<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prost-5-en-13-in-car- bonsäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder das Kation einer pharmazeui tisch annehmbaren Base darstellt, das Symbol --------- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist und hiebei, falls das Symbol eine Doppelbindung darstellt, Rl Wasserstoff ist und Ra und Ra zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, wogegen, falls das Symbol eine Einfachbindung ist, Ru die Hydroxygruppe ist und einer der Reste R : und Rs Wasserstoff und der andere dieser Reste die Hydroxygruppe bedeutet oder R ; :
und Ra gemeinsam für einen Oxo-Sauerstoff stehen, einer der Reste R und R 5 Wasserstoff und der andere die Hydroxygruppe ist, einer der Reste R6 und R, Wasserstoff und der andere eine 16 (S)- oder 16 (R)-Alkylgruppe mit 1 bis 14 C-Atomen darstellt, n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist und die an die in 8-Stellung und in 12-Stellung gebundenen Seitenketten zueinander in trans-Stellung stehen.
Die Doppelbindung in 5 (6)-Stellung ist eine cis-Doppelbindung.
EMI1.2
des Ringes oder oberhalb der Kette stehen und die durch eine Wellenlinie (^) veranschaulichten Valenzstriche besagen, dass die zugehörigen Gruppen entweder in a-Stellung, also unterhalb der Ebene des Ringes, oder in ss-Stellung, also oberhalb der Ebene des Ringes, stehen.'
In der DE-OS 2318785 ist zwar auch ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prost-5-en- - 13-in-carbonsäurederivaten beschrieben, jedoch sind dort Isomerien in 16-Stellung nicht unterschieden. Erfindungsgemäss werden daher 16 (R)- oder 16 (S)-Alkylverbindungen hergestellt, wogegen nach der DE-OS 2318785 racemische Gemische, also 16 (RS)-Verbindungen erhalten werden.
Wie bereits oben erwähnt, müssen die an das in 8-Stellung befindliche Kohlenstoffatom und die an das in 12-Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundenen Seitenketten relativ zueinander in trans-Stellung stehen, d. h. dass diese Seitenketten nicht gleichzeitig a-Stellung oder ss -Stellung einnehmen können, falls sich eine der Seitenketten in a-Stellung und die andere dieser Ketten in ss-Stellung, und umgekehrt, befinden.
EMI1.3
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Es ergibt sich weiters, dass, falls das Symbol---------eine Doppelbindung darstellt und damit R, Wasserstoff bedeutet, dieses an ein nunmehr nicht mehr asymmetrisches Kohlenstoffatom i gebundene Wasserstoffatom nur mehr eine einzige Lage, u. zw. in der Ebene des Ringes, einnehmen und daher sich weder in -Stellung, also unterhalb der Ebene des Ringes, noch in ss -Stellung, also oberhalb der Ebene des Ringes, befinden kann.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen stellen somit entweder optisch aktive
Verbindungen einer der allgemeinen Formeln
EMI2.2
worin Ra Wasserstoff und Ra die Hydroxygruppe bedeutet oder Ra und Rs für einen Oxosauerstoff stehen, bzw.
EMI2.3
worin R2 die Hydroxygruppe ist und R3 Wasserstoff bedeutet oder R2 und R3 zusammen für einen Oxosauerstoff stehen, bzw. ein Gemisch von optisch aktiven Verbindungen der obigen Formeln, oder optisch aktive Verbindungen einer der allgemeinen Formeln
EMI2.4
bzw. ein Gemisch von solchen optisch aktiven Verbindungen dar, wobei Gemische von optisch aktiven Verbindungen der obigen Formeln nur Epimeren bezüglich anderer optisch aktiver Zentren als dem die Reste R, und R 7 tragenden C-Atom enthalten können.
<Desc/Clms Page number 3>
Soferne im folgenden von die Reste Re und R7 enthaltenden Verbindungen die Rede ist, sind darunter stets auch Gemische von optisch aktiven Verbindungen zu verstehen, die nur Epimeren bezüglich anderer optisch aktiver Zentren als dem die Reste Ru und R7 tragenden C-Atom enthalten können.
Falls R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen ist, handelt es sich vorzugsweise um die Methylgruppe, die Äthylgruppe oder die Heptylgruppe, wobei n vorzugsweise gleich ist 3 oder 4.
Die Alkylgruppen können verzweigtkettig oder geradkettig sein.
Beispiele für Kationen pharmazeutisch annehmbarer Basen sind entweder Metallionen, z. B.
Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumionen, oder Kationen organischer Amine, z. B. von Trialkylaminen.
EMI3.1
:hydro-PGEs), 16S-Methyl-5c-9-oxo-11α,15R-dihydroxy-prost-5-en-13-in-carbonsäure (oder (16S-Methyl-13, 14-de- hydro-15-epi-PGE.), 16R-Methyl-5c-9-oxo-11α,15R-dihydroxy-prost-5-en-13-in-carbonsäure (oder 16R-Methyl-13, 14-de- hydro-15-epi-PGE.),
EMI3.2
15S-dihydroxy-8, 12-diiso-prost-5-en-13-in-carbonsäure- 13, 14-dehydro-ent-ll, 15-epi-PGE.).
Die -Homo-Verbindungen sind jene, in welchen n gleich ist 4, wogegen in M-Dihomo-Verbin- dungen n gleich ist 5.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäss der Erfindung dadurch hergestellt
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
EMI3.6
te Schutzgruppe und der andere dieser Reste Wasserstoff darstellt, Y eine Hydroxygruppe oder eine an den Ring über einen Äthersauerstoff gebundene bekannte Schutzgruppe ist und der Lactolring relativ zur aliphatischen Seitenkette in trans-Stellung steht, oder ein Gemisch von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (II), welche Epimeren lediglich bezüglich anderer optisch aktiver Zentren als dem die Reste R und R, tragenden C-Atom sein können, mit einem eine Gruppe der allgemeinen Formel - (CH :
) -COOR mit der Bedeutung von Wasserstoff oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen für R enthaltenden Wittig-Reagens zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
worin R, Y, R'.., R's, R., R, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, einer der Reste
Ra und Ra die Hydroxygruppe und der andere dieser Reste Wasserstoff ist, umgesetzt wird und anschliessend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher Y eine bekannte i Schutzgruppe der oben angegebenen Art und/oder einer der Reste R !, und R's eine bekannte Schutz- gruppe der oben angegebenen Art und der andere Wasserstoff ist, durch Ätherspaltung in eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 die Hydroxygruppe,
einer der Reste Ra und
Ra die Hydroxygruppe und der andere Wasserstoff ist, das Symbol --------- eine Einfachbindung darstellt und einer der Reste R und R : die Hydroxygruppe und der andere dieser Reste Wasserstoff darstellt, übergeführt wird, oder worauf gewünschtenfalls durch Oxydieren der 9-Hydroxy-Gruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), in welcher Y eine bekannte Schutzgruppe der oben angegebenen Art und einer der Reste R und R eine bekannte Schutzgruppe der oben angege- benen Art und der andere dieser Reste Wasserstoff ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
in welcher R, Re, R 7 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, Y" eine bekannte Schutz-
EMI4.3
der oben angegebenen Art und der andere dieser Reste Wasserstoff ist, hergestellt wird,
die sodann in 11-Stellung und in 15-Stellung einer Ätherspaltung unterworfen wird und hiebei je nach eingehal- tenen Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeu- tung eines Oxosauerstoffs für beide Reste R2 und Ra, der Bedeutung einer Einfachbindung für das Symbol --------- und der Bedeutung von Hydroxy für Rl (durch Ätherspaltung bei 25 bis 400C) oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für beide Reste R2 und R3, der Bedeutung einer Doppelbindung für das Symbol --------- und der Bedeutung von Wasserstoff für Rl (durch Ätherspaltung bei Rückflusstemperatur) liefert, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)
mit der Bedeutung von Wasserstoff für R mit einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Kations für R übergeführt wird oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen für R verestert wird oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R hydrolysiert wird.
Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für R2 und Ra und der Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen für R zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für Ru und Rs und der Bedeutung von Wasserstoff für R kann auf enzymatischem Wege, beispielsweise unter Verwendung
<Desc/Clms Page number 5>
von Hefeesterase, durchgeführt werden.
In Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) bis (IV), welche in Form von optisch aktiven Verbindungen vorliegen können befinden sich die an das in 8-Stellung befindliche Kohlenstoffatom und die an das in 12-Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundenen Seitenketten stets in transStellung.
Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten Lactole der allgemeinen Formel (II) können somit in Form einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.1
oder in Form einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.2
vorliegen.
Falls als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II') verwendet wird, wird ein 9a, lla, 15 (S oder R)-Trihydroxy-13, 14-dehydro-prostaglandin-derivat erhalten, wogegen bei Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II") als Ausgangsstoff ein 9 ss, lla, 15 (S oder R)-Trihydroxy-13, 14-dehydro-8, 12-diiso-prostaglandin-derivat erhalten wird. Die Umsetzung wird hiebei unter den für eine solche Umsetzung üblichen Bedingungen, u. zw. in einem organischen
EMI5.3
Hexamethylphosphoramid, in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid und Kalium-tert.butoxyd, bei einer Temperatur zwischen OOC bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder einer darunterliegenden Temperatur, vorgenommen.
Unter dem Ausdruck"Wittig-Reagens"sind im vorliegenden Falle Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI5.4
zu verstehen, in welcher Ra eine Arylgruppe oder eine Alkylgruppe ist, Hal für Brom oder Chlor steht und-COOR'eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe ist.
Falls Ra eine Alkylgruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um die Äthylgruppe.
Die Herstellung der Wittig-Reagentien wird von Tripett in Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406, im einzelnen beschrieben.
<Desc/Clms Page number 6>
Wenn in der Seitenkette des Halogen-Lactols eine Hydroxygruppe oder mehrere Hydroxygruppen aufscheinen, kann diese Hydroxygruppe oder können diese Hydroxygruppen, aber auch eine in der 11-Stellung befindliche Hydroxygruppe in üblicher Weise durch Schutzgruppen geschützt sein, welche an die Kette über ein Xthersauerstoffatom gebunden sind. i Solche bekannte Schutzgruppen, u. zw. Äthergruppen, sollen unter milden Reaktionsbedingun- gen, z. B. durch Hydrolyse im sauren Milieu, in Hydroxygruppen überführbar sein. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther.
Bevorzugte Schutzgruppen sind
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
Halogen-Lactols mit dem Wittig-Reagens erhaltenen Verbindung wird durch Hydrolyse im schwach sauren Milieu, beispielsweise mittels Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder einem niederen aliphatischen Alkohol, vorgenommen. Vorzugsweise wird mit O. ln bis 0, 25n Polycarbonsäuren, z. B.
Oxalsäure oder Zitronensäure, in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren und nach abgeschlossener Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch-leicht im Vakuum abdestillierbaren Lösungsmittels niedrigen Siedepunkts gearbeitet.
EMI6.4
EMI6.5
gebundene Halogenatom entweder in trans-Stellung (geometrische trans-Isomeren) oder in cis-Stellung (geometrische cis-Isomeren) stehen. Bevorzugt werden solche Verbindungen hergestellt, in welchen diese beiden Atome relativ zueinander in trans-Stellung stehen.
Bei Verwendung eines Lactols der allgemeinen Formel (II') als Ausgangsstoff wird ein nat- - Derivat der allgemeinen Formel (III) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R2 und der Bedeutung
EMI6.6
Hydroxygruppe für R2 und der Bedeutung von Wasserstoff für Rs erhalten wird.
Die Umsetzung jener Lactole der allgemeinen Formel (II), in welchen B für -C =C- oder
EMI6.7
- steht und hiebei X'Brom oder Jod bedeutet, mit einem Wittig-Reagens kann bei einem Molverhältnis von 1 : 2 des eingesetzten Lactols zum Wittig-Reagens vorgenommen werden und ist insoferne von beachtlichem Vorteil, als hiebei aus dem eingesetzten Brom-Lactol bzw. Jod-Lactol das gewünschte 9, 11, 15-Trihydroxy-13, 14-dehydro-prostaglandinderivat in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten werden kann und auch bei sehr kurzen Umsetzungszeiten von beispielsweise 10 bis 20 min kein 9, 11, 15-Trihydroxy-14-halogen-13, 14-äthylen-derivat entsteht.
Falls jedoch im eingesetzten Lactol der allgemeinen Formel (II) X'Chlor bedeutet, ist es entsprechend den Angaben in der DE-OS 2318785 erforderlich, bei Verwendung von 1, 5 bis 2, 5 Mol
<Desc/Clms Page number 7>
Wittig-Reagens pro Mol Lactol, die Umsetzungsdauer auf einen Zeitraum bis zu 10 Stunden zu erstrecken, wogegen es bei Verwendung von zumindest 5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol möglich ist, die Reaktionsdauer, beispielsweise auf 30 min, zu verkürzen.
Die Oxydation der 9-Hydroxy-Gruppe zu einer Oxogruppe kann beispielsweise mittels JonesReagens durchgeführt werden.
Wie bereits oben erwähnt, kann beim Abspalten von Äthergruppen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) je nach eingehaltenen Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für beide Reste R2 und R3, der Bedeutung einer Einfachbindung für das Symbol und der Bedeutung einer Hydroxygruppe für R, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für beide Reste R2 und Rs, der Bedeutung einer Doppelbindung für das Symbol und der Bedeutung von Wasserstoff für R, erhalten werden.
Falls bei Temperaturen von 25 bis 40 C gearbeitet wird, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für die beiden Reste R2 und Ra, der Bedeutung einer Einfachbindung für das Symbol und der Bedeutung einer Hydroxygruppe für Rl als einziges Reaktionsprodukt erhalten, wogegen beim Arbeiten bei Rückflusstemperatur während etwa 3 Stunden als einziges Reaktionsprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für beide Reste R2 und Ra, der Bedeutung einer Doppelbindung für das Symbol und der Bedeutung von Wasserstoff für R, erhalten wird. Die beim Abspalten von Äthergruppen einzuhaltenden sonstigen Arbeitsbedingungen sind die oben angegebenen.
Die gegebenenfalls vorzunehmende Überführung in Salze, das Verestern oder Verseifen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann in üblicher Weise nach den üblichen Methoden der organischen Chemie vorgenommen werden.
EMI7.1
Brom oder Jod ist, können ausgehend von optisch aktiven Lactonen der allgemeinen Formel
EMI7.2
hergestellt werden, in welcher Y'die Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe oder eine an den Ring über einen Äthersauerstoff gebundene bekannte Schutzgruppe ist, R, R7 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, der Lactonring in trans-Stellung relativ zur Seitenkette steht und das an das in 13-Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundene Wasserstoffatom und das in das in 14- - Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundene Halogenatom (für Prostaglandine übliche Bezifferung)
relativ zueinander in trans-Stellung oder in cis-Stellung stehen können.
Die Halogen-Lactone können daher in Form einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
oder in Form einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel
EMI8.2
vorliegen.
Das mehrstufige Verfahren zur Herstellung von Halogen-Lactolen der allgemeinen Formel (II) setzt sich aus folgenden Verfahrensschritten zusammen.
1. Reduzieren der 15-Oxo-Gruppe (für Prostaglandine übliche Bezifferung) eines Lactons der allgemeinen Formel (A) zu einem Gemisch von 15S- und 15R-Olen der allgemeinen
Formeln
EMI8.3
<Desc/Clms Page number 9>
in welchen X, Y', R6I R, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen. Das Reduzieren der 15-Oxo-Gruppe wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Benzol oder Gemischen hievon, unter Verwendung
EMI9.1
2. Trennen des 15S-Ols vom 15R-01. Diese beiden Verbindungen können auf chromatographi- schem Wege, z. B. durch Chromatographieren über Silikagel oder durch Hochdruckflüssig- keitschromatographie, aber auch durch fraktionierendes Kristallisieren voneinander ge- trennt werden.
3. Umwandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI9.2
worin X, Y', R6'R7 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und einer der Reste R' und R Wasserstoff und der andere dieser Reste eine Hydroxygruppe bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI9.3
in welcher X, Rs, R, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, Y" eine an den Ring über einen Äthersauerstoff gebundene bekannte Schutzgruppe ist und einer der
EMI9.4
und R'Schutzgruppe und die andere ein Wasserstoffatom ist.
Falls in einer Verbindung der allgemeinen Formel (C) Y'eine von einer aliphatischen, aromatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäure abgeleitete Acyloxygruppe ist, muss diese Acyloxygruppe vor dem Veräthern der Verbindung der allgemeinen Formel (C) verseifend, beispielsweise unter milden Reaktionsbedingungen mittels eines Alkalis, abgespalten werden, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (C) mit der Bedeutung einer Hydroxygruppe für den Rest Y'zu gelangen.
Das Veräthern wird vorzugsweise mittels eines Vinyläthers der allgemeinen Formel
EMI9.5
<Desc/Clms Page number 10>
worin W für -0- oder -CH. - steht, in Anwesenheit einer katalytisch wirkenden Menge einer Säure bzw. eines Säurederivats, z. B. Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, oder mittels eines Silyläthers, z. B. durch Umsetzen eines trisubstituierten Chlorsilans in Anwesenheit einer den abgespaltenen Halogenwasserstoff binden-
EMI10.1
bei Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel und unter Abdestillieren des ent- standenen Alkohols vorgenommen, wobei je nach verwendeter Menge an Katalysator und je nach Erhitzungsdauer gemischte Dialkoxyäther oder Enoläther erhalten werden.
4. Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (D) zu einem Lactol-Derivat der allgemeinen Formel
EMI10.2
in welcher X, Y", R, R'J, R , R, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die
Reduktion kann mittels Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-[bis-(2-methoxyäthoxy)]- - aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, n-Heptan, n-Hexan, Benzol oder Gemischen hievon, bei Temperaturen unter-30 C vorgenommen werden.
5. Gegebenenfalls Abspalten einer Äthergruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (E) zwecks Herstellung einer Verbindung mit einer freien 11-Hydroxy-Gruppe und einer freien 15-Hydroxy-Gruppe. Das Abspalten der Äthergruppe kann durch saure Hydrolyse unter milden Bedingungen in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mittels einer
Lösung einer Mono- oder Polycarbonsäure vorgenommen werden.
In allen der in den obigen Punkten 1. bis 5. genannten Verbindungen, welche in Form einer optisch aktiven Verbindung vorliegen können, liegt der Lactolring oder der Lactonring relativ zur Seitenkette in trans-Stellung.
Lactone der allgemeinen Formel (A) können ihrerseits im Zuge eines einzigen Verfahrensschrittes durch Umsetzen eines Aldehyds der allgemeinen Formel
EMI10.3
worin Y'die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
worin X, R6'R7 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, Rb eine niedere Alkylgruppe bedeutet und M das Kation einer Base, insbesondere ein Natriumion, darstellt, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, vorzugsweise trockenem Benzol, Dimethoxy- äthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemischen hievon, unter Verwendung einer 1, 1 bis 1,2 Moläquivalente der Verbindung der allgemeinen Formel (G) pro Mol Aldehyd enthaltenden Suspension vorgenommen.
Der für dieses einstufige Verfahren eingesetzte Ausgangsstoff kann somit als optisch aktiver Aldehyd oder als Gemisch von optisch aktiven Aldehyden der allgemeinen Formel
EMI11.2
worin Y'die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder als optisch aktiver Aldehyd oder als Gemisch von optisch aktiven Aldehyden der allgemeinen Formel
EMI11.3
worin Y'die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorliegen.
Aldehyde der allgemeinen Formel (F') können im wesentlichen nach der von E. J. Corey et al. in Annals of N. Y. Ac. of Sciences, 180,24 (1971), angegebenen Methode hergestellt werden, wogegen Aldehyde der allgemeinen Formel (F") im wesentlichen nach der von C. Gandolfi et al in Tetrahedron Letters No. 42, 4303-4306 (1972), angegebenen Methode hergestellt werden können.
Phosphonate der allgemeinen Formel (G) können durch Halogenieren eines aus einem Phosphonat der allgemeinen Formel
EMI11.4
durch Umsetzen mit einer Base, z. B. Natrium-, Lithium- oder Calciumhydrid, herstellbaren Phosphonat der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
worin Rb R , R ?, n und M (+) die oben angegebene Bedeutung besitzen, mittels eines Halogenierungsmittels wie Br., Pyrrolidon. Hydrotribromid (PHTB), N-Brom-succinimid, N-Brom-acetamid, N-Brom-caprolactam, Dioxandibromid oder N-Jod-succinimid hergestellt werden.
Bei Verwendung von N-Brom-oder N-Jod-imiden als Halogenierungsmittel wird bei Verwendung von nur ein Äquivalent einer Base das Carbanion des Halogen-Phosphonats direkt erhalten, wogegen bei Verwendung anderer Halogenierungsmittel ein weiteres Äquivalent einer Base eingesetzt werden muss, um das Carbanion des Halogen-Phosphonats zu erhalten.
Phosphonate der allgemeinen Formel (H) können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach den Angaben von E. J. Corey et al. in J. Am. Chem. Soc., 90,3247 (1968), und von E. J. Corey und G. K. Kwiatkowsky in J. Am. Chem. Soc., 88,5654 (1966), hergestellt werden. Phosphonate der allgemeinen Formel (H) werden vorzugsweise durch Umsetzen eines Lithiummethylphosphonats mit einem niederen Alkylester einer geeigneten aliphatischen Säure hergestellt. Falls diese aliphatische Säure ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, kann diese Säure in Form eines racemischen Gemisches der optischen Antipoden oder in Form eines der beiden optischen Isomeren eingesetzt werden.
Halogen-Lactone der allgemeinen Formel (A) mit der Bedeutung von Brom für X können im Zuge eines mehrstufigen Verfahrens, ausgehend von trans-Enon-Lactonen der allgemeinen Formel
EMI12.2
worin Y', R,, R, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die für dieses mehrstufige Verfahren einzusetzenden Ausgangsstoffe können somit in Form eines optisch aktiven Lactons der allgemeinen Formel
EMI12.3
oder in Form eines optisch aktiven Lactons der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
vorliegen. Lactone der allgemeinen Formel (K') können im wesentlichen nach der von E. J. Corey et al. in Annals of N. Y. Ac. of Sciences, 180,24 (1971), angegebenen Methode hergestellt werden, wogegen Lactone der allgemeinen Formel (K") im wesentlichen nach der von C.
Gandolfi et al. in Tetrahedron Letters, No. 42, 4303-4306 (1972), angegebenen Methode hergestellt werden können.
Dieses mehrstufige Verfahren setzt sich aus folgenden einzelnen Verfahrensstufen zusammen.
1. Reduzieren eines Lactons der allgemeinen Formel (K) zu einem Gemisch von 15S-und 15R- -Olen der allgemeinen Formeln
EMI13.2
(L) (15S-ol) bzw.
EMI13.3
(L') (15R-ol) in welchen Y I, R 6'R 7 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die Reduktion kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel durchgeführt werden.
EMI13.4
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
1d-(M) (15S-ol) bzw.
EMI14.2
(M') (15R-ol) worin Y', Rp R7 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen. Das Halogenieren wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem halogenhaltigen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff oder einem linearen oder einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Gemischen hievon unter Verwendung von 2 Moläquivalenten an Halogenierungsmittel oder unter Ver-
EMI14.3
EMI14.4
EMI14.5
<Desc/Clms Page number 15>
Lösung von Chromsäureanhydrid in Aceton (Jones-Reagens), oder unter Verwendung von
Carbodiimid durchgeführt, wobei in Dimethylsulfoxyd und in Anwesenheit einer geeigneten
Säure gearbeitet wird.
4. Abspalten von Halogenwasserstoff aus dem 13, 14}-Dibrom-15-oxo-derivat und Überführen s dieser Verbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) mit der Bedeutung von Brom für X. Das Abspalten von Halogenwasserstoff kann unter Verwendung einer organischen Base, z. B. einem tert. Amin, in einem inerten Lösungsmittel oder unter Ver- wendung einer anorganischen Base, z. B.
Kaliumacetat, in einem Lösungsmittel wie Metha- nol, Äthanol od. dgl. durchgeführt werden. t Eine weitere Möglichkeit zum Herstellen von Halogen-Lactonen der allgemeinen Formel (A) mit der Bedeutung von Brom für X besteht darin, dass ein Lacton der allgemeinen Formel (K) in einem wasserfreien Äther wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan mit einem Halogenierungsmittel wie Bromphenyltrimethylammoniumtribromid (PTAT) und insbesondere Pyrrolidon. Hydrotribromid (PHTB)
EMI15.1
EMI15.2
EMI15.3
weise Sulfonylchlorid und insbesondere SOa Cla, und anschliessendes Reduzieren des so erhaltenen Lactons der allgemeinen Formel
EMI15.4
worin Y', R, R, und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden.
Das Lacton gemäss der unmittelbar oben stehenden Formel kann auch dadurch hergestellt werden, dass ein Aldehyd der allgemeinen Formel (F) mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel
EMI15.5
worin R., R , R,, n und M die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird. Auch in diesem Falle fällt eine geringe Menge (5 bis 8%) an geometrischem cis-Isomeren an. Die Salze der Chlor-Phosphonat-Carbanionen gemäss obiger Formel können auch aus dem entsprechenden nichthalogenisierten Carbanionsalz durch Behandeln mit N-Chloracetamid oder N-Chlorsuccinimid erhalten werden.
Auch im Rahmen dieser weiteren Möglichkeit zum Herstellen von Halogen-Lactonen der allgemeinen Formel (A) sind alle Verbindungen optisch aktive Verbindungen, in welchen der Lactonring in trans-Stellung relativ zur Seitenkette steht.
Beim Herstellen der Halogen-Lactone der allgemeinen Formel (A) nach den oben angegebenen Methoden werden beide Arten von Verbindungen erhalten, in welchen das an das in 13-Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundene Wasserstoffatom und das an das in 14-Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundene Halogenatom (für Prostaglandine übliche Bezifferung) einerseits in trans-
<Desc/Clms Page number 16>
Stellung (geometrische trans-Isomeren) und anderseits in cis-Stellung (geometrische cis-Isomeren) stehen. Die geometrischen trans-Isomeren werden in wesentlich grösserer Menge, in der Regel mit einer Ausbeute von 92 bis 95%, als die geometrischen cis-Isomeren erhalten, welche in der Regel nur mit einer Ausbeute von 5 bis 8% anfallen.
Die geometrischen trans-Isomeren der allgemeinen Formel
EMI16.1
können von den geometrischen cis-Isomeren der allgemeinen Formel
EMI16.2
dadurch leicht unterschieden werden, dass die H.-Vinylprotonen der beiden Isomeren verschiedene Resonanzstellungen besitzen und dass die Kopplungskonstanten des H.-Vinylprotons und des HB-Protons deutlich voneinander verschieden sind und 9 Hz für das trans-Isomere und 10,2 Hz für das cis-Isomere betragen.
EMI16.3
EMI16.4
EMI16.5
EMI16.6
EMI16.7
stoff ohne weiteres abgespalten, gleichgültig ob das an das in 13-Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundene Wasserstoffatom relativ zum an das in 14-Stellung befindliche Kohlenstoffatom gebundene Halogenatom in trans-Stellung oder in cis-Stellung steht.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können für den gleichen therapeutischen Zweck wie natürlich vorkommende Prostaglandine verwen-
<Desc/Clms Page number 17>
det werden, bieten jedoch letzteren gegenüber den Vorteil vom Enzym 15-Prostaglandin-dehydroge- nase nicht angegriffen zu werden, welches natürlich vorkommende Prostaglandine rasch inaktiviert.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandine der allgemeinen For- mel (I) von selektiverer therapeutischer Wirkung als in der Natur vorkommende Prostaglandine.
Im Rahmen von pharmakologischen Untersuchungen zeigte sich unter anderem, dass die Verbin- dung 16S-Methyl-13, 14-dehydro-ent-ll, 15-epi-PGEa in vitro im Uterus von Ratten ausgesprochen stark spasmogen wirkt, jedoch in vitro auf den Magen von Ratten und auf den Dünndarm von Meer- schweinchen praktisch keine Wirkung ausübt.
Im Rahmen der am Uterus von Ratten durchgeführten Versuche wurden in ein auf einer Tem- peratur von 290C gehaltenes Bad aus 10 ml einer physiologischen Kochsalzlösung nach Dejalon der mit Östrogen behandelte Uterus von Ratten unter einer Zugspannung von 49 pN eingehängt und darin mit Kohlendioxyd besprüht (Carboxygenated). Diese Anordnung wurde 30 min stehen gelassen, um vor dem Prüfen der zu prüfenden Verbindungen einen Gleichgewichtszustand herzustellen. Die
Reaktion wurde mittels eines Hebels gemessen (isotonic frontal lever), welcher lang genug war, um die Anzeige auf das 4,5fauche zu vergrössern.
Bei den am Dünndarm von Meerschweinchen durchgeführten Versuchen wurde der Dünndarm männlicher Meerschweinchen unter einer Zugspannung von 49 pN in 10 ml eines auf 350C gehaltenen Bades aus Tyrodescher Lösung eingehängt und darin mit Kohlensäure gesättigt. Die Anordnung wurde 30 min stehen gelassen, um vor dem Prüfen der zu prüfenden Verbindungen einen Gleichgewichtszustand herzustellen. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines Hebels aufgezeichnet, welcher lang genug war, um die Anzeige auf das 4, 5fache zu verstärken.
Die beiden erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen 16S-Methyl-13, 14-dehydro-PGE. und 16R-Methyl-13, 14-dehydro-PGEa zeigten hiebei in vivo und in vitro beim Vergleich mit in der Natur vorkommenden PIGE. äusserst gute antibronchospastische Wirkung gegen durch Histamin bzw. anaphylactischen Schock erzeugten Bronchospasmus und zeigten hiebei die 4- bis 6fache Wirkung der Ver- gleichsverbindung.
Die antibronchospastische Wirkung (antiasthmatische Wirkung) wurde hiebei an in zwei Gruppen geteilten Meerschweinchen bestimmt, welche mit einer 0,2%gen wässerigen Lösung von Histamin. Hydrochlorid besprüht worden waren, wobei die bis zum Auftreten eines Bronchospasmus verstreichende Zeit aufgezeichnet wurde. 4 Stunden später wurden die gleichen Tiere mit einer Lösung der zu prüfenden Verbindungen in physiologischer Kochsalzlösung und mit einer Vergleichslösung von PIGE. besprüht, worauf die Tiere nochmals mit einer 0,2%gen wässerigen Lösung von Histamin. Hydrochlorid besprüht wurden und erneut die bis zum Auftreten eines Bronchospasmus verstreichende Zeit aufgezeichnet wurde.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen ausserdem eine ausgezeichnete Wirkung gegen Geschwüre und eine ausgesprochen antisecretorische Wirkung auf den Magen, wie die folgenden Tabellen zeigen, in welchen die geschwürhemmende Wirkung und die antisecretorische Wirkung des PGE 2 mit der Zahl 1 bewertet wurde und in welcher die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auch mit 13, 14-Dehydro-PGE2, 16S-Methyl-PGE2 und 16 (S, R)-Methyl-13, 14-dehydro-PGE2 verglichen wurden.
<Desc/Clms Page number 18>
Ausmass der Verhinderung von durch Reize erzeugten Magengeschwüren in Ratten
EMI18.1
<tb>
<tb> (++)
<tb> Wirkungsstärke <SEP> Vertrauensgrenzen <SEP> für <SEP> P <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> ED <SEP> , <SEP> Vertrauensgrenzen <SEP> fUr <SEP> P <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Prostaglandin <SEP> Subkutan <SEP> per <SEP> os <SEP> Subkutan <SEP> per <SEP> os <SEP>
<tb> PGE2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 118, <SEP> 8 <SEP> (116, <SEP> 9-120, <SEP> 7) <SEP> 717, <SEP> 0 <SEP> (677, <SEP> 0-760, <SEP> 8) <SEP>
<tb> 13,14-Dehydre-PGE1 <SEP> 4,9 <SEP> (2,4- <SEP> 9,6) <SEP> 9,3(4,5- <SEP> 19,0) <SEP> 43,0 <SEP> (3,3- <SEP> 56,9) <SEP> 63,0(54,4- <SEP> 73,3)
<tb> 16S-Methyl-PGE2 <SEP> 12,8 <SEP> (9,0- <SEP> 17,9) <SEP> 39,0(18,9- <SEP> 80,3) <SEP> 17,7(16,2- <SEP> 19,4) <SEP> 24,2(17,7- <SEP> 35,4)
<tb> 16 <SEP> (S, <SEP> R)-Hethyl-13,
<SEP> 14- <SEP>
<tb> -dehydro-PGE2 <SEP> 30,8 <SEP> (20,4- <SEP> 44,2) <SEP> 39,8(17,1- <SEP> 102,1) <SEP> 3,41( <SEP> 2,81- <SEP> 3,91) <SEP> 20,2( <SEP> 14,1- <SEP> 26,8)
<tb> 16S-Methyl-13, <SEP> 14-
<tb> -dehydro-PGE2 <SEP> 59,9 <SEP> (48,4- <SEP> 105,2) <SEP> 42,8(18,8- <SEP> 101,7) <SEP> 0,9( <SEP> 0,8- <SEP> 1,0) <SEP> 15,0(12,9- <SEP> 17,4)
<tb> 16R-Methyl-13, <SEP> 14- <SEP>
<tb> -dehydro-PGE2 <SEP> 43,1 <SEP> (28,4- <SEP> 54,6) <SEP> 105,6(46,6-282,6) <SEP> 1,5( <SEP> 1,4- <SEP> 1,6) <SEP> 9,8( <SEP> 6,6- <SEP> 13,4)
<tb> 16S-Methyl-13, <SEP> 14-
<tb> -dehydro-15-epi-PGE2 <SEP> 2,9 <SEP> (1,9- <SEP> 4,5) <SEP> 3,8(1,75- <SEP> 8,4) <SEP> 91,1(82,9-100,9) <SEP> 220,4(187,3-261,1)
<tb> 16R-Methyl-13, <SEP> 14-
<tb> -dehydro-15-epi-PGE2 <SEP> 7,4 <SEP> (4,8- <SEP> 11,1) <SEP> 7,3(3,1- <SEP> 16,9) <SEP> 8,7( <SEP> 8,1- <SEP> 9,5) <SEP> 141,2(101,0- <SEP> 225,3)
<tb>
EMI18.2
<Desc/Clms Page number 19>
Antisecretorische Wirkung in Ratten (+)
EMI19.1
<tb>
<tb> Wirkungsverhaltnis <SEP> EDso <SEP>
<tb> (Vertrauensgrenzen <SEP> für <SEP> P-0,05) <SEP> (Vertrauensgrenzen <SEP> für <SEP> P=0,05)
<tb> Prostaglandin <SEP> Subkutan <SEP> Subkutan
<tb> PGE2 <SEP> 1 <SEP> 155, <SEP> (144, <SEP> ? <SEP> - <SEP> 166, <SEP> )
<tb> 13,14-Dehydro-PGE2 <SEP> 2,6 <SEP> ( <SEP> 1,4- <SEP> 4,5) <SEP> 55,0(46,0- <SEP> 65,8)
<tb> 16S-Methyl-PGE2 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> (7, <SEP> 9- <SEP> 23, <SEP> 7) <SEP> 11, <SEP> 2 <SEP> (7, <SEP> 9- <SEP> 14, <SEP> 5) <SEP>
<tb> 16 <SEP> (S, <SEP> R)-Hethyl-13, <SEP> 14- <SEP>
<tb> - <SEP> dehydro-PGE <SEP> 28, <SEP> 2 <SEP> (18, <SEP> 1- <SEP> 41, <SEP> 6) <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> ( <SEP> 4, <SEP> 8- <SEP> 8, <SEP> 8) <SEP>
<tb> 165-Methyl-13,14-
<tb> -dehydro-PGE2 <SEP> 35,7 <SEP> (20,8-68,9) <SEP> 4,
2(2,2-6,2)
<tb> 16R-Methy1-13, <SEP> 4-
<tb> -dehydro-PGE2 <SEP> 48,3 <SEP> (33,5-71,6) <SEP> 2,6(2,4-2,8)
<tb> 16R-Hethy1-13, <SEP> 14-
<tb> -dehydro-15-api-PGE2 <SEP> 3,8 <SEP> (2,7-5,5) <SEP> 32,8(31,3-34,5)
<tb>
EMI19.2
antis (++) Ausgedrückt 1n Ilg/kg
Aus den obigen Tabellen ergibt sich, dass die 15S-Hydroxy-derivate (sowohl das 16S-Methyl- - derivat als auch das 16R-Methyl-derivat) wesentlich stärker wirksam sind als die zu Vergleichs-
EMI19.3
lichen im Rahmen von pharmakologischen Versuchen unwirksam bezeichnet haben.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral, parenteral oder intravenös oder rectal mittels Suppositorien oder auf dem Inhalationswege verabreicht werden. Bei intravenöser Verabreichung dieser Verbindungen können diese beispielsweise mit einer
EMI19.4
und Minute in Form einer sterilen Lösung in isotoner physiologischer Kochsalzlösung verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies, aber auch in Form von flüssigen Präparaten, z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, verabreicht werden. Bei ihrer Herstellung sind als Träger und/oder Verdünnungsmittel brauchbare Stoffe Wasser, Gelatine, Lactose, verschiedene Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol und Cholesterin.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, in welchen die Abkürzungen THP, DIOX, THF, DMSO, PHT und DIBA in der angegebenen Reihenfolge für Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Pyrrolidon-2-hydrotribromid und Diisobutylaluminiumhydrid stehen.
Beispiel 1 : Unter Ausschluss von. Feuchtigkeit und unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Suspension von 120 g NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 4 ml trockenem Dimethylsulfoxyd
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
<Desc/Clms Page number 22>
(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromidnet und schliesslich zur Trockne eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand über 1, 2 g Silikagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis 60 : 40 aus CH : Cl : und Äthylacetat bestehenden Gemisches als Eluiermittel chromatographiert wurde. Es wurden so 132 mg
EMI22.1
a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-carbonsäure (13, 14-Dehydro-16S-rne-ithyl-PGF2a), [a]D = +30 (EtOH), erhalten.
Beispiel 3 : Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden durch Umsetzen entspre-
EMI22.2
Beispiel 4 : Eine auf-10 C gekühlte Lösung von 0, 72 g 5c-9a, lla, 15S-Trihydroxy-16S-methyl- -prost-5-en-13-in-carbonsäurepropylester-11,15-bis-DIOX-äther in 14 ml Aceton wurde innerhalb eines Zeitraumes von 4 min mit 1, 4 ml Jones-Reagens versetzt, worauf die Temperatur des Reaktions- gemisches auf-12 bis-10 C ansteigen gelassen und das Reaktionsgemisch 20 min bei dieser Tempe- ratur stehengelassen wurde.
Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit 45 ml Benzol verdünnt, worauf das verdünnte Gemisch einmal mit 10 ml und dann 8mal mit je 3 ml einer gesätigten wässe- rigen Lösung von (NH) SO bis zur neutralen Raktion gewaschen, die verbliebene organische Phase getrocknet und schliesslich durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit wurde. Auf diese Weise wurden 0, 67 g 5c-9-0xo-lla, 15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-carbonsäurepropylester-11,15- - bis-DIOX-äther erhalten, der, in 30 ml Aceton gelöst, 6 h bei einer Temperatur von 36 bis 38 C mit 40 ml O, ln Oxalsäure umgesetzt wurde.
Aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde das Aceton bei einer Temperatur von etwa 400C abdestilliert, worauf die erhaltene wässerige Phase mit Äther extrahiert und der hiebei erhaltene Extrakt zur Trockne eingedampft wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde über 10 g Silikagel unter Verwendung eines im Volumsverhältnis von 75 : 25 aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehenden Gemisches als Eluiermittel chromatographiert und lieferte 0, 43 g 5c-9-Oxo-11α-15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-in-carbonsäurepropylester (13,14-De- hydro-lES-methyl-PGE-propylester) mit [a-]D = -14, 20 (EtOH).
Beispiel 5 : Eine auf-18 C gekühlte Lösung von 1, 4 g des in Beispiel 1 als Zwischenprodukt auftretenden 16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2α-11,15-bis-dioxanyläthers in 28 ml Aceton wurde innerhalb eines Zeitraumes von 5 min mit 2, 8 ml Jones-Reagens versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 20 min auf einer Temperatur zwischen-10 und-12 C gehalten und dann mit 80 ml Benzol verdünnt wurde. Die erhaltene organische Phase wurde sodann mit gesättigter wässeriger Ammonsulfatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen und dann getrocknet und lieferte hiebei 1, 35 g 16S-Methyl- -13,14-dehydro-PGE2-11,15-bis-DIOX-äther.
Eine Lösung der so hergestellten Verbindung in 60 ml Aceton wurde 8 h bei 40 bis 420C mit einer wässerigen 0, 2n Zitronensäure umgesetzt, worauf aus dem Reaktionsgemisch das Aceton abgedampft und die verbliebene wässerige Phase mehrmals mit Äthyläther extrahiert wurde. Die miteinander vereinigten Extrakte wurden getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand über Silikagel durch Eluieren mittels eines im Volumsverhältnis von 65 : 35 auf CHaCIa und Äthylacetat bestehenden Eluiermittels chromatographiert wurde.
Es wurden so 0, 7 g 16S-Methyl-13,14-dehydro-PGE2 mit [α]D=016,3 C (EtOH) erhalten. zo
Beispiel 6 : Durch Oxydieren der gemäss dem Beispiel 2, Stufe a), hergestellten 11, 15-Bis-DIOX- - äther von
EMI22.3
(, llot, 15S-Trihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-in-oarbonsäure, [a] (CHCIs).
5c-9α,11α,15S-Trinydroxy-12w-homo-16R-methyl-rost-5-en-13-in-carbonsäure, [α]D=+11 (CHOla)
<Desc/Clms Page number 23>
mit Jones-Reagens in Aceton nach den in den Beispielen 4 und 5 erläuterten Methoden wurden die entsprechenden 11, 15-Bis-DIOX-äther hergestellt, die dann durch Entacetalisieren nach den durch die Beispiele 4 und 5 erläuterten Methoden in
EMI23.1
übergeführt wurden.
In analoger Weise wurden nachfolgende Verbindungen hergestellt :
EMI23.2
14-DePATENTANSPRUCH :
Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven Prost-5-en-13-in-carbosäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI23.3
in welcher R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder das Kation einer pharmazeutisch annehmbaren Base darstellt, das Symbol ------- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist und hiebei, falls das Symbol-------eine Doppelbindung darstellt, R, Wasserstoff ist und R :
und Ra zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, wogegen, falls das Symbol-----eine Einfachbindung ist, R t die Hydroxygruppe ist und einer der Reste Ri und Rs Wasserstoff und der andere dieser Reste die Hydroxygruppe bedeutet der R : und Ra gemeinsam für einen Oxo-Sauerstoff stehen, einer der Reste R 4 und R 5 Wasserstoff und der andere die Hydroxygruppe ist, einer der Reste R6 und R 7 Wasserstoff und der andere eine 16 (S)-oder 16 (R)-Alkylgruppe mit 1 bis 14 C-Atomen darstellt, n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist und die an die in 8-Stellung und in 12-Stellung befindlichen C-Atome gebundenen Seitenketten zueinander in trans-Stellung stehen, dadurch gekenn-
EMI23.4
EMI23.5
EMI23.6
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.