RU2127267C1 - Способ энантиоселективного получения оптически активных замещенных производных 5,6-дигидро-2н-пиран-2-она - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новому каталитическому способу получения оптически активных соединений общей формулы (I),

где R¹ и R² обозначают алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем α или β- -положение, или необязательно замещенный бензил;
R³ обозначает водород, низший алкил, необязательно замещенный бензил, -CO R⁴, -COOR⁴ или -CONR₂ ⁴;
R⁴ обозначает низший алкил или арил,
асимметричным гидрированием соединения формулы (II)

где R¹, R², R³ имеют вышеуказанные значения,
асимметричнно гидрируют в присутствии комплекса оптически активного, предпочтительно атропоизомерного дифосфинлиганда с металлом группы VIII. Задача состоит в том, чтобы найти прямой доступ к оптически активным соединениям формулы (I), благодаря которым излишним является последующее расщепление рацематов. 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к новому каталитическому способу получения оптически активных соединений общей формулы I

где R¹ и R² обозначают алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем α- или β- положение, или необязательно замещенный бензил,
R³ обозначает водород, низший алкил, необязательно замещенный бензил, -CO-R⁴, -COOR⁴ или -CONR₂ ⁴ и
R⁴ обозначает низший алкил или арил.

Соединения формулы 1 являются известными соединениями и ценными промежуточными продуктами для фармакологически применимых конечных продуктов. Они могут быть преобразованы, согласно описанному в Европейском патенте 443449, и использованы в фармацевтике для подавления липазы поджелудочной железы. Патент ЕР 443449 является наиболее близким аналогом заявленного изобретения.

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы найти прямой доступ к оптически активным соединениям формулы I, благодаря которым излишним является последующее расщепление рацематов.

Поставленная задача решается тем, что соединение общей формулы II

где R¹, R², R³ имеют вышеуказанные значения, асимметрично гидрируют в присутствии комплекса оптически активного атропоизомерного дифосфин-лиганда с металлом группы VIII.

В качестве оптически активного комплекса металл-дифосфин для предложенного в изобретении способа рассматриваются, в частности, оптически активные комплексы рутения общих формул
[RuL]²⁺(X)₂ III-а
[RuLX²]² + (X)₂ III-b
[RuLX¹Х²] +(Х)³ Ill-c
RuL(X⁴)₂ III-d
где X¹ обозначает BF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , ClO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , B(фенил) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , SbF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{6}}$ , PF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{6}}$ , Z¹-SO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ ,
X¹ обозначает галогенид,
X² обозначает бензол, гексаметилбензол или пара-цимол,
Х³ обозначает галогенид, ClO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , B(фенил) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , SbF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{6}}$ , PF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{6}}$ , Z¹-SO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ или BF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ ,
X⁴ обозначает анион Z²-COO^- или анион Z³-SO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ ,
Z¹ обозначает галогенированный низший алкил или галогенированный низший фенил,
Z² обозначает низший алкил, фенил, галогенированный низший алкил или галогенированный фенил,
Z³ обозначает низший алкил или фенил,
L представляет собой оптически активные, атропоизомерные дифосфин-лиганды формулы IV

или общей формулы V

в (S)- или (R)- форме, где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают низший алкил, низший алкокси, ди(низший алкил) амино, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, гидроксиметил или защищенный гидроксиметил, или R⁵ и R₆ вместе обозначают двухвалентную группу
- (CH₂)_q-,-CH₂-O-CH₂-,

или

R⁷ обозначает водород, низший алкил или низший алкокси,
R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают цикло-алкил, незамещенный или замещенный фенил или пятичленный гетероароматический углеводород, с оговоркой, что по меньшей мере один из радикалов R⁸ и R⁹ представляет замещенное фенильное кольцо или пятичленный гетероароматический углеводород,
R¹⁰ представляет собой предпочтительно в положении 5,5' галоген, гидроксильную группу, низший алкил, амино, ацетамидо, нитро или сульфо, R¹¹ обозначает низший алкил, фенил или бензил,
R¹² обозначает низший алкил или оба R¹² представляют вместе ди- или триметиленгруппу,
р обозначает ноль или число 1, 2 или 3, и
q обозначает число 3, 4 или 5.

В соответствии с соединениями формул 1-V нижеследующие определения общих выражений имеют свое значение независимо от того появляются ли данные выражения самостоятельно или в сочетаниях.

Выражение "алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем в α- или β- положении" обозначает в рамках настоящей заявки алкильные группы с 1 до 17 атомами углерода, как например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, этоксипропил, этоксибутил, пропилоксиэтил и тому подобное.

Выражение "необязательно замещенный бензил" обозначает бензил или бензил, замещенный во 2-, 3-, 4-, 5- и/или 6-положении низшим алкилом или низшим алкокси, как например, 4-метилбензил, 4-метоксибензил, З-метилбензил и тому подобное.

Низший алкил обозначает в рамках настоящего изобретения алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, как например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, изопентил или трет.-пентил. Выражение "низший алкокси" обозначает группы, в которых алкильный радикал имеет предыдущее значение.

Арил обозначает в рамках настоящей заявки фенильный радикал, который может быть как незамещенным, так и однократно или многократно замещенным в положении орто, мета или пара. В качестве заместителей рассматриваются, в частности, низшие алкил- или низшие алкоксигруппы или галоген, в частности, хлор. Особенно предпочтительными арильными группами являются фенил и пара-толил.

В качестве галогена или галогенида применяют фтор, хлор, бром или йод, в частности, хлор, бром или йод.

Выражение "галогенированный низший алкил" обозначает в рамках настоящей заявки алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода и переменное количество атомов галогена, в частности, хлор или фтор. Особенно предпочтительными галогенированными низшими алкильными группами являются, например, перфторированные и перхлорированные низшие алкильные группы, как например, трифторметил, пентафторзтил и тому подобное.

Выражение "галогенированный фенил" обозначает предпочтительно перфторфенил или перфторбифенил.

Выражение "ди(низший алкил)амино" обозначает в рамках настоящего изобретения, например, диметиламино, диэтиламино и тому подобное.

В качестве защищенных групп для гидроксильных групп в рамках настоящего изобретения рассматриваются, в частности, обычные группы, образующие простой эфир, как например, бензил, аллил, бензилоксиметил, низший алкоксиметил или также 2-метоксиэтоксиметил.

Циклоалкил в рамках настоящего изобретения охватывает циклические алкильные группы, содержащие от 5 до 8 атомов углерода, в частности циклопентил или циклогексил.

Замещенный фенил обозначает в связи с соединениями формулы IV и V фенил, замещенный группами-донорами электронов предпочтительно в 3-й 5-положении, как, например, группы формул

где
Y обозначает (-CH₂-)_m, кислород, серу или -N-R¹⁷,
А и А' независимо друг от друга обозначает -H₂-, -CR¹³R¹⁴-, кислород, серу или -N-R¹⁷,
R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга обозначают низший алкил (как метил, этил, изопропил, изобутил, трет.-бутил, изопентил или трет.-пентил), низший алкокси (как метокси, этокси), триалкилсилил (как триметилсилил, триэтилсилил), циклоалкил (как циклопентил, циклогексил), бензил или один из радикалов R¹³ или R¹⁴ также обозначает водород,
R¹⁵ обозначает водород, низший алкил, низший алкокси, триалкилсилил (как триметилсилил или триэтилсилил), ди(низший алкил) амино или низший тиоалкил,
R¹⁷ обозначает низший алкил, в частности метил,
m обозначает целое число 1, 2 или 3.

Выражение "пятичленный гетероароматический углеводород" в рамках настоящей заявки обозначает заместитель формулы,

В формулах Vl-d - Vl-g
А обозначает кислород, серу или -N-R¹⁷,
R¹⁶ обозначает водород, низший алкил, в частности, метил или низший алкокси, в частности, метокси,
R¹⁷ обозначает низший алкил, в частности метил,
n обозначает 0, 1 или 2.

Предложенное в изобретении асимметричное гидрирование соединений формулы II в соединения формулы I осуществляют в подходящем в условиях реакции инертном органическом растворителе. В качестве подобных растворителей рассматриваются, в частности, низшие спирты, как например, метанол, этанол, изопропанол; или смеси подобных спиртов с галогенированными углеводородами, как например, метиленхлорид, хлороформ, гексафторбензол и тому подобное; или смеси с простым эфиром, как например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кроме того, применяют смеси вышеуказанных спиртов со сложными эфирами, как например, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, или с карбоновыми кислотами, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота и тому подобное, или также с кетонами, как например, ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон, или с водой.

Предпочтительно реакцию осуществляют в метаноле, этаноле или изопропаноле, или смесях подобных спиртов с вышеуказанными галогенированными углеводородами, с вышеуказанными простыми эфирами или также с водой. Для предложенного в изобретении способа подходят, в частности, вышеуказанные спирты или смеси, как метанол/вода или метанол/диэтиловый эфир/тетрагидрофуран и тому подобное.

Гидрирование проводят предпочтительно при температуре в пределах примерно от 0^oC до 100^oC, предпочтительно в диапазоне температур примерно от 20^oC до 80^oC и при давлении примерно от 1 до 100 бар, предпочтительно примерно от 5 до 70 бар.

Молярное соотношение между гидрируемыми соединениями формулы II и рутением в комплексах формул Ill-a-lll-d находится в пределах между примерно 20000 и примерно 20, предпочтительно в пределах между примерно 10000 и примерно 100.

Лиганды формул IV и V являются известными соединениями или аналогами известных соединений, которые могут быть легко получены аналогичным образом для получения известных лигандов.

Соединения формул IV и V, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми, могут быть получены, например, согласно описанию в Европейском патенте 104 375, а также в Европейском патенте 398 132. Получение соединений, где R⁸ и R⁹ отличаются друг от друга, осуществляется двумя этапами, как это описывается, например, в Европейском патенте 543 245.

Комплексы формул III-Ь и III-c могут быть получены известным способом. Комплексы формул III-d могут быть получены, например, так, что соединения формул IV или V преобразуют с помощью соединений, которые могут отдавать рутений в концентрированном, инертном органическом или водном растворителе. Комплексы формулы III-a могут быть получены из соединений III-d путем преобразования с помощью НХ, где Х имеет вышеуказанное значение, в частности, BF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ или CF₃SO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ .

Энантиоселективное гидрирование соединений формулы II осуществляют предпочтительно в присутствии комплексов рутений-дифосфин формулы III-а, в частности, в присутствии комплексов формулы III-а и избытка НХ или другой подходящей кислоты, как например, перфторированной карбоновой кислоты.

Из лигандов формул IV и V, применяемых в рамках настоящего изобретения, предпочтительными являются лиганды формулы IV. Особенно предпочтительными лигандами формулы IV являются лиганды, где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми и обозначают метил или метокси, р равно 0, и R⁸ и R⁹ имеют одинаковое значение и обозначают замещенный фенил, предпочтительно группы формулы Vl-a, где R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми и обозначают метил, изопропил, трет.-бутил, трет. -пентил, метокси, триметилсилил или триэтилсилил, и R¹⁵ обозначает водород, метокси или диметиламино.

Примеры особенно предпочтительных лигандов формулы IV:
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,4,5-триметоксифенил)- фосфин] (3,4,5-MeO-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-диметил-4-диметиламино- фенил)фосфин] (DMAXyl-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-бис(триметилсилил) -фенил)фосфин] (3,5-TMS-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-бис(триэтилсилил) фенил)фосфин] (3,5-TES-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-диизоприлфенил) фосфин] (3,5-iPr-MeOBIPHEP)
(6,6' -диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5 -дитрет. - бутилфенил)фосфин] (3,5-tBu-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-дитрет. - пентилфенил)фосфин] (3,5-tPen-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-диметилфенил)- фосфин] (Xyl-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-диизопропил-4- метоксифенил)фосфин] (3,5-iPr-4-MeO-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-дитрет.-бутил-4- метоксифенил)фосфин] (3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)
(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис[бис(3,5-дитрет. -пентил-4- метоксифенил)фосфин] (3,5-tPen-4-MeO-MeOBIPHEP)
Следующие примеры служат для пояснения изобретения и никоим образом не ограничивают его. Использованные в этих примерах сокращения имеют следующие значения:
ОАс Ацетокси
ЖХВД Жидкостная хроматография высокого давления
КТ Комнатная температура
ВВ Высокий вакуум: ≈ 0,1 мбар
ГХ 7 Капиллярная газовая хроматография.

Пробы продуктов ацетилируют с помощью ацетангидрид/пиридина или силилируют с помощью N,O-бис(триметилсилил)ацетамид/5% трихлорсилана в пиридине. Пробы, содержащие катализатор, растворяют в метиленхлориде и раствор фильтруют через небольшое количество силикагеля, для того чтобы отделить катализатор.

о. ч. Оптическая чистота (R)-3-гексил-5,6-дигидро-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-он, [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = -45,6^oC (с=1, диоксан).

ее Энантиомерный избыток 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6- ундецил-2Н-пиран-2-она. Простой метиловый эфир получают гидрированием или метилированием соответствующего дигидропирона с помощью простого метилового эфира ортомуравьиной кислоты/метанола и п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора. Определение энантиомерного избытка осуществляется с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) в фазе Chiralcel-OD.

ДГП 3-гексил-5,6-дигидро-4-окси-б-ундецил-2Н-пиран-2-он (дигидропирон)
ДГПМ 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-он (дигидропирон-простой метиловый эфир).

Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1.

а) В реакторе Glove Box (аргон, < 1 части на миллион кислорода) растворяют 19,6 мг (0,06 ммолей) Ди(η²-ацетато)-(η⁴- циклоокта-1,5-диен)рутения(II) и 61,9 мг (0,060 ммолей) (S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP в 7,5 мл простого диэтилового эфира и 2,5 мл тетрагидрофурана в трубке и раствор перемешивают при температуре 40^oC в течение ночи. После охлаждения добавляют 2,5 мл (0,015 ммолей) катализаторного раствора в 6,5 мл простого диэтилового эфира/тетрагидрофурана (3:1, объем/объем) и полученный раствор смешивают с раствором из 26,3 мг (0,15 ммолей) 50%-ного водного HBF₄ в 7,5 мл метанола. Желтый катализаторный раствор перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре.

б) В реактор Glove Box помещают ЗО-миллилитровый автоклав со стеклянной насадкой с 1,05 г (3,00 ммоля) 3-гексил-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 13,5 мл метанола и катализаторным раствором (S/C 200), полученным согласно а). Гидрирование осуществляется при помешивании магнитным стержнем в течение 48 часов при температуре 60^oC и давлении 60 бар.

Желтый гидрированный раствор выпаривают на ротационном испарителе при температуре 35^oC и давлении 20 мбар. Остаток (1,02 г желтых кристаллов) состоит согласно капиллярному ГХ-анализу из 59% З-гексил-5,6-дигидро-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 10% 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 5% смеси 4 диастереомерных насыщенных лактонов и 22% исходного вещества. Для определения энантиоселективности 0,71 г остатка хроматографируют на 40 г силикагеля. Метиленхлорид элюирует 320 мг (R)-дигидропирона, [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = -38,4^o и после смешанных фракций 27 мг чистого простого (R)-дигидропирон-метилового эфира, 91,9% энантиомерного избытка 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил- 2Н-пиран-2-она.

Пример 2.

а) В реакторе Glove Box перемешивают раствор из 15,0 мг (0,012 ммолей) Ru(OAc)₂[(S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP) в 12,5 мл метанола с раствором из 21,1 мг (0,12 ммолей) 50%-го водного HBF₄ в 2,5 мл метанола и катализаторный раствор перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре.

б) В реактор Glove Box помещают 185-мл-автоклав с 4,21 г (12,0 ммолей) 3-гексил-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 15 мл метанола и катализаторного раствора (S/C 1'000), полученного согласно а). Гидрирование осуществляется при температуре 60^oC и давлении 60 бар и при сильном перемешивании в течение 48 часов. После охлаждения выпаривают желтый кристаллический раствор при температуре 40^oC и давлении 18 мбар на ротационном испарителе. Остаток (4,3 г желтого кристаллизата), состоящий, согласно капиллярному ГХ-анализу, из 73% 3-гексил-5,6-дигидро-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 20% 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она и 5% смеси 4 диастереомерных насыщенных лактонов, хроматографируют на 150 г силикагеля. Метиленхлорид элюирует 210 мг (R) - дигидропирона, [α] $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{D}}$ = -42,0^o (92% оптической чистоты), 3,44 г смешанных фракций, состоящих из дигидропирона и дигидропирон-простого метилового эфира, и 120 мг (R)-дигидропирон-простого метилового эфира, 92,1% энантиомерного избытка 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н- пиран-2-она.

Пример 22.

а) В реакторе Glove Box (аргон, < 1 части на миллион кислорода) растворяют 13,1 мг (0,040 ммолей)/ Ди(η²-ацетато)-(η⁴- циклоокта-1,5-ди- ен)рутения(11) и 41,3 мг (0,040 ммолей) (S)-3,5-tBu-MeBIPHEP в 2,25 мл простого диэтилового эфира и 0,75 мл тетрагидрофурана в трубке Шленка и раствор перемешивают в течение ночи при температуре 40^oC. После охлаждения добавляют раствор из 14 мг (0,08 ммолей) 50%-ного водного HBF₄ в 2,5 мл метанола. Желтый катализаторный раствор перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре.

б) В реактор Glove Box помещают ЗО-мл-автоклав со стеклянной насадкой с 0,36 г (1,00 ммолей) 3-гексил-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 4,5 мл метанола и катализаторный раствор, полученный согласно а). Гидрирование осуществляется при помешивании с помощью магнитного стержня в течение 40 часов при температуре 60^oC и давлении 60 бар.

Желтый гидрированный раствор выпаривают на ротационном испарителе при температуре 35^oC при давлении 20 мбар. Остаток (0,35 г желтых кристаллов) состоит согласно капиллярному ТХ-анализу из 71% З-гексил- 5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она и 21% исходного вещества. Для определения энантиоселективности раствор остатка фильтруют в метиленхлориде через небольшое количество силикагеля и элюат анализируют после выпаривания с помощью ЖХВД: 53% энантиомерного избытка З-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она.

Пример 23.

а) В реакторе Glove Box раствор из 16,4 мг (0,012 ммолей) Ru(OAc)2[(S)-3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP] в 12,5 мл метанола смешивают с раствором из 13,7 мг (0,12 ммолей) трифторуксусной кислоты в 2,5 мл метанола и катализаторный раствор перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре.

б) В реактор Glove Box помещают 185-мл-автоклав с 4,21 г (12,0 ммолей) 3-гексил-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 15 мл метанола и с катализаторным раствором (S/C 1 '000), полученным согласно а). Гидрирование осуществляется при температуре 60^oC, давлении 60 бар и при сильном перемешивании в течение 24 часов. После охлаждения желтый кристаллический раствор выпаривают на ротационном испарителе при температуре 40^oC и давлении 18 мбар. Остаток (4,2 г желтого кристаллизата) состоит согласно капиллярному ГХ-анализу из 46% исходного вещества, 48% З-гексил-5,6-дигидро-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она и 1% смеси 4 диастереомерных насыщенных лактонов.

Для определения энантиомерного избытка 3-гексил-5,6-дигидро-4- метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она смесь обрабатывают сложным метиловым эфиром ортомуравьиной кислоты/метанолом и каталитическим количеством п-толуолсульфокислоты и анализируют с помощью ЖХВД: 87,8% энантио- мерного избытка 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она (R).

Пример 24.

а) В реакторе Glove Box раствор из 16,4 мг (0,012 ммолей) Ru(OAc)2[(S)-3,5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP] в 12,5 мл метанола смешивают с раствором из 4,2 мг (0,024 ммолей) 50%-ного водного HBF₄ в 2,5 мл метанола и раствор перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 44,6 мг (0,096 ммолей) перфторпеларгоновой кислоты и перемешивают катализаторный раствор в течение 15 минут.

б) В реактор Glove Box помещают 185-мл-автоклав с 4,21 г (12,0 ммолей) 3-гексил-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 15 мл метанола и с катализаторным раствором (S/C 1 '000), полученным согласно примеру а). Гидрирование осуществляется при температуре 60°С, давлении 60 бар и сильном перемешивании в течение 20 часов. После охлаждения выпаривают желтый кристаллический раствор на ротационном испарителе при температуре 40^oC и давлении 18 мбар. Остаток (4,2 г желтого кристаллизата) состоит согласно капиллярному ГХ-анализу из 51% исходного вещества, 44% З-гексил-5,6-дигидро-4-окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она, 2% 3-гексил-5,6-дигидро-4-метокси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она и 1% смеси 4 диастереомерных насыщенных лактонов.

Для определения энантиомерного избытка 3-гексил-5,6-дигидро-4- окси-6-ундецил-2Н-пиран-2-она смесь обрабатывают сложным метиловым эфиром ортомуравьиной кислоты/метанолом и каталитическим количеством п-толуолсульфокислоты и анализируют с помощью ЖХВД: 92,8% энантиомерного избытка 3-гексил-5, б-дигидро-4-метокси-6-ундецил- 2Н-пиран2-она (R).

Claims (7)

1. Способ энантиоселективного получения оптически активных замещенных производных 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она формулы I

где R¹ и R² обозначают алкил, который может быть разорван атомом кислорода в ином положении, чем α- или β- положение, или необязательно замещенный бензил;
R³ обозначает водород, низший алкил, необязательно замещенный бензил, -CO-R⁴, -COOR⁴ или -CONR⁴ ₂;
R⁴ обозначает низший алкил или арил,
асимметричным гидрированием соединения формулы II

где R¹, R², R³ имеют вышеуказанные значения, отличающийся тем, что асимметричное гидрирование проводят в присутствии комплекса оптически активного атропоизомерного дифосфин-лиганда с металлом VIII группы.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что асимметричное гидрирование осуществляют в присутствии одного из оптически активных комплексов рутений-дифосфина формул
[RuL]²⁺ (X)₂ III-a
[RuLX^2-]²⁺ (X)₂ III-b
[RuLX¹X²]⁺ X³ III-c
RuL(X⁴)₂ III-d
где X обозначает BF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , ClO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , B(фенил) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , SbF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{6}}$ , PF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{6}}$ , Z¹-SO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ ,
X¹ обозначает галоген;
X² обозначает бензол, гексаметилбензол или пара-цимол;
X³ обозначает галогенид, ClO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , B(фенил) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ , SbF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{6}}$ , PF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{6}}$ , Z¹-SO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ , BF $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{4}}$ ;
X⁴ обозначает анион Z² -COO^- или анион Z³-SO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{-}}{\text{3}}$ ,
Z¹ обозначает галогенированный низший алкил или галогенированный низший фенил;
Z² обозначает низший алкил, фенил, галогенированный низший алкил или галогенированный низший фенил;
Z³ обозначает низший алкил или фенил;
L представляет собой оптически активные антропоизомерные дифосфин-лиганды формулы IV

или общей формулы V

в (S)- либо (R)-форме,
где R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают низший алкил, низший алкокси, ди(низший алкил)амино, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, гидроксиметил или защищенный гидроксиметил, или
R⁵ и R⁶ вместе обозначают двухвалентную группу
-(CH₂)_q-, -CH₂-O-CH₂-,

R⁷ обозначает водород, низший алкил или низший алкокси;
R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают циклоалкил, незамещенный или замещенный фенил или пятичленный гетероароматический углеводород, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R⁸ и R⁹ представляет собой замещенное фенильное кольцо или пятичленный гетероароматический углеводород;
R¹⁰ представляет собой предпочтительно в 5,5'-положении галоген, гидроксильную группу, низший алкил, амино, ацетамидо, нитро или сульфо;
R¹¹ обозначает низший алкил, фенил или бензил;
R¹² обозначает низший алкил или оба R¹² представляют вместе ди- или триметиленгруппу;
p обозначает 0 или число 1, 2 или 3;
q обозначает число 3, 4 или 5.

3. Способ по одному из п.1 или 2, отличающийся тем, что энантиоселективное гидрирование осуществляют в присутствии оптически активного комплекса рутений-дифосфина формулы III-a
[RuL]²⁺ (X)₂,
где X обозначает

L обозначает оптически активный атропоизомерный лиганд формулы IV

в (R)- или (S)-форме,
где R⁵ и R⁶ являются одинаковыми и обозначают метил или метокси;
p равно 0,
R⁸ и R⁹ являются одинаковыми и представляют собой замещенный фенил.

4. Способ по одному из пп.1 - 3, отличающийся тем, что R⁸ и R⁹ оптически активного лиганда формулы IV имеют одинаковое значение и представляют собой радикал формулы IV-a

где R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга обозначают низший алкил, низший алкокси, триалкилсилил, циклоалкил, бензил или один из радикалов R¹³ или R¹⁴ обозначает также водород;
R¹⁵ обозначает водород, гидроксильную группу, низший алкил, низший алкокси, триалкилсилил или ди(низший алкил)-амино.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми и обозначают метил, метокси, изопропил, третбутил, третпентил или триметилсилил, R¹⁵ представляет собой водород или метокси.

6. Способ по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что энантиоселективное гидрирование соединения формулы II осуществляют в низшем спирте или в смеси низшего спирта с простым эфиром или водой при температуре в пределах от 0 до 100^oC.

7. Способ по одному из пп.1 - 6, отличающийся тем, что обеспечивают получение соединения формулы I, где R¹ представляет собой алкильную группу с прямой цепью с 5 - 17 атомами углерода, R² представляет собой алкильную группу с прямой цепью с 1 - 7 атомами углерода и R³ представляет собой водород, энантиоселективным гидрированием соединения формулы II в присутствии оптически активного рутений-дифосфин комплекса формулы III-a.

Images