DE3153460C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbacyclin- Zwischenprodukte zur Herstellung von Analogen von Carbacyclin, z. B. C-6a,9Tri-cyclische-(cyclopropyl)Analoge von Carbacyclin sowie von Benzinden-Analogen davon.

Die Synthese von Carbacyclin (CBA₂) und dessen Analogen ist in der chemischen Literatur abgehandelt, man vergleiche beispielsweise: Mortin, D. R., et al., J. Organic Chemistry, 44 : 2880 (1979); Shibasaki, M., et al. Tetrahedron Letters, 433-436 (1979); Kojima, K., et al., Tetrahedron Letters, 3743-3746 (1978); Nicolaou, K. C., et al., J. Chem. Soc., Chemical Communications, 1067-1068 (1978); Sugie, A., et al., Tetrahedron Letters 2607-2610 (1979); Shibasaki, M., Chemistry Letters, 1299-1300 (1979), und Hayashi, M., Chem. Lett. 1437-40 (1979); und Li, Tsung-tee, "A Facile Synthesis of 9(0)-Methano-prostacyclin", Abstract No. 378, (Organic Chemistry), und P. A. Aristoff, "Synthesis of 6a-Carbaprostacyclin I₂", Abstract No. 236 (Organic Chemistry) beide als "Abstract of Papers (Part II)" am zweiten Kongreß des nordamerikanischen Kontinents, San Francisco, California (Las Vegas, Nevada), USA, 24-29 August 1980.

Die Herstellung von 7-Oxo- und 7-Hydroxy-CBA₂-Verbindungen ergibt sich aus der US-PS 41 92 891, von aromatischen CBA₂- Estern aus der US-PS 41 80 657 und von 11-Desoxy-Δ¹⁰- oder Δ¹¹-CBA₂ aus der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 77/24 865.

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch definierten Carbacyclin-Zwischenprodukte.

Mit Bezug auf die oben beschriebenen divalenten Substituenten (z. B. L₁ und M₆) sind diese divalenten Reste definiert als α-R³ : β-R⁴, worin R₃ den Substituenten darstellt des divalenten Teiles in der alpha-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des C-8 bis C-12 Cyclopentanringes und R₄ bedeutet den Substituenten des divalenten Teiles in der beta-Konfiguration mit Bezug auf die Ebene des Ringes. Entsprechend ist, wenn M₆ definiert ist als α-OH : R₅ die Hydroxygruppe des M₆-Teiles in der alpha-Konfiguration, z. B. wie in obigem PGI₂, und der R₅-Substituent ist in der beta-Konfiguration.

Der Gehalt an Kohlenstoffatomen in verschiedenen Kohlenstoffatome enthaltenden Teilen wird angegeben durch ein Präfix, welches die minimale und maximale Anzahl an Kohlenstoffatomen im Teil angibt, z. B. gibt das Präfix (C_i bis C_j) einen Teil von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" an Kohlenstoffatomen an. Demgemäß bedeutet (C₁ bis C₃) Alkyl eine Alkylgruppe von eins bis einschließlich drei Kohlenstoffatomen oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- bzw. Isopropyl-Gruppe.

Wenn R₅ eine Methylgruppe bedeutet, werden diese Carbacyclin- Zwischenprodukte als 15-Methyl-Carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet. Ausgenommen für Verbindungen, worin Y₁ die Bedeutung hat von cis-CH=CH-, werden ferner Verbindungen, worin der M₆-Teil eine Hydroxylgruppe in der beta- Konfiguration enthält, zusätzlich als 15-epi-Carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet.

Die Verbindungen, worin Y₁ die Bedeutung hat von cis-CH=CH- werden Verbindungen, worin der M₆-Teil eine Hydroxylgruppe in der alpha-Konfiguration enthält, als 15-epi-Carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet. Für eine Beschreibung dieser Konvention der Nomenklatur für die Identifizierung der C-15-Epimeren vergleiche man die US-PS 40 16 184, speziell die Kolonnen 24-27.

Die neuen Carbacyclin-Zwischenprodukte, welche -(CH₂)₂-, cis-CH=CH- oder -C≡C- als Y₁-Teil enthalten, entsprechend als 13,14-Dihydro-, cis-13- oder 13,14-Didehydro-carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn R₇ den geradkettigen Rest -C_mH_2m-CH₃ mit m in der angegebenen Definition bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als 19,20-dinor-, 20-nor-, 20-Methyl- oder 20-Ethyl-carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von eins, zwei, vier oder fünf. Wenn R₇ einen verzweigtkettigen Rest der Formel -C_mH_2m-CH₃ bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindung als 17-, 18-, 19- oder 20-Alkyl- oder 17,17-, 17,18-, 17,19-, 17,20-, 18,18-, 18,19-, 18,20-, 19,19- oder 19,20-Dialkyl-carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet, wenn m die Bedeutung hat von 4 oder 5 und der unverzweigte Teil der Kette wenigstens n-Butyl ist, z. B. werden 17,20-Dimethyl-carbacyclin- Zwischenprodukte beschrieben, wenn m die Bedeutung hat von 5-(1-Methylpentyl).

Wenn R₇ Phenyl bedeutet und weder R₃ noch R₄ Methyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet. Wenn R₇ ein substituiertes Phenyl ist, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R₃ und R₄ eine Methylgruppe ist oder wenn beide Reste R₃ und R₄ je eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen, worin R₇ die in diesem Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt, als 16-Phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,29-trinor- carbacyclin-Zwischenprodukte oder als 16-Methyl-16-phenyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn R₇ Benzyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als 17-Phenyl-18,19,20-trinor-carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet. Wenn R₇ ein substituiertes Benzyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor- carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn R₇ Phenylethyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als 18-Phenyl-19,20-dinor-carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet. Wenn R₇ ein substituiertes Phenylethyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn R₇ Phenylpropyl bedeutet, werden die so beschriebenen Verbindungen als 19-Phenyl-20-nor-carbacyclin-Zwischenprodukte beschrieben. Wenn R₇ ein substituiertes Phenylpropyl bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn R₇ die Bedeutung hat von Phenoxy und weder R₃ noch R₄ eine Methylgruppe bedeuten, werden die so beschriebenen Verbindungen als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-carbacyclin- Zwischenprodukte bezeichnet. Wenn R₇ ein substituiertes Phenoxy ist, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor- carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet. Wenn einer und nur einer der Reste R₃ und R₄ eine Methylgruppe bedeuten oder wenn beide Reste R₃ und R₄ je eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden Verbindungen, worin R₇ die in diesem Abschnitt genannte Definition besitzt, als 16-Phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)- 18,19,20-trinor-carbacyclin-Zwischenprodukte oder als 16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)- 18,19,20-trinor-carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn R₇ die Bedeutung hat von cis-CH=CH-CH₂CH₃, werden die so beschriebenen Verbindungen als cis-17,18-Didehydro- carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn R₇ die Bedeutung hat von -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂, werden die so beschriebenen Verbindungen als 20-Isopropyliden- carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn -C(L₁)-R₇ die Bedeutung hat von einem gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl, 2-(2-Furyl)-ethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl oder 3-Thienyloxymethyl, werden die so beschriebenen Verbindungen als 15-Cycloalkyl-16,17,18,19,20- pentanor-, 17-(2-Furyl)-18,19,20-trinor-, 17-(3-Thienyl)- 18,19,20-trinor- oder 16-(3-Thienyl)oxy-17,18,19,20-tetranor- carbacyclin-Zwischenprodukte bezeichnet.

Wenn wenigstens einer der Reste R₃ und R₄ nicht Wasserstoff bedeutet (außer für die weiter oben diskutierten 16-Phenoxy- oder 16-Phenyl-Verbindungen), werden die 16-Methyl- (einer und nur einer der Reste R₃ und R₄ bedeutet Methyl), 16,16- Dimethyl- (R₃ und R₄ bedeuten beide Methyl), 16-Fluor- (R₃ oder R₄ bedeutet Fluor), 16,16-Difluor- (R₃ und R₄ bedeuten beide Fluor) carbacyclin-Zwischenprodukte beschrieben. In jenen Verbindungen, worin R₃ und R₄ verschieden sind, enthalten die so dargestellten Carbacyclin- Zwischenprodukte ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich: "(16S)" und "(16R)". Ferner wird in dieser Erfindung das C-16-Epimerengemisch "(16RS)" beschrieben.

Wenn X₁ die Bedeutung hat von -COOR₁, handelt es sich bei den neuen Verbindungen um Säuren, Ester oder Salze.

Beispiele einer Alkylgruppe mit eins bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen davon.

Beispiele einer C₃ bis C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe, welche ein Alkyl-substituiertes Cycloalkyl umfaßt, sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3- Diethylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.

Beispiele einer C₇-C₁₂-Aralkyl-Gruppe sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(1-Naphthylethyl) und 1-(2-Naphthylmethyl).

Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist durch 1 bis 3 Chlor oder Alkyl mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4- Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Ethylphenyl, p-tert-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3 methylphenyl.

Beispiele von C₄- bis C₇-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch C₁- Bis C₅-Alkyl, sind Cyclopentyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Ethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triethylcyclobutyl, Cyclopenetyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Ethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, 1-Methyl-3- propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl- 4-propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Ethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Ethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-Butylcyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6- Dimethyl-4-propylcyclohexyl und Cycloheptyl.

Beispiele von substituiertem Phenoxy, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl des R₇-Teiles sind (o-, m- oder p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl, 4-Ethyl-o-tolyl, 5-Ethyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-(m- oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-ethylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(m- oder p-)tolyl, 4- Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2- Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, (o-, m- oder p-)- Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl, 2,4-Dichlor-(4- oder 6-)methylphenyl, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, (o-, m- oder p-)Ethylphenyloxy, 4-Ethyl-o-tolyloxy, 5-Ethyl-m-tolyloxy, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy, 2-Propyl- (m- oder p-)tolyloxy, 4-Isopropyl-2,6-xylyloxy, 3-Propyl- 4-ethylphenyloxy, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)- Trimethylphenoxy, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy, 2-Fluor- (m- oder p-)tolyloxy, 4-Fluor-2,5-xylyloxy, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenoxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, 2-Chlor-p-tolyloxy, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyloxy, 4-Chlor-2-propylphenoxy, 2-Isopropyl-4-chlorphenoxy, 4-Chlor-3,5-xylyloxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyloxy, 4-Chlor-3-fluorphenoxy, (3- oder 4-)- Chlor-2-fluorphenoxy, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy, (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenoxy, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenoxy, 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenoxy, (o-, m- oder p-)Tolylmethyl, (o-, m- oder p-)Ethylphenylmethyl, 4-Ethyl-o-tolylmethyl, 5-Ethyl-m-tolylmethyl, (o-, m- oder p-)Propylphenylmethyl, 2-Propyl-(m- oder p-)tolylmethyl, 4-Isopropyl-2,6-xylylmethyl, 3-Propyl- 4-ethylphenylmethyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)- Trimethylphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenylmethyl, 2-Fluor-(m- oder p-)tolylmethyl, 4-Fluor-2,5-xylylmethyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenylmethyl, 2-Chlor-p-tolylmethyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolylmethyl, 4-Chlor-2-propylphenylmethyl, 2- Isopropyl-4-chlorphenylmethyl, 4-Chlor-3,5-xylylmethyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenylmethyl, 4-Chlor-3-fluorphenylmethyl, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenylmethyl, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenylmethyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenylmethyl und 2,4- Dichlor-(4- oder 6-)methoxyphenylmethyl.

Die erfindungsgemäßen Carbacyclin-Zwischenprodukte lassen sich zu CBA-Analogen der allgemeinen Formel XI

worin L₁, X₁, Y₁, Z₄, R₇ und R₂₀ bis R₂₄ die angegebenen Bedeutungen besitzen, R₈ Hydroxy, Hydroxymethyl oder Wasserstoff ist, und M₁ bedeutet α-OH : β-R₅ oder α-R₅ : β-OH, wobei R₅ die Bedeutung hat von Wasserstoff oder Methyl, verarbeiten. Diese CBA-Analogen eignen sich als Mittel bei der Untersuchung, Verhinderung, Kontrolle und Behandlung von Krankheiten und anderen unerwünschten physiologischen Zuständen in Säugern, speziell beim Menschen, wertvollen Nutztieren, Haustieren, Tieren in zoologischen Gärten und bei Laboratoriums-Tieren (z. B. Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen). Im speziellen finden diese Verbindungen eine wertvolle Anwendung als anti-thrombische Mittel, anti-Geschwürmittel und anti- Asthmamittel.

Ist R₃₂ eine Hydroxy-Wasserstoffschutzgruppe, so kann sie
A) eine Acylschutzgruppe entsprechend dem in folgenden definierten Rest R₉, B) eine sauer hydrolysierbare Schutzgruppe entsprechend R₁₀, C) eine Silylschutzgruppe entsprechend dem im folgenden definierten Rest R₂₈, oder D) eine Arylmethyl- Hydroxy-Wasserstoff ersetzende Gruppe entsprechend dem im folgenden definierten Rest R₃₄ sein.

A) Acyl Schutzgruppen entsprechend dem Rest R₉ umfassen:

• (a) Benzoyl;
• (b) Benzoyl, substituiert mit eins bis 5 Alkyl mit eins bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenylalkyl von 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sind;
• (c) Benzoyl, substituiert mit Alkoxycarbonyl von 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen;
• (d) Naphthoyl;
• (e) Naphthoyl, substituiert mit eins bis einschließlich 9 Alkylresten mit eins bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl von 7 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, oder Nitro, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten an einem der beiden verbundenen aromatischen Ringe anders sind als Alkyl, und daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in den Substituenten an einem der beiden miteinander verbundenen Ringe 10 Kohlenstoffatome nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind; oder
• (f) Alkanoyl von 2 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatome.

Hierin werden bei der Herstellung dieser Acyl-Derivate aus einer Hydroxy-enthaltenden Verbindung Verfahren verwendet, welche im Stand der Technik allgemein bekannt sind. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der Formel R₉OH, worin R₉ definiert ist (z. B. Benzoesäure) mit der Hydroxy-enthaltenden Verbindung in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. p-Toluolsulfonyl-chlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid, zur Reaktion gebracht; oder alternativ hierzu wird ein Anhydrid der aromatischen Säure der allgemeinen Formel (R₉)OH, z. B. Benzoesäure-anhydrid, verwendet.

Vorzugsweise erfolgt jedoch das im obigen Abschnitt beschriebene Verfahren unter Verwendung des geeigneten Acylhalogenids, z. B. R₉Hal, worin Hal die Bedeutung hat von Chlor, Brom oder Iod. Zum Beispiel wird Benzoyl-chlorid mit der Hydroxyl-enthaltenden Verbindung in Gegenwart eines Wasserstoff-Chlorid-Bindemittels, z. B. ein tertiäres Amin wie etwa Pyridin oder Triethylamin umgesetzt. Die Reaktion wird ausgeführt unter einer Vielzahl von Bedingungen, unter Verwendung von Verfahren, welche im Stand der Technik allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet: eine Temperatur von 0-60°C in Kontaktbringen der Reaktanten in einem flüssigen Medium (z. B. in einem Überschuß an Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird entweder in der stöchiometrischen Menge oder in einem wesentlichen stöchiometrischen Überschuß verwendet.

Reste R₉ erhält man aus Säuren (R₉OH), Säureanhydriden (R₉)₂O oder Säurechloriden (R₉Cl): Beispiele für Reste R₉ sind Benzoyl, substituiertes Benzoyl, z. B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Ethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, Phenyl(2-, 3- oder 4-)toluyl, (2-, 3- oder 4-)Phenethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-) Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl- 2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenylethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-Nitrol-2- phenethylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder Terephthaloyl; 1- oder 2-Naphthoyl; substituiertes Naphthoyl, z. B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)Ethyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)Nitro-1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1- naphthoyl, 4-Ethyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2- naphthoyl und Acetyl.

Es können dafür Benzoyl-chlorid, 4-Nitro-benzoylchlorid oder 3,5-Dinitrobenzoyl-chlorid verwendet werden, z. B. R₉Cl-Verbindungen, entsprechend den vorstehenden R₉- Gruppen. Falls das Acyl-chlorid nicht erhältlich ist, wird es aus der entsprechenden Säure und Phosphor-pentachlorid hergestellt, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Es ist bevorzugt, daß der R₉OH, (R₉)₂O oder R₉Cl Reaktant nicht große hindernde Substituenten hat, z. B. tert-Butyl an beiden der Ring-Kohlenstoffatome, welche benachbart sind zur Carbonyl-verbundenen Seite.

Die Acyl-Schutzgruppen, entsprechend dem Rest R₉, werden durch Desacylierung entfernt. Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid werden für diesen Zweck bei umgebender Temperatur wirksam verwendet. Beispielsweise wird vorteilhaft Kaliumcarbonat oder -hydroxid in wäßrigem Methanol bei einer Temperatur von etwa 25°C verwendet.

B) Die Schutzgruppen R₁₀ sind irgendwelche Gruppen, welche einen Hydroxywasserstoff ersetzen und weder angegriffen werden noch mit den Reagenzien, welche hierin zu den Transformationen an einer Hydroxygruppe verwendet werden, reagieren. Die Schutzgruppen werden anschließend mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoff bei der Weiterverarbeitung zu CBA-Analogen ersetzt. Verschiedene solche Schutzgruppen sind im Stand der Technik bekannt, z. B. Tetrahydropyranyl und substituiertes Tetrahydropyranyl. Man vergleiche beispielsweise E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche als dienlich befunden wurden, umfassen:
(a) Tetrahydropyranyl;
(b) Tetrahydrofuranyl;
(c) eine Gruppe der Formel -C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₃)(R₁₄), worin R₁₁ die Bedeutung hat von Alkyl von eins bis einschließlich 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl von 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl mit eins bis drei Alkylresten mit eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, R₁₂ und R₁₃ haben die Bedeutung von Alkyl von eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl mit eins, zwei oder drei Alkylresten mit eins bis einschließlich vier Kohlenstoffatomen, oder, wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen sind zu -(CH₂)_a- oder wenn R₁₂ und R₁₃ zusammengenommen worden sind zu -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c, worin a 3, 4 oder 5 bedeutet und b bedeutet 1, 2 oder 3, und c bedeutet 1, 2 oder 3, mit der Maßgabe, daß b plus c 2, 3 oder 4 ergibt, mit der weiteren Maßgabe, daß R₁₂ und R₁₃ gleich oder verschieden sein können, und R₁₄ hat die Bedeutung von Wasserstoff oder Phenyl; und
(d) Silylgruppen entsprechend dem später definierten Rest R₂₈.

Wenn die Schutzgruppe R₁₀ die Bedeutung hat von Tetrahydropyranyl, so wird hierin das Tetrahydropyranyl- Ether-Derivat von irgendwelchen Hydroxyteilen der Carbacyclin- Zwischenprodukte erhalten durch Reaktion der Hydroxy- enthaltenen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, in der Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel, wie etwa p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird verwendet in einem großen stöchiometrischen Überschuß, vorzugsweise in der 4- bis 100-fachen stöchiometrischen Menge. Die Reaktion bei einer Temperatur von 20-50°C.

Wenn die Schutzgruppe Tetrahydrofuranyl ist, wird 2,3-Dihydrofuran verwendet, wie es in obigem Abschnitt beschrieben ist, anstelle von 2,3-Dihydropyran.

Wenn die Schutzgruppe einen Rest der Formel -C(OR₁₁) (R₁₂)-CH(R₁₃)(R₁₄) bedeutet, worin R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ weiter oben definiert sind, wird ein Vinylether oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung verwendet, z. B. 1-Cyclohexen-1-yl-methyl-ether oder 5,6-Dihydro- 4-methoxy-2H-pyran. Siehe beispielsweise C. B. Reese, et al., J. American Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für solche Vinylether und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich, wie jene für das oben genannte Dihydropyran.

Die Schutzgruppen, wie sie durch den Rest R₁₀ definiert sind, werden andererseits entfernt durch milde, saure Hydrolyse. Beispielsweise durch die Reaktion mit (1) Chlorwasserstoffsäure in Methanol; (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder (3) wäßriger Zitronensäure oder wäßriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C, wird die Hydrolyse der Schutzgruppe erreicht.

C) R₂₈ hat die Bedeutung einer Silylschutzgruppe der Formel -Si(G₁)₃. In einigen Fällen sind solche Silylierungen allgemein, indem sie alle Hydroxylgruppen in einem Molekül silylieren, währenddem sie in anderen Fällen selektiv sind, indem sie eine oder mehrere Hydroxylgruppen silylieren und wenigstens eine weitere Hydroxylgruppe unberührt bleibt. Für irgendeine dieser Silylierungen umfassen die Silylgruppen innerhalb des Bereiches von -Si(G₁)₃: Trimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Triphenylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Methylphenylbenzylsilyl. Mit Bezug auf den Rest G₁ sind Beispiele von Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl.

Beispiele von Aralkyl sind Benzyl, Phenethyl, α-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl und 2-(α-Naphthyl)ethyl. Beispiele von Phenyl, welches substituiert ist mit Halogen oder Alkyl, sind p-Chlorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Tolyl, 2,4-Dichlorphenyl, p-tert-Butylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Diese Silylgruppen sind im Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise Pierce "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, I11. (1968). Wenn mit den silylierten Produkten in den folgenden Abschnitten beabsichtigt ist, sie einer chromatographischen Reinigung zu unterwerfen, dann soll die Verwendung von Silylgruppen vermieden werden, von denen bekannt ist, daß sie bei der Chromatographie unstabil sind (z. B. Trimethylsilyl). Ferner, wenn Silylgruppen selektiv eingeführt werden sollen, werden Silylierungsmitel verwendet, welche leicht erhältlich sind und dafür bekannt sind, daß sie bei der selektiven Silylierung verwendet werden können. Beispielsweise werden t-Butyldimethylsilyl-Gruppen verwendet, wenn eine selektive Einführung erforderlich ist. Ferner, wenn Silylgruppen in der Gegenwart von Schutzgruppen entsprechend dem Rest R₁₀ oder Acylschutzgruppen selektiv hydrolysiert werden, werden Silylgruppen verwendet, welche leicht erhältlich sind und von denen bekannt ist, daß sie mit Tetra-n-butylammonium-fluorid leicht hydrolysierbar sind. Eine speziell nützliche Silylgruppe für diesen Zweck ist t-Butyldimethylsilyl, weil andere Silylgruppen (z. B. Trimethylsilyl) nicht verwendet werden, wenn eine selektive Einführung und/oder Hydrolyse erforderlich ist.

D) R₃₄ ist definiert als irgendeine Arylmethyl- Gruppe, welche den Hydroxywasserstoff in den Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen CBA- Analoga ersetzt, wobei diese Gruppe anschließend durch Wasserstoff in den hierin verwendeten Verfahren zur Herstellung dieser betreffenden Prostacyclin-Analoga ersetzbar ist, und wobei diese Gruppe stabil ist mit Bezug auf die verschiedenen Reaktionen, welche die R₃₄-enthaltenden Verbindungen ausgesetzt werden, und wobei dieser Rest durch Hydrogenolyse unter Bedingungen, welche im wesentlichen quantitative Ausbeuten an gewünschten Produkten ergeben, eingeführt und anschließend entfernt wird.

Beispiele von Arylmethyl-Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppen sind
(a) Benzyl;
(b) Benzyl, substituiert durch eins bis 5 Alkyl mit eins bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind;
(c) Benzhydryl;
(d) Benzhydryl, substituiert durch eins bis 10 Alkyl mit eins bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten an jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sind;
(e) Trityl;
(f) Trityl, substituiert durch eins bis 15 Alkyl mit eins bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Iod, Fluor, Nitro, Phenylalkyl mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, mit der weiteren Maßgabe, daß die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind in jedem der aromatischen Ringe.

Die Einführung solcher Ether-Verknüpfungen an die Hydroxy-enthaltenden Verbindungen hierin, speziell der Benzyl- oder substituierte Benzyl-Ether, erfolgt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z. B. durch die Reaktion der Hydroxy-enthaltenden Verbindung mit dem Benzyl- oder substituierten Benzyl-Halogenid (Chlor, Brom oder Iod), entsprechend dem gewünschten Ether. Diese Reaktion erfolgt in der Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z. B. Silberoxid). Das Gemisch wird gerührt und auf eine Temperatur von 50-80°C erwärmt. Reaktionszeiten von 4 bis 20 Stunden sind gewöhnlich genügend.

Die hierin enthaltenen Formelschemata beschreiben die Herstellung der neuen Carbacyclin-Zwischenprodukte.

In den Formelschemata haben die Symbole L₁, M₁, M₆, R₇, R₈, R₁₈, R₂₀, R₂₁ R₂₂, R₂₃ und R₂₄, R₂₈, R₃₂, X₁, Y₁ und Z₄ die angegebenen Bedeutungen. R₂₇ ist gleich wie R₇.

Mit Bezug auf Formelschema A ist die Verbindung der Formel CLXXI im Stand der Technik bekannt oder kann mittels Verfahren hergestellt werden, welche im Stand der Technik bekannt sind. Vergleiche beispielsweise die US-PS 41 81 789. Diese Verbindung wird geeigneterweise umgewandelt in die entsprechende Methylenverbindung der Formel CLXXII und in die Hydroxymethylverbindung der Formel CLXXIII mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind. Solche Verfahren sind speziell und vorzüglich beschrieben in den US-PS 40 12 467 und 40 60 534.

Die so hergestellte Verbindung der Formel CLXXIII wird anschließend in das Mesylat der Formel CLXXIV übergeführt mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, z. B. durch die Reaktion mit Methansulfonylchlorid in einer tertiären Amin-Base. Es können auch noch andere sulfonierte Derivate der Formel CLXXIV hergestellt werden.

Anschließend wird das Mesylat (oder ein anderes Sulfonat, z. B. das Tosylat) der Formel CLXXIV selektiv hydrolysiert, um die Phenolderivate der Formel CLXXV zu ergeben. Eine selektive Hydrolyse der R₂₈-Silylethergruppen in der Gegenwart von geschützten R₁₈ oder M₆-Hydroxylgruppen wird erreicht mittels Verfahren, welche weiter oben beschrieben sind, z. B. durch die Verwendung von Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind und weiter oben beschrieben sind. Das Phenolderivat der Formel CLXXV wird anschließend cyclisiert, um die Verbindungen der Formel CLXXVI zu ergeben. Die Cyclisierung erfolgt am geeignetsten durch Behandlung der Verbindung der Formel CLXXV mit einer Base bei erhöhten Temperaturen. Beispielsweise werden n-Butyllithium, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid geeigneterweise bei Rückflußtemperaturen in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Glyme verwendet.

Das Verfahren von Formelschema B verwendet das Ausgangsmaterial der Formel CCI, welches in Formelschema A beschrieben wird.

Die Umwandlung zu der Verbindung CCII verläuft ähnlich wie bei Formelschema A über eine Verbindung entsprechend der Verbindung der Formel CLXXVI, anschließende ω-Carboxyalkylierung, z. B. mit Natriumhydrid und einem Alkyl-bromalkanoat, entsprechend der in das Molekül einzuführenden Gruppe -Z₄-COOR₁ und anschließende Entfernung der Schutzgruppen, z. B. durch Hydrolyse unter milden, sauren Bedingungen.

Die so hergestellte Verbindung der Formel CCII wird anschließend in die Verbindungen der Formel CCIII umgewandelt.

Gemäß Formelschema C wird die Herstellung von Carbacyclin- Zwischenprodukten der Formel VIII, worin R₃₃ die Bedeutung hat von -CHO, beschrieben. Dies geschieht durch die bekannte Ozonolyse.

Die beschriebenen Verfahrensschritte führen zu verschiedenen Carbonsäuren (X₁ bedeutet -COOR₁ und R₁ bedeutet Wasserstoff) oder Estern.

Wenn der Alkyl-ester erhalten worden ist, und wenn eine Säure gewünscht wird, werden Verseifungsverfahren verwendet, wie sie im Stand der Technik bekannt sind für PGF-artige Verbindungen.

Wenn eine Säure hergestellt worden ist und ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-ester gewünscht ist, wird die Veresterung vorteilhafterweise durch Interaktion der Säure mit dem geeigneten Diazokohlenwasserstoff ausgeführt. Wenn beispielsweise Diazomethan verwendet wird, wird der Methylester hergestellt. Eine ähnliche Verwendung von Diazoethan, Diazobutan und 1-Diazo-2-ethylhexan und Diazodecan, ergibt beispielsweise die Ethyl-, Butyl- und 2-Ethylhexyl- und Decylester. Gleichfalls ergeben Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan den Cyclohexyl- und Benzyl-ester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, mit dem Säure-Reaktanten, vorzugsweise im gleichen oder in einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel, mischt. Nachdem die Veresterungsreaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und der Ester wird, falls dies gewünscht ist, mittels herkömmlicher Verfahren, vorzugsweise durch Chromatographie gereinigt. Es wird vorgezogen, daß der Kontakt des Säurereaktanten mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger ist als notwendig, um die gewünschte Veresterung zu erreichen, vorzugsweise etwa eine bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekül-Veränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind im Stand der Technik bekannt oder können mittels Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Siehe beispielsweise Organic Reaktions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Vol. 8, Seiten 389-394 (1954).

Ein alternatives Verfahren für die Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl-Veresterung des Carboxy-Teiles der Säure- Verbindungen umfaßt die Transformation der freien Säure in das entsprechende substituierte Ammoniumsalz, gefolgt von der Interaktion von diesem Salz mit einem Alkyl-iodid. Beispiele von geeigneten Iodiden sind Methyl-iodid, Ethyl-iodid, Butyl-iodid, Isobutyl-iodid, tert-Butyl-iodid, Cyclopropyliodid, Cyclopentyl-iodid, Benzyl-iodid, Phenethyl-iodid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Säure lassen sich auch in ihre Salze überführen. Dies geschieht durch Neutralisation mit geeigneten Mengen einer geeigneten anorganischen oder organischen Base; Beispiele davon entsprechen den Kationen und Aminen, welche hierin weiter oben aufgeführt sind. Diese Umwandlungen werden ausgeführt mittels einer Vielzahl von Verfahren, von welchen im Stand der Technik bekannt ist, daß sie im allgemeinen nützlich sind für die Herstellung von anorganischen Salzen, z. B. Metall- oder Ammonium-Salzen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitscharakteristiken des speziellen herzustellenden Salzes ab. Im Falle der anorganischen Salze ist es gewöhnlich geeignet, eine erfindungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, welches eine stöchiometrische Menge eines Hydroxides, Carbonates oder Bicarbonaes enthält, entsprechend dem gewünschten anorganischen Salz. Zum Beispiel ergibt die Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Durch die Verdampfung des Wassers oder durch die Hinzugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels von mäßiger Polarität, z. B. ein niederer Alkanol oder ein niederes Alkanon, wird das feste anorganische Salz erhalten, falls diese Form erwünscht wird.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird ein erfindungsgemäßes Carbacyclin-Zwischenprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel mit mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele des ersteren Lösungsmittels sind Ethanol, Aceton und Ethylacetat. Beispiele des letzteren Lösungsmittels sind Diethylether und Benzol. Wenigstens eine stöchiometrische Menge des Amins, entsprechend dem gewünschten Kation, wird anschließend zu dieser Lösung hinzugefügt. Wenn das resultierende Salz nicht ausfällt, wird dieses gewöhnlich mittels Verdampfung in fester Form erhalten. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann irgendein Überschuß mittels Verdampfung leicht entfernt werden. Es ist bevorzugt, stöchiometrische Mengen von den weniger flüchtigen Aminen zu verwenden.

Salze, worin das Kation ein quaternäres Ammonium ist, werden erhalten, indem man eine erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxides in wäßriger Lösung mischt, gefolgt von der Verdampfung des Wassers.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7- (1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-11,15-bis(tetrahydropyranylether) der Formel CLXXVI

Vergleiche Formelschema A

A. Eine Lösung von Methyl-phenyl-N-methyl-sulfoxiamin (3,39 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml), wurde abwechselnd entgast und mit Stickstoff gespült, auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und tropfenweise während 7 Min. mit 2,8 M Methyl-magnesium-chlorid (7,16 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von -78°C während 30 Min. und anschließend bei einer Temperatur von 0°C während 15 Min. gerührt. Das Reaktionsgut wurde abgekühlt auf eine Temperatur von -78°C und mit einer Lösung aus 3-Oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen- PGE₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether) (6,05 g), einer Verbindung der Formel CLXXI, in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde während 1,75 Stunden gerührt, währenddem die Temperatur von -78°C auf 0°C angehoben wurde, und man rührte anschließend während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Kochsalzlösung (170 ml) verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden anschließend nacheinander mit Kochsalzlösung (170 ml), 0,5 M wäßrigem Kaliumbisulfat (170 ml), gesättigtem, wäßrigen Natriumbicarbonat (170 ml) und Kochsalzlösung (170 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl (8,0 g), nämlich 9-[(N-Methyl)-phenyl- sulfoximinmethyl]-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m- phenylen-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis- (tetrahydropyranylether) eingeengt. Eine entgaste Lösung von 9-[(N- Methyl)phenylsulfoximinmethyl]-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor- 3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilylether)- 11,15-bis(tetrahydropyranylether) (8,0 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt, mit 50% Essigsäure/Wasser (45 ml) behandelt und anschließend unmittelbar mit Aluminiumamalgam unter Stickstoff versetzt. (Das Aluminiumamalgam wurde hergestellt aus 8,0 g Aluminium mit einer Maschengröße von 20, welches mit 170 ml Diethylether und 340 ml Methanol gewaschen wurde, und 8,03 g Quecksilberchlorid in 275 ml Wasser, 170 ml Methanol und 170 ml Diethylether).

Die resultierende, schwarze Suspension wurde während 1,75 Stunden gerührt, währenddem die Reaktionstemperatur von 0°C auf 15°C langsam angehoben wurde und anschließend auf 0°C abgesenkt wurde, mit Ethylacetat (210 ml) versetzt und während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt. Die Suspension wurde durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen.

Das kombinierte Filtrat wurde anschließend mit Kochsalzlösung (300 ml), 0,5 M wäßrigem Kaliumbisulfat (300 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt, der rohen Verbindung der Formel CLXXII (6,03 g), nämlich 9-Desoxy-9-methylen-3-oxa- 1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t-butyl- dimethylsilylether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Das rohe Produkt wurde mit jenem Produkt aus einer wiederholten Herstellung vereint, wobei man 10,1 g des Produktes der Formel CLXXII erhielt, welche an Silicagel chromatographiert wurden, wobei mit 5% Ethylacetat in Skellysolve B (SSB, isomere Hexane) eluiert wurde, um 6,93 g an 9-Desoxy- 9-methylen-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen- PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ethe-r) zu ergeben. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,52-5,12 und 6,53-7,30 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1600 und 1655 cm^-1. Silicagel DC. R_f = 0,39 in 10% Ethylacetat in Hexan.

B. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9-methylen-3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t-butyl- dimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether), das Reaktionsprodukt aus Beispiel 1, A, (1,33 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und unter Stickstoff mit 0,5 M 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (14 ml) tropfenweise während 5 Min. versetzt. Die farblose Lösung wurde während 4,5 Stunden bei einer Temperatur von 0°C gerührt und mit 30% Wasserstoffperoxid (6 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von 3 N Kaliumhydroxyid (6 ml). Die resultierende Suspension wurde während weiteren 30 Min. bei einer Temperatur von 0°C und während 75 Min. unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter gegeben, mit Kochsalzlösung (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die organischen Extrate wurden mit Kochsalzlösung (6 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zum Produkt der Formel CLXXIII eingeengt, einem farblosen Öl (3,3 g), nämlich 9-Desoxy-9α-(hydroxymethyl)- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t- butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Das rohe Produkt der Formel CLXXIII wurde an Silicagel (300 g) chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 1,26 g 9-Desoxy- 9α-(hydroxymethyl)-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydro-pyranyl-ether) als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,73, 5,12-5,70, 6,52-7,23 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3480 und 1670 cm^-1. Silicagel DC.R_f = 0,21 in 35% Ethylacetat in Hexan.

C. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9α-(hydroxymethyl)- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t- butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (2,01 g), das Reaktionsprodukt aus Beispiel 1, B, in trockenem Methylenchlorid (45 ml) wurde auf eine Temperatur von -5°C unter Stickstoff abgekühlt und mit Triethylamin (0,72 ml) versetzt, gefolgt von der Hinzugabe von Methan-sulfonylchlorid (0,76 ml). Die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von -5°C während 5 Min. und anschließend während 75 Min. unter Erwärmung auf umgebende Temperatur gerührt.

Die Reaktionslösung wurde auf Eis geleert und das resultierende Gemisch wurde während einiger Minuten umgerührt und anschließend in einen Scheidetrichter gegeben und zwischen Diethylether und Kochsalzlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) und gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (400 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Produkt der Formel CLXXIV eingeengt, einem farblosen Öl (2,69 g), nämlich 9-Desoxy-9α-mesyloxymethyl- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t- butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Dieses Produkt (2,69 g) wurde an Silicagel (185 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 1,99 g 9-Desoxy-9α-mesyloxymethyl- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-3-(t- butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 2,95, 4,70, 5,20-5,70 und 6,52-7,22δ. Silicagel DC.R_f = 0,30 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9α-mesyloxymethyl- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁- 3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). (0,971 g), das Reaktionsprodukt aus Beispiel 1 C, in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und unter Stickstoff mit 0,75 M Tetrabutylammonium- fluorid (2,6 ml) versetzt. Die resultierende bernsteinfarbige Lösung wurde während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5°C gerührt und zwischen Ethylacetat (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde anschließend mit 0,5 M wäßrigem Ammoniumchlorid (150 ml), gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,82 g des Produktes der Formel CLXXV zu ergeben, nämlich 9-Desoxy-9α-mesyloxymethyl-3-oxa-1,2,4,5, 6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁-11,15-bis(tetrahydropyranyl- ether). Eine Infrarot-Absorptionsbande wurde beobachtet bei 3330 cm^-1. Silicagel DC.R_f = 0,37 in 50% Ethylacetat in Hexan.

E. Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-9α-mesyloxymethyl- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGF₁- 11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,82 g), das Reaktionsprodukt aus Beispiel 1D, wurde auf eine Temperatur von -40°C unter Argon abgekühlt und mit 57% Natriumhydrid (0,67 g) versetzt. Die resultierende Suspension wurde anschließend während 40 Min. bei einer Temperatur von -40°C und danach während 15 Min. bei einer Temperatur von 0°C gerührt. Die Suspension wurde während weiteren 20 Min. gerührt, währenddem auf Raumtemperatur erwärmt wurde, und anschließend wurde während 2,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgut wurde anschließend auf eine Temperatur von 10°C abgekühlt, mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden anschließend mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt, um 0,72 g des rohen Produktes der Formel CLXXVI zu ergeben. Das rohe Produkt wurde an Silicagel (175 g) chromatographiert, wobei mit 25% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 0,49 g 9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-1,2,4, 5,6-pentanor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁-11,15-bis (tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 4,77, 5,32-6,03 und 6,52-7,22 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3340 und 1670 cm^-1. Silicagel DC.R_f = 0,56 in 35% Ethylacetat in Hexan.

Beispiel 2

9-Desoxy-2′,9α-methano-3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-16,16-d-ifluor-PGF₁-11,15-bis(tetrahydropyranylether)

Vergleiche Formelschema A.

A. Diethyl-ether (55 ml) Tri-n-butylphosphin (2,28 g) und Kupferiodid (2,13 g) wurden unter Rühren vereint und das resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise bei einer Temperatur von 25°C während 1 Stunde entgast und mit Stickstoff gespült. Die resultierende Lösung wurde anschließend auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt und wurde hierin als Lösung a bezeichnet. Anschließend wurden 60 ml wasserfreier Diethyl-ether und 6,47 g m-Brom-phenol-t-butyldimethylsilyl- ether vereint und die resultierende Lösung wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und auf eine Temperatur von -78°C gekühlt. Nach dem Abkühlen wurde das resultierende Gemisch mit 44,16 ml einer 1,02 M- Lösung von 6-Butyllithium in n-Pentan behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wurde anschließend bei einer Temperatur von -78°C während 1 Stunde gerührt und hierin im folgenden als Lösung b bezeichnet. Die Lösung b wurde anschließend unter Rühren während 15 Min. zur Lösung α unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die resultierende Lösung änderte die Farbe von klar, nach gelb, nach organgebraun, nach braun. Das resultierende Gemisch wurde anschließend bei einer Temperatur von -78°C während 30 Min. gerührt und als Lösung c bezeichnet. Anschließend wurden 4α-Hydroxy- 3β-(4′,4′-difluor-3′α-hydroxy-trans-1′-octenyl)-2-methylen- cyclopentanon-4,3′-bis(tetrahydropyran-2-yl-ether), 4 g, Beispiel 25 der US-PS 41 81 798, und 38 ml wasserfreier trockener Ethylether unter Rühren vereint und das resultierende Gemisch wurde abwechslungsweise entgast und mit Stickstoff gespült und anschließend auf eine Temperatur von -78°C abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde hierin als Lösung d bezeichnet. Die Lösung d wurde anschließend zur Lösung c unter heftigem Rühren während 25 Min. bei einer Temperatur von -78°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei einer Temperatur von -78°C während 30 Min. gerührt und danach zu 100 ml 8% Eisessig in Diethylether (-40°C) unter heftigem Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das resultierende Gemisch wurde anschließend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden danach mit wäßrigem Kaliumcarbonat in Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und an Silicagel chromatographiert, wobei mit 20% Ethylacetat in Skellysolve B eluiert wurde, und man erhielt 5,56 g der reinen Verbindung der Formel CLXXI: 16,16-Difluor-3-oxa- 1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-PGE₁-3-(t-butyldimethylsilyl-- ether)-11,15-bis(tetrahydropyran-2-yl-ether). NMR- Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,18, 3,1-5,0, 5,67, 6,52-6,88 und 6,88-7,2 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1745, 1600, 1585, 1490, 1275, 1260, 1200, 1155, 1125, 1075, 1035, 1025, 975, 840 und 780 cm^-1. Silicagel DC.R_f = 0,36 und 0,41 in 25% Ethylacetat in Skellysolve B. Silicagel DC.R_f = 0,5 in 5% Aceton in Methylenchlorid.

B. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, A, wurden 3,47 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 2A in 2,98 g des Produktes der Formel CLXXII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9-methylen-3- oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16-difluor- PGF₁-3-(t-butylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyranylether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,17, 0,97, 1,0-3,2, 3,2-4,4, 4,4-5,0, 5,3-6,0 und 6,4-7,3 w. Infrarot- Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1655, 1605, 1585, 1485, 1275, 1260, 1200, 1144, 1125, 1080, 1025, 970, 870 und 780 cm^-1. Silicagel DC.R_f = 0,31 und 0,36 in 10% Ethylacetat in Hexan.

C. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1B wurden 2,83 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 2B in 2,5 g des Produktes der Formel CLXXIII übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9α-(hydroxymethyl)- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16- difluor-PGF₁-3-(butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyrany-l- ether). NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 0,18, 0,98, 1,15-3,0, 3,0-4,5, 4,5-5,0, 5,3-5,9 und 6,4-7,3 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3460, 1670, 1600, 1585, 1485, 1275, 1260, 1160, 1135, 1125, 1075, 1025, 975, 840 und 780 cm^-1. Silicagel DC.R_f = 0,28 in 35% Ethylacetat in Hexan.

D. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1C, wurde das Reaktionsprodukt aus Beispiel 2C (2,29 g) in 1,83 g des Produktes der Formel CLXXIV übergeführt, einem farblosen Öl, nämlich 9-Desoxy-9α-mesyloxymethyl- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16- difluor-PGF₁-3-(t-butyldimethylsilyl-ether)-11,15-bis(tetrahydropyra-nyl- ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,18, 0,98, 1,15-2,85, 2,95, 3,11-4,5, 4,5-5,0, 5,2-5,9 und 6,5-7,4 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 2930, 2860, 1605, 1590, 1490, 1465, 1440, 1360, 1275, 1200, 1175, 1120, 1025, 975 und 840 cm^-1. Silicagel DC.R_f = 0,28 in 30% Ethylacetat und Hexan.

E. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1D, wurden 1,7 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 2D in 1,6 g des Produktes der Formel CLXXV übergeführt, einem gelben Öl, nämlich 9-Desoxy-9α-mesyloxymethyl- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-inter-m-phenylen-16,16- difluor-PGF₁-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). Silicagel DC.R_f = 0,34 in Ethylacetat und Hexan (1 : 1).

F. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1E, wurden 1,52 g des Reaktionsproduktes aus Beispiel 2E in 0,83 g des Produktes der Formel CLXXVI übergeführt, einem weißen Schaum, nämlich 9-Desoxy-2′,9α-methano- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-16,16- difluor-PGF₁-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether). NMR-Absorptionen wurden beobachtet bei 0,95, 1,05-2,95, 3,5-5,0, 5,3-6,0 und 6,5-7,2 δ. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 3350, 2930, 1670, 1615, 1590, 1465, 1280, 1200, 1120, 1070 und 975 cm^-1. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 534, 451, 446, 402 und 348. Silicagel DC.R_f = 0,26 in Ethylacetat und Hexan (1 : 3) und R_f = 0,40 in Aceton und Methylenchlorid (1 : 19).

Beispiel 3

9-Desoxy-2′,9a-methano-3-oxa-4,5,6,13,14,15,16,17,18,19,20- undecanor-3,7-(1′,3′-interphenylen)-12-formyl-PGF₁-methylester (Formel CCXXII: X₁ ist -COOCH₃, Z₄ ist -CH₂-, R₂₀, R₂₁ und R₂₃ sind Wasserstoff, R₂₂ bedeutet β-Wasserstoff und R₁₈ hat die Bedeutung von Tetrahydropyran-2-yl-oxy).

Vergleiche Formelschema C.

Ozon wurde durch eine Lösung von 0,72 g 9-Desoxy-2,9a-methano- 3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-interphenylen)-PGF₁-methylester- 11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) in 50 ml absolutem Methanol bei einer Temperatur von -78°C während 5 Min. hindurchgeblasen. Danach wurde Sauerstoff durch die resultierende Lösung während 5 Min. hindurchgeblasen und die Lösung wurde mit 16 ml Dimethylsulfid versetzt. Nach 16-stündigem Stehen bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre und während 2 bis ½ Stunde bei umgebender Temperatur wurde die Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 100 ml Kochsalzlösung, 100 ml gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und an 175 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 35% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, und man erhielt 367 mg des Titelproduktes als ein farbloses Öl. NMR-Absorptionen (CDCl₃) wurden beobachtet bei 1,0-3,0, 3,1-4,5, 3,63, 6,45-7,34 und 9,77 δ. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 388 und 304. Silicagel DC.R_f = 0,19 und 0,22 in 25% und 30% Ethylacetat in Hexan.

Das verwendete Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:

Eine entgaste Lösung von 9-Desoxy-2′,9α-methano- 3-oxa-1,2,4,5,6-pentanor-3,7-(1′,3′-inter-phenylen)-PGF₁- 11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) (0,47 g) (Reaktionsprodukt aus Beispiel 1E), in trockenem Glyme (15 ml) wurde auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und unter Stickstoff mit Methyl-brom-acetat (0,26 ml) behandelt, gefolgt von der Hinzugabe einer 57% Natriumhydridsuspension (0,136 g). Anschließend an ein heftiges Aufbrausen wurden ein heißer Niederschlag gebildet. Die resultierende Suspension wurde während 2,5 Stunden bei einer Temperatur von 0-5°C gerührt, mit eiskalter Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (450 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem schwachgelben Öl (0,62 g), nämlich 9-Desoxy-2′,9-Desoxy-2′,9α- methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1′,3′-interphenylen)- PGF₁-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyl-ether) eingeengt. Infrarot-Absorptionsbanden wurden beobachtet bei 1765 und 1740 cm^-1.

Formelschema A Formelschema B Formelschema C

Claims (6)

1. Carbacyclin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln: und worin
   L₁ bedeutet α-R₃ : β-R₄, α-R₄ : β-R₃, oder ein Gemisch von α-R₃ : b-R₄ und α-R₄ : β-R₃, wobei R₃ und R₄ die Bedeutung Wasserstoff, Methyl oder Fluor haben und gleich oder verschieden sind, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R₃ und R₄ nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
   M₆ bedeutet α-OR₁₀ : β-R₅ oder α-R₅ : β-OR₁₀, wobei R₅ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R₁₀ eine sauer hydrolisierbare Schutzgruppe ist;
   R₇ bedeutet

   • (1) -C_mH_2m-CH₃, worin m eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 bedeutet,
   • (2) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, C₁- bis C₃-Alkyl oder C₁- bis C₃-Alkoxy, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung haben als Alkyl, mit der Maßgabe, daß R₇ nur dann Phenoxy oder ein substituiertes Phenoxy bedeutet, wenn R₃ und R₄ die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl haben und gleich oder verschieden sind,
   • (3) Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, gegebenenfalls am aromatischen Ring substituiert mit 1, 2 oder 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, C₁- bis C₃-Alkyl oder C₁- bis C₃-Alkoxy, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten eine andere Bedeutung als Alkyl haben,
   • (4) cis-CH=CH-CH₂-CH₃,
   • (5) -(CH₂)₂-CH(OR₁₀)-CH₃, worin R₁₀ vorstehend definiert ist, oder
   • (6) -(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂;
2. -C(L₁)-R₇ zusammengenommen die Bedeutung von

   • (1) C₄- bis C₇-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 C₁- bis C₅-Alkyl;
   • (2) 2-(2-Furyl)ethyl,
   • (3) 2-(3-Thienyl)-ethoxy, oder
   • (4) 3-Thienyloxymethyl
3. hat;
4. R₁₈ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, -OR₁₀ oder -CH₂OR₁₀, worin R₁₀ eine sauer-hydrolysierbare Schutzgruppe ist;

   • (1) R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ und R₂₄ alle Wasserstoff bedeuten und R₂₂ entweder α-Wasserstoff oder β-Wasserstoff bedeutet,
   • (2) R₂₀ bedeutet Wasserstoff, R₂₁ und R₂₂ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-9 und C-6a, und R₂₃ und R₂₄ bilden zusammengenommen eine zweite Valenzbindung zwischen C-7 und C-8 oder bedeuten beide Wasserstoff, oder
   • (3) R₂₂, R₂₃ und R₂₄ bedeuten alle Wasserstoff, und R₂₂ bedeutet entweder α-Wasserstoff oder b-Wasserstoff, und
     • (a) R₂₀ und R₂₁ bedeuten zusammengenommen Oxo, oder
     • (b) R₂₀ bedeutet Wasserstoff und R₂₁ bedeutet Hydroxy und ist α-Hydroxy oder b-Hydroxy;
5. R₃₃ bedeutet -CHO oder -CH₂OR₃₂, worin R₃₂ Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Wasserstoff ersetzende Gruppe ist; X₁ bedeutet -COOR₁, worin R₁ bedeutet

   • (a) Wasserstoff,
   • (b) C₁- bis C₁₂-Alkyl,
   • (c) C₃- bis C₁₀-Cycloalkyl,
   • (d) C₇- bis C₁₂-Aralkyl,
   • (e) ein pharmakologisch annehmbares Kation;
6. Y₁ bedeutet trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C≡C-, Z₄ bedeutet -CH₂- oder -CH₂-CF₂-.