JPH02167248A - カルバサイクリン製造中間体 - Google Patents
カルバサイクリン製造中間体Info
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- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用外!l’F 1
本発明は新規な化学的中間体を提供する。
本発明は特にプロスタサイクリン即ちPGT、”の新ら
しい顛似内類殊にC−5又はC−9位置が変性されてい
るカルバサイクリン類似体類の中間体に関する。
しい顛似内類殊にC−5又はC−9位置が変性されてい
るカルバサイクリン類似体類の中間体に関する。
プロスタサイクリンは呻乳類種中で内因的に生成される
1ヒ合物であり、楕遣的にス生合成的に10スタグラン
ジン類(PG’S)に関連している。持にC−5,6位
置が不飽和のときには、プロスタサイクリンは式1の構
造と炭素原子番号を示す。
1ヒ合物であり、楕遣的にス生合成的に10スタグラン
ジン類(PG’S)に関連している。持にC−5,6位
置が不飽和のときには、プロスタサイクリンは式1の構
造と炭素原子番号を示す。
1史宜上プロスタサイクリンは屡々単にr PGI2J
と表わされる。カルバサイクリン、即ち6a−カルバ−
P]、は、C−5,6位置が不飽和であるときには、式
■に示される構造と炭素原子番号を現わす、同様に、関
宜上刃ルバサイクリンは単にr CBlh Jのように
呼ぶ。
と表わされる。カルバサイクリン、即ち6a−カルバ−
P]、は、C−5,6位置が不飽和であるときには、式
■に示される構造と炭素原子番号を現わす、同様に、関
宜上刃ルバサイクリンは単にr CBlh Jのように
呼ぶ。
安定な部分的に飽和したPCI2の誘導体はPCI、で
ある、即ちC−5,6位置が飽和されたとき、式■中の
炭素原子番号で描かれたC−5゜6位置が飽和されたと
きには5,6.−ジヒドロ−PGT、である、対応する
5、6−シヒドロー〇〇Aつは、式■で描かれたCBA
、て゛ある。
ある、即ちC−5,6位置が飽和されたとき、式■中の
炭素原子番号で描かれたC−5゜6位置が飽和されたと
きには5,6.−ジヒドロ−PGT、である、対応する
5、6−シヒドロー〇〇Aつは、式■で描かれたCBA
、て゛ある。
式Iと■の検討から明白なように、プロスタサイクリン
とカルバサイクリンはPGF−型化合物。
とカルバサイクリンはPGF−型化合物。
到えば式■のPGF、αの誘導体として通俗的に名叶け
られる。従ってプロスタサイクリンは通俗的に9−デオ
キシ−6,9α−エポキシ−(5Z)5.6−シブヒド
ロ−PGF rと名1寸けられ、カルバサイクリンは9
−デオキシ−6,9α−メタン−<5E)−5,6−ジ
デヒドル−PGF、と名1寸(すられる、プロスタサイ
クリンの記事とその構造上の同定は、ジゴシソン(Jo
hnson )等のグロスタグランジン(Prosta
grantlins) 12巻915頁(1976年)
を参照されたい。
られる。従ってプロスタサイクリンは通俗的に9−デオ
キシ−6,9α−エポキシ−(5Z)5.6−シブヒド
ロ−PGF rと名1寸けられ、カルバサイクリンは9
−デオキシ−6,9α−メタン−<5E)−5,6−ジ
デヒドル−PGF、と名1寸(すられる、プロスタサイ
クリンの記事とその構造上の同定は、ジゴシソン(Jo
hnson )等のグロスタグランジン(Prosta
grantlins) 12巻915頁(1976年)
を参照されたい。
便宜上この新規なグロスタサイクリンスはカルバサイク
リン類似体類は、グロスタグランジン類に対しJ、He
d、Chel、 17巻911頁(197,1年)にエ
ヌ。
リン類似体類は、グロスタグランジン類に対しJ、He
d、Chel、 17巻911頁(197,1年)にエ
ヌ。
エイ、ネルジン(N、A、Nf318On)によって述
べられている1通俗的で技術的に容認された命名系によ
るであろう、&tって本明細書のすべての新規プロスタ
サイクリン誘導体類は、9−デオキシ−PGF、−型化
合物類、PGI□jA導体類のように、又は好ましくは
CBA、又はCBA= Rj4導体類として命名するで
あろう。
べられている1通俗的で技術的に容認された命名系によ
るであろう、&tって本明細書のすべての新規プロスタ
サイクリン誘導体類は、9−デオキシ−PGF、−型化
合物類、PGI□jA導体類のように、又は好ましくは
CBA、又はCBA= Rj4導体類として命名するで
あろう。
本明細書の式中で、環への破線結合はアルファ(α)立
体配置、即ちその環の面の下側にある置換基を表わす、
環への太い実線結合は、ベータ(β)立体配置即ちその
環の面の上聞の置換基を示t、本明MA書で波線(〜)
を使用するとアルファ又はベータ立体配置での置JA基
の結合か、又はアルファとベータ立体配置の混合で結合
していることを表わすであろう。それに代って波線はE
スはZ曵同異性的立体配置のいづれがを、又はこれらの
混合形を表わすであろう。
体配置、即ちその環の面の下側にある置換基を表わす、
環への太い実線結合は、ベータ(β)立体配置即ちその
環の面の上聞の置換基を示t、本明MA書で波線(〜)
を使用するとアルファ又はベータ立体配置での置JA基
の結合か、又はアルファとベータ立体配置の混合で結合
していることを表わすであろう。それに代って波線はE
スはZ曵同異性的立体配置のいづれがを、又はこれらの
混合形を表わすであろう。
本明細書の式中のC−15における測鎖ヒドロキシは、
カーンーインゴルドーフ゛レログ順位則(Cahn−1
111JO1(U−Prelogseauence r
ules ) (J。
カーンーインゴルドーフ゛レログ順位則(Cahn−1
111JO1(U−Prelogseauence r
ules ) (J。
Chera、Ed、 41巻16頁(1964年)によ
り定められるように、SとR立体配置にある。スゲロス
タグランジンの立体配置に議論に関するネイチャー(N
a−ture) 212巻3日頁(1966年)も参照
されたい。この議論は、本発明の新規なプロスタサイク
リンとカルバサイクリン類似体類に適用する。プロスタ
サイクリンとカルバサイクリン分子は各々数個の不斉中
心をもち、そのために光学的不活性形又は二つのエナン
チオマー形(光学的活性)、即ち右旋性形か左旋性形の
いづれかで存在しうる1画かれているようなPGT、の
式は、明乳類種中で内因的に生成されるPCI2に相当
する。特に内因的につくられるプロスタサイクリンの、
C−8(α)、C−9(α)、C−11(α)及びC−
12(β)における立体化学的立体配置に留意すること
、プロスタサイクリンに対する上記式の鏡像は、曲のエ
ナンチオマーを表わす、プロスタサイクリンのラセミ形
は両エナンチオマー分子の同数を謹む。
り定められるように、SとR立体配置にある。スゲロス
タグランジンの立体配置に議論に関するネイチャー(N
a−ture) 212巻3日頁(1966年)も参照
されたい。この議論は、本発明の新規なプロスタサイク
リンとカルバサイクリン類似体類に適用する。プロスタ
サイクリンとカルバサイクリン分子は各々数個の不斉中
心をもち、そのために光学的不活性形又は二つのエナン
チオマー形(光学的活性)、即ち右旋性形か左旋性形の
いづれかで存在しうる1画かれているようなPGT、の
式は、明乳類種中で内因的に生成されるPCI2に相当
する。特に内因的につくられるプロスタサイクリンの、
C−8(α)、C−9(α)、C−11(α)及びC−
12(β)における立体化学的立体配置に留意すること
、プロスタサイクリンに対する上記式の鏡像は、曲のエ
ナンチオマーを表わす、プロスタサイクリンのラセミ形
は両エナンチオマー分子の同数を謹む。
便宜上、10スタサイクリンとカルバサイクリンに対す
る参照は、その光学活性形を対象とするであろう。以上
のように、プロスタサイクリンに関しては呻乳:A種か
ら得られるのと同じ絶対立体配置をもつその型に対して
参照される。
る参照は、その光学活性形を対象とするであろう。以上
のように、プロスタサイクリンに関しては呻乳:A種か
ら得られるのと同じ絶対立体配置をもつその型に対して
参照される。
本明細書で使われる用語「プロスタサイクリン−型」生
成物は、プロスタサイクリンが使用される同じ薬学目的
の少くとも一つに対して有用な、本発明の任意のシクロ
ペンタン誘導体に関する。
成物は、プロスタサイクリンが使用される同じ薬学目的
の少くとも一つに対して有用な、本発明の任意のシクロ
ペンタン誘導体に関する。
10スタサイクリン型生成物又はそれの調製に有用な中
間体を描くものである本明細書で画かれる式は、開孔類
の4fl&1から得られるプロスタサイクリンと同じ相
対立体化学的立木配置であるプロスタサイクリン型生成
物の特定の立体異性体、又は上記のプロスタサイクリン
型生成物の立体異性体をつくるに有用な中間体の、特定
の立体異性体を表わす。
間体を描くものである本明細書で画かれる式は、開孔類
の4fl&1から得られるプロスタサイクリンと同じ相
対立体化学的立木配置であるプロスタサイクリン型生成
物の特定の立体異性体、又は上記のプロスタサイクリン
型生成物の立体異性体をつくるに有用な中間体の、特定
の立体異性体を表わす。
用語の「プロスタサイクリン類似体」又は「カルバサイ
クリン類似体」は、哺乳類M織から得られる10スタサ
イクリンと同じ相対立体化学的立体配置である10スタ
サイクリン型生成物の立体異性体、又は立体異性体とそ
のエナンチオマーからなる混合物を表わす、特に本明細
書でプロスタサイクリン型生成物を描くために式が使用
される場合には、用語「10スタサイクリン類似体」又
は「カルバサイクリン類似体」は、その式の1ヒ合物又
はその化合物とそのエナンチオマーからなる混合物を指
す。
クリン類似体」は、哺乳類M織から得られる10スタサ
イクリンと同じ相対立体化学的立体配置である10スタ
サイクリン型生成物の立体異性体、又は立体異性体とそ
のエナンチオマーからなる混合物を表わす、特に本明細
書でプロスタサイクリン型生成物を描くために式が使用
される場合には、用語「10スタサイクリン類似体」又
は「カルバサイクリン類似体」は、その式の1ヒ合物又
はその化合物とそのエナンチオマーからなる混合物を指
す。
[従来の技術]
カルバサイクリン及び関係の深い化合物類はこの技術で
知られている0日本特許公開公報63,059号及び6
3,060号、(又それぞれダウエンドファームドック
CP!第、18154 B、、’2G及び48155
B、’26として抄録された)を参照されたい、又英国
公告明細書2,012,265号及びダウエントファー
ムド・ツクCP1番号54825 B、/’30として
抄録されたドイツ公開公報2,900,352をも参照
されたい、又英国のflJ行された出願2,017,6
99 、2.014143及び2.013,661 ら
参照のこと。
知られている0日本特許公開公報63,059号及び6
3,060号、(又それぞれダウエンドファームドック
CP!第、18154 B、、’2G及び48155
B、’26として抄録された)を参照されたい、又英国
公告明細書2,012,265号及びダウエントファー
ムド・ツクCP1番号54825 B、/’30として
抄録されたドイツ公開公報2,900,352をも参照
されたい、又英国のflJ行された出願2,017,6
99 、2.014143及び2.013,661 ら
参照のこと。
カルバサイクリン及び関連化合物類の合成も、下記のよ
うに化学文献中で報告されている。モートン デイ、ア
ール、 (Horton D、R,)等、ジャーナル
オブ オーガニック ケミストリ(J。
うに化学文献中で報告されている。モートン デイ、ア
ール、 (Horton D、R,)等、ジャーナル
オブ オーガニック ケミストリ(J。
Organic chelstry ) 44巻、28
80頁(1979) 、シバサキ エム、 (Sh
ibasaki H,)等、テトラヘドロン レターズ
(Tetrahedron Letters ) 、4
33−436頁(1979年):コジマ ゲイ、 (
KOjilaK、)等、テトラヘドロン レターズ、
3743−3746(1978年):ニコロウ ケイ、
シー、 (NiC01aOtlK、C,)等、ジャー
ナル オブ ザ ゲミ力ル ソサエティ、ゲミカル コ
ミュニゲイションズ(J。
80頁(1979) 、シバサキ エム、 (Sh
ibasaki H,)等、テトラヘドロン レターズ
(Tetrahedron Letters ) 、4
33−436頁(1979年):コジマ ゲイ、 (
KOjilaK、)等、テトラヘドロン レターズ、
3743−3746(1978年):ニコロウ ケイ、
シー、 (NiC01aOtlK、C,)等、ジャー
ナル オブ ザ ゲミ力ル ソサエティ、ゲミカル コ
ミュニゲイションズ(J。
Chen、Soc、、 Chelical Co1nu
nications) 1067−1068頁(197
8年);スギエエイ、 (Sugie^、〉等、テト
ラヘドロン レターズ、2607−2610頁(197
9年);シバサキ エム、ケミストリ レターズ(Ch
elistry Lettera ) 1299−13
00頁(1979年)及びハヤシ エム、 (Hay
ashi H,) 、Chell。
nications) 1067−1068頁(197
8年);スギエエイ、 (Sugie^、〉等、テト
ラヘドロン レターズ、2607−2610頁(197
9年);シバサキ エム、ケミストリ レターズ(Ch
elistry Lettera ) 1299−13
00頁(1979年)及びハヤシ エム、 (Hay
ashi H,) 、Chell。
Lett、1437 40頁(1979年)、及びり(
Li) 、チュンーテイ(Tsunq−tee )
r 9 (0)−メタノ−プロスタサイクリンの容易な
合成(A Facile 5ynt−heS:S or
9(Q) Hethano Pr03jaCV
C1!n) J、抄録番号378(有機化学)及びピー
、エイ、アリストフ(P、A、^ristoff)
r 6 a−力ルバプロスタサイクリ>1=(1)合成
(5ynthesis of 6 a −Carba
pros−tacyclin L ) J 、抄録番号
236(有機化学)、両者は1980年8月24−29
日、アメリカ合衆国カリフォルニア用 サンフランシス
コ(ネバダ州 ラスベガス)での、北米大陸第2回会議
(Second Congress of the N
orth Anerican Con−tinent)
の論文抄録(第■部)に掲載されている。
Li) 、チュンーテイ(Tsunq−tee )
r 9 (0)−メタノ−プロスタサイクリンの容易な
合成(A Facile 5ynt−heS:S or
9(Q) Hethano Pr03jaCV
C1!n) J、抄録番号378(有機化学)及びピー
、エイ、アリストフ(P、A、^ristoff)
r 6 a−力ルバプロスタサイクリ>1=(1)合成
(5ynthesis of 6 a −Carba
pros−tacyclin L ) J 、抄録番号
236(有機化学)、両者は1980年8月24−29
日、アメリカ合衆国カリフォルニア用 サンフランシス
コ(ネバダ州 ラスベガス)での、北米大陸第2回会議
(Second Congress of the N
orth Anerican Con−tinent)
の論文抄録(第■部)に掲載されている。
7−オキソ及び7−ヒドロキシ−CBA、化合物類は、
合衆国特許第4,192,891に明らかに開示されて
いる。19−ヒドロキシ−CBA−、、化合物類は、1
979年7月5日に提出した合衆国出願番号05.1,
811に開示されている。CBA2の芳香族エステル類
は、合衆国特許4,180,657に開示されている。
合衆国特許第4,192,891に明らかに開示されて
いる。19−ヒドロキシ−CBA−、、化合物類は、1
979年7月5日に提出した合衆国出願番号05.1,
811に開示されている。CBA2の芳香族エステル類
は、合衆国特許4,180,657に開示されている。
11−デオキシ−Δ10−又はΔ”−CBA、化合物類
は、日本特許公開77/’24,865 (1979年
2月24日刊行)に開示されている。
は、日本特許公開77/’24,865 (1979年
2月24日刊行)に開示されている。
[課題を解決する手段]
重囲A11l書は特に、式XIを製造するのに適した、
式VIのカルバサイクリン中間体を提供するものである
。
式VIのカルバサイクリン中間体を提供するものである
。
この式において、
R3はα−011:β−■【であり、
R7は−(Ctl□) 、 −C11s (mは1〜
5の整数)であり、 艮?1JhH口Nシてゎ°)、R
18は水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−on、
、(ここてRIQはテトラヒドロピラニル等の保護基)
であり、 R20,R21、R2□、R23及びR24はすべて水
素であって、かっR22はα−水素かβ−水素のいづれ
かて′あり、 また式XIではLo、 R23、R24は水素でR2
1と R1は一緒t:c−9トC−6aノ間ニ第二の原
子価結合を形成し、 833は一〇;10であり、 X、ハ、−COOTt+ (ココテR+ ハ(C,−
Cl2)アルキルであり、 V、はトランス−CI= Cl1− 又はシス−CII
= Ct(−であり、 14は−C11□−である。
5の整数)であり、 艮?1JhH口Nシてゎ°)、R
18は水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−on、
、(ここてRIQはテトラヒドロピラニル等の保護基)
であり、 R20,R21、R2□、R23及びR24はすべて水
素であって、かっR22はα−水素かβ−水素のいづれ
かて′あり、 また式XIではLo、 R23、R24は水素でR2
1と R1は一緒t:c−9トC−6aノ間ニ第二の原
子価結合を形成し、 833は一〇;10であり、 X、ハ、−COOTt+ (ココテR+ ハ(C,−
Cl2)アルキルであり、 V、はトランス−CI= Cl1− 又はシス−CII
= Ct(−であり、 14は−C11□−である。
[命名法1
上記の2価の置換基(記号)(1’!IIえはLl及び
141)については、これら2価の基はα−R3;β−
R,と定義される。この旧はC−8〜C12シクロ10
パン環の面に関してアルファ立体配置にある2価部分の
置換基を表わし、又R4は上記環の面に間しベータ立体
配置にある2価部分の置換基を表わす6従ってH,がα
−0]1:β−R5と定義されるとき、H2部分のヒド
ロキシはアルファ立体配置即ち上記ρGl、中のとおり
であり。
141)については、これら2価の基はα−R3;β−
R,と定義される。この旧はC−8〜C12シクロ10
パン環の面に関してアルファ立体配置にある2価部分の
置換基を表わし、又R4は上記環の面に間しベータ立体
配置にある2価部分の置換基を表わす6従ってH,がα
−0]1:β−R5と定義されるとき、H2部分のヒド
ロキシはアルファ立体配置即ち上記ρGl、中のとおり
であり。
Rs置換基はベータ立体配置にある。
様々の炭化水素を含有している部分の炭素原予き有数は
、その部分中の最低及び最高の炭素原子数を示す接頭語
によって指す、即ち接頭語(CC4)は、整数i〜整数
j炭素原子の部分を指す。
、その部分中の最低及び最高の炭素原子数を示す接頭語
によって指す、即ち接頭語(CC4)は、整数i〜整数
j炭素原子の部分を指す。
このように、(C,〜C3)アルキルは1\3炭素原子
のアルキル、即ちメチル、エチル、プロピル及びイソプ
ロピルを指す。
のアルキル、即ちメチル、エチル、プロピル及びイソプ
ロピルを指す。
弐XI化合物類は以下に述べるようにPGE、又はPG
F+誘導体誘導上類命名される。
F+誘導体誘導上類命名される。
R2゜、R2,、R2□、R23及びR24がすべて水
素であり、R22がβ−水素の式XIのCBA類似体類
は、「9−デオキシ−2゛、9α−メタノ−3−オキサ
−4,5,6−トリノル−3,7−(1°、3゛−イン
タフェニレン) PGF+ J化合物として特性づ
けられる。 R,!、がα−水素の対応する化合物類
は、「9−デオキシ−2°、9β−メタノ−3−オキサ
−4,5,6−トリノル−3,7−(1’、3’ −イ
ンターフェニレン) −PGF、 」化合物類として特
性づけられる。 R2o、 R23及びR24がす
べて水素であって、R21と R22が一緒にC−9と
C−6aの間に原子価結合を形成するCB^類似体類は
、「9−デオキシ−2”、9−メタノ−3−オキソ−3
,4,5hリノル−3,7(1’、3−インタフェニレ
ン) PGF+ J1ヒ合物類として特性づけられ
る。
素であり、R22がβ−水素の式XIのCBA類似体類
は、「9−デオキシ−2゛、9α−メタノ−3−オキサ
−4,5,6−トリノル−3,7−(1°、3゛−イン
タフェニレン) PGF+ J化合物として特性づ
けられる。 R,!、がα−水素の対応する化合物類
は、「9−デオキシ−2°、9β−メタノ−3−オキサ
−4,5,6−トリノル−3,7−(1’、3’ −イ
ンターフェニレン) −PGF、 」化合物類として特
性づけられる。 R2o、 R23及びR24がす
べて水素であって、R21と R22が一緒にC−9と
C−6aの間に原子価結合を形成するCB^類似体類は
、「9−デオキシ−2”、9−メタノ−3−オキソ−3
,4,5hリノル−3,7(1’、3−インタフェニレ
ン) PGF+ J1ヒ合物類として特性づけられ
る。
Ylがシス−CH=C11−の化合物で、更にH+部分
がα−立体配置でヒドロ吉シルを含有する化合物類につ
いては、「15−エビ−〇B^」化合物類と命名する。
がα−立体配置でヒドロ吉シルを含有する化合物類につ
いては、「15−エビ−〇B^」化合物類と命名する。
C−15エピマー類を定義するための命名法のこの規約
についての記述番よ、1977年4月5日公布ノ合衆(
Ilvt許4.016.184号、特にそ)24−27
mを参照されたい。
についての記述番よ、1977年4月5日公布ノ合衆(
Ilvt許4.016.184号、特にそ)24−27
mを参照されたい。
Y3部分として−(Cl1□)1−、シス−CH=C1
1−を含む、本発明の中間体から遣られ得る新規なカル
バサイクリン類似体類は、従ってそれぞれN3,14−
ジしドロ」、「シス−13」化合物類と呼ばれる。
1−を含む、本発明の中間体から遣られ得る新規なカル
バサイクリン類似体類は、従ってそれぞれN3,14−
ジしドロ」、「シス−13」化合物類と呼ばれる。
mが前記定義のとおりである、R7が直鎖の−(CL
)、−CH3のとき、その様に記載さiする化合物はm
が1.2.4又は5のとき、それぞれr19,20−ジ
ノル」、「20−ノル」、「20−メチル」又は「20
−エチル」のように命名される。
)、−CH3のとき、その様に記載さiする化合物はm
が1.2.4又は5のとき、それぞれr19,20−ジ
ノル」、「20−ノル」、「20−メチル」又は「20
−エチル」のように命名される。
R3と R1の少くともtaが水素でなく、それ以外の
ときに番よ、rIG、16−ジフルオロ」(R1と R
4が両方ともフルオロ)化合物類が記載される。
ときに番よ、rIG、16−ジフルオロ」(R1と R
4が両方ともフルオロ)化合物類が記載される。
更にN1が−COOR、のときには、本明細3の新親化
合物類はCBA−形エステル類又はCBA−形塩類と名
吋けられる。
合物類はCBA−形エステル類又はCBA−形塩類と名
吋けられる。
l〜12個の炭素原子のアルキルの例は、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル
、オクチル、ノニル5デシル、ウンデシル、ドデシル、
それらの異性形である。
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル
、オクチル、ノニル5デシル、ウンデシル、ドデシル、
それらの異性形である。
[本発明の効果コ
重囲4III書に開示した本発明の中間体から製造され
る新規CB八へ似体急は、あるプロスタサイクリン様薬
理学的応答を生ずる。
る新規CB八へ似体急は、あるプロスタサイクリン様薬
理学的応答を生ずる。
従って新規な弐X I CBA類似体類は、哺乳類、特
に人、価値ある家畜類、愛玩動物、動物学的標本類及び
実験動物(例えばはっかねずみ、ねずみ、兎及び猿)の
、病気や池の望ましくない生理学的状態の研究、予防、
抑制及び処理における薬剤として使用する。とりわけこ
れらの化合物類は、以下に示すように抗血栓剤、抗′a
瘍剤およ抗咄79、薬剤として有用な応用を持つ。
に人、価値ある家畜類、愛玩動物、動物学的標本類及び
実験動物(例えばはっかねずみ、ねずみ、兎及び猿)の
、病気や池の望ましくない生理学的状態の研究、予防、
抑制及び処理における薬剤として使用する。とりわけこ
れらの化合物類は、以下に示すように抗血栓剤、抗′a
瘍剤およ抗咄79、薬剤として有用な応用を持つ。
(a)血小板凝集の阻止
ここに開示するこれら新規CBA類似体類は、血小板凝
集の阻止、血小板接着性の減少又は人間を牙めた哺乳類
における血栓の除去又は形成の防止には、いつでも有用
である。嗣えばこれら化合物類は、心筋梗塞の処置や予
防に、術後血栓症の処置と予防に、手術後の移植血管の
開存を促すために、末梢脈管病の処理に、又アテローム
性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症による血ゼ^凝固
性欠如、その他根源をなす病因が脂質の不Jり衡又は晶
脂血症と組み合わされている臨床状態のような症状の処
置に有用である。その他の生体内応用は、脳虚血発作の
予防及び心筋梗塞及び発作に続く長期療養を含む、これ
らの目的にはこの化合物類は全身的に、の1えば静脈内
に、皮下に、筋肉内に、又長期間の作用に対しては殺菌
した移植物の形で投与される。迅速な応答のため、特に
急場のときには静脈内経路の投与が好まれる。1日当り
、体重kg当り約0.01〜約10■の範囲での投与量
が使用されるが、正当な投与量は患者又は1lll物の
年令、体重、症状及び投与の回数と経路による。
集の阻止、血小板接着性の減少又は人間を牙めた哺乳類
における血栓の除去又は形成の防止には、いつでも有用
である。嗣えばこれら化合物類は、心筋梗塞の処置や予
防に、術後血栓症の処置と予防に、手術後の移植血管の
開存を促すために、末梢脈管病の処理に、又アテローム
性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪血症による血ゼ^凝固
性欠如、その他根源をなす病因が脂質の不Jり衡又は晶
脂血症と組み合わされている臨床状態のような症状の処
置に有用である。その他の生体内応用は、脳虚血発作の
予防及び心筋梗塞及び発作に続く長期療養を含む、これ
らの目的にはこの化合物類は全身的に、の1えば静脈内
に、皮下に、筋肉内に、又長期間の作用に対しては殺菌
した移植物の形で投与される。迅速な応答のため、特に
急場のときには静脈内経路の投与が好まれる。1日当り
、体重kg当り約0.01〜約10■の範囲での投与量
が使用されるが、正当な投与量は患者又は1lll物の
年令、体重、症状及び投与の回数と経路による。
これら化合物類の好ましい投与は経口であるが、その他
の非経口でない経#I(例えば口腔内、直腸内、舌下)
も、同様にむしろ非経口経路よりも使用される。経口投
与形は錠剤、カプセル剤等に都合よく処方され、1日当
り2〜4回投与される。
の非経口でない経#I(例えば口腔内、直腸内、舌下)
も、同様にむしろ非経口経路よりも使用される。経口投
与形は錠剤、カプセル剤等に都合よく処方され、1日当
り2〜4回投与される。
1日当り、体重1[当り約0.05〜1oo■の範囲の
投与量が有効である。
投与量が有効である。
これら化合物類の全血への添加は、心肺装置に使用され
る全血の貯蔵のような試験管内応用を提供する。更にこ
れら化合物類を含有している全血は、移植に先だって提
供音から取り出されている器官、例えば心臓や腎臓を循
環させうる。またこれらは血小板減少症、化学療法及び
放射線療法の処置に使用する、血小板に富む濃化物をつ
くるのに有用である。試験管内応用には、全血のml当
り0.001〜1.0μりの投与量が使用される。末梢
脈管病の処置についてはき衆国特許第4,103,02
6を参照されたい。
る全血の貯蔵のような試験管内応用を提供する。更にこ
れら化合物類を含有している全血は、移植に先だって提
供音から取り出されている器官、例えば心臓や腎臓を循
環させうる。またこれらは血小板減少症、化学療法及び
放射線療法の処置に使用する、血小板に富む濃化物をつ
くるのに有用である。試験管内応用には、全血のml当
り0.001〜1.0μりの投与量が使用される。末梢
脈管病の処置についてはき衆国特許第4,103,02
6を参照されたい。
fb)胃液分泌の減少
本明細書で開示した新規CBA類似体類は、又胃液分泌
を減少及び抑制し、それによって胃腸内潰瘍の生成を減
少又はさけ、又胃腸管内に既に存在する潰瘍の泊L:j
、を促すため、人間及び成る有用動物、−1えば犬や豚
を牙む哺乳類に有用である。この目的には、これら化合
物が1分間当り体重kli当り約0.1μQ〜約20μ
Qの注入投与量範囲で、又は1日当り体重kg当り約0
.01〜約10■範囲の注射又は注入による1日合計投
与量で、静脈内、皮下又は筋肉内に注射又は注入される
が、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重及び状態
ならびに投与の回数と経路による。
を減少及び抑制し、それによって胃腸内潰瘍の生成を減
少又はさけ、又胃腸管内に既に存在する潰瘍の泊L:j
、を促すため、人間及び成る有用動物、−1えば犬や豚
を牙む哺乳類に有用である。この目的には、これら化合
物が1分間当り体重kli当り約0.1μQ〜約20μ
Qの注入投与量範囲で、又は1日当り体重kg当り約0
.01〜約10■範囲の注射又は注入による1日合計投
与量で、静脈内、皮下又は筋肉内に注射又は注入される
が、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重及び状態
ならびに投与の回数と経路による。
しかしながら好ましくはこれら新規化合物類は経口的に
又はその曲の非経口的でない経路によって投与される。
又はその曲の非経口的でない経路によって投与される。
経口的に使用されるときには、1日当り体重に「当り約
1.0〜100■の投与量範囲で1日に1〜6回の投与
が用いられる。−旦潰瘍の治癒が達成されると、再発を
さけるため要求される維持量は、患者又は動物が無症候
性である限りここに開示したこれら新規なCBA類似体
類は、抗炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全
身投与に由来する望ましくない胃腸管への影響を軽減す
るのにも又有用であり、プロスタグランジン誘導体と抗
炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制剤との同時投与
によって、この目的に対し有用である。ねずみにおける
成る種の非ステロイド系抗炎症削により誘発された潰瘍
性の結果が、成るプロスタグランジン類の同時的経口投
与により阻止されることの開示については、バートリッ
ジ(Partridae )等の合衆国特許第3,78
1,429を参照されたい、従って本明細書のこれら新
規なCBA却似体類は、例えばインドメタシン、フェニ
ルブタシン及びアスピリンの全身的投与に由来する望ま
しくない胃腸管の影響を軽減するのに有用である。これ
らはバートリッジ等の開示中で、非ステロイド系抗炎症
剤として特にあげられた物質である。又これらは又プロ
スタグランジン合成酵素抑制剤であることも知られてい
る。
1.0〜100■の投与量範囲で1日に1〜6回の投与
が用いられる。−旦潰瘍の治癒が達成されると、再発を
さけるため要求される維持量は、患者又は動物が無症候
性である限りここに開示したこれら新規なCBA類似体
類は、抗炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全
身投与に由来する望ましくない胃腸管への影響を軽減す
るのにも又有用であり、プロスタグランジン誘導体と抗
炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制剤との同時投与
によって、この目的に対し有用である。ねずみにおける
成る種の非ステロイド系抗炎症削により誘発された潰瘍
性の結果が、成るプロスタグランジン類の同時的経口投
与により阻止されることの開示については、バートリッ
ジ(Partridae )等の合衆国特許第3,78
1,429を参照されたい、従って本明細書のこれら新
規なCBA却似体類は、例えばインドメタシン、フェニ
ルブタシン及びアスピリンの全身的投与に由来する望ま
しくない胃腸管の影響を軽減するのに有用である。これ
らはバートリッジ等の開示中で、非ステロイド系抗炎症
剤として特にあげられた物質である。又これらは又プロ
スタグランジン合成酵素抑制剤であることも知られてい
る。
抗炎症性合成酵素抑制剤、例えばインドメタシン、アス
ピリン又はフェニルブタシンは、炎症状態を緩和するた
めこの技術で知られた任意の方法例えば任意の摂取適量
及び全身投与の任意の公知経路によって投与される。
ピリン又はフェニルブタシンは、炎症状態を緩和するた
めこの技術で知られた任意の方法例えば任意の摂取適量
及び全身投与の任意の公知経路によって投与される。
(d)気管支拡張(抗11i恩)
本明細書に開示したこれら新規類似体類は、又喘息の処
置にも有用である6例えばこれら化合物類は気管支拡張
剤として、又は、抗原−抗体複合体により活性化された
細胞から放出される5R8−Aやヒスタミンのような調
停器が誘発する気管支狭窄の阻止剤として有用である。
置にも有用である6例えばこれら化合物類は気管支拡張
剤として、又は、抗原−抗体複合体により活性化された
細胞から放出される5R8−Aやヒスタミンのような調
停器が誘発する気管支狭窄の阻止剤として有用である。
このためこれら化合物は気管支炎、気管支拡張症、気管
支性の肺炎及び気腫のような症状時に、発作を抑制し、
呼吸を容易にする。これらの目的にこれら化合物類は種
々な投与形態、関えば錠剤、カプセル剤又は液剤の形態
で経口的に、非常の場合には静脈内投与が好まれるが坐
刑の形で直腸内に、非経口的に、皮下に又は筋肉内に、
噴霧器用のエアゾル又は溶液の形態で吸入法により、或
は粉末の形態で通気法によって投与される0体重kf当
り約0.01〜5■範囲の投与量が1日1〜4回使用さ
れるが、正確な投与量は患者の年令、体重及び症状なら
びに投与の回数と経路による。上記用途にこれらCBA
類似体類は、交感神経興奮剤(イソプロテレノール、フ
ェニルエフリン、エフェドリン等)、キサンチン誘導体
類(テオフィリン及びアミノフィリン)及びコルチコス
テロイド類(八CTI+及びプレドニソロン)のような
、他の抗喘息薬と都合よく組み合せることができる。
支性の肺炎及び気腫のような症状時に、発作を抑制し、
呼吸を容易にする。これらの目的にこれら化合物類は種
々な投与形態、関えば錠剤、カプセル剤又は液剤の形態
で経口的に、非常の場合には静脈内投与が好まれるが坐
刑の形で直腸内に、非経口的に、皮下に又は筋肉内に、
噴霧器用のエアゾル又は溶液の形態で吸入法により、或
は粉末の形態で通気法によって投与される0体重kf当
り約0.01〜5■範囲の投与量が1日1〜4回使用さ
れるが、正確な投与量は患者の年令、体重及び症状なら
びに投与の回数と経路による。上記用途にこれらCBA
類似体類は、交感神経興奮剤(イソプロテレノール、フ
ェニルエフリン、エフェドリン等)、キサンチン誘導体
類(テオフィリン及びアミノフィリン)及びコルチコス
テロイド類(八CTI+及びプレドニソロン)のような
、他の抗喘息薬と都合よく組み合せることができる。
これらの化合物類は人間の喘息患者に経口吸入により又
はエアゾル吸入により効果的に投与される。一般的な噴
霧器を用いる経口吸入経路又は酸素エアゾル化法による
投与のためには、好適には約100〜200重量部の全
溶液を形成するに対し約1部の薬剤の濃度で希溶液で、
本活性成分を供給することが好都合である。これらの溶
液を安定(ヒさせるために又は等張性媒体を提供するた
めに全く一般的な添加物を使用できる5例えば塩化ナト
リウム、くえん酸ナトリウム、くえん酸、重亜硫酸ナト
リウムなどが使用できる。吸入療法用に適しているエア
ゾル形の活性成分を投与するための自噴性′a址単位と
して投与するには、組成物は共溶媒、例えばエタノール
、香味用物質及び安定剤と一緒に、不活性噴射剤(例え
ばジクロロジ゛フルオロメタンとジクロロテトラフルオ
ロエタンの混合糊)中に懸濁した活性成分を牙むことが
できる。
はエアゾル吸入により効果的に投与される。一般的な噴
霧器を用いる経口吸入経路又は酸素エアゾル化法による
投与のためには、好適には約100〜200重量部の全
溶液を形成するに対し約1部の薬剤の濃度で希溶液で、
本活性成分を供給することが好都合である。これらの溶
液を安定(ヒさせるために又は等張性媒体を提供するた
めに全く一般的な添加物を使用できる5例えば塩化ナト
リウム、くえん酸ナトリウム、くえん酸、重亜硫酸ナト
リウムなどが使用できる。吸入療法用に適しているエア
ゾル形の活性成分を投与するための自噴性′a址単位と
して投与するには、組成物は共溶媒、例えばエタノール
、香味用物質及び安定剤と一緒に、不活性噴射剤(例え
ばジクロロジ゛フルオロメタンとジクロロテトラフルオ
ロエタンの混合糊)中に懸濁した活性成分を牙むことが
できる。
エアゾル吸入療法技術に使用する適当な手段は、開えば
米国特許3.868.691中に完全に記されている。
米国特許3.868.691中に完全に記されている。
×1が−GOOR+であるときには、そのように記載さ
れた新規なCB八へ似体類は、上記の目的に遊離酸形、
エステル形、又は薬学的に認容できる塩形で使用される
。エステル形を使用するときには、エステルはR1の上
記の定義内のもののいずれかである。しかしながら、ニ
スデルが1〜12個の炭素原子のアルキルであることが
好適である。アルキルエステルの中では、メチル及びエ
チルが身体又は実験動!1#体系による化合物の最適吸
収のために特に好適であり、モして直鎖のオクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが長期活性のた
めには特に好適である。
れた新規なCB八へ似体類は、上記の目的に遊離酸形、
エステル形、又は薬学的に認容できる塩形で使用される
。エステル形を使用するときには、エステルはR1の上
記の定義内のもののいずれかである。しかしながら、ニ
スデルが1〜12個の炭素原子のアルキルであることが
好適である。アルキルエステルの中では、メチル及びエ
チルが身体又は実験動!1#体系による化合物の最適吸
収のために特に好適であり、モして直鎖のオクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが長期活性のた
めには特に好適である。
上記の目的のため本発明の中間体から遣られる新規なプ
ロスタグランジン類似本類の薬学的に認容できる塩類は
、薬学的に認容できる金属陽イオン、アンモニア、アミ
ン陽イオン、又は第四級アンモニウム陽イオンとのもの
である。
ロスタグランジン類似本類の薬学的に認容できる塩類は
、薬学的に認容できる金属陽イオン、アンモニア、アミ
ン陽イオン、又は第四級アンモニウム陽イオンとのもの
である。
特に好適な金属陽イオンは、アルカリ金属、例えばリチ
ウム、ナトリウム、及びカリウムから、並びにアルカリ
上金属、例えはマグネシウム及びカルシウムから誘導さ
れたものであるが、他の金属、例えばアルミニウム、亜
鉛、及び鉄の陽イオン形も可能である。
ウム、ナトリウム、及びカリウムから、並びにアルカリ
上金属、例えはマグネシウム及びカルシウムから誘導さ
れたものであるが、他の金属、例えばアルミニウム、亜
鉛、及び鉄の陽イオン形も可能である。
薬学的に認容できるアミン陽イオンは、第一級、第二級
、及び第三級アミンから誘導されたものである。適当な
アミンの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、1〜リ
メチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイ
ソプロピルアミン、N−メチルヘキシルアミン アミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ペンジルアミノ、
ジベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン、β−フ
ェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレント
リアミン、アダマンチルアミン並びに約18までの炭素
原子を含む脂肪族、脂環式、芳香脂肪族アミン類並びに
複素環式アミン類、例えばピペリジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペラジン及びそれらの低級アルキル誘導体
類、例えば1−メチルピペリジン、4−エチルモルホリ
ン、1−イングロビルピロリジン、2−メチルピロリジ
ン、1,4−ジメチルピペラジン、2−メチルピペリジ
ンなど、並びに水溶性又は親水性の基を含有しているア
ミン類、例えばモノ−ジー、及びトリエタノールアミン
、エチルジェタノールアミン、N−ブチルエタノールア
ミン、2−アミノ−1−ブタノール、2−アミノ−2−
エチル−1.3−プロパンジオール、2−アミノ−2−
メチル−l−グロパノール、l・リス−(ヒドロキシメ
チル)アミノメタン、N−フェニルエタノールアミン、
N−<p−第三アミルフェニル)ジェタノールアミン、
ガラクタミン、N−メチルピリジン、N−メチル−グル
コサミン、エフェドリン、フェニルエフリン、エピネフ
リン、グロ力インなどである.さらに、塩基性アミノ酸
塩、例えばリジン及びアルギニンも有用なアミン塩類で
ある。
、及び第三級アミンから誘導されたものである。適当な
アミンの例は、メチルアミン、ジメチルアミン、1〜リ
メチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリイ
ソプロピルアミン、N−メチルヘキシルアミン アミン、アリルアミン、クロチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ペンジルアミノ、
ジベンジルアミン、α−フェニルエチルアミン、β−フ
ェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレント
リアミン、アダマンチルアミン並びに約18までの炭素
原子を含む脂肪族、脂環式、芳香脂肪族アミン類並びに
複素環式アミン類、例えばピペリジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペラジン及びそれらの低級アルキル誘導体
類、例えば1−メチルピペリジン、4−エチルモルホリ
ン、1−イングロビルピロリジン、2−メチルピロリジ
ン、1,4−ジメチルピペラジン、2−メチルピペリジ
ンなど、並びに水溶性又は親水性の基を含有しているア
ミン類、例えばモノ−ジー、及びトリエタノールアミン
、エチルジェタノールアミン、N−ブチルエタノールア
ミン、2−アミノ−1−ブタノール、2−アミノ−2−
エチル−1.3−プロパンジオール、2−アミノ−2−
メチル−l−グロパノール、l・リス−(ヒドロキシメ
チル)アミノメタン、N−フェニルエタノールアミン、
N−<p−第三アミルフェニル)ジェタノールアミン、
ガラクタミン、N−メチルピリジン、N−メチル−グル
コサミン、エフェドリン、フェニルエフリン、エピネフ
リン、グロ力インなどである.さらに、塩基性アミノ酸
塩、例えばリジン及びアルギニンも有用なアミン塩類で
ある。
適当な薬学的に認容できる第四級アンモニウム陽イオン
の例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニル
トリエチルアンモニウムなどである。
の例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フェニル
トリエチルアンモニウムなどである。
本発明により提供される2−デカルボキシ−2−アミノ
メチル−又は2− (1!換されたアミノメチル)−C
BA類似体類の酸付加塩類は、CBA類似体類を化学量
論的量の薬学的に認容できる酸付加塩に相当する酸と反
応させることにより製造された、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩、シクロヘキサン
スルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
などである。
メチル−又は2− (1!換されたアミノメチル)−C
BA類似体類の酸付加塩類は、CBA類似体類を化学量
論的量の薬学的に認容できる酸付加塩に相当する酸と反
応させることにより製造された、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩、シクロヘキサン
スルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
などである。
最適な組み合わせの、生物学的応答の特異性、効力、及
び活性持続時間を得るためには、ある種の化合物が好適
である。
び活性持続時間を得るためには、ある種の化合物が好適
である。
[保護基]
Loの範囲内の保護基は、ヒドロキシ水素と置換し、そ
してここで用いられる転換において使用される試薬によ
って、ヒドロキシのようには攻撃されず又は反応性でも
なく、そしてその後にプロスタグランジン型の化合物類
の製造において酸加水分解により水素と置換可能な任意
の基である。
してここで用いられる転換において使用される試薬によ
って、ヒドロキシのようには攻撃されず又は反応性でも
なく、そしてその後にプロスタグランジン型の化合物類
の製造において酸加水分解により水素と置換可能な任意
の基である。
いくつかのそのような保護基、例えばテトラヒドロピラ
ニル及び置換されたテトラヒドロピラニルが当業界で公
知である.参考のためイー・ジェイ−7リー( E.J
.Ccrey )のrProceedinga of
theRobert A.Welch Foundat
ion Conferences onChenica
l Research,X IIOr(fanIC S
ysthesis J、51〜79頁(1969)を参
照のこと.有用であることが見出されている保護基には
下記のものが包含される: (a)テトラヒドロピラニル、 (b)テトラヒドロフラニル、 (c)式−C(ORI+)( R,ffi)−Cll(
It,3)( R,、)の群[ここでRzは炭素原子が
l〜18個のアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロ
アルキル、炭素原子が7〜12閲のアラルキル、フェニ
ル、又は炭素原子が1〜L1個のアルキルの、1〜3個
で置換されているフェニルであり、RI2及びRoは炭
素原子が1〜4藺のアルキル、フェニル、炭素原子が1
〜・1藺のアルキルの、1.2もしくは3個で置換され
ているフェニルであるか、又はR12及びR15は一緒
にとられたときには−(CL )、−であるか、又はR
,2及びR1は一緒にとられたときには−(Cll:
) b −0−(Cll4 > e−であり、ここでa
は3.4、又は5であり、そしてbは1.2又は3であ
り、そしてCは1.2、又は3であるが、但し条件とし
てb+cは2.3、又は4であり、さらに条件として
R12及びり、は同じであっても又は異なっていてもよ
く、モして R8は水素又はフェニルである]、及び ft1)以下で定義されているようなR2sに従うシリ
ル基。
ニル及び置換されたテトラヒドロピラニルが当業界で公
知である.参考のためイー・ジェイ−7リー( E.J
.Ccrey )のrProceedinga of
theRobert A.Welch Foundat
ion Conferences onChenica
l Research,X IIOr(fanIC S
ysthesis J、51〜79頁(1969)を参
照のこと.有用であることが見出されている保護基には
下記のものが包含される: (a)テトラヒドロピラニル、 (b)テトラヒドロフラニル、 (c)式−C(ORI+)( R,ffi)−Cll(
It,3)( R,、)の群[ここでRzは炭素原子が
l〜18個のアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロ
アルキル、炭素原子が7〜12閲のアラルキル、フェニ
ル、又は炭素原子が1〜L1個のアルキルの、1〜3個
で置換されているフェニルであり、RI2及びRoは炭
素原子が1〜4藺のアルキル、フェニル、炭素原子が1
〜・1藺のアルキルの、1.2もしくは3個で置換され
ているフェニルであるか、又はR12及びR15は一緒
にとられたときには−(CL )、−であるか、又はR
,2及びR1は一緒にとられたときには−(Cll:
) b −0−(Cll4 > e−であり、ここでa
は3.4、又は5であり、そしてbは1.2又は3であ
り、そしてCは1.2、又は3であるが、但し条件とし
てb+cは2.3、又は4であり、さらに条件として
R12及びり、は同じであっても又は異なっていてもよ
く、モして R8は水素又はフェニルである]、及び ft1)以下で定義されているようなR2sに従うシリ
ル基。
[1基R10がテトラヒドロピラニルであるときには、
本明細書のCBA型中間体類の任意のヒドロキシ部分の
テトラヒドロピラニルエーテル誘庫体は、不活性溶媒例
えばジクロロメタン中で、酸縮合剤、酬えばp−トルエ
ンスルホン酸又はピリジン塩酸塩の存在下でのヒドロキ
シ含有化合物と2.3−ジヒドロピランとの反応により
得られる。
本明細書のCBA型中間体類の任意のヒドロキシ部分の
テトラヒドロピラニルエーテル誘庫体は、不活性溶媒例
えばジクロロメタン中で、酸縮合剤、酬えばp−トルエ
ンスルホン酸又はピリジン塩酸塩の存在下でのヒドロキ
シ含有化合物と2.3−ジヒドロピランとの反応により
得られる。
ジヒドロビランは化学量論的大過剰量で、好適には化学
量論的量の4〜100倍の量で使用される。
量論的量の4〜100倍の量で使用される。
反応は普通、20〜50°Cにおいて1時間以内に完了
する。
する。
保護基がテトラヒドロフラニルであるときには、前節に
記されているように2.3−ジヒドロビランの代りに2
.3−ジヒドロフランが使用される。
記されているように2.3−ジヒドロビランの代りに2
.3−ジヒドロフランが使用される。
eA護基が式−〇(ORz)(It+2)−C1l(R
+i)(R+4)[式中、R11、R12、Ro及びR
14は上記で定義されているとおりであるコのものであ
るときには、ビニルエーテル又は不飽和の環式もしくは
複素環式化合物、IPJえば1−シクロヘキセン−1−
イルメチルエーテル又は5.6−シヒドロー4−メトキ
シ−2H−ピランが用いられる。シー・ビー・リーズ(
C,B、 Reese )等のJ、Anerican
Chen+caSociety 89.3366 (1
967)を参照のこと、そのようなビニルエーテル頚及
び不飽和化合物類に対する反応条件は、上記のジヒドロ
ピラン用のものと同様である。
+i)(R+4)[式中、R11、R12、Ro及びR
14は上記で定義されているとおりであるコのものであ
るときには、ビニルエーテル又は不飽和の環式もしくは
複素環式化合物、IPJえば1−シクロヘキセン−1−
イルメチルエーテル又は5.6−シヒドロー4−メトキ
シ−2H−ピランが用いられる。シー・ビー・リーズ(
C,B、 Reese )等のJ、Anerican
Chen+caSociety 89.3366 (1
967)を参照のこと、そのようなビニルエーテル頚及
び不飽和化合物類に対する反応条件は、上記のジヒドロ
ピラン用のものと同様である。
R28は式−3i(G+ ) sのシリル保護基である
。
。
ある場合には分子の全てのヒドロキシルをシリル(ヒす
るようなシリル化法が一般的なものであるが、曲の場合
には1個もしくはそれより多いヒドロキシルがシリル化
され、少なくとも1個の他のヒドロキシルが)XJ8’
をうけずに残っているような選択的なものである。これ
らのシリル化のいずれに対しても、−3ifG+ )
sの範囲内のシリル基類には、トリメチルシリル、ジメ
チルフェニルシリル、トノフェニルシリル、第三ブチル
ジメチルシリル、又はメチルフェニルベンジルシリルが
含まれる。
るようなシリル化法が一般的なものであるが、曲の場合
には1個もしくはそれより多いヒドロキシルがシリル化
され、少なくとも1個の他のヒドロキシルが)XJ8’
をうけずに残っているような選択的なものである。これ
らのシリル化のいずれに対しても、−3ifG+ )
sの範囲内のシリル基類には、トリメチルシリル、ジメ
チルフェニルシリル、トノフェニルシリル、第三ブチル
ジメチルシリル、又はメチルフェニルベンジルシリルが
含まれる。
G、に関しては、アルキルの例はメチル、エチル、グロ
ビル、イソブチル、ブチル、第ニブチル、第三ブチル、
ベシチルなどである。アラルキルの靜1はベシジル、フ
ェネチル、α−フェニルエチル、3−フェニルプロピル
、α−ナフチルメチル及び2−(α−ナフチル)エチル
である。ハロゲン又はアルキルで置換されたフェニルの
例は、p−クロロフェニル、m−フルオロフェニル、o
−トリル、2.4−ジクロロフェニル、p−第三メチル
フェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、及び2.
4−ジクロロ−3−メチルフェニルである。
ビル、イソブチル、ブチル、第ニブチル、第三ブチル、
ベシチルなどである。アラルキルの靜1はベシジル、フ
ェネチル、α−フェニルエチル、3−フェニルプロピル
、α−ナフチルメチル及び2−(α−ナフチル)エチル
である。ハロゲン又はアルキルで置換されたフェニルの
例は、p−クロロフェニル、m−フルオロフェニル、o
−トリル、2.4−ジクロロフェニル、p−第三メチル
フェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、及び2.
4−ジクロロ−3−メチルフェニルである。
これらのシリル基は当業界で周知である6例えば、ピア
ース(Pierce)の“有機化合物のシリル化(Si
lylation of Organic Compo
unds )″、ピアース・ケミカル・カンバニイ、ロ
ックフィード、イリノイ州、(1968)を参照のこと
、下記の図のシリル化生成物をクロマトグラフィM製に
かけようとするときには、クロマトグラフィに対して不
安定であることが知られているシリル基(1列えばトリ
メチルシリル)の使用は避けるべきである。
ース(Pierce)の“有機化合物のシリル化(Si
lylation of Organic Compo
unds )″、ピアース・ケミカル・カンバニイ、ロ
ックフィード、イリノイ州、(1968)を参照のこと
、下記の図のシリル化生成物をクロマトグラフィM製に
かけようとするときには、クロマトグラフィに対して不
安定であることが知られているシリル基(1列えばトリ
メチルシリル)の使用は避けるべきである。
さらに、シリル基を選択的に導入しようとするときには
、容易に入手できしかも選択的シリル化に有用であるこ
とが知られているシリル化剤が使用される。rIAえば
、選択的導入か必要なときには、第三ブチルジメチルシ
リル基が使用される。さらにRIGに従うcA護基又は
アシル保護基の存在下でシリル基を選択的に加水分解し
ようとするときには、容易に入手できしかもテトラ−n
−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて容易に加水
分解できることが知られているシリル基が使用される。
、容易に入手できしかも選択的シリル化に有用であるこ
とが知られているシリル化剤が使用される。rIAえば
、選択的導入か必要なときには、第三ブチルジメチルシ
リル基が使用される。さらにRIGに従うcA護基又は
アシル保護基の存在下でシリル基を選択的に加水分解し
ようとするときには、容易に入手できしかもテトラ−n
−ブチルアンモニウムフルオライドを用いて容易に加水
分解できることが知られているシリル基が使用される。
この目的用に特に有用なシリル基は第三ブチルジメチル
シリルであり、一方選択的導入及び/′又は加水分解が
要求されるときには池のシリル基(例えばlヘリメチル
シリル)は使用されない、R1゜により定義されている
保護基は他の方法で、おだやかな酸性加水分解により除
去される0例えば(1)メタノール中の塩酸、(2)酢
酸、水及びテトラヒドロフランの混合物、又は(3)テ
トラヒドロフラン中の水性くえん酸もしくは水性りん酸
との、55℃以下の温度における反応により、保護基の
加水分解が達成される。
シリルであり、一方選択的導入及び/′又は加水分解が
要求されるときには池のシリル基(例えばlヘリメチル
シリル)は使用されない、R1゜により定義されている
保護基は他の方法で、おだやかな酸性加水分解により除
去される0例えば(1)メタノール中の塩酸、(2)酢
酸、水及びテトラヒドロフランの混合物、又は(3)テ
トラヒドロフラン中の水性くえん酸もしくは水性りん酸
との、55℃以下の温度における反応により、保護基の
加水分解が達成される。
上記の如く、Llはヒドロキシ基水素の保護基である。
そこでRi+はR,に従うアシル保護基、RIOに従う
酸加水分角ギ可能なeA護基、R211に従うシリル保
護基、又はR34に従うヒドロキシ水素を置換する基で
あるアリールメチルであってよい。
酸加水分角ギ可能なeA護基、R211に従うシリル保
護基、又はR34に従うヒドロキシ水素を置換する基で
あるアリールメチルであってよい。
R,に従うアシル保護基には、
(a)ベンゾイル、
(b)炭素原子が1〜4個のアルキル、又は炭素原子が
7〜12個のフェニルアルキル、又番よニトロの、1〜
5個により置換されたベンゾイル、屯し条件としてアル
キル以外の置換基は2個未満であり、そして置換基中の
総炭素原子は10を越えず、さらに条件として置換基は
同じであっても又は異なっていてもよい。
7〜12個のフェニルアルキル、又番よニトロの、1〜
5個により置換されたベンゾイル、屯し条件としてアル
キル以外の置換基は2個未満であり、そして置換基中の
総炭素原子は10を越えず、さらに条件として置換基は
同じであっても又は異なっていてもよい。
(C)炭素原子が2〜5個のアルコキシカルボニルで置
換されたベンゾイル、 (0ナフトイル、 (e)炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が7〜
10個のフェニルアルキル、スはニトロの、1〜9個で
W換されたナフトイル、但し条件としていずれかの融合
芳香族環上のアルキル以外の置換基は2個未満であり、
そしていずれかの融合芳香族環上の置換基中の総炭素原
子は10(I!lを越さず、さらに条件として種々の置
換基は同一であるかもしくは異なっている、又は (f)炭素原子が2〜12個のアルカノイル、が含まれ
る。
換されたベンゾイル、 (0ナフトイル、 (e)炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が7〜
10個のフェニルアルキル、スはニトロの、1〜9個で
W換されたナフトイル、但し条件としていずれかの融合
芳香族環上のアルキル以外の置換基は2個未満であり、
そしていずれかの融合芳香族環上の置換基中の総炭素原
子は10(I!lを越さず、さらに条件として種々の置
換基は同一であるかもしくは異なっている、又は (f)炭素原子が2〜12個のアルカノイル、が含まれ
る。
これらのヒドロキシ含有化合物のアシル誘導体の製造に
おいては、当業界で一般に公知である方法が使用される
。従って、例えば、弐R,0)1[式中、R9は上記で
定義されているとおりである]の芳香族酸(例えば安息
香酸)を、脱水剤、例えばp−トルエンスルホニルクロ
ライド又はジシクロへキシルカルボジイミド、の存在下
で、ヒドロキシ含有化合物と反応させるか、或いはこれ
に代って式(R9)011の芳香族酸の無水物、関えば
無水安磨、番数を使用する。
おいては、当業界で一般に公知である方法が使用される
。従って、例えば、弐R,0)1[式中、R9は上記で
定義されているとおりである]の芳香族酸(例えば安息
香酸)を、脱水剤、例えばp−トルエンスルホニルクロ
ライド又はジシクロへキシルカルボジイミド、の存在下
で、ヒドロキシ含有化合物と反応させるか、或いはこれ
に代って式(R9)011の芳香族酸の無水物、関えば
無水安磨、番数を使用する。
しかしながら、好適には前節に記されている方法Cよ適
当なアシルハライド、例えばR* 1laj [ここ
で1181はクロロ、ブロモ、又はヨードである]の使
用により進められる0例えば、塩化ベンゾイルを、塩化
水素スカベンジャー、例えばピリジン、トリエチルアミ
ンなどの如き第三級アミンの存在下で、ヒドロキシ含有
化合物と反応させる6反応は種々の条件下で、当業界で
一般的に知られている手順を用いて行なわれる。一般的
におだやかな条件、すなわち0〜60℃、液体媒体(飼
えば過剰のピリジン又は不活性溶媒、例えばベンゼン、
トルエンもしくはクロロホルム)中での反応物の接触が
使用される。アシル化剤は化学量論的量又は実質的に化
学量論的過剰量で使用される。
当なアシルハライド、例えばR* 1laj [ここ
で1181はクロロ、ブロモ、又はヨードである]の使
用により進められる0例えば、塩化ベンゾイルを、塩化
水素スカベンジャー、例えばピリジン、トリエチルアミ
ンなどの如き第三級アミンの存在下で、ヒドロキシ含有
化合物と反応させる6反応は種々の条件下で、当業界で
一般的に知られている手順を用いて行なわれる。一般的
におだやかな条件、すなわち0〜60℃、液体媒体(飼
えば過剰のピリジン又は不活性溶媒、例えばベンゼン、
トルエンもしくはクロロホルム)中での反応物の接触が
使用される。アシル化剤は化学量論的量又は実質的に化
学量論的過剰量で使用される。
R9の例として下記の化合物が酸(R90+1)、fR
* ) 20 、又はアシルクロライド(It、CJ
)として利用できる:ベンゾイル;置換されたベンゾイ
ル、飼えば(2−3−1又は4−)メチルベンゾイル、
(2−3−1又は4−)エチルベンゾイル、(2−3−
2又は4−)イソプロピルベンゾイル、(2−13−1
又は4−)第三ブチルベンゾイル、2,4−ジメチルベ
ンゾイル、3.5−ジメチルベンゾイル、2−イソプロ
ピルトルイル、2,4.6− トリメチルベンゾイル、
ペシタメチルベンゾイル、フェニル(2−3−1又は・
1−)トルイル、(2−13−1又は4−)フェネチル
ベンゾイル、(2−3−1又は4−)ニトロベンゾイル
、(2,4−12,5−1又は2.3−>ジニトロベン
ゾイル、2.3−ジメチル−2−ニトロベンゾイル、4
.5−ジメチル−2−ニトロベンゾイル、2−二1−ロ
ー6−フエニルニチルベンゾイル、3−ニトロ−2−フ
ヱネチルベンゾイル;モノエステル化された、フタロイ
ル、インフタロイル、又はテレフタロイル:l−又は2
−ナフトイル:置換されたナフトイル、例えば(2−1
3−145−56−、スは7−)メチル−1−ナフトイ
ル、(2−又は4−)エチル−l−ナフトイル、2−イ
ソプロピル−l−ナフトイル、4,5−ジメチル−i−
ナフトイル、6−イン10ビル−4−メチル−1−ナフ
トイル、8−ベンジル−1−ナフトイル、(3−54−
15−1又は8−)ニトロ−1−デフ1〜イル、4.5
−ジニトロ−1−ナフトイル、(3−14−16−17
−1又は8−)メチル−1−ナフトイル、4−エチル−
2−ナフIヘイル、及び(5−又は8−)ニトロ−2−
ナフトイル及びアセチル。
* ) 20 、又はアシルクロライド(It、CJ
)として利用できる:ベンゾイル;置換されたベンゾイ
ル、飼えば(2−3−1又は4−)メチルベンゾイル、
(2−3−1又は4−)エチルベンゾイル、(2−3−
2又は4−)イソプロピルベンゾイル、(2−13−1
又は4−)第三ブチルベンゾイル、2,4−ジメチルベ
ンゾイル、3.5−ジメチルベンゾイル、2−イソプロ
ピルトルイル、2,4.6− トリメチルベンゾイル、
ペシタメチルベンゾイル、フェニル(2−3−1又は・
1−)トルイル、(2−13−1又は4−)フェネチル
ベンゾイル、(2−3−1又は4−)ニトロベンゾイル
、(2,4−12,5−1又は2.3−>ジニトロベン
ゾイル、2.3−ジメチル−2−ニトロベンゾイル、4
.5−ジメチル−2−ニトロベンゾイル、2−二1−ロ
ー6−フエニルニチルベンゾイル、3−ニトロ−2−フ
ヱネチルベンゾイル;モノエステル化された、フタロイ
ル、インフタロイル、又はテレフタロイル:l−又は2
−ナフトイル:置換されたナフトイル、例えば(2−1
3−145−56−、スは7−)メチル−1−ナフトイ
ル、(2−又は4−)エチル−l−ナフトイル、2−イ
ソプロピル−l−ナフトイル、4,5−ジメチル−i−
ナフトイル、6−イン10ビル−4−メチル−1−ナフ
トイル、8−ベンジル−1−ナフトイル、(3−54−
15−1又は8−)ニトロ−1−デフ1〜イル、4.5
−ジニトロ−1−ナフトイル、(3−14−16−17
−1又は8−)メチル−1−ナフトイル、4−エチル−
2−ナフIヘイル、及び(5−又は8−)ニトロ−2−
ナフトイル及びアセチル。
従って、塩化ベンジル、4−ニトロ−ベンゾイルクロラ
イド、35−ジニトロベンゾイルクロライド又は同様な
もの、すなわち上記のR,基に対応するRe CJ化合
物を使用できる。アシルクロライドが入手できないなら
、それは当業界で公知のとおりに対応する酸及び五塩化
りんから製造される。Re Otl、 (Re ) 2
0 、又はR,Cj反応体がカルボニル結合部位に隣接
している両方の環炭素原子上にかさばった立体障害を起
こす置換基、例えばターシャリ−ブチル、をもたないこ
とが好適である。
イド、35−ジニトロベンゾイルクロライド又は同様な
もの、すなわち上記のR,基に対応するRe CJ化合
物を使用できる。アシルクロライドが入手できないなら
、それは当業界で公知のとおりに対応する酸及び五塩化
りんから製造される。Re Otl、 (Re ) 2
0 、又はR,Cj反応体がカルボニル結合部位に隣接
している両方の環炭素原子上にかさばった立体障害を起
こす置換基、例えばターシャリ−ブチル、をもたないこ
とが好適である。
R9に従うアシル保護基は脱アシル化により除去される
。この目的用には、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化物が
室温で効果的に使用される6例えば約25℃の水性メタ
ノール中の炭酸又は水酸化カリウムが有利に用いられる
。
。この目的用には、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化物が
室温で効果的に使用される6例えば約25℃の水性メタ
ノール中の炭酸又は水酸化カリウムが有利に用いられる
。
R34は、本明細の種々のCBA類似体類の製造におい
て中間体のヒドロキシ水素を置換し、次にこれらの対応
するプロスタサイクリン類似体類の製造方法において水
素により置換可能であり、R34含有化合物がうける種
々の反応に関して安定であり、又導入されそしてその後
に実質的に定量的収率の希望する生成物を生ずるような
条件下で、加水素分解により除去されるようなアリール
メチル基と定義される。
て中間体のヒドロキシ水素を置換し、次にこれらの対応
するプロスタサイクリン類似体類の製造方法において水
素により置換可能であり、R34含有化合物がうける種
々の反応に関して安定であり、又導入されそしてその後
に実質的に定量的収率の希望する生成物を生ずるような
条件下で、加水素分解により除去されるようなアリール
メチル基と定義される。
ヒドロキシ−水素を置換する基のアリールメチルの例は
以下のものである: (a)ベンジル、 (b)炭素原子が1〜L1個のアルキル、クロロ、ブロ
モ、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が7〜12個
の7エニルアルキルの、1〜5個により置換されたベン
ジル、但し条件として種々の置換基は同一であるか又は
異なっている、 (c)ベンズヒドリル、 (d)炭素原子か1〜4個のアルキル、クロロ、ブロモ
、ヨード、フルオロ、二)−ロ、炭素原子が7〜12個
のフェニルアルキルの、1〜10個により置換されたベ
ンズヒドリル、但し条件として種々の置換基は各芳香族
環上で同一であるか又は異なっている、 (e)トリチル、 (f)炭素原子が1〜4個のアルキル、クロロ、ブロモ
、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が7〜12個の
フェニルアルキルの、1〜15個により置換されたトリ
チル、但し条件として種々の置換基は各芳香族環上で同
一であるか又は異なっている。
以下のものである: (a)ベンジル、 (b)炭素原子が1〜L1個のアルキル、クロロ、ブロ
モ、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が7〜12個
の7エニルアルキルの、1〜5個により置換されたベン
ジル、但し条件として種々の置換基は同一であるか又は
異なっている、 (c)ベンズヒドリル、 (d)炭素原子か1〜4個のアルキル、クロロ、ブロモ
、ヨード、フルオロ、二)−ロ、炭素原子が7〜12個
のフェニルアルキルの、1〜10個により置換されたベ
ンズヒドリル、但し条件として種々の置換基は各芳香族
環上で同一であるか又は異なっている、 (e)トリチル、 (f)炭素原子が1〜4個のアルキル、クロロ、ブロモ
、ヨード、フルオロ、ニトロ、炭素原子が7〜12個の
フェニルアルキルの、1〜15個により置換されたトリ
チル、但し条件として種々の置換基は各芳香族環上で同
一であるか又は異なっている。
本明細書のヒドロキシ含有化合物にそのようなエーテル
結合、特にベンジルスは置換されたベンジルエーテルの
導入は、当業界で周知の方法により、例えばヒドロキシ
含有化合物と希望するエーテルに対応するベンジル又は
置換されたベンジルハライド(クロライド、ブロマイド
、又はヨーダイト)との反応により行なわれる。この反
応は適当な縮合剤(例えば酸化銀)の存在下で進行する
。
結合、特にベンジルスは置換されたベンジルエーテルの
導入は、当業界で周知の方法により、例えばヒドロキシ
含有化合物と希望するエーテルに対応するベンジル又は
置換されたベンジルハライド(クロライド、ブロマイド
、又はヨーダイト)との反応により行なわれる。この反
応は適当な縮合剤(例えば酸化銀)の存在下で進行する
。
混合物を攪拌し、そして50〜80℃に加熱する69通
、4〜20時間の反応時間で充分である。
、4〜20時間の反応時間で充分である。
[製造工程]
本明細書の図は、本発明の新規な中間#、類及び最終生
成物類が本発明の新規な工程により製造される方法を記
載する。これらの図に関1ては、b、H+、R7、R8
、R1゜、R15、Re6、R,ア、 RIM、 R
2゜、 R21、R22、Li及びR24、Ro、Ll
、xl、Y、、及び24ハ上記定a ノとおりである、
R37はR4□と同じであるが、−CI+、 011以
外である。R3gは一0R31、水素、又は−CI□0
R31であり、ここでR1は上記定義のとおりである。
成物類が本発明の新規な工程により製造される方法を記
載する。これらの図に関1ては、b、H+、R7、R8
、R1゜、R15、Re6、R,ア、 RIM、 R
2゜、 R21、R22、Li及びR24、Ro、Ll
、xl、Y、、及び24ハ上記定a ノとおりである、
R37はR4□と同じであるが、−CI+、 011以
外である。R3gは一0R31、水素、又は−CI□0
R31であり、ここでR1は上記定義のとおりである。
L□は−(C1,) 、−C1+(011)−CH
,が−(C1h ) 2−CIItOR,、)−C11
,であること以外はR7と同じである。R17はII7
と同じであるが、しかし水素以外である。 ACはアセ
チルである。
,が−(C1h ) 2−CIItOR,、)−C11
,であること以外はR7と同じである。R17はII7
と同じであるが、しかし水素以外である。 ACはアセ
チルである。
式XIのCBA類似体類は、反応経路P、U中に記され
ている方法に従って製造される1反応経路Pに関しては
、弐CLXXIの化合物は当業界では周知であるか又は
当業界で周知の方法により製造される。米国特許4,1
81,789を参照のこと、この化合物は当業界で周知
の方法により対応する式ctxxnのメチレン及び式c
txxmのヒドロキシメチル化合物類に都合よく転換さ
れる。そのような方法は特に米国特許4,012,46
7及び4,060,534中に記されている。
ている方法に従って製造される1反応経路Pに関しては
、弐CLXXIの化合物は当業界では周知であるか又は
当業界で周知の方法により製造される。米国特許4,1
81,789を参照のこと、この化合物は当業界で周知
の方法により対応する式ctxxnのメチレン及び式c
txxmのヒドロキシメチル化合物類に都合よく転換さ
れる。そのような方法は特に米国特許4,012,46
7及び4,060,534中に記されている。
このようにして製造された式ctx x mの化合物を
、その後で当業界で周知の方法により、例えば第三級ア
ミン塩基中でのメタンスルホニルクロライドどの反応に
より、弐CLXXIVのメシレートに転換させる。
、その後で当業界で周知の方法により、例えば第三級ア
ミン塩基中でのメタンスルホニルクロライドどの反応に
より、弐CLXXIVのメシレートに転換させる。
その後、式ctxxrvのメシレート(又は曲のスルホ
ネート)を選択的に加水分解して、弐CLX XVのフ
ェノール誘導体を生成する。保護されたR111又はM
6ヒドロキシル基の存在下でのR28シリルエーテル基
の選択的加水分解は、上記の方法すなわち当業界で周知
であり又上記した方法によるテトラ−n−ブチルアンモ
ニウムフルオライドの使用により、達成される。次に式
ctxxvのフェノール誘導体を環化して、弐CLXX
VIの化合物類を生成する。環化は、高められた温度に
おける塩基を用いる式XVIの化合物の処理により最も
具合よく行なわれる1例えばn−ブチルリチウム、水素
化ナトリウム、又は水素化カリウムが、還流温度で例え
ばテトラヒドロフラン又はグライムの如き有機溶媒中で
、都合よく使用される。
ネート)を選択的に加水分解して、弐CLX XVのフ
ェノール誘導体を生成する。保護されたR111又はM
6ヒドロキシル基の存在下でのR28シリルエーテル基
の選択的加水分解は、上記の方法すなわち当業界で周知
であり又上記した方法によるテトラ−n−ブチルアンモ
ニウムフルオライドの使用により、達成される。次に式
ctxxvのフェノール誘導体を環化して、弐CLXX
VIの化合物類を生成する。環化は、高められた温度に
おける塩基を用いる式XVIの化合物の処理により最も
具合よく行なわれる1例えばn−ブチルリチウム、水素
化ナトリウム、又は水素化カリウムが、還流温度で例え
ばテトラヒドロフラン又はグライムの如き有機溶媒中で
、都合よく使用される。
次に環化された弐CLXXVIの化合物をω−カルボキ
シアルキル化により式ctxxv、nの化合物に転換さ
せる。当業界で周知である方法、例えば3.7−インタ
ーフェニレン−PGFα化合物類及び対応するフェノー
ル系中間体類を製造するための方法、が用いられる0例
えば、式ctx x v nの化合物の製造は、式CL
XXVIの化合物と水素化ナトリウムとの反応及び−z
4−coor+、基に相当するアルキルブロモアルカノ
エートの分子中への添加により行なわれる。その後、式
ctx x v mの化合物は、脱保護基、すなわち保
護基のおだやかな酸性条C1下での加水分解、及びその
後の下記の方法による種々の他のc −1誘導体への転
換により、製造される。
シアルキル化により式ctxxv、nの化合物に転換さ
せる。当業界で周知である方法、例えば3.7−インタ
ーフェニレン−PGFα化合物類及び対応するフェノー
ル系中間体類を製造するための方法、が用いられる0例
えば、式ctx x v nの化合物の製造は、式CL
XXVIの化合物と水素化ナトリウムとの反応及び−z
4−coor+、基に相当するアルキルブロモアルカノ
エートの分子中への添加により行なわれる。その後、式
ctx x v mの化合物は、脱保護基、すなわち保
護基のおだやかな酸性条C1下での加水分解、及びその
後の下記の方法による種々の他のc −1誘導体への転
換により、製造される。
反応経路Uは、反応経路Uの式CCX X I化合物で
あるY+かトランス−CII=CI+−である式XIの
化合物類を、対応する式ccxxnのアルデヒド中間体
類に転換させるための都合のよい方法を提供する。この
転換はその他の点では当業界で周知の方法によるオゾン
分解により達成される。
あるY+かトランス−CII=CI+−である式XIの
化合物類を、対応する式ccxxnのアルデヒド中間体
類に転換させるための都合のよい方法を提供する。この
転換はその他の点では当業界で周知の方法によるオゾン
分解により達成される。
式ccxxnの中間体は次に上記の方法すなわち式cc
xxmの化合物と適当なウイティッヒ試薬との反応及び
その後の還元及び加水分解により、種々の式XIの生成
物〈反応経路Uの式ccxx+nの化合物)に具合よく
転換される。従って反応経路Uに記されている方法によ
り、種々の弐CCXXI化合物類のC−12開鎖は、本
発明の弐CCX X IIのアルデヒド中間体類により
都合よく改質される。
xxmの化合物と適当なウイティッヒ試薬との反応及び
その後の還元及び加水分解により、種々の式XIの生成
物〈反応経路Uの式ccxx+nの化合物)に具合よく
転換される。従って反応経路Uに記されている方法によ
り、種々の弐CCXXI化合物類のC−12開鎖は、本
発明の弐CCX X IIのアルデヒド中間体類により
都合よく改質される。
上記の如く、ここで記した方法はいろいろに、カルボン
酸類(χ1が一〇〇OR+でありそしてLが水素である
)又はエステル類もしくは第一級アルコール類(×、が
−0112叶である)に誘導する。
酸類(χ1が一〇〇OR+でありそしてLが水素である
)又はエステル類もしくは第一級アルコール類(×、が
−0112叶である)に誘導する。
アルキルエステルが得られそして酸を希望するときには
、PGF型化合物のための技術で周知されているような
げん化手順が用いられる。
、PGF型化合物のための技術で周知されているような
げん化手順が用いられる。
酸が製造されそしてアルキル、シクロアルキル又はアラ
ルキルエステルを希望するときには、酸と適当なジアゾ
炭化水素の間の反応によるエステル化が有利に行なわれ
る0例えばジアゾメタンが使用されるときにはメチルエ
ステルが製造される。
ルキルエステルを希望するときには、酸と適当なジアゾ
炭化水素の間の反応によるエステル化が有利に行なわれ
る0例えばジアゾメタンが使用されるときにはメチルエ
ステルが製造される。
例えばジアゾエタン、ジアゾブタン及び1−ジアゾ−2
−エチルへキサン、及びジアゾデカンを同様にして使用
すると、それぞれエチル、ブチル及び2−エチルヘキシ
ル及びデシルエステルを与える。同様に、ジアゾシクロ
ヘキサジ及びフエニルジアゾメタンはそれぞれシクロヘ
キシル及びベンジルエステルを生成する。
−エチルへキサン、及びジアゾデカンを同様にして使用
すると、それぞれエチル、ブチル及び2−エチルヘキシ
ル及びデシルエステルを与える。同様に、ジアゾシクロ
ヘキサジ及びフエニルジアゾメタンはそれぞれシクロヘ
キシル及びベンジルエステルを生成する。
ジアゾ炭化水素を用いるエステル化は、ジアゾ炭化水素
の適当な不活性溶媒、好適にはジエチルニーデル中の溶
液を、有利には同一もしくは異なる不活性希釈剤中の酸
反応体と混合することにより行なわれる。エステル化反
応の完了後に溶媒を基発により除去し、そしてエステル
を希望するなら慣用方法、好ましくはクロマトグラフィ
により精製する。酸反応体とジアゾ炭化水素との接触は
、望ましくない分子の変化を避けるため望ましいエステ
ル化をなしとげるのに要するよりも長くないことが好ま
しく、好適には約1〜約10分間である。
の適当な不活性溶媒、好適にはジエチルニーデル中の溶
液を、有利には同一もしくは異なる不活性希釈剤中の酸
反応体と混合することにより行なわれる。エステル化反
応の完了後に溶媒を基発により除去し、そしてエステル
を希望するなら慣用方法、好ましくはクロマトグラフィ
により精製する。酸反応体とジアゾ炭化水素との接触は
、望ましくない分子の変化を避けるため望ましいエステ
ル化をなしとげるのに要するよりも長くないことが好ま
しく、好適には約1〜約10分間である。
ジアゾ炭化水素は当技術で周知であるか、又は当技術で
周知である方法により製造できる6例えば「有機反応(
Organic Reactions ) Jジョーン
・今イリー・アンド・サンズ・インコーホレーテッド、
ニューヨーク、N、’/、8巻、389〜394頁(1
954)を参照とのこと。
周知である方法により製造できる6例えば「有機反応(
Organic Reactions ) Jジョーン
・今イリー・アンド・サンズ・インコーホレーテッド、
ニューヨーク、N、’/、8巻、389〜394頁(1
954)を参照とのこと。
酸化合物のカルボキシ部分のアルキル、シクロアルキル
又はアラルキルエステル化のための別の方法は、!2離
酸を対応する置換アンモニウム塩に転換させ、その後語
基をヨウ化アルキルと相互反応させることからなってい
る。適当なヨウ化物の例は、ヨウ化メチル、4ヨウ化エ
チル、ヨウ化ブチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化第三ブ
チル、ヨウ化シクロフ゛ロビル、ヨウ化シクロペンチル
、ヨウ化ベンジル、ヨウ化フェネチルなどである。
又はアラルキルエステル化のための別の方法は、!2離
酸を対応する置換アンモニウム塩に転換させ、その後語
基をヨウ化アルキルと相互反応させることからなってい
る。適当なヨウ化物の例は、ヨウ化メチル、4ヨウ化エ
チル、ヨウ化ブチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化第三ブ
チル、ヨウ化シクロフ゛ロビル、ヨウ化シクロペンチル
、ヨウ化ベンジル、ヨウ化フェネチルなどである。
[参考例と実施例1
本発明は下記の実施例の操作によりさらに完全に理解さ
れよう。
れよう。
参考例19−デオキシ−2°、9α−メタン−3オキサ
−4,5,6−トリノル−3,7−(1°、3“−イン
ターフェニレン)−PGF、、 (式XI:XlはC0
0II、R2o、R21、R23及びR24は全て水素
、Z。
−4,5,6−トリノル−3,7−(1°、3“−イン
ターフェニレン)−PGF、、 (式XI:XlはC0
0II、R2o、R21、R23及びR24は全て水素
、Z。
は−el12− R,□はβ−水素、R9はヒドロ
キシ、Ylはトランス−C++=CH1はα−011:
β−H1[1はα−H:β−H1そして R7はn−ブ
チルである。)及びそれに対応するメチルエス テル(X、は−COOCH,テある) 反応経路Pを参照6 A、メチルフェニル−N−メチルスルホキシミノ(3,
39g>の乾燥テトラヒドロフラン(60+nl)中溶
液を、交互に脱気と窒素によるフラッシュをし、−78
°Cに冷却し、そして2.8Mのメチルマグネシウムク
ロライド(7,16(Ill >で、7分間にわたり浦
下処理した。生成した溶液を一78°Cで30分間、次
にO′Cで15分間撹拌した0反応物を一78℃に冷却
し、そして乾燥テトラヒドロフラン35m1中の、3−
オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノルー3,7−イ
ンターnl−フェニレン−PGE、 、 3− (第三
ブチルジメチルシリルエーテル) 、 11.15−ビ
ス(テトラヒドロピラニルエーテル(6,05g)、
式C1XXIの1ヒ合物溶液で処理した。生成した混合
物を、温度を一78°Cから0℃に上昇させながら1時
間撹拌し、そして次に0°Cで1時間撹拌した1次に反
応混合物を塩水(170011)で希釈し、そしてジエ
チルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を、次に塩水
(170ml ) 、 0.5 M重硫酸カリウム水溶
液(170ml)、飽和炭酸水・素ナトリウム水溶液(
170+nl)及び塩水(170ml)で次々に洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして9[(
N−メチル)−フェニルスルホキシミノメチル]−3−
オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノルー3.7−イ
シターnl−フェニレ>−PGF、 、 3−(第三
ブチルジメチルシリルエーテル)、1115−ビス(テ
トラヒドロピラニルエーテル)の黄色の油8.Ogまで
濃縮した。テトラヒドロフラン150 ml中の、9−
[(N−、メチル)−フェニルスル;l:キシミノメ
チルツー3−オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノル
−3.7−インターm−フェニレン−PGF、 、
3− (第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、 1
1.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)
(8,0g)の脱気した溶液を0゛Cに冷却し、50%
j!il:Fi/′水(45ml)で処理し、次ニU
チL 窒>下でアルミニウムアマルガムで処理した。(
アルミニウムアマルカムは、8.OOgの20メツシユ
のアルミニウムを170 mlのジエチルエーテル、3
40 +nlのメタノール、275m1の水中の8.0
3gcf)塩化水銀、170m1のメタノール及び17
0 oolのジエチルエーテルで洗浄することにより製
造された。)生成した黒色の懸濁液を1,75時間にわ
たって撹拌し、その間に反応温度をゆっくりとOoから
15゛Cに上昇せしめ、次に0′に冷却し、酢酸エチル
(210ml)で処理し、そして0℃でさらに30分間
撹拌した。懸濁液をけいそう土を通して濾過し、そして
フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。
キシ、Ylはトランス−C++=CH1はα−011:
β−H1[1はα−H:β−H1そして R7はn−ブ
チルである。)及びそれに対応するメチルエス テル(X、は−COOCH,テある) 反応経路Pを参照6 A、メチルフェニル−N−メチルスルホキシミノ(3,
39g>の乾燥テトラヒドロフラン(60+nl)中溶
液を、交互に脱気と窒素によるフラッシュをし、−78
°Cに冷却し、そして2.8Mのメチルマグネシウムク
ロライド(7,16(Ill >で、7分間にわたり浦
下処理した。生成した溶液を一78°Cで30分間、次
にO′Cで15分間撹拌した0反応物を一78℃に冷却
し、そして乾燥テトラヒドロフラン35m1中の、3−
オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノルー3,7−イ
ンターnl−フェニレン−PGE、 、 3− (第三
ブチルジメチルシリルエーテル) 、 11.15−ビ
ス(テトラヒドロピラニルエーテル(6,05g)、
式C1XXIの1ヒ合物溶液で処理した。生成した混合
物を、温度を一78°Cから0℃に上昇させながら1時
間撹拌し、そして次に0°Cで1時間撹拌した1次に反
応混合物を塩水(170011)で希釈し、そしてジエ
チルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を、次に塩水
(170ml ) 、 0.5 M重硫酸カリウム水溶
液(170ml)、飽和炭酸水・素ナトリウム水溶液(
170+nl)及び塩水(170ml)で次々に洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして9[(
N−メチル)−フェニルスルホキシミノメチル]−3−
オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノルー3.7−イ
シターnl−フェニレ>−PGF、 、 3−(第三
ブチルジメチルシリルエーテル)、1115−ビス(テ
トラヒドロピラニルエーテル)の黄色の油8.Ogまで
濃縮した。テトラヒドロフラン150 ml中の、9−
[(N−、メチル)−フェニルスル;l:キシミノメ
チルツー3−オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノル
−3.7−インターm−フェニレン−PGF、 、
3− (第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、 1
1.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)
(8,0g)の脱気した溶液を0゛Cに冷却し、50%
j!il:Fi/′水(45ml)で処理し、次ニU
チL 窒>下でアルミニウムアマルガムで処理した。(
アルミニウムアマルカムは、8.OOgの20メツシユ
のアルミニウムを170 mlのジエチルエーテル、3
40 +nlのメタノール、275m1の水中の8.0
3gcf)塩化水銀、170m1のメタノール及び17
0 oolのジエチルエーテルで洗浄することにより製
造された。)生成した黒色の懸濁液を1,75時間にわ
たって撹拌し、その間に反応温度をゆっくりとOoから
15゛Cに上昇せしめ、次に0′に冷却し、酢酸エチル
(210ml)で処理し、そして0℃でさらに30分間
撹拌した。懸濁液をけいそう土を通して濾過し、そして
フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。
−緒にされたP液を次に塩水(3(to ml ) −
0,5M重硫酸カリウム水溶液(300ml ) 、飽
和炭酸水素す)・リウム水溶液(300rnl )及び
塩水(300ml)で洗浄し、乾燥し、1通し、そして
粗製の式ct、xxn化合物の、9−デオキシ−9〜メ
チレン=3−オキサ−1,2,4,5,8−ペンタノル
ー3,7−インターm−フェニレン−PGF、 、
3− (第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、 1
1.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)の黄
色の油6.03gまでa縮した。粗生成物を繰返しの製
造からのものと一緒にして、10.1gの弐CLX X
ITの生成物を与え、それをスケリソルブB(SSB
、異性体へキサン)中の5%酢酸エチルで溶離するシリ
カゲル上でクロマ)・グラフィにかけると、0.93g
の9−デオキシ−9−メチレン−3−オキサ−1,2,
4,5,6−ペンタノルー3,7−インターm−フェニ
レン−PGF、 3−(第三ブチルジメチルシリルエ
ーテル) 、 11.15−ビス(テトラヒドロピラニ
ルエーテル)を生成した。 NHR吸収は、4.52〜
5.12及び6.53〜7.30δにおいて観察された
。赤外線吸収は、1600及び1655(2)−1にお
いて観察さhた。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン
中の10%酢酸エチル中で0.39であった。
0,5M重硫酸カリウム水溶液(300ml ) 、飽
和炭酸水素す)・リウム水溶液(300rnl )及び
塩水(300ml)で洗浄し、乾燥し、1通し、そして
粗製の式ct、xxn化合物の、9−デオキシ−9〜メ
チレン=3−オキサ−1,2,4,5,8−ペンタノル
ー3,7−インターm−フェニレン−PGF、 、
3− (第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、 1
1.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)の黄
色の油6.03gまでa縮した。粗生成物を繰返しの製
造からのものと一緒にして、10.1gの弐CLX X
ITの生成物を与え、それをスケリソルブB(SSB
、異性体へキサン)中の5%酢酸エチルで溶離するシリ
カゲル上でクロマ)・グラフィにかけると、0.93g
の9−デオキシ−9−メチレン−3−オキサ−1,2,
4,5,6−ペンタノルー3,7−インターm−フェニ
レン−PGF、 3−(第三ブチルジメチルシリルエ
ーテル) 、 11.15−ビス(テトラヒドロピラニ
ルエーテル)を生成した。 NHR吸収は、4.52〜
5.12及び6.53〜7.30δにおいて観察された
。赤外線吸収は、1600及び1655(2)−1にお
いて観察さhた。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン
中の10%酢酸エチル中で0.39であった。
B、A部の反応生成物である9−デオキシ−9−メチレ
ン−3−オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノルー3
.7−インターm−フェニレンーPGF、 、 3−
(第三ブチルジメチルシリルエーテル)、11゜15−
ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)(1,33g)
の、乾燥テトラヒドロフラン(70ml)pの脱気した
溶液をOoCに冷却し、そして窒素下で0.5 Mの9
−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン(14ml)で5
分間にわたって滴下処理した。無色の溶液を0°で4,
5時間攪拌し、そして30%過酸(ヒ水素(6ml)及
びそのlit 3 N水酸化カリウム(6ml)で処理
した。生成した懸濁液を0°Cでさ4に30分間攪拌し
、そして室温に暖めながら75分間撹拌した。反応混合
物を分液ろうとに移し、塩水(300nol)及び酢酸
エチル(300ml)で希釈した。層を分離し、そして
水層を酢酸エチル(600ml )で洗浄した。有機抽
出物を塩水(6rnl )で洗7)シ、乾燥し、濾過し
、そして無色の油状の式ct、xxm生成物である、9
−デオキシ−9α−(ヒドロキシメチル)−3−オキサ
−1,2,4,5,6−へンタノル−3,7−インター
rn−フェニレンPGF、 、 3− (第三ブチルジ
メチルシリルエーテル) 、 11.15−ビス−(テ
トラヒドロピラニルエーテル)(3,3g)まで4縮し
た。粗製の式CLX X IIIの生成物を、ヘキサン
中35%酢酸エチル中のシリカゲル<300g)上でク
ロマトグラフィにかけると、1.26gの9−デオキシ
−9α−(ヒドロキシメチル)−3−オキサ−1,2,
4,5,6−ペンタノルー3.7−インターm−フェニ
レン−PGF。
ン−3−オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノルー3
.7−インターm−フェニレンーPGF、 、 3−
(第三ブチルジメチルシリルエーテル)、11゜15−
ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)(1,33g)
の、乾燥テトラヒドロフラン(70ml)pの脱気した
溶液をOoCに冷却し、そして窒素下で0.5 Mの9
−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン(14ml)で5
分間にわたって滴下処理した。無色の溶液を0°で4,
5時間攪拌し、そして30%過酸(ヒ水素(6ml)及
びそのlit 3 N水酸化カリウム(6ml)で処理
した。生成した懸濁液を0°Cでさ4に30分間攪拌し
、そして室温に暖めながら75分間撹拌した。反応混合
物を分液ろうとに移し、塩水(300nol)及び酢酸
エチル(300ml)で希釈した。層を分離し、そして
水層を酢酸エチル(600ml )で洗浄した。有機抽
出物を塩水(6rnl )で洗7)シ、乾燥し、濾過し
、そして無色の油状の式ct、xxm生成物である、9
−デオキシ−9α−(ヒドロキシメチル)−3−オキサ
−1,2,4,5,6−へンタノル−3,7−インター
rn−フェニレンPGF、 、 3− (第三ブチルジ
メチルシリルエーテル) 、 11.15−ビス−(テ
トラヒドロピラニルエーテル)(3,3g)まで4縮し
た。粗製の式CLX X IIIの生成物を、ヘキサン
中35%酢酸エチル中のシリカゲル<300g)上でク
ロマトグラフィにかけると、1.26gの9−デオキシ
−9α−(ヒドロキシメチル)−3−オキサ−1,2,
4,5,6−ペンタノルー3.7−インターm−フェニ
レン−PGF。
3−(第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、 11
゜15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)を無色
の油状で生成した。NHR吸収は、4.73.5.12
〜5.70.6.52〜7.23δにおいてlI!察さ
れた。赤外線吸収は、3480及び1670(2)−1
において観察された。
゜15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)を無色
の油状で生成した。NHR吸収は、4.73.5.12
〜5.70.6.52〜7.23δにおいてlI!察さ
れた。赤外線吸収は、3480及び1670(2)−1
において観察された。
シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン中の35%酢酸エ
チル中で0.21であった。
チル中で0.21であった。
C,B部の反応生成物である、9−デオキシ−9α−ヒ
ドロキシメチル−3−オキサ−1,2,4,56−ペン
タノルー3.7−インターm−フェニレンPGF、
3−(第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、 11
.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル) <
2.01g)の、乾燥塩化メチレン(45ml)中の脱
気した溶液を窒素下で一5°Cに冷却し、そしてトリエ
チルアミン(0,72rnりで、次にメタンスルホニル
クロライド(0,76011)で処理した。生成した溶
液を一5℃で5分1間攪拌し、次に室温よで暖めながら
75分間攪拌した0反応溶液を水上に注ぎ、そして生成
した混合物を2〜3分旋回させ、次に分液ろうとに移し
、そしてジエチルエーテル及び塩水の間に分配させた0
層を分離し、そして水層をエーテル(400a+I)で
抽出した。有機層を塩水(200ml>及び飽和炭酸水
素ナトリウム水溶i (400ml )で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして式CIXXIVの生成物である、9
−デオキシ−9α−メシロキシメチル−3−オキサ−1
,2,4,5,6−ペンタノルー3.7−インターm−
7エニレンーPGF、 、 3− (第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル) 、 11.15−ビス(テトラヒ
ドロピラニルエーテル)の無色の油まで濃縮した。この
生成物(2,69g)を、スゲリソルブB中の25%酢
酸エチルで溶離しながら、シリカゲル(185g)上で
クロマトグラフィにかけると、1.99gの9−デオキ
シ−9α−アシロキシメチル−3−オキサ−1,2゜4
.5.6−ペンタノルー3.7−インターm−フェニレ
ン−PGFI 、 3− (第三ブチルジメチルシリ
ル) 、 11.15−ビス(テトラヒドロピラニルエ
ーテル)を生成する。 NHRの吸収は、2.95.4
.70.5.20〜5.70、及び6,52〜7.22
δにおいて観察された。シリカゲルTLCのI?fは、
ヘキサン中の35%酢酸エチル中で0.30であった。
ドロキシメチル−3−オキサ−1,2,4,56−ペン
タノルー3.7−インターm−フェニレンPGF、
3−(第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、 11
.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル) <
2.01g)の、乾燥塩化メチレン(45ml)中の脱
気した溶液を窒素下で一5°Cに冷却し、そしてトリエ
チルアミン(0,72rnりで、次にメタンスルホニル
クロライド(0,76011)で処理した。生成した溶
液を一5℃で5分1間攪拌し、次に室温よで暖めながら
75分間攪拌した0反応溶液を水上に注ぎ、そして生成
した混合物を2〜3分旋回させ、次に分液ろうとに移し
、そしてジエチルエーテル及び塩水の間に分配させた0
層を分離し、そして水層をエーテル(400a+I)で
抽出した。有機層を塩水(200ml>及び飽和炭酸水
素ナトリウム水溶i (400ml )で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして式CIXXIVの生成物である、9
−デオキシ−9α−メシロキシメチル−3−オキサ−1
,2,4,5,6−ペンタノルー3.7−インターm−
7エニレンーPGF、 、 3− (第三ブチルジメチ
ルシリルエーテル) 、 11.15−ビス(テトラヒ
ドロピラニルエーテル)の無色の油まで濃縮した。この
生成物(2,69g)を、スゲリソルブB中の25%酢
酸エチルで溶離しながら、シリカゲル(185g)上で
クロマトグラフィにかけると、1.99gの9−デオキ
シ−9α−アシロキシメチル−3−オキサ−1,2゜4
.5.6−ペンタノルー3.7−インターm−フェニレ
ン−PGFI 、 3− (第三ブチルジメチルシリ
ル) 、 11.15−ビス(テトラヒドロピラニルエ
ーテル)を生成する。 NHRの吸収は、2.95.4
.70.5.20〜5.70、及び6,52〜7.22
δにおいて観察された。シリカゲルTLCのI?fは、
ヘキサン中の35%酢酸エチル中で0.30であった。
D、C部の反応生成物である、9−デオキシ−9α−ア
シロキシメチル−3−オキサ−1,2,4,56−ペン
タノルー3,7−インターm−フェニレンPGF、 、
3− (第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、
11.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)
<0.971 g>の、乾燥テトラヒドロフラン(
35(IIIl中の脱気溶液を0℃に冷却し、そして窒
素下で0.75Mのテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド(2,6m1)で処理した。生成したこはく色の溶
液を0〜5℃で2.5時間撹拌し、そして酢酸エチル(
150ml)及び塩水<150m1)の間に分配させた
1層を分離し、そして水層を酢酸エチル(300ml>
で抽出した。有W4層を次に0.5M塩化アンモニウム
水溶液(1501111)、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(300(Ill)及び塩水(150ml)で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そしてall縮して、0.82g
の式ctxxvの生成物である、9−デオキシ−9α−
アシロキシメチル−3−オキサ−1,2,4,5゜6−
ペンタノルー3.7−インターm−フェニレンPGFI
、 11.15−ビス〈テトラヒドロピラニルエーテ
ル)を与えた。赤外線吸収は、3330c111−’に
おいてi察された。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサ
ン中の5025酢酸エチル中で0.37であった。
シロキシメチル−3−オキサ−1,2,4,56−ペン
タノルー3,7−インターm−フェニレンPGF、 、
3− (第三ブチルジメチルシリルエーテル) 、
11.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)
<0.971 g>の、乾燥テトラヒドロフラン(
35(IIIl中の脱気溶液を0℃に冷却し、そして窒
素下で0.75Mのテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド(2,6m1)で処理した。生成したこはく色の溶
液を0〜5℃で2.5時間撹拌し、そして酢酸エチル(
150ml)及び塩水<150m1)の間に分配させた
1層を分離し、そして水層を酢酸エチル(300ml>
で抽出した。有W4層を次に0.5M塩化アンモニウム
水溶液(1501111)、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(300(Ill)及び塩水(150ml)で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そしてall縮して、0.82g
の式ctxxvの生成物である、9−デオキシ−9α−
アシロキシメチル−3−オキサ−1,2,4,5゜6−
ペンタノルー3.7−インターm−フェニレンPGFI
、 11.15−ビス〈テトラヒドロピラニルエーテ
ル)を与えた。赤外線吸収は、3330c111−’に
おいてi察された。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサ
ン中の5025酢酸エチル中で0.37であった。
E、D部の反応生成物である、9−デオキシ−9α−ア
シロキシメチル−3−オキサ−1,2,4,5゜6−ペ
ンタノルー3,7−インターm−フェニレンPGF、
、 11.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル
) (0,82g)を、アルゴン下で一40°Cに冷
却し、そして57%の水素化ナトリウム(0,67g)
で処理した0次に生成した懸濁液を、−40℃で40分
間次に0℃で15分間攪拌した。懸濁液を室温に暖めな
がらさらに20分間攪拌し、そして次に還流下て′2.
5時間撹拌した1次に反応物を10°Cに冷却し、水冷
塩水(200ml)で希釈し、そして酢酸エチル(45
0+nl)で抽出した。酢酸エチル抽出物を次に塩水(
300ml)で洗浄し、乾燥し、1通し、そして濃縮し
て、0.72 gの式CLXXVIの粗生成物を生じた
。¥U生成物をスゲリソルブB中25%酢酸エチル中の
シリカゲル(175g)中でクロマトグラフィにかけて
、0.49 gの9−デオキシ−2゛、9α−メタノ−
3−オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノルー3.7
− (1°、3′−インターフェニレン)−PGF、
、 11.15−ビス−(テトラヒドロピラニルエーテ
ル)を生成した。 NHR吸収は、4.77.5.32
〜6.03及び6.52〜7.22δにおいて観察され
た。赤外線吸収は、3340及び1670C11−’に
おいて観察された。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサ
ン中35%酢酸エチル中で0.56であった。
シロキシメチル−3−オキサ−1,2,4,5゜6−ペ
ンタノルー3,7−インターm−フェニレンPGF、
、 11.15−ビス(テトラヒドロピラニルエーテル
) (0,82g)を、アルゴン下で一40°Cに冷
却し、そして57%の水素化ナトリウム(0,67g)
で処理した0次に生成した懸濁液を、−40℃で40分
間次に0℃で15分間攪拌した。懸濁液を室温に暖めな
がらさらに20分間攪拌し、そして次に還流下て′2.
5時間撹拌した1次に反応物を10°Cに冷却し、水冷
塩水(200ml)で希釈し、そして酢酸エチル(45
0+nl)で抽出した。酢酸エチル抽出物を次に塩水(
300ml)で洗浄し、乾燥し、1通し、そして濃縮し
て、0.72 gの式CLXXVIの粗生成物を生じた
。¥U生成物をスゲリソルブB中25%酢酸エチル中の
シリカゲル(175g)中でクロマトグラフィにかけて
、0.49 gの9−デオキシ−2゛、9α−メタノ−
3−オキサ−1,2,4,5,6−ペンタノルー3.7
− (1°、3′−インターフェニレン)−PGF、
、 11.15−ビス−(テトラヒドロピラニルエーテ
ル)を生成した。 NHR吸収は、4.77.5.32
〜6.03及び6.52〜7.22δにおいて観察され
た。赤外線吸収は、3340及び1670C11−’に
おいて観察された。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサ
ン中35%酢酸エチル中で0.56であった。
F、E部の反応生成物である、9−デオキシ−2°、9
α−メタノ−3−オキサ−1,2,4,5,6−ペンタ
ノルー3.7− (1’、3’ −インターフェニレン
〉PGFI 、 11.15−ビス(テトラヒドロピラ
ニルエーテル) (0,47g)の、乾燥グライム(
15ml)中の脱気した′!4液を0℃に冷却し、そし
て窒素下でブロモ酢酸メチル(0,26m1 ) 、続
いて水素化ナトリウムの57%懸濁液(0,136g)
で処理した。
α−メタノ−3−オキサ−1,2,4,5,6−ペンタ
ノルー3.7− (1’、3’ −インターフェニレン
〉PGFI 、 11.15−ビス(テトラヒドロピラ
ニルエーテル) (0,47g)の、乾燥グライム(
15ml)中の脱気した′!4液を0℃に冷却し、そし
て窒素下でブロモ酢酸メチル(0,26m1 ) 、続
いて水素化ナトリウムの57%懸濁液(0,136g)
で処理した。
激しい泡立ち後に、白色の沈殿が生成した。生成した懸
濁液を0〜5℃で2,5時間攪拌し、水冷塩水(200
ml)で希釈し、そして酢酸エチル(450ml)で抽
出した。酢酸エチル抽出物を塩水(300ml )で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、♂過し、淡黄色の
油の弐CLXXVII化合物である、9−デオキシ−2
°、9α−メタン−3−オキサ−4゜5.6−ドリノル
ー3,7− (1°I3°−インターフェニレン) −
PGF、 、メチルエステル、 11.15−ビス(テ
トラヒドロピラニルエーテル) (0,62g)まで
濃縮した。赤外線吸収は、1765及び1740(2)
−1において観察された。
濁液を0〜5℃で2,5時間攪拌し、水冷塩水(200
ml)で希釈し、そして酢酸エチル(450ml)で抽
出した。酢酸エチル抽出物を塩水(300ml )で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、♂過し、淡黄色の
油の弐CLXXVII化合物である、9−デオキシ−2
°、9α−メタン−3−オキサ−4゜5.6−ドリノル
ー3,7− (1°I3°−インターフェニレン) −
PGF、 、メチルエステル、 11.15−ビス(テ
トラヒドロピラニルエーテル) (0,62g)まで
濃縮した。赤外線吸収は、1765及び1740(2)
−1において観察された。
G、F部の反応生成物である9−デオキシ−2”、9α
−メタン−3−オキサ−4,5,6−トリノル−3,7
−(1°、3°−インターフェニレン) PGFメチ
ルエステル、 11.15−ビス(テ)へラヒドロビラ
ニルエーテル) (0,62g)の、酢酸(15ml
>、水(7,5+111)及びテトラヒドロフラン(5
ml)中の溶液を、窒素下45℃で2.75時間にわた
って反応させ、冷却し、そして水冷塩水(200cal
)で希釈した。生成したylA濁液を酢酸エチル(40
0rol)で抽出し、そして有機抽出物を塩水(400
[111) 、jM和炭酸水素ナトリウム水溶液(60
0+ml)’及び塩水(200ml)で洗浄した6次に
酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、p過
し、モして凛゛縮して、0.44gのWi黄色の油を与
えた。
−メタン−3−オキサ−4,5,6−トリノル−3,7
−(1°、3°−インターフェニレン) PGFメチ
ルエステル、 11.15−ビス(テ)へラヒドロビラ
ニルエーテル) (0,62g)の、酢酸(15ml
>、水(7,5+111)及びテトラヒドロフラン(5
ml)中の溶液を、窒素下45℃で2.75時間にわた
って反応させ、冷却し、そして水冷塩水(200cal
)で希釈した。生成したylA濁液を酢酸エチル(40
0rol)で抽出し、そして有機抽出物を塩水(400
[111) 、jM和炭酸水素ナトリウム水溶液(60
0+ml)’及び塩水(200ml)で洗浄した6次に
酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、p過
し、モして凛゛縮して、0.44gのWi黄色の油を与
えた。
この粗生成物をスゲリソルブ中の50%酢酸エチル中、
シリカゲル<60g)上でクロマトグラフィにかけると
、0.37gの生rlj、物を生じ、それを結晶化させ
て、0.216 gの標題生成物である。9−デオキシ
−2°、9α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリ
ノル−3,7−(1’、3’ −インターフェニレン)
PGFI 、メチルエステルを生成した。融点範囲は8
2〜84℃であった。N14R吸収は、3.77.4.
62.。
シリカゲル<60g)上でクロマトグラフィにかけると
、0.37gの生rlj、物を生じ、それを結晶化させ
て、0.216 gの標題生成物である。9−デオキシ
−2°、9α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリ
ノル−3,7−(1’、3’ −インターフェニレン)
PGFI 、メチルエステルを生成した。融点範囲は8
2〜84℃であった。N14R吸収は、3.77.4.
62.。
5.42〜5.63及び6.53〜7.25δにおいて
観察された。
観察された。
赤外線吸収は、3520.3400、及び1735■−
Iにおいてi察された。シリカゲルTLCのRfは、塩
化メチレン中の35%アセトンで0.30であった。
Iにおいてi察された。シリカゲルTLCのRfは、塩
化メチレン中の35%アセトンで0.30であった。
H,9:1メタノール−水(5,5m1)中の5%水酸
化カリウム中、G部の反応生成物である、9−デオキシ
−2°19α−メタン−3−オキサ−4,5゜6−ドリ
ノルー3,7− (1′、3゛−インターフェニレンl
−PGF、 、メチルエステル(0,15g)の溶液
を、窒素下O℃で撹拌した。溶液は最初に濁り、そして
5分以内に沈殿が生成した0次に反応物を0°Cで1時
間攪拌し、水冷塩水(90(01)で希釈し、IN塩酸
で酸性化し、そして#酸エチル(180ml)で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を次に塩水(270ml )で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下でI
A縮して、ワックス状の半固体(0,131g)を生成
し、それを結晶化させて0.105 gのe題生成物で
ある、9−デオキシ−2°、9α−メタノ−3−オキサ
−4,5,6−1−リノル−3,7−(1°、3°−イ
ンターフェニレン) −PGFIを生成した。融点範囲
は131〜133℃であった。
化カリウム中、G部の反応生成物である、9−デオキシ
−2°19α−メタン−3−オキサ−4,5゜6−ドリ
ノルー3,7− (1′、3゛−インターフェニレンl
−PGF、 、メチルエステル(0,15g)の溶液
を、窒素下O℃で撹拌した。溶液は最初に濁り、そして
5分以内に沈殿が生成した0次に反応物を0°Cで1時
間攪拌し、水冷塩水(90(01)で希釈し、IN塩酸
で酸性化し、そして#酸エチル(180ml)で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を次に塩水(270ml )で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下でI
A縮して、ワックス状の半固体(0,131g)を生成
し、それを結晶化させて0.105 gのe題生成物で
ある、9−デオキシ−2°、9α−メタノ−3−オキサ
−4,5,6−1−リノル−3,7−(1°、3°−イ
ンターフェニレン) −PGFIを生成した。融点範囲
は131〜133℃であった。
N HI+吸収は、4.68.5.48〜5.72.6
゜68〜7.22において1flK察された。赤外線吸
収は、3460.3280.1735.1720、及び
1700(至)−1において観察された。
゜68〜7.22において1flK察された。赤外線吸
収は、3460.3280.1735.1720、及び
1700(至)−1において観察された。
■、標題の化合物をそれらの効果;主として抗血小板凝
集又は血圧低下、を得るために投与すべき投与量は、目
下研究中の特定化合物の効力によって変化するであろう
、経口的に投与されるときには、該化合物は人間におい
て約0.05〜約50■/kgの、好適にζよ約0.1
〜約5■/’htの、経口投与量で希望する効果を示す
であろう、ねずみに1■/’kIrの投与量で経口的に
与えられる化合物、9−デオキシ−2′、9α−メタノ
−3−オキサ−4,5,6−ドリノルー3,7− (1
’、3’ −インターフェニレン) −PGF + 、
メチルエステルは、血圧を44u+llu低下させた。
集又は血圧低下、を得るために投与すべき投与量は、目
下研究中の特定化合物の効力によって変化するであろう
、経口的に投与されるときには、該化合物は人間におい
て約0.05〜約50■/kgの、好適にζよ約0.1
〜約5■/’htの、経口投与量で希望する効果を示す
であろう、ねずみに1■/’kIrの投与量で経口的に
与えられる化合物、9−デオキシ−2′、9α−メタノ
−3−オキサ−4,5,6−ドリノルー3,7− (1
’、3’ −インターフェニレン) −PGF + 、
メチルエステルは、血圧を44u+llu低下させた。
52分後に血圧は依然として14−低下した。希望する
効果のための静脈投与量は、人間では約1〜約500
nQ/’ktr/’分、好適には約10〜約100 n
g7kg/’分であった。
効果のための静脈投与量は、人間では約1〜約500
nQ/’ktr/’分、好適には約10〜約100 n
g7kg/’分であった。
表韮舅 9−デオキシ−2゛、9α−メタノ−3−オキ
サ−4,5,6,13,14,15,10,17,18
,19,20−ウンデカノルー3.7−(1’、3’−
インターフェニレン)−12−ホルミル−PGF。
サ−4,5,6,13,14,15,10,17,18
,19,20−ウンデカノルー3.7−(1’、3’−
インターフェニレン)−12−ホルミル−PGF。
メチルエステル(式CCX X ■: Lは−C00
C113、Zは−CIl□−R2゜、 R21、及びR
23は水素、L2はβ−水素、そしてR18はテトラヒ
ドロピラン−2−イル−オキシである) 反応枠v@Uを参照。
C113、Zは−CIl□−R2゜、 R21、及びR
23は水素、L2はβ−水素、そしてR18はテトラヒ
ドロピラン−2−イル−オキシである) 反応枠v@Uを参照。
0、72 gの参考例1のF部の反応生成物の50m1
の無水メタノール溶液中を、−78℃において5分間オ
ゾンを泡立たせた。その後生成した溶2夜中を、酸素を
5分間泡立たせ、そして溶液を16m1の硫化ジメチル
で処理した。窒素雰囲気下0°Cで16時間、そして室
温において2b’2時間放置した後に、溶液を200
mlの酢酸エチルで希釈し、100 mlの塩水、10
0m1の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び100m1
の塩水で次々に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、減圧下で′a縮し、そしてヘキサン中の35%酢酸エ
チルで溶離しながら175gのシリカゲル上でクロマト
グラフィにかけて、367■の標題の生成物を無色の油
状で生成した。 NHR吸収(CDCJ 、 )は、1
.0〜3.0.3.1〜4.5.3.63.−6.45
〜7.34、及び9,77δにおいて観察された。質量
スベク1〜ルは、388及び304においてピークを示
した。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン中の25%
及び30%酢酸エチル中で、0.19及び0.22であ
った。
の無水メタノール溶液中を、−78℃において5分間オ
ゾンを泡立たせた。その後生成した溶2夜中を、酸素を
5分間泡立たせ、そして溶液を16m1の硫化ジメチル
で処理した。窒素雰囲気下0°Cで16時間、そして室
温において2b’2時間放置した後に、溶液を200
mlの酢酸エチルで希釈し、100 mlの塩水、10
0m1の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び100m1
の塩水で次々に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、減圧下で′a縮し、そしてヘキサン中の35%酢酸エ
チルで溶離しながら175gのシリカゲル上でクロマト
グラフィにかけて、367■の標題の生成物を無色の油
状で生成した。 NHR吸収(CDCJ 、 )は、1
.0〜3.0.3.1〜4.5.3.63.−6.45
〜7.34、及び9,77δにおいて観察された。質量
スベク1〜ルは、388及び304においてピークを示
した。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン中の25%
及び30%酢酸エチル中で、0.19及び0.22であ
った。
参考例29−デオキシ−2°、9α−メタノ−20−メ
チル−3−オキサ−4,5,6−ドリノルー3,7−
(1°、3°−インターフェニレン)−PGFI(式X
I:Xl、Z4、R8、R2゜、1121、R22、R
2)、R24゜Y+、H+、及びLlは参考例中に定 義されているとおりであり、そして R7はn−ペンチルである)、それの メチルエステル< 1.は−COOC11,である)、
それの15−エピマー(H,はα−H:β−OHである
)及び15−エビマメチルエステル(Mlはα−II:
β −0]1、そして Z、は−COOCLである)反応経
路Uを参照。
チル−3−オキサ−4,5,6−ドリノルー3,7−
(1°、3°−インターフェニレン)−PGFI(式X
I:Xl、Z4、R8、R2゜、1121、R22、R
2)、R24゜Y+、H+、及びLlは参考例中に定 義されているとおりであり、そして R7はn−ペンチルである)、それの メチルエステル< 1.は−COOC11,である)、
それの15−エピマー(H,はα−H:β−OHである
)及び15−エビマメチルエステル(Mlはα−II:
β −0]1、そして Z、は−COOCLである)反応経
路Uを参照。
A、鉱油中57%の水素化ナトリウム分散液56■及び
4mlのテトラヒドロフラン中懸濁液を、0゛Cにおい
て窒素雰囲気下で4 mlのテトラヒドロフラン中28
6■のジメチル−2−オクチルホスホネートの溶液で処
理し、0°Cで5分間攪拌し、室温で1時間撹拌し、0
°Cに冷却し、0.39gの実施例の標題生成物及び4
mlのテトラヒドロフランの溶液で処理し、室温で21
7’2時間攪拌し、0℃に冷却し、5〜6滴の酢酸を含
有している酢酸エチル40m1に加え、120m1の酢
酸エチルで抽出し、30m1の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、30m1の塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると油を生威し、
そしてヘキサン中の25%酢酸エチルで溶離しながら6
0gのシリカゲル上でクロマトグラフィにかけると、0
.42gの無色の油状の9.15−ジデオキシ−15−
ゲトー2“19α−メタノ−20−メチル−4,5,6
−トリノル3.7 <1°、3°、−インターフェ
ニレン) −PGF。
4mlのテトラヒドロフラン中懸濁液を、0゛Cにおい
て窒素雰囲気下で4 mlのテトラヒドロフラン中28
6■のジメチル−2−オクチルホスホネートの溶液で処
理し、0°Cで5分間攪拌し、室温で1時間撹拌し、0
°Cに冷却し、0.39gの実施例の標題生成物及び4
mlのテトラヒドロフランの溶液で処理し、室温で21
7’2時間攪拌し、0℃に冷却し、5〜6滴の酢酸を含
有している酢酸エチル40m1に加え、120m1の酢
酸エチルで抽出し、30m1の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、30m1の塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると油を生威し、
そしてヘキサン中の25%酢酸エチルで溶離しながら6
0gのシリカゲル上でクロマトグラフィにかけると、0
.42gの無色の油状の9.15−ジデオキシ−15−
ゲトー2“19α−メタノ−20−メチル−4,5,6
−トリノル3.7 <1°、3°、−インターフェ
ニレン) −PGF。
メチルエステル、11−テl〜ラヒドロピラニルエーテ
ルを生成した。 NHR吸収は、0,89.1.05〜
3.0.3.5〜4.37.4,62、及び5.97・
〜7.30δにおいて観察された。質量スペクトルは、
414.396.323.311及び301においてピ
ークを示した。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン中
の25%酢酸エチル中で0.26であった。
ルを生成した。 NHR吸収は、0,89.1.05〜
3.0.3.5〜4.37.4,62、及び5.97・
〜7.30δにおいて観察された。質量スペクトルは、
414.396.323.311及び301においてピ
ークを示した。シリカゲルTLCのRfは、ヘキサン中
の25%酢酸エチル中で0.26であった。
8.42■のはう水素化ナトリウム及び4 mlの無水
メタノールの脱気した溶液を、窒素雰囲気下−30℃で
、0.3mlの塩化メチレン及び3 mlのメタノール
中の391■のA部の標題反応生成物の溶液で処理し、
−30°Cで117’2時間攪拌し、0.2mlの氷酢
酸の注意深い添加により停止させ、70m1の塩水で希
°釈し、210m1の酢酸エチルで抽出し、70m1の
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、70m1の塩
水で洗浄し、無水硫酸すi−リウム上で乾燥し、減圧下
でa縮すると0.42 gの無色の油を生成し、そして
ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶離する60gのシリ
カゲル上でクロマトグラフィにかけると、0、36 g
のC−15アルコールのエピマー混合物を与えた。シリ
カゲルTLCのRfは、ヘキサン中の40%酢酸エチル
中で0.20であった。
メタノールの脱気した溶液を、窒素雰囲気下−30℃で
、0.3mlの塩化メチレン及び3 mlのメタノール
中の391■のA部の標題反応生成物の溶液で処理し、
−30°Cで117’2時間攪拌し、0.2mlの氷酢
酸の注意深い添加により停止させ、70m1の塩水で希
°釈し、210m1の酢酸エチルで抽出し、70m1の
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、70m1の塩
水で洗浄し、無水硫酸すi−リウム上で乾燥し、減圧下
でa縮すると0.42 gの無色の油を生成し、そして
ヘキサン中の40%酢酸エチルで溶離する60gのシリ
カゲル上でクロマトグラフィにかけると、0、36 g
のC−15アルコールのエピマー混合物を与えた。シリ
カゲルTLCのRfは、ヘキサン中の40%酢酸エチル
中で0.20であった。
C,3mlのテトラヒドロフラン、4.5mlの水、及
び9 mlの酢酸中の上記のB部の反応生成物の溶液を
、窒素雰囲気下で2,5時間にわたって45°Cに加熱
し、冷却し、100m1の塩水で希釈し、200mlの
酢酸エチルで抽出し、100 mlの塩水で洗浄し、3
00 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び100
m1の塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で黄色の油まで濃縮し、そして塩化メチレン中の
20%酢゛酸エチルでi8 gF=する60gのシリカ
ゲル上でクロマトグラフィにかけると、96■の9−デ
オキシ−2゛、9α−メタノ−20−メチル−3−オキ
サ−4,5,6−トリノル−3,7−(1,3−インタ
ーフェニレン)−15−エビ−PGF 、 メチルエ
ステルを無色の油状で、そして159■の9−デオキシ
−2゛、9α−メタノ−20−メチル−3−オキサ−4
,5,6−トリノル−3,7−(1,3−インターフェ
ニレン) −PGF、 、メチルエステルを白色の固体
で生成した。15α−ヒドロキシ化合物を熟いジエチル
エーテル中のヘキサンから再結晶化させると、140■
の白色固体を与えた。融点範囲は79〜82℃であった
。標題の生成物のメチルニスデルに関しては、NHR吸
収は、0.92.1,08〜3.0.3.38〜4.5
.4.64.5.33〜5,70、及び6.5〜7.4
において観察された。トリメチルシリル誘導体の質量ス
ペクトルは、560.3375において高解像ピークを
示した。シリカゲルTLCのRfは、塩化メチレン中の
20%酢酸エチル中で0.19であり、そして酢酸エチ
ル中の20%へキサン中で0131であった。15−エ
ピ化合物に関しては、NHR吸収(C0CfJs )は
、0.89.1.07〜3.0 、3.7〜4.33.
4.63.5.5〜5.8、及び6.55〜7.37δ
において観察された。
び9 mlの酢酸中の上記のB部の反応生成物の溶液を
、窒素雰囲気下で2,5時間にわたって45°Cに加熱
し、冷却し、100m1の塩水で希釈し、200mlの
酢酸エチルで抽出し、100 mlの塩水で洗浄し、3
00 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び100
m1の塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下で黄色の油まで濃縮し、そして塩化メチレン中の
20%酢゛酸エチルでi8 gF=する60gのシリカ
ゲル上でクロマトグラフィにかけると、96■の9−デ
オキシ−2゛、9α−メタノ−20−メチル−3−オキ
サ−4,5,6−トリノル−3,7−(1,3−インタ
ーフェニレン)−15−エビ−PGF 、 メチルエ
ステルを無色の油状で、そして159■の9−デオキシ
−2゛、9α−メタノ−20−メチル−3−オキサ−4
,5,6−トリノル−3,7−(1,3−インターフェ
ニレン) −PGF、 、メチルエステルを白色の固体
で生成した。15α−ヒドロキシ化合物を熟いジエチル
エーテル中のヘキサンから再結晶化させると、140■
の白色固体を与えた。融点範囲は79〜82℃であった
。標題の生成物のメチルニスデルに関しては、NHR吸
収は、0.92.1,08〜3.0.3.38〜4.5
.4.64.5.33〜5,70、及び6.5〜7.4
において観察された。トリメチルシリル誘導体の質量ス
ペクトルは、560.3375において高解像ピークを
示した。シリカゲルTLCのRfは、塩化メチレン中の
20%酢酸エチル中で0.19であり、そして酢酸エチ
ル中の20%へキサン中で0131であった。15−エ
ピ化合物に関しては、NHR吸収(C0CfJs )は
、0.89.1.07〜3.0 、3.7〜4.33.
4.63.5.5〜5.8、及び6.55〜7.37δ
において観察された。
赤外線吸収は、3360.1765.1750.173
5.1605.1585.1470.1440.120
5.1120.1080.970、及び770(2)−
1においてl!51察された。トリメチルシリル誘導体
の質量スペクトルは、560.3385において高解像
ピークを示した。シリカゲルTLCのRfは、20%ア
セトン及び塩化メチレン中で0.35であり、そして2
0%ヘキサン及び酢酸エチル中で0.45であった。
5.1605.1585.1470.1440.120
5.1120.1080.970、及び770(2)−
1においてl!51察された。トリメチルシリル誘導体
の質量スペクトルは、560.3385において高解像
ピークを示した。シリカゲルTLCのRfは、20%ア
セトン及び塩化メチレン中で0.35であり、そして2
0%ヘキサン及び酢酸エチル中で0.45であった。
D、参考例1のH部の方法に従い、0部の15α一ヒド
ロキシ標題生成物(94■〉を、81■の白色固体とし
て標題の遊離酸である9−デオキシ−2°、9α−メタ
ノ−20−メチル−3−オキサ−4,5゜6−ドリノル
ー3,7− (1,3−インターフェニレン) −PG
F、に転換させた。融点範囲は144〜146°Cであ
った。N141?吸収(CD、 000口、)は、0.
8.1゜05〜2.9.3.2〜4.5.4.65.5
.38〜556、及ヒ6.6〜7.2 δニおいてrI
f4察された。トノメチルシリル誘導体の質量スペクト
ルは、f318.357Gにおいて高解像ピークを示し
た。シリカゲルTLCのRfは、A−IX溶媒系中で0
,14であった。
ロキシ標題生成物(94■〉を、81■の白色固体とし
て標題の遊離酸である9−デオキシ−2°、9α−メタ
ノ−20−メチル−3−オキサ−4,5゜6−ドリノル
ー3,7− (1,3−インターフェニレン) −PG
F、に転換させた。融点範囲は144〜146°Cであ
った。N141?吸収(CD、 000口、)は、0.
8.1゜05〜2.9.3.2〜4.5.4.65.5
.38〜556、及ヒ6.6〜7.2 δニおいてrI
f4察された。トノメチルシリル誘導体の質量スペクト
ルは、f318.357Gにおいて高解像ピークを示し
た。シリカゲルTLCのRfは、A−IX溶媒系中で0
,14であった。
E、さらに参考例のH部の方法に従い−C部の15−エ
ビ標題生成物(93■)を72■の白色固体で夕〉る9
−デオキシ−2′、9α−メタノ−20−メチル−3−
オキサ−4,5,6−1〜リノルー3.7− (1,3
−インターフェニレン)−15〜エビ−PGF、に転化
させた。融点範囲は105〜108 ’Cであった。
ビ標題生成物(93■)を72■の白色固体で夕〉る9
−デオキシ−2′、9α−メタノ−20−メチル−3−
オキサ−4,5,6−1〜リノルー3.7− (1,3
−インターフェニレン)−15〜エビ−PGF、に転化
させた。融点範囲は105〜108 ’Cであった。
It HR吸収(CD3COCD、 ’)は、0.90
.1.05〜2.9.3.2〜4.3.4.7L 5.
0〜5.84、及び6.5〜7.34δにおいて観察さ
れた。シリカゲルTLCのRfは、八−IX溶媒系中で
0.19であった。
.1.05〜2.9.3.2〜4.3.4.7L 5.
0〜5.84、及び6.5〜7.34δにおいて観察さ
れた。シリカゲルTLCのRfは、八−IX溶媒系中で
0.19であった。
実施例及び参考例2の方法に従って、種々の弐XI化合
物類の各々に代って反応経路Uの方法に従うC−12@
鎖を置換した。
物類の各々に代って反応経路Uの方法に従うC−12@
鎖を置換した。
構
1日。
式
CLXXI’/η\ら
↓
反応経路U
II 11
M6L工
↓
CXXI
CXXm
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII のカルバサイクリン中間体 [式中、 R_1_3は−OR_1_0(ここでR_1_0はテト
ラヒドロピラニル等の保護基)であり、 R_2_0、R_2_1、R_2_2、R_2_3及び
R_2_4はすべて水素であつて、R_2_2はα−水
素又はβ−水素のいづれかであり、 R_3_3は−CHOであり、 X_1は、−COOR_1(ここでR_1は(C_1−
C_1_2)アルキルである)であり、 Z_4は−CH_2−である。] 又は薬理学的に受け入れられるその塩類。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US06/125,608 US4338457A (en) | 1980-02-28 | 1980-02-28 | Composition and process |
US13505580A | 1980-03-28 | 1980-03-28 | |
US14054680A | 1980-04-15 | 1980-04-15 | |
US14295380A | 1980-04-23 | 1980-04-23 | |
US140,546 | 1980-04-23 | ||
US142,953 | 1980-04-23 | ||
US125,608 | 1980-04-23 | ||
US135,055 | 1980-04-23 |
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---|---|---|---|
JP5025993A Division JPH06145085A (ja) | 1980-02-28 | 1993-01-22 | カルバサイクリン類似体類 |
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---|---|
JPH02167248A true JPH02167248A (ja) | 1990-06-27 |
JPH048427B2 JPH048427B2 (ja) | 1992-02-17 |
Family
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---|---|---|---|
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JP5025993A Pending JPH06145085A (ja) | 1980-02-28 | 1993-01-22 | カルバサイクリン類似体類 |
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---|---|---|---|
JP5025993A Pending JPH06145085A (ja) | 1980-02-28 | 1993-01-22 | カルバサイクリン類似体類 |
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AU (2) | AU542861B2 (ja) |
CA (1) | CA1201712A (ja) |
CH (2) | CH655308A5 (ja) |
DE (4) | DE3153460C2 (ja) |
FR (1) | FR2484413B1 (ja) |
GB (1) | GB2070596B (ja) |
HK (1) | HK6989A (ja) |
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IT (1) | IT1144901B (ja) |
NL (1) | NL8100959A (ja) |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06145085A (ja) * | 1980-02-28 | 1994-05-24 | Upjohn Co:The | カルバサイクリン類似体類 |
CN109071406A (zh) * | 2016-04-28 | 2018-12-21 | 研成精密化学株式会社 | 制备曲前列环素的方法及用于其的中间体 |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3237200A1 (de) * | 1982-10-05 | 1984-04-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 5-fluorcarbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3142733A1 (de) * | 1981-10-23 | 1983-05-05 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten |
DE3146278C2 (de) * | 1981-11-21 | 1984-10-31 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
DE3204443A1 (de) * | 1982-02-08 | 1983-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4487961A (en) * | 1982-02-16 | 1984-12-11 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
US4533749A (en) * | 1982-02-16 | 1985-08-06 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
US4486598A (en) * | 1982-02-22 | 1984-12-04 | The Upjohn Company | Carbacyclin analogs |
US4490555A (en) * | 1982-03-19 | 1984-12-25 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
US4487960A (en) * | 1982-04-19 | 1984-12-11 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3408699A1 (de) * | 1984-03-08 | 1985-09-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4683330A (en) * | 1984-03-08 | 1987-07-28 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
US4668814A (en) * | 1984-03-08 | 1987-05-26 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
EP0175450B1 (en) * | 1984-07-18 | 1989-03-22 | The Upjohn Company | An interphenylene-carbacyclin compound |
DE3428266A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE19722849A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, insbesondere 3-Oxa-Tetra-hydronaphthalin-LTB¶4¶-Antagonisten |
US6700025B2 (en) * | 2001-01-05 | 2004-03-02 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
CA2526534C (en) | 2003-05-22 | 2011-07-12 | United Therapeutics Corporation | Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs |
JP5190200B2 (ja) * | 2003-12-16 | 2013-04-24 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 虚血性病変の治療および予防のためのトレプロスチニルの用途 |
US20090124697A1 (en) | 2003-12-16 | 2009-05-14 | United Therapeutics Corporation | Inhalation formulations of treprostinil |
CA2710725C (en) | 2010-07-22 | 2017-08-01 | Alphora Research Inc. | Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation |
CA2726599C (en) | 2010-12-30 | 2017-07-25 | Alphora Research Inc. | Process for treprostinil salt preparation |
JP2016517410A (ja) | 2013-03-14 | 2016-06-16 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニルの固体形態 |
HU231212B1 (hu) | 2018-04-16 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás iloprost előállítására |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5495552A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sankyo Co Ltd | Prostacyline derivative and its preparation |
JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
DE2912409A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Ono Pharmaceutical Co | 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge |
US4180657A (en) * | 1978-08-14 | 1979-12-25 | The Upjohn Company | Acyl-substituted phenyl esters of prostacyclin-type compounds |
US4192891A (en) * | 1979-04-25 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Prostacyclin analogs and their use in inhibition of arachidonic acid-induced platelet aggregation and bronchoconstriction |
US4338457A (en) * | 1980-02-28 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Composition and process |
CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1981
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06145085A (ja) * | 1980-02-28 | 1994-05-24 | Upjohn Co:The | カルバサイクリン類似体類 |
CN109071406A (zh) * | 2016-04-28 | 2018-12-21 | 研成精密化学株式会社 | 制备曲前列环素的方法及用于其的中间体 |
JP2019514911A (ja) * | 2016-04-28 | 2019-06-06 | ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー,リミテッド | トレプロスチニルの製造方法及びそのための中間体 |
US10800737B2 (en) | 2016-04-28 | 2020-10-13 | Yonsung Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing treprostinil and intermediate therefor |
CN109071406B (zh) * | 2016-04-28 | 2021-05-04 | 研成精密化学株式会社 | 制备曲前列环素的方法及用于其的中间体 |
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