JPH0469375A

JPH0469375A - 光学活性なシクロヘキシルカルボキシラート類及びその製法

Info

Publication number: JPH0469375A
Application number: JP17867390A
Authority: JP
Inventors: Toshihiko Hashimoto; 俊彦橋本; Tetsuya Fukazawa; 徹也深沢
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-07-06
Filing date: 1990-07-06
Publication date: 1992-03-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕年）　：　Ｃｈｅｗ、　Ｌｅｔｔ、、　１６４３　（１
９８５）　）。

本発明は、有用な天然物、香料等の重要合成中間体であ
る光学活性なシクロヘキシル　力ルゴキシラート類及び
そのｌ法Ｋｌａするものである。

従来の技術光学活性な（Ｒ１−２−シクロヘキセン−１−オール（
Ｎは、香料等の合成中間体として有用であり〔例えば、
ケミカル・）了マシュテカル・ブレタン、２３巻、２５
３９頁（１９７５年）　：　Ｃｈｅｍ−Ｐｈａｒｍ、　
Ｂｕｌｌ、、　２３．２５３９（１９７５）、ケミスト
リー・レターズ、１１７５頁（１９８４年）二〇ｈｅｍ
、　Ｌｅｔｔ、。

１１７５（１９８４））、その製法としては、例えば、
光学活性なトランス−２〜（４−ｔ−！チル７ヱニルチ
オ）シクロヘキサノール（化合物（Ｂｌ）を酸化して、
加熱する方法が知られている〔例えば、ケミストリー・
レターズ、１６４３頁（１９８５しかしながら、光学純
度の高い化合物（Ａ）を得るためＫ、非常圧高い光学純
度の化合物（ヨ）を製造する試みは、種々性われている
が、成功例はなく、わずかＫ　７０　％　ｅｅ以下の光
学純度で得られた例が知られているのみである〔例えば
、ケミストリー・レターズ、１６４３頁（１９８５年）
二〇ｈｅｍ、　ＬＰＰｕ−＋　１６４３（１９８５）、
テトラヘドロン、２９３５頁（１９８７年’）　：　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　２９３５（１９８７）］。

従って、簡易な操作で、非常釦光学純度の高い化合物（
Ｂｌ又は化合物（囚の前駆体の製法の開発が望１れてい
るう当該発明が解決しようとする問題点本発明者らに、非常に高い光学純度の化合物（Ｐ）又は
化合物（Ａｌの前駆体を製造するための簡易で、効率的
な方法を開発することを目的として、長年に亘り鋭意検
討を重ねた結果、一定の条件のもとでｄｌ−トランス−
シクロヘキサノール類をリノーゼと処理することにより
、高収率がっ非常に高い光学純度で、化合物（ＡｌのＭ
ｌｌ鉢体な１：）　得ル（ＩＲ，２Ｒ）−７クロヘキシ
ル　カルボキシラード類が得られることを見出して、本
発明を完成させた。

〔発明の構成〕

本発明の光学活性なシクロへキシル　力ルゴキシラート
類は、一般式上記式中、ＲｌＶｉ、Ｃ：、−（’６７　ルキル基又は
ｃｌ−ｃ４アルキル、Ｃ１〜０４アルコキシ若しくハハ
ロゲンで置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ２
は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ
４−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン若しくはニトロで置換さ
れてもよいフェニル基を示す。

前記−数式（１１において、ＰｌｒのＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓ−ブチル　
４．−　ブチル、ペンチル、ヘキフル基であり得、好適
には、（：１−Ｃ４アルキル基であり、さら如好適には
、メチル、エチル基である。

Ｒ１及びＲ２に含まれるＣ１−Ｃ４アルキル基は、上述
したものと同意義乞示す。

Ｐｌ及びＦ２に含まれるＣ、−Ｃ４アルコキン基は、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
ン、ブトキシ、Ｓ−ブト千７基であり得、好適には、メ
トキン、エトキン基である。

Ｒ１及びＲ２に含まれる］・ロゲン原子は、例えば、弗
素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好適には、弗素、
塩素原子でりる。

前記−数式（２１において、好適には。

（１）　　Ｐ、ｉがｃ、−Ｃ４アルキル基又はフェニル
基（％Ｋ、メチル基又はエチル基）である化合物、（２
）　　Ｒ２がＬ　１−Ｃ４アルキル基又はニトロで置換
されていてもよいフェニル基（％Ｋ、フェニル基）であ
る化合物をあげることができる。

また、化合物（１１の好適なものを以下に例示すること
ができる。

１　　　　　　　　　　Ｃ）（。

２　　　　　　　　　ＣＨ３ＣＨ２３ＣＨ３４ＣＨ３５ＣＨ３６ＣＨ３７Ｃ６Ｈ１３８ＣＨ３９ＣＨ３Ｃｌ−１２［相］［相］Ｎ○２０Ｃ１（しＣＨ３ＣＨ３ＣＨ２［相］Ｈ３ＧＣＨ３合＠５Ｈ７４Ｈ９ＣＨ５＋ＣＨ３本発明の化合物（１）は、以下の方法に従って容易に製
造することができる。

（Ｔ１）（ＩＩＩ）ス（工（ＲＩＣＯ）２０（Ｙ）上記式中、Ｒ１及びＲ２は、前述し喪ものと同意義を示
し、Ｒ５は、水素原子又はＣ，−Ｃ４アルキル基（好適
には、水素、メチル基である。）を示す。

第１工程は、化合物（１）を製造する工程で、数式（Ｉ
ＩＩを有するｄｌ−トランス−シクロヘキサノール類を
、−数式（ｍ）を有するビニル　カルデキシラート類又
は−数式（ＩＶ）を有する酸無水物の存在下、リパーゼ
と処理することＫよって達成される。

使用されるリパーゼは、例えばシュードモナス　リ、ｏ
−ゼ（Ｐｓｅｕ６ｏｍｏｎａｓ　Ｌｉｐａｓｅ　）、ブ
タ膵臓リパーゼ（Ｆｏｒｃｉｎｅ　Ｐａｎｃｒｅａｔ、
ｉｃ　Ｌｉ℃ａｓｅ　）、イースト　リノに一ゼ（Ｙｅ
ａｓｔＬｉｐａｓｅ　）等であり得、好適には、シュー
ドモナス　リパーゼ（％に好適には、シュードモナス・
フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅ
ｓｃｅｎｓ　）　ｄ３来のリパーゼ）である。

使用される化合物（佃）は、好適には、インプロペニル
アセテート、ビニルアセテート、イソプロペニルプロピ
オネート、ビニルプロピオネート、イソプロペニルベン
ゾエート等である。

使用される化合物（ＩＶ）は、好適には、無水酢散、無
水プロピオン飯、無水安息香酸である。

使用される不活性溶剤は１反応に関与しなければ特に限
定されないが、好適には、エーテル、イノプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ノオキサンのようなエーテ
ル類、被ンタン、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂
肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ノクロロエタン
、クロロホルム、四塩化炭素のような／・ロゲン化炭化
水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、アセトニトリルのようなニトリル類、ツメチルホル
ムアミド、ツメチルアセトアミドのようなアミド類をあ
げることができるが、好適には、エーテル類、脂肪族炭
化水素類、芳香！！戻戻水水素類ケトン類、ニトリル類
であり、さらに好適Ｋａ、エーテル類、脂肪族炭化水素
類、ケトン類、ニトリル類である。

反応温度は、通常０℃乃至５０℃（好適には、室温付近
）であり、反応に１ｉ！する時間は、＋）　／ンーゼＯ
ｓ類、反応温度等によって異なるが、１時間乃至４８時
間（好適ＫＦｉ、５時間乃至３０時間）である。

本反応の反応混合物には、目的化合物（りの他に、未反
応の高光学純度の（Ｉｓ、２８）−シクロヘキサノール
誘導体（ｎ′）が含まれるが。

○Ｈ光学活性な化合物（ｉｌのすぐれた製法であるばが９で
なく、化合物（Ｕ）から化合物（ＩＴつを光学分離する
ためのすぐれた方法である。

本発明の化合物（１１は、以下の方法に従って、容易に
香料等の合成重要中間体である非常に光学純度の高い化
合物（Ａ）　Ｋ導くことができる。

（ｖ）化合物＜１１は常法に従って反応混合物から採取するこ
とができる。

例えば、反応混合物を水洗あけ、水不溶性溶剤で抽出し
、溶剤を留去した後、化合物（１）と化合物（ｎ′）を
常法１例えば、カラムクロマトグラフィー等により分離
することＫよって得ることができる。

本反応は、収率、選択性にすぐれ、かつ化合物１１）及
び化合物（ｎ′）の分離が容易であるため、（Ｖｌ）（Ａ）上記式中、Ｒ１及びＲ２は、前述したものと同意義を示
す。

第２工程ハ、−散大（Ｖ）を有するスルホキ９ｒ体を製
造する工程で、不活性溶剤（例えば、メタノールのよう
なアルコール類又はアルコール類と水の混合溶剤）中、
化合物（１）　１に酸化剤（例えば、過ヨー１−’＃ナ
トリウムのような過ハロゲン酸アルカリ等）と、０℃乃
至５０℃（好適には、室温付近）で、３時間乃至４８時
間（好適には、５時間乃至２４時間）反応させることＫ
よって行われる。

第３工程は、−散大（Ｗ）を有するシクロヘキセニル　
力ルデキシラート体を製造する工程で、化合物（Ｖ）を
、必要に応じて減圧下（１０ｍＨｇ乃至１０１００１Ｉ
ＩＨ、不活性溶剤（例えば、四塩化炭素、ベンゼン、ト
ルエン等）の存在又は不存在下、スルフェン醗のトラッ
プ剤（例えば、炭酸カルシウム、シクロヘキセン等）の
存在又は不存在下、５０℃乃至２５０Ｃ（好適Ｋｔｌｉ
１００℃乃至２００℃）で、１時間乃至２４時間（好適
には、２時間乃至１０時間）加熱することＫよって行わ
れる。

第４工程は、化合物（人を製造する工程で、化合物（Ｖ
ｌ）を、不活性溶剤（例えば、メタノールのようなアル
コール類等）中、塩基（例えば、水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物又はナトリウムメトキシドのよ
５なアルカリ金属アルコキシド等）と、０℃乃至８０℃
（好適には、室温付近）で、５時間乃至４８時間（好適
忙は、１０時間乃至２４時間）反応させ、加水分解する
ことによって行われる。

また以下の方法に従っても本発明の化合物（１１は、非
常に光学純度の高い化合物（ＡＩＫ導くことができる。

ρ （■）上記式中、Ｒ１及びＲ２は、前述したものと同意義を示
す。第５工程、第６エ程及び第７エ程は、それぞれ前記
第４工程、第２工程及び第３工程と同様の操作によって
、反応が行われる。

〔発明の効果〕

本発明は、香料等の合成中間体として有用な非常に光学
純度の高いｆＦｔ）−２−シクロヘキセン−１−オール
（Ａｌの前駆体として極めて有用である（　ＩＲ，２Ｒ
）−シクロヘキシル　カル？キシラード類（【）を提供
するとと屯に、容易に入手し得るｄｌ−トランス−シク
ロヘキサノール類ｆＩＩ）を原料として、簡易な操作を
用い、高収率かつ非常に高−光学純度で化合物ｆｌ）を
製造する方法を提供するものである。

次に実施例及び参考例をあげ、本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例１トランス−２−７エニルチオシクロヘキサノール（ラセ
ミ体、４．１７９　）のイソプロピルエーテル溶液（５
０ｒＩＬｌ）にインプロペニル　アセテ−）　（４，４
ｄ）とり・ぐ−ゼＰＳ（アマノ製薬の製品、１０ｔ）を
加え、２３℃の水浴中で１５時間攪拌した。酵素を戸去
し、Ｆ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル＝５０
／ｌ）で精製し、２種の油状物を得た。

極性の低いものを蒸留し、標記化合物（２，３３ｆ）を
無色透明の油状物として得た。

沸点：１５３℃／　１．８　ＨＨｇ旋光度：〔α］　２３＝　＋　６．８８　（ｃ　＝１．
２５　、ＣＨＣｌ３　）ｌスペクトル（ｖ””’３ｃｍ
−’）”　７３０ａｘマススペクト＃　（ｍ／ｅ）　：　２５０　（Ｍ”）Ｎ
ＭＲスペクト／ｌ／　（ＣＤＣｌ、　、δｐｐｍ　）　
：　１．２〜２．２（８Ｈ，ｍ）、３．１〜３．２　（
Ｉ　Ｈ、ｍ　）、４゜２５〜４．３５（ＩＦ（、ｍ）、
７．２〜７．５　（５Ｈ、ｍ　）、１．９２（３Ｈ，ｓ
）また、極性の高いものを蒸留し、（ＩＳ、２８）　−
２−フェニルチオシクロヘキサノール（１，８８ｒ）を
無色透明の油状物として得た。

沸点：１３７℃／　１．５　＋ｕ＋Ｈｇ旋光度：　Ｌα
〕’Ａ３＝＋７１．９°（Ｃ＝１．２１　、　ＣＩＩＣ
ｌ３）よりスペクトル（ν０Ｈ０１５ｃＷＬ−’　）　
：　３　ｓ　４０！ｎａＸマススペクトル（ｍ／ｅ）　：　２０８　（Ｍ”）ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ３．δｐｖｍ　）　：　１，２
〜２．２（８丁７　　、　　ｍ　　）　、　　２．７〜
２．８　５　　（Ｉ　　Ｈ、ｒｒ＝　　）　、　　３，
２５〜３．４／ＩＨ，ｍ）、７．２５〜７．５　（５Ｔ
（、ｍ　）得られ＊　（ｉ　＝　Ｉ　２Ｒ）−２−フェ
ニルチオシクロヘキサノールアセテートと（Ｉｓ、２３
）　−２−７エニルチオシクロヘキサノールの光学純度
は、光学活性カラム（ダイセル化学、Ｃｈｉｒａｌｃｅ
ｌ○Ｄ）！用いた高速液体クロマトグラフィー法（流出
溶剤：ｎ−ヘキサン／１−プロパ／　−＃　＝　９７７
３、流速：　１　′ＭＪ／ｍｉｎ　）　Ｋよって法定し
、その結果いづれの化合物も９９％ｅｅ以上の光学純度
であった。

実施例２−８種々の溶剤を用いて２３℃で２４時間攪拌する外、実施
例１と同様に反応を行った。その結果を法衣に示す。

２　　イソプロピルエーテル　　　　５０３　　！１−
ヘキサン　　　　　　　　５０４　　アセトニトリル　
　　　　　　４９５　　アセトン　　　　　　　　　　
ラ０６　　テトラヒドロフラン　　　　　５０７　　ノ
オギサン　　　　　　　　　４５８　　ベンゼン　　　
　　　　　　　３８市）反応液中とは、未反応の原料及
び目的化合物以外は存在しなかった。

実施例２−８で得られた（Ｈ（，２Ｆ＋）　−２−フェ
ニルチオ−１−シクロへ番シル　アセテートの光学純度
は、すべて９９％Ｐｅ以上であった。

実施例９アシル化剤として、イソプロペニル　アセテートの代わ
りに無水酢酸を用い、２３℃で２４時間攪拌する外、実
施例１と同様に反応を行った。原料の転換率Ｆ１４９．
８俤であり、（ＩＲ，２Ｒ）−２−フェニルチオシクロ
ヘキサノールの光学純度Ｆｉ９９優ｅｅであった。

参考例１ｆＲｌ−２−７クロヘキセンー１−オール（１１（Ｒ１
−２−シクロヘキセン−１−オールアセテート実施例１　テ得ｋ　（ＩＲ，２Ｒ）　−２−フェニルチ
オ−１−シクロヘキシルアセテートｃ２．３３ｔ）ｋメ
タノール及び水の１；１混液（４６ｄ）に溶かし、過ヨ
ード酸ソーダ（２，１９Ｆ）を加え、室温で一夜攪拌し
た。不溶物を戸去した後、メタノールを減圧下に留去し
、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水及
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸す）　１７ウム上で乾燥後
、溶媒を留去した。残渣の油状物忙炭酸カルシウム（１
，３ｔ　）を加え、減圧下（２０ｙｔｒｒｎＨｇ　）、
１５０℃の油浴中加熱し、熱分解させ、生成物を蒸留し
た。生成物を更に蒸留し、標記化合物０．９５３２を得
た。

沸点ニア７℃／２０肩１■ 旋光度、　（ａ）、　＝＋２０５．４７°（ｃ＝１６１
　、ＣＨＣユ、）ＩＲスペクトル（ｙｆ１１！ｌｌ１ｃ
ｍ−’　）　：　ｔ　７２５ｍ１エマススペクトルｍ／ｅ　：　１４０　（Ｍ”）ＮＭＲ、
ｘ、　ヘク）　Ａ＝　（ｃｒｃｌ、　、　Ｊｐｐｍ　）
　：　１．５〜２．２（６Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，
ｓ）、５．２〜５．３　（ＩＨ。

ｍ）、５．１５〜５．２　ｊ（ＩＨ、ｍ　）、５．９〜
６．０　（ｌＨ，ｍ　）（２＋（Ｒ１−２−シクロヘキ
セン−１−オール水酸化カリウム（０，４７６Ｆ）のメ
タノール溶液（２０ｄ）Ｋ参考例１（１１の７−ｔ＝テ
ート（０，９２Ｏｆ）を加え、室温下、−夜攪拌し、メ
タノールを留去した。水を加え、エーテルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥後、溶
媒を留去した。残渣を蒸留して０．４２９の標記化合物
を無色透明の油状物として得た。

沸点：８３℃／　３５　ｇ　ＨＪ＃　光ｆ　　二　〔α］：　３＝＋　１　３０．５８　
°　（ｃ　＝１．２　１　＋　Ｃ］）；１ｃ１　ｓ　）
ＮＭＲスペクト／ｌ／　（ＣＤＣｌ３．δｐｐｒｎ　）
二１．４〜２．４（７Ｈ，！！１）、４．０〜４．３　
（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、　５．５〜６．０（２Ｈ，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基又はＣ＿
１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ若しく
はハロゲンで置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ＾２は、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基又はＣ＿１−Ｃ＿
４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲン若し
くはニトロで置換されてもよいフェニル基を示す。）を有する（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキシルカルボキシラ
ート類。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾２は、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基又はＣ＿
１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ハロ
ゲン若しくはニトロで置換されてもよいフェニル基を示
す。）を有するｄｌ−トランス−シクロヘキサノール類を、不
活性溶剤中、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾１は、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基又はＣ＿
１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ若しく
はハロゲンで置換されていてもよいフェニル基を示し、
Ｒ＾３は、水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基を示
す。）を有するビニルカルボキシラート類又は一般式（Ｒ＾１ＣＯ）＿２Ｏ（式中、Ｒ＾１は、前述したものと同意義を示す。）を
有する酸無水物の存在下、リパーゼと処理することを特
徴とする請求項第１項記載の化合物の製法。
（３）不活性溶剤が、有機溶剤である請求項第２項の製
法。