SU1291587A1 - Способ получени простагландина @ 2 @ или его аналогов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  по простагландинов, в частности стагландина или его анал общей формулы (1): где Х-ОН или метоксил; или 4, , У. -. Н, амил, 2,2-дифтор-З-метил-З- -бутен-1-ил-окси,- 3-хлорфенокси-; 3-трифторметилфеноксигруппа, А-Н или ОН, В - Н или OHJ причем, если А - ОН, то В - Н, а если А - Н,то В - ОН, про вл ющих биологическую активность . Изобретение позвол ет упростить процесс и расширить ассортимент целевых продуктов. Получение соединени  формулы (1) ведут из со- :.ответствующего диацетал  лактодио (53) 547.514.71.07(088.8)

Изобретение касаетс  получени  простагландинов, в частности про- стагландина или его аналогов общей формулы (1): ла, имеющего защитную группу R Cgli CHOR,, где R, - С,-С -алкил; R, - Н или с -Cj-алкоксил, с реагентом Виттига в среде диметилсульфоксида с последующим кислотным гидролизом в среде 0,4-2 н. щавелевой кислоты или с использованием катионита в Н форме в водно-спиртовой среде с 10- 80 мас.% спирта. Способ обеспечивает получение р да новых аналогов простагландина. S (Л to ( СП 00

Description

1

Изобретение касаетс  способа готовлени  простагландина Fjot и аналога общей формулы

НО

НО / ХхСОХ

4,(CH2ln-Y А В

У - н-амил, 2,2-дифтор-З-метил- -З-бутен-1-илокси-, 3-хлор- фенокси-, 3-трифторме тилфе- нокснгруппа;

6

X - гидроксильна  группа или

метоксигруппа; ,4,

А - гидроксильна  группа или

водород;.

В - водород или гидроксильна.  группа, причем в случае если Л - гидроксильна  группа, то В - водород, а если А - водород, то в - гидроксиль- на  группа.

У большинства известных способов изготовлени  простагландинов группы биологически активных веществ, особенно в р де FjoL , в последних ступен х многоступенчатого синтеза используетс  лактолдиол формулы (а,который имеет гидроксильные группы, защищенные в форме эфира, ацетал  или триалкилсилилпроизводного, чаще всего в форме тетрагидропираноксида, согласно следующей схеме:

1)(СбН5)(СВДзСООН

2)Н7Н20

н

но

(ь)

(СН2)зСООН ll-CsHii

но н

где

Z - эфир, ацеталь, триалкилсилил произво ное, чаще всего тетр гидропиранил.

Требуемые производные простагландина Р,д( и его аналога приготавливаютс  из этого вещества реакцией Виттига, т.е. реакцией с илидом фор- мулы (CgHj)(CK,j)j СООН, и после последующего удалени  защитных гфупп в кислой среде, обычно при помощи хроматографии, изолируетс  продукт указанной формулы (Ь) (Total Synthesis of ProstaRlandins F and E - I. Arner. Chem. Soc, 1969, 91, 5675).

Недостатком этих способов  вл етс  то, что удаление тетрагидропи- ранильных групп производитс  разбавленной уксусной кислотой при повышенной температуре, длитс  несколько Часов, причем требуемый продукт загр знен поликонденсатами, возникающими из освобожденных защитных групп При этом, примен ема  уксусна  кислота довольно трудно удал етс  из реакционной смеси и вызывает затруднение при последующей хроматографи- ческой очистке продукта, что значительно повышает трудоемкость целой операции и понижает выход продукта.

Согласно способу изготовлени  простагландина Fjot и его аналога используют дл  синтеза легко и выгод- но доступный бис-ацеталь лактолдио- 35 ла общей формулы

ОН

(

где У имеет указанные значени ,

R - защитна  R С К CHOR -группа,

13642

где

алкил с 1-3 атомами углерода , а R,j - водород или алкоксил с 1-2

атомами углерода.

При реакции бис-ацетал  общей формулы (II) с илидом общей формулы

R 2

55 (),(СН).СОХ,

(III)

где X имеет указанное значение, в растворе пол рных безводородных растворителей на гидроксильных груп-,

пах образуетс  защищенное производное общей формулы.

НО

R,, X, У имеют указанные значени  .

Защитна  группа легко удал етс  уже при разложении реакционной смеси 0,4-2 н, раствором щавелевой кислоты или при встр хивании в тег чение нескольких минут реакционной смеси с сштьнокислым катионитом в среде воды с 10-80 мас.% спирта при 20-80 С.

Этот метод значительно упрощает выделение требуемого продукта общей формулы (I), причем выход и чистота продукта  вл ютс  более высокими, и позвол ет получить новые соединени .

Пример 1 . 1о(. (Z), 2 (1Е, 35), Зо(, 5с,((+)(3-хлор- фенокси)-3-гидрокси-1-бутенил -3,5- -дигидpoкcициклoпeнтилJ-5-гeптeнo- ва  кислота общей формулы (Т.), где А- ОН, В-Н, X-OHj У -mCl, п-1).

К раствору 4.,7 г трифенил-(4- -карбоксибутин фосфониумбромида в 20 мл диметилсульфоксида в течение 20 мин добавл ют 12 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натри  в ди- метилсульфоксиде, образовавшуюс  реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре . Затем добавл ют 2 г (3,5 ммоль) лактола- общей формулы (II),где R - CgK CHOCH, У - 0-CgH -mCl, , растворенного в 35 мл диметилсульфоксида и 7 мл бензола . После 3 ч перемешивани  при реакционную смесь разлагают 35 мл воды и добавлением концентрированного раствора щавелевой кислоты рН смеси довод т до значени  1,5-2. Кислый раствор перемешивают в течение 30 мин, экстрагируют 4 раза 50 мл этилацетата соединенные органические слои промывают 50 мл насьщ1енного раствора поваренной соли , растворители упаривают и дистил0

5

0

5

л ционный остаток раствор ют в 10 мл бензола. Раствор снова промывают насьщ1;енным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магни  и растворители отгон ют в вакууме . При хроматографировании дистил- л ционного остатка (3,7 г) получают 0,9 г продукта, физико-химические . константы которого совпадают со стандартом .

П р и м е р 2. Г 1 Ы (Z), 2|3 (IE, 3S); 3d, 5о(-(+)-7-{2-СЗ-гидрокси- -1-октенил}-3,5-дигидроксициклопен- тил -5-гептенова .кислота общей формулы (I), где А - ОН, В т Н, X - ОН, У - СН J, .

К раствору 2,35 г трифенил-(4- -карбоксибутил)фосфониумбромида в 10 мл диметилсульфоксида добавл ют в течение 25 мин 4,8 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натри  в ди- метилсульфоксиде при комнатной температуре . К возникшему таким обра- зом раствору илида добавл ют 1,72 г. (2,5 ммоль) лактола обшей формулы (II), где У - n-CgK,,,R,- ) , в 8 мл диметилсульфоксида и 2 мл бензола. После такой обработки , как в примере 1, получают 0,53 г продукта, спектральные характеристики которого соответствуют предложенной структуре.

Примерз. U(Z), 2 (IE; 5 3R), 3ot, 5с,гХ±)-7-{2-7,7-дифтор-3-гидрокси-8-метил-5-окса-1 ,8-нонади- энил-3,5-дигидроксициклопентил -5- -гептеноат метиловый общей формулы (I), где А - ОН, В - Н, X - ОСН, У - ОСН2СР С(СНз)СН,, .

К раствору 2,40 г трифенил-(4- -метоксикарбонилбутил)фосфониумбро-. мида, растворенного в 12 мл диметилсульфоксида , добавл ют 4,8 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натри  в диметилсульфоксиде в течение 20 мин при 25±5°С. Затем к реакционной смеси добавл ют 1,59 г (2,5 ммоль) лак- ,тола общей формулы (II), где У - 0 OCH,CF,jC, (CK)CHj, R, - CHJDC CHOCH, , растворенного в 8 мл диметилсульфоксида . После аналогичного процесса и обработки, как в примере 1, получают 0,49 г продукта в виде мас- 5 ла. Спектральна  характеристика со-т ответствует предложенной структуре.

П р и М е р 4. ld(Z), 2р (IE, 3S), ЗсА, ()-7-{2- 4-(3-хлор- фенокси)-гидрокси.-1-бутенил -3,50

0

5

51

дигидроксициклопентил}-5-г ептенова  кислота формулы (I), где А - ОН, В - Н, X - ОН, У - , .

К раствору 4,7 г трифенил-(4-кар- боксибутил)фосфоний бромида в 20 мл диметилсульфоксида в течение 25 мин добавл ют 12 мл 1,77 М раствора ди- метилсульфоксид натри  в диметил- сульфоксиде. После 15 мин перемешивани  этой реакционной смеси при комнатной температуре в атмосфере азота добавл ют 2.г (3,5 ммоль) лак- тола общей формулы (II), где R - СДСНОСН,, У - OCgH -mCl, , растворённого в 35 мл диметилсульфоксида и 7 мл бензола. После 3 ч перемешивани  при 25 + peaкциoннvю. смесь разлагают 35 мл воды и добавлением концентрированного раствора щавелевой кислоты -рН раствора довод т до значени  3-4, Полученный раствор экстрагируют 2 раза 30 мл смеси гак сан - эфир (1 : 1), а затем 5 раз 40 мл этилацетата. Соединенный этил ацетатньи раствор промывают 2 раза 5 мл насьш ;енного раствора поваренной соли, высушивают твердой солью (отдел етй  остаток воды и диметилсульфоксида ) и растворители отгон ют . Получают 4,1 г дистилл ционно- го остатка, который хроматографиру- ют на колонке силикагел  (Ж. орг, хим, 1982, 47, 1-351), получают 1,65 г . продукта общей формулы (I) (где В, X, У, п имеют указанные значени , а ОН-группы на 11 и 15 углероде защищены С Н СНОСН -группой ) 5 физико-химические характеристики которого совпадают со стандартным препаратом.

После -растворени  этого продукта в 50 М.П водного метанола (80 o6. добавл ют 2 г Доуекса 50 в И -форме , осуществл ют перемешивание в те ченке 15 мин, после чего тонит дофильтровывают, растворители отгон ют в вакууме и продукт после очистки методом хроматографии показывает инфракрасный спектр, сходный со стандартным веществом.

П р и м е р 5. 1«(Z), 2 Э (IE, ЭР), Зы, 5о11-(±)-7-|2- 4-(3-три- фторметилфенокси)-3-гидрокси-1-бу- тенил --3,5-дигидроксициклопентил}- -5-гептенова  кислота формулы (I), где А - ОН, В - Н, X -ОН, У 3- -CF,, .

К раствору 31,2 г трифенил-(4- -карбоксибутил) - Ьосфонийбромида, растворенного в. 155 мл безводного

7 6

диметилсульфоксида5 добавл ют 55 мл диметилсульфоксида натри  в диметил-: сульфоксиде, после чего по истечении 15 мин перемешивани  этой смеси

при комнатной температуре добавл ют 10,8 г лактопа общей формулы (II), где R - С Н, СНОСН- , У - 3-CF -С Н О,

oJ д 6

, растворенного в 160 мл диметилсульфоксида . После 3 ч перемешивани  реакционную смесь обрабатывают так, как указано в примере I, и получают 3, I г продукта, физико-химические константы которого совпадают с стандартом.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  простагландина F 2 о(- или его аналогов общей форму- лы (I)

   НО

   чч,

   25

   Ч(СНг)-у

   А в

   где X - гидроксильна  или метоксиль- на  группа;

   ,4;

   У - н-амил, 2 ,2-дифтop-3-мeтил- -3-бyтeн-l-илoкcи-, 3-хлор- фенокси-, 3-трифторметилфен- оксигруппа;

   А - гидроксильна  группа или водород; В - водород или гидроксильна 

   группа, причем в случае, если А - гидроксильна  группа, то Б - водород, а если А - водород, то в - гидроксильна  группа,

   путем взаимодействи  лактола общей формулы (II)

   К

   ОН

   о

   VN

   нр

   R,0

   ( и

   де У имеет указанные значени ;

   RI - защитна  группа с реагентом Виттига общей формулы

   ((СНрз СОХ;

   .7129

   где X имеет указанные значени ; в среде диметилсульфоксида с последующим кислотным гидролизом, о т- ли.чающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса и расширени  ассортимента целевых продуктов способа, используют лактол общей формулы II, где в качестве защитной группы R , используют группу R

   R, CHOR

   N

   2

   Редактор Н.Гунько Заказ 203/28

   Составитель ЕЛЧершавова Техред А.Кравчук

   Корректор

   Тираж 372Подписное

   ВНИИПИ Государственного комитета СССР

   по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )|-35, Раушска  наб., д. 4/5

   Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

   7 8

   где 11 - алкил С,

   R - водород или С -С -алкоксил и кислотный гидролиз провод т в среде 0,4-2 н. щавелевой кислоты или

   с использованием катионита в Н -форме в водно-спиртовой среде с 10- 80 мас.% спирта.

   Признано изобретением по результатам зкспертизы, осуществленной Ведомством по изобретательству Чехослог вацкой Социалистической Республики,

   Корректор Е. Рошко