очищали ISCO (12 г, 10-55% EtOAc в гептане, 30 мин), получая 228 мг (74%) твердого вещества светло-желтого цвета.
LCMS (m/z): 362,1 (MH+), 0,89 мин.
Стадия 3. 4-(3-Амино-6-(этоксикарбонил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
К раствору этил-5-амино-6-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбоксилата (0,253 г, 0,7 ммоль) в DCM (4 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (2,157 мл, 28,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали и далее высушивали, получая желаемый сырой продукт как соль TFA. Этот продукт непосредственно использовали на следующей стадии. Получали 0,214 г (100%) светлой липкой жидкости.
LCMS (m/z): 306,1 (MH+), 0,563 мин.
- 332 032754
Стадия 4. (8)-Этил-5-амино-6-(4-((1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3фторфенил)пиразин-2-карбоксилат.
К смеси 4-(3-амино-6-(этоксикарбонил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (0,214 г, 0,7 ммоль), (8)-2-амино-2-(3-бром-5-фторфенил)этанола (272 мг, 1,009 ммоль), HOAt (187 мг, 1,376 ммоль) и EDC (264 мг, 1,376 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли DIEA (0,961 мл, 5,50 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc, промывали три раза водой и солевым раствором, высушивали, концентрировали, получая сырой продукт в форме светло-желтой вязкой жидкости. Очистка ISCO (12 г силикагеля, 10-90% EtOAc в гептане, 30 мин) дала желаемый продукт (200 мг, 84%-ный выход) в форме светло-желтой жидкости.
LCMS (m/z): 522,9 (MH+), 0,787 мин.
Стадия 5. ^)-5-Амино-6-(4-((1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбоновая кислота.
Смесь ^)-этил-5-амино-6-(4-((1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбоксилата (220 мг, 0,422 ммоль) и LiOH-H2O (142 мг, 3,38 ммоль) в MeOH (2 мл), THF (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали, к остатку добавляли 2 мл воды, затем при перемешивании добавляли 3н. HCl, пока конечный pH не стал равен приблизительно 4. Полученную смесь затем концентрировали и далее высушивали, получая сырой продукт в форме твердого вещества светло-желтого цвета. (208 мг, 0,422 ммоль, 100%).
LCMS (m/z): 494,9 (MH+), 0,653 мин.
Стадия 6. ^)-4-(3-Амино-6-(морфолин-4-карбонил)пиразин-2-ил)-Л-(1-(3-бром-5-фторфенил)-2гидроксиэтил)-2-фторбензамид.
К смеси ^)-5-амино-6-(4-((1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фторфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0,081 ммоль), морфолина (28,3 мг, 0,324 ммоль), HOAt (33,1 мг, 0,243 ммоль) и EDC (46,6 мг, 0,243 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли DIEA (0,170 мл, 0,973 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc, промывали три раза водой и солевым раствором, высушивали, концентрировали, получая сырой продукт в форме светло-желтой вязкой жидкости. Сырой продукт растворяли в 1,5 мл ДМСО, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ. (14 мг, выход 25,3%).
LCMS (m/z): 563,9 (MH+), 0,707 мин;
'11 ЯМР (500 МГц, ацетонитрил-^) δ: м.д. 3,56-3,99 (м, 13H), 5,06-5,23 (м, 1H), 5,78-6,13 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,20 Гц, 1H), 7,27-7,36 (м, 1H), 7,41-7,79 (м, 5H), 7,89-8,05 (м, 1H), 8,25-8,43 (м, 1H).
Примеры 478a и 478b.
4-(3-Амино-6-((К)-6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Х-(^)-1-(3-фтор-5-йодфенил)-2гидроксиэтил)бензамид (пример 478a) и 4-(3-амино-6-(^)-6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторХ-(^)-1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамид (пример 478b).
Глутаримид (5 г, 44,2 ммоль) растворяли в ацетоне (объем: 100 мл) и затем добавляли K2CO3 (12,22 г, 88 ммоль), Bu4NI (3,27 г, 8,84 ммоль) и 4-метоксибензил хлорид (6,02 мл, 44,2 ммоль). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через целит, затем концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (0-50% EtOAc/гептан), получая 8,99 г желаемого продукта в форме бесцветного твердого вещества.
- 333 032754 .С 'MS (m/z): (MH4), 234,2, 0,66 мин.
1-(4-Метоксибензил)-3,4-дигидропиридин-2(1Н)-он.
1-(4-Метоксибензил)пиперидин-2,6-дион (8,99 г, 38,5 ммоль) растворяли в толуоле (объем: 128 мл) и охлаждали до -78°С. L-селектрид (42,4 мл, 42,4 ммоль) добавляли по каплям и смесь взбалтывали в течение 1 ч. Через 1 ч наблюдали густую суспензию наряду с осадком. Реакционную смесь на короткое время извлекали из охлаждающей ванны, чтобы гомогенизировать смесь. Затем DMAP (0,047 г, 0,385 ммоль) добавляли в одной части, затем добавляли DIEA (38,4 мл, 220 ммоль),и затем добавляли TFAA (6,53 мл, 46,2 ммоль). Затем охлаждающую колбу удаляли и смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили водой, продукт экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой остаток, который очищали флэш-хроматографией, получая 7,66 г желаемого продукта в форме желтого сиропа.
LCMS (m/z): (MH4), 2 34,2, 0,73 мин.
5-Йод-1 -(4-метоксибензил)-3,4-дигидропиридин-2(1Н)-он.
1-(4-Метоксибензил)-3,4-дигидропиридин-2(1Н)-он (2 г, 9,21 ммоль) растворяли в MeOH (90 мл) и охлаждали до -78°С. Медленно добавляли 1С1 (13,81 мл, 13,81 ммоль), смесь взбалтывали в течение 1 ч и затем добавляли насыщ. Na2S2O3, смесь взбалтывали, пока смесь не достигла комнатной температуры. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщ. Na2S2O3 и затем водой и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (40 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (100 мкл) и немедленно нагревали до 145°С в течение 15 мин, затем охлаждали до 0°С и добавляли ET3N (5 мл). Смесь взбалтывали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме и затем остаток очищали флэш-хроматографией (0-20% EtOAc/гептан), получая желаемый продукт в форме липкого сиропа.
LCMS (m/z): (MH4), 344,1, 0,88 мин.
Метил-4-(3-амино-6-(1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат.
5-Йод-1-(4-метоксибензил)-3,4-дигидропиридин-2(1Н)-он (630 мг, 1,836 ммоль), аддукт PdC12(dppf)·CH2C12 (150 мг, 0,184 ммоль), метил-4-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-2-фторбензоат (1028 мг, 2,75 ммоль) и Na2CO3 (2754 мкл, 5,51 ммоль) объединяли в колбе и затем добавляли DME (объем: 6120 мкл). Смесь дегазировали и очищали азотом и затем, наконец, нагревали при 90°С в течение 2 ч, по истечении которых наблюдали полное потребление исходного материала. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и органический слой отделяли и высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, остаток очищали флэш-хроматографией (0-60% EtOAc/DCM), получая 361 мг желаемого продукта в форме твердого вещества желтого цвета.
LCMS (m/z): (MH4), 463,1, 0,88 мин.
Метил-4-(3-амино-6-(6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат.
Метил-4-(3-амино-6-(1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-2фторбензоат (361 мг, 0,781 ммоль) растворяли в MeOH (объем: 7 мл) и затем добавляли Pd/С (400 мг, 3,76 ммоль). Смесь эвакуировали и очищали трижды водородом и, наконец, смесь взбалтывали при 1 атм водорода в течение ночи. Следующим утром получали желаемый продукт наряду со сверхвосстановленным аминопиразином. Смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM и взбалтывали на воздухе в течение 1 дня и затем концентрировали и очищали флэшхроматографией (0-50% DCM/EtOAc), получая 144 мг желаемый продукт в форме твердого вещества желтого цвета.
LCMS (m/z): (MH4), 465,1, 0,81 мин.
4-(3-Амино-6-(6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойная кислота.
Метил-4-(3-амино-6-(6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензоат (144 мг, 0,310 ммоль) растворяли в TFA (объем: 3 мл) и нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновой печи, растворитель выпаривали в вакууме и остаток трижды азеотропно обрабатывали толуолом, получая сырой продукт, дебензилированный лактам. Этот сырой продукт растворяли в THF (объем: 3 мл, отношение: 3) и MeOH (объем: 1500 мл, отношение: 1,5) и к смеси добавляли LiOH (0,037 г, 1,550 ммоль), растворенный в воде (объем: 1500 мл, отношение: 1,5). Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали в вакууме, остаток нейтрализовали 2 мл (4,0 н. HQ) и растворитель выпаривали. Остаток азеотропно обрабатывали однократно THF и однократно толуолом, получая сырую кислоту, которую использовали на следующей стадии (оценивая количественный выход) без дополнительной очистки.
LCMS (m/z): (MH4), 331,2, 0,44 мин.
4-(3-Амино-6-(6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Ы-^)-1-(3-фтор-5-йодфенил)-2гидроксиэтил)бензамид.
4-(3-Амино-6-(6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фторбензойную кислоту (41,0 мг, 0,124 ммоль), DIEA (0,108 мл, 0,620 ммоль) и HATU (94 мг, 0,248 ммоль) объединяли в DMF (1,0 мл) и затем добавляли ^)-2-амино-2-(3-фтор-5-йодфенил)этанол (39,4 мг, 0,124 ммоль).
- 334 032754
Смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем подвергали непосредственно очистке ВЭЖХ с обратной фазой, получая целевое соединение как аддукт TFA. Твердое вещество, полученное после лиофилизации, растворяли в MeOH и пропускали через картридж с силикагелем, содержащим основной карбонат, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 28,5 мг смеси диастереомеров. Остаток очищали хиральной SFC, получая два диастереомера:
Диастереомер 1 (пример 478a): 4-(3-амино-6-((К)-6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Ы(^)-1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамид (8,8 мг).
Н ЯМР (CD3OD): 7,88 (с, 1H), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,64 (м, 3H), 7,34 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,05 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,67-3,83 (м, 2H), 3,43 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,00-3,15 (м, 1H), 2,28-2,46 (м, 2H), 1,88-2,16 (м, 2H);
LCMS (m/z): (MH+), 594,1, 0,71 мин.
Диастереомер 2 (пример 478b): 4-(3-амино-6-((К)-6-оксопиперидин-3-ил)пиразин-2-ил)-2-фтор-Ы(^)-1-(3-фтор-5-йодфенил)-2-гидроксиэтил)бензамид (8,2 мг).
1Н ЯМР (CD3OD): 7,89 (с, 1H), 7,75 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,50-7,65 (м, 3H), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,06 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,65-3,89 (м, 2H), 3,37-3,53 (м, 2H), 2,96-3,16 (м, 1H), 2,31-2,59 (м, 2H), 1,88-2,20 (м, 2H); LCMS (m/z): (MH+), 594,1, 0,71 мин.
Биологическая активность
Ингибирование ERK1 и ERK2 измеряли, используя следующие способы.
Киназный тест активированной ERK2 (20 пМ).
Потенциал соединений против активированной ERK2 определяли, используя киназный тест, который измеряет ERK2-катализируемое фосфорилирование биотинилированного ERK пептидного субстрата ([биотин]-AHA-K-R-E-L-V-E-P-L-T-P-S-G-E-A-P-N-Q-A-L-L-R-[NH2], пептидная последовательность, полученная из рецептора EGF: SEQ ID NO: 1). Тест осуществляли в 20 мМ HEPES [pH 7,5], 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,01% Tween 20, 0,05% BSA с использованием 0,02 нМ ERK2, 400 нМ ERK пептида и 35 мкМ АТФ (все концентрации в реакции окончательные) в суммарном объеме 10,25 мкл. 16-точечную полулогарифмическую серию разведений соединений в 41+ конечной концентрации использовали для создания кривых IC50. Серии разведений соединений получали в 100% ДМСО. ERK2 преинкубировали с соединениями в течение 30 мин при температуре среды. Реакцию инициировали добавлением коктейля пептидного субстрата ERK и АТФ и проводили в течение 4 ч при температуре среды. Реакцию завершали добавлением 10 мкл 2+ буфера остановки, состоящего из 100 мМ Tris-Cl [pH 7,5], 25 мМ EDTA, 0,01% Tween 20, 20 мкг/мл AlphaScreen Protein A Acceptor Beads, 20 мкг/мл Streptavidin Donor Beads (PerkinElmer, Waltham, MA) и 1:1000 разведения антитела к рецептору фосфо-EGF (Thr669) (Cat # 8808, Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Законченные реакции считывали после ночной инкубации в темноте на спектрофотометре для прочтения планшетов EnVision Multilabel Plate Reader (PerkinElmer, Waltham, MA), с рядом длин волны возбуждения и эмиссии 680 и 570 нм соответственно. Величины IC5) определяли, используя подгонку с четырьмя параметрами.
Следующие условия теста (новый ERK2) использовали для некоторых соединений в следующей таблице, и они обеспечивают IC50 существенно подобные полученным в тесте, описанном выше, для IC50 приблизительно 0,1 мкМ или выше. Когда было достигнуто ограничение этого теста, использовали тест, описанный выше.
Потенциал соединений против активированной ERK2 определяли, используя киназный тест, который измеряет ERK2-катализируемое фосфорилирование биотинилированного ERK пептидного субстрата ([биотин]-AHA-K-R-E-L-V-E-P-L-T-P-S-G-E-A-P-N-Q-A-L-L-R-[NH2], пептидная последовательность, полученная из рецептора EGF: SEQ ID NO: 1). Тест осуществляли в 50 мМ HEPES [pH 7,5], 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,01% Tween 20, 0,05% BSA с использованием 0,25 нМ ERK2, 200 нМ пептида ERK и 35 мкМ АТФ (все концентрации в реакции окончательные) в суммарном объеме 10,25 мкл. 16-точечную полулогарифмическую серию разведений соединений в 41+ конечной концентрации использовали для создания кривых IC50. Серии разведений соединений получали в 100% ДМСО. ERK2 преинкубировали с соединениями в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакцию инициировали добавлением коктейля пептидного субстрата ERK и АТФ и проводили в течение 2-3 ч при температуре среды. Реакцию завершали добавлением 10 мкл 2+ буфера остановки, состоящего из 100 мМ Tris-Cl [pH 7,5], 25 мМ EDTA, 0,01% Tween 20, 10 мкг/мл AlphaScreen Protein A Acceptor Beads, 10 мкг/мл Streptavidin Donor Beads (PerkinElmer, Waltham, MA), и 1,4 мкл антитела к рецептору фосфо-EGF (Thr669) (Cat # 3056, Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Законченные реакции считывали после ночной инкубации в темноте на спектрофотометре для прочтения планшетов EnVision Multilabel Plate Reader (PerkinElmer, Waltham, MA) с рядом длин волны возбуждения и эмиссии 680 и 570 нм соответственно. Величины IC50 определяли, используя подгонку с четырьмя параметрами.
Киназный тест активированной ERK1:
Потенциал соединений против активированной ERK1 определяли, используя киназный тест, который измеряет ERK1-катализируемое фосфорилирование биотинилированного ERK пептидного субстрата ([биотин]-AHA-K-R-E-L-V-E-P-L-T-P-S-G-E-A-P-N-Q-A-L-L-R-[NH2], пептидная последовательность, полученная из рецептора EGF: SEQ ID NO: 1). Тест проводили в 20 мМ HEPES [pH 7,5], 5 мМ MgCl2,
- 335 032754 мМ DTT, 0,01% Tween 20, 0,05% BSA с использованием 0,2 нМ ERK1, 200 нМ пептида ERK и 45 мкМ АТФ (все концентрации в реакции окончательные) в суммарном объеме 10,25 мкл. 16-точечную полулогарифмическую серию разведений соединений в 41* конечной концентрации использовали для создания кривых IC50. Серии разведений соединений получали в 100% ДМСО. ERK1 преинкубировали с соединениями в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакцию инициировали добавлением коктейля пептидного субстрата ERK и АТФ и проводили в течение 2-3 ч при температуре среды. Реакцию завершали добавлением 10 мкл 2* буфера остановки, состоящего из 100 мМ Tris-Cl [pH 7,5], 25 мМ EDTA, 0,01% Tween 20, 10 мкг/мл AlphaScreen Protein A Acceptor Beads, 10 мкг/мл Streptavidin Donor Beads (PerkinElmer, Waltham, MA), и 1,4 мкл антитела к рецептору фосфо-EGF (Thr669) (Cat # 3056, Cell Signaling Technology, Danvers, MA). Законченные реакции считывали, после ночной инкубации в темноте, на Спектрофотометре для прочтения планшетов EnVision Multilabel Plate Reader (PerkinElmer, Waltham, MA). Законченные реакции считывали, после ночной инкубации в темноте, на Спектрофотометре для прочтения планшетов EnVision Multilabel Plate Reader (PerkinElmer, Waltham, MA), с рядом длин волны возбуждения и эмиссии 680 нм и 570 нм, соответственно. Величины IC50 определяли, используя подгонку с четырьмя параметрами.
Все IC50 представлены в научной нотации, где E указывает порядок 10; например, 1,63E-03 означает 1,63* 10-3 или 0,00163.
Пример ERK2 новый (мкМ) ERK2 (20 пМ) (мкМ) ERK2 Alphascreen (мкМ)
1 1,63Е-03 1,06Е-03
2 1,92Е-01
3 1,23Е+01
4 3,15Е-01
5 2,78Е-01
6 3,54Е-01
7 6,52Е-02
8 4,12Е-03
9 3,57Е-03
10 1,21Е-02
11 3,77Е-03
12 3,96Е-02
13 3,61Е-01
14 1,27Е-02
15 2,35Е-01
16 2,06Е-01 1,97Е-01
17 6,44Е-02 2,97Е-02
18 3,96Е-05
19 6,03Е+00
20 1,09Е+00
- 336 032754
21 2,67Е+00
22 5,81Е-01
23 3,93Е-01
24 4,53Е-01
25 3,43Е-04
26 3,27Е-03
27 4,10Е-03 1,87E-03
28 2,55E-03 1,20E-03
29 7,52E-02
30 6,95E-02 2,25E-02
31 7,40E-02 3,20E-02
32 2,43E-02
33 1,82E-02 1,32E-02
34 7,13E-03 3,98E-03
35 1,09E-03
36 1,60E-03
37 1,05E-03
38 8,09E-03
39 2,48E-03 1,30E-03
40 2,46E-03 1,26E-03
41 5,10E-02
42 5,44E-03
43 5,32E-03
44 4,77E-03
45 3,61E-03
46 4,79E+00
47 8,18E-04
48 1,22E-01
49 4,59E-02
50 8,39E-03
51 2,70E-02
52 3,03E-02 3,12E-02
53 1,23E-02
54 1,07E-01
- 337 032754
55 1,39Е-04
56 3,89Е-03
57 1,14Е-03
58 3,61Е-03
59 3,50Е-04
60 1,24Е-02
61 1,24Е-03
62 6,41Е-02
63 2,ЗЗЕ-02
64 4,36Е-03 3,64Е-03
65 6,84Е-04 1,84Е-03
66 4,18Е-02 5,53Е-02
67 6,77Е-02 8,55Е-02
68 3,14Е-01 2,14Е-01
69 1,ООЕ-02 1,60Е-02
70 3,31Е-01 5,74Е-01
71 8,78Е-03 1,72Е-02
72 1,77Е-01
73 1,29Е-03 3,08Е-03
74 2,03Е-02 3,76Е-02
75 1,22Е+00 1,16Е+00
76 3,04Е-03 5,24Е-03
77 5,08Е-02 9,76Е-02
78 1,72Е-01
79 3,24Е-02 3,ЗЗЕ-02
80 5,10Е-04 5,84Е-04
81 4,87Е-04 1,63Е-04 1,66Е-04
82 9,00Е-04 2,13Е-03
83 7,52Е-04 5,74Е-04
84 2,05Е-03 9,64Е-03
85 1,31Е-03 2,06Е-02
86 3,75Е-03 4,78Е-03
87 2,09Е-01 2,66Е-01
88 7,05Е-02 8,14Е-02
- 338 032754
89 2,02Е-02 9,80Е-03
90 3,ЗОЕ-02 4,90Е-02
91 2,84Е-01 5,59Е-01
92 1,35Е-01 2,67Е-01
93 5,05Е-01 8,87Е-01
94 8,79Е-04 9,14Е-04
95 1,36Е-04 5,ЗЗЕ-04
96 8,46Е-02 9,13Е-02
97 2,ЗЗЕ-01 1,10Е-01
98 1,58Е-02 2,63Е-02
99 1,21Е-02
100 7,76Е-03
101 7,69Е-02
102 9,17Е-02
103 3,16Е-02
104 1,91Е-01
105 2,56Е-03
106 1,28Е-03
107 1,16Е-03
108 9,77Е-03
109 5,81Е-03
110 1,ООЕ+ОО
111 3,08Е-02
112 1,41Е-01
ИЗ 7,80Е-01
114 1,24Е-01
115 2,74Е-01
116 1,89Е-02 9,42Е-03
117 4,79Е-03
118 1,76Е-02
119 5,49Е-04
120 1,35Е-03 5,36Е-04
121 3,40Е-04 2,17Е-04
122 7,38Е-03 1,10Е-02
- 339 032754
123 5,93Е-04
124 6,26Е-02
125 2,23Е+00
126 1,69Е-01
127 2,43Е-04 6,04Е-05
128 8,35Е-04
129 2,02Е-03
130 1,66Е-03
131 9,92Е-02
132 8,13Е-04
133 1,87Е-05
134 2,02Е-01
135 6,31Е-04
136 4,51Е-03
137 3,10Е-02
138 1,ЗЗЕ-02
139 7,95E-03
140 1,41E-03
141 1,83E-04
142 2,10Е-04 2,01Е-04
143 3,64Е-04 2,65E-04
144 1,18E-03
145 7,33E-03
146 3,39Е-03
147 4,54Е-02
148 1,90Е-03
149 1,49Е-04
150 9,37Е-05
151 1,15Е-04 2,ЗЗЕ-05
152 1,45Е-04 4,10Е-05
153 3,80Е-04
154 2,88Е-04
155 1,89Е-03
156 3,32Е-03
- 340 032754
157 4,16Е-04
158 6,34Е-04
159 3,14Е-03
160 6,53Е-04
161 5,78Е-03
162 4,87Е-04
163 5,14Е-03
164 1,40Е-03
165 3,90Е-01
166 2,45Е-05
167 9,98Е-04
168 5,13Е-03
169 1,41Е-03
170 1,58Е-03
171 1,09Е-03
172 1,58Е-04 7,85Е-05
173 7,58E-04
174 2,10Е-05
175 2,85E-05
176 2,82E-05
177 2,29E-05
178 2,11E-04
179 6,12E-06
180 6,71E-06
181 1,19E-05
182 5,10E-05
183 5,71E-05
184 2,61E-05
185 9,24E-04
186 6,53E-04
187 3,63E-05
188 4,69E-05
189 1,39E-05
190 1,76E-05
- 341 032754
191 4,53Е-03 1,49E-03
192 8,04Е-03 4,93E-03
193 1,19Е-03 5,61E-04
194 2,60Е-04 9,55E-05
195 2,82Е-04 1,02E-04
196 9,29Е-04 3,63E-04
197 2,10Е-03 7,51E-04
197 4,OOE-05
198 2,23E-04
199 3,00E-04
200 2,07E-04 8,42E-05 1,83E-04
201 6,42E-02
202 1,52E-04
203 7,33E-03
204 5,46E-02
205 8,02E-02
206 1,04E-05
207 4,30E-01
208 7,44E+00
209 3,28E+00
210 1,03E+01
211 5,44E-03
212 3,97E-04
213 1,19E-02
214 1,34E-02
215 2,85E-02
216 1,81E-03
217 1,13E-03
218 2,42E-02
219 3,27E-02
220 7,23E-02
221 3,06E-02
222 2,48E-02
223 1,04E-02
- 342 032754
224 1,88Е-02
225 9,01Е-05
226 4,97E-05
227 8,11E-04
228 5,05E-05
229 1,07E-03
230 8,99E-04
231 2,17E-04
232 2,57E-04
233 2,09E-05
234 1,47E-03
235 3,26E-04
236 5,66E-02
237 2,61E+00
238 3,52E-01
239 2,85E-02
240 1,99E-05
241 9,44E-04
242 8,75E-06
243 1,21E-05
244 1,57E-01
245 2,67E-03
246 1,52E-03
247 7,30E-04
248 3,64E-05
249 3,71E-03
250 3,64E-05
251 7,04E-03
252 2,60E-03
253 1,06E-04
254 5,99E-05
255 2,87E-05
256 2,58E-05
257 1,97E-05
- 343 032754
258 3,43Е-05
259 1,27Е-05
260 2,08Е-05
261 1,68Е-05
262 1,40Е-05
263 1,91Е-04 9,23Е-05
264 4,31Е-05
265 3,10Е-05
266 4,87Е-05
267 1,58Е-05
268 4,80Е-03
269 1,08Е-03
270 4,67Е-05
271 3,08Е-05
272 6,19Е-05
273 4,82Е-05
274 3,12Е-05
275 7,45Е-05
276 3,71Е-05
277 7,07Е-05
278 1,46Е-04
279 5,18Е-04 4,29Е-04
280 1,66Е-03
281 1,79Е-03
282 1,20Е-03
283 1,69Е-04 3,78Е-05
284 2,96Е-04
285 2,66Е-02
286 3,90Е-03
287 7,94Е-04
288 2,03Е-03
289 1,92Е-04 8,14Е-05
290 1,74Е-03
291 1,48Е-03
- 344 032754
292 2,82Е-03
293 2,65Е-02
294 2,06Е-03
295 5,95Е-04
296 1,08Е-03
297 1,53Е-04 7,15Е-05
298 1,95Е-03
299 3,57Е-03
300 2,28Е-04 6,55Е-05
301 9,ЗЗЕ-05
302 1,69Е-04 5,47Е-05
303 2,21Е-04
304 2,50Е-03
305 1,91Е-03
306 3,78Е-04
307 2,ООЕ-04
308 1,29Е-04 3,45Е-05
309 1,04Е-04 2,63Е-05
310 2,42Е-04
311 1,19Е-03
312 3,74Е-03
313 6,17Е-04
314 1,48Е-03
315 5,00Е-06
316 3,ЗОЕ-01
317 1,34Е+00
318 3,81Е-01 3,11Е-01
319 1,51Е-01
320 3,54Е-01
321 8,49Е-02
322 9,12Е-02
323 3,29Е-03
324 6,83Е-03 6,17Е-03
325 5,93Е-04 5,44Е-04
- 345 032754
326 2,53Е-04
327 5,42Е-02
328 8,29Е-03 7,64Е-03
329 1,ООЕ-05
330 2,22Е-05
331 6,45Е-05
332 8,15Е-04
333 3,46Е-02 3,38Е-02
334 2,52Е-02 1,94Е-02
335 2,08Е-05
336 1,43Е-05
337 4,35Е-05
338 1,39Е-05
339 1,05Е-04
340 1,87Е-01
341 1,05Е+00
342 1,73Е-05
343 1,10Е-05
344 9,77Е-06
345 9,56Е-05
346 1,75Е-05
347 1,93Е-04
348 3,94Е-05
349 2,34Е-05
350 2,17Е-05
351 2,25Е-05
352 2,39Е-05
353 1,03Е-05
354 1,94Е-05
355 2,ЗОЕ-05
356 3,17Е-05
357 1,43Е-05
358 2,05Е-05
359 7,60Е-05
- 346 032754
- 347 032754
394 1,53Е-05
395 8,27Е-06
396 1,98Е-05
397 3,60Е-05
398 2,81Е-04
399 2,10Е-02
400 1,59E-01
401 4,63E-05
402 4,36E-04
403 5,81E-03
404 1,15E-04
405 2,38E-04
406 2,49E-04
407 3,ЗЗЕ-04
408 2,01E-05
409 2,25E-04
410 9,43E-05
411 7,43E-05
412 3,74E-04
413 2,04Е-01
414 2,OOE-05
415 1,68Е-03
416 5,68Е-03
417 6,90Е-04 9,28E-05
418 1,28Е-03
419 8,53Е-04
420 1,95Е-03
421 1,26Е-02 6,38E-03
422 1,87Е-04 6,51E-05
423 1,47Е-04 6,14E-05
424 1,55Е-01 1,13E-01
425 9,07Е-04 3,59E-04
426 1,36Е-03 5,85E-04
427 1,67Е-02 6,41E-03
- 348 032754
428 2,19Е-04 7,59Е-05
429 5,03Е-04 2,21Е-04
430 7,87Е-04 3,43Е-04
432 1,11Е-03
433 2,90Е-03
434 1,57Е-03
435 1,05Е-04
436 4,85Е-05
437 5,40Е-04
438 9,14Е-05 2,52Е-05 1,13E-04
439 6,09Е-02 9,85E-02
440 7,01Е-05
441 5,59E-05
442 3,39E-04
443 3,45E-04
444 2,15E-04
445 5,31E-04
446 4,64E-05
447 1,63E-04
448 3,71E-04
449 1,84E-04
450 1,50E-03
451 4,42E-05
452 0,00003
453 0,0000684
454 0,0000403
455 0,000144
456 0,0000872
457 0,0000581
458 0,0000823
459 0,0000261
460 0,0000397
- 349 032754
461 0,00000431
462 0,000135
463 0,0000055
464 0,000137
465 0,0000187
466 0,000218
467 0,0000446
468 0,000251
469 0,000136
470 0,000221
471 0,000483
472 0,000179
473 0,0105
474 0,00156
475 0,00968
476 0,00202
477 0,00859
478а 0,000009
478Ь 0,000039

Claims (20)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I) или частично ненасыщенного 5-8-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 12 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенила, -SO2-фенила, -Е^-фенила, -Е^8)2-фенила, и 5-6членного гетероарильного кольца, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S;
возможными заместителями для R1 являются 1-3 группы, независимо выбранные из D, галогена, гидрокси, амино, -N(R8)2, CN, ^^алкила, ^^алкокси, ^^малкила), C1-4галогеналкила, ^^галогенал^^^ C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, COOR8, CON(R8)2, -NR8-C(O)R8, -NR8-C(O)OR8, -SO2R8, 8 8 8 8
-NR SO2R и SO2N(R )2, где каждый R независимо обозначает H или ^^алкил;
L обозначает , где R обозначает метил или этил, и необязательно замещен фтором, амино, гидрокси, метиламино, этиламино, диметиламино, -OP(O)(OH)2, метокси или этокси;
X и Y независимо выбраны из H, D, галогена, CN, амино, гидрокси, О1-4алкила, О^галогеналкила, О1-4алкокси и Е1-4галогеналкокси;
R2 обозначает H, Е1-4алкил или C6-14арил-C1-2алкил-, причем арил и Е1-4алкил могут быть замещены галогеном, CN, Е1-4алкилом, Е1-4галогеналкилом, Е3-6циклоалкилом, Е1-4алкокси, Е1-4галогеналкокси или Е1-4алкилсульфонилом; или
R2 и L соединены вместе с образованием гетероциклической группы, выбранной из морфолина, пиперидина, тиоморфолина, пиперазина и пирролидина, которая присоединена к R1 и дополнительно необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из Е1-4алкила, Е1-4алкокси, оксо, CN, COOR7, CON(R7)2 и -SO2R7, где каждый R7 независимо представляет собой H или Е1-4алкил;
- 350 032754
Z обозначает N или CR4;
R4 обозначает H, D, галоген, C1-4алкил, C1-4галогеналкил или ^^алкокси;
R5 выбран из -C(O)-R5a и R5a, причем R5a обозначает необязательно замещенный Cз-8циклоалкил, Cз-8циклоалкенил, насыщенное или частично ненасыщенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, причем возможными заместителями для R5a являются 1-4 группы, независимо выбранные из D, галогена, гидрокси, амино, CN, Аралкила, А^алкокси, C1-4галогеналкила, А^гидроксналкила, C1-4галогеналкокси, Cз-6циклоалкила, насыщенного или частично ненасыщенного 3-6-членного гетероциклила, содержащего в качестве кольцевых членов 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, -COOR9, -C(O)R9, CON(R9)2, -NR9C(O)R9, -NR9CO2R9, SO2R9, -NR9SO2R9 и -SO2N(R9)2, где каждый R9 независимо обозначает H или C1-4алкнл, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из D, галогена, OH, NH2, NHMe и NMe2;
гетероциклическое кольцо необязательно замещено оксо;
два заместителя на одном и том же или соседних атомах углерода R5 могут необязательно вместе образовывать 5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным или ароматическим и содержит 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и может необязательно быть замещено 1-2 группами, независимо выбранными из D, Me, галогена, OH, оксо, O(C1-4алкнла), NH2, ^^алкилами^, дн(C1-4алкнла)амнно; и
R6 обозначает H, D, галоген, C1-4алкнл или C1-4галогеналкнл, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z обозначает N.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 обозначает H или Me.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 обозначает H.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из C(O)-R5a и R5a, причем R5a выбран из Cз-8цнклоалкнла, 5-8-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенила и 5-6-членного гетероарила, и может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из D, галогена, CN, гидрокси, C1-4алкоксн, C1-4алкнла, C1-4галогеналкнла, C1-4гндроксналкнла, C1-4галогеналкоксн, -SO2R9, -NR9SO2R9, -NR9-C(O)-R9 и -SO2NR92, где каждый R9 независимо обозначает H или C1-4алкнл.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 выбран из C(O)-R5a и R5a, причем R5a выбран из циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогексенила, тетрагидропирана, дигидропирана, тетрагидрофурана, оксетана, азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тетрагидротиопирана и тетрагидротиофурана, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, D, CN, гидрокси, C1-4алкнла, C1-4алкоксн, C1-4галогеналкнла, C1-4гндроксналкнла, C1-4галогеналкоксн, оксо, COOR9, CON(R9)2, -NHC(O)R9, -NHCOOR9, -NHSO2R9 и SO2R9, где каждый R9 независимо обозначает H или C1-4алкнл.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 обозначает фенил и может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, D, CN, C1-4алкоксн, C1-4алкнла, C1-4галогеналкнла, C1-4галогеналкоксн, -SO2R9, -N(R9)2, -NR9-C(O)-R9 и -SO2NR92, где каждый R9 независимо обозначает H или C1-4алкнл.
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y обозначает H, метил или галоген.
9. Соединение по п.1, имеющее формулу (IB)
R5 (IB) г
в которой R5 обозначает 4-7-членный циклический эфир или C5-6циклоалкил и R5 может быть замещен максимум четырьмя группами, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, амино, -CH2OH, -NHC(O)Me, -NHCOOMe, -NHSO2Me, OMe, OH, оксо, Et, iPr, OEt и CF3;
Y обозначает H, F, Cl или Me;
R10 обозначает -CH2-R*, где R* обозначает H, -OH, F, -NH2, -NHMe, -OP(O)(OH)2, -NMe2 или -OMe;
R1 обозначает фенил, который может быть замещен 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, CN, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила, C1-4галогеналкокси, COOR8, CON(R8)2 и SO2R8, где
- 351 032754 каждый R8 независимо обозначает H или С1-4алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп.1-5 или 9, где R5 обозначает циклогексил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из D, F, Cl, CN, амино, Me, NHSO2Me, NHCOMe, OMe, OH, Et, CN,
-CH2OH и CF3.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где R1 обозначает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, SO2Me и CH3.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:
nh2 nY ϊ· Ο Ο /ОН 'Ν' Η kJ F ο /он νη2 Ar 'Ν' Υ νΆ kJ Η Μ CI 6 ΝΗ \ ОН F ο /ОН νη2 'Ν' γ Νγ kJ Η Μ CI Q Υ 0 F ο /ОН νη2 'Ν' γ Νγ kJ Η Μ Αχ CI 0 Ύ S
νη2 Νγ Υ F fik kJ О /ОН ‘Ν' Η kJ Η F О /ОН νη2 rJt 'Ν' Υ kJ Η V Μ /\ Cl Q Υ Ό F о /ОН νη2 A 'Ν' γ Νγ JU Η Μ Ζ\ Cl Q Ύ NH F о /ΝΗ2 νη2 kit 'Ν' Υ^ Ν^Υ kJ Η kJ Cl 9
- 352 032754
.OH F о nh2 A^ An I J H nAzv T о Cl hnA о F 0 /ОН NH2 fA1 AN- AA h naaj T Cl AAd 1 F о = NH2 [Al |-| ata NAAA AA AA 1 F о = nh2 A] |-| AA nAAA M ά 1 F о NH2 fA] AN- AA 1 H NAAvA T V Cl AA 1
/ОН F о / 1 NH2 A ArA 1 1 H NAA T M Cl AA 1 F о /ОН nh2 fA <A' ^AfA 1 H nav M Cl a 1 F о = NH2 fA An' H Xi av V1 A Ad 1 F о = nh2 pA A X V A Cl AA 1 F о = NH2 A AA' AA 1 1 1 H nAA/ M Cl a 1
- 353 032754
- 354 032754
- 355 032754
- 356 032754
- 357 032754
- 358 032754
- 359 032754
- 360 032754
- 361 032754
- 362 032754
- 363 032754
- 364 032754
- 365 032754
- 366 032754
nh2 nA F xA Ax О _/NH2 'Ν' Η A 1 X F О _/ΝΗ2 nh2 га 'Ν' ΑΤΑ· ZF n A< Η Οχ X CI 0 .ОН F О nh2 [iA 'Ν' Η Ar X N Ar AA Αχ ά 'F Br OH F о /ОН nh2 A 'Ν' ^АГА- ZF 1 Η nAt Ax Αχ Cn XA Br 0.. 'F OH
nh2 nA X F xAf Ax О _/NH2 'Ν' Η Br xF 0 ΧΗ F О / 1 nh2 A 'Ν' ΑΤΑ· xF I Η n Ax Ax Αχ A ¢- 'F Br OH Η F О _/Α nh2 A 'Ν' Η A XF N^V Ax Αχ An Br У, OH F О /ОН nh2 A 'Ν' Η APr xF n Ar Ax Ох X Br o. 'F OH
- 367 032754
- 368 032754
F F
- 369 032754
- 370 032754
- 371 032754
F NH2 о \=N О /ОН Η F О /ОН NH2 A /- YVF Η V NAAA V Cl \Ά \=N F ο _/н2 nh2 ν' A N φ Cl A Ν' \=N ДЭН 1 F 0 nh2 A> Ν' A V о F An- Ν=^
F nh2 A> naaa T \A ^=N О Nx /ОН SO2Me F 0 Ан nh2 A> nAAA ‘Ν' H A^/F A Τ \Ϊ! N-N / F О /ОН NH2 A naaa ‘Ν' V A Cl A N-N / F о ^он NH2 A nA/A f ''Ν' Η Aaf A aS N-N /
- 372 032754
- 373 032754
- 374 032754
- 375 032754
- 376 032754
- 377 032754
- 378 032754
- 379 032754
NH2 г N ιΓ Sy A N-N / F 0 A/A A H X /+ .OH gF Cl F О _/OH nh2 ίΐΊ^ Nx AfA nA AA H LA LA A HN-N F О /ОН NH Αι 'N ΑίΑ nA /А/ H V LA F A N-N % F О /ОН nh2 nA fll Ν' H X 0
NH2 r Ϊ IT A ύ F iA LA 0 H /ОН ААх LA F 0 /ОН NH2 A Ά Sa N ΙΪ ДА H A оАо A N-N У F о /ОН NH2 1A Ά АА nAt AA Η la 1 11 A N-N % F 0 /ОН NH2 V ΊΑΡ N Ay4 Д Η LA офо A N-N
- 380 032754
- 381 032754
- 382 032754
nh2 nX /4 AX о _/F Ν' Η αγα %Χ F о .ОН nh2 <A/ A >XvF H N iX υχ Xn A, 1 Q OH F о X ,ΟΗ nh2 rX A Η nX/ AA ΑΑ X 0 .ОН F о nh2 Νν I Η N iT их Y CI 0
νη2 A Α/Ν ό он F ίί^Ί ΑΧ ο /ОН Ν' Η AfA Αχ 1 F 0 он νη2 ίίΆ' Α· xvF Η Ν^?Υ -*<χ υχ ι η ΑΝ А Br Q D ОН .ОН F ο / νη2 Α^ уА Η ν Αχ XX Λ Cl ό .OH F ο νη2 ίιΧ Νν АГА I Η Ν ιΓ %χ ΑΧ Cl Λ Ν-Ν \
- 383 032754
- 384 032754
F nh2 ify γ ά OH о Η _/*k 'Ν Η Αχ 1 Η F ( 0 _/Ν/ NH2 Ν^Ά% Η Μ Y Br a OH Η F 0 _/Ν\ NH2 Xy 'Ν' Aw Η νχ X I Q OH Η F о _/Ν\ NH2 IiY 'Ν' nAV Η Αχ X Br a OH
νη2 W Αχ φ V F [Γι' ^Αχ 0 W Η LL А F Ο _/ΝΗ2 ΝΗ: 2 А ιΓ^Ν' I] η nA кх Αχ Br к V I .ОН F Ο ζ ΝΗ2 I Π YVF νΎΑ Μ Η Αχ Υ Br F 0 /ОН z νη2 Λ Η Ν АП νΆ (J η w Υ Br Q ΌΗ
- 385 032754
- 386 032754
- 387 032754
- 388 032754
- 389 032754
- 390 032754
nh2 p nAA F ίιΓ О Ύ' H /NH2 УУ Br F 0 nh2 r 'N ’ H N Ar ...--У... УУ X 01 у OH F 0 _ nh2 r Г N ’ H A J yy X 01 9 ...OH F 0 .. nh2 N ' 'У<У | H n Ar *y X 01 у OH
NH i1 Ax A F ό 0 .,.. OH Ά 01 H\-0x 0 F 0 x0H NHj | N if A 'Ν' H YAS УУ X a у Η,'ι·-ζ' X/° Y. 0 F 0 x0H NFfe | n Ar A 'N' H AJ Cl HY 0 F 0 /0Н Nl-fe | Ar 'Ν' 'ΑΓΑ ?Ar x..-· τ X Cl To A
- 391
- 392 032754
- 393 032754
CN
ОН
- 394 032754
- 395 032754
- 396 032754
13. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение, представляющее собой
- 397 032754 он или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым экс ципиентом.
18. Применение соединения по любому из пп.1-16 для лечения рака.
19. Применение фармацевтической композиции по п.17 или соединения по п.18 для лечения рака.
20. Применение по любому из пп.18 или 19, где рак выбран из аденомы, рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, рака ободочной и прямой кишки, рака толстого кишечника, эпидермального рака, фолликулярного рака, урогенитального рака, глиобластомы, рака головы и шеи, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, гепатомы, рака почек, рака легких, такого как мелкоклеточный или немелкоклеточный рак легких, лейкозов, таких как AML (острый миелоидный лейкоз) или CML (хронический миелоидный лейкоз), множественной миеломы, лимфоидных нарушений, рака кожи, включая меланому, нейробластомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, саркомы, рака яичка и рака щитовидной железы.
XRPD свободного основания 4-(3-амино-6-((1 S,3S,4S)-3-c[)тор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-И-(8)-1-(3-бром-5 фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамида.
2Тета (2 соединенные Тета/Тета) длина волны=1.54060
EA201690598A 2013-11-01 2014-10-29 Аминогетероарил бензамиды в качестве ингибиторов киназы EA032754B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361898761P 2013-11-01 2013-11-01
CN2014088409 2014-10-11
PCT/US2014/062913 WO2015066188A1 (en) 2013-11-01 2014-10-29 Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690598A1 EA201690598A1 (ru) 2016-10-31
EA032754B1 true EA032754B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=51932581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690598A EA032754B1 (ru) 2013-11-01 2014-10-29 Аминогетероарил бензамиды в качестве ингибиторов киназы

Country Status (36)

Country Link
US (4) US9242996B2 (ru)
EP (1) EP3063143B1 (ru)
JP (2) JP6219507B2 (ru)
KR (1) KR101910720B1 (ru)
CN (1) CN105658646B (ru)
AP (1) AP2016009099A0 (ru)
AU (1) AU2014342338B2 (ru)
BR (1) BR112016008133B1 (ru)
CA (1) CA2922532C (ru)
CL (1) CL2016000807A1 (ru)
CU (1) CU24425B1 (ru)
CY (1) CY1120635T1 (ru)
DK (1) DK3063143T3 (ru)
DO (1) DOP2016000085A (ru)
EA (1) EA032754B1 (ru)
ES (1) ES2684360T3 (ru)
HR (1) HRP20181287T1 (ru)
HU (1) HUE039306T2 (ru)
IL (1) IL244240B (ru)
JO (1) JO3452B1 (ru)
LT (1) LT3063143T (ru)
MX (1) MX355480B (ru)
PE (1) PE20161073A1 (ru)
PH (1) PH12016500467B1 (ru)
PL (1) PL3063143T3 (ru)
PT (1) PT3063143T (ru)
RS (1) RS57641B1 (ru)
SG (1) SG11201601467SA (ru)
SI (1) SI3063143T1 (ru)
SV (1) SV2016005180A (ru)
TN (1) TN2016000081A1 (ru)
TR (1) TR201811764T4 (ru)
TW (1) TWI663153B (ru)
UY (1) UY35813A (ru)
WO (1) WO2015066188A1 (ru)
ZA (1) ZA201601102B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TN2016000081A1 (en) 2013-11-01 2017-07-05 Novartis Ag Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
US10642873B2 (en) * 2014-09-19 2020-05-05 Microsoft Technology Licensing, Llc Dynamic natural language conversation
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
BR112017018908A2 (pt) 2015-03-10 2018-04-17 Aduro Biotech, Inc. composições e métodos para ativar a sinalização dependente do "estimulador do gene de interferon
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
CN106198778B (zh) * 2016-06-24 2018-11-20 南京优科制药有限公司 一种同时测定吉非替尼及其有关物质的方法
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN109715163B (zh) * 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
CN108456213B (zh) * 2017-02-22 2021-01-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
KR20200024252A (ko) * 2017-06-30 2020-03-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 퀴놀리닐시클로헥실프로판아미드 화합물 및 그의 개선된 제조 방법
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
WO2019073435A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Novartis Ag COMBINATIONS OF MDM2 INHIBITORS WITH ERK INHIBITORS TO TREAT CANCERS
MX2020006613A (es) 2017-12-22 2020-11-13 Ravenna Pharmaceuticals Inc Derivados de aril-bipiridina amina como inhibidores de fosfatidilinositol fosfato cinasa.
MX2020007956A (es) 2018-01-29 2021-01-08 Capulus Therapeutics Llc Inhibidores de la proteína de unión al elemento regulador de esterol (srebp) que comprenden un anillo central de 6 miembros.
EP4056560A1 (en) 2018-03-08 2022-09-14 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as pi3k-y inhibitors
CN111936141A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 诺华股份有限公司 包含达拉菲尼、曲美替尼和erk抑制剂的三重药物组合
CN108440514A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108558844A (zh) * 2018-05-16 2018-09-21 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727354A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440513A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727355A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
BR112021000467A2 (pt) * 2018-07-18 2021-04-06 Astrazeneca Ab Sal de xinafoato de um composto inibidor de jak
CN110275010B (zh) * 2019-06-21 2022-07-01 中山大学孙逸仙纪念医院 一种用于治疗前列腺癌药物的P38a MAPK信号通路抑制剂的筛选方法
WO2021003084A1 (en) * 2019-07-01 2021-01-07 Ligang Qian P2x7r antagonists
WO2021026672A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Novartis Ag Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
EP4106756A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Novartis AG Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor for use in treating braf mutant nsclc
JP2023515817A (ja) 2020-02-28 2023-04-14 ノバルティス アーゲー ダブラフェニブ、ｅｒｋ阻害剤及びｓｈｐ２阻害剤を含む三重の医薬品の組合せ
EP4110341A2 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Novartis AG A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor
JP2023525100A (ja) 2020-05-12 2023-06-14 ノバルティス アーゲー Ｃｒａｆ阻害剤を含む治療的組み合わせ
EP4225317A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
WO2022074599A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Novartis Ag Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
EP4288434A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2022240876A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Oric Pharmaceuticals, Inc. Polo like kinase 4 inhibitors
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023245015A2 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Schrödinger, Inc. Phenyl amide compounds and methods of use
CN116444496B (zh) * 2023-06-16 2023-11-24 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种嘧啶联氘代吡唑类化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016597A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200501536B (en) * 2002-08-14 2006-10-25 Vertex Pharma Protein kinase inhibitors and uses thereof
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
CA2593550A1 (en) * 2005-01-07 2006-08-10 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
EP1966151B1 (en) 2005-12-13 2011-10-05 Schering Corporation Polycyclic indazole derivatives that are erk inhibitors
GB0625659D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CN101815711A (zh) 2007-06-05 2010-08-25 先灵公司 多环吲唑衍生物及其作为erk抑制剂治疗癌症的用途
UY33469A (es) * 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
SG193293A1 (en) * 2011-03-04 2013-10-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Mst1 kinase inhibitors and methods of their use
EP2820009B1 (en) 2012-03-01 2018-01-31 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
US9663508B2 (en) 2013-10-01 2017-05-30 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
TN2016000081A1 (en) * 2013-11-01 2017-07-05 Novartis Ag Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016597A2 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT3063143T (pt) 2018-10-19
HUE039306T2 (hu) 2018-12-28
US20180028532A1 (en) 2018-02-01
TW201607926A (zh) 2016-03-01
CU24425B1 (es) 2019-06-04
JP2018076287A (ja) 2018-05-17
KR101910720B1 (ko) 2018-10-22
CN105658646B (zh) 2018-11-27
CY1120635T1 (el) 2019-12-11
AP2016009099A0 (en) 2016-03-31
JP2016540728A (ja) 2016-12-28
IL244240A0 (en) 2016-04-21
AU2014342338B2 (en) 2016-12-01
CU20160052A7 (es) 2017-02-02
EP3063143A1 (en) 2016-09-07
KR20160078957A (ko) 2016-07-05
US20190247392A1 (en) 2019-08-15
PL3063143T3 (pl) 2018-10-31
UY35813A (es) 2015-05-29
ZA201601102B (en) 2017-09-27
EA201690598A1 (ru) 2016-10-31
DK3063143T3 (en) 2018-08-20
MX2016004938A (es) 2016-07-11
HRP20181287T1 (hr) 2018-10-05
US20170182038A1 (en) 2017-06-29
AU2014342338A1 (en) 2016-03-10
US10188649B2 (en) 2019-01-29
TWI663153B (zh) 2019-06-21
TN2016000081A1 (en) 2017-07-05
IL244240B (en) 2018-01-31
TR201811764T4 (tr) 2018-09-21
JO3452B1 (ar) 2020-07-05
SV2016005180A (es) 2016-11-21
US10660888B2 (en) 2020-05-26
JP6388991B2 (ja) 2018-09-12
RS57641B1 (sr) 2018-11-30
PH12016500467A1 (en) 2016-05-16
ES2684360T3 (es) 2018-10-02
JP6219507B2 (ja) 2017-10-25
DOP2016000085A (es) 2016-06-15
PH12016500467B1 (en) 2016-05-16
LT3063143T (lt) 2018-08-10
WO2015066188A1 (en) 2015-05-07
CA2922532C (en) 2023-09-19
CL2016000807A1 (es) 2016-07-08
CN105658646A (zh) 2016-06-08
BR112016008133B1 (pt) 2020-11-24
NZ717223A (en) 2021-05-28
PE20161073A1 (es) 2016-10-30
SI3063143T1 (sl) 2018-09-28
CA2922532A1 (en) 2015-05-07
US9763937B2 (en) 2017-09-19
US20150126490A1 (en) 2015-05-07
MX355480B (es) 2018-04-19
US9242996B2 (en) 2016-01-26
SG11201601467SA (en) 2016-05-30
EP3063143B1 (en) 2018-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10660888B2 (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
RU2769327C2 (ru) Модуляторы интегрированного сигнального пути стресса
AU2021237841B2 (en) Biaryl derivatives as YAP/TAZ-TEAD protein-protein interaction inhibitors
ES2685746T3 (es) Derivados de lactama útiles como inhibidores de IDH1 mutante
AU2012269473B2 (en) Compounds, their pharmaceutical compositions and their uses as inhibitors for treating cancers
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
EA028194B1 (ru) Соединения биариламида в качестве ингибиторов киназы
AU2016366546B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase and methods of their use
WO2015010297A1 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
IL273839B (en) Benzimidazole derivatives and their uses
NZ717223B2 (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ