CN108456213B - 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法 - Google Patents

一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了3‑氟‑4‑羟基环己烷羧酸酯、其中间体及其制备方法。非常合适的构建出了多种构型的，特别是(1R,3S,4S)和(1S,3R,4R)两种构型的3‑氟‑4‑羟基环己烷羧酸酯。

Description

一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯、其中间体 及其制备方法。
背景技术
具有下列式Z结构的化合物化学名称为(1R,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己烷羧 酸酯：
Figure BDA0001230570380000011
当R为乙基时，在WO2015066188(申请人：诺华公司)说明书第276和第277 页，用于进一步制备其他中间体后，进一步制备激酶抑制剂药物。涉及的反应方 程式如下：
Figure BDA0001230570380000012
国际申请WO2015004455和WO2011045594提供了与上述式Z化合物(R为甲 基)构型不同的3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯化合物的制备方法，WO2015004455 涉及的反应方程式如下：
Figure BDA0001230570380000021
构型不同体现在：其处于3-位的氟连接的碳为R构型，处于4-位的羟基连接的 碳为S构型，但是，处于1-位的与酯基相连的碳为S构型。
WO2011045594中涉及的反应可参考其说明书第23页。构型不同体现在：其处于 3-位的氟连接的碳为S构型，处于4-位的羟基连接的碳为S构型，但是，处于 1-位的与酯基相连的碳也为S构型。
另外，期刊文献ChemBioChem 2010,11,698–702也公开了一种制备方 法，
Figure BDA0001230570380000022
虽然化合物12的构型与本发明相同，但是，化合物7和8的异构体比例为7:1， 这说明化合物7制备得到的本发明构型不同的另一种构型才能大量制备得到，以 至于期刊文献中的制备方法并不适用于本发明。
综上，为了高DE值的获得本发明的构型，有必要开发出一条非常具备优势 的3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法。
发明内容
本发明提供了3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯、其中间体及其制备方法。非常合 适的构建出了(1R,3S,4S)和(1S,3R,4R)两种构型的3-氟-4-羟基环己烷羧酸 酯。并且，在构建异构体产物过程中，获得了一种固体形式的中间体。整条路线 运用到开环，氟化，成环等反应，非常适合于工业化生产。
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：
本发明第一方面提供了如下的式E化合物，具体为式E-1化合物或式E-2 化合物，
Figure BDA0001230570380000031
其中，n为阿拉伯数字，可以为0,1，2或3等。较优选地，n为0，为式E0-1 化合物或式E0-2化合物，
Figure BDA0001230570380000032
上述式E0-1化合物可以经开环反应制备式Z化合物，即，(1R,3S,4S)-3- 氟-4-羟基环己烷羧酸酯，反应式如下：
Figure BDA0001230570380000033
或者经由式E0-2化合物制备式Z0-2化合物，反应式如下：
Figure BDA0001230570380000034
同样地，式E0-1的通式化合物式E-1化合物与式E-2化合物可以经开环反应制 备得到3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的通式化合物式Z-1与式Z-2，反应式如下：
Figure RE-GDA0002803856080000011
其中，所述R为烷基，苄基，苄基衍生物，酰胺或酰胺衍生物。
所述开环试剂为本领域常用的碱或酸。所述碱较优选地为醇钾或醇钠，所述 酸较优选地为氯化氢，对甲苯磺酸或甲磺酸。
上述式Z化合物可以经光延反应制备式Z’化合物，反应式如下：
Figure BDA0001230570380000042
本发明第二方面提供了如下通式的式D-3和式D-4化合物，
Figure RE-GDA0002713166780000011
其中，n为阿拉伯数字，如0，1,2或3等。R1为烷基，X为易离去基团，如氯、 溴、碘、OMs,OTs或OTf。
较优选地，n为0，为如下通式的式D-1化合物和式D-2化合物，
Figure BDA0001230570380000044
更较优选地，R1为甲基，X为溴，为如下通式的式D0-1化合物和式D0-2 化合物。
Figure BDA0001230570380000051
上述OMs为甲磺酸基，OTs为对甲苯磺酸基，OTf为三氟甲磺酸基。
本发明上述通式的式D-3化合物和式D-4化合物可经成环反应后制备上述 的通式E-1化合物与通式E-2化合物，反应式如下：
Figure RE-GDA0002713166780000012
Figure RE-GDA0002713166780000013
R1和X的定义与上述相同。
较优选的实施方式为，式D-1化合物和式D-2化合物经成环反应后制备式 E0-1化合物与式E0-2化合物，
Figure BDA0001230570380000053
Figure BDA0001230570380000061
更优选的实施方式为，式D0-1化合物和式D0-2化合物经成环反应后制备式 E0-1化合物与式E0-2化合物，
Figure BDA0001230570380000062
上述实现成环反应的试剂为本领域常用的酸和碱。
所述酸为本领域常用的盐酸或硫酸，所述碱为本领域常用的氢氧化钠或氢氧 化钾。所述成环反应的机理为先经历酯基上基团的水解，成为羧酸盐，同时发生 离去基团的离去，然后脱去如一分子溴化钠或溴化钾实现成环反应。
上述通式D-3和通式D-4化合物由通式C-3和通式C-4化合物经氟化反应制 备，
Figure RE-GDA0002713166780000014
Figure RE-GDA0002713166780000015
其中，R1为烷基，n为阿拉伯数字，如0,1,2,3等。
较优选地实施方式为：n为0，
Figure BDA0001230570380000072
更较优选地实施方式为，n为0，R为甲基，
Figure BDA0001230570380000073
上述氟化反应所使用的氟化试剂为本领域常用的氟化试剂，如全氟丁磺酰 氟，二乙胺基三氟化硫(DAST)，N-氟代双苯磺酰亚胺(DAST)或N,N-二乙基 -1,1,2,3,3,3-六氟丙胺等。
上述通式C-3和通式C-4化合物由式B-3和式B-4化合物经开环后制备， 反应式为：
Figure RE-GDA0002713166780000021
Figure RE-GDA0002713166780000022
其中，R1为烷基，n为阿拉伯数字，如0,1,2或3等；X为易离去基团，如氯、 溴、碘、OMs,OTs或OTf。
较优选地，n为0，
Figure BDA0001230570380000082
更较优选地，n为0，X为溴，R1为甲基，即式C0-1化合物与式C0-2化 合物由式B0-1化合物与式B0-2化合物在甲醇钠的作用下经开环后制备：
Figure BDA0001230570380000091
所述开环反应的试剂为本领域常用的碱。所述碱为醇钠等。所述醇钠较优选 地为甲醇钠或甲醇钾。
本发明上述式B0-1和式B0-2化合物由手性环己烷-3-烯羧酸经拆分以及与 溴化试剂反应，反应式如下：
Figure BDA0001230570380000092
所述溴化试剂为本领域常用的溴化试剂，如液溴或二溴海因等。
所述拆分剂为本领域常用的苯胺类，如(R)-
Figure BDA0001230570380000093
-苯乙胺或(S)-
Figure BDA0001230570380000094
-苯乙 胺等。
所述反应溶剂可以为本领域常用的有机溶剂，如酯类，卤代烷烃类或醇类 等。较优选地，为二氯甲烷。
本发明上述X为其他取代基如OMs,OTs和OTf，以及n为1,2,3等可经式 B0-1化合物和式B0-2化合物制备，利用本领域技术人员常用的反应即可。
本发明整条路线比较优选的一种实施方式为：
Figure BDA0001230570380000101
具体为(R)-环己烷-3-烯羧酸经拆分以及与溴化试剂反应生成式B0-1化合物后，经开环，氟化，成环，开环制备(1R,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯。
本发明整条路线比较优选地另一种实施方式为：
Figure BDA0001230570380000102
具体为(S)-环己烷-3-烯羧酸经拆分以及与溴化试剂反应生成式B0-2化合物后，经开环，氟化，成环，开环制备(1S,3R,4R)-3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯。
本发明提供了3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯、其中间体及其制备方法。非常合 适的构建出了(1R,3S,4S)和(1S,3R,4R)两种构型的3-氟-4-羟基环己烷羧酸 酯。并且，在构建异构体产物过程中，获得了一种固体形式的中间体式E0-1和 式E0-2化合物。整条路线运用到开环，氟化，成环，开环等反应，非常适合于 工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的3-氟-4-羟基环己 烷羧酸酯的制备方法、其中间体及其制备方法进行详细说明。需要理解的是，这 些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发 明权利要求范围的限制。
实施例1：
在2L四口瓶中加入(R)-环己烷-3-烯羧酸170g,加入二氯甲烷800ml,控制内温 小于20℃加入S-苯乙胺167g,然后在15-30℃之间分多次加入二溴海因，在 20-25℃反应至(R)-环己烷-3-烯羧酸反应完全，经亚硫酸钠水溶液，柠檬酸水 溶液洗涤，去除溶剂用300ml异丙醇结晶,干燥得到式B0-1化合物257.2g收率 93％。
实施例2：
在250ml四口瓶中加入式B0-1化合物100g、甲醇200ml，控制内温5-10℃加入 甲醇钠10g，并在5-10℃反应0.5-1h,过滤、干燥得到式C0-1化合物109.8g收 率95％。
实施例3：
在250ml四口瓶中加入式C0-1化合物50g、二氯甲烷100ml,20-25℃加入氟化 试剂N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺70g,于20-25℃反应3-4h,经水洗，碳 酸氢钠水溶液洗涤得到式D0-1化合物48g，收率95％。
实施例4：
在250ml四口瓶中加入式D0-1化合物48g，加入10％盐酸100ml，于65-70℃反 应5-6h,减压去除盐酸和水，加入乙腈50ml、氢氧化钠8g于65-70℃反应3-4h, 过滤除去固体，加入异丙醇50ml结晶，过滤得到式E0-1化合物26g，收率90％。
δH(400MHz,CDCl3)1.54-1.63(m,1H),1.69-1.72(m,1H),1.78-1.93(m,1 H),1.97-2.02(m,1H),2.28-2.34(m,1H),4.57-4.73(dddd 1H),4.86-4.91(dd,1H) δC(100MHz,CDCl3)23.47(d,J＝10.62HZ),25.15(d,J＝20.44HZ),34.33(d,J＝10. 62HZ),37.34(d,J＝1.19HZ),78.73(d,J＝18.94HZ),87.90(d,J＝182.2HZ).δF(282 MHz,CDCl3)-174.21.
实施例5：
在100ml四口瓶中加入式E0-1化合物20g、甲醇100ml、甲醇钠5ml，于20-25℃ 反应0.5-1h,加盐酸中和至pH＝6-7,减压去除甲醇，加入二氯甲烷和水提取，有 机相浓缩得到式Z化合物24g，收率98％。
δH(400MHz,CDCl3)1.43(m,1H),1.70-1.86(m,3H),2.06-2.11(m,1H),2.15-2.2 4(m,1H),2.36-2.43(m,1H),2.52(1H,-OH),3.57-3.67(m,1H),3.69(s,3H),4.70-4.8 3(dddd,1H)；δC(100MHz,CDCl3)27.98(d,J＝2.35HZ),28.05(d,J＝20.77HZ), 31.65(d,J＝3.1HZ),40.62,51.8,69.95(d,J＝19.2HZ),89.95(d,J＝170.76HZ),174.66； δF(282MHz,CDCl3)-204.33.

Claims (9)

1.一种如下结构的式E-1化合物或式E-2化合物，
Figure FDA0002803856070000011
其中，n为阿拉伯数字0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，为式E0-1化合物或式E0-2化合物，
Figure FDA0002803856070000012
3.权利要求1中式E-1化合物或式E-2化合物的用途，其特征在于，用于制备3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯通式化合物，
Figure FDA0002803856070000013
其中，所述R为烷基，苄基或酰胺，n的定义与权利要求1中相同。
4.根据权利要求3中所述的用途，其特征在于，用于制备(1R,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯或(1S,3R,4R)-3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯，
Figure FDA0002803856070000014
Figure FDA0002803856070000021
其中，R的定义与权利要求3中的相同。
5.一种权利要求1中式E-1化合物或式E-2化合物的制备方法，其特征在于，由式D-3化合物或式D-4化合物经成环反应后制备，
Figure FDA0002803856070000022
其中，n为0，R1为烷基，X为易离去基团，所述易离去基团为氯、溴、碘。
6.权利要求5中通式结构的式D-3或式D-4化合物，结构式如下：
Figure FDA0002803856070000023
R1为烷基，X为易离去基团，所述易离去基团为氯、溴、碘，n为0。
7.权利要求6中通式结构的式D-3或式D-4化合物的制备方法，其特征在于，由通式C-3或通式C-4化合物经氟化反应制备，
Figure FDA0002803856070000031
其中，R1为烷基，n为0。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述通式C-3和通式C-4化合物由式B-3和式B-4化合物经开环后制备，
Figure FDA0002803856070000032
其中，R1为烷基，n为0，X为易离去基团，所述易离去基团为氯、溴、碘。
9.一种(1R,3S,4S)或(1S,3R,4R)-3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法，其特征在于，由(R)或(S)-环己烷-3-烯羧酸经拆分以及与溴化试剂反应生成式B0-1或式B0-2化合物后，经开环，氟化，成环，开环制备得到，
Figure FDA0002803856070000041
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