CN1989253A - 采用水解酶生产顺式结构的3－羟基环己烷羧酸衍生物的对映体形式的方法 - Google Patents
采用水解酶生产顺式结构的3－羟基环己烷羧酸衍生物的对映体形式的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1989253A CN1989253A CNA2005800253076A CN200580025307A CN1989253A CN 1989253 A CN1989253 A CN 1989253A CN A2005800253076 A CNA2005800253076 A CN A2005800253076A CN 200580025307 A CN200580025307 A CN 200580025307A CN 1989253 A CN1989253 A CN 1989253A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- phenyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- JBZDHFKPEDWWJC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class OC1CCCC(C(O)=O)C1 JBZDHFKPEDWWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 title 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 title 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- -1 (C1-C3)-alkyl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 30
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims description 9
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- JGLHXBNHKQAROV-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-9h-fluorene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 JGLHXBNHKQAROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011445 neoadjuvant hormone therapy Methods 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 7
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical class OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N cyclohexanol Chemical class O[13CH]1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N 0.000 abstract description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 24
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 21
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 0 *C([C@@](CCC1)C[C@]1O)=O Chemical compound *C([C@@](CCC1)C[C@]1O)=O 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- UZHNWSLHLJLEAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCC(N)C(=O)OC(C)(C)C UZHNWSLHLJLEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000005657 iodolactonization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N Cyclohex-1-enecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCCC1 NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 description 3
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- PMQZNGSMBAGPRU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl cyclohexanecarboxylate Chemical class CC(C)OC(=O)C1CCCCC1 PMQZNGSMBAGPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N vinyl ethyl ether Natural products CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRUFLAAZAAOXHM-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2-phenylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IRUFLAAZAAOXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000640374 Alicyclobacillus acidocaldarius Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000168141 Geotrichum candidum Species 0.000 description 2
- 235000017388 Geotrichum candidum Nutrition 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UQSMDPAVFOFIGB-RQJHMYQMSA-N methyl (1r,5r)-5-hydroxycyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical class COC(=O)[C@@H]1CC=C[C@H](O)C1 UQSMDPAVFOFIGB-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- OXQRLBFDJMSRMM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical class COC(=O)C1CCCC(O)C1 OXQRLBFDJMSRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical class COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 2
- VUSWCWPCANWBFG-LURJTMIESA-N (1r)-cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- SUVNWZCKZKVTHX-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) 3-acetyloxybenzoate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(=O)C1=CC=CC(OC(C)=O)=C1 SUVNWZCKZKVTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKSYRJGOJRDIM-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) 4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XWKSYRJGOJRDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPOVRAAUERBWFK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(O)CCCCC1 BPOVRAAUERBWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATQNARHYZXAGY-UHFFFAOYSA-N 3-oxocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC(=O)C1 WATQNARHYZXAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 description 1
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000145545 Streptomyces collinus Species 0.000 description 1
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFRBSQEIYXUQY-UHFFFAOYSA-N [B].NC(N)=O Chemical compound [B].NC(N)=O VGFRBSQEIYXUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYITNDXHNSITI-UHFFFAOYSA-N [F].CCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound [F].CCCCCCCCCC(O)=O RAYITNDXHNSITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N azane;pentanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCC([O-])=O RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- NEAMXHCILVUVBV-OLZOCXBDSA-N benzyl (1r,3s)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](O)CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NEAMXHCILVUVBV-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- ABSOMGPQFXJESQ-UHFFFAOYSA-M cesium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Cs+] ABSOMGPQFXJESQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAOLPQGOBDXBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(O)C1 BGAOLPQGOBDXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MAEFSJWFUPHVPY-ZCFIWIBFSA-N methyl (1r)-3-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical class COC(=O)[C@@H]1CCCC(=O)C1 MAEFSJWFUPHVPY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MAEFSJWFUPHVPY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical class COC(=O)C1CCCC(=O)C1 MAEFSJWFUPHVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSMDPAVFOFIGB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxycyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical class COC(=O)C1CC=CC(O)C1 UQSMDPAVFOFIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- DBBXNLQKVHOCBM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCCC(O)C1 DBBXNLQKVHOCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010572 single replacement reaction Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- RJBVJBGFJIHJSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)OC(C)(C)C RJBVJBGFJIHJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSJKZWOLKMCCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylbutanoate Chemical compound CCC(C)C(=O)OC(C)(C)C LPSJKZWOLKMCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通过酶催化的外消旋物裂解的方法生产式(Ia)和(Ib)的手性非外消旋的顺式结构的环己醇或环己醇衍生物的方法，式(Ia)和(Ib)中的各基团如本说明书中所定义。
Description
本发明涉及制备式(I)的手性非外消旋顺式结构的环己醇或环己醇衍生物的方法。
式(I)的顺式结构的羟基环己烷羧酸衍生物为DE专利申请10308355.3或WO2004/076426中所述的具有药物活性的化合物的中心构建模块(central building blocks)或直接前体，它们能够对脂质和/或碳水合物的代谢进行治疗性调节，所以适用于预防和/或治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化。
但是，在上述专利申请中所述的非外消旋顺式结构的环己醇构建模块或衍生物的合成不适于用于工业化生产方法：通过手性相色谱分离异构体的方法非常复杂且成本昂贵，例如对映体的分离(消旋物的拆分)。而且进行对映体的色谱分离时，外消旋化合物必须化学纯度良好，但在许多情况下，只能通过另外的上游色谱(upstream chromatography)才能达到纯度要求。
另外，许多反应无法以工业化进行。这些反应包括，尤其是，在DMF中采用NaH的烷基化反应，它是众所周知的高风险反应(C&EN，1982年9月13日，5)。
自文献中也已经知道，合成光学纯顺式结构的3-羟基环己烷羧酸衍生物的方法不适用于生产相对大量的上述具有药物活性的化合物的中心构建模块或者不适用于开发工业化方法，因为步骤数和/或收率、纯化(尤其是顺/反异构体的分离)的费用以及许多情况下的光学纯度都是无法接受的。
例如，在文献中所述的用于制备光学纯度的顺式结构的3-羟基环己烷羧酸衍生物的某些合成方法是基于间-羟基苯甲酸或其衍生物的氢化或去芳香化反应，并随后通过盐的形成进行传统的外消旋物的拆分。对于在PtO2存在下间-羟基苯甲酸在乙醇中的氢化反应(D.S.Noyce，D.B.Denney，J.Am.Chem.Soc.1952，74，5912；参见J.A.Hirsch，V.C.Truc，J.Org.Chem.1986，51，2218)，已有报道需要六次结晶才能以13.8％的收率获得化学纯的外消旋顺式-3-羟基环己烷羧酸。Noyce和Denney也描述了在奎宁三水合物的帮助下顺式-3-羟基环己烷羧酸的外消旋物的拆分。自500g的奎宁三水合物和188.3g的(R，S)-顺式-3-羟基环己烷羧酸开始，经过数步结晶步骤，得到162g的(+)-顺式-3-羟基环己烷羧酸奎宁盐。但是，关于光学纯度(ee)的细节没有给出，仅是声称有旋光性。
在制备光学活性的顺式-3-羟基环己烷羧酸的另一种方法中，采用辛可尼定沉淀外消旋顺式结构的羧酸[a)D.S.Noyce，D.B.Denney，J.Am.Chem.Soc.1952，74，5912；b)M.Nakazaki，K.Naemura，S.Nakahara，J.Org.Chem.1979，44，2438]，并随后将所得盐自甲醇或乙醇重结晶。
所述方法不适用于相对大量的光学活性的顺式-3-羟基环己烷羧酸衍生物的合成，因为很多的化学步骤和/或纯化步骤、用于外消旋物拆分的大量的光学纯的手性辅助剂的应用、所需的立体异构体自盐中的无法避免的游离和非常差的总收率都是不实际且不经济的。
D.S.Noyce，H.I.Weingarten在J.Am.Chem.Soc.1957，70，3098中已经描述了顺式-3-乙酰氧基环己烷羧酸甲酯的制备方法，尽管是以外消旋形式制备的。
最近的公开(C.Exl，E.Ferstl，H.Hnig，R.Rogi-Kohlenprath，Chirality 1995，7，211)中描述了在甲醇/乙酸中于100bar的压力下3-乙酰氧基苯甲酸(-)-薄荷酯和4-羟基苯甲酸(-)-薄荷酯分别在40℃和35℃的Rh-催化的氢化。在这两个反应中，除了期望的产物外还至少形成了四种产物。这些反应的主要缺点为：a)由于制备光学活性苯甲酸酯和随后手性辅助剂的除去而需要很多步骤；b)工艺上要求的反应条件(100bar)；c)令人不满的收率和由于很多副产物的存在而导致的复杂的纯化过程；和d)较低的光学纯度。最后，作者本人也认为他们的方法几乎没有实用价值。
D.A.Evans，G.C.Fu和A.H.Hoveyda(J.Am.Chem.Soc.1992，114，6671)描述了3-环己烯羧酸的仲或叔酰胺的Ir(I)-催化的硼氢化反应。尽管收率和非对映异构选择性不错，但是问题在于需要除去反式-异构体。另外，上述酰胺转化为式(I)的目标化合物时需要在相对剧烈的条件下将酰胺键裂解从而同时导致部分差向异构化和内酯化的产生，或者需要直接将酰胺重排形成(I)的目标化合物，这意味着，例如，氨基酸基团的立体选择性合成，这必然导致需要很多步骤，所以也是不经济的。因此，这个方法也不适合于工业化方法。
以500mg的规模，作为(1R，3S)-3-羟基环己烷羧酸甲酯直接前体的(1R，3R)-3-羟基-4-环己烯羧酸甲酯的合成已有描述(J.A.Marshall，S.Xie，J.Org.Chem.1995，60，7230及其所引用的文献)。该合成的主要步骤为：在TiCl4存在下，光学活性的双丙烯酸酯与丁二烯的不对称[4+2]-环加成反应。除去手性辅助剂得到95％ee的(R)-3-环己烯羧酸，通过碘内酯化并随后除去HI，将上述羧酸转化为(1R，5R)-7-氧杂双环[3.2.1]辛-2-烯-6-酮。采用NaHCO3/MeOH将不饱和内酯开环得到(1R，3R)-3-羟基-4-环己烯羧酸甲酯。
通过此类环加成反应合成(R)-或(S)-3-环己烯羧酸已有几篇报道。实际上，在手性辅助剂的使用中有许多不同的实例。许多报道也有描述，例如：a)W.Oppolzer，C.Chapuis，D.Dupuis，M.Guo，Helv.Chim.Acta1985，68，2100；b)C.Thom，P.Kocienski，K.Jarowicki，Synthesis1993，475；c)B.M.Trost，Y.Kondo，Tetrahedron Lett.1991，32，1613。在工业化生产中，这些反应需要特别的方法以保证能够安全处理丙烯酸酯和丁二烯。
这些合成方法的最大的缺点是需要大量的用于内酯化环己烯羧酸的碘和碘化钾：在J.A.Marshall和S.Xie的公开中，760mg的环己烯羧酸的分子内环化，需要1.61g的碘(约1eq.)和6.0g(约6eq.)的碘化钾以制备460mg的(1R，3R)-3-羟基-4-环己烯羧酸甲酯。在A.S.Raw和E.B.Jang(Tetrahedron2000，56，3285)的公开中，需要三倍量的碘进行碘内酯化反应。出于安全性和生态学的考虑，以数千克的规模进行此类反应是不切实际的。另外，上述内酯的制备需要色谱纯化。
苯硒基-和苯基次磺基内酯化反应[a]K.C.Nicolaou，S.P.Seitz，W.J.Sipio，J.F.Blount，J.Am.Chem.Soc.1979，101，3884；b]K.C.Nicolaou，Tetrahedron 1981，37，4097]并非适当的选择。这不仅因为所使用的试剂和/或产物及副产物具有恶臭，而且还因为在许多情况下，它们也是有毒的并且引起生态学的破坏。在大多数情况下，需要进行色谱纯化以除去不需要的随之而来的Se或S副产物。所以，以数千克的规模进行此类反应是不切实际的。
溴内酯化(C.Iwata，A.Tanaka，H.Mizuno，K.Miyashita，Heterocycles1990，31，987及其所引用的文献)也不能提供一个可选择的用于工业化生产的规模，因为生态学的原因和/或需要特别的注意事项，需要避免使用溴化物或溴源。
此外，(R)-环己烯羧酸可以通过1，2-环己-4-烯二羧酸酯的酶催化的去对称化作用得到(P.Kocienski，M.Stocks，D.Donald，M.Perry，Synlett 1990，38)；然而，这同样也存在上述碘内酯化的缺点。
另一条途径是采用Bu3SnH还原2-碘-7-氧杂双环[3.2.1]辛-6-酮(也称为4-碘-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮)，环己烯羧酸的碘内酯化的直接产物，得到饱和的内酯，采用例如NaOEt的乙醇液，可以将其转化为3-羟基环己烷羧酸乙酯。在许多实例中描述了碘的除去，如在A.S.Raw，E.B.Jang，Tetrahedron 2000，56，3285中所述。通常，Bu3SnH反应的后处理以及所产生的Sn和碘化物的除去是困难的，在许多情况下，需要另外进行色谱纯化，这在工业化方法中也是不希望的。在苯硒基-、苯基次磺基-和溴内酯化反应中，同样存在除去Se、S和溴化物的问题。
通过α-糜蛋白酶催化的酯水解，使顺式-3-羟基环己烷羧酸甲酯或四氢吡喃基衍生物进行酶催化的外消旋物拆分(J.B.Jones，P.W.Marr，Tetrahedron Lett.1973，3165)同样也不是合适的方法，这是因为产物的光学纯度令人不满：所进行的实验分别得到42％和50％ee。对转化进行优化控制，可能达到85％的对映体过量。一方面，这令人不满，但另一方面，接受该相对降低的收率是唯一可能的方法。
通过在液氨中用钠将间-甲氧基苯甲酸还原制备3-氧代环己烯-1-羧酸甲酯和3-氧代环己烷羧酸甲酯在M.E.C.Biffin，A.G.Moritz，D.B.Paul，Aust.J.Chem.1972，25，1320中已有描述。
采用少根根霉(Rhizopus arrhizus)，并随后分离非对映异构体，也可以使外消旋的3-氧代环己烷羧酸酯经立体选择性微生物还原得到光学活性的顺式-3-羟基环己烷羧酸酯(F.Trigalo，D.Buisson，R.Azerad，TetrahedronLett.，1988，29，6109及其引用的文献)。复杂的非对映异构体的分离使得放大到工业化生产规模时令人不满。
在NADH存在下，采用HLAD(马肝醇脱氢酶)还原(R)-3-氧代环己烷羧酸甲酯得到3-羟基环己烷羧酸甲酯的顺式/反式混合物(J.J.Willaert，G.L.Lemiere，L.A.Joris，J.A.Lepoivre，F.C.Alderweireldt，BioorganicChemistry1988，16，223)。因此，此方法同样不适合于制备光学纯的顺式-3-羟基环己烷羧酸构建模块。
采用白地霉(Geotrichum candidum)进行的3-氧代环己烯-1-羧酸异丙酯的不对称还原(L.Fonteneau，S.Rosa，D.Buisson，Tetrahydron：Asymmetry 2002，13，579)也让人失望，因为只能形成3-羟基环己烷羧酸异丙酯的反式-异构体。
在NADPH存在下的3-氧代环己烷羧酸的莽草酸酯脱氢酶的反应研究表明：该酶将(S)-对映体以90％的收率转化为相应的反式-3-羟基环己烷羧酸(T.D.H.Bugg，C.Abell，J.R.Coggins，Tetrahedron Lett.1988，29，6779)。因此，该反应也不合适。
自莽草酸开始并通过3-羟基环己烷羧酸，进行环己烷羧酸在酸热脂环酸芽孢杆菌(Alicyclobacilus acidocaldarius)(以前称为酸热芽胞杆菌(Bacillus acidocaldarius))和山丘链霉菌(Streptomyces collinus)中的生物合成的工业应用是不可行的，因为3-羟基环己烷羧酸为反式-结构(1S，3S)-异构体(B.S.Moore，K.Poralla，H.G.Floss，J.Am.Chem.Soc.1993，115，5267)。
因此，本发明的目标是研究开发没有上述缺点的方法。
本发明提供制备式(Ia)和(Ib)的手性非外消旋化合物的方法：
其中：
R1为
其中：
R3为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-烷基-(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-杂芳基、(C1-C3)-烷基-(C5-C6)-杂芳基或(C1-C3)-烷基，它们全部或部分被F取代；
R4、R5彼此互相独立为H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基氧基、OH、NO2；或
R4和R5与它们连接的碳原子一起形成稠合的部分饱和的或不饱和的双环(C6-C10)-芳基或(C5-C11)-杂芳基环；
W为CH、N，前提是n＝1；
W为O、S、NR6，前提是n＝0；
m为1-6；
R6为H、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基；
或者
R1为OH保护基团(PG)，例如苄氧基甲基、苄基、对-甲氧基苄基、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基(EE)、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；
且
R2为
其中：
p为0-2；
R7为H、(C1-C6)-烷基；
R8为H、(C1-C6)-烷基；
R9为H、F、(C1-C6)-烷基；
R10为H、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、苯基，其中烷基、链烯基、炔基和环烷基可任选被下列一个或多个基团取代：羟基、苯基、(C5-C11)-杂芳基、O-(C1-C6)-烷基和NR13R14，且苯基可选择被下列一个或多个基团取代：羟基、O-(C1-C6)-烷基、F和CF3，前提是如果R9＝F，R10不为NR13R14或O-(C1-C6)-烷基；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起为(C3-C8)-环烷基；
R10和R12一起为吡咯烷和哌啶，前提是n＝0；
R11为H、(C1-C8)-烷基、苄基、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中烷基、苄基、苯基、芳基可任选被下列基团单取代或多取代：O-(C1-C6)-烷基、OCH2CH2-OMe、F、Cl、Br、I、Si(CH3)3、OSi(CH3)3、Si(iPr)3、OSi(iPr)3、OCH2CH2-SiMe3、OCH2-Si(iPr)3、O-CH2-C6H5、SO2C6H4-对-Me、SMe、CN、NO2、CH2COC6H5；
R12为H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、苄基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-苯基、C(O)-O-(C1-C6)-烷基、烯丙基氧基羰基(ALOC)、苄氧基羰基(Cbz，Z)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-(C5-C11)-杂芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-杂芳基-(C1-C4)-烷基；SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-苯基，其中苯基可任选被(C1-C6)-烷基、
O-(C1-C6)-烷基、F、Cl所取代；
R13为(C1-C6)-烷基；
R14为(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基，
在该方法中：
A)
a)内酯开环(LO)
使式(II)的外消旋的6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮：
与式(III)化合物反应：
HO-R15(III)
其中
R15为H、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、苄基、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-(C5-C11)-杂芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基、苄基、苯基、芳基、杂芳基可任选被下列基团单取代或多取代：苯基、O-(C1-C6)-烷基、OCH2CH2-OMe、OTs、F、Cl、Br、I、Si(CH3)3、OSi(CH3)3、Si(iPr)3、OSi(iPr)3、OCH2CH2-SiMe3、OCH2-Si(iPr)3、OTHP、O-CH2-C6H5、SO2C6H4-p-Me、SMe、CN、NO2、COOH、CONH2、CH2COC6H5、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、NHTs、NHAc、NHBoc、NHAloc、NH苄基；
上述反应是在适当的碱或酸存在下、在溶剂中进行的(例如，采用氢氧化物如NaOH或CsOH在水中；或者例如，采用碳酸盐如K2CO3在醇中；或者例如，采用酸例如HCl在水中)，或采用酰卤(如乙酰氯)在醇中进行，优选乙酰氯在异丙醇中，其中如果是在含水的条件下进行反应，反应条件决定了是获得例如Cs(例如，如果采用CsOH)或Na(例如，如果采用NaOH)或铵盐(例如，如果采用NH3)还是获得游离酸，
得到如外消旋形式的顺式结构的式(IV)化合物：
其中R15如上文所定义，
或者得到以金属离子盐形式存在的式(IV)化合物(取决于处理方法)，例如为Cs+、Li+、K+、NH4 +、Ca2+、Ba2+、Mg2+盐，且R15也为Cs、Li、K、NH4、Ca、Ba、Mg，
并且如果适当的话，采用烷基化试剂(如苄基溴)可使得到的产物(例如其中R15＝Cs的式(IV)化合物)再转化为其中R15＝CH2C6H5的式(IV)化合物，即其中R15如上文所定义的另一种产物；
b)酶催化的酯形成(EF)+分离(s)
将得到的式(IV)化合物经过立体选择性的酶催化的酯形成反应(EF)，其中酰基供体(例如，如乙烯基酯R16-O-CH＝CH2，优选乙酸乙烯酯或酸酐R16-O-R16，优选琥珀酸酐和戊二酸酐)，并将酶加到有机溶剂(例如，如二氯甲烷)中的羟基化合物中，将得到的混合物于-20至80℃搅拌，反应中止后，一种异构体以式(Vb)酯的形式存在：
其中：
R16为C(＝O)-(C1-C16)-烷基、C(＝O)-(C2-C16)-链烯基、C(＝O)-(C3-C16)-炔基、C(＝O)-(C3-C16)-环烷基，其中一个或多个碳原子可以被氧原子可替换，并且可以被下列选自下列基团的1-3个取代基取代：F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、羟基、甲氧基、乙氧基、苯基、CO-O(C1-C4)-烷基和CO-O(C2-C4)-链烯基，其中苯基、CO-O(C1-C4)-烷基和CO-O(C2-C4)-链烯基可以被选自下列基团的1-3个取代基取代：F、Cl、Br、CF3，且
R15如上文所定义，
另一种立体异构体以式(IVa)的醇形式保持不变：
所以，可以根据这些化合物不同的化学或物理化学性质(例如Rf值或在水或其它溶剂中的不同溶解度)将其各自分离(分离S)，例如通过简单硅胶色谱、通过萃取(例如采用庚烷/甲醇或有机溶剂/水)或者随后进一步通过例如其中酯不参与反应的羟基化合物的后续化学反应，其中
得到的为醇的式(IVa)的对映体进一步如下述d)进行反应，或者c)酯裂解(EC)
得到的为酰化的化合物的式(Vb)的对映体通过已知的方法水解得到化学对映体醇(IVb)，或者，例如通过与K2CO3的甲醇液反应，进行分子内酯交换，得到光学活性的(1S，5R)-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮，它可以转化为产物的异构体形式(见下面的步骤)
或者，通过例如脂酶催化的两个酯官能团的裂解将式(Vb)化合物转化为光学活性的式(IVb，其中R15＝H)化合物，它可以转化为产物的异构体形式(见下面的步骤)；
d)烷基化反应(Alk-R1/Alk-PG)
可以在碱存在下、在溶剂中进一步用式(VI)化合物转化
R1-X (VI)
其中
R1为
且R3、R4、R5、W、n和m如上文所定义，或
R1为如上文所定义的OH保护基团(PG)，但不为THP、EE、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；
且
X为Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；
得到式(VIIa)或(VIIb)化合物：
或者，如果R1＝PG时，得到式(VIIIa)或(VIIIb)化合物：
或者
R1为OH保护基团(PG)例如四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；
且
为引入OH保护基团，在酸催化下使式(IVa)或(IVb)化合物与适当的已知的烯醇醚反应也可以得到式(VIIIa)或(VIIIb)化合物；
和
e)直接反应或酯裂解和偶合(DR或EC+C)
e1)在活化试剂或催化剂(例如，如氰化物离子)存在下，通过例如使式(IX)的胺：R2-H(IX)，
其中
R2为
且R7、R8、R9、R10、R11、R12和p如上文所定义，
或相应的锂或二甲基铝衍生物，或者使式(VIIa)或(VIIb)化合物或式(VIIIa)或(VIIIb)化合物与式(IX)的胺或氨基酸衍生物R2-H反应，可以将所得到的式(VIIa)或(VIIb)化合物或式(VIIIa)或(VIIIb)化合物在直接反应(DR)中转化得到式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式，
或者，当R1＝PG时，得到式(Xa)或(Xb)化合物，
或者
e2)在脱水试剂或活化试剂(例如，如PPA(丙烷膦酸酐)、TOTU([氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲)、EDC(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CDI(N，N’-羰基二咪唑))存在下，将所得到的式(VIIa)或(VIIb)化合物或者(VIIIa)或(VIIIb)化合物经过酯裂解(例如采用NaOH水溶液进行的碱水解、采用HCl进行的酸水解或采用脂酶进行的酶催化水解，或者在Pd/C存在下采用H2进行的氢解)，并随后使所得到的式(XIa)或(XIb)化合物或者(XIIIa)或(XIIIb)化合物
或其相应的盐(例如这些化合物的Li、Na、K、C5或NH4盐)与式(IX)化合物偶合：R2-H(IX)
其中
R2为
且R7、R8、R9、R10、R11、R12和p如上文所定义，得到式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式：
并且，如果适当的话，
f)除去保护基团PG(RPG)
如果R1为如上文R1项下所定义的OH保护基团(PG)，则通过已知的方法除去保护基团，例如，通过Pd/C上的氢化反应除去PG＝苄氧基甲基或PG＝苄基，或采用如DDQ(2，3-二氯代-5，6-二氰基苯醌)除去PG＝对-甲氧基苄基，或采用如Bu4NF除去PG＝叔-丁基二甲基甲硅烷基，或如在酸催化下采用对-甲苯磺酸或HCl除去PG＝四氢吡喃基(THP)、PG＝1-乙氧基乙基、PG＝1-甲基-1-甲氧基乙基或PG＝1-甲基-1-苄氧基乙基，将式(Xa)或(Xb)化合物
其中R2和PG如上文所定义
转化为式(XIIa)或(XIIb)化合物
其中R2如上文所定义，然后根据所述方法的变通方法转化为式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式；
也可以改变上述A)项下个别反应步骤的顺序：
将A)LO→EF+S[→EC]→Alk-R1→DR或EC+C→产物/异构体形式
改变为：
B)LO→EF+S[→EC]→DR或EC+C→Alk-R1→产物/异构体形式，
或
C)LO→DR或EC+C→EF+S→[EC]→Alk-R1→产物/异构体形式，
或
D)LO→EF+S→[EC]→Alk-PG→DR或EC+C→RPG→Alk-R1→产物异构体形式，
或
E)LO→Alk-PG→DR或EC+C→RPG→EF+S→[EC]→Alk-R1→产物/异构体形式。
可能的变通方法描述于下面流程I-V：
流程A
流程B
流程C
流程D
流程E
式(Ia)和(Ib)化合物在环己烷环上具有两个不对称中心。在此，顺式连接是主要的形式。然而，也可能存在另外的不对称中心，例如，在基团R2中。所以，式(Ia)和(Ib)化合物可以以其外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体以及非对映体混合物的形式存在。本发明包括所有这些式(Ia)和(Ib)化合物的异构体形式。即使在某些情况下没有通过语言表述，但这些异构体形式可以通过已知的方法获得。
杂芳环可以理解为是指具有最多4个杂原子的单环和双环，优选那些具有至多4个氮原子和/或1个氧原子或1个硫原子的杂芳环，例如：呋喃、噻吩、噻唑、唑、噻二唑、三唑、吡啶、三嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并三唑。芳环也可以是单-或双环，并且也可以是稠合的，例如，萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、二氢苯并[1，4]二英。
本发明的方法是经济、简单和快捷的。它不需要等摩尔量的光学纯的原料或辅助剂，不需要昂贵的试剂等，不需要特别危险的试剂，不需要手性相色谱拆分外消旋物，不需要大量的溶剂或花费极大的操作过程。
优选上述方法A)、B)和D)；特别优选方法A)。
优选制备下列式(Ia)和(Ib)化合物的方法，所述化合物中一个或多个基团如下所定义：
R1为
或
R1为OH保护基团(PG)，例如，苄氧基甲基、苄基、对-甲氧基苄基、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基(EE)、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；
且
R4为F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基；或者
具有如下取代基的那些化合物：
R4在间位或对位；或者
R5为氢；或
R4和R5与苯环一起为萘基；或
R3为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-烷基-(C5-C6)-环烷基、苯基、(C1-C3)-烷基-苯基；或
W为CH，前提是n＝1；或
m为1；或
R2为
其中
p为0；或
R9为H、(C1-C6)-烷基；或
R9和R10与它们所连接的碳原子一起为(C3-C6)-环烷基，优选环戊基；
R10为(C1-C6)-烷基，其中烷基可任选被下列一个或多个基团所取代：羟基、苯基、(C5-C11)-杂芳基、(C1-C6)-烷氧基和NR13R14，且
R13和R14为H、(C1-C6)-烷基；
R11为H、(C1-C8)-烷基、苄基、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基，其中烷基、
苄基、芳基可任选被下列基团单取代或多取代：OMe、OCH2CH2-OMe、F、Cl、Br、Si(CH3)3、OSi(CH3)3、OCH2CH2-SiMe3、O-CH2-C6H5、SMe、CN、NO2、CH2COC6H5。
另外特别优选制备下列式(Ia)和(Ib)化合物的方法，其中
R10为(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基或苄基；
R11为H、(C1-C8)-烷基、苄基；
最特别优选
R10为(C1-C4)-烷基或苄基；
R11为H、(C1-C8)-烷基。
也最特别优选制备下列式(Ia)和(Ib)化合物：
其中
R4为Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
R5为H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；或
R4和R5与苯环一起为萘基；
R3为CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基；
W为CH，前提是n＝1；
m为1；
p为0；
R9为H、(C1-C6)-烷基；
R10为(C1-C6)-烷基，其中烷基任选被苯基取代；
R10和R12与它们所连接的原子一起为吡咯烷，前提是p＝0；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起为(C3-C6)-环烷基；
R11为H；
R12为H、(C1-C6)-烷基、苄基。
通过采用醇或在水中使6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮开环制备式(IV)的外消旋化合物。
外消旋的6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮(II)可得自商业，并且可以通过例如脱芳化反应(如通过间-羟基苯甲酸或间-羟基苯甲酸衍生物的氢化反应)并使顺式-3-羟基环己烷羧酸环合合成。
如很多关于内酯的文献中所述(例如M.Carballido，L.Castedo，C.Gonzalez，Tetrahedron Lett.2001，42，3973)，内酯的开环可以在酸性或在碱性条件下进行，例如，在氢氧化物(如LiOH)存在下采用水；例如，在酸(如乙酸)存在下采用水；例如，在碱(如K2CO3)存在下采用醇；例如，在酸(如HCl)存在下采用醇。
对于内酯的开环，优选在醇中采用乙酰氯。
为拆分羟基化合物的外消旋物，将其溶解于有机溶剂中，例如，二甲氧基乙烷(DME)、甲基叔-丁基醚(MTBE)、二异丙基醚(DIPE)、THF、正己烷、环己烷、甲苯、氯代苯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和叔-丁醇，加入酰基供体，例如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、2H，2H-高氟癸 酸2，2，2-三氟乙酯、乙酸乙氧基乙烯酯、对-硝基-或对-氯代苯基乙酸酯、肟酯、乙酸酐、丙酸酐、琥珀酸酐、戊二酸酐、异戊酸酐、丁酸2，2，2-三氯代乙酯，然后向反应混合物中加入适当的酶，将其于-20至80℃搅拌。溶液中共溶剂的比例优选为10-90％；然而，如果适当的话，最好在纯酰基供体(如乙酸乙烯酯)中进行酶催化的反应，不采用共溶剂。
反应结束后，产物或对映体可以通过简单的方法进行分离，例如根据文献中已知的方法通过萃取分离[a).T.Yamano，F.Kikumoto，S.Yamamoto，K.Miwa，M.Kawada，T.Ito，T.Ikemoto，K.Tomimatsu，Y.Mizuno，Chem.Lett.2000，448；b).B.Hungerhoff，H.Sonnenschein，F.Theil，J.Org.Chem.2002，67，1781]，或者采用色谱方法分离。
在另外的方法中，酶反应完成后，通过衍生化作用显著增加了剩余的羟基化合物在水中的溶解度，例如通过采用环状酸酐(例如戊二酸酐)酰化，或者通过转化为胆碱酯[a).H.Kunz，M.Buchholz，Chem.Ber.1979，112，2145；b.)M.Schelhaas，S.Glomsda，M.Hnsler，H.-D.Jakubke，H.Waldmann，Angew.Chem.1996，108，82]，从而通过萃取可以达到与水不溶性酯或在水中溶解度很差的酯的分离。分离后，通过化学或酶催化的水解可以改变醇的衍生化。
在分离对映体的特别令人感兴趣的选择中，在酶催化的酰化中，应选择酰基供体以使得酰化的对映体较未反应的羟基化合物具有明显更好的水溶性。适当的酰基供体为，例如，环状酸酐，如琥珀酸酐。酶催化的酰化结束后，酰化产物具有游离羧基，可以在碱性介质(例如，饱和的碳酸氢钠水溶液)中通过水溶液萃取快速移出产物。
采用的酶优选自哺乳动物肝中得到的水解酶，例如，自猪胰腺中得到的脂酶(Fluka)，或者自微生物得到的水解酶，例如，自南极假丝酵母(Candida antarctica)得到的脂酶B(Roche Diagnostics)、自南极假丝酵母得到的脂酶A(Roche Diagnostics)、自皱落假丝酵母(Candida rugosa)得到的脂酶OF(Meito Sangyo)、自洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)得到的脂酶SL(Meito Sangyo)、自产碱杆菌属(Alcaligenes spec.)得到的脂酶L-10(Roche Diagnostics)、自产碱杆菌属得到的脂酶QL(Meito Sangyo)和戊二酰基-7-ACA-酰基转移酶(Roche Diagnostics)。
特别优选自南极假丝酵母得到的脂酶B(Roche Diagnostics)，最好选用游离的酶或酶的固定化形式，例如，三分之一的产品可以得自商业。
上述每一种酶都可以以游离或固定化的形式使用(ImmobilizedBiocatalysts，W.Hartmeier，Springer Verlag Berlin，1988)。酶的量可以根据反应速率或需要的反应时间以及酶的类型(如游离或固定化)而加以选择，通过简单的预实验可以很容易确定酶的量。酶可以通过冷冻干燥回收。通过固定化可以有助于酶的分离(如果可以的话，可以重复利用)。
通过适当的方法进行反应，获得至少一种光学纯的对映体总是可行的。如果目标产物为光学纯的酯，在酶催化的酯形成中转化率应低于(或等于)50％。如果目标产物为光学纯的醇，在酶催化的酯形成中，转化率应高于(或等于)50％。酶催化反应的转化率可以通过GC或HPLC直接自反应混合物测定，或者自反应产物(酯或者酸)的光学纯度通过计算测定，所述光学纯度又可以采用GC或手性相HPLC直接自反应混合物进行测定。
可以作为前体的式(VI)化合物R1-X及相应的醇R1-OH可以得自商业的，或者按文献中已知的方法制备[a]杂环化合物化学(Ed.：A.Weissberger，E.C.Taylor)：Oxazoles(编辑：I.J.Turchi)；b).Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，Houben-Weyl第4版，Hetarene III，附卷1；c)O.Diels，D.Riley，Ber.Dtsch.Chem.Ges.1915，48，897；d)W.Dilthey，J.Friedrichsen，J.Prakt.Chem.1930，127，292；e)A W.Allan，B.H.Walter，J.Chem.Soc.(C)1986，1397；f)P.M.Weintraub，J.Med.Chem.1972，15，419；g)I.Simit，E.Chindris，Arch.Pharm.1971，304，425；h)Y.Goto，M.Yamazaki，M.Hamana，Chem.Pharm.Bull.1971，19(10)，2050-2057]。
在碱存在下，式(VI)化合物R1-X与光学纯的顺式结构的3-羟基环己烷羧酸衍生物反应。适当的碱为例如氢氧化物(如KOH)、碳酸盐(如Cs2CO3)、醇盐(如KOtBu)以及化合物(例如LDA、BuLi、LiHMDS、KHMDS、NaH和NaHMDS)。适当的溶剂为例如THF、MTBE、DME、NMP、DMF、甲苯和氯代苯。
按文献中已知的方法，通过使式(IVa)和(IVb)化合物与式(VI)化合物反应引入OH保护基团(PG)(T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999)。
另外，根据文献中已知的方法(T.W.Greene，P.G.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999)，也可以采用相应的烯醇醚(二氢吡喃和乙基乙烯基醚)，将OH保护基团(例如四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基)引入式(IVa)和(IVb)化合物中。
应选择作为PG的R1以使得在后期反应过程中PG的除去也是容易的且可选择的；所以，PG为例如苄氧基甲基、苄基、对-甲氧基苄基、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、1-乙氧基乙基(EE)或四氢吡喃基(THP)。
后期保护基团的除去同样也可以根据已知的方法进行，例如，通过Pd/C上的氢化反应除去PG＝苄氧基甲基或PG＝苄基，或者采用如DDQ(2，3-二氯代-5，6-二氰基苯醌)除去PG＝对-甲氧基苄基，或者采用如Bu4NF除去PG＝叔-丁基二甲基甲硅烷基或PG＝叔-丁基二苯基甲硅烷基，或者在酸催化剂中采用对-甲苯磺酸或HCl除去PG＝四氢吡喃基(THP)、PG＝1-乙氧基乙基、PG＝1-甲基-1-甲氧基乙基或PG＝1-甲基-1-苄氧基乙基。
式(IX)的胺或氨基酸衍生物是容易得到的。蛋白源和非蛋白源氨基酸的两种衍生物均为肽化学中已知的主要构建模块，其不同的异构体可以以异构体纯化合物的形式得自商业。另外，使用的式(IX)氨基酸衍生物可以根据文献中已知的方法制备[a)Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie，第4版，E16d卷，附卷I和II；b)C.Cativiela，M.D.Diaz-de-Villegas，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，3517；c)M.Beller，M.Eckert，Angew.Chem.2000，112，1026]。
采用文献中已知的方法，可以进行式(IVa)或(IVb)、(VIIa)或(VIIb)或者式(VIIIa)或(VIIIb)的酯与式(IX)的胺或氨基酸衍生物的直接反应[a)M.B.Smith，J.March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，JohnWiley & Sons，Inc.，2001，第510页及其所引用的文献；b)文献综述R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，第987页，VCHPublishers，Inc.，1989]，例如，通过相应的锂或二甲基铝衍生物，或者在适当的催化剂(例如，氰化物离子)存在下，进行上述反应。
酯的水解可以根据文献中已知的方法进行(M.B.Smith，J.March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons，Inc.，2001，第469页及其所引用的文献)，例如，通过采用氢氧化钠水溶液进行碱水解，采用盐酸水溶液进行的酸水解，或者采用脂酶进行的酶催化的水解，例如，如果为苄基酯的话，在Pd/C存在下采用H2进行的氢解。
通过文献中已知的酰胺或肽偶合的方法，将酯水解形成的环己烷羧酸转化为式(XIa)或(XIb)化合物。形成酰胺键的许多方法是可行的[a)Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第4版，第XV卷，附卷1和2；b)G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis(编辑：B.M.Trost)，1991，第381页；c)Miklos Bodansky，Peptide Chemistry，第2版，Springer Verlag，第55页]。
下列实施例用于更详细地阐明本发明。
实施例
对于流程A：
实施例1：
外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的制备
在搅拌下，将245ml乙酰氯缓慢加至2.1l的异丙醇中。在加入的过程中，温度升高至45℃，但随后快速降低至35℃。然后缓慢滴加350g(2.72mol)外消旋6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮和1.4l异丙醇的溶液，将混合物于20-25℃搅拌。3小时后，放置过夜，反应中止。将反应混合物减压浓缩，溶于约1.3l二氯甲烷中，采用1l半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。然后有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩；收率：501g(98.9％)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.23(d，6H)，1.20-1.45(m，4H)，1.68(d，1H)，1.86(m，2H)，1.95(m，1H)，2.18(m，1H)，2.34(m，1H)，3.63(m，1H)，5.00(sept，1H)。
实施例2：
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的酶催化的外消旋物的拆分
于20-23℃，将800g外消旋3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯与1.5l乙酸乙烯酯、5l二氯甲烷及137g的Novozym435缓慢搅拌。约4小时后，将混合物过滤并减压浓缩。得到940g产物，经6kg硅胶色谱纯化(正庚烷/EA2∶1-EA/正庚烷3∶1)：1.组分，484g，(1S，3R)-3-乙酰氧基环己烷-1-羧酸异丙基酯；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.22(d，6H)，1.2-1.6(m，4H)，1.8-2.0(m，3H)，2.03(s，3H)，2.20(m，1H)，2.36(m，1H)，4.70(m，1H)，5.00(sept，1H)；80％ee(HPLC，Chiralpak ADH32 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH3∶1)。2.混和组分。3.组分，324g的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.23(d，6H)，1.20-1.45(m，4H)，1.68(d，1H)，1.86(m，2H)，1.95(m，1H)，2.18(m，1H)，2.34(m，1H)，3.63(m，1H)，5.00(sept，1H)；＞99％ee(HPLC，Chiralpak ADH32 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH 3∶1)。
实施例3：
采用4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑，通过(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的烷基化反应，制备(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羧酸异丙基酯
在N2环境下，开始时先将100g(0.54mol)的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯和151g(0.48mol)的4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑加至1l的NMP中，并冷却至-20℃。在约1小时后，加入20.4g的NaH，一次加入少量。在加入过程中，温度保持在低于-15℃。然后将混合物于-15℃搅拌。7小时后，反应中止。将反应混合物倒入3l水和40ml冰乙酸的混合物中。采用MTB醚萃取(2×700ml)。有机相减压浓缩。得到180g粗品产物，可直接用于下一步反应。
实施例4：
通过异丙基酯水解制备(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羧酸
将实施例3中得到的约360g产物溶于1.6l的NMP中，加入400ml的NaOH，将混合物于室温下搅拌。约1.5小时后，反应中止。将反应溶液倒入6l水中，用MTB醚洗涤3次，每次2l，采用约450ml浓HCl将水相调节至pH为1。滤出上述操作过程中沉淀的产物，用水洗涤并于50℃干燥；收率：85g；m.p.144-146℃；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.23-1.53(m，4H)，1.85-2.1(m，3 H)，2.36-2.45(m，8H)，3.45(m，1H)，4.49(dd，2H)，7.23(d，2H)，7.88(d，2H)。
实施例5：
通过偶合(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羧酸与(S)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐制备3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔-丁基酯
在搅拌下，先将85g的(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羧酸、70.4g的(S)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐和128ml的三乙胺加至1.39l的DMF中。将混合物搅拌约10分钟，然后冷却至0℃(冰/甲醇)，缓慢加入101g的TOTU，一次加入少量。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后于约20℃搅拌。2小时后，反应中止。将全部反应混合物倒入4.5l水中，用MTB醚萃取3次，每次700ml，合并的有机相用约1l的水洗涤以除去残留的DMF，硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物用DIPE研磨，抽滤；收率：82g。浓缩母液，残留物再用DIPE研磨；总收率：90g；1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.87-0.92(2d，6H)，1.25-1.55(m，4H)，1.46(s，9H)，1.88(m，2H)，2.10-2.35(m，4H)，2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，3.47(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.49(s，2H)，5.97(d，1H)，7.22(d，2H)，7.88(d，2H)。
实施例6：
3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸的制备
将141.0g的3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔-丁基酯溶于700ml二氯甲烷中，加入252ml三氟乙酸。将反应混合物加热回流。反应时间约10小时后，将反应溶液减压浓缩，分2次加入约100ml甲苯，将混合物减压浓缩。所得残留物溶于1l的水中，加入约150ml的33％的NaOH水溶液。溶解羧酸的钠盐，将溶液用MTB醚洗涤，每次70ml。然后，采用浓HCl将水相调节至pH为1。目标产物沉淀，抽滤，水洗涤，50℃减压干燥，采用约1l的乙酸乙酯水解；收率：18.8g；m.p.195-196℃；1H-NMR(DMSO)：δ＝0.86(d，6H)，1.05-1.3(m，4H)，1.64(m，1H)，1.76(m，1H)，2.04(m，4H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，～3.35(m，1H)，4.13(dd，1H)，4.40(s，2H)，7.31(d，2H)，7.81(d，2H)，7.84(d，1H)，12.5(s，br.，1H)。
实施例7：
3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}戊酸
与实施例2-6的反应顺序相似，自(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯、4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑和(S)-亮氨酸叔-丁基酯盐酸盐得到产物3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}戊酸；C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)：443(M+H+)。
实施例8：
3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丙酸
与实施例7相似，自(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯、4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑和(S)-丙氨酸叔-丁基酯盐酸盐得到产物3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丙酸；C22H28N2O5(400.48)，MS(ESI)：401(M+H+)。
对于流程B：
实施例9：
通过酶催化的外消旋物的拆分制备(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯
于室温下，将100g外消旋3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯与200ml乙酸乙烯酯、800ml二氯甲烷和20g的Novozym435缓慢搅拌。约60％转化后(GC)，将混合物过滤并减压浓缩。得到110g产物，将其用1kg硅胶进行色谱(正庚烷/EA2∶1)：1.组分，70.9g，(1S，3R)-3-乙酰氧基环己烷-1-羧酸异丙基酯；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.22(d，6H)，1.2-1.6(m，4H)，1.8-2.0(m，3H)，2.03(s，3H)，2.20(m，1H)，2.36(m，1H)，4.70(m，1H)，4.99(sept，1H)；62％ee(HPLC，Chiralpak ADH32 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH3∶1)。2.组分，35.9g，(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.23(d，6H)，1.20-1.45(m，4H)，1.68(d，1H)，1.86(m，2H)，1.95(m，1H)，2.18(m，1H)，2.34(m，1H)，3.63(m，1H)，5.00(sept，1H)；)；＞99％ee(HPLC，Chiralpak ADH32 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH3∶1)。
实施例10：
通过光学纯的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的碱水解制备(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸
于室温下，将1g(5.4mmol)的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯在6ml的2N NaOH中搅拌过夜。加入数滴11N的NaOH，再将混合物搅拌过夜。检测到没有酯的存在。将混合物用HCl酸化并减压浓缩，残留物用异丙醇溶解，过滤，将所得溶液减压浓缩；收率：0.6g；1H-NMR(D2O)与外消旋酸的NMR数据一致。
实施例11：
通过使(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸与(S)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐偶合制备2(S)-[((1R，3S)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔-丁基酯
将8.15g(56.5mmol)的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸、19.6ml三乙胺和11.86g(56.5mmol)的(S)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐加至100ml的DMF中，并冷却至0℃，加入22.2g(67.8mmol)的TOTU([氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲)，每次少量。将反应溶液于18-22℃搅拌过夜。根据LC-MS检测，原料转化完全。减压蒸发DMF，将残留物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3洗涤。硫酸镁干燥有机相，减压浓缩：得到29.4g的红棕色油状物。产物经硅胶色谱纯化(正庚烷/EA2/1-1/1)：得到11.8g的黄色固体，可直接用于下一步反应；1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.9(m，6H)，1.25-1.57(m，4H)，1.47(s，9H)，1.78-1.95(m，3H)，2.07-2.35(m，3H)，3.67(m，1H)，4.45(m，1H)，6.0(d，br.，1H).
通过采用4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑进行烷基化反应，可以将2(S)-[((1R，3S)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔-丁基酯转化为3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔-丁基酯。
实施例12：
通过酶催化的酯水解自(1S，3R)-3-乙酰氧基环己烷-1-羧酸异丙基酯制备(1S，3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸
于室温下，将10g的(1S，3R)-3-乙酰氧基环己烷-1-羧酸异丙基酯在100ml的磷酸盐缓冲液(pH＝7)中与5g的Novozym435一起搅拌20小时。检测表明没有酯的存在(TLC或GC)。过滤固定化的酶，滤液用HCl酸化，减压浓缩。残留物用异丙醇溶解。过滤后，将得到的澄清溶液减压浓缩；收率：7.2g；1H-NMR(D2O)与外消旋酸的NMR数据一致。
实施例13：
通过使(1S，3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸与(R)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐偶合制备2(R)-[((1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔-丁基酯
先将2.78g(19.3mmol)的(1S，3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸、6.7ml的三乙胺和4.04g(19.3mmol)的(R)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐加至60ml的DMF中并冷却至0℃，再加入7.57g(23.1mmol)的TOTU([氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基四氟硼脲)，每次少量。将反应溶液于18-22℃搅拌过夜。减压蒸发DMF，残留物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3洗涤。硫酸镁干燥有机相，减压浓缩，硅胶色谱纯化(正庚烷/EA2/1-1/1)：得到4.96g的黄色固体；1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.9(m，6H)，1.25-1.57(m，4H)，1.47(s，9H)，1.78-1.95(m，3H)，2.07-2.35(m，3H)，3.67(m，1H)，4.45(m，1H)，6.0(d，br.，1H)。
通过采用4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑烷基化，可以将2(R)-[((1S，3R)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔-丁基酯转化为3-甲基-2(R)-{[(1S，3R)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔-丁基酯。
对于流程C：
实施例14：
通过rac-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮的碱水解制备外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸
于室温下，将1g(7.9mmol)的rac-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮和0.64g(2eq.)的NaOH在20ml的水中搅拌过夜。将混合物用HCl或乙酸酸化，减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯或异丙醇中，所得有机溶液减压浓缩；收率：0.6-0.7g；1H-NMR(D2O)：δ＝0.9-1.2(m，4 H)，1.6-1.77(m，3H)，1.95(m，1H)，2.17(m，1H)，3.45(m，1H)。
实施例15：
外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯的制备
在搅拌并用冰轻度冷却下，将7ml的乙酰氯加至10g(79.3mmol)的rac-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮和100ml的甲醇中。加入的过程中，温度升高到45℃，但在10分钟内降低到30℃。1小时后，反应中止，将反应混合物减压浓缩；收率：12.1g；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.50(m，5H)，1.8-2.0(m，3H)，2.2(m，1H)，2.37(m，1H)，3.65(m，1H)，3.7(s，3H)。
实施例16：
通过外消旋甲酯的碱水解制备外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸
于室温下，将1g(6.3mmol)的顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯在5ml的THF、1ml的水和1ml的11N NaOH中搅拌过夜。检测表明没有酯的存在。将混合物用HCl酸化并减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，过滤，溶液减压浓缩；收率：0.7g；1H-NMR(D2O)与上述实施例一致。
实施例17：
外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯的制备
于20-23℃，将4ml DMF中的0.99g(7.9mmol)的rac-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮与0.97ml(1.2eq.)的苄醇和1.3g(2.2eq.)的碳酸钾搅拌。反应结束后，加入水，将混合物用MTBE萃取。合并的有机相用饱和的NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。硅胶色谱(CH2Cl2-CH2Cl2/丙酮19∶1-CH2Cl2/MeOH 18∶1)得到0.55g目标产物；1H-NMR(CDCl3)与得自外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸铯盐和苄基溴反应的产物的1H-NMR一致。
实施例18：
通过顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯的氢解制备顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸
将4g(17.1mmol)顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯于室温下溶于100ml的MeOH甲醇中，加入催化量的Pd(10％在炭上)，将混合物于5bar氢化。反应结束后(TLC，LCMS)，通过Celite过滤除去催化剂并减压蒸发溶剂。将浑浊的残留物溶于乙酸乙酯并过滤，所得溶液减压浓缩；收率：2.0g；1H-NMR(D2O)与上述NMR数据一致。
实施例19：
通过使外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸与(S)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐偶合，并随后进行立体选择性酶催化的酰化，制备2(S)-[((1R，3S)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔-丁基酯
在三乙胺存在下，在DMF中，采用TOTU([氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲)(反应条件参见实施例11)，使外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸和光学纯(S)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐偶合，处理反应溶液。
于20-23℃，将以此方法获得的10g非对映异构体混合物在300ml的乙酸乙烯酯中与得自南极假丝酵母的1g脂酶B搅拌。转化达到约53％后，通过过滤除去酶中止羟基基团的立体选择性酰化。色谱色谱得到4g的96.4％de的2(S)-[((1R，3S)-3-羟基环己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔-丁基酯，(HPLC，Chiralpak AD 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％TFA)和6g的＞80％de的(S)-2-(1S，3R)-乙酸酯。
通过采用4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基唑烷基化，将该物质转化为3-甲基-2(S)-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-对-甲苯基唑-4-基甲氧基)环己烷羰基]氨基}丁酸叔-丁基酯。
对于流程D：
实施例20：
(1R，3S)-3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)环己烷羧酸异丙基酯的合成
将5.8g光学纯的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于20ml的DMF中，加入9.74ml的TBDPSCl(叔-丁基二苯基甲硅烷基氯)、3.2g咪唑和100mg的DMAP(二甲基氨基吡啶)，将混合物于18-23℃搅拌4小时。减压蒸馏除去大多数溶剂，油状残留物在MTBE和水之间分配。硫酸镁干燥有机相，然后减压蒸馏除去溶剂；收率：14g粗品产物。硅胶色谱(EA/正庚烷1∶6)得到7.0g的(1R，3S)-3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)环己烷羧酸异丙基酯；
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.04(s，9H)，1.19(d，6H)，1.0-1.35(m，3H)，1.48(m，1H)，1.65-1.82(m，3H)，2.06(m，2H)，3.57(m，1H)，4.95(m，1H)，7.34-7.43(m，6H)，7.66-7.68(m，4H)。
实施例21：
(1R，3S)-3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)环己烷羧酸甲酯的合成
将＞99％ee的11.5g(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯溶于100ml的DMF中，加入21.5g的TBDPSCl(叔-丁基二苯基甲硅烷基氯)、6.5g咪唑和500mg的DMAP(二甲基氨基吡啶），将混合物于18-23℃搅拌过夜。减压蒸馏除去大多数溶剂，油状残留物溶于MTBE，用水洗涤。硫酸镁干燥有机相，然后减压蒸馏除去溶剂；得到28g的(1R，3S)-3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)环己烷羧酸甲酯，为浅黄色油状物；C24H32O3Si(396.61)，MS(ESI)：397(M+H+)。
该物质可以直接用于碱的酯水解，随后与氨基酸衍生物(例如，丙氨酸、亮氨酸和缬氨酸的叔-丁基酯)或其相应的盐酸盐偶合。
实施例22：
自(1R，3S)-3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)环己烷-1-羧酸进行的2(S)-{[(1R，3S)-3-羟基环己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔-丁基酯的两步合成
在搅拌下，先将0.35g光学纯的(1R，3S)-3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)环己烷羧酸(通过在水/异丙醇中采用NaOH水解，如，相应的异丙基酯水解而制备)、0.38g(S)-缬氨酸叔-丁基酯盐酸盐和0.45ml三乙胺加至4ml的DMF中。于0-5℃，每次少量加入0.36g的TOTU([氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲)，冷却，将混合物搅拌约5分钟。然后，于室温下继续搅拌。16小时后，反应结束。将全部反应混合物倒入约60ml水中，用乙酸乙酯萃取2次，每次50ml，硫酸镁干燥有机相，减压浓缩。残留物(1.4g)经硅胶纯化(正庚烷/EA 1∶1)；收率：394mg白色固体。
使2(S)-{[(1R，3S)-3-(叔-丁基二苯基硅烷基氧基)环己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸叔-丁基酯在THF中与四丁基氟化铵反应，以除去TBDPS保护基团。浓缩反应混合物，并经硅胶色谱纯化(正庚烷/EA 3∶1)得到197mg目标化合物；C16H29NO4(299.41)，MS(ESI)：300(M+H+)；HPLC(ChiralpakAD 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH/MeOH 20∶1∶1+0.1％TFA)：Rt＝4.9min。
流程A、B和D
实施例23：
通过(1S，5R)-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮自(1S，3R)-3-乙酰氧基环己烷-1-羧酸异丙基酯制备(1S，3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯
采用Novozym435，在乙酸乙烯酯/二氯甲烷中，使通过立体选择性酶催化的酯形成得自外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的2.74g的(1S，3R)-3-乙酰氧基环己烷-1-羧酸异丙基酯于20-23℃与30ml甲醇中的0.3g的K2CO3搅拌，几乎定量转化为(1S，5R)-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮。过滤后，减压浓缩溶剂，将(1R，5S)-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮
溶于约30ml甲醇中，搅拌并用冰轻度冷却，加入1-2ml乙酰氯。反应结束后，将反应混合物减压浓缩；收率：1.5g；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.50(m，5H)，1.8-2.0(m，3H)，2.2(m，1H)，2.37(m，1H)，3.65(m，1H)，3.7(s，3H)。
(1S，3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯可直接用于后面的反应。
流程A、B、C、D、E-式(II)化合物两步转化为式(IV)的外消旋化合物
实施例24：
外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸铯盐的制备
于室温下，将10g(79.3mmol)的rac-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮和13.5g(80.3mmol)氢氧化铯单水合物在50ml水中搅拌。2小时后，反应结束。将混合物减压浓缩，分2次加入DMF，每次50ml，将混合物减压浓缩；收率：19.6g(89.5％)；1H-NMR(D2O)：δ＝1.1-1.37(m，4H)，1.75-2.25(m，5H)，3.63(m，1H)。
实施例25：
外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯的制备
于室温下，将2g(7.24mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸铯盐和1.1g(0.81ml，6.82mmol)苄基溴在10ml的DMF中搅拌。搅拌4小时后，放置过夜，完成苄基化。将反应混合物倒入约100ml水中，用MTBE萃取2次，每次约50ml。合并的有机相用水洗涤1次，然后用硫酸镁干燥并减压浓缩；粗品收率：1.3g(76.6％)。粗品产物可以直接用于后面反应或者经色谱纯化；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.17-1.50(m，4H)，1.62(d，1H)，1.80-2.0(m，3H)，2.22(m，1H)，2.43(m，1H)，3.62(m，1H)，5.12(s，2H)，7.28-7.40(m，5H)。
通过立体选择性酯的形成进行酶催化的外消旋物拆分的另外的实施例
实施例26：
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯的立体选择性酰化
将500mg外消旋3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯、1ml乙酸乙烯酯、4ml二氯甲烷和25mg的Novozym435于室温下缓慢搅拌。约54％转化完成后(GC)，通过过滤除去酶中止反应。光学纯的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯测定为＞99％ee。
实施例27：
通过外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯的立体选择性酰化合成(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯
于室温下，将108mg(0.5mmol)外消旋3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯在5ml乙酸乙烯酯和4ml二氯甲烷中与54mg的Novozym435一起缓慢搅拌2小时。过滤并减压浓缩后，产物经硅胶色谱色谱(正庚烷/EA 2∶1)；收率：56mg的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.15-1.5(m，4H)，1.63(d，1H)，1.85(m，1H)，1.95(m，2H)，2.23(m，1H)，2.41(m，1H)，3.62(m，1H)，5.11(s，2H)，7.35(m，5H)；ee＞99％(HPLC，Chiracel OJ 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH/MeOH 70∶1∶1)。
实施例28：
通过外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯的外消旋拆分合成(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸苄基酯
将29.5g顺式-(1RS，3SR)-3-羟基环己烷羧酸苄基酯溶于约200ml乙酸乙烯酯中，加入15g的Novozym435，将混合物于20-23℃搅拌。75分钟后，过滤除去酶，将溶液减压浓缩。硅胶色谱(正庚烷/乙酸乙酯 2∶1)得到12g(1R，3S)-3-羟基环己烷羧酸苄基酯；＞99％ee(HPLC，Chiracel OJ250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH/CH3OH 70∶1∶1)；1H-NMR(DMSO)，δ＝0.98-1.30(m，4H)，1.66-1.82(m，4H)，2.04(m，1H)，2.39(m，1H)，3.39(m，1H)，)，4.63(dd，2H)，5.08(m，1H)，7.30-7.40(m，5H)。
反应也可以得到17g的(1S，3R)-乙酰基化合物；94％ee(HPLC，ChiracelOJ 250×4.6；1ml/min，庚烷/EtOH/CH3OH 70∶1∶1，除去乙酰基后)。
实施例29
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的外消旋物的拆分
将200mg(1.07mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于10ml丙酮中，加入584mg(5.78mmol)琥珀酸酐和40mg的Novozym435，将混合物于5℃搅拌。40-45％转化完成后，过滤除去酶以中止反应。浓缩样品，测定未反应底物和形成的酰基化产物的光学纯度。(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的光学纯度为72％ee(HPLC，Chiralpak AD-H250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)，单(顺式-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯的光学纯度为＞97％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA500∶100∶100∶0.7)。
实施例30
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的外消旋物的拆分
将200mg(1.07mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于10ml的DIPE中，加入584mg(5.78mmol)琥珀酸酐和40mg的Novozym435，将混合物于35℃搅拌。约40％的转化完成后，通过过滤除去酶中止反应。浓缩样品，测定未反应底物和形成的酰基化产物的光学纯度。(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的光学纯度为61％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA500∶100∶100∶0.7)，单(顺式-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯的光学纯度为94％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)。
实施例31
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的外消旋物的拆分
将200mg(1.07mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于10ml丙酮中，加入584mg(5.78mmol)琥珀酸酐和160mg的Novozym435，将混合物于35℃搅拌。45-49％的转化完成后，通过过滤除去酶中止反应。浓缩样品，测定未反应底物和形成的酰基化产物的光学纯度。(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的光学纯度为84％ee(HPLC，ChiralpakAD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)，单(顺式-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯的光学纯度为96％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA500∶100∶100∶0.7)。
实施例32
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的外消旋物的拆分
将200mg(1.07mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于10ml的MTB醚中，加入119mg(1.18mmol)琥珀酸酐和160mg的Novozym435，将混合物于35℃搅拌。33-37％转化完成后，通过过滤除去酶以中止反应。浓缩样品，测定未反应底物和形成的酰基化产物的光学纯度。(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的光学纯度为46％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA500∶100∶100∶0.7)，单(顺式-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯的光学纯度为93％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)。
实施例33
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的外消旋物的拆分
将200mg(1.07mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于10ml的THF中，加入Novozym435L-2，将混合物于35℃搅拌。约40％的转化完成后，通过过滤除去酶以中止反应。浓缩样品，测定未反应底物和形成的酰基化产物的光学纯度。(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的纯度为64％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)，单(顺式-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯的光学纯度为97％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)。
实施例34
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的外消旋物的拆分
将200mg(1.07mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于10ml的DIPE中，加入584mg(5.78mmol)琥珀酸酐和40mg的Novozym435，将混合物于35℃搅拌。约40-45％的转化完成后，通过过滤除去酶以中止反应。浓缩样品，测定未反应底物和形成的酰基化产物的光学纯度。(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的光学纯度为70％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250 4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA500∶100∶100∶0.7)，单(顺式-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯的光学纯度为92％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)。
实施例35
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的外消旋物的拆分
将200mg(1.07mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于10ml的正庚烷中，加入119mg(1.18mmol)琥珀酸酐和160mg的Novozym435，将混合物于5℃搅拌。约30％的转化完成后，通过过滤除去酶以中止反应。浓缩样品，测定未反应底物和形成的酰基化产物的光学纯度。(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的光学纯度为43％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA500∶100∶100∶0.7)，单(顺式-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯的光学纯度为96％ee(HPLC on Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)。
实施例36
顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯的外消旋物的拆分
将200mg(1.07mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于10ml甲苯中，加入584mg(5.78mmol)琥珀酸酐和160mg的Novozym435，将混合物于5℃搅拌。46-49％的转化完成后，通过过滤除去酶以中止反应。浓缩样品，测定未反应底物和形成的酰基化产物的光学纯度。(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯的光学纯度为＞76％ee(HPLC，ChiralpakAD-H250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)，单(顺式-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯的光学纯度为91％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA500∶100∶100∶0.7)。
实施例37
通过采用琥珀酸酐对顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯进行立体选择性酶催化的酰化，制备(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯和单(-3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯
将2.0mg(10.7mmol)外消旋顺式-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯溶于100ml的MTB醚中，加入5.84g(57.8mmol)琥珀酸酐和1.6g的Novozym435，将混合物于35℃搅拌。约50％的转化完成后，通过过滤除去酶以中止反应。将反应混合物溶于丙酮，减压浓缩，然后在二异丙基醚/正庚烷4∶1和1M Na2CO3(aq.)之间分配。浓缩有机相得到890mg的(1R，3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙基酯；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.23(d，6H)，1.20-1.45(m，4H)，1.68(d，1H)，1.86(m，2H)，1.95(m，1H)，2.18(m，1H)，2.34(m，1H)，3.63(m，1H)，5.00(sept，1H)；光学纯度：90％ee(HPLC，ChiralpakAD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA 500∶100∶100∶0.7)。
采用2N HCl将水相调节至pH6-7，用乙酸乙酯萃取2次。硫酸钠干燥后浓缩得到1.39g单(3-异丙氧基羰基环己基)(1R，3S)-琥珀酸酯；
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.22(d，6H)，1.24-1.41(m，3H)，1.47(q，1H)，1.83-2.01(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，2.35(tt，1H)，2.58-2.64(m，2H)，2.64-2.71(m，2H)，4.69-4.79(m，1H)，4.99(sept，1H)；光学纯度：88％ee(HPLC，Chiralpak AD-H 250×4.6；1ml/min，庚烷/MeOH/EtOH/TFA500∶100∶100∶0.7)。
通过1H-NMR和/或质谱和/或通过GC或HPLC，鉴定分离的产物或粗品产物。
通过HPLC，例如采用Chiralpak AD 250×4.6(Daicel)或Chiracel OD250×4.6柱，测定酯和醇的光学纯度。
Claims (4)
1.制备式(Ia)和(Ib)的手性非外消旋化合物的方法：
其中：
R1为
其中
R3为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-烷基-(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-杂芳基、(C1-C3)-烷基-(C5-C6)-杂芳基或(C1-C3)-烷基，其全部或部分被F取代；
R4、R5彼此互相独立为H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基、OH、NO2；或
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成稠合的部分饱和的或不饱和的双环(C6-C10)-芳基或(C5-C11)-杂芳基环；
W为CH、N，前提是n＝1；
W为O、S、NR6，前提是n＝0；
m为1-6；
R6为H、(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基；
或者
R1为OH保护基团(PG)，例如，苄氧基甲基、苄基、对-甲氧基苄基、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基(EE)、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；
且
R2为
其中
p为0-2；
R7为H、(C1-C6)-烷基；
R8为H、(C1-C6)-烷基；
R9为H、F、(C1-C6)-烷基；
R10为H、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、苯基，其中烷基、链烯基、炔基和环烷基可以被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、苯基、(C5-C11)-杂芳基、O-(C1-C6)-烷基和NR13R14，苯基可任选被一个或多个选自下列的基团所取代：羟基、O-(C1-C6)-烷基、F和CF3，前提是如果R9＝F，则R10不为NR13R14或O-(C1-C6)-烷基；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起为(C3-C8)-环烷基；
R10和R12一起为吡咯烷和哌啶，前提是n＝0；
R11为H、(C1-C8)-烷基、苄基、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基，其中烷基、苄基、苯基、芳基可任选被选自下列的基团单取代或多取代：O-(C1-C6)-烷基、OCH2CH2-OMe、F、Cl、Br、I、Si(CH3)3、OSi(CH3)3、Si(iPr)3、OSi(iPr)3、OCH2CH2-SiMe3、OCH2-Si(iPr)3、O-CH2-C6H5、SO2C6H4-对-Me、SMe、CN、NO2、CH2COC6H5；
R12为H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、苄基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-苯基、C(O)-O-(C1-C6)-烷基、烯丙基氧基羰基(ALOC)、苄氧基羰基(Cbz、Z)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-(C5-C11)-杂芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-杂芳基-(C1-C4)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-苯基，其中苯基可任选被(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、F、Cl取代；
R13为(C1-C6)-烷基；
R14为(C1-C6)-烷基-苯基、(C1-C6)-烷基，
在该反应中：
A)
a)内酯开环(LO)
式(II)的外消旋6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮
与式(III)化合物反应
HO-R15(III)
其中
R15为H、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、苄基、(C1-C4)-烷基-(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-烷基-(C5-C11)-杂芳基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C6)-杂芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基、苄基、苯基、芳基、杂芳基可任选被下列基团单取代或多取代：苯基、O-(C1-C6)-烷基、OCH2CH2-OMe、OTs、F、Cl、Br、I、Si(CH3)3、OSi(CH3)3、Si(iPr)3、OSi(iPr)3、OCH2CH2-SiMe3、OCH2-Si(iPr)3、OTHP、O-CH2-C6H5、SO2C6H4-p-Me、SMe、CN、NO2、COOH、CONH2、CH2COC6H5、CO-苄氧基、CO-O(C1-C6)-烷基、NHTs、NHAc、NHBoc、NHAloc、NH苄基；
该反应在适当的碱或酸存在下在溶剂中进行，或者采用醇中的酰卤进行反应，如果是在含水条件下进行反应，处理条件决定是获得盐还是获得游离酸，
得到例如式(IV)外消旋顺式结构的化合物，
其中R15如上文所定义，
或者根据处理方法，得到以金属离子盐形式存在的式(IV)化合物，例如为Cs+、Li+、K+、NH4 +、Ca2+、Ba2+、Mg2+盐，且其中R15也可以为Cs、Li、K、NH4、Ca、Ba、Mg，并且如果适当的话，得到的产物可以再转化为另外一种式(IV)化合物；
b)酶催化的酯形成(EF)+分离(S)
使所得式(IV)化合物经过立体选择性的酶催化的酯形成反应(EF)，其中将酰基供体和酶加入有机溶剂中的羟基化合物中，将所得混合物于-20至80℃搅拌，反应结束后，一种立体异构体以式(Vb)的酯形式存在：
其中
R16为C(＝O)-(C1-C16)-烷基、C(＝O)-(C2-C16)-链烯基、C(＝O)-(C3-C16)-炔基、C(＝O)-(C3-C16)-环烷基，其中一个或多个碳原子可以被氧原子代替，且可以被1-3个选自下列基团的取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、羟基、甲氧基、乙氧基、苯基、CO-O(C1-C4)-烷基和CO-O(C2-C4)-链烯基，其中苯基、CO-O(C1-C4)-烷基和CO-O(C2-C4)-链烯基可以被1-3个选自F、Cl、Br、CF3的取代基所取代，且
R15如上文所定义，
且另一种立体异构体以式(IVa)的醇形式保持不变：
所以，可以根据这些化合物不同的化学或物理化学性质将其各自分离，或者再进行其中酯不参与反应的后续化学反应，其中
得到的为醇的式(IVa)的对映体进一步如下述d)进行反应，或者
c)酯裂解
得到的为酰基化化合物的式(Vb)的对映体通过已知的方法水解得到化学对映体醇(IVb)，或者，例如通过与K2CO3的甲醇液反应，进行分子内酯交换得到光学活性的(1S，5R)-6-氧杂双环[3.2.1]辛-7-酮，它可以转化为产物的异构体形式
或者通过例如脂酶催化的两个酯官能团的裂解将式(Vb)化合物转化为光学活性的式(IVb，其中R15＝H)化合物，它可以转化为产物的异构体形式；
d)烷基化反应(Alk-R1/Alk-PG)
在碱存在下、在溶剂中进一步用式(VI)化合物转化：
R1-X(VI)
其中
R1为
且R3、R4、R5、W、n和m如上文所定义，或者
R1为如上文所定义的OH保护基团(PG)但不为THP、EE、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；
且
X为Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；
得到式(VIIa)或(VIIb)化合物；
或者，如果R1＝PG，得到式(VIIIa)或(VIIIb)化合物：
或者
R1为OH保护基团(PG)，例如四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基或1-甲基-1-苄氧基乙基；
且
在酸催化情况下使式(IVa)或(IVb)化合物与适当的已知的烯醇醚反应，引入OH保护基团，也可以得到式(VIIIa)或(VIIIb)化合物；
和
e)直接反应或酯裂解和偶合反应(DR或EC+C)
e1)在活化试剂或催化剂存在下，通过例如使式(IX)的胺：
R2-H(IX)
其中
R2为
且R7、R8、R9、R10、R11、R12和p如上文所定义，
或相应的锂或二甲基铝衍生物，或者使式(VIIa)或(VIIb)化合物或式(VIIIa)或(VIIIb)化合物与式(IX)的胺或氨基酸衍生物R2-H反应，可以将所得到的式(VIIa)或(VIIb)化合物或式(VIIIa)或(VIIIb)化合物在直接反应(DR)中转化得到式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式，
或者，当R1＝PG时，得到式(Xa)或(Xb)化合物，
或
e2)在脱水试剂或活化试剂存在下，将所得到的式(VIIa)或(VIIb)化合物或者(VIIIa)或(VIIIb)化合物经过酯裂解，并随后使所得到的式(XIa)或(XIb)化合物或者(XIIIa)或(XIIIb)化合物
或其相应的盐与式(IX)化合物偶合：
R2-H(IX)
其中
R2为
且R7、R8、R9、R10、R11、R12和p如上文所定义，
得到式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式：
并且，如果适当的话，
f)除去保护基团PG(RPG)
如果R1为如上文R1项下所定义的OH保护基团(PG)，则通过已知的方法除去保护基团，使式(Xa)或(Xb)化合物：
其中R2和PG如上文所定义，
转化为式(XIIa)或(XIIb)化合物
其中R2如上文所定义，然后根据所述方法的变通方法转化为式(Ia)或(Ib)化合物或其异构体形式；
也可以改变上述A)项下个别反应步骤的顺序：
将A)LO→EF+S[→EC]→Alk-R1→DR或EC+C→产物/异构体形式
改变为：
B)LO→EF+S[→EC]→DR或EC+C→Alk-R1→产物/异构体形式，
或
C)LO→DR或EC+C→EF+S→[EC]→Alk-R1→产物/异构体形式，
或
D)LO→EF+S→[EC]→Alk-PG→DR或EC+C→RPG→Alk-R1→产物异构体形式，
或
E)LO→Alk-PG→DR或EC+C→RPG→EF+S→[EC]→Alk-R1→产物/异构体形式。
2.权利要求1中所要求保护的方法，其中采用A)、B)和D)。
3.权利要求1或2中所要求保护的方法，其中采用方法A)。
4.权利要求1-3中任一项所要求保护的制备式(Ia)和(Ib)化合物的方法，其中：
R4为Br、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基；
R5为H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基，或
R4和R5与苯环一起为萘基；
R3为CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基；
W为CH，前提是n＝1；
m为1；
p为0；
R9为H、(C1-C6)-烷基；
R10为(C1-C6)-烷基，其中烷基可任选被苯基所取代；
R10和R12与它们所连接的原子一起为吡咯烷，前提是p＝0；
R9和R10与它们所连接的碳原子一起为(C3-C6)-环烷基；
R11为H；
R12为H、(C1-C6)-烷基、苄基。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004038403A DE102004038403B4 (de) | 2004-08-07 | 2004-08-07 | Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 3-Hydroxycyclohexancarbonsäure-Derivaten |
| DE102004038403.7 | 2004-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1989253A true CN1989253A (zh) | 2007-06-27 |
Family
ID=35610188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005800253076A Pending CN1989253A (zh) | 2004-08-07 | 2005-07-23 | 采用水解酶生产顺式结构的3－羟基环己烷羧酸衍生物的对映体形式的方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070197788A1 (zh) |
| EP (1) | EP1805316B1 (zh) |
| JP (1) | JP2008509102A (zh) |
| KR (1) | KR20070041564A (zh) |
| CN (1) | CN1989253A (zh) |
| AR (1) | AR050100A1 (zh) |
| AT (1) | ATE428795T1 (zh) |
| AU (1) | AU2005270447A1 (zh) |
| CA (1) | CA2576080A1 (zh) |
| DE (2) | DE102004038403B4 (zh) |
| DK (1) | DK1805316T3 (zh) |
| ES (1) | ES2324945T3 (zh) |
| IL (1) | IL180873A0 (zh) |
| MX (1) | MX2007000996A (zh) |
| PT (1) | PT1805316E (zh) |
| TW (1) | TW200619389A (zh) |
| UY (1) | UY29053A1 (zh) |
| WO (1) | WO2006015716A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108456213A (zh) * | 2017-02-22 | 2018-08-28 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004040736B4 (de) * | 2004-08-23 | 2007-01-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Diarylcycloalkylderivaten |
| AR108838A1 (es) | 2016-06-21 | 2018-10-03 | Bristol Myers Squibb Co | Ácidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de lpa |
| EP3728223B1 (en) | 2017-12-19 | 2022-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclohexyl acid triazole azines as lpa antagonists |
| SG11202005703TA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | Cyclohexyl acid triazole azoles as lpa antagonists |
| BR112020011953A2 (pt) | 2017-12-19 | 2020-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | ácidos carbamoil ciclo-hexílicos n-ligados a pirazol como antagonistas de lpa |
| RS62710B1 (sr) | 2017-12-19 | 2022-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Triazol n-vezane karbamoil cikloheksil kiseline kao lpa antagonisti |
| EP3728240B1 (en) | 2017-12-19 | 2022-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazole o-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0469375A (ja) * | 1990-07-06 | 1992-03-04 | Sankyo Co Ltd | 光学活性なシクロヘキシルカルボキシラート類及びその製法 |
| DE10004926A1 (de) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten |
| BR0212158A (pt) * | 2001-08-31 | 2004-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de diarilcicloalquila, processos para a sua preparação e sua aplicação como ativadores de ppar |
| DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308350B4 (de) * | 2003-02-27 | 2006-06-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von cis-konfigurierten 1,3-Cyclohexandiol-Derivaten |
| US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
-
2004
- 2004-08-07 DE DE102004038403A patent/DE102004038403B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-23 AU AU2005270447A patent/AU2005270447A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-23 CN CNA2005800253076A patent/CN1989253A/zh active Pending
- 2005-07-23 DE DE502005007103T patent/DE502005007103D1/de active Active
- 2005-07-23 JP JP2007524225A patent/JP2008509102A/ja not_active Abandoned
- 2005-07-23 KR KR1020077002917A patent/KR20070041564A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-23 ES ES05778085T patent/ES2324945T3/es active Active
- 2005-07-23 PT PT05778085T patent/PT1805316E/pt unknown
- 2005-07-23 AT AT05778085T patent/ATE428795T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-07-23 CA CA002576080A patent/CA2576080A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-23 MX MX2007000996A patent/MX2007000996A/es active IP Right Grant
- 2005-07-23 DK DK05778085T patent/DK1805316T3/da active
- 2005-07-23 WO PCT/EP2005/008058 patent/WO2006015716A2/de active Application Filing
- 2005-07-23 EP EP05778085A patent/EP1805316B1/de not_active Not-in-force
- 2005-08-04 TW TW094126457A patent/TW200619389A/zh unknown
- 2005-08-04 AR ARP050103251A patent/AR050100A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-05 UY UY29053A patent/UY29053A1/es unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180873A patent/IL180873A0/en unknown
- 2007-01-31 US US11/669,545 patent/US20070197788A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108456213A (zh) * | 2017-02-22 | 2018-08-28 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法 |
| CN108456213B (zh) * | 2017-02-22 | 2021-01-15 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2007000996A (es) | 2007-04-16 |
| UY29053A1 (es) | 2006-02-24 |
| AR050100A1 (es) | 2006-09-27 |
| JP2008509102A (ja) | 2008-03-27 |
| ES2324945T3 (es) | 2009-08-20 |
| DE102004038403A1 (de) | 2006-02-23 |
| ATE428795T1 (de) | 2009-05-15 |
| IL180873A0 (en) | 2007-07-04 |
| DK1805316T3 (da) | 2009-08-10 |
| WO2006015716A2 (de) | 2006-02-16 |
| WO2006015716A3 (de) | 2006-06-22 |
| DE502005007103D1 (de) | 2009-05-28 |
| EP1805316B1 (de) | 2009-04-15 |
| DE102004038403B4 (de) | 2006-08-31 |
| US20070197788A1 (en) | 2007-08-23 |
| PT1805316E (pt) | 2009-07-06 |
| CA2576080A1 (en) | 2006-02-16 |
| KR20070041564A (ko) | 2007-04-18 |
| EP1805316A2 (de) | 2007-07-11 |
| TW200619389A (en) | 2006-06-16 |
| AU2005270447A1 (en) | 2006-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1989253A (zh) | 采用水解酶生产顺式结构的3－羟基环己烷羧酸衍生物的对映体形式的方法 | |
| JPH072118B2 (ja) | エステル交換による酵素的ラセミ分割法 | |
| Forró et al. | Preparation of (1R, 8S)-and (1S, 8R)-9-azabicyclo [6.2. 0] dec-4-en-10-one: Potential starting compounds for the synthesis of anatoxin-a | |
| Sugiyama et al. | Lipase-catalyzed asymmetric synthesis of naphtho [2, 3-c] furan-1 (3H)-one derivatives by a one-pot dynamic kinetic resolution/intramolecular Diels–Alder reaction: Total synthesis of (−)-himbacine | |
| Kimura et al. | Chemo-enzymatic synthesis of enantiomerically pure (R)-2-naphthylmethoxyacetic acid | |
| Pallavicini et al. | Lipase-catalyzed resolution of glycerol 2, 3-carbonate | |
| JP3060187B2 (ja) | （２ｒ，３ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−グリシド酸エステルの製造方法 | |
| JPH06172276A (ja) | β−ラクタム前駆体からタキソール型化合物を製造する方法 | |
| Tokairin et al. | Preparation of (2R, 3R, 4R)-3-hydroxy-2, 4, 6-trimethylheptanoic acid via enzymatic desymmertization | |
| RO112517B1 (ro) | Derivati de enantiomer pur de alcool heterobiciclic, procedeu pentru obtinerea acestora si compusi intermediari | |
| Li et al. | Lipase‐Involved Strategy to the Enantiomers of 4‐Benzyl‐β‐Lactam as a Key Intermediate in the Preparation of β‐Phenylalanine Derivatives | |
| Miyazawa et al. | Resolution of mandelic acids by lipase-catalysed transesterifications in organic media: inversion of enantioselectivity mediated by the acyl donor | |
| El-Behairy et al. | One-step lipase-catalysed preparation of eslicarbazepine | |
| Swaleh et al. | Separation of enantiomers by lipase-catalyzed fluorous-phase delabeling | |
| Atuu et al. | Kinetic resolution of tropic acid ethyl ester and its derivatives by lipase PS | |
| Li et al. | Chemoenzymatic preparation of fluorine-substituted β-lactam enantiomers exploiting Burkholderia cepacia lipase | |
| Yang et al. | Highly efficient double enantioselection by lipase-catalyzed transesterification of (R, S)-carboxylic acid vinyl esters with (RS)-1-phenylethanol | |
| US8618312B2 (en) | Method of producing bicyclo[3.1.0] hexane derivative using enzyme | |
| JP3704731B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法 | |
| EP2502897B1 (en) | Method for producing optically active bicyclo [3.1.0]hexane derivative using enzyme | |
| US6995001B2 (en) | Processing for preparing monoprotected diols from symmetric diols | |
| Lemaire et al. | Enzymatic resolution of a 1, 2-cyclic sulphite glycerol derivative | |
| Sano et al. | Chemoenzymatic Synthesis of α-Substituted Serines via Enantiodivergent Transformation | |
| IE903437A1 (en) | Enantioselective enzymatic synthesis of s(-)- and¹r(+)-esters of 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one and its ketal¹formed with 2,2-dimethyl- propane-1,3-diol | |
| Hoyos et al. | 12 Chiral Building Blocks |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1104579 Country of ref document: HK |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070627 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1104579 Country of ref document: HK |