CH636331A5 - Dem prostaglandin analoge therapeutisch aktive verbindungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, dem Prostaglandin analoge Verbindungen, die therapeutisch aktiv sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung bestimmte Verbindungen des 9,ll-Halogen-9,ll-didesoxy-PGF-Typs, die hier als Analoga der natürlich vorkommenden Prostaglan-din-F-Verbindungen, wie zum Beispiel als Analoga von Prostaglandin Fja, Prostaglandin F2a und Prostaglandin F3a, beschrieben werden, und zwar betrifft diese Analogie sowohl ihre Struktur als auch ihre pharmakologische Wirksamkeit.
Die Prostaglandine und eine grosse Anzahl von Verbindungen, die mit ihnen strukturell analog sind, sind in der Fachwelt als besonders wirksame pharmakologische Mittel bekannt, und sie sind für eine grosse Vielzahl von pharmakologischen Zwecken geeignet.
Derartige Prostaglandine oder dem Prostaglandin analoge Verbindungen können als Derivate der Prostanoesäure betrachtet werden, welche die folgende Struktur besitzt, wobei in dieser Formel auch die Numerierung der Kohlenstoffatome angegeben ist.
Bezugnehmend auf die oben angegebene Formel stellen die unterbrochenen Bindungsstriche dar, dass sich die fraglichen Substituenten in der a-Konfiguration befinden, d.h. dass sie unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes liegen. Anderseits stellen die starken, voll ausgezogenen Linien dar, dass sich die fraglichen Substituenten in der ß-Konfiguration befinden, d.h. dass sie oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes liegen. Ferner soll in der vorliegenden Beschreibung durch die Verwendung einer Wellenlinie, also des folgenden Zeichens ~, veranschaulicht werden, dass sich die fraglichen Substituenten entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden, oder dass anderseits eine Mischung aus a-Konfigurationen und ß-Konfigurationen vorliegt.
Prostaglandine, wie zum Beispiel PGF2a, d.h. die Ver-30 bindung der folgenden Formel
Seitenkette des Kohlenstoffatomes 12 eine Hydroxylgruppe. Diese in der Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 befindliche Hydroxylgruppe der Verbindung PGF2a liegt in der S-Kon-45 figuration vor.
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten Ausdrücke wie Kohlenstoffatom 15, oder in anderer Schreibweise der Ausdruck «C-15», und ähnliche Ausdrücke, dass es sich um das Kohlenstoffatom in einem Prostaglandin oder einer dem so Prostaglandin analogen Verbindung handelt, welches sich in derjenigen Stellung befindet, die der Stellung der gleichen Numerierung in der Prostanoesäure entspricht.
Moleküle des Prostaglandins besitzen verschiedene Asymmetriezentren, und sie können in racemischer Miss schung oder in einer der beiden optisch aktiven Formen vorkommen. Von den beiden enantiomeren Formen des Prostaglandins beziehen sich die hier angegebenen Formen auf diejenige enantiomere Form, die die gleiche stereochemische Konfiguration besitzt, wie diejenigen Prostaglandine, die aus 60 Säugetieren gewonnen werden können. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die Veröffentlichung von Bergström et al., in Pharmacological Review20:1 (1968) hingewiesen.
Ausserdem sollen sich Formeln, welche Prostaglandines Analoga beschreiben, auf diejenige entantiomere Form derartiger Analoga beziehen, welche die gleiche relative Konfiguration aufweisen wie die Prostaglandine, die aus Säugetiergeweben erhalten werden.
5
636 331
Aus Gründen der Bequemlichkeit soll in der Folge der Ausdruck «Prostaglandin» oder die Abkürzung «PG» die optisch aktive Form des Prostaglandins bedeuten, wobei man sich dabei auf die selbe absolute Konfiguration bezieht wie diejenige, die aus Säugetierquellen erhältlich ist. Wenn auf eine racemische Form derartiger Prostaglandine Bezug genommen wird, dann wird das Wort «racemisch» oder die Bezeichnung «dl» vor den Namen des Prostaglandines gesetzt. Unter dem Ausdruck «Produkt des Prostaglandin-Typs» oder «Produkt des PG-Typs», wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, versteht man beliebige Cyclopentanderivate, die für pharmakologische Zwecke geeignet sind. Unter dem Ausdruck «Zwischenprodukt des Prostaglandin-Typs», wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, versteht man beliebige Cyclopentanderivate, die zur Herstellung von Produkten des Prostaglandin-Typs geeignet sind. Unter dem Ausdruck «dem Prostaglandin analoge Verbindung» oder «Prostaglandin-Analoga», wie er hier verwendet wird, versteht man dasjenige Stereoisomere eines Produktes des Prostaglandin-Typs, das die gleiche relative Konfiguration aufweist, wie das entsprechende Prostaglandin, das aus Säugetiergeweben gewonnen wird, oder eine Mischung, die ein derartiges Stereoisomeres und das Enantiomere desselben enthält. Insbesondere da, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Formel verwendet wird, um eine Verbindung des Prostaglandin-Typs auszuwählen, bezieht sich der Ausdruck «dem Prostaglandin analoge Verbindung» auf die Verbindung der angeführten Formel oder auf eine Mischung, die diese dargestellte Verbindung und das Enantiomere derselben enthält.
Eine grosse Anzahl von Prostaglandinen und dem Prostaglandin analoge Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, einschliesslich derjenigen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen, in welchen der Wasserstoff, der beispielsweise an das Kohlenstoffatom 2, das Kohlenstoffatom 9, das Kohlenstoffatom 14 und das Kohlenstoffatom 16 gebunden ist, durch Halogen ersetzt ist. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 4 021 477 hingewiesen, in welcher 14-Halogen-Prostaglan-din-Analoga beschrieben sind. Ferner sei auf die USA-Pa-tentschrift Nr. 3 997 587 verwiesen, in welcher 9-Fluor-Pro-staglandin-Analoga geoffenbart sind. Ausserdem sei auf die USA-Patentschrift Nr. 3 001 300 hingewiesen, in welcher 2-Fluor-Prostaglandin-Analoga erläutert werden. Auch die USA-Patentschrift Nr. 3 962 293 sei erwähnt, in welcher 16-Fluor-Prostaglandin-Analoga erwähnt sind. Schliesslich sei bezüglich der 10-Halogen-Prostaglandine auf die USA-Patentschrift Nr. 3 755 426 verwiesen.
Die vorliegende Erfindung betrifft dem Prostaglandin analoge, therapeutisch aktive Verbindungen, welche die folgende Formel III
fili
£H2-Zi-XI Yi-C C-R7
u 11
Mi Li aufweisen, in welchen
Wj und W2 miteinander gleich sind und die Bedeutung von Chloratomen, Bromatomen oder Jodatomen besitzen,
Yx für eine der folgenden Gruppierungen trans-CH=CH-, -C s C- oder -CH2 CH2- steht,
Mj eine Gruppe der Formeln
Rs 0H
oder
Rs
0H
10
bedeutet, in welchen
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, hi entweder eine Gruppe der Formel
Rs «U.
oder eine Gruppe der Formel r3
oder eine Mischung aus Gruppen der Formel
20
R3 R*
und
25 '
R3 R*
ist, wobei in diesen Formeln
R3 und R4 die Bedeutung von Wasserstoffatomen, Me-30 thylgruppen oder Fluoratomen aufweisen, wobei die Reste R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R3 oder R4 ein Fluoratom sein darf, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluor-35 atom ist,
Zx für eine der folgenden Gruppen steht:
(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-
(3) cis-CH 2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
(4)-(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
(5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
(7) -C s C-CH2-(CH2)g-CH2-
(8) -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-
40
(9) —CH2- (CHa)g-
50
(10) 0-(CH2)g-
in welchen 55 g 1,2 oder 3 ist,
R7 eine der folgenden Gruppen oder
60
(l)-(CH2)m-CH3, oder
(T)s
(3)
(2)
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6
ist, in welchen h 0,1,2 oder 3 bedeutet,
m einen Wert von 1 bis einschliesslich 5 besitzt,
T ein Chloratom, ein Fluoratom, die Trifluormethyl-gruppe, einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s 0,1,2 oder 3 ist, wobei ferner die verschiedenen Substituenten T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylresten, und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 nur dann für eine Gruppierung der Formel steht, in welcher T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, wenn R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, und die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Methylgruppen besitzen, und
Xj eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
(1) eine Gruppierung der Formel -COOR1; in welcher R! ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 17 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenylrest der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten
5 mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Kation ist,
(2) die Gruppierung der Formel -CH2OH,
(3) eine Gruppierung der Formel -CH2NL2L3, in welcher L2 und L3 Wasserstoffatome, Alkylreste mit I bis ein-
io schliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formel -COOR i sind, in welchen Rj die unter (1) angegebene Bedeutung besitzt,
(4) eine Gruppe der Formel -COL4 ist, in welcher L4 die folgenden Bedeutungen aufweist:
15 (a) eine Aminogruppe der Formel -NR21R22, in welcher RZ1 und R22 für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Phenylreste, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder Phenylreste, die als Substituenten Hydroxycarbonylgruppen oder Al-koxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen tragen,
(b) Cycloaminogruppen, die die folgenden Strukturen
20
r22
R2 :
•N O
r22
-N I
oder
22
aufweisen, in welchen die Reste R21 und R22 die unter (a) angegebenen Bedeutungen besitzen,
(c) eine Carbonylaminogruppe der Formel -NR23COR21, in welcher R23 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R21 die unter (a) angegebene Bedeutung besitzt,
(d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel -NR23S02R2i, in welcher R21 und R23 die unter (c) angegebene Bedeutung besitzen,
oder
(5) eine Gruppe der Formel -COOL5, in welcher L5 ein in der ParaStellung substituierter Phenylrest ist, welcher die folgenden Formeln aufweist, wobei in diesen Formeln
R24 ein Methylrest, ein Phenylrest, ein Acetamido-phenylrest, ein Benzamidophenylrest oder ein Aminorest der Formel -NH2 ist,
R25 einen Methylrest, einen Phenylrest, einen Aminorest der Formel -NH2 oder einen Methoxyrest bedeutet, und
R26 für ein Wasserstoffatom oder eine Acetamidogruppe steht.
Aus Gründen der Bequemlichkeit, werden die neuen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen, die oben angeführt sind, anhand von Trivialnamen benannt, die ein in der Fachwelt bekanntes Nomenklatursystem darstellen, das von N. A. Nelson im Journal of Médicinal Chemistry, 17,911 (1974) beschrieben wird.
Dementsprechend ist der 9a, 1 la-Dichlor-9,11-didesoxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2-methylester eine Verbindung der oben angegebenen Formel III, für den Fall,
dass
Xj eine Gruppierung der Formel -COOCH3 ist,
Zx die Gruppe cis-CH=CH-(CH2)5- darstellt,
Yi die Gruppierung trans-CH=CH- ist,
R3, R4 und R5 sämtliche Wasserstoffatome bedeuten, und die Hydroxygruppe des Restes Mj sich in der a-Konfiguration befindet, während R7 ein Phenylrest ist, und Wt und W2 a-Chloratome darstellen.
Das C-15-Epimere der oben genannten Verbindung, also der 15-Epi-9a, lla-dichlor-9,ll-didesoxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2-methylester, ist eine Verbindung der oben angegebenen Formel, unter der Voraussetzung,
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dass die Hydroxygruppe der Gruppierung M ! jetzt in der ß-Konfiguration vorliegt.
Die in der Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 gebundene Hydroxygruppe kann in den obigen Formeln in der S-Kon-figuration oder in der R-Konfiguration vorliegen, wobei die Bezeichnungsweise anhand der Sequenzregeln von Cahn-In-gold-Prelog vorgenommen wurde. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung in J. Chem. Ed. 41:16 (1964) hingewiesen. Ferner sei auch noch bezüglich der Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine auf die Veröffentlichung in Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Unter Hinweis auf die verschiedenen Konventionen, die bezüglich der Stereochemie am Kohlenstoffatom 15 in der vorliegenden Beschreibung angewandt werden, sei insbesondere auf das hingewiesen, was in der USA-Patentschrift Nr. 4 060 534 gesagt wird.
Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Reste: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pen-tyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl sowie die isomeren Formen dieser Reste.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, zu denen auch alkylsubstituierte Cycloalkylreste gehören, sind die folgenden Reste: Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-DimethylcycIopropyl, 2,3-Diäthyl-cyclopropyl, 2-ButylcycIopropyl, Cyclobutyl, 2-Methyl-cyclobutyl, 3-PropyIcyclobutyl, 2,3,4-TriäthyIcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2,-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentylr 3-tert.-ButylcyclopentyI, Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclo-hexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und Cyclododecyl.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Reste: Benzyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyläthyl) und l-(2-Naphthylmethyl).
Beispiele für Phenylreste, die mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind die folgenden Reste: p-Chlor-phenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-DichlorphenyI, 2,4,6-Trichlor-phenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Äthylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyI und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.
Beispiele für Reste der Formel in welchen
T einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, die Trifluormethyl-gruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s 0,1,2 oder 3 ist, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als die von Alkylresten, sind die folgenden Reste: Phenyl, (o-, m- oder p-)-Tolyl, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyl, 2-Äthyl-p-tolyl, 4-Äthyl-o-tolyl, 5-Äthyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-)Propyl-phenyI, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl, 4-Iso-propyl,2,6-xylyl, 3-Propyl-4-äthylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)TrimethylphenyI, (o-, m- oder p-)Fluor-phenyl, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlor-phenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propyIphenyI, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xyIyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, o-, m-oderp-Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-(Methoxy-
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phenyl, (o-, m- oder p-Äthoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenyl.
Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel III Xj für eine Gruppierung der Formel -C0L4 steht, dann kann in dieser Gruppierung L4 beispielsweise eine Aminogruppe der Formel -NR21R22 sein, wobei die Reste R2i und R22 die weiter vorne angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele für Säureamide, in denen die Aminogruppe die Formel-NR21R22 aufweist, sind die folgenden: unsub-stituierte Amide, also Verbindungen, in denen die Aminogruppe der angegebenen Formel eine Gruppe -NH2 ist.
Beispiele für Amide, in welchen einer der beiden Reste R21 und R22 ein Wasserstoffatom ist, während der andere für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, sind die folgenden: Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid, sowie ferner isomere Formen dieser Amide.
Weitere Beispiele sind Amide, in welchen beide Reste R21 und R22 für Alkylreste stehen. Als Beispiele hiefür seien genannt: Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methyl-butylamid, Äthylpropylamid, Äthylbutylamid und Propyl-butylamid.
Weitere Beispiele sind Amide, in welchen in der Aminogruppe der Rest R21 und/oder R22 für einen Cycloalkylrest steht, und als spezielle Beispiele hiefür seien die folgenden Amide genannt: Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclo-pentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethyl-cyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid, 3-tert.-Butyl-cyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexyl-amid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexyl-amid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclododecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Me-thyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentylamid, N-Äthyl-N-cyclohexylamid, Di-cyclopentylamid und Dicyclohexylamid.
Weitere Beispiele sind Amide, in welchen in der Aminogruppe der angegebenen Formel R21 und/oder R22 für einen Aralkylrest steht. Beispiele hiefür sind die folgenden Amide: Benzylamid, 2-Phenyläthylamid, N-Methyl-N-benzylamid und Dibenzylamid.
Weitere Beispiele sind Amide, in welchen in der Aminogruppe der Rest R21 oder R22 für einen Phenylrest oder einen in der angegebenen Weise substituierten Phenylrest steht. Spezielle Beispiele für derartige Amide sind das Anilid, p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Tri-chloranilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Äthylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid und p-Methoxycarbonyl-anilid.
Beispiele für Amide, in welchen in der Gruppe -COL4 der Rest L4 für eine der weiter vorne angegebenen Cyclo-aminogruppen steht, sind die folgenden Amide: Pyrrolidyl-amid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethylenimi-nylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Dide-hydropiperidinylamid.
Beispiele für Amide, in welchen in der Gruppierung der Formel -COL4 der Rest L4 für eine Carbonylaminogruppe der Formel -NR23COR21 steht, sind die folgenden Amide: Methylcarbonylamid, Äthylcarbonylamid, Phenylcarbonyl-amid und Benzylcarbonylamid.
Beispiele für Amide, in welchen in der Aminogruppe der Formel -C0L4 der Rest L4 für eine Sulfonylaminogruppe der Formel -NR23S02R21 steht, sind die folgenden Amide: Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, Phenylsulfonyl-amid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel III, in welchen X, für eine Gruppierung der Formel
-COOL5 steht, wobei der Rest L5 ein in der Parastellung substituierter Phenylrest der weiter vorne angegebenen Bedeutung ist, sind die folgenden, in der Parastellung substituierten Phenylreste: p-Acetamidophenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)phenyl-ester, p-(p-Benzamidobenzamido)-phenylester, p-Amido-carbonylamidophenylester, p-Acetylphenylester, p-Benzyl-phenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxy-carbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acet-amidobenzoyloxy)phenylester und p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester.
Die neuen, dem Prostaglandin analogen erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen den natürlich vorkommenden Prostaglandinen insoweit, als die neuen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen in der Lage sind, die glatte Muskulatur anzuregen, wie dies anhand von Tests gezeigt werden kann, beispielsweise unter Verwendung des Darmes (Kolon) von Wüstenspringmäusen.
Aufgrund dieser biologischen Wirksamkeit sind diese neuen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen nützlich, um eine grosse Anzahl an Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zuständen zu untersuchen, zu verhindern, zu bekämpfen oder zu lindern. Diese Behandlung mit Hilfe der erfindungsgemässen Verbindungen kann bei Vögeln und Säugetieren vorgenommen werden, und als Beispiele für zu behandelnde Tiere seien Menschen, nützliche Haustiere und zwar sowohl solche von wirtschaftlichem Nutzen als auch solche, die als Hausgenossen dienen, Tiere aus zoologischen Gärten, Laboratoriumstiere, wie zum Beispiel Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen, genannt.
Die neuen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen sind auch sehr wirksam, um die Wirkungsweise anderer bekannter Stimulatoren für glatte Muskeln zu steigern, wie zum Beispiel die Wirkungsweise von oxytocinischen Mitteln, beispielsweise Oxytocin, und verschiedene andere Mutter-kornalkaloide, einschliesslich der Derivate derselben und der ihnen analog aufgebauten Verbindungen. Aus diesem Grund können die erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise geeignet sein, um anstelle von bekannten Anregungsmitteln für die glatten Muskeln oder in Kombination mit geringeren Mengen, als den üblicherweise verwendeten, an diesen bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur eingesetzt zu werden. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Mittel zu diesem Zwecke eingesetzt werden, um die Symptome eines paralytischen Darmverschlusses (paralytischer Ileus) zu mildern, oder um eine atonische Uterusblutung nach einem Abort oder einer Entbindung zu bekämpfen oder zu verhindern, und auch um die Ausstossung der Placenta zu erleichtern, und ferner können sie während des Wochenbettes verabreicht werden. Zu dem zuletzt genannten Zweck werden die neuen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen durch eine intravenöse Infusion sofort nach einem Abort oder einer Geburt verabreicht, und zwar in Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 ng pro kg Körpergewicht pro Minute liegen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Nachfolgende Verabreichungen werden durch intravenöse oder subkutane oder intramuskuläre Injektion oder durch Infusion während des Wochenbettes gegeben, und zwar werden dazu Dosierungen im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag gewählt, wobei die exakte Dosis von dem Alter, vom Gewicht und von dem Zustand des tierischen oder menschlichen Patienten abhängt.
Ein anderer Verwendungszweck für die neuen, dem Prostaglandin analogen erfindungsgemässen Verbindungen, und zwar insbesondere für die in der Folge näher definierten bevorzugten, dem Prostaglandin analogen Verbindungen, ist derjenige, dass diese neuen, dem Prostaglandin analogen
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Verbindungen in wirksamer Weise oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, und zwar zusätzlich zu einer Verabreichung durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion. Diese anderen Verabreichungsarten über den Mund, die Scheide oder den Mastdarm sind deshalb angenehm, weil sie es erleichtern, einheitliche Dosierungsniveaus der fraglichen Verbindungen in dem Körper aufrechtzuerhalten, wobei weniger Dosierungen, kürzere Abstände zwischen den Dosierungen oder kleinere Dosierungen gegeben werden können, und für den Patienten es auch möglich ist, in dieser Form die fraglichen Verbindungen sich selbst zu verabreichen.
Dementsprechend können die neuen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen in verschiedenen Arten und zu verschiedenen Zwecken verabreicht werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual oder äusserlich (also topisch) und auch in Form von sterilen Inplantaten, wenn eine verlängerte Wirkung erwünscht ist. Für die intravenöse Injektion der Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Zu diesen Zwecken sind aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit diejenigen Verbindungen der weiter vorne angegebenen Formel III bevorzugt, in welchen Xt für eine Gruppierung der Formel -COORx steht, wobei Rx in diesen neuen erfindungsgemässen Verbindungen ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch annehmbares Kation ist.
Für subkutane oder intramuskuläre Injektion sind sterile Lösungen oder Suspensionen der Säureform, der Salzform oder der Esterform in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium mit Vorteil verwendbar.
Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie zum Beispiel Sirups, Elexiere und einfache Lösungen, können für eine orale oder sublinguale Verabreichung verwendet werden, wobei in diesem Falle die Verbindungen zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien eingesetzt werden. Für eine rektale oder vaginale Verabreichung werden Zäpfchen hergestellt, und diese Zäpfchen werden so formuliert, wie dies für pharmazeutische Präparate in Form von Suppositorien üblich ist. Für Gewebeinplantate kann eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschuk-Kapsel oder ein anderer Gegenstand verwendet werden, der den Wirkstoff enthält oder mit dem Wirkstoff imprägniert ist.
Wenn in den neuen erfindungsgemässen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen X! eine Gruppierung der Formel -COORj ist, dann können diese, dem Prostaglandin analogen Verbindungen zu den oben erwähnten Zwecken in Form der freien Säure, in Form der Ester oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eingesetzt werden. Wenn die Verbindungen in Form der Ester eingesetzt werden, dann können beliebige Ester verwendet werden, die unter die weiter oben gegebene Definition des Restes Rj fallen. Es ist jedoch vorzuziehen, dass diese Ester Alkylester sind, deren Alkylrest 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatome aufweist. Von diesen Alkylestern sind der Methylester und der Äthylester speziell bevorzugt, und zwar deshalb, weil dadurch eine optimale Absorption der fraglichen Verbindung im Körper oder im System eines Versuchstieres stattfindet. Anderseits sind wieder geradkettige Alkylester, wie zum Beispiel Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecyl-Ester speziell bevorzugt, wenn eine verlängerte Aktivität im Körper des zu behandelnden Menschen oder zu behandelnden Versuchstieres erwünscht ist.
Pharmakologisch annehmbare Salze der neuen, dem Prostaglandin analogen erfindungsgemässen Verbindungen, die zu den oben angegebenen Zwecken gut geeignet sind, sind die Salze mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammoniumkationen, Aminkationen oder quater-nären Ammoniumkationen.
Speziell bevorzugte Metallkationen sind dabei diejenigen, die sich von den Alkalimetallen ableiten, beispielsweise den Metallen Lithium, Natrium oder Kalium, oder diejenigen, die sich von Erdalkalimetallen ableiten, wie zum Beispiel von Magnesium oder Calcium, oder auch kationische Formen anderer Metalle, beispielsweise Aluminiumkationen, Zinkkationen und Eisenkationen. Alle diese Salze fallen unter die Definition der erfindungsgemässen Verbindungen.
Um eine optimale Kombination bezüglich der Spezifizi-tät des biologischen Ansprechens, der Wirkungsstärke und der Dauer der Wirksamkeit zu erreichen, sind bestimmte neue erfindungsgemässe, dem Prostaglandin analoge Verbindungen speziell bevorzugt, und zwar deshalb, weil sie eine verstärkte Wirksamkeit, eine verlängerte Wirksamkeit oder eine speziell selektive Wirksamkeit besitzen, oder weil sie die Herstellung von leichter stabilisierbaren Formulierungen ermöglichen, oder weil sie eine verminderte Toxizität einer geeigneten Dosis für therapeutische Zwecke oder prophilakti-sche Zwecke besitzen. Dementsprechend sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen diejenigen, in welchen g 3 oder 1 ist, wobei für g der Wert von 1 speziell bevorzugt ist.
In denjenigen Fällen, wo eine erhöhte pharmakologische Wirksamkeit erwünscht ist, sind diejenigen Verbindungen speziell bevorzugt, in welchen die Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 15 sich in der a-Konfiguration befindet.
Bezüglich der verschiedenen Substituenten am Kohlenstoffatom 15 und Kohlenstoffatom 16 ist es bevorzugt, dass mindestens einer der Reste R3, R4 oder R5 ein Wasserstoffatom ist. Ferner sind in denjenigen Fällen, wo einer der Reste R3 oder R4 ein Methylrest oder ein Fluoratom ist, diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen entweder beide Reste R3 und R4 Methylreste, oder beide Reste R3 und R4 Fluoratome sind.
Bei denjenigen hier beschriebenen erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen Yr eine Gruppierung der Formeln cis-CH=CH- oder -C s C- ist, sind diejenigen wieder speziell bevorzugt, in welchen R3, R4 und R5 sämtliche die Bedeutung von Wasserstoffatomen haben.
Bei den to-Arylverbindungen, d.h. also bei denjenigen Verbindungen, wo R7 ein Arylrest ist, sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen s Null oder 1 ist und T die Bedeutung eines Chloratomes, eines Fluoratomes oder einer Trifluormethylgruppe besitzt.
Bezüglich der Art der Substitution am Kohlenstoffatom 2 sind für die neuen hier beschriebenen Carbonsäureamide diejenigen Aminosubstituenten bevorzugt, in welchen R21 und R22 vorzugsweise Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen sind. Dabei können die Reste R21 und R22 miteinander gleich oder voneinander verschieden sein, wobei wieder von den angegebenen Resten diejenigen bevorzugt sind, bei denen die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R21 und R22 einen Summenwert von 8 aufweist oder unterhalb von 8 liegt. Noch spezieller bevorzugt sind diejenigen Carbonsäureamid-Sub-stituenten, in welchen die Reste R21 und R22 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen sind, wobei wieder die Reste R21 und R22 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind. Von diesen wieder sind diejenigen speziell bevorzugt, in welchen die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R21 und R22 einen Summenwert von 4 oder unterhalb von 4 aufweist.
Aus Gründen der Bequemlichkeit bei der Herstellung und der Verwendung ist dabei die Aminogruppe, also die Gruppierung der Formel -NH2, ganz speziell bevorzugt.
Bezugnehmend auf die verschiedenen Cycloaminogrup-pierungen in den Carbonsäureamiden, die oben beschrieben sind, sind bevorzugte Cycloaminogruppen diejenigen, in wel-
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Reaktionsschema
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chen die Substituenten R21 und R22 die bevorzugten Bedeutungen besitzen, die in dem vorletzten Abschnitt für die nicht-cyclischen Aminogruppen aufgezählt wurden. Auch in diesem Fall sind diejenigen Cycloaminogruppen ganz speziell bevorzugt, in denen sowohl der Rest R21 als auch der Rest R22 ein Wasserstoffatom ist.
Bezüglich der weiter vorne beschriebenen Carbonylami-nogruppen sind diejenigen Carbonylaminoreste der Formel -NR23COR21 bevorzugt, in welchen R23 ein Wasserstoffatom ist und/oder R21 einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Noch mehr vorzuziehen sind diejenigen Verbindungen, in welchen R21 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei von den zuletzt genannten Resten wieder der Methylrest ganz speziell bevorzugt ist.
Bei den weiter oben angegebenen Sulfonylaminogruppen der Formel -NR23S02R21 sind diejenigen speziell bevorzugt, in welchen die Reste R21 und R23 die bevorzugten Bedeutungen aufweisen, die im vorangegangenen Abschnitt für die entsprechenden Carbonylaminogruppen angeführt wurden.
Speziell bevorzugt sind von den erfindungsgemässen Verbindungen diejenigen, in denen eine oder mehrere der oben angeführten bevorzugten Bedeutungen erfüllt sind. Ausserdem sollen die oben angeführten bevorzugten Bedeutungen ausdrücklich den Zweck erfüllen, bevorzugte erfindungsge-mässe Verbindungen innerhalb des Umfanges der allgemeinen Formel zu erläutern, die für die neuen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen hier angegeben wird. Dementsprechend gelten die oben angeführten bevorzugten Bedeutungen der einzelnen Gruppen oder Substituenten auch für jede hier angeführte Formel einer dem Prostaglandin analogen Verbindung.
Anhand des folgenden Reaktionsschemas werden Methoden beschrieben, nach welchen die neuen erfindungsgemässen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen hergestellt werden können:
R3IS02-0v XCH2-ZI-X
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50 In dem oben angegebenen Reaktionsschema besitzen die Substituenten Lls M1? R7, Y1 und Z1 die im Zusammenhang mit Formel III angegebenen Bedeutungen.
M6 stellt die Äther-Derivat-Form der Gruppierung Mx dar, und zwar ist in der Gruppierung Mi die Hydroxylgrup-5s pe durch eine Acetalschutzgruppe oder Silylschutzgruppe ersetzt. Insbesondere sind Schutzgruppen oder blockierende Gruppen des Acetaltyps, wie zum Beispiel Tetrahydropyra-nylgruppen oder Tetrahydrofuranylgruppen bevorzugt, und ferner Silylgruppen, wie zum Beispiel die tert.-Butyl-60 dimethylsilylgruppe, solche Gruppierungen die mit Vorteil angewandt werden,
X3 ist entweder eine Gruppierung der Formel -COORl5 in welcher Rj die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder eine Gruppierung der Formel -CH2-NL2L3, in welcher L2 65 und L3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder die Gruppierung der Formel -CH2 = OH,
X2 ist in ähnlicher Weise eine derivatisierte Form der Gruppe X3, wenn X3 entweder eine Gruppe der Formel
-COOH oder eine Gruppe der Formel -CH2OH ist. In diesen Fällen stellt X2 das entsprechende Acetal oder den Silyl-ester oder den Silyläther der entsprechenden Carboxylgrup-pe oder der entsprechenden primären Alkoholgruppe dar. Falls X3 ein Ester oder eine Amingruppe ist, dann haben X3 und X2 die gleiche Bedeutung.
In dem oben angegebenen Reaktionsschema ist ferner R31 eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, so dass die entsprechenden Alkylsulfonate oder Arylsulfonate eine gut geeignete oder leicht zur Verfügung stehende Gruppierung darstellen, die in der an sich üblichen Verdrängungsreaktion angewandt werden kann, die in dem Reaktionsschema beschrieben ist. Beispielsweise ist R3J vorzugsweise ein Methylrest oder ein p-Tolylrest, so dass die entsprechenden Methyl-sulfonate, die auch als Mesylate bezeichnet werden, oder die entsprechenden p-Toluolsulfonate, die auch als Tosylate bezeichnet werden, dargestellt sind. Diese entsprechenden Derivate stellen leicht zugängliche Derivate der Hydroxyl-verbindungen dar.
Die Reste W3 und W4 bedeuten Bromatome oder Jodatome, und sie haben immer beide die gleiche Bedeutung.
Bezugnehmend auf das Reaktionsschema sind die Verbindungen des PGF„-Typs der Formel XXI in der Literatur beschriebene Verbindungen, und sie können leicht nach bereits bekannten Verfahren hergestellt werden. Diese zum Stande der Technik gehörenden Verbindungen des PGFa-Typs können dann selektiv am Kohlenstoffatom in der Stellung 15 und am Kohlenstoffatom in der Stellung 2 (im Falle, dass freie Carbonsäuren oder primäre Alkohole vorliegen) blockiert werden, indem man zuerst die 9,11-cyclischen Borsäureester (9,11-cyclische Boronate) herstellt und anschliessend die so erhaltenen bicyclischen Verbindungen veräthert, wobei man die Verbindungen des Acetal-Typs oder Silyl-Typs erhält, und schliesslich die cyclischen Borsäureester hy-drolisiert. Arbeitsweisen für derartige Umwandlungen sind in der USA-Patentschrift Nr. 4 016 184 beschrieben, wobei speziell auf denjenigen Text dieser Patentschrift Bezug genommen wird, der im Zusammenhang mit dem Reaktionsschema L in Spalte 44 dieser Patentschrift gedruckt ist. Ferner sind in dieser Patentschrift geeignete Blockierungsgruppen des Acetal-Typs beschrieben sowie Verfahren zu deren Einführung, und es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf dasjenige hingewiesen, was in Spalte 54 der erwähnten Patentschrift geschrieben ist. In gleicher Weise ist das dort Gesagte auf die Silylgruppen anwendbar, die im Zusammenhang mit dem hier beschriebenen Verfahren in Betracht kommen. Ganz speziell bevorzugt sind die stabileren Silylgruppen, wie zum Beispiel der p-Butyldimethylsilyl-rest.
Sobald man die Verbindungen der Formel XXII hergestellt hat, können die entsprechenden Bis(alkylsulfonate) oder Bis(arylsulfonate) hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel XXII mit demjenigen Alkylsulfonyl-chlorid oder Arylsulfonylchlorid umsetzt, das dem herzustellenden Bis(alkylsulfonat) oder Bis(arylsulfonat) entspricht.
Anschliessend werden dann die so erhaltenen Verbindungen der Formel XXIII gewöhnlich in die Verbindungen der Formel XXIV umgewandelt, indem man eine Hydrolyse der Gruppe des Acetyl-Typs oder Silyl-Typs vornimmt. Diese Hydrolyse läuft insbesondere unter mild-sauren Bedingungen ab, insbesondere unter Einhaltung derjenigen Reaktionsbedingungen, die in der USA-Patentschrift Nr. 4 016 184 beschrieben sind.
Schliesslich können die Zwischenprodukte der Formel XXIV in die epimerische Mischung der dem Prostaglandin analogen Verbindungen der Formel XXV umgewandelt werden, welche die erfindungsgemässen, dem Prostaglandin analogen Verbindungen sind, und zwar indem man die
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Bis(alkylsulfonate) oder Bis(arylsulfonate) durch Halogen ersetzt. Bei der Herstellung der Verbindungen des 9,11-Brom-PG-Typs oder 9,11-Jod-PG-Typs wird im allgemeinen dasjenige Lithiumhalogenid angewandt, das der herzustellenden Verbindung des 9,11-Halogen-PG-Typs entspricht, nämlich entweder Lithiumbromid oder Lithiumjodid.
Vorzugsweise wird bei dieser Umsetzung das Lithiumhalogenid zuerst mit Dimethylformamid (abgekürzt als DMF) vermischt, und die erhaltene Mischung dann mit der Verbindung der Formel XXIV vereinigt. Um eine rasche und vollständige Reaktion des Zwischenproduktes der Formel XXIV mit dem Lithiumhalogenid zu gewährleisten, werden in der Regel erhöhte Reaktionstemperaturen, beispielsweise Reaktionstemperaturen im Bereich von 40 bis 80 °C, angewandt. Üblicherweise sind Reaktionszeiten, die etwa 1 Stunde betragen, ausreichend, um das Gleichgewicht in der Epimerenmischung der Dibrom-Produkte bzw. Dijod-Pro-dukte der Formel XXV zu erreichen.
Die bezüglich ihren epimeren Formen gemischten Produkte können dann nach üblichen Methoden gewonnen und aufgetrennt werden, beispielsweise mit Hilfe einer Chromatographie. Nach der Auftrennung durch eine Säulenchromatographie wird die entsprechende stereochemische Konfiguration des Produktes bestimmt, d.h. es wird bestimmt, ob es sich um die entsprechende Verbindung 9a, 11 a-, 9a, 11 ß-, 9ß, IIa- oder 9ß,llß— handelt, indem man das kernmagnetische Resonanzspektrum jedes der so erhaltenen Produkte bestimmt. Am angenehmsten jedoch wird die geeignete stereochemische Konfiguration der vier Produkte erhalten, indem man die Sequenz des Auftretens der verschiedenen Reaktionsprodukte mit deren Struktur in Übereinstimmung bringt. Aufgrund der Unterschiede in den Bildungsgeschwindigkeiten jedes der verschiedenen epimeren Produkte wird das erste Produkt, das in der Reaktionsmischung erscheint, das 9ß,l lß-Epimere sein. Das zweite Produkt wird das 9ß,l la-Epimere sein, und das dritte Produkt das 9a, 1 la-Epimere, und schliesslich wird das vierte Produkt das 9a, 1 lß-Epimere sein.
Wenn man daher das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel beobachtet, können die relativen RrWerte jedes der Produkte für das ausgewählte Lösungsmittel bestimmt werden, und zwar in der Folge wie diese Produkte in der Reaktionsmischung in Erscheinung treten. Diese Dünnschichtchromatogramme können dann als Basis zur Bestimmung der epimerischen Konfiguration der reinen Produkte dienen, die mit Hilfe der Chromatographie erhalten werden.
Die Verbindung der Formel XXIV kann anderseits in die Verbindung der Formel XXVI, nämlich die Produkte des 9ß,llß-Dichlor-PGF-Typs umgewandelt werden, indem man eine Umsetzung mit Lithiumchlorid in derjenigen Weise durchführt, die für die Herstellung der Verbindung der Formel XXV, ausgehend von der Umsetzung der Verbindung der Formel XXIV, erhalten wird. Wenn man jedoch die Verbindung der Formel XXVI herstellt, dann ist das einzige Produkt, das aus der Reaktionsmischung erhalten wird, das spezielle Epimere das durch die Formel XXVI des Reaktionsschemas veranschaulicht wird, d.h. das Produkt des 9ß, 11 ß-Dichlor-PGF-Typs.
Wenn man das entsprechende 9a, 11 a- oder 9a, 11 ß- oder 9ß,l la-Epimere herstellen will, dann ist es nötig, dass man als Ausgangsmaterial die llß-PGFß-Verbindung bzw. die PGFß-Verbindung bzw. die 1 lß-PGFa-Verbindung einsetzt, die der PGFa-Verbindung der Formel XXI entspricht. Dementsprechend gelten die Arbeitsweisen des weiter vorne angegebenen Reaktionsschemas auch für die Umwandlung solcher Verbindungen in die verschiedenen hier beschriebenen Verbindungen des 9,11-Dichlor-PGF-Typs.
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Wenn die oben angegebenen Verbindungen in Form ihrer Ester hergestellt werden, und wenn die entsprechenden Säuren erwünscht sind, dann werden die Säuren durch Verseifung oder durch enzymatische Esterabspaltung erhalten. Es sei in diesem Zusammenhang auf die USA-Patentschrift Nr. 3 761 356 hingewiesen, in welcher eine Herstellung mit Hilfe einer Esterase beschrieben ist. Aus den so erhaltenen Säuren können die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze hergestellt werden, indem man die Säure mit der Base neutralisiert, die dem herzustellenden Salz entspricht.
Wenn man die neuen Amide des PG-Typs herstellen will, also diejenigen Verbindungen, in welchen Xj eine Gruppierung der Formel -COL3 ist, und wenn man die in der Parastellung substituierten Phenylester herstellen will, d.h. diejenigen neuen Verbindungen, in welchen X1 für eine Gruppierung der Formel -COOLs steht, dann erfolgt diese Herstellung zweckmässigerweise in der folgenden Weise:
Bezüglich der Herstellung der hier beschriebenen, in der Parastellung substituierten Phenylester können diese Verbindungen nach denjenigen Verfahrensmethoden hergestellt werden, die in der USA-Patentschrift Nr. 3 890 372 beschrieben sind. Dementsprechend wird nach dem bevorzugten, dort beschriebenen Arbeitsverfahren der in der Parastellung substituierte Phenylester hergestellt, indem man zuerst ein gemischtes Anhydrid herstellt, insbesondere unter Einhaltung der unten beschriebenen Arbeitsverfahren zur Herstellung derartiger Anhydride, die als erste Stufe bei der Herstellung von Aminoderivaten und Cycloaminoderivaten ebenfalls hergestellt werden.
Dieses so erhaltene Anhydrid des PG-Typs wird dann mit einer Lösung desjenigen Phenoles umgesetzt, das dem herzustellenden, in der Parastellung substituierten Phenylester entspricht. Diese Reaktion läuft vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amines, wie zum Beispiel Pyridin, ab. Sobald die Umwandlung vollständig ist, kann der in der Parastellung substituierte Phenylester nach üblichen Verfahren gewonnen werden.
Sobald man die Carbonsäuren des PGF-Typs hergestellt hat können die entsprechenden Carbonsäureamide nach einem der verschiedenen, in der Literatur beschriebenen Ami-dierungsverfahren hergestellt werden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3 981 868 hingewiesen, die am 21. September 1976 verölfent-licht wurde. In dieser Patentschrift wird die Herstellung von Aminoderivaten und Cycloaminoderivaten von freien Säuren des Prostaglandin-Typs beschrieben, die bezüglich der Aminogruppe und Cycloaminogruppe den erfindungsgemässen Amino- und Cycloaminoverbindungen entsprechen. Ferner sei auf die USA-Patentschrift Nr. 3 954 741 hingewiesen, in welcher die Herstellung von Carbonylaminoderivaten und Sulfonylaminoderivaten von freien Säuren des Prostaglan-din-Typs beschrieben ist.
Das bevorzugte Arbeitsverfahren, durch das die Amino-derivate und Cycloaminoderivate der Säuren des Prostaglandin-Typs hergestellt werden können, besteht darin, dass man zunächst die entsprechenden Säuren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride umwandelt. Nach diesem Arbeitsverfahren werden die freien Säuren des Prostaglandin-Typs zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und anschliessend mit einem leichten stöchiometrischen Überschuss des Chlorameisensäureesters umgesetzt, der dem herzustellenden gemischten Säureanhydrid entspricht.
Diejenige Aminbase, die zur Durchführung der Neutralisation bevorzugt ist, ist Triäthylamin, obwohl auch andere Amine wie zum Beispiel Pyridin, Methyldiäthylamin und ähnliche, in gleicher Weise angewandt werden können. Ferner ist ein üblicher und leicht zugänglicher Chlorameisensäureester, der zur Herstellung der gemischten Säureanhydride verwendet werden kann, der Chlorameisensäure-isobutylester, der auch als Isobutylchlorformat bezeichnet werden kann.
Die Herstellung der gemischten Anhydride läuft gewöhnlich nach üblichen Arbeitsmethoden ab, und dementsprechend werden im allgemeinen die freien Säuren des PGF-Typs sowohl mit der tertiären Aminbase als auch dem Chlorameisensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel vermischt, beispielsweise in wässrigem Tetrahydrofuran, und man lässt dann die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -10 °C bis +20 °C ablaufen.
Anschliessend kann das so erhaltene gemischte Säureanhydrid in das entsprechende Aminoderivat oder Cyclo-aminoderivat umgewandelt werden, indem man mit demjenigen Amin umsetzt, das dem herzustellenden Amid entspricht. In denjenigen Fällen, wo das einfache Amid hergestellt werden soll, also eine entsprechende Verbindung, in welcher die Aminogruppe eine Gruppe der Formel -NH2 ist, läuft die Aminherstellung bevorzugt ab, indem man Ammoniak zusetzt. Dementsprechend kann das entsprechende Amin oder eben der entsprechende Ammoniak mit dem gemischten Säureanhydrid bei einer Temperatur von -10 °C bis +10 °C oder einer etwa in diesem Bereich liegenden Temperatur vermischt werden, bis man sieht, dass die Umsetzung vollständig ist. Wenn man zur Amidherstellung stark flüchtige Amine verwendet, können mit Vorteil die entsprechenden Säureadditionssalze der Amine, wie zum Beispiel Methylaminhydrochlorid, anstelle der entsprechenden freien Aminbase, d.h. im genannten Fall anstelle von Methylamin, eingesetzt werden.
Anschliessend können die neuen Aminoderivate oder Cycloaminoderivate des PGF-Typs aus der Reaktionsmischung durch übliche Arbeitsverfahren gewonnen werden.
Auch die Carbonylaminoderivate und Sulfonylaminode-rivate der hier beschriebenen Verbindungen des PG-Typs können ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3 954 741 hingewiesen, in welcher Methoden beschrieben werden, nach welchen derartige Derivate hergestellt werden können. Nach diesem dort beschriebenen Arbeitsverfahren wird z.B. die freie Säure des Prostaglandin-Typs mit einem Carboxyacyl-isocyanat oder Sulfonylisocyanat umgesetzt, welches dem herzustellenden Carbonylaminoderivat oder Sulfonylamino-derivat entspricht.
Nach einem anderen, mehr bevorzugten Herstellungsverfahren werden die hier beschriebenen erfindungsgemässen Sulfonylaminoderivate hergestellt, indem man zunächst die gemischten Säureanhydride des PG-Typs herstellt, wobei zur Herstellung dieser Anhydride diejenigen Arbeitsverfahren angewandt werden, die oben für die Herstellung der Anhydride in der ersten Stufe der Herstellung der entsprechenden Aminoderivate oder Cycloaminoderivate beschrieben sind. Anschliessend wird dann das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamides mit dem gemischten Anhydrid und Hexa-methylphosphoramid umgesetzt. Aus der so erhaltenen Reaktionsmischung kann dann nach üblichen Arbeitsverfahren das reine Sulfonylaminoderivat des PG-Typs erhalten werden.
Das Natriumsalz des Sulfonamides, welches dem herzustellenden Sulfonylaminoderivat entspricht, wird z.B. gebildet indem man das entsprechende Sulfonamid mit alkoholischem Natriummethanolat (alkoholisches Natriummeth-oxid) umsetzt. Dementsprechend wird nach einer bevorzugten Arbeitsmethode methanolisches Natriummethanolat mit einer gleichen molaren Menge des Sulfonamides umgesetzt. Dann wird das Sulfonamid wie oben beschrieben mit
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dem gemischten Säureanhydrid umgesetzt, wobei man etwa 4 Äquivalente des Natriumsalzes pro Äquivalent des Anhydrides einsetzt. Es werden bei dieser Umsetzung Reaktionstemperaturen angewandt, die bei etwa oder in der Umgebung von 0 °C liegen.
Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen und Präparationen näher erläutert. Für diese Beispiele und Präparationen gelten die folgenden Angaben:
Alle Temperaturen werden in °C angegeben.
Die Infrarotabsorptionsspektren, also die IR-Spektren, wurden auf einem Infrarotspektrophotometer der Firma Perkin-Elmer, Modell 421, bestimmt. Wenn nicht ausdrücklich andere Angaben vorliegen, werden die Infrarotspektren an unverdünnten Proben, also reinen Proben, bestimmt.
Die Ultraviolettspektren wurden auf einem Spektro-photometer der Firma Cary, Modell 15, bestimmt.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren, also die NMR-Spektren, wurden auf einem Spektrophotometer Va-rian XL-100, A-60, A-60D oder T-60 bestimmt, und zwar anhand von Deuterochloroformlösungen mit Tetramethyl-silan als innerem Standard mit abnehmendem Feld (down-field).
Die Massenspektren wurden auf einem doppelt-fokusie-renden Massenspektrometer hoher Auflösung, nämlich dem CEC Modell 21-11 OB Double Focusing High Resolution Mass Spectrometer, oder auf einem einem Gaschromatographen nachgeschalteten Massenspektrometer aufgenommen, nämlich einem LKB Modell 9000 Gas-Chromatograph-Mass Spectrometer. Es werden Trimethylsilylderivate verwendet, falls nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden.
Bei der Durchführung von Säulenchromatographien wird mit dem Auffangen der Fraktionen des Eluates zu demjenigen Zeitpunkt begonnen, wo die Front des Elutionsmit-tels den Boden der Säule erreicht.
Unter dem Ausdruck «Kochsalzlösung» oder Kochsalzlauge werden hier gesättigte wässrige Lösungen an Natriumchlorid verstanden.
Wenn in der vorliegenden Beschreibung für die Durchführung einer Dünnschichtchromatographie das «A-IX-Lö-sungsmittelsystem» verwendet wird, dann ist darunter ein Lösungsmittelsystem zu verstehen, das aus einer Mischung von Essigsäureäthylester plus Essigsäure plus Cyclohexan plus Wasser im Mischungsverhältnis 90:20:50:100 aufgebaut ist, und zwar in der modifizierten Form, die von M. Hamberg und B. Samuelsson, in J. Biol. Chem. 241,257 (1966) beschrieben wird.
Unter dem Ausdruck «Skellysolve-B (SSB)» ist eine Mischung aus isomeren Hexanen zu verstehen.
Unter dem Ausdruck «Silicagel-Chromatographie», wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, versteht man auch die Elution, das Auffangen von Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen miteinander, aus denen man nach der Prüfung mit der Dünnschichtchromatographie sieht, dass sie das reine Produkt enthalten, d.h. das Produkt ist frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen.
Die Schmelzpunkte wurden auf einem Schmelzpunktapparat nach Fisher-Johns oder nach Thomas-Hoover bestimmt.
Unter der Abkürzung «DDQ» versteht man 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon.
Präparation I:
Herstellung des PGF2a-15-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-äther-methylesters.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XXII, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
X2 ist eine Gruppe der Formel -COOCH3,
Zj steht für die Gruppierung der Formel cis-CH = CH-(CH2)3-
Yt bedeutet die Gruppierung trans-CH=CH-,
M(j stellt die Struktur
H OS i (CH3 ) 2^tert. -C^
dar,
In der Gruppierung Lx stellen die Reste R3 und R4 beide Wasserstoffatome dar,
R, ist der n-Butylrest.
Reaktionsstufe A:
Eine Lösung von 4,64 g an dem PGF2a-Methylester wird in 300 ml Benzol gelöst und man behandelt diese Lösung mit 1,43 g an auf Rückflusstemperatur erhitzte n-Butylborsäure (n-butyl-boronoc acid). Dann wird das Wasser entfernt und die Mischung während weiteren 2 Vi Stunden unter Rück-fluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird dann mit 20 ml Dimethylformamid behandelt und die Reaktionsmischung während weiteren 30 Minuten auf der Rückflusstemperatur belassen. Anschliessend wird dann die erhaltene Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 3,4 g an Imidazol und 3,77 g an tert.-Butyldimethylsilylchlorid behandelt. Das Benzo wird dann entfernt, indem man unter vermindertem Druck eine Konzentrierung bei 40 °C vornimmt, und der erhaltene Rückstand wird 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 35 bis 40 °C gerührt.
Reaktionsstufe B:
Das aus der Reaktionsstufe A erhaltene Produkt wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 170 ml Aceton, 1,2 g Natriumbicarbonat und 35 ml einer 30prozentigen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid behandelt. Diese Mischung wird dann bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt und anschliessend gibt man 170 ml Wasser zu, und das Aceton wird durch Konzentrierung unter vermindertem Druck teilweise entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt und die Essigsäureäthylester-Extrakte werden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird dann die Mischung filtriert und das Filtrat eingeengt, um den Essigsäureäthylester zu entfernen. Man erhält dabei 5,97 g des im Titel genannten Produktes in Form eines farblosen Öles.
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel zeigt die Verbindung bei Verwendung einer Mischung aus Essigsäureäthyläther + Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 75:25 als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,68.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum werden Absorptionen bei 5,44,4,35-3,78, 3,63 und 0,87 5 beobachtet.
Präparation II:
Herstellung des PGF2a-9,l l-Bis(p-toluolsulfonat)methyl-
esters.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XXIV, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:
X2, Zl5 Yj, Lj und R7 haben die gleiche Bedeutung wie in Präparation I,
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Rai ist der p-Toluylrest, und M! bedeutet die folgende Struktur
Reaktionsstufe A:
Eine Lösung von 2,41 g des Reaktionsproduktes aus der Präparation I in 25 ml Pyridin wird mit 7,6 g an p-Toluol-sulfonylchlorid behandelt, welches als Feststoff zugesetzt wird. Die erhaltene Mischung wird dann bei Zimmertemperatur während 48 Stunden gerührt, und das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie beobachtet. Sobald die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird die Reaktionsmischung in 125 ml Wasser eingegossen und man schüttelt mit 500 ml Diäthyläther aus. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und nacheinander mit 2-normaler kalter wässriger Chlorwasserstoffsäure und Eis gewaschen, bis die Waschwasser sauer sind, und dann mit einer mit Natriumchlorid gesättigten Kaliumbisulfatlösung, anschliessend mit einer lOprozentigen wässrigen Natriumbi-carbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung. Anschliessend wird dann die ätherische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um den Diäthyläther zu entfernen. Man erhält dabei 4,4 g an dem rohen PGF2a-9,l l-Bis(p-toluolsulfonat)-15-(t-butyldimethylsilyl)äthermethylester. Ein Teil dieses rohen Öles, nämlich 3,83 g, werden dann auf 400 g einer Silica-gelsäule unter Druck chromatographiert. Die Säule wird dann mit 20 und schliesslich 25% an Essigsäureäthylester in Skellysolve B eluiert, wobei man 2,93 g des reinen Produktes der Formel XXIII in Form eines Öles erhält.
Bei der Durchführung der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel zeigt diese Verbindung bei Verwendung von Essigsäureäthylester und Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 25:75 als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,32.
Bei der kernmagnetischen Resonanz werden Absorptionen bei 7,58,4,95,4,58,4,04, 3,65 und 0,85 5 beobachtet.
Reaktionsstufe B:
Eine Lösung von 3,95 g des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe A in 40 ml einer Lösungsmittelmischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Als Lösungsmittelmischung wurde eine Mischung aus Essigsäure + Wasser + Tetrahydrofuranim Mischungsverhältnis von 3:1:1 verwendet. Nach diesem Rührvorgang gibt man 450 ml an Wasser zu und schüttelt dann die Mischung mit Diäthyläther aus. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und dann mit einer lOprozentigen wässrigen Natrium-carbonatlösung und festem Natriumcarbonat behandelt, wobei man in einem Eisbad rührt. Sobald dann die Mischung neutral oder leicht basisch wird, trennt man die ätherische Schicht von der wässrigen Schicht, und die wässrige Schicht wird mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Schichten werden dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich wird aus dem Filtrat der Diäthyläther durch Einengung unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält dabei 3,35 g des im Titel genannten Produktes der Formel XXIV in Form eines Öles.
Es wurde eine Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 40:60 als Laufmittel durchgeführt, und dabei zeigte die fragliche Verbindung einen Rf-Wert von 0,27.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurden Absorptionen bei 7,55, 5,35,4,93,4,55, 3,94,2,44 und 0,88 8 festgestellt.
Präparation III:
Herstellung des PGF2a-9,l l-Bis(methansuIfonat)-methyl-
esters.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XXIV, wobei die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:
X3, Z1; Yl5 M1? Lt und R7 haben die gleiche Bedeutung wie in Präparation II,
R3i bedeutet den Methylrest.
Reaktionsstufe A:
Eine Lösung von 2,03 g des Reaktionsproduktes aus Präparation I in 20 ml Pyridin wird tropfenweise mit 2,6 ml an Methansulfonylchlorid bei Zimmertemperatur behandelt. Die erhaltene Mischung wird dann 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und das Fortschreiten der Reaktion wird anhand von Tests mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel beobachtet. Die Reaktionsmischung wird dann in Eiswasser und Diäthyläther eingegossen und die ätherische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird anschliessend mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die ätherischen Schichten werden miteinander vereinigt und dann mit eiskalter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, bis sie sauer sind, und anschliessend wäscht man dann mit einer lOprozentigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung in Wasser. Anschliessend wird dann die Ätherschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und der Diäthyläther unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 2,27 g eines gelben Öles erhält. Das gelbe Öl ist der rohe PGF2a-9,ll-Bis(methansulfonat)-15-(5-butyldimethylsilyl)-äthermethyl-ester.
Dieses rohe Produkt, welches der Formel XXIII entspricht, wird dann unter Verwendung von 250 g Silicagel chromatographiert, wobei man mit 35% Essigsäureäthylester in Hexan eluiert, und dabei 1,84 g des rohen, oben genannten Produktes erhält.
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel hat das Produkt einen Rf-Wert von 0,37.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurden Absorptionen bei 5,43, 5,02,4,77,4,06, 3,59,2,98,2,93 sowie auch bei etwa 0 S beobachtet.
Reaktionsstufe B:
Es wurde das in Präparation II, Reaktionsstufe B, beschriebene Arbeitsverfahren durchgeführt, und dabei wurde das aus der obigen Reaktionsstufe A erhaltene Produkt in das im Titel genannte reine Produkt übergeführt.
Präparation IV:
Herstellung des I lß-PGF2ß-9,l l-Bis(p-toluolsulfonat)-methylesters.
Reaktionsstufe A:
39,36 g des 1 lß,PGF2ß-Methylesters werden nach dem Arbeitsverfahren aus Präparation II, Reaktionsstufe A, in den 1 lß-PGF2ß-15-(tert.-ButyldimethyIsilyläther)-methyl-ester umgewandelt, und man erhält dabei 48,68 g dieses Produktes. Bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Aceton und Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 1:4 als Laufmittel zeigt dieses Material einen RrWert von 0,30.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurden Absorptionen bei 5,76, 5,19,4,33, 3,73, 3,65 und 0,88 8 festgestellt.
Reaktionsstufe B:
Es wurde das in Präparation II beschriebene Verfahren durchgeführt, und nach diesem Verfahren wurden 43,7 g des
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Produktes aus der obigen Reaktionsstufe A in den 11 ß-PGF2 ß-9,11 -Bis(p-toluolsulfonat)-15-(tert.-butyldimethyl-silyläther)-methylester umgewandelt, wobei man 59,18 g dieses Methylesters erhielt.
Dieses Produkt zeigte bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureäthylester in Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 2:3 als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,60.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurden Absorptionen bei 7,53, 5,46, 5,23,4,82,4,63,4,06, 3,65, 2,44 und 0,83 5 festgestellt.
Reaktionsstufe C:
Es wurde dasjenige Verfahren durchgeführt, das in Präparation II, Reaktionsstufe B, beschrieben ist. Nach diesem Verfahren wurden 29,18 g des Reaktionsproduktes aus der oben angeführten Reaktionsstufe B in den 11 ß-PGF2ß-9,11-Bis(p-toluolsuIfonat)-methylester umgewandelt, und zwar erhielt man eine Ausbeute von 22,86 g an diesem Produkt, das in Form eines farblosen Öles gewonnen wurde, welches dann beim Stehenlassen kristallisierte.
Bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Aceton plus Hexan im Mischungsverhältnis von 1:4 als Laufmittel zeigte dieses Produkt einen Rf-Wert von 0,11.
Eine Probe des kristallisierten Produktes, nämlich 1,23 g desselben, wurde aus Diäthyläther und Hexan umkristallisiert, und man erhielt dabei 0,87 g an weissen Kristallen. Diese besassen einen Schmelzpunkt von 58 bis 60 °C.
Im Infrarotspektrum wurden charakteristische Absorptionen bei 3580,1735, 1595 und 1495 cm-1 festgestellt.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurden Absorptionen bei 7,53, 5,48, 5,22,4,80, 3,65,2,44, und 0,88 S beobachtet.
Beispiel 1:
Herstellung des 9a,lla-Dibrom-9,ll-didiesoxy-PGF2-methylesters, sowie des 9a, 11 ß-Dibrom-9,11 -didesoxy-PGF2-methylesters, sowie des 9ß,lla-Dibrom-9,ll-didesoxy-PGF2-methylesters, sowie des 9ß,llß-Dibrom -9,1 l-didesoxy-PGF2-methylesters.
Die im Titel genannten Verbindungen entsprechen der Formel XXV, wobei die angegebenen Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:
X3 ist eine Gruppierung der Formel -COCH3, Z j bedeutet die Gruppierung der Struktur cis-CH=CH-(CH2)3-
W3 und W4 bedeuten Bromatome,
Yi ist die Gruppierung der Formel trans-CH=CH-,
Mj bedeutet die folgende Struktur:
\c *oh,
In der Gruppierung L1 sind sowohl der Rest R3 als auch der Rest R4 Wasserstoffatome,
R7 ist der n-Butylrest.
Reaktionsstufe A: 7,8 g an Lithiumbromid werden unter Kühlung und unter Anwendung einer Stickstoffatmosphäre zu 75 ml an trok-kenem Dimethylformamid zugegeben. Diese Mischung wird dann mit 3,0 g der im Titel der Präparation II genannten Verbindung in 15 ml Dimethylformamid behandelt. Die so erhaltene Mischung wird anschliessend 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65 °C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 180 ml Eiswasser eingegossen. Die wässrige Schicht wird dann mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein dunkelrotes Öl er-5 hält.
Ein Anteil dieses Öles, und zwar etwa 2/3 desselben, werden dann auf 132 g einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei man eine Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie durchführt. Eine Probe in Benzol wird auf die Säule zur 10 Durchführung der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie aufgetragen und die Elution wird mit Aceton plus Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 3:17 vorgenommen. Anschliessend wird dann das restliche eine Drittel des erhaltenen dunkelroten Öles unter den oben beschriebenen Bedin-15 gungen der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie chromatographiert. Ferner wird dann das teilweise umgesetzte Produkt, das bei der chromatographischen Trennung erhalten wird, anschliessend weiter mit Lithiumbromid in derjenigen Weise, die oben beschrieben ist umgesetzt, und beim 20 chromatographieren des so erhaltenen Produktes erhält man zusätzliche Mengen des im Titel genannten Produktes. Dementsprechend werden die folgenden Produkte erhalten:
B. Der9a,llß-Dibrom-9,ll-didesoxy-PGF2-methylester,
C. Der 9ß, 1 la-Dibrom-9,1 l-didesoxy-PGF2-methylester 25 (von diesem Produkt werden 650 mg erhalten).
Bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Aceton plus Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 1:4 als Laufmittel zeigt dieses Material einen Rf-Wert von 0,33. Das Massenspektrum hoher Auf-30 lösung des Trimethylsilylderivates dieses Produktes zeigt einen Peak bei 564,1250, und es werden weitere Peaks bei 549, 533, 521,493,485,413 und 333 festgestellt.
D. Der 9a, 1 la-Dibrom-9,1 l-didesoxy-PGF2-methylester.
Es wurden 168 mg dieses Produktes erhalten.
35 Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Aceton und Skellysolve B im Mischungsverhältnis 1:4 lieferte dieses Produkt einen Rf-Wert von 0,27. Das Massenspektrum hoher Auflösung des Trimethylsilylderivates zeigt einen Peak bei 564,1272, wobei 40 andere Peaks an denjenigen Stellen auftraten, die für das unter C erwähnte Produkt genannt wurden.
E. Der 9ß,l 1 ß-Dibrom-9,1 l-didesoxy-PGF2-methylester.
Es wurden 220 mg dieses Produktes erhalten.
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Das erwähnte Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Aceton plus Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 1:4 einen Rf-Wert von 0,25. Das Massenspektrum mit hoher Auflösung des Trimethyl-50 silylderivates dieses Produktes zeigt einen Peak bei 564,1261, wobei andere Peaks an den gleichen Stellen auftreten, wie bei dem unter C beschriebenen Produkt erwähnt wurden.
Unter Einhaltung des in Beispiel 1 erwähnten Verfahrens kann man jede der verschiedenen Verbindungen der Formel 55 XXV, also der 9,11-Dibrom-Verbindungen, in Form der Carbonsäureester der Carbonsäureamide oder als primäre Alkohole oder als Amine erhalten, und zwar unter Verwendung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, die der Formel XXIV entsprechen.
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Wenn man das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren durchführt, jedoch eines der Ausgangsmaterialien der Formel XXIV verwendet, die oben beschrieben wurden, und anstelle des Lithiumbromides jetzt Lithiumjodid verwendet, 65 dann erhält man die Verbindungen der Formel XXV in Form der entsprechenden 9,11-Dijod-Produkte, und zwar wieder in Form der Carbonsäureester, als Amide, als primä-• re Alkohole oder als Amine.
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Beispiel 2:
Herstellung von 9ß,l lß-Dibrom-9,1 l-didesoxy-PGF2.
Eine Suspension von 4 g an der Plexaura homomalla (Esper, 1792, Forma S) in 40 ml Wasser wird mit 400 mg an dem 9ß,llß-Dibrom-9,1 l-didesoxy-PGF2-methylester, gelöst in 1,2 ml an 95prozentigem Äthanol, behandelt. Die Plexaura homomalla (Esper, 1972, Forma S) ist in Beispiel 1 der USA-Patentschrift Nr. 3 761 356 beschrieben.
Die so erhaltene Reaktionsmischung wird dann bei Zimmertemperatur 104 Stunden lang gerührt, und nach dieser Zeit zeigt eine mit Silicagel durchgeführte Dünnschichtchromatographie, unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester in Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 3:1 als Laufmittel, durch ihren Rf-Wert an, dass die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist. Anschliessend wird dann die Reaktionsmischung 68 Stunden lang bei 8 °C gelagert. Danach arbeitet man die so erhaltene Reaktionsmischung auf, indem man 80 ml Aceton zusetzt, und dann während weiteren 30 Minuten rührt. Die so erhaltene Mischung wird dann filtriert und das Korallen-Enzympulver mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Die Filtrate werden dann miteinander vereinigt und das Aceton unter vermindertem Druck entfernt. Der wässrige Rückstand wird anschliessend auf einen pH-Wert von unterhalb von 3 unter Verwendung von lOprozentigem Natriumbisulfat in Anwesenheit von Diäthyläther angesäuert. Anschliessend wird die ätherische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dann mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 374 mg eines blassgelben Öles erhält. Dieses Öl wird dann auf 40 g eines mit Säure gewaschenen Silicagesl chromatographiert, wobei die Chromatographiesäule unter Verwendung von 20% Essigsäureäthylester in Skellysolve B gefüllt wurde. Als Elutionsmittel wurden Mischungen von Essigsäureäthylester und Skellysolve B mit einem Gehalt an Essigsäureäthylester von anfänglich 20%, der schliesslich auf 80% gesteigert wurde, verwendet, wobei man 320 mg der reinen, im Titel genannten Säure erhielt. Es wurde aus einer Mischung aus Diäthyläther und Hexan umkristallisiert, und man erhielt dabei 234 mg an weissen Kristallen. Der Schmelzpunkt dieser Kristalle lag im Bereich von 71 bis 71,5 °C.
Bei der Durchführung einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 3:1, wobei das Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel durchgeführt wurde, erhielt man einen Rf-Wert von 0,39.
Beim Infrarotspektrum zeigten sich charakteristische Absorptionen bei 3320,2720,2620,1705,1025 und 965 cm"1.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurden Absorptionen bei 5,55,4,40,4,21, 3,95 und 0,8 5 beobachtet.
Unter Anwendung des Arbeitsverfahrens gemäss Beispiel 1 kann jede der Äthylesterformen der verschiedenen Verbindungen der Formel XXV in die entsprechenden freien Carbonsäuren umgewandelt werden.
Beispiel 3:
Herstellung des 9ß,llß-Dichlor-9,ll-didesoxy-PGF2-methylesters.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel XXVI, wobei die Substituenten X3, Zlt Ml5 L! und R7 die in Beispiel 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Verfahrensstufe A:
Eine Lösung von 2,11 g an Lithiumchlorid in 150 ml Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,688 g des im Titel von Präparation II genannten Produktes in 9 ml Dimethylformamid behandelt. Man erhitzt dann die Reaktionsmischung 2 Vi Stunden lang auf 65 °C. Anschliessend wird die erhaltene Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt und in eine Lösung von 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung sowie 300 ml Wasser eingegossen. Die wässrige Schicht wird dann mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die ätherischen Extrakte werden miteinander vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Schliesslich filtriert man ab und konzentriert unter vermindertem Druck, wobei man 2,06 g eines bernsteinfarbenen Öles erhält. Das Öl wird dann auf 150 g Silicagel chromatographiert, wobei die Säule unter Verwendung von 5% Aceton in Skellysolve B gefüllt wurde. Als Elutionsmittel verwendete man Mischungen aus Aceton und Skellysolve B, wobei der Acetongehalt dieser Mischungen von anfänglich 5% auf 10% Aceton gesteigert wurde. Man erhielt dabei 589 mg des reinen im Titel genannten Produktes.
Dieses Produkt zeigte bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von 40% Essigsäureäthylester in Skellysolve B einen Rf-Wert von 0,56.
Das Massenspektrum hoher Auflösung des Trimethylsilylderivates dieses Produktes zeigte einen Peak bei 476,2279. Weitere Peaks wurden bei 461,441,433,405, 369 und 199 beobachtet.
Im Infrarotspektrum konnten charakteristische Absorptionen bei 3440,2940,2860 und 1740 cm"1 festgestellt werden.
Reaktionsstufe B:
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden 300 mg des aus der Reaktionsstufe A erhaltenen Produktes, welches die im Titel genannte Verbindung in Form des Methylesters ist, in die freie Carbonsäure übergeführt. Bei der fraglichen freien Carbonsäure handelt es sich wieder um die im Titel genannte Verbindung, jedoch in Form der freien Carbonsäure, und man erhielt bei dieser Umwandlung 214 mg der freien Carbonsäure, die beim Stehenlassen auskristallisierte.
Die freie Carbonsäure zeigte bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Skellysolve B im Mischungsverhältnis 3:1, einen Rf-Wert von 0,44.
Das Massenspektrum hoher Auflösung des entsprechenden Trimethylsilylderivates zeigte einen Peak bei 534,2500. Weitere Peaks wurden bei 519,499,463,447,427, 391 und 199 cm"1 beobachtet.
Im Infrarotspektrum konnten charakteristische Absorptionen bei 3360-3000,2920,2860,2660,1710,1055 und 1020 cm"1 festgestellt werden.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurden Absorptionen bei 6,39, 5,55,4,54, 3,61 und 0,89 8 beobachtet.
Beispiel 4:
Herstellung des 9a,lla-Dichlor-9,ll-didesoxy-PGF2-methylesters und der entsprechenden freien Säure.
Reaktionsstufe A:
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsverfahren wurden 3,81 g an dem im Titel der Präparation IV genannten Produkt in den im Titel des vorliegenden Beispiels genannten Methylester umgewandelt, und man erhielt dabei 1,487 g dieses Methylesters.
Der so erhaltene Methylester zeigte bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung aus Aceton und Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 1:4 als Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,28, und bei
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der Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 2:3 als Laufmittel einen Rf-Wert von 0,74. Das Trimethylsilylderivat des Produktes zeigte beim Massenspektrum mit hoher Auflösung einen Peak bei 476,2279. Weitere Peaks wurden bei 461,441,433,405, 369 und 199 beobachtet.
Im Infrarotspektrum wurden charakteristische Absorptionen bei 3440,2940,2920,2860 und 1740 cm"1 festgestellt.
Reaktionsstufe B:
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde der im Titel genannte Methylester, der nach der obigen Reaktionsstufe A erhalten wurde, in die im Titel genannte freie Säure umgewandelt. Dabei wurden 405 mg des aus der Reaktionsstufe A erhaltenen Methylesters in 287 mg der freien Säure umgewandelt, welche beim Stehen kristallisierte. Anschliessend wurde dann die im Titel genannte freie Säure aus Diäthyläther in Pentan umkristallisiert, und man erhielt dabei 220 mg der reinen freien Säure in Form von weissen Kristallen. Die Kristalle zeigten einen Schmelzpunkt von 40 bis 42 °C.
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel zeigte diese Säure bei der Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Skellysolve B plus Essigsäureäthylester plus Essigsäure im Mischungsverhältnis von 10:9:1 einen Rf-Wert von 0,72.
Das Trimethylsilylderivat zeigt bei dem Massenspektrum mit hoher Auflösung einen Peak bei 519,2299. Weitere Peaks umfassen den Peak des Molekularions bei 534, und weitere Peaks bei 499,491,483,463,447,435 und 427.
Das Infrarotspektrum zeigte charakteristische Absorptionen bei 3400, 3000,2630 und 1700 cm"1.
Beispiel 5:
Herstellung des 9ß, 1 lß-Dichlor-9,11-didesoxy-l 5-methyl-PGF2-methylesters.
Reaktionsstufe A:
Der im Titel des Beispiels 3 genannte Methylester wird bei 8 °C während 250 Tagen gelagert und dann wird die erhaltene Substanz chromatographiert, wobei man mit einer Mischung aus Äthylacetat in Skellysolve B im Mischungsverhältnis von 1:4 eluiert. Man erhält dabei den 9ß,l lß-Dichlor-9, 11 -didesoxy-15-dehydro-PGF2-methylester.
Dieses Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 3:7 als Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,43.
Bei der Infrarotspektroskopie wurden charakteristische Absorptionen bei 1740, 1720, 1680 und 1640 cm"1 beobachtet. Anderseits wird diese Verbindung des 15-Dehydro-PGF-Typs durch Oxydation mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzo-chinon erhalten.
Reaktionsstufe B:
1,42 g des aus der Reaktionsstufe A erhaltenen Produktes werden in 300 ml Diäthyläther gegeben, und man kühlt unter Verwendung einer Mischung aus Eis und Methanol. Die so erhaltene Lösung wird dann mit 2,4 ml einer 2,95molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther behandelt. Die dabei erhaltene Mischung wird dann bei der Temperatur des Eisbades 50 Minuten lang gerührt und dann in eine kalte gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung eingegossen. Dabei bilden sich Schichten, die voneinander getrennt werden, und die wässrige Schicht wird mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Sämtliche ätherischen Schichten werden miteinander vereinigt und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,44 g eines rohen Öles erhält. Dieses rohe Öl wird dann auf Silicagel chromatographiert, und man eluiert mit 20% Essigsäureäthylester in Hexan. Dabei erhält man 1,07 g des reinen im Titel genannten Produktes.
Dieses Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Essigsäureäthylester im Mischungsverhältnis von 7:3 als Laufmittel, einen Rf-Wert von 0,41.
Das Trimethylsilylderivat dieses Produktes liefert im Massenspektrum mit hoher Auflösung einen Peak bei 475,2238. Ferner wird dort ein schwacher Peak des Moleku-lariones bei 490 beobachtet, und weitere Peaks wurden bei 419, 383, 317 und 187 gefunden.
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man jedes der verschiedenen Produkte der Formel XXVI aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien der Formel XXIV. Ausserdem werden nach dem Verfahren des Beispiels 4 jedes der verschiedenen 9a, 1 la-Dichlor-PGF-Produkte erhalten, welche der Formel XXVI der 9ß,llß-Dichlor-PGF-Produk-te entsprechen.
Wenn man ferner die PGFß-9,1 l-Bis(p-toluolsulfonate) verwendet, dann erhält man die entsprechenden Produkte des 9a, 1 lß-Dichlor-PGF-Typs, welche den Produkten des 9ß,llß-Dichlor-PGF-Typs der Formel XXVI entsprechen.
Wenn man schliesslich die 11 ß-PGFa-9,11 -Bis(p-toluol-sulfonate) verwendet, dann erhält man jede der verschiedenen Verbindungen des 9ß,l la-Dichlor-PGF-Typs, die den Produkten des 9ß,l lß-Dichlor-PGF-Typs der Formel XXVI entsprechen.
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- 636 3312PATENTANSPRÜCHE 1. Dem Prostaglandin analoge, therapeutisch aktive Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel III,CH2-Zi-XiI I Iaufweisen, in welcherW! und W2 miteinander gleich sind und Chloratome, Bromatome oder Jodatome bedeuten,Yj für eine Gruppierung der folgenden Formeln trans-CH=CH-, -C=C-, oder -CH2CH2- steht, M[ eine Gruppierung der folgenden StrukturenRs oderOHin welchenR5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, darstellt,Li entweder eine Gruppierung der FormelR3 R*oder eine Gruppierung der Formel oder eine Mischung aus Gruppierungen der Formelnund r3(9) tjrCH2-(CH2,g-oderJpO-(CHa)g-(10)5 steht, wobei in diesen Gruppierungen g 1 oder 2 oder 3 ist,R7 eine der folgenden Gruppierungen (l)-(CH2)m-CH3,(2)(t).oder1520(5) "(CH;(t):darstellt, in welchen h 0,1,2 oder 3 ist,m einen Wert von 1 bis 5 bedeutet,T für ein Chloratom, ein Fluoratom, dieTrifluormethyl-25 grappe, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen steht, und s 0,1,2 oder 3 bedeutet, wobei die verschiedenen Sub-stituenten T miteinander gleich oder voneinander ver-30 schieden sind, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und unter der weiteren Voraussetzung, dass R7 für eine Gruppierung der Formel35ist, wobei in diesen GruppenR3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der beiden Reste R3 oder R4 ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere dieser beiden Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist,Zj für eine der folgenden Gruppierungen(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-(5)-(CH2)3-(CH2)g-CF2-(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,(7) -C=C-CH2-(CH2)g-CH2-,(8) -CH2-Cs C-(CH2)g-CH2-in welcher T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, nur dann steht, wenn die Reste R3 und R4 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutung von Wasserstoffatomen oder Methylgruppen aufweisen, und 45 Xj für eine der folgenden Gruppierungen steht:(1) eine Gruppierung der Formel -COORx, in welcher Rj ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrestmit 7 bis so einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylre-sten mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Kation ist,55 (2) eine Gruppierung der Formel -CH2OH,(3) eine Gruppierung der Formel-CH2NL2L3, in welcher L2 und L3 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Gruppierungen der Formel -COOR^ in welcher R2 die unter (1) angegebene60 Bedeutung besitzt, sind,(4) Gruppierungen der Formel -COL4, in welchen L4 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:(a) eine Aminogruppe der Formel -NR2iR22, in welcher R21 und R22 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis ein-65 schliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, Phenylre-ste, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen, oder Alkylreste mit 13636331bis einschliesslich 3 KohlenstofFatomen substituiert sind, oder Phenylreste, die mit Hydroxycarbonylgruppen oder Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, bedeuten,(b) Cycloaminogruppen, die die folgenden Strukturen besitzen:R2 1;R22r-22oder22in welchen R21 und R22 die unter (a) angegebenen Bedeutungen besitzen,(c) Carbonylaminogruppen der Formel -NR23COR2i, in welchen R23 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R21 die unter (a) angegebene Bedeutung besitzt,(d) Sulfonylaminogruppen der Formel-NR23S02R21, in welchen R21 und R23 die unter (c) angegebene Bedeutung aufweisen, oder(5) eine Gruppierung der Formel -COOL5, in welcher L5 ein in der Parastellung substituierter Phenylrest ist, der die folgenden Formeln0J~\. ®>nh-cr24 ,0-O0-'"r25 *5055-0*0-R20s oder60 aufweist, wobei in diesen FormelnR24 ein Methylrest, ein Phenylrest, ein Acetamido-phenylrest, ein Benzamidophenylrest oder eine Aminogrup-pe der Formel -NH2 ist,R25 für einen Methylrest, einen Phenylrest, eine Amino-65 gruppe der Formel -NH2 oder eine Methoxygruppe steht, undR26 ein Wasserstoffatom oder eine Acetamidogruppe bedeutet.636 331
- 2. Dem Prostaglandin analoge Verbindung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr X! eine Gruppierung der Formel -COORi ist.
- 3. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr M! eine Gruppierung der FormelKs OHist.
- 4. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Yj für die folgende Gruppe trans-CH=CHsteht.
- 5. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Zi für eine Gruppe der Formel-(CH2)3-(CH2)B-CH2-steht.
- 6. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 9a, 11a-s Dichlor-9,1 l-didesoxy-PGFi ist.
- 7. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr Zi eine Gruppierung der Formel io cis-CH=CH-CH2(CH2)g-CH2-ist.
- 8. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr R7 die Gruppierung der Formel-(CH2)m-CH3 ist.15 9. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr sowohl W1 als auch W2 die Bedeutung eines Chlorato-mes besitzen.
- 10. Dem Prostaglandin analoge Verbindung nach Patent-20 anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 9a, 11a-Dichlor-9,ll-didesoxy-PGF2 ist.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |