JP3598133B2 - 水素化方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化９】
【０００３】
（式中、Ｒ１ 及びＲ２ は、αまたはβ位以外の位置がＯ原子により場合により中断されていてもよいアルキル、または場合により置換されていてもよいベンジルを表し；Ｒ３ は、水素、低級アルキル、場合により置換されていてもよいベンジル、−ＣＯ−Ｒ４ 、−ＣＯＯＲ４ または−ＣＯＮＲ４ ２を表し；そしてＲ４ は、低級アルキルまたはアリールを表す）で示される光学活性化合物を製造するための新規な触媒的方法に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は公知の化合物であり、薬学的に有用な最終産物の貴重な中間体である。それらは、例えば ＥＰ ４４３ ４４９ に記載されているように、膵リパーゼ阻害用の薬剤に変換することができる。
【０００５】
本発明の目的は、式（Ｉ）の光学活性化合物を直接に得る手段を見つけることであり、その結果その後のラセミ体分割を不要にすることである。
【０００６】
本発明による方法は、一般式（ＩＩ）：
【０００７】
【化１０】
【０００８】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ は，上記の意味を有する）で示される化合物を、光学活性で、好適にはアトロプ異性のジホスフィン配位子と第ＶＩＩＩ属金属との錯体の存在下で、不斉水素化することからなる。
【０００９】
本発明の方法のための光学活性な金属−ジホスフィン錯体として、一般式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）または（ＩＩＩ−ｄ）：
【００１０】
【化１１】
【００１１】
（式中、Ｘは、ＢＦ４ − 、ＣｌＯ４ − 、Ｂ（フェニル）４ − 、ＳｂＦ６ − 、ＰＦ６ − またはＺ１ −ＳＯ３ − を表し；Ｘ１ は、ハロゲン化物を表し；Ｘ２ は、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼンまたはｐ−シメンを表し；Ｘ３ は、ハロゲン化物、ＣｌＯ４ − 、Ｂ（フェニル）４ − 、ＳｂＦ６ − 、ＰＦ６ − 、Ｚ１ −ＳＯ３ − またはＢＦ４ − を表し；Ｘ４ は、アニオンＺ２ −ＣＯＯ− またはアニオンＺ３ −ＳＯ３ − を表し；Ｚ１ は、ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化フェニルを表し；Ｚ２ は、低級アルキル、フェニル、ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化フェニルを表し；Ｚ３ は、低級アルキルまたはフェニルを表し；そしてＬは、（Ｓ）または（Ｒ）型の、式（ＩＶ）または（Ｖ）：
【００１２】
【化１２】
【００１３】
（上記式中、Ｒ５ 及びＲ６ は、各々独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ−（低級アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシメチルもしくは保護されたヒドロキシメチルを表すか、またはＲ５ 及びＲ６ は、一緒になって、下記式：
【００１４】
【化１３】
【００１５】
で示される２価の基を表し；Ｒ７ は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し；Ｒ８ 及びＲ９ は、各々独立に、シクロアルキル、非置換もしくは置換フェニルまたは五員複素芳香環を表すが、但し残基Ｒ８ 及びＲ９ の少なくとも一方は、置換フェニル環または五員複素芳香環を表し；Ｒ１０は、好適には５，５’位の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、アセトアミド、ニトロまたはスルホを表し；Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたはベンジルを表し；Ｒ１２は、低級アルキルを表すか、または両方のＲ１２は、一緒になって、ジもしくはトリメチレン基を表し；ｐは、ゼロまたは１、２もしくは３の数を表し；そしてｑは、３、４または５の数である）で示される光学活性アトロプ異性のジホスフィン配位子を表す）で示される光学活性ルテニウム錯体が特に考えられる。
【００１６】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物に関して、問題となる用語が単独で用いられるか組み合わせで用いるかに拘らず、下記の一般用語の定義が適用される。
【００１７】
「αまたはβ位以外の位置がＯ原子により場合により中断されていてもよいアルキル」という用語は、本出願の範囲では炭素原子数１から１７のアルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロピルオキシエチルなどを意味する。
【００１８】
「場合により置換されていてもよいベンジル」という用語は、ベンジルまたは２、３、４、５及び／もしくは６位が低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されているベンジル、例えば４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、３−メチルベンジルなどを包含する。
【００１９】
本発明の範囲では低級アルキルは、炭素原子数１から５の直鎖または分岐鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはｔｅｒｔ−ペンチルを意味する。「低級アルコキシ」という用語は、そのアルキル残基が前記の意味を有する基を意味する。
【００２０】
本出願の範囲では、アリールは、非置換フェニル残基のみでなく、オルト位、メタ位もしくはパラ位のモノ置換または多置換フェニル残基を意味する。特に考慮される置換基は、低級アルキルもしくは低級アルコキシル基またはハロゲン、特に塩素である。フェニル及びトリルは、特に好適なアリール基である。
【００２１】
ハロゲンまたはハロゲン化物は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、特に塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２２】
「ハロゲン化低級アルキル」という用語は、本出願の範囲では可変数のハロゲン原子、特に塩素またはフッ素を有する炭素原子数１から４のアルキル基を意味する。特に好適なハロゲン化低級アルキル基は、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどのような、過フッ素化及び過塩素化低級アルキルである。
【００２３】
「ハロゲン化フェニル」という用語は、好適には過フッ素化フェニルまたは過フッ素化ビフェニルを意味する。
【００２４】
「ジ−（低級アルキル）−アミノ」という用語は、本発明の範囲では例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを意味する。
【００２５】
ヒドロキシル基の保護基として、本発明の範囲では、特に、例えばベンジル、アリル、ベンジルオキシメチル、低級アルコキシメチルまたは２−メトキシエトキシメチルのような通常のエーテル形成基が考えられる。
【００２６】
シクロアルキルは、本発明の範囲では炭素原子数５から８の環状アルキル基が包含されるが、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２７】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物に関して、置換フェニルとは、電子供与基、例えば式（ＶＩ− ａ）、（ＶＩ− ｂ）又は（ＶＩ− ｃ）：
【００２８】
【化１４】
【００２９】
（式中、Ｙは、（−ＣＨ２ −）ｍ 、酸素、硫黄または−Ｎ−Ｒ１７を表し；Ａ及びＡ’は、各々独立に，−ＣＨ２ −、−ＣＲ１３Ｒ１４−、酸素、硫黄または−Ｎ−Ｒ１７を表し；Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に，低級アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルまたはｔｅｒｔ−ペンチル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）もしくはベンジルを表すか、または残基Ｒ１３またはＲ１４の１つは、また水素を表し；Ｒ１５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルまたはトリエチルシリル）、ジ−（低級アルキル）−アミノもしくは低級チオアルキルを表し；Ｒ１７は、低級アルキル、特にメチルを表し；そしてｍは、整数１、２または３を表す）で示される基が、好適には３位または５位に置換したフェニルである。
【００３０】
「５員複素芳香環」という用語は、本出願の範囲では式（ＶＩ− ｄ）、（ＶＩ− ｅ）、（ＶＩ− ｆ）または（ＶＩ− ｇ）：
【００３１】
【化１５】
【００３２】
（上記式中、Ａは、酸素、硫黄または−Ｎ−Ｒ１７を表し；Ｒ１６は、水素、低級アルキル、特にメチルまたは低級アルコキシ、特にメトキシを表し；Ｒ１７は、低級アルキル、特にメチルを表し；そしてｎは、ゼロ、１または２を表す）で示される置換基を意味する。
【００３３】
本発明による式（Ｉ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の不斉水素化は、反応条件下で不活性な、適切な有機溶媒中で達成される。そのような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコールが考えられ、またはこのようなアルコールとハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサフルオロベンゼンなどとの混合物、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物、前述のアルコールとエステル、例えば酢酸エチルとの混合物、またはカルボン酸、例えばギ酸、酢酸などとの混合物、またはさらにケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはジエチルケトンとの混合物、または水との混合物を用いることができる。
【００３４】
好適には、この反応は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で、またはこのようなアルコールと前述のハロゲン化炭化水素との混合物、前述のエーテルとの混合物、ケトンとの混合物またはさらに水との混合物中で実施される。しかしながら、前述のアルコールまたは混合物、例えばメタノール／水またはメタノール／ジエチルエーテル／テトラヒドロフランなどが、本発明の方法に特に適している。
【００３５】
水素化は、温度が約０℃と約１００℃の間、好適には温度範囲約２０℃から約８０℃で、そして圧力が約１から約１００バール、好適には約５から約７０バールで実施することが好都合である。
【００３６】
水素化される式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｄ）の錯体中のルテニウムとのモル比は、約２０，０００と約２０の間に、好適には約１０，０００と約１００の間にあるのが好都合である。
【００３７】
式（ＶＩ）及び（Ｖ）の配位子は、公知の化合物であるか、公知の配位子の調製法と類似の方法で容易に調製することができる公知の化合物の類似化合物である。
【００３８】
例えば、Ｒ８ 及びＲ９ が同一である式（ＶＩ）及び（Ｖ）の化合物は、ＥＰ ３９８ １３２またはさらにＥＰ ３９８ １３２に記載されたように調製することができる。Ｒ８ 及びＲ９ が互いに異なる化合物の調製は、これと同様に達成されるが、例えばＥＰ ５４３
２４５に記載されたように２段階で達成される。
【００３９】
式（ＩＩＩ−ｂ）及び（ＩＩＩ−ｃ）の錯体は、それ自体公知の方法で調製することができる。式（ＩＩＩ−ｄ）の錯体は、適切な不活性有機溶媒または水性溶媒中で、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、ルテニウムを生成可能な化合物と反応させることによって調製できる。式（ＩＩＩ−ａ）の錯体は、化合物（ＩＩＩ−ｄ）からＨＸ（Ｘは、前述の意味を有するが、特にＢＦ４ − またはＣＦ３ ＳＯ３ − を表す）との反応によって調製することができる。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物のエナンチオ選択水素化は、好適には式（ＩＩＩ−ａ）のルテニウム−ジホスフィン錯体の存在下で、特に式（ＩＩＩ−ａ）のルテニウム−ジホスフィン錯体及び過剰量のＨＸまたは別の適切な酸（例えば、過フッ素化カルボン酸）の存在下で、実施される。
【００４１】
本発明の範囲で、とりわけ、有用である式（ＩＶ）及び（Ｖ）の配位子の中で、式（ＩＶ）の配位子が好適である。特に好適な式（ＩＶ）の配位子は、Ｒ５ 及びＲ６ が同一であり、かつメチルまたはメトキシを表し、ｐがゼロでであり、Ｒ８ 及びＲ９ が同一であり、かつ置換フェニル、好適には式（ＶＩ− ａ）の基である配位子である。式（ＶＩ− ａ）（式中、Ｒ１３及びＲ１４は、同一であり、かつメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、メトキシ、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルを表し、Ｒ１５は、水素、メトキシまたはジメチルアミノを表す）の基は、特に好適である。
【００４２】
特に好適な式（ＩＶ）の配位子の例は、下記のとおりである。
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン〕（３，４，５−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジメチル−４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン〕（ＤＭＡＸｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル）ホスフィン〕（３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル）ホスフィン〕（３，５−ＴＥＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｔＰｅｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン〕（Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｉＰｒ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス３，５−ジｔｅｒｔ−ペンチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｔＰｅｎ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
【００４３】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明をなんら制約するものではない。実施例中に使用した略語は下記の意味を有する。
【００４４】
ＯＡｃ：アセトキシ
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ＨＶ：高真空：〜０．１ミリバール
ＧＣ：毛細管ガスクロマトグラフィー
生成物試料は、無水酢酸／ピリジンでアセチル化するか、またはピリジン中のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド／５％トリクロロシランでシリル化した。触媒含有試料は、塩化メチレンに溶解し、触媒を分離するために少量のシリカゲルを通して濾過した。
ｏ．ｐ．：（Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンの光学純度、〔α〕Ｄ ２０ ＝−４５．６゜（ｃ＝１、ジオキサン）
ｅｅ：３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンのエナンチオ過剰率。
メチルエーテルは、水素化により得られたか、または対応するジヒドロピロンをオルトギ酸メチル／メタノール及びｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いてメチル化して調製した。ｅｅの測定は、キラルセル−ＯＤ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ −ＯＤ）相上で高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって達成された。
ＤＨＰ：３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン（ジヒドロピロン）
ＤＨＰＭ：３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン（ジヒドロピロン メチルエーテル）
【００４５】
温度はすべて摂氏で表した。
【００４６】
【実施例】
実施例１
ａ）１９．６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のジ（η２ −アセタト）−（η４ −シクロオクタ−１，５−ジエン）ルテニウム（ＩＩ）及び６１．９ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰを、グローブボックス（アルゴン、＜１ｐｐｍ 酸素）中で、シュレンク管（Ｓｃｈｌｅｎｋ ｔｕｂｅ）中の７．５ｍｌのジエチルエーテル及び２．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を４０゜で一晩攪拌した。冷却後、２．５ｍｌ（０．０１５ｍｍｏｌ）の触媒溶液を６．５ｍｌのジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（３：１、ｖ／ｖ）に加え、得られた溶液を、７．５ｍｌのメタノール中の２６．３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５０パーセント水性ＨＢＦ４ の溶液で処理した。その黄色の触媒溶液を室温で１．５時間攪拌した。
【００４７】
ｂ）グローブボックス中で３０ｍｌオートクレーブのガラス・アッタチメントに１．０５ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１３．５ｍｌのメタノール、及びａ）に従って調製した触媒溶液（Ｓ／Ｃ ２００）を充填した。６０゜、６０バールで４８時間、磁石棒で攪拌しながら水素添加を実施した。
【００４８】
その黄色の水素添加溶液から溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて３５゜／２０ミリバールで蒸発させた。ＧＣ分析によると、残渣（１．０２ｇの黄色の結晶）は、５９％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１０％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、５％の４種のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物及び２２％の抽出物からなっていた。エナンチオ選択性を測定するために、０．７１ｇの残渣を４０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。塩化メチレンで、３２０ｍｇの〔α〕Ｄ ２０＝−３８．４゜の（Ｒ）−ジヒドロピロンを、そして混合物分画の後、２７ｍｇの９１．９％ｅｅの純粋な（Ｒ）−ジヒドロピロンメチルエーテルを溶出した。
【００４９】
実施例２
ａ）グローブボックス中で、１２．５ｍｌのメタノール中の１５．０ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のＲｕ（ＯＡｃ）２ 〔（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の溶液を、２５ｍｌのメタノール中の２１．１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の５０パーセント水性ＨＢＦ４ の溶液で処理した。該触媒溶液を室温で１．５時間攪拌した。
【００５０】
ｂ）グローブボックス中で、１８５ｍｌオートクレーブに４．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１５ｍｌのメタノール及びａ）に従って調製した触媒溶液（Ｓ／Ｃ １，０００）を充填した。６０゜、６０バールで４８時間、激しく攪拌しながら水素添加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒をロータリーエバポレーターを用いて４０゜／１８ミリバールで蒸発させた。残渣（４．３ｇの黄色の結晶化物）は、ＧＣ分析によると、７３％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、２０％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、５％の４種のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物からなっており、これを１５０ｇシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。塩化メチレンで、２１０ｍｇの〔α〕Ｄ ２０＝−４２．０゜（９２％ｏ．ｐ．）の（Ｒ）−ジヒドロピロン、３．４４ｇのジヒドロピロン及びジヒドロピロンメチルエーテルからなる混合物分画及び１２０ｍｇの９２．１％ｅｅの（Ｒ）−ジヒドロピロンメチルエーテルを溶出した。
【００５１】
実施例３−１０
【００５２】
【表１】
【００５３】
実施例１１−２１
【００５４】
【表２】
【００５５】
実施例２２
ａ）１３．１ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のジ（η２ −アセタト）−（η４ −シクロオクタ−１，５−ジエン）ルテニウム（ＩＩ）及び４１．３ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰを、グローブボックス（アルゴン、＜１ｐｐｍ 酸素）中で、シュレンク管（Ｓｃｈｌｅｎｋ ｔｕｂｅ）の２．２５ｍｌのジエチルエーテル及び０．７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を４０゜で一晩攪拌した。冷却後、２．５ｍｌのメタノール中の１４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の５０パーセント水性ＨＢＦ４ の溶液を加えた。その黄色の触媒溶液を室温で１．５時間攪拌した。
【００５６】
ｂ）グローブボックス中で３０ｍｌオートクレーブのガラス・アッタチメントに０．３６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、４．５ｍｌのメタノール及びａ）に従って調製した触媒溶液を充填した。６０゜、６０バールで４０時間、磁石棒で攪拌しながら水素添加を実施した。
【００５７】
その黄色の水素添加溶液から溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて３５゜／２０ミリバールで蒸発させた。ＧＣ分析によると、残渣（０．３５ｇの黄色の結晶）は、７１％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン及び２１％の抽出物からなっていた。エナンチオ選択性を測定するために、残渣の塩化メチレン溶液を少量のシリカゲルで濾過し、その溶出液から溶媒を蒸発後ＨＰＬＣにより分析した：５３％ｅｅであった。
【００５８】
実施例２３
ａ）グローブボックス中で、１２．５ｍｌのメタノール中の１６．４ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のＲｕ（ＯＡｃ）２ 〔（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の溶液を、２．５ｍｌのメタノール中の１３．７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸の溶液で処理し、触媒溶液を室温で１．５時間攪拌した。
【００５９】
ｂ）グローブボックス中で、１８５ｍｌオートクレーブに４．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１５ｍｌのメタノール、及びａ）に従って調製した触媒溶液（Ｓ／Ｃ １，０００）を充填した。６０゜、６０バールで２４時間、激しく攪拌しながら水素添加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒をロータリーエバポレーターを用いて４０゜／１８ミリバールで蒸発させた。残渣（４．２ｇの黄色の結晶化物）は、ＧＣ分析によると、４６％の抽出物、４８％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン及び１％の４種のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物からなっていた。
【００６０】
ｅｅ測定のため、この混合物をオルトギ酸メチル／メタノール及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、ＨＰＬＣで分析した：８７．８％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００６１】
実施例２４
ａ）グローブボックス中で、１２．５ｍｌのメタノール中の１６．４ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のＲｕ（ＯＡｃ）２ 〔（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の溶液を、２．５ｍｌのメタノール中の４．２ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）の５０パーセント水性ＨＢＦ４ の溶液で処理し、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。続いて４４．６ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の過フッ素化ペラルゴン酸を加え、この触媒溶液を室温で１５分間攪拌した。
【００６２】
ｂ）グローブボックス中で、１８５ｍｌオートクレーブに４．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１５ｍｌのメタノール、及びａ）に従って調製した触媒溶液（Ｓ／Ｃ １，０００）を充填した。６０゜、６０バールで２０時間、激しく攪拌しながら水素添加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒をロータリーエバポレーターを用いて４０゜／１８ミリバールで蒸発させた。残渣（４．２ｇの黄色の結晶化物）は、ＧＣ分析によると、５１％の抽出物、４４％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、２％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン及び１％の４種のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物からなっていた。
【００６３】
ｅｅ測定のため、この混合物をオルトギ酸メチル／メタノール及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、ＨＰＬＣで分析した：９２．８％ｅｅ（Ｒ）であった。
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化９】
（式中、Ｒ１ 及びＲ２ は、αまたはβ位以外の位置がＯ原子により場合により中断されていてもよいアルキル、または場合により置換されていてもよいベンジルを表し；Ｒ３ は、水素、低級アルキル、場合により置換されていてもよいベンジル、−ＣＯ−Ｒ４ 、−ＣＯＯＲ４ または−ＣＯＮＲ４ ２を表し；そしてＲ４ は、低級アルキルまたはアリールを表す）で示される光学活性化合物を製造するための新規な触媒的方法に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は公知の化合物であり、薬学的に有用な最終産物の貴重な中間体である。それらは、例えば ＥＰ ４４３ ４４９ に記載されているように、膵リパーゼ阻害用の薬剤に変換することができる。
【０００５】
本発明の目的は、式（Ｉ）の光学活性化合物を直接に得る手段を見つけることであり、その結果その後のラセミ体分割を不要にすることである。
【０００６】
本発明による方法は、一般式（ＩＩ）：
【０００７】
【化１０】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ は，上記の意味を有する）で示される化合物を、光学活性で、好適にはアトロプ異性のジホスフィン配位子と第ＶＩＩＩ属金属との錯体の存在下で、不斉水素化することからなる。
【０００９】
本発明の方法のための光学活性な金属−ジホスフィン錯体として、一般式（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）、（ＩＩＩ−ｃ）または（ＩＩＩ−ｄ）：
【００１０】
【化１１】
（式中、Ｘは、ＢＦ４ − 、ＣｌＯ４ − 、Ｂ（フェニル）４ − 、ＳｂＦ６ − 、ＰＦ６ − またはＺ１ −ＳＯ３ − を表し；Ｘ１ は、ハロゲン化物を表し；Ｘ２ は、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼンまたはｐ−シメンを表し；Ｘ３ は、ハロゲン化物、ＣｌＯ４ − 、Ｂ（フェニル）４ − 、ＳｂＦ６ − 、ＰＦ６ − 、Ｚ１ −ＳＯ３ − またはＢＦ４ − を表し；Ｘ４ は、アニオンＺ２ −ＣＯＯ− またはアニオンＺ３ −ＳＯ３ − を表し；Ｚ１ は、ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化フェニルを表し；Ｚ２ は、低級アルキル、フェニル、ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化フェニルを表し；Ｚ３ は、低級アルキルまたはフェニルを表し；そしてＬは、（Ｓ）または（Ｒ）型の、式（ＩＶ）または（Ｖ）：
【００１２】
【化１２】
（上記式中、Ｒ５ 及びＲ６ は、各々独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ−（低級アルキル）−アミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシメチルもしくは保護されたヒドロキシメチルを表すか、またはＲ５ 及びＲ６ は、一緒になって、下記式：
【００１４】
【化１３】
で示される２価の基を表し；Ｒ７ は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し；Ｒ８ 及びＲ９ は、各々独立に、シクロアルキル、非置換もしくは置換フェニルまたは五員複素芳香環を表すが、但し残基Ｒ８ 及びＲ９ の少なくとも一方は、置換フェニル環または五員複素芳香環を表し；Ｒ１０は、好適には５，５’位の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、アセトアミド、ニトロまたはスルホを表し；Ｒ１１は、低級アルキル、フェニルまたはベンジルを表し；Ｒ１２は、低級アルキルを表すか、または両方のＲ１２は、一緒になって、ジもしくはトリメチレン基を表し；ｐは、ゼロまたは１、２もしくは３の数を表し；そしてｑは、３、４または５の数である）で示される光学活性アトロプ異性のジホスフィン配位子を表す）で示される光学活性ルテニウム錯体が特に考えられる。
【００１６】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物に関して、問題となる用語が単独で用いられるか組み合わせで用いるかに拘らず、下記の一般用語の定義が適用される。
【００１７】
「αまたはβ位以外の位置がＯ原子により場合により中断されていてもよいアルキル」という用語は、本出願の範囲では炭素原子数１から１７のアルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロピルオキシエチルなどを意味する。
【００１８】
「場合により置換されていてもよいベンジル」という用語は、ベンジルまたは２、３、４、５及び／もしくは６位が低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されているベンジル、例えば４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、３−メチルベンジルなどを包含する。
【００１９】
本発明の範囲では低級アルキルは、炭素原子数１から５の直鎖または分岐鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはｔｅｒｔ−ペンチルを意味する。「低級アルコキシ」という用語は、そのアルキル残基が前記の意味を有する基を意味する。
【００２０】
本出願の範囲では、アリールは、非置換フェニル残基のみでなく、オルト位、メタ位もしくはパラ位のモノ置換または多置換フェニル残基を意味する。特に考慮される置換基は、低級アルキルもしくは低級アルコキシル基またはハロゲン、特に塩素である。フェニル及びトリルは、特に好適なアリール基である。
【００２１】
ハロゲンまたはハロゲン化物は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、特に塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２２】
「ハロゲン化低級アルキル」という用語は、本出願の範囲では可変数のハロゲン原子、特に塩素またはフッ素を有する炭素原子数１から４のアルキル基を意味する。特に好適なハロゲン化低級アルキル基は、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどのような、過フッ素化及び過塩素化低級アルキルである。
【００２３】
「ハロゲン化フェニル」という用語は、好適には過フッ素化フェニルまたは過フッ素化ビフェニルを意味する。
【００２４】
「ジ−（低級アルキル）−アミノ」という用語は、本発明の範囲では例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを意味する。
【００２５】
ヒドロキシル基の保護基として、本発明の範囲では、特に、例えばベンジル、アリル、ベンジルオキシメチル、低級アルコキシメチルまたは２−メトキシエトキシメチルのような通常のエーテル形成基が考えられる。
【００２６】
シクロアルキルは、本発明の範囲では炭素原子数５から８の環状アルキル基が包含されるが、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２７】
式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物に関して、置換フェニルとは、電子供与基、例えば式（ＶＩ− ａ）、（ＶＩ− ｂ）又は（ＶＩ− ｃ）：
【００２８】
【化１４】
（式中、Ｙは、（−ＣＨ２ −）ｍ 、酸素、硫黄または−Ｎ−Ｒ１７を表し；Ａ及びＡ’は、各々独立に，−ＣＨ２ −、−ＣＲ１３Ｒ１４−、酸素、硫黄または−Ｎ−Ｒ１７を表し；Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に，低級アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルまたはｔｅｒｔ−ペンチル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）もしくはベンジルを表すか、または残基Ｒ１３またはＲ１４の１つは、また水素を表し；Ｒ１５は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルまたはトリエチルシリル）、ジ−（低級アルキル）−アミノもしくは低級チオアルキルを表し；Ｒ１７は、低級アルキル、特にメチルを表し；そしてｍは、整数１、２または３を表す）で示される基が、好適には３位または５位に置換したフェニルである。
【００３０】
「５員複素芳香環」という用語は、本出願の範囲では式（ＶＩ− ｄ）、（ＶＩ− ｅ）、（ＶＩ− ｆ）または（ＶＩ− ｇ）：
【００３１】
【化１５】
（上記式中、Ａは、酸素、硫黄または−Ｎ−Ｒ１７を表し；Ｒ１６は、水素、低級アルキル、特にメチルまたは低級アルコキシ、特にメトキシを表し；Ｒ１７は、低級アルキル、特にメチルを表し；そしてｎは、ゼロ、１または２を表す）で示される置換基を意味する。
【００３３】
本発明による式（Ｉ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の不斉水素化は、反応条件下で不活性な、適切な有機溶媒中で達成される。そのような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコールが考えられ、またはこのようなアルコールとハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサフルオロベンゼンなどとの混合物、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンとの混合物、前述のアルコールとエステル、例えば酢酸エチルとの混合物、またはカルボン酸、例えばギ酸、酢酸などとの混合物、またはさらにケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくはジエチルケトンとの混合物、または水との混合物を用いることができる。
【００３４】
好適には、この反応は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール中で、またはこのようなアルコールと前述のハロゲン化炭化水素との混合物、前述のエーテルとの混合物、ケトンとの混合物またはさらに水との混合物中で実施される。しかしながら、前述のアルコールまたは混合物、例えばメタノール／水またはメタノール／ジエチルエーテル／テトラヒドロフランなどが、本発明の方法に特に適している。
【００３５】
水素化は、温度が約０℃と約１００℃の間、好適には温度範囲約２０℃から約８０℃で、そして圧力が約１から約１００バール、好適には約５から約７０バールで実施することが好都合である。
【００３６】
水素化される式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ−ａ）〜（ＩＩＩ−ｄ）の錯体中のルテニウムとのモル比は、約２０，０００と約２０の間に、好適には約１０，０００と約１００の間にあるのが好都合である。
【００３７】
式（ＶＩ）及び（Ｖ）の配位子は、公知の化合物であるか、公知の配位子の調製法と類似の方法で容易に調製することができる公知の化合物の類似化合物である。
【００３８】
例えば、Ｒ８ 及びＲ９ が同一である式（ＶＩ）及び（Ｖ）の化合物は、ＥＰ ３９８ １３２またはさらにＥＰ ３９８ １３２に記載されたように調製することができる。Ｒ８ 及びＲ９ が互いに異なる化合物の調製は、これと同様に達成されるが、例えばＥＰ ５４３
２４５に記載されたように２段階で達成される。
【００３９】
式（ＩＩＩ−ｂ）及び（ＩＩＩ−ｃ）の錯体は、それ自体公知の方法で調製することができる。式（ＩＩＩ−ｄ）の錯体は、適切な不活性有機溶媒または水性溶媒中で、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、ルテニウムを生成可能な化合物と反応させることによって調製できる。式（ＩＩＩ−ａ）の錯体は、化合物（ＩＩＩ−ｄ）からＨＸ（Ｘは、前述の意味を有するが、特にＢＦ４ − またはＣＦ３ ＳＯ３ − を表す）との反応によって調製することができる。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物のエナンチオ選択水素化は、好適には式（ＩＩＩ−ａ）のルテニウム−ジホスフィン錯体の存在下で、特に式（ＩＩＩ−ａ）のルテニウム−ジホスフィン錯体及び過剰量のＨＸまたは別の適切な酸（例えば、過フッ素化カルボン酸）の存在下で、実施される。
【００４１】
本発明の範囲で、とりわけ、有用である式（ＩＶ）及び（Ｖ）の配位子の中で、式（ＩＶ）の配位子が好適である。特に好適な式（ＩＶ）の配位子は、Ｒ５ 及びＲ６ が同一であり、かつメチルまたはメトキシを表し、ｐがゼロでであり、Ｒ８ 及びＲ９ が同一であり、かつ置換フェニル、好適には式（ＶＩ− ａ）の基である配位子である。式（ＶＩ− ａ）（式中、Ｒ１３及びＲ１４は、同一であり、かつメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、メトキシ、トリメチルシリルまたはトリエチルシリルを表し、Ｒ１５は、水素、メトキシまたはジメチルアミノを表す）の基は、特に好適である。
【００４２】
特に好適な式（ＩＶ）の配位子の例は、下記のとおりである。
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン〕（３，４，５−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジメチル−４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン〕（ＤＭＡＸｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル）ホスフィン〕（３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル）ホスフィン〕（３，５−ＴＥＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジイソプロピルフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｔＰｅｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン〕（Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジイソプロピル−４−メトキシフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｉＰｒ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス（３，５−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔ビス３，５−ジｔｅｒｔ−ペンチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン〕（３，５−ｔＰｅｎ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
【００４３】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明をなんら制約するものではない。実施例中に使用した略語は下記の意味を有する。
【００４４】
ＯＡｃ：アセトキシ
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ＨＶ：高真空：〜０．１ミリバール
ＧＣ：毛細管ガスクロマトグラフィー
生成物試料は、無水酢酸／ピリジンでアセチル化するか、またはピリジン中のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド／５％トリクロロシランでシリル化した。触媒含有試料は、塩化メチレンに溶解し、触媒を分離するために少量のシリカゲルを通して濾過した。
ｏ．ｐ．：（Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンの光学純度、〔α〕Ｄ ２０ ＝−４５．６゜（ｃ＝１、ジオキサン）
ｅｅ：３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンのエナンチオ過剰率。
メチルエーテルは、水素化により得られたか、または対応するジヒドロピロンをオルトギ酸メチル／メタノール及びｐ−トルエンスルホン酸を触媒として用いてメチル化して調製した。ｅｅの測定は、キラルセル−ＯＤ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ −ＯＤ）相上で高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって達成された。
ＤＨＰ：３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン（ジヒドロピロン）
ＤＨＰＭ：３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン（ジヒドロピロン メチルエーテル）
【００４５】
温度はすべて摂氏で表した。
【００４６】
【実施例】
実施例１
ａ）１９．６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のジ（η２ −アセタト）−（η４ −シクロオクタ−１，５−ジエン）ルテニウム（ＩＩ）及び６１．９ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰを、グローブボックス（アルゴン、＜１ｐｐｍ 酸素）中で、シュレンク管（Ｓｃｈｌｅｎｋ ｔｕｂｅ）中の７．５ｍｌのジエチルエーテル及び２．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を４０゜で一晩攪拌した。冷却後、２．５ｍｌ（０．０１５ｍｍｏｌ）の触媒溶液を６．５ｍｌのジエチルエーテル／テトラヒドロフラン（３：１、ｖ／ｖ）に加え、得られた溶液を、７．５ｍｌのメタノール中の２６．３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５０パーセント水性ＨＢＦ４ の溶液で処理した。その黄色の触媒溶液を室温で１．５時間攪拌した。
【００４７】
ｂ）グローブボックス中で３０ｍｌオートクレーブのガラス・アッタチメントに１．０５ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１３．５ｍｌのメタノール、及びａ）に従って調製した触媒溶液（Ｓ／Ｃ ２００）を充填した。６０゜、６０バールで４８時間、磁石棒で攪拌しながら水素添加を実施した。
【００４８】
その黄色の水素添加溶液から溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて３５゜／２０ミリバールで蒸発させた。ＧＣ分析によると、残渣（１．０２ｇの黄色の結晶）は、５９％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１０％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、５％の４種のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物及び２２％の抽出物からなっていた。エナンチオ選択性を測定するために、０．７１ｇの残渣を４０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。塩化メチレンで、３２０ｍｇの〔α〕Ｄ ２０＝−３８．４゜の（Ｒ）−ジヒドロピロンを、そして混合物分画の後、２７ｍｇの９１．９％ｅｅの純粋な（Ｒ）−ジヒドロピロンメチルエーテルを溶出した。
【００４９】
実施例２
ａ）グローブボックス中で、１２．５ｍｌのメタノール中の１５．０ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のＲｕ（ＯＡｃ）２ 〔（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の溶液を、２５ｍｌのメタノール中の２１．１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の５０パーセント水性ＨＢＦ４ の溶液で処理した。該触媒溶液を室温で１．５時間攪拌した。
【００５０】
ｂ）グローブボックス中で、１８５ｍｌオートクレーブに４．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１５ｍｌのメタノール及びａ）に従って調製した触媒溶液（Ｓ／Ｃ １，０００）を充填した。６０゜、６０バールで４８時間、激しく攪拌しながら水素添加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒をロータリーエバポレーターを用いて４０゜／１８ミリバールで蒸発させた。残渣（４．３ｇの黄色の結晶化物）は、ＧＣ分析によると、７３％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、２０％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、５％の４種のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物からなっており、これを１５０ｇシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。塩化メチレンで、２１０ｍｇの〔α〕Ｄ ２０＝−４２．０゜（９２％ｏ．ｐ．）の（Ｒ）−ジヒドロピロン、３．４４ｇのジヒドロピロン及びジヒドロピロンメチルエーテルからなる混合物分画及び１２０ｍｇの９２．１％ｅｅの（Ｒ）−ジヒドロピロンメチルエーテルを溶出した。
【００５１】
実施例３−１０
【００５２】
【表１】
実施例１１−２１
【００５４】
【表２】
実施例２２
ａ）１３．１ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のジ（η２ −アセタト）−（η４ −シクロオクタ−１，５−ジエン）ルテニウム（ＩＩ）及び４１．３ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰを、グローブボックス（アルゴン、＜１ｐｐｍ 酸素）中で、シュレンク管（Ｓｃｈｌｅｎｋ ｔｕｂｅ）の２．２５ｍｌのジエチルエーテル及び０．７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を４０゜で一晩攪拌した。冷却後、２．５ｍｌのメタノール中の１４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の５０パーセント水性ＨＢＦ４ の溶液を加えた。その黄色の触媒溶液を室温で１．５時間攪拌した。
【００５６】
ｂ）グローブボックス中で３０ｍｌオートクレーブのガラス・アッタチメントに０．３６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、４．５ｍｌのメタノール及びａ）に従って調製した触媒溶液を充填した。６０゜、６０バールで４０時間、磁石棒で攪拌しながら水素添加を実施した。
【００５７】
その黄色の水素添加溶液から溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて３５゜／２０ミリバールで蒸発させた。ＧＣ分析によると、残渣（０．３５ｇの黄色の結晶）は、７１％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン及び２１％の抽出物からなっていた。エナンチオ選択性を測定するために、残渣の塩化メチレン溶液を少量のシリカゲルで濾過し、その溶出液から溶媒を蒸発後ＨＰＬＣにより分析した：５３％ｅｅであった。
【００５８】
実施例２３
ａ）グローブボックス中で、１２．５ｍｌのメタノール中の１６．４ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のＲｕ（ＯＡｃ）２ 〔（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の溶液を、２．５ｍｌのメタノール中の１３．７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸の溶液で処理し、触媒溶液を室温で１．５時間攪拌した。
【００５９】
ｂ）グローブボックス中で、１８５ｍｌオートクレーブに４．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１５ｍｌのメタノール、及びａ）に従って調製した触媒溶液（Ｓ／Ｃ １，０００）を充填した。６０゜、６０バールで２４時間、激しく攪拌しながら水素添加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒をロータリーエバポレーターを用いて４０゜／１８ミリバールで蒸発させた。残渣（４．２ｇの黄色の結晶化物）は、ＧＣ分析によると、４６％の抽出物、４８％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン及び１％の４種のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物からなっていた。
【００６０】
ｅｅ測定のため、この混合物をオルトギ酸メチル／メタノール及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、ＨＰＬＣで分析した：８７．８％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００６１】
実施例２４
ａ）グローブボックス中で、１２．５ｍｌのメタノール中の１６．４ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のＲｕ（ＯＡｃ）２ 〔（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の溶液を、２．５ｍｌのメタノール中の４．２ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）の５０パーセント水性ＨＢＦ４ の溶液で処理し、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。続いて４４．６ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の過フッ素化ペラルゴン酸を加え、この触媒溶液を室温で１５分間攪拌した。
【００６２】
ｂ）グローブボックス中で、１８５ｍｌオートクレーブに４．２１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、１５ｍｌのメタノール、及びａ）に従って調製した触媒溶液（Ｓ／Ｃ １，０００）を充填した。６０゜、６０バールで２０時間、激しく攪拌しながら水素添加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒をロータリーエバポレーターを用いて４０゜／１８ミリバールで蒸発させた。残渣（４．２ｇの黄色の結晶化物）は、ＧＣ分析によると、５１％の抽出物、４４％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン、２％の３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オン及び１％の４種のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物からなっていた。
【００６３】
ｅｅ測定のため、この混合物をオルトギ酸メチル／メタノール及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、ＨＰＬＣで分析した：９２．８％ｅｅ（Ｒ）であった。
Claims (7)
- 式（Ｉ）：
一般式（ＩＩ）：
- 式（III-ａ）、（III-ｂ）、（III-ｃ）または（III-ｄ）：
不斉水素化を実施する請求項１記載の方法。 - 式（ＩＩＩ−ａ）：
- 式（ＩＶ）の光学活性配位子のＲ８ 及びＲ９ が、同一の意味を有し、かつ式（ＶＩ− ａ）：
- Ｒ１３及びＲ１４が、同一であり、かつメチル、メトキシ、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチルまたはトリメチルシリルを表し；そしてＲ１５は、水素またはメトキシを表す請求項４記載の方法。
- 式（ＩＩ）の化合物のエナンチオ選択水素化を、低級アルコールまたは低級アルコールのエーテルもしくは水との混合物中で、０゜〜１００℃の温度で実施する請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
- 式（Ｉ）（式中、Ｒ１ は、炭素原子数５−１７の直鎖アルキル基を表し、Ｒ２ は、炭素原子数１から７の直鎖アルキル基を表し、そしてＲ３ は、水素を表す）で示される化合物を製造するための、式（ＩＩＩ−ａ）の光学活性ルテニウム−ジホスフィン錯体の存在下で、式（ＩＩ）の化合物をエナンチオ選択水素化する請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
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