JPH0687851A - 第３ブチル（３ｒ，５ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサノエートの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を製造す
るための中間体化合物である、第３ブチル（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン
−３，５−ジヒドロキシヘキサノエートの製造方法の提
供。 【構成】 エチルω−ベンジルオキシアセトアセテート
を非対称的に水素添加してエチル２（Ｓ）ヒドロキシ−
３−ベンジルオキシブチレートとし、この化合物をクラ
イゼン縮合に付してβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシ
エステルに変換し、このエステルをジアステレオ選択的
還元によって第３−ブチル３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−６−ベンジルオキシヘキサノエートに変換し、
このエステルの二つのヒドロキシ基をイソプロピリデン
ジオキシ基に変換し、ベンジル保護基を離脱することか
らなる

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】式Ｉ

【化７】 の第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−
イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノエー
トは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を製造する
ための価値ある構造的要素である〔US特許No. 4,970,31
3およびNo. 4,977,279に相当するEP-A-0319847; H. Jen
dralla等, J. Med. Chem. 34, 2962 (1991) およびその
中に引用されているより初期の文献およびドイツ特許出
願P 4128345.7〕。経口投与後、上記阻害剤はヒトにお
ける血漿コレステロールのレベルを低下し（M.J.T.M. M
ol等, Lancet 1986, 936）そしてそれによって冠動脈心
疾患の危険を減少する〔LRC-CPPT J.Am. Med. Assoc. 2
51, 351および365, (1984)〕。

【０００２】（４Ｓ,６Ｓ）−７−ベンジルオキシ−４,
６−ジヒドロキシヘプト−１−エンから出発して式Ｉの
化合物を製造する方法が、ドイツ特許出願Ｐ ４１ ２８
３４５.７において提案されている。

【０００３】Ｌ−リンゴ酸から出発して式Ｉの化合物を
製造する方法が、ＥＰ−Ａ−０３１９８４７に記載され
ている。上述した方法によって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼの阻害剤は、実験室的規模では容易に入手するこ
とができる〔J. Med. Chem.34, 2962 (1991）における
合成経路と比較参照〕。しかしながら、拡大された工業
的規模においては、この方法は余りに多くの問題を生ず
る。主な問題は、すべての中間体および式Ｉのシントン
（synthon）の非結晶性であり、数回のクロマトグラフ
ィー精製が必要である。

【０００４】式Ｉの化合物は、商業的価格のエチルω−
クロロアセトアセテートからまたは１つの合成工程を省
略して、同様に商業的に入手できるエチルω−ベンジル
オキシアセトアセテートから有利に製造することができ
るということが見出された。それ故に、本発明は、式II

【化８】 のエチルω−ベンジルオキシアセトアセテートを非対称
的に水素添加して式III

【０００５】

【化９】 のエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブ
チレートを得、式IIIのβ−ヒドロキシエステルを、ク
ライゼン縮合によって式IV

【化１０】 のβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルに変換
し、式IVの得られたエステルをジアステレオ選択的還元
によって式Ｖ

【化１１】 の第３ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−ベン
ジルオキシヘキサノエートに変換し、式Ｖのジヒドロキ
シエステルのヒドロキシル基を保護して式VI

【化１２】 のアセトニドを形成し、そして、ベンジル保護基を式VI
のアセトニドから除去して式Ｉの化合物を形成させるこ
とからなる式Ｉの化合物の製法に関するものである。

【０００６】式IIの化合物は、商業的に入手するかまた
はエチルω−クロロアセトアセテートから既知方法で得
ることができる。方法の原理は、次のスキームから明ら
かである。

【０００７】

【化１３】

【０００８】本発明の方法は、以下のようにして好都合
に実施される。β−ケトエステルIIは、既知の方法でエ
チルω−クロロアセトアセテートから得られそして薄フ
ィルム蒸発器上の真空蒸留によって数kgの規模で困難な
しに精製することができる。化合物IIの非対称水素添加
は、式IIIのエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジ
ルオキシブチレートを与える。非対称水素添加は、好ま
しくは触媒の簡単な反応の場所における（in-situ）製
造〔M.Kitamura等, Tetrahedron Lett. 32, 4163(199
1)〕を使用したルテニウム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ
触媒（ＢＩＮＡＰは、２,２′−ビス−（ジフェニルホ
スフィノ）−１,１′−ビナフチルである）を使用し
て、Y. Noyoriの原理〔M. Kitamura等, Tetrahedron Le
tt. 29, 1555 (1988)〕によって実施される。式IIの具
体的な基質に対する非対称水素添加は、文献（M. Kitam
ura等, J.Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629〜631頁）に
記載されているけれども、それは、触媒ＲｕＢｒ
₂〔（Ｓ）−ｂｉｎａｐ〕を使用して高い水素圧（１０
０気圧）下で比較的貧弱なエナンチオ選択性（７８％ｅ
ｅ）および比較的貧弱な基質／触媒比（Ｓ／Ｃ ７００
／１）をもって行われる。上記触媒ＲｕＢｒ₂〔（Ｓ）
−ｂｉｎａｐ〕は、脚注９（６３０頁）によれば、２当
量のＨＢｒで得ることが困難であるＲｕ(ＯＣＯＣＨ₃)₂
(ＢＩＮＡＰ）を処理することによって製造しなければ
ならない。本発明者等は、エナンチオ選択性（９８％ｅ
ｅまで）、実用性〔容易に入手できる反応の場所におけ
る（in-situ）触媒（反応の場所における塩化ルテニウ
ム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒）の使用、実質的に
低い水素圧（＜５気圧のＨ₂）の使用〕およびこの反応
の経済性（実質的に１０００：１より大なるＳ：Ｃ）を
有意に改善した。好ましくは、それは、上昇した温度お
よび弱い水素圧下で極性溶剤を使用して、特に好ましく
は４気圧の水素下１００℃でエタノール中で６〜１２時
間オートクレーブ中で実施される。特に好ましい操作に
おいては、溶剤を後で真空中で除去しそして残留物を、
薄フィルム蒸発器上における真空蒸留により精製する。
数kgの規模において、この反応は、約２０００：１まで
の基質／触媒比を使用して実施することができる。式II
Iの蒸留した化合物は、＞９８％の化学純度（ＧＣ）お
よび９６〜９８％ｅｅの光学純度〔Chiralcel^R OD上の
ＨＰＬＣ分析またはオプチシフト（Optishift)^Rを使用
した¹Ｈ−ＮＭＲ分析〕を有す。収率は、蒸留後９０〜
９７％である。酢酸第３ブチルのエノレートの過剰を使
用した化合物IIIのクライゼン縮合は、式IVのβ−ケト
−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルを与える。好ましく
は、エタレート４当量を、ＴＨＦ中−４０℃におけるＬ
ＤＡ（ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである）
４当量との反応により製造しそして室温で化合物IIIと
反応させて化合物IVを得る。この化合物は、結晶性であ
りそして数kgの規模で再結晶によってまたはその臭化リ
チウム複合体（ＵＳ ４,４５２,９９４と同様に）を経
て精製することができる。７５〜９０％の収率で得られ
る式IVの化合物は、９７.５％±１％ｅｅの光学純度（C
hiralcel OD上のHPLC分析）を有す。式IVの粗製の精製
されない化合物をさらに反応させて（実施例参照）、高
い品質の式Ｉの最終生成物を与えることもできる。

【０００９】式Ｉの構造要素を製造する全体の合成順序
において、式IIおよびIIIの化合物は蒸留により容易に
精製することができそして式IVおよび（または）式Vの
化合物は臭化リチウム複合体を経て容易に精製すること
ができるので、中間体のクロマトグラフィー精製は、実
施する必要がない。

【００１０】式IVの精製されたまたは精製されない生成
物は、非常に高いレベルのジアステレオ選択性をもっ
て、式Ｖの第３ブチル３（Ｒ）,５（Ｒ）−ジヒドロキ
シ−６−ベンジルオキシヘキサノエートに還元すること
ができる。この還元は、メタノール中で水素化硼素ナト
リウム／トリエチルボランを使用して低温度で実施され
る〔K. Narasaka, F.C. Pai, Tetrahedron 40, 2233 (1
984)〕。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の正確な相
対的配置を生じさせるこの原理の使用は、既知である
〔EP-A-0319847; F.G. Kathawala等, Helv. Chim. Acta
69, 803 (1986)〕。化合物Ｖの２個のヒドロキシル基
をアセトニドとして保護して化合物VIを形成させる。好
ましくは、この反応は、触媒としてｐ−トルエンスルホ
ン酸を使用し、アセトン、ジメチルアセタール（２,２
−ジメトキシプロパン）を使用して実施される（収率＜
９５〜１００％）。式VIのベンジル保護基は、好ましく
は、パラジウム付炭素を使用しそして約１０バールの水
素下で酢酸エチル中で触媒水素添加（Ｐ.４１２８３４
５.７参照）することにより除去することができる。式
Ｉの最終の構造要素は、蒸留によってまたはさもなけれ
ばクロマトグラフィーによって（損失して）精製するこ
とができる。精製後、式Ｉの化合物（＞９５％ｅｅおよ
び化学純度＞９９％）が、約７０％の収率で得られる。
結果として、式IIの商業的に入手できるエステルからの
式Ｉの化合物の全体の収率は、５工程にわたって、約４
０％である。

【００１１】光学的に純粋なＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤を製造するための化合物Iの使用は、ＥＰ−Ａ
−０３１９８４７に記載されている。

【００１２】以下の実施例は、新規な方法の好ましい実
施化に相当する。これらの実施例は、使用される試薬、
触媒、溶剤、反応温度、圧力、反応時間、および処理方
法、精製および分析に関して、方法を限定するものでは
ない。

【００１３】実施例１ エチルω−ベンジルオキシアセトアセテートII

【化１４】

【００１４】ＮａＨの５５〜６０％濃度の分散液７.３
５kgを、トルエン１０１.３リットルに懸濁させる。ベ
ンジルアルコール１６.４６リットルを、２０〜２５℃
で１時間の時間内で滴加する。反応は、僅かな発熱反応
である（塩水による僅かな冷却を行う）。次に、混合物
を、約２時間撹拌する。この時間において、その上の水
素発生は、観察できない。エチルクロロアセトアセテー
ト１２.５kgを、２０〜２５℃で１.５時間の時間内で滴
加する（僅かな発熱反応、塩水で冷却）。その後、混合
物をＲＴでさらに２時間撹拌する。ＧＣによる監視は、
エチルクロロアセトアセテートの完全な反応を示す。混
合物を、２Ｎクエン酸（水６７.７５リットル中クエン
酸９.６４kg）７５.５０リットルを使用して僅かに酸性
（約pH４）にし、トルエン１０.００リットルを加えそ
して混合物を撹拌しながら抽出する。水性相を、再び、
撹拌しながらトルエン１０.００リットルで１回抽出す
る。合した有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥しそして回
転蒸発器上で濃縮する。得られた油を、それぞれの場合
においてｎ−ヘプタン２.５リットルを使用して２回撹
拌する（ＮａＨの白色の油を除去するために）。この油
を分離する。さらに若干の油が分離されてくるので、合
したヘプタン混合物を、撹拌容器中で一夜放置する。こ
の油を、次の朝分離する。全体の油を、０.５ミリバー
ルにおいて２段階の薄フィルム蒸発器（第１のマントル
温度１３０℃、第２のマントル温度１７０℃）で蒸留す
る。

【００１５】化合物IIの収量：１１.８３kg＝６５.６
％、沸点≒１７０℃／０.５トール。 分析：２５ｍの“溶融シリカ”ＯＶＩキャピラリーカラ
ム、インジェクター２５０℃、デテクター２８０℃、カ
ラム温度２分１００℃〜３０℃／分で１４０℃、６.５m
n。tret：ベンジルアルコール１.２分、エチルクロロア
セトアセテート２.０分、式IIの化合物II ７.１分。

【００１６】実施例２ エチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブチ
レートIII 固体の反応の場所における触媒を使用した非対称水素添
加

【化１５】

【００１７】原理：M. Kitamura等, Tetrahedron Lett.
29, 1555 (1988); simplified catalyst preparation,
M. Kitamura等, Tetrahedron Lett. 32, 4163 (199
1)。 （ａ） 触媒の製造 １０mlのフラスコに、塩化ベンゼンルテニウム二量体４
３.５mgおよび（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ １１３.７mgを充填
する。アルゴンを５分間泡立ち導入したＤＭＦ３mlを、
アルゴンを充填したこのフラスコに一度に注加する。得
られた溶液（Kitamura等によれば懸濁液）を、アルゴン
下１００℃（前もって加熱した油浴）で１０分加熱す
る。この暗赤色の溶液を、冷却しそしてはげしく撹拌し
ながら、５０〜７０℃でポンプ真空下で濃縮し（約５
分）そして残った固体を、完全な高真空下でさらに３０
分乾燥する。それをＲＴに冷却し、アルゴンを導入しそ
してアルゴン下で壁をへらでけずり落す。

【００１８】（ｂ） 化合物IIIの製造 無水のエタノール４０.０ml中のケトエステル（実施例
１からの）４１.１ｇの溶液に、振盪オートクレーブ中
の２５０mlのガラスインサート中でアルゴンを２時間泡
立ち導入する。上記触媒８５.０mg（ＲｕＣｌ₂〔（Ｒ）
−ＢＩＮＡＰ〕として計算して１０７μモル）を加え
る。ガラスインサートをアルゴン−充填バルーンで密閉
する。触媒は、撹拌中に完全に溶解する。このインサー
トを、Ｎ₂−充填オートクレーブ中に挿入する。空気、
Ｎ₂およびアルゴンの残留物を、５０気圧のＨ₂の３回の
注入および緩慢な圧力放出により除去する。それから、
２気圧のＨ₂を注入する。オートクレーブを、１００℃
に加熱する。それから、Ｈ₂圧力を正確に４気圧に調節
する。振盪を１００℃で６時間行う。オートクレーブ
を、一夜ＲＴに冷却する。

【００１９】フラッシングをＮ₂で行いそしてオートク
レーブを開放する。溶液を回転蒸発器中で濃縮する。黄
色の油が得られた。ＧＣは、（粗製生成物のＧＣ純度９
８.５％）の生成物への出発物質の定量的変換を示す。
この粗製生成物を、３／８″cmのVigreuxカラムを経て
分溜する。

【００２０】フラクション１． 沸点80〜105℃／0.01トール；浴140〜150℃； 無色の油
1.00ｇ フラクション２． 沸点107〜112℃／0.01トール；浴150℃； 無色の油
8.55ｇ フラクション３． 沸点114〜116℃／0.01トール；浴150℃； 無色の油
29.20ｇ フラクション４． 沸点116〜118℃／0.01トール；浴150〜180℃；無色の油
0.62ｇ 無色の油 39.37ｇ 全体の収量：３９.３７（１６５ミリモル）＝理論値の
９５％ ＧＣ分析 フラクション１． 生成物純度７７.０％≒出発物質１
６.０％→廃棄した フラクション２． 生成物純度９５.２％≒出発物質１.
４％ フラクション３． 生成物純度９９.７％≒出発物質０
％ フラクション４． 生成物純度９４.３％≒ − 透明なフラクション（２−４）の収量：３８.３７ｇ
（１６１ミリモル）＝理論値の９２.５％ フラクション２＋３の旋光度：無水の非変性ＥｔＯＨ
５ml中５９.０mg、すなわちＣ＝１.１８；測定：２０
℃、Ｄ線：−０.１０５

【００２１】

【数１】 光学純度ＨＰＬＣ： フラクション３：９８％ｅ
ｅ 光学純度（オプチシフト）：フラクション２：＞９５％
ｅｅ

【００２２】実施例３ エチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブチ
レートIII ＤＭＦ溶液中の反応の場所における触媒を使用した非対
称水素添加

【化１６】

【００２３】触媒のＤＭＦ溶液を濃縮乾固しないで、溶
液として、アルゴン下でエタノール性基質溶液に添加す
る点において相違する以外は、触媒製造および水素添加
の遂行は、実施例２により行う。基質／触媒比は、１０
００：１である。水素添加は、１００℃／４気圧のＨ₂
圧で６時間行う。粗製生成物を高真空下で分溜する。

【００２４】フラクション１．９０〜１００℃／≒０.
０１トール；無色の油０.８３ｇ；−廃棄した フラクション２．１１１〜１２０℃／≒０.０１トー
ル；無色の油１１.８４ｇ−純度（ＧＣ）：９８.０％ フラクション３．１２３〜１２５℃／≒０.０１トー
ル；無色の油２７.７４ｇ−純度（ＧＣ）：９７.９％ 透明なフラクション（２＋３）の収量；３９.５８ｇ
（１６６ミリモル）＝理論値の９５.４％ フラクション２＋３の旋光度：無水の非変性ＥｔＯＨ
５ml中５８.９mg、すなわち、Ｃ＝１.１７８；測定：２
０℃、Ｄ線：−０.１０７

【００２５】

【数２】 光学純度（オプチシフト）：フラクション２：＞９５％
ｅｅ

【００２６】実施例４ エチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブチ
レートIII ＤＭＦ溶液中の反応の場所における触媒を使用した非対
称水素添加 物質： ケトエステルII １０kg （Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ １８.０ｇ 塩化ベンゼンルテニウム（II）二量体 ７.０ｇ トルエンで変性した無水エタノール １０リットル Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ９００ml

【００２７】Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２.０リット
ルを、４Ａ分子ふるいから高真空下で新らしく留去す
る。中央フラクション（沸点３５〜４０℃）を集める。
新らしく蒸留したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド９００m
lを、はじめに、撹拌磁石、アルゴン−充填管および気
泡カウンターを有する２リットルのフラスコに導入しそ
してアルゴンを泡立ち導入する。（Ｒ）−（＋）−ＢＩ
ＮＡＰ １８.０ｇおよび塩化ベンゼンルテニウム（II）
二量体７.０ｇを加える。得られた溶液に、アルゴンを
１５分泡立って導入し、そして、それから、溶液にアル
ゴンを導入して泡立てをつづけるようにして、１００℃
に前もって加熱した油浴中に１０分深く浸漬する。得ら
れた透明な暗赤褐色の溶液を、アルゴン下で室温に冷却
する。その間に、無水のエタノール（トルエンで変性し
た）１０リットルおよびケトエステルII（実施例１から
の）１０kgを３０リットルの不銹鋼オートクレーブに充
填する。アルゴンのはげしい流れを、溶液に泡立って導
入する。触媒溶液を、加圧下で二重カニューレを使用し
てアルゴンを使用して加圧下で基質溶液に移す。

【００２８】オートクレーブを密閉しそしてそれから水
素でフラッシュする。２バールの水素を注入しそしてそ
れからオートクレーブを１００℃に加熱する。この温度
に達したら、水素圧を正確に４バールに調節しそして撹
拌をこれらの条件下で１２時間行う。オートクレーブを
冷却させる。ＧＣ分析を使用して、取出された試料は、
＞９９％の水素添加を示す。Chiralcel^R OD上のＨＰＬ
Ｃ分析は、精製生成物の９７.４％ｅｅを示す。オート
クレーブを窒素でフラッシュし、内容物を取出しそして
エタノールを真空除去する。次にＤＭＦを、６０℃の浴
温で高真空下で除去する。残留物を、薄フィルム蒸発器
上で蒸留（マントル温度１４０〜１５０℃、０.１トー
ル）する。淡黄色（殆んど無色）の油９.７０kg（理論
値の９６.２％）が得られた。ＧＣ純度：＞９８％。光
学純度（Chiralcel^R OD）：９７.１％。〔α〕_D ²⁰＝−
８.３°（無水のエタノール中Ｃ＝１.２）。（Ｒ）−
（＋）−ＢＩＮＡＰは、蒸留底部から回収することがで
きる（黒色の粘稠油）。

【００２９】実施例５ 第３ブチル３−オキソ−５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−ベ
ンジルオキシヘキサノエートIV

【化１７】

【００３０】物質： ジイソプロピルアミン ９.４リットル（６６モル） ＴＨＦ（カールフイッシャにより無水） １３.４リッ
トル ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１５％強度） ４３.６リ
ットル＝２９.６５kg（６９.７６モル） 酢酸第３ブチル ９.０リットル（６７.６モル） 化合物III（実施例２、３または４から） ４kg（６.３
０モル） トルエン ３２リットル

【００３１】ジイソプロピルアミン９.４リットルを無
水のＴＨＦ ９.４リットルに溶解しそしてｎ−ＢｕＬｉ
２９.６５kgを、０℃で滴加する。混合物を、次に室温
で３０分撹拌しそしてそれから−４０℃に冷却する。酢
酸第３ブチル９リットルをこの温度で滴加する。次に、
混合物を、−４０℃で１時間撹拌する。それから、ＴＨ
Ｆ４リットルに溶解した化合物III ４kgを滴加する。次
に混合物を、−４０℃で２時間撹拌する。その後、水
７.４リットルを、さらに冷却することなしに加えそし
てそれから混合物を、１０分撹拌する。次に、混合物
を、それぞれの場合においてトルエン１６リットルを使
用して２回抽出する。合したトルエン−ヘキサン相を乾
燥しそして回転蒸発器上で濃縮する。生成物は、回転蒸
発器上で半固体となる。収量：化合物IV ８.０kg＝１５
５.７％。

【００３２】実施例６ 臭化リチウム複合体を経た実施例５からケトエステルIV
を精製する選択 実施例５からの粗製生成物６２ｇを、石油エーテル（４
０〜８０℃）２６０mlに溶解する（必要な場合は、それ
から、透明な溶液が得られるまでトルエンを滴加す
る）。無水の臭化リチウム５５ｇを加えそしてそれから
懸濁液を、湿気を除きながら、１時間撹拌する。臭化リ
チウムの複合体を、吸引濾去しそして石油エーテル５０
mlで洗浄する。この結晶を、水１００mlおよびメチル第
３ブチルエーテル２５０mlに導入しそして混合物を、は
げしく３０分撹拌する。有機相を、分離しそして溶剤を
真空除去しそして油状残留物をジイソプロピルエーテル
１００mlにとる。これをなす場合において、結晶化がは
じまる。固体を、吸引濾去し、ジイソプロピルエーテル
２０mlで洗浄しそして真空乾燥する。無色の固体IV ２
９ｇ（β−ヒドロキシエステルIIIを基にして理論値の
８２％）が得られる。この化合物IVは、粗製生成物とは
異なって、殆んど完全にエノール形態（¹Ｈ−ＮＭＲ）
で存在する。融点１３６℃。

【００３３】実施例７ 第３ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−ベンジ
ルオキシヘキサノエートＶ

【化１８】

【００３４】物質： 化合物IV（実施例５） ２.７７kg（１００％＝１.９４
kg＝６.２９モル） ＴＨＦ ２４.５リットル トリエチルボラン（ヘキサン中１モル） １３.３リッ
トル 水素化硼素ナトリウム ６８０.９ｇ メタノール １７.５リットル 過酸化水素 １３.７５リットル

【００３５】化合物IV ２.７７kgを、２０〜２５℃でＴ
ＨＦ ２４.５リットルに溶解する。次に、トリエチルボ
ラン１３.３リットルを、比較的すみやかに同じ温度で
加える。反応は、吸熱性である。次に、混合物を２０〜
２５℃で１０分撹拌しそしてそれから−６０℃に冷却す
る。水素化硼素ナトリウム６８０.９ｇを、この温度で
加える。この添加は、また何れの発熱反応とも関係な
い。その後すぐに、メタノール１１.５リットルの滴加
をはじめる（約１.５〜２時間の間、最高−６０℃まで
の発熱反応）。添加完了したら、混合物を、次に−６０
℃で２時間撹拌する。約１.５時間（ＴＬＣ監視）後、
混合物を反応器から取出しそして供給容器に加える。３
５％強度の過酸化水素１３.７５リットルを、水１３.７
５リットルおよびメタノール６リットルと一緒に、冷却
した反応器に加えそして上記混合物を、撹拌および冷却
しながら、０℃〜最高１５℃において、完全なドライ−
アイス冷却と関連（約１時間の間）させて、供給容器か
ら計量導入する。添加完了したら、混合物を、ＴＨＦで
処理する。水性相を分離しそしてそれぞれの場合におい
てトルエン１３リットルを使用して２回および酢酸エチ
ル１３リットルで１回撹拌することにより抽出する。得
られた有機相を回転蒸発器上で濃縮する。収量：淡黄色
の油（化合物Ｖ）２.２０kg＝１２２.６％。

【００３６】実施例８ 第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３,５
−Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサ
ノエートVI

【化１９】

【００３７】物質： “ジオール”（実施例７からの化合物Ｖ） ２.２kg
（７.０８７モル） アセトン ３０リットル ２,２−ジメトキシプロパン １.５０６kg（１４.１７
モル） ｐ−トルエンスルホン酸 ０.１３５kg（０.７０８モ
ル） 酢酸エチル ５リットル

【００３８】化合物Ｖ ２.２kgを、室温で、アセトン３
０リットルに溶解する。２０〜２５℃の温度で、９８％
強度の２,２−ジメトキシプロパン１.５０６kg（＝１.
７７８リットル）そして次にｐ−トルエンスルホン酸水
和物０.１３５kgを加えそして次に混合物を、これらの
温度で３時間撹拌する。もとの無色の溶液は、１〜２時
間後に徐々に黄色に変化する。混合物を、２５℃で一夜
放置する。それを、次の朝、真空濃縮し、そして残留物
（油）を、酢酸エチル５リットルに溶解する。それか
ら、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液２.５リットルで１
回および飽和ＮａＣｌ溶液２.５リットルで１回洗浄す
る。それから、それを、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、清浄化
しそして真空濃縮する。粗収量：油２.３８kg（理論値
の９６％）。

【００３９】実施例９ 第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−Ｏ
−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノエ
ート（Ｉ）

【化２０】

【００４０】物質： 実施例８からの化合物VI ２.３８kg（６.７９モル） 酢酸エチル ３０リットル Ｐｄ／Ｃ（１０％） ０.２３８kg

【００４１】化合物VI ２.３８kgを、酢酸エチル３０リ
ットルに溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％強度）０.２３kg
をＮ₂下で加えそして水素添加を、撹拌オートクレーブ
中で、１０バールのＨ₂下で８時間行う。次の朝、反応
をＴＬＣにより検査する。反応がまだ終了していない場
合は、吸引濾過を行い、新しい触媒を加えそして水素添
加をつづける。水素添加が完了した場合に、混合物を触
媒から吸引濾去しそして回転蒸発器上で濃縮する。粗収
量：１.５５kg（理論値の８７.９％、油）。得られた油
を、２つのクロマトグラフィーカラム中で精製する。こ
のために、粗製油８kgを、ＭＴＢエーテル（メチル第３
ブチルエーテル）／シクロヘキサン（１：１）８リット
ルと一緒にＭＴＢエーテル／シクロヘキサン（１：１）
で浸液したシリカゲルカラム１５kg上に吸着させそして
同じ流れ混合物で溶離する。５０リットルはじめの溶離
液は捨てる。その後、５リットルずつの２０のフラクシ
ョンをとりそしてＴＬＣで検査する。生成物フラクショ
ンを回転蒸発器上で濃縮する。

【００４２】収量：化合物Ｉ ６００ｇ（エステル縮合
から出発して、すなわち、実施例５から出発して、４工
程にわたって４３.６％の収率が得られる）。

【００４３】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） 式II

【化２１】 のエチルω−ベンジルオキシアセトアセテートを非対称
的に水素添加して式III

【化２２】 のエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブ
チレートを得、式IIIのβ−ヒドロキシエステルをクラ
イゼン縮合によって式IV

【化２３】 のβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルに変換
し、

【００４４】式IVの得られたエステルを、ジアステレオ
選択的還元によって式Ｖ

【化２４】 の第３ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−ベン
ジルオキシヘキサノエートに変換し、式Ｖのジヒドロキ
シエステルにおけるヒドロキシル基を保護して式VI

【化２５】 のアセトニドを形成させ、そしてベンジル保護基を式VI
のアセトニドから除去して式Ｉの化合物を形成させるこ
とからなる式Ｉ

【化２６】 の第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−
Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノ
エートの製法。

【００４５】２） 化合物IIIを与える化合物IIの非対
称水素添加を、反応の場所における塩化ルテニウム（I
I）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒を使用して高い基質／触
媒比で実施する請求項１記載の方法。 ３） 化合物IIIを与える化合物IIの非対称水素添加
を、（ａ） 高い基質／触媒比（＞＞１０００：１）
で、（ｂ） 非常に容易に入手し易い反応の場所におけ
る塩化ルテニウム（II）−（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ触媒を使
用して、そして（Ｃ） 工業的見地から簡単に実施でき
る低水素圧（＜５atm Ｈ₂）下で実施する請求項１記載
の方法。 ４） 化合物Ｉを、中間段階としてのクロマトグラフィ
ー処理を行うことなしに高い化学的純度および光学的純
度で得る請求項１記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クルト・ケセラー ドイツ連邦共和国デー−6232バートゾーデ ン・アム・タウヌス．グルツクシユトラー セ20アー

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式II 【化１】 のエチルω−ベンジルオキシアセトアセテートを非対称
   的に水素添加して式III 【化２】 のエチル２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシブ
   チレートを得、 式IIIのβ−ヒドロキシエステルをクライゼン縮合によ
   って式IV 【化３】 のβ−ケト−δ−（Ｓ）−ヒドロキシエステルに変換
   し、 式IVの得られたエステルを、ジアステレオ選択的還元に
   よって式Ｖ 【化４】 の第３ブチル３(Ｒ),５(Ｓ)−ジヒドロキシ−６−ベン
   ジルオキシヘキサノエートに変換し、 式Ｖのジヒドロキシエステルにおけるヒドロキシル基を
   保護して式VI 【化５】 のアセトニドを形成させ、 そしてベンジル保護基を式VIのアセトニドから除去して
   式Ｉの化合物を形成させることからなる式Ｉ 【化６】 の第３ブチル（３Ｒ,５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３,５−
   Ｏ−イソプロピリデン−３,５−ジヒドロキシヘキサノ
   エートの製法。