JPH07165747A - 水素化方法 - Google Patents

水素化方法

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JPH07165747A
JPH07165747A JP6216425A JP21642594A JPH07165747A JP H07165747 A JPH07165747 A JP H07165747A JP 6216425 A JP6216425 A JP 6216425A JP 21642594 A JP21642594 A JP 21642594A JP H07165747 A JPH07165747 A JP H07165747A
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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Abstract

(57)【要約】 【目的】特定の光学活性化合物をエナンチオ選択的に製
造し、ラセミ体分割を不要にする方法を見いだすこと。 【構成】 式(I)〔式中、R1 及びR2 は、αもしく
はβ位以外の位置がO原子により任意に中断されている
アルキル、または任意に置換されているベンジルを表
し;R3 は、水素、低級アルキル、任意に置換されてい
るベンジル、−CO−R4 、−COOR4 または−CO
NR4 2を表し;そしてR4 は、低級アルキルまたはアリ
ールを表す〕で示される光学活性化合物をエナンチオ選
択的に製造する方法であって、一般式(II)〔式中、R
1 、R2 、R3 は、上記の意味を有する〕で示される化
合物を、光学活性アトロプ異性のジホスフィン配位子と
第VIII属金属との錯体の存在下で、不斉水素化すること
を特徴とする方法。 【化16】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、一般式(I):
【0002】
【化9】
【0003】(式中、R1 及びR2 は、αまたはβ位以
外の位置がO原子により場合により中断されていてもよ
いアルキル、または場合により置換されていてもよいベ
ンジルを表し;R3 は、水素、低級アルキル、場合によ
り置換されていてもよいベンジル、−CO−R4 、−C
OOR4 または−CONR4 2を表し;そしてR4 は、低
級アルキルまたはアリールを表す)で示される光学活性
化合物を製造するための新規な触媒的方法に関する。
【0004】式(I)の化合物は公知の化合物であり、
薬学的に有用な最終産物の貴重な中間体である。それら
は、例えば EP 443 449 に記載されているように、膵リ
パーゼ阻害用の薬剤に変換することができる。
【0005】本発明の目的は、式(I)の光学活性化合
物を直接に得る手段を見つけることであり、その結果そ
の後のラセミ体分割を不要にすることである。
【0006】本発明による方法は、一般式(II):
【0007】
【化10】
【0008】(式中、R1 、R2 、R3 は,上記の意味
を有する)で示される化合物を、光学活性で、好適には
アトロプ異性のジホスフィン配位子と第VIII属金属との
錯体の存在下で、不斉水素化することからなる。
【0009】本発明の方法のための光学活性な金属−ジ
ホスフィン錯体として、一般式(III-a)、(III
-b)、(III-c)または(III-a):
【0010】
【化11】
【0011】(式中、Xは、BF4 - 、ClO4 - 、B
(フェニル)4 - 、SbF6 - 、PF6 - またはZ1
SO3 - を表し;X1 は、ハロゲン化物を表し;X2
は、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼンまたはp−シメン
を表し;X3 は、ハロゲン化物、ClO4 - 、B(フェ
ニル)4 - 、SbF6 - 、PF6 - 、Z1 −SO3 -
たはBF4 - を表し;X4 は、アニオンZ2 −COO-
またはアニオンZ3 −SO3 - を表し;Z1 は、ハロゲ
ン化低級アルキルまたはハロゲン化フェニルを表し;Z
2 は、低級アルキル、フェニル、ハロゲン化低級アルキ
ルまたはハロゲン化フェニルを表し;Z3 は、低級アル
キルまたはフェニルを表し;そしてLは、(S)または
(R)型の、式(IV)または(V):
【0012】
【化12】
【0013】(上記式中、R5 及びR6 は、各々独立
に、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ−(低級アルキ
ル)−アミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒ
ドロキシメチルもしくは保護されたヒドロキシメチルを
表すか、またはR5 及びR6 は、一緒になって、下記
式:
【0014】
【化13】
【0015】で示される2価の基を表し;R7 は、水
素、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し;R8
びR9 は、各々独立に、シクロアルキル、非置換もしく
は置換フェニルまたは五員複素芳香環を表すが、但し残
基R8 及びR9 の少なくとも一方は、置換フェニル環ま
たは五員複素芳香環を表し;R10は、好適には5,5’
位の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、
アセトアミド、ニトロまたはスルホを表し;R11は、低
級アルキル、フェニルまたはベンジルを表し;R12は、
低級アルキルを表すか、または両方のR12は、一緒にな
って、ジもしくはトリメチレン基を表し;pは、ゼロま
たは1、2もしくは3の数を表し;そしてqは、3、4
または5の数である)で示される光学活性アトロプ異性
のジホスフィン配位子を表す)で示される光学活性ルテ
ニウム錯体が特に考えられる。
【0016】式(I)〜(V)の化合物に関して、問題
となる用語が単独で用いられるか組み合わせで用いるか
に拘らず、下記の一般用語の定義が適用される。
【0017】「αまたはβ位以外の位置がO原子により
場合により中断されていてもよいアルキル」という用語
は、本出願の範囲では炭素原子数1から17のアルキル
であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシル、ヘプタデシル、エトキシプロピル、エトキシ
ブチル、プロピルオキシエチルなどを意味する。
【0018】「場合により置換されていてもよいベンジ
ル」という用語は、ベンジルまたは2、3、4、5及び
/もしくは6位が低級アルキルもしくは低級アルコキシ
で置換されているベンジル、例えば4−メチルベンジ
ル、4−メトキシベンジル、3−メチルベンジルなどを
包含する。
【0019】本発明の範囲では低級アルキルは、炭素原
子数1から5の直鎖または分岐鎖アルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはte
rt−ペンチルを意味する。「低級アルコキシ」という用
語は、そのアルキル残基が前記の意味を有する基を意味
する。
【0020】本出願の範囲では、アリールは、非置換フ
ェニル残基のみでなく、オルト位、メタ位もしくはパラ
位のモノ置換または多置換フェニル残基を意味する。特
に考慮される置換基は、低級アルキルもしくは低級アル
コキシル基またはハロゲン、特に塩素である。フェニル
及びトリルは、特に好適なアリール基である。
【0021】ハロゲンまたはハロゲン化物は、フッ素、
塩素、臭素またはヨウ素を意味し、特に塩素、臭素また
はヨウ素を意味する。
【0022】「ハロゲン化低級アルキル」という用語
は、本出願の範囲では可変数のハロゲン原子、特に塩素
またはフッ素を有する炭素原子数1から4のアルキル基
を意味する。特に好適なハロゲン化低級アルキル基は、
例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなど
のような、過フッ素化及び過塩素化低級アルキルであ
る。
【0023】「ハロゲン化フェニル」という用語は、好
適には過フッ素化フェニルまたは過フッ素化ビフェニル
を意味する。
【0024】「ジ−(低級アルキル)−アミノ」という
用語は、本発明の範囲では例えばジメチルアミノ、ジエ
チルアミノなどを意味する。
【0025】ヒドロキシル基の保護基として、本発明の
範囲では、特に、例えばベンジル、アリル、ベンジルオ
キシメチル、低級アルコキシメチルまたは2−メトキシ
エトキシメチルのような通常のエーテル形成基が考えら
れる。
【0026】シクロアルキルは、本発明の範囲では炭素
原子数5から8の環状アルキル基が包含されるが、特に
シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【0027】式(IV)及び(V)の化合物に関して、置
換フェニルとは、電子供与基、例えば式(VI- a)、
(VI- b)又は(VI- c):
【0028】
【化14】
【0029】(式中、Yは、(−CH2 −)m 、酸素、
硫黄または−N−R17を表し;A及びA’は、各々独立
に,−CH2 −、−CR1314−、酸素、硫黄または−
N−R17を表し;R13及びR14は、各々独立に,低級ア
ルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソ
ブチル、tert−ブチル、イソペンチルまたはtert−ペン
チル)、低級アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキ
シ)、トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル)、シクロアルキル(例えば、シ
クロペンチル、シクロヘキシル)もしくはベンジルを表
すか、または残基R13またはR14の1つは、また水素を
表し;R15は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルまたは
トリエチルシリル)、ジ−(低級アルキル)−アミノも
しくは低級チオアルキルを表し;R17は、低級アルキ
ル、特にメチルを表し;そしてmは、整数1、2または
3を表す)で示される基が、好適には3位または5位に
置換したフェニルである。
【0030】「5員複素芳香環」という用語は、本出願
の範囲では式(VI- d)、(VI- e)、(VI- f)また
は(VI- g):
【0031】
【化15】
【0032】(上記式中、Aは、酸素、硫黄または−N
−R17を表し;R16は、水素、低級アルキル、特にメチ
ルまたは低級アルコキシ、特にメトキシを表し;R
17は、低級アルキル、特にメチルを表し;そしてnは、
ゼロ、1または2を表す)で示される置換基を意味す
る。
【0033】本発明による式(I)の化合物への式(I
I)の化合物の不斉水素化は、反応条件下で不活性な、
適切な有機溶媒中で達成される。そのような溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
のような低級アルコールが考えられ、またはこのような
アルコールとハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、ヘキサフルオロベンゼンなどとの混
合物、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサンとの混合物、前述のアルコー
ルとエステル、例えば酢酸エチルとの混合物、またはカ
ルボン酸、例えばギ酸、酢酸などとの混合物、またはさ
らにケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンもし
くはジエチルケトンとの混合物、または水との混合物を
用いることができる。
【0034】好適には、この反応は、メタノール、エタ
ノールまたはイソプロパノール中で、またはこのような
アルコールと前述のハロゲン化炭化水素との混合物、前
述のエーテルとの混合物、ケトンとの混合物またはさら
に水との混合物中で実施される。しかしながら、前述の
アルコールまたは混合物、例えばメタノール/水または
メタノール/ジエチルエーテル/テトラヒドロフランな
どが、本発明の方法に特に適している。
【0035】水素化は、温度が約0℃と約100℃の
間、好適には温度範囲約20℃から約80℃で、そして
圧力が約1から約100バール、好適には約5から約7
0バールで実施することが好都合である。
【0036】水素化される式(II)の化合物と式(III-
a)〜(III-d)の錯体中のルテニウムとのモル比は、
約20,000と約20の間に、好適には約10,00
0と約100の間にあるのが好都合である。
【0037】式(VI)及び(V)の配位子は、公知の化
合物であるか、公知の配位子の調製法と類似の方法で容
易に調製することができる公知の化合物の類似化合物で
ある。
【0038】例えば、R8 及びR9 が同一である式(V
I)及び(V)の化合物は、EP 398 132またはさらにEP
398 132に記載されたように調製することができる。R8
及びR9 が互いに異なる化合物の調製は、これと同様
に達成されるが、例えばEP 543245に記載されたように
2段階で達成される。
【0039】式(III-b)及び(III-c)の錯体は、そ
れ自体公知の方法で調製することができる。式(III
-d)の錯体は、適切な不活性有機溶媒または水性溶媒
中で、式(IV)または(V)の化合物を、ルテニウムを
生成可能な化合物と反応させることによって調製でき
る。式(III-a)の錯体は、化合物(III-d)からHX
(Xは、前述の意味を有するが、特にBF4 - またはC
3 SO3 - を表す)との反応によって調製することが
できる。
【0040】式(II)の化合物のエナンチオ選択水素化
は、好適には式(III-a)のルテニウム−ジホスフィン
錯体の存在下で、特に式(III-a)のルテニウム−ジホ
スフィン錯体及び過剰量のHXまたは別の適切な酸(例
えば、過フッ素化カルボン酸)の存在下で、実施され
る。
【0041】本発明の範囲で、とりわけ、有用である式
(IV)及び(V)の配位子の中で、式(IV)の配位子が
好適である。特に好適な式(IV)の配位子は、R5 及び
6が同一であり、かつメチルまたはメトキシを表し、
pがゼロでであり、R8 及びR9 が同一であり、かつ置
換フェニル、好適には式(VI- a)の基である配位子で
ある。式(VI- a)(式中、R13及びR14は、同一であ
り、かつメチル、イソプロピル、tert−ブチル、tert−
ペンチル、メトキシ、トリメチルシリルまたはトリエチ
ルシリルを表し、R15は、水素、メトキシまたはジメチ
ルアミノを表す)の基は、特に好適である。
【0042】特に好適な式(IV)の配位子の例は、下記
のとおりである。 (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,4,5−トリメトキシフェニル)
ホスフィン〕(3,4,5−MeO−MeOBIPHE
P) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ジメチル−4−ジメチルアミ
ノフェニル)ホスフィン〕(DMAXyl−MeOBI
PHEP) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ビス(トリメチルシリル)フ
ェニル)ホスフィン〕(3,5−TMS−MeOBIP
HEP) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ビス(トリエチルシリル)フ
ェニル)ホスフィン〕(3,5−TES−MeOBIP
HEP) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ジイソプロピルフェニル)ホ
スフィン〕(3,5−iPr−MeOBIPHEP) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ジtert−ブチルフェニル)ホ
スフィン〕(3,5−tBu−MeOBIPHEP) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ジtert−ペンチルフェニル)
ホスフィン〕(3,5−tPen−MeOBIPHE
P) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィ
ン〕(Xyl−MeOBIPHEP) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ジイソプロピル−4−メトキ
シフェニル)ホスフィン〕(3,5−iPr−4−Me
O−MeOBIPHEP) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス(3,5−ジtert−ブチル−4−メトキ
シフェニル)ホスフィン〕(3,5−tBu−4−Me
O−MeOBIPHEP) (6,6’−ジメトキシビフェニル−2,2’−ジイ
ル)ビス〔ビス3,5−ジtert−ペンチル−4−メトキ
シフェニル)ホスフィン〕(3,5−tPen−4−M
eO−MeOBIPHEP)
【0043】以下の実施例は本発明を説明するものであ
り、本発明をなんら制約するものではない。実施例中に
使用した略語は下記の意味を有する。
【0044】OAc:アセトキシ HPLC:高圧液体クロマトグラフィー RT:室温 HV:高真空:〜0.1ミリバール GC:毛細管ガスクロマトグラフィー 生成物試料は、無水酢酸/ピリジンでアセチル化する
か、またはピリジン中のN,O−ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド/5%トリクロロシランでシリル化し
た。触媒含有試料は、塩化メチレンに溶解し、触媒を分
離するために少量のシリカゲルを通して濾過した。 o.p.:(R)−3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−
4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−2H−ピラン−2−
オンの光学純度、〔α〕D 20 =−45.6゜(c=1、
ジオキサン) ee:3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−4−メトキシ
−6−ウンデシル−2H−ピラン−2−オンのエナンチ
オ過剰率。 メチルエーテルは、水素化により得られたか、または対
応するジヒドロピロンをオルトギ酸メチル/メタノール
及びp−トルエンスルホン酸を触媒として用いてメチル
化して調製した。eeの測定は、キラルセル−OD(Ch
iralcel −OD)相上で高圧液体クロマトグラフィー
(HPLC)によって達成された。 DHP:3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−ウンデシル−2H−ピラン−2−オン(ジヒ
ドロピロン) DHPM:3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−4−メト
キシ−6−ウンデシル−2H−ピラン−2−オン(ジヒ
ドロピロン メチルエーテル)
【0045】温度はすべて摂氏で表した。
【0046】
【実施例】
実施例1 a)19.6mg(0.06mmol)のジ(η2 −アセタ
ト)−(η4 −シクロオクタ−1,5−ジエン)ルテニ
ウム(II)及び61.9mg(0.060mmol)の(S)
−3,5−tBu−MeOBIPHEPを、グローブボ
ックス(アルゴン、<1ppm 酸素)中で、シュレンク管
(Schlenk tube)中の7.5mlのジエチルエーテル及び
2.5mlのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を4
0゜で一晩攪拌した。冷却後、2.5ml(0.015mm
ol)の触媒溶液を6.5mlのジエチルエーテル/テトラ
ヒドロフラン(3:1、v/v)に加え、得られた溶液
を、7.5mlのメタノール中の26.3mg(0.15mm
ol)の50パーセント水性HBF4 の溶液で処理した。
その黄色の触媒溶液を室温で1.5時間攪拌した。
【0047】b)グローブボックス中で30mlオートク
レーブのガラス・アッタチメントに1.05g(3.0
0mmol)の3−ヘキシル−4−ヒドロキシ−6−ウンデ
シル−2H−ピラン−2−オン、13.5mlのメタノー
ル、及びa)に従って調製した触媒溶液(S/C 20
0)を充填した。60゜、60バールで48時間、磁石
棒で攪拌しながら水素添加を実施した。
【0048】その黄色の水素添加溶液から溶媒を、ロー
タリーエバポレーターを用いて35゜/20ミリバール
で蒸発させた。GC分析によると、残渣(1.02gの
黄色の結晶)は、59%の3−ヘキシル−5,6−ジヒ
ドロ−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−2H−ピラン
−2−オン、10%の3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ
−4−メトキシ−6−ウンデシル−2H−ピラン−2−
オン、5%の4種のジアステレオマー飽和ラクトンの混
合物及び22%の抽出物からなっていた。エナンチオ選
択性を測定するために、0.71gの残渣を40gのシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン
で、320mgの〔α〕D 20=−38.4゜の(R)−ジ
ヒドロピロンを、そして混合物分画の後、27mgの9
1.9%eeの純粋な(R)−ジヒドロピロンメチルエ
ーテルを溶出した。
【0049】実施例2 a)グローブボックス中で、12.5mlのメタノール中
の15.0mg(0.012mmol)のRu(OAc)2
〔(S)−3,5−tBu−MeOBIPHEP〕の溶
液を、25mlのメタノール中の21.1mg(0.12mm
ol)の50パーセント水性HBF4 の溶液で処理した。
該触媒溶液を室温で1.5時間攪拌した。
【0050】b)グローブボックス中で、185mlオー
トクレーブに4.21g(12.0mmol)の3−ヘキシ
ル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−2H−ピラン−
2−オン、15mlのメタノール及びa)に従って調製し
た触媒溶液(S/C 1,000)を充填した。60
゜、60バールで48時間、激しく攪拌しながら水素添
加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒
をロータリーエバポレーターを用いて40゜/18ミリ
バールで蒸発させた。残渣(4.3gの黄色の結晶化
物)は、GC分析によると、73%の3−ヘキシル−
5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−
2H−ピラン−2−オン、20%の3−ヘキシル−5,
6−ジヒドロ−4−メトキシ−6−ウンデシル−2H−
ピラン−2−オン、5%の4種のジアステレオマー飽和
ラクトンの混合物からなっており、これを150gシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付した。塩化メチレン
で、210mgの〔α〕D 20=−42.0゜(92%o.
p.)の(R)−ジヒドロピロン、3.44gのジヒド
ロピロン及びジヒドロピロンメチルエーテルからなる混
合物分画及び120mgの92.1%eeの(R)−ジヒ
ドロピロンメチルエーテルを溶出した。
【0051】実施例3−10
【0052】
【表1】
【0053】実施例11−21
【0054】
【表2】
【0055】実施例22 a)13.1mg(0.040mmol)のジ(η2 −アセタ
ト)−(η4 −シクロオクタ−1,5−ジエン)ルテニ
ウム(II)及び41.3mg(0.040mmol)の(S)
−3,5−tBu−MeOBIPHEPを、グローブボ
ックス(アルゴン、<1ppm 酸素)中で、シュレンク管
(Schlenk tube)の2.25mlのジエチルエーテル及び
0.75mlのテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を
40゜で一晩攪拌した。冷却後、2.5mlのメタノール
中の14mg(0.08mmol)の50パーセント水性HB
4 の溶液を加えた。その黄色の触媒溶液を室温で1.
5時間攪拌した。
【0056】b)グローブボックス中で30mlオートク
レーブのガラス・アッタチメントに0.36g(1.0
0mmol)の3−ヘキシル−4−メトキシ−6−ウンデシ
ル−2H−ピラン−2−オン、4.5mlのメタノール及
びa)に従って調製した触媒溶液を充填した。60゜、
60バールで40時間、磁石棒で攪拌しながら水素添加
を実施した。
【0057】その黄色の水素添加溶液から溶媒を、ロー
タリーエバポレーターを用いて35゜/20ミリバール
で蒸発させた。GC分析によると、残渣(0.35gの
黄色の結晶)は、71%の3−ヘキシル−5,6−ジヒ
ドロ−4−メトキシ−6−ウンデシル−2H−ピラン−
2−オン及び21%の抽出物からなっていた。エナンチ
オ選択性を測定するために、残渣の塩化メチレン溶液を
少量のシリカゲルで濾過し、その溶出液から溶媒を蒸発
後HPLCにより分析した:53%eeであった。
【0058】実施例23 a)グローブボックス中で、12.5mlのメタノール中
の16.4mg(0.012mmol)のRu(OAc)2
〔(S)−3,5−tBu−4−MeO−MeOBIP
HEP〕の溶液を、2.5mlのメタノール中の13.7
mg(0.12mmol)のトリフルオロ酢酸の溶液で処理
し、触媒溶液を室温で1.5時間攪拌した。
【0059】b)グローブボックス中で、185mlオー
トクレーブに4.21g(12.0mmol)の3−ヘキシ
ル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−2H−ピラン−
2−オン、15mlのメタノール、及びa)に従って調製
した触媒溶液(S/C 1,000)を充填した。60
゜、60バールで24時間、激しく攪拌しながら水素添
加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒
をロータリーエバポレーターを用いて40゜/18ミリ
バールで蒸発させた。残渣(4.2gの黄色の結晶化
物)は、GC分析によると、46%の抽出物、48%の
3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−ウンデシル−2H−ピラン−2−オン及び1%の4種
のジアステレオマー飽和ラクトンの混合物からなってい
た。
【0060】ee測定のため、この混合物をオルトギ酸
メチル/メタノール及び触媒量のp−トルエンスルホン
酸で処理し、HPLCで分析した:87.8%ee
(R)であった。
【0061】実施例24 a)グローブボックス中で、12.5mlのメタノール中
の16.4mg(0.012mmol)のRu(OAc)2
〔(S)−3,5−tBu−4−MeO−MeOBIP
HEP〕の溶液を、2.5mlのメタノール中の4.2mg
(0.024mmol)の50パーセント水性HBF4 の溶
液で処理し、この溶液を室温で1.5時間攪拌した。続
いて44.6mg(0.096mmol)の過フッ素化ペラル
ゴン酸を加え、この触媒溶液を室温で15分間攪拌し
た。
【0062】b)グローブボックス中で、185mlオー
トクレーブに4.21g(12.0mmol)の3−ヘキシ
ル−4−ヒドロキシ−6−ウンデシル−2H−ピラン−
2−オン、15mlのメタノール、及びa)に従って調製
した触媒溶液(S/C 1,000)を充填した。60
゜、60バールで20時間、激しく攪拌しながら水素添
加を実施した。冷却後その黄色の結晶スラリーから溶媒
をロータリーエバポレーターを用いて40゜/18ミリ
バールで蒸発させた。残渣(4.2gの黄色の結晶化
物)は、GC分析によると、51%の抽出物、44%の
3−ヘキシル−5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6
−ウンデシル−2H−ピラン−2−オン、2%の3−ヘ
キシル−5,6−ジヒドロ−4−メトキシ−6−ウンデ
シル−2H−ピラン−2−オン及び1%の4種のジアス
テレオマー飽和ラクトンの混合物からなっていた。
【0063】ee測定のため、この混合物をオルトギ酸
メチル/メタノール及び触媒量のp−トルエンスルホン
酸で処理し、HPLCで分析した:92.8%ee
(R)であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 309/34 C07M 7:00 (72)発明者 マルチン・カルプ スイス国、ツェーハー−4153、ライナハ、 イン・デア・ハーゼルマッテ 4 (72)発明者 ウルリッヒ・ツッター スイス国、ツェーハー−4051 バーゼル、 ゾーチンシュトラーセ 33

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I): 【化1】 (式中、R1 及びR2 は、αもしくはβ位以外の位置が
    O原子により場合により中断されていてもよいアルキ
    ル、または場合により置換されていてもよいベンジルを
    表し;R3 は、水素、低級アルキル、場合により置換さ
    れていてもよいベンジル、−CO−R4 、−COOR4
    または−CONR4 2を表し;そしてR4 は、低級アルキ
    ルまたはアリールを表す)で示される光学活性化合物を
    エナンチオ選択的に製造する方法であって、一般式(I
    I): 【化2】 (式中、R1 、R2 、R3 は、上記の意味を有する)で
    示される化合物を、光学活性アトロプ異性のジホスフィ
    ン配位子と第VIII属金属との錯体の存在下で、不斉水素
    化することを特徴とする方法。
  2. 【請求項2】 式(III-a)、(III-b)、(III-c)
    または(III-a): 【化3】 (式中、Xは、BF4 - 、ClO4 - 、B(フェニル)
    4 - 、SbF6 - 、PF6 - またはZ1 −SO3 - を表
    し;X1 は、ハロゲン化物を表し;X2 は、ベンゼン、
    ヘキサメチルベンゼンまたはp−シメンを表し;X3
    は、ハロゲン化物、ClO4 - 、B(フェニル)4 -
    SbF6 - 、PF6 - 、Z1 −SO3 - またはBF4 -
    を表し;X4 は、アニオンZ2 −COO- またはアニオ
    ンZ3 −SO3 - を表し;Z1 は、ハロゲン化低級アル
    キルまたはハロゲン化フェニルを表し;Z2 は、低級ア
    ルキル、フェニル、ハロゲン化低級アルキルまたはハロ
    ゲン化フェニルを表し;Z3 は、低級アルキルまたはフ
    ェニルを表し;そしてLは、(S)または(R)型の、
    一般式(IV)または(V): 【化4】 (上記式中、R5 及びR6 は、各々独立に、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ジ−(低級アルキル)−アミノ、
    ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシメチル
    もしくは保護されたヒドロキシメチルを表すか、または
    5 及びR6 は、一緒になって、下記式: 【化5】 で示される2価の基を表し;R7 は、水素、低級アルキ
    ルまたは低級アルコキシを表し;R8 及びR9 は、各々
    独立に、シクロアルキル、非置換もしくは置換フェニル
    または五員複素芳香環を表すが、但し残基R8 及びR9
    の少なくとも一方は、置換フェニル環または五員複素芳
    香環を表し;R10は、好適には5,5’位の、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、アセトアミ
    ド、ニトロまたはスルホを表し;R11は、低級アルキ
    ル、フェニルまたはベンジルを表し;R12は、低級アル
    キルを表すか、または両方のR12は、一緒になって、ジ
    もしくはトリメチレン基を表し;pは、ゼロまたは1、
    2もしくは3の数を表し;そしてqは、3、4または5
    である)で示される光学活性アトロープ異性のジホスフ
    ィン配位子を表す)で示される光学活性ルテニウム−ジ
    ホスフィン錯体の存在下で、不斉水素化を実施する請求
    項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 式(III-a): 【化6】 (式中、Xは、BF4 - またはCF3 SO3 - を表し、
    そしてLは、(S)または(R)型の式(IV): 【化7】 (式中、R5 及びR6 は、同一であり、かつメチルまた
    はメトキシを表し;pは、ゼロであり;そしてR8 及び
    9 は、同一であり、かつ置換フェニルである)で示さ
    れる光学活性アトロプ異性の配位子を意味する)で示さ
    れる光学活性なジホスフィン錯体の存在下で、エナンチ
    オ選択水素化する請求項1または2記載の方法。
  4. 【請求項4】 式(IV)の光学活性配位子のR8 及びR
    9 が、同一の意味を有し、かつ式(VI- a): 【化8】 (式中、R13及びR14は、各々独立に,低級アルキル、
    低級アルコキシ、トリアルキルシリル、シクロアルキル
    もしくはベンジルを表すか、または残基R13もしくはR
    14の1つは、また水素を表し;そして、R15は、水素、
    ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリアル
    キルシリルまたはジ−(低級アルキル)−アミノを表
    す)で示される残基である請求項1〜3のいずれか1項
    記載の方法。
  5. 【請求項5】 R13及びR14が、同一であり、かつメチ
    ル、メトキシ、イソプロピル、tert−ブチル、tert−ペ
    ンチルまたはトリメチルシリルを表し;そしてR15は、
    水素またはメトキシを表す請求項4記載の方法。
  6. 【請求項6】 式(II)の化合物のエナンチオ選択水素
    化を、低級アルコールまたは低級アルコールのエーテル
    もしくは水との混合物中で、0゜〜100℃の温度で実
    施する請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
  7. 【請求項7】 式(I)(式中、R1 は、炭素原子数5
    −17の直鎖アルキル基を表し、R2 は、炭素原子数1
    から7の直鎖アルキル基を表し、そしてR3は、水素を
    表す)で示される化合物を製造するための、式(III
    -a)の光学活性ルテニウム−ジホスフィン錯体の存在
    下で、式(II)の化合物をエナンチオ選択水素化する請
    求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
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