DE2347172A1 - Prostaglandin e tief 1-synthese - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Prostaglandin E1-
-Synthese, insbesondere eine solche Synthese, die an den die Asymmetriezentren des Moleküls erzeugenden Stellen einen hohen Stereoselektivitätsgrad
aufweist. Ferner betrifft die Erfindung ein entsprechendes Syntheseverfahren, bei dem in den verschiedenen Reaktionsstufen
hohe Ausbeuten erzielt werden. Schließlich betrifft die Erfindung die bei der Prostaglandin E-j-Synthese als Zwischenprodukte
anfallenden neuen Verbindungen sowie das Verfahren zur Herstellung derartiger Zwischenprodukte.
Prostaglandin
welches durch die Strukturformeln
— 1 —
4098 13/1162
oder
HO
dargestellt werden kann, ist ein "Vertreter einer natürlich vorkommenden,
unter der allgemeinen Bezeichnung "Prostaglandine" bekannten
Verbindungsgruppe. Die Prostaglandine besitzen eine interessante und wichtige biologische Wirksamkeit, wobei die jeweiligen
genauen biologischen Eigenschaften bei den einzelnen Vertretern der Prostaglandingruppe unterschiedlich sind; vgl..den
Artikel "Prostaglandins" von P.W. Ramwell et al. in "Progress in
the Chemistry of Pats and Other Lipids", Bd. IX, Polyunsaturated Acids, Teil 2, Seiten 231 bis 273, Pergaraon Press (I968).
Zu den Prostaglandine]! mit höherer Bedeutung gehört Prostaglandin
E-, (PGE-]). Diese Verbindung beeinflußt die Kontraktilität der
glatten Muskeln und eignet sich zur Geburtseinleitung sowie für
den Schwangerschaftsabbruch durch therapeutischen Abort; vgl. M.P. Embrey, British Medical Journal (1970), 2, Seiten 256 bis
258 und 258 bis 260. Außer der Stimulierung der glatten Muskeln sind in der Literatur noch andere Anwendungen bzw. Wirkungen von
PGE-, beschrieben; dazu gehören die Blutdrucksenkung, die Wirkung
auf die Mobilisierung der freien (unveresterten) Fettsäuren aus dem
Fettgewebe, die Inhibierung der Lipolyse und Bronchodilatationseffekte.
Der Bedarf an Prostaglandin E- sowie an anderen Prostaglandinen
war bisher völlig unzureichend gedeckt, da die verfügbaren Men-
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4 0 9 8 1 3 / 1 1 B 2
gen der natürlich vorkommenden Substanzen nur sehr gering sind und da die Teilbio synthese durch in Säugetier-Samenblasen auftretende
Enzyme lediglich begrenzte Produktmengen erbracht hat.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von racemischem Prostaglandin
E-j, welches die Hälfte der biologischen Aktivität von
natürlich vorkommendem PGE.. aufweist, zu schaffen. Ferner ist es
die Aufgabe der Erfindung, neue Zwischenverbindungen zu schaffen, von denen einige nicht nur zur Synthese von racemischem (+) PGE^
verwendbar, sondern auch selbst zur Entfaltung einer pro st agland inähnlichen Wirksamkeit befähigt sind. Schließlich bezweckt die Erfindung
eine stereoselektive Totalsynthese der anderen Vertreter der Prostaglandingruppe, welche sich nach bekannten Methoden aus
(+) Prostaglandin E1 herstellen lassen. (+) Prostaglandin P-,^ kann
beispielsweise durch Reduktion von (+) PGE., erhalten werden. Eine
Präzisierung der erfindungsgemäßen Aufgabe läßt sich aus der nachfolgenden
Beschreibung herleiten.
Das neue Verfahren und die neuen Zwischenprodukte der Erfindung werden durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht:
. CH,
(CH2) g-
HOOC
(CII2) ^
III
4 0 9 8 13/116 2
161
IV
(CH2J6-COOH
V
CH.
(CH9) -C-R0
6 (| 2
O VI
VIII (CH0),-CHO
VII
(CH0).-C-O-CH0COOH
6 Il
IX
OC-CH,
COOH
XI
- 4 _
409813/1162
409813/1162
15 161
(CH2)
XII
XIII
sN^v/Sv/Av>
XIV
(CH2)
XV
COOH
XVI
Im obigen Reaktionsschema bedeuten R^ einen Nieder-alkyl- oder
einen Aralkylrest und Rp ein Halogenatom oder eine 1-ImidazoIyI-,
Carbazolyl-, Aziridinyl- oder 3,5--Dimethylpyrazolylgruppe. Als Nieder-alkylreste eignen sich im Rahmen der Erfindung jene mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und
Hexylgruppe. Unter den "Aralkylresten" sind Nieder-alkylreste zu
verstehen, die durch einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Bevorzugt werden u.a. die Benzyl-
und Xylylgruppe. Der Begriff "Halogenatome" umfaßt das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
_ c _ 409813/1162
Zum besseren Verständnis des obigen Reaktionsschemas und der folgenden
Erfindungsbeschreibung werden nachstehend die Namen der Verbindungen A, B sowie I bis XVI angeführt:
(A) R.j-8,10~Undekadienoati
(B) ß-Angelicalacton;
(I) 6o(-Carboxy-5ct-( 1 -hydroxyäthyl) -2-cyclohexen-i -heptansäure-
-nieder-alkyl- oder -aralkylester-^-lacton;
(II) 3-Carboxymethyl-4-methyl-2-/i-carboxy-T-inieder-alkoxy- oder
-aralkoxycarbonyl)-heptyl7-4-hydroxybuttersäure-^-lacton;
(III) 2d-C arboxy-3d,-(1-hydro xyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-
-nieder-alkyl- oder -aralkylester-^-lacton;
(IV) 2o(.-Carboxy-3o£-( 1 -hydroxyäthyl)-S-oxocyclopentanheptansäure-
-nieder-alkyl- oder -aralkylester-Y-lacton-^-cyclisch-äthylenacetal;
(V) 2ol-Carboxy-3d.-( 1 -hydroxyäthyl) -S-oxocyclopentanheptansäure^-
-cyclisch-äthylenacetal—^-lactonj
(VI) 2dL-Carboxy-3dL-( 1-hydroxyäthyl)-1 -(6-R2-carbonylhexyl)-5-cyclopeiitanon^-cyclisch-athylenacetal-Y-lacton;
(VII) 2o(-Carboxy-3o(-( T—hydro xyäthyl) -1 -(6-f ormylhexyl) -5-cyclopenta-non-S-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton;
(VIII) 2o(-Carboxy-3ot-( 1 -hydroxyäthyl) -1 -/6-( 1,3-dioxolan-2-yl) -hexyl/~5-cyclopentanon-5-cyclisch-äthylenacetal-Q'-lacton;
(IX) 2a-Carboxy-3oi.-( 1,1 -dihydroxyäthyl)-S-oxocyclopentanheptansäure-carboxymethylester-Y-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal;
(X) 3ß-Acetyl-2o(.-carboxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-nieder-
-alkyl- oder -aralkylester-S-cyclisch-äthylenacetal;
(XI) 3ß-Acetoxy-2ot-carboxy-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäure-nieder-
-alkyl- oder -aralkylester-5-cyclisch-äthylenacetal;
(XII) 3ß-Acetoxy-2o(-R2-carbonyl-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäure-
-nieder-alkyl- oder aralkylester-5-cyclisch-äthylenaeetal;
(XIII) 3ß-Acetoxy-2ol-formyl-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäure-nieder-
-alkyl- oder -aralkylester-5-cyclisch-äthylenacetal;
(XIV) 3ß-Acetoxy-5-oxo-2ci-( 3-oxo-1 -octenyl) -1 ß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkyl-
oder -aralkylester-5-cyclisch-äthylenacetal;
(XV) 3ß-Acetoxy-5-oxo-2oi-( 3-hydroxy-1 -octenyl)-1 ß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkyl-
oder -aralkylester-S-cyclisch-athylen-
1 409813/1162
acetal;
(XVI) Prostaglandin E1.
(XVI) Prostaglandin E1.
Die Synthese von (_+) Prostaglandin E^ beginnt mit der Kondensation
des R.j-8,10-Undekadienoats (A) und ß-Angelicalactons (B) durch
Diels-Alder-Reaktion. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem geschlossenen Reaktionsgefäß vorgenommen. Der bevorzugte Temperaturbereich
beträgt 150 bis 25O0C. Die Verwendung eines Lösungsmittels
ist fakultativ, da die Reaktion ohne Lösungsmittel glatt abläuft. Wenn man jedoch ein solches verwendet, bevorzugt man ein
nicht-reaktives aprotisches Lösungsmittel. Im allgemeinen wird ein
Lösungsmittel jedoch lediglich dazu benötigt, die Überführung der Reaktionskomponenten in das Reaktionsgefäß zu erleichtern. Bei Anwendung
des vorgenannten Temperaturbereichs ist die Umsetzung im allgemeinen in 5 bis 50 Stunden beendet. Man führt die Umsetzung
vorzugsweise während 20 bis 30 Stunden bei 175 bis 225 C durch.
Die Ausgangsverbindungen reagieren in äquimolaren Anteilen; um
die auf das R^-8,10-Undekadienoat bezogene Ausbeute zu verbessern,
wird jedoch vorzugsweise ein Überschuß des ß-Angelicalactons über das R.j-8,10-Undekadienoat aufrechterhalten. Im allgemeinen reicht
ein fünffacher molarer Überschuß des Lactons aus. Das nicht umgesetzte Lacton wird aus der Reaktionsmischung zurückgewonnen und läßt
sich wieder einsetzen.
Das Diels-Alder-Addukt, d.h. das &i-Carboxy-5dl-(1-hydroxyäthyl)-
-2-cyclohexen-i -heptansäure-nieder-alkyl- oder -aralkylester-y-lacton
(I), wird mit einem zur selektiven Spaltung einer olefinischen Bindung befähigten Oxidationsmittel zur Umsetzung gebracht, damit
die Cyclohexen-Doppelbindung oxidativ aufgespalten und die Dicarbonsäure,
d.h. 3—Carboxymethyl-4-methyl-2-/i -carboxy-7-(nieder-alkoxy—
oder -aralkoxycarbonyl) -heptyl/-4-hydroxybuttersäure-Y-lacton
(II), gebildet wird. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Ozon, Kaliumpermanganat und Natriumperjodat/Kaliumpermanganat. Die
bevorzugte Methode ist die Ozonolyse. Wegen der Reaktionsfähigkeit
des Ozons nimmt man die Umsetzung bei einer herabgesetzten Temperatur von -20 bis -800C vor. Das Ozonid-Zwischenprodukt zersetzt man
dann durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure bei 25
- 7 -4 0 9 8 1 3/ 1 Ί 62
bis 750C. Das erhaltene Produkt (II) wird nach bekannten Methoden
isoliert.
Das Oxidationsprodukt, d.h. 3-Carboxymethyl-4-methyl-2-/i-carboxy-
-7-(nieder-alkoxy- oder -aralkoxycarbonyl)-heptyl/^-hydroxybuttersäure-Y-lacton
(II), wird decarboxyliert und cyclisiert; dabei erhält man 2o(-Carboxy-3o(-( 1-hydroxyäthyl)-5-oxöcyclopentanheptansäure-nieder-alkyl-
oder -aralkylester-^-lacton (III). Die Dicarbonsäure
wird dann mit einem Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid) und einer Base (d.h. dem Alkalisalz der dem Säureanhydrid
entsprechenden Carbonsäure, z.B. Natriumacetat) behandelt. Wenn man Essigsäureanhydrid als Reaktionsmittel verwendet, bildet sich
gemeinsam mit dem Keton (III) dessen Enolacetatderivat mit der nachstehenden
allgemeinen Formel:
CH3COO-/ T 0 (III-A)
(CH2) g-COOR.
Das Enolacetat kann durch säurekatalysierte Hydrolyse, z.B. mit Hilfe von Salzsäure in einem niederen Alkanol, zum gewünschten
Keton (III) hydrolysiert werden. Man erhält dadurch das reine Keton (III). Man kann jedoch das Gemisch aus (III) und (IH-A)
auch als solches zur Herstellung des cyclischen Äthylenacetalderivats, d.h. von 2o(-Carboxy-33(-(1-hydroxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-nieder-alkyl-
oder -aralkylester-S-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton
(IV), mit Äthylenglykol umsetzen. Die Umsetzung wird vorzugsweise ebenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators,
wie p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, durchgeführt. Sowohl die Ketongruppe
von (III) als auch das Enolacetat von (III-A) werden bei dieser Reaktion in die cyclische Äthylenacetalfunktion übergeführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem mit Wasser reicht mischbaren
Lösungsmittel (wie Benzol oder Toluol) durchgeführt, das mit
4 0 9 8 13/1162
dem Wasser ein Azeotrop "bildet, welches sich in. einer geeigneten
Vorrichtung abdestillieren läßt. Auf diese Weise läßt sich der Reaktionsablauf durch Bestimmung der bei der Reaktion gebildeten
molaren Wasseranteile verfolgen. Wenn die berechnete V/assermenge übergegangen ist, ist die Reaktion beendet. Das cyclische Acetal
wird nach bekannten Methoden isoliert.
Die. Carbonsäureesterfunktion des 2c(-Carboxy-3dr( 1-hydroxyäthyl)~
^-oxocyclopentanheptansäure-nieder-alkyl- oder -aralkylester-5-
-cyclisch-äthylenacetal-Y-lactons (IV) wird durch basenkatalysierte
Verseifung in einem lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe
eines Alkalihydroxids in einem niederen Alkanol, zur Carbonsäure verseift. Die säurekatalysierte Verseifung läßt sich nicht anwenden,
da dabei auch eine Hydrolyse des cyclischen Acetals erfolgen würde. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur vorgenommen,
obwohl der Reaktionsablauf durch leichtes Kühlen oder Erwärmen nicht nachteilig beeinflußt wird. Es kann in einem Temperaturbereich
von 15 bis 35 C gearbeitet werden, wobei die Umsetzung in 15 Minuten bis 3 Stunden beendet ist. Das 23t-Carboxy-3c{-( 1 -hydro xyäthyl) -5-oxocyclopentanheptansäure-äthylenacetal—^-lacton (V)
wird nach herkömmlichen Methoden isoliert.
Die nächste Synthesestufe besteht in der Reduktion der Carbqnsäurezur
Aldehyd gruppe. Dies wird erreicht, indem man zunächst die Hydro
xylf unkt ion der Carbonsäure gruppe des 2oi-C ar bo xy-3c(r (1 -hydro xyäthyl)
-5-oxocyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal-y-lactons
(V) durch eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie eine Imidazol-,
Carbazol-, Aziridin- oder 3>5-Dimethylpyrazolgruppe oder ein Halogenatom, ersetzt. Man stellt vorzugsweise die ImidazoIyI-verbindung
und ähnliche Derivate mit Reaktionsmitteln wie NjN'-Carbonyldiimidazol
her. Die Umsetzung wird innerhalb von 1 bis 4 Stunden bei 10 bis 35°C in Gegenwart eines hydroxylfreien Lösungsmittels,
wie Tetrahydrofuran, Äther oder Benzol, durchgeführt. Die Halogenide werden aus dem Alkalisalz der Verbindung (V) mit Hilfe
eines Säurehalogenids unter Anwendung milder Reaktionsbedingungen,
so daß das cyclische Äthylenacetal nicht zerstört wird, erhalten. Die Umsetzung wird während 5 Minuten bis 1 Stunde bei -10 bis 10 C
Q —
409813/1162-"'
durchgeführt. Als Halogen wird Chlor bevorzugt; als Reaktionsmittel
verwendet man vorzugsweise Oxalylchlorid.
Das geschützte Zwischenprodukt 2q[-Garboxy-3oi~( 1-hydroxyäthyl)-1 -(6-R2-carbonylhexyl)-5-cyclopentanon-5-cyclisch-äthylenacetal-^-
-lacton (VI) wird mit Hilfe eines milden Reduktionsmittels, wie Lithium-tri-tert.—butoxy-aluminiumhydrid
oder Lithiumborhydrid, reduziert. Das erstere Reduktionsmittel wird dabei bevorzugt. Man führt
die Reduktion in einem inerten, nicht-reduzierbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther oder Äthylenglykoldimethyläther, durch.
Die Umsetzung ist in einem Temperaturbereich von -80 bis 400C im
allgemeinen nach 1 bis 6 Stunden beendet. Man führt die Umsetzung jedoch vorzugsweise bei etwa -25 bis 25°C durch. Das Produkt wird
nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt.
Die Seitenketten-Aldehydgruppe des 2ol-C ar boxy- 3d- (1 -hydro xyäthyl) -1-(6-formylhexyl)-5-cyclopentanon-5-cyclisch-äthylenacetal-γ-lactons
(VII") wird geschützt, indem man das cyclische Äthylenacetalderivp.t
dieser Verbindung, d.h. 2^-Carboxy-3o(-(1-hydroxyäthyl)-1-
-/6-(1,3-dioxolan-2-yl)-hexyl7_5_cyclopentanon-5-cyclisch-äthylenacetal-^-lacton
(VIII), herstellt. Das Verfahren entspricht im wesentlichen der vorstehend beschriebene Methode zur Herstellung
des 2o(rCarboxy-3ot-( 1-hydroxyäthyl)-S-oxocyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal-^-lactoii-nieder-alkyl-
oder -aralkylesters (IV) und braucht somit nicht neuerlich erläutert zu werden.
Die nächste Stufe besteht in der Verseifung des Lactons zum Alkalisalz
der entsprechenden Hydroxysäure und anschließenden Oxidation der Hydroxylgruppe dieser Säure sowie gleichzeitigen Oxidation
der endständigen Seitenkettenfunktion, wobei man 2cC-Carboxy-
-3o(.-( 1,1-dihydro xyäthyl) -5-oxocyclopentanheptansäure-carboxymethylester-Cy-lacton)-5-cyelisch-äthylenaeetal
(IX) erhält. Das ^-Lacton wird durch basische Katalyse geöffnet; zu diesem Zweck verwendet
man beispielsweise ein Alkalihydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid, Kaliurchydroxid oder Natriumcarbonat. Im allgemeinen wird
ein Lösungsmittel verwendet, zu welchem Zweck man ein niederes Alkanol
bevorzugt. Besonders bevorzugt wird Natriumhydroxid in Me-
- 10 - ,
40981 3/1162
thanol. Die Verseifung ist bei 0 bis 400C im allgemeinen in 1 bis
10 Stunden beendet. Der Ablauf der Verseifung wird dadurch verfolgt, daß man ein Dünnschichtchromatogramm des Reaktionsgemisches anfertigt. Beim Verschwinden der Ausgangsverbindung ist die Reaktion beendet.
Man isoliert das Verseifungsprodukt nicht, sondern ersetzt das als Lösungsmittel verwendete niedere Alkanol durch Wasser und
behandelt die erhaltene wässrige Lösung bei einem p„-Wert von 7
bis 9 mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise mit aus Rutheniumdioxid und Natriumperjodat hergestelltem Rutheniumtetroxid. Der Reaktionsablauf
wird anhand des Auftretens der gelben Lösung des Rutneniumtetroxids
und - bei fortschreitender Oxidation - der Rückbildung des schwarzen Niederschlags von Rutheniumdioxid verfolgt.
Die Reaktion ist beendet, wenn keine weitere Rutheniumdioxidbildung erfolgt. Jegliches nicht umgesetztes Rutheniumtetroxid kann durch
tropfenweise Zugabe eines niederen Alkanols oder einer anderen leicht oxidierbaren Substanz zerstört werden; die oxidierbare Substanz
darf jedoch auf das Produkt, d.h. 2dt-Carboxy-3d-(1,1-dihydroxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäuremethylester-(y-lacton)-5-—cycliöch-äthylenacetal
(IX), nicht störend einwirken und mit diesem nicht reagieren. Das Produkt wird nach herkömmlichen Methoden
isoliert.
Der Lactonring des 2a(.-Carboxy-3oC-( 1,
pentanheptansäure-carboxyTnethylester-iy-lacto^^-cyclisch^ acetals wird durch Behandlung mit einem Alkali-nieder-alkoxid oder -aralkoxid in Gegenwart des entsprechenden Alkanols geöffnet. Man bevorzugt zu diesem Zweck Natriummethylat in Methanol. Zunächst erhält man das 3ol-Acetyl-2d-carboxylat (IX-A):
pentanheptansäure-carboxyTnethylester-iy-lacto^^-cyclisch^ acetals wird durch Behandlung mit einem Alkali-nieder-alkoxid oder -aralkoxid in Gegenwart des entsprechenden Alkanols geöffnet. Man bevorzugt zu diesem Zweck Natriummethylat in Methanol. Zunächst erhält man das 3ol-Acetyl-2d-carboxylat (IX-A):
(IX-A)
--coo
(CHg)6C-O-CH2GOOH
0
- 11 -
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15 161
Die 3o[-Acetylgruppe der Verbindung IX-A wird sodann epimerisiert und
2s erfolgt eine Urne ει erung des endständigen Glykolsäurerests mit der im
Reaktionsgemisch enthaltenen Alkoxidfunktion, wobei man 3ß-Acetyl-
-2c(-carboxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkyl- oder
-aralkylester-5-cyclisch-äthylenacetal (X) erhält. Alle vorgenannten
Verfahrensstufen finden in situ statt; das Zwischenprodukt
(IX-A) wird nicht isoliert. Die Umsetzung wird bei etwa Raumtemperatur (15 bis 350C) innerhalb von 5 bis 25 Stunden vorgenommen.
Das Produkt wird nach bekannten Methoden gereinigt.
Das 3ß-Acetyl-2ol-carboxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-nieder-
-alkyl- oder -aralkylester-5-cyclisch-äthylenacetal (X) wird nach
der Bayer-Villiger-Reaktion mit Hilfe einer organischen Persäure, wie Trifluorperessigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, zu 3ß—Acetoxy-
-2o(.-carboxy-5-oxo-1ß--cyclopentanheptansäure-nieder-alkyl- oder
-aralkylester-5-cyclisch-äthylenacetal (XI) oxidiert. Das Reaktionsgemisch
wird im allgemeinen mit alkalischen Puff er sub stanz en, wie Natriummonohydrogenphosphat, abgepuffert. Man hält den Ansatz
zu Beginn bei -10 bis 100C; nach Vereinigung aller Reaktionskomponenten
erwärmt man das Reaktionsgemisch 1 bis 6 Stunden auf 20 bis 400C. Der Reaktionsablauf wird mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie
verfolgt. Wenn man feststellt, daß die Reaktion vor ihrem vollständigen Ablauf zum Stillstand gekommen ist, kann man weitere
Persäure zusetzen.
Die Carbonsäuregruppe des 3ß-Acetoxy~2o(-carboxy-5-oxo-1B-cyclopentanheptansäure-nieder-alkyl-
oder -aralkylester-5-cyclisch-äthylenacetals
(XI) wird über die ImidazoIyI-, Halogen-, Carbazolyl-, Aziridinyl-
oder 3,5-Dimethylpyrazolylzwischenverbindungen (-XII) zur
Aldehydgruppe reduziert; dabei erhält man 3ß-Acetoxy-2cUformyl-5-
-oxo-1ß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkyl- oder -aralkylester-5-
-cyclisch-äthylenacetal (XIII). Das Verfahren ist im wesentlichen
dasselbe wie bei der Herstellung der Zwischenverbindung (Vl) und des Aldehyds (VIl), so daß sich eine Erläuterung erübrigt.
Der Aldehyd 3ß-Acetoxy-2dc-formyl-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-
-nieder-alkyl- oder -aralkylester-5-cyclisch-äthylenacetal (XIII)
- 12 -
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wird unter den Bedingungen einer Wittig-Reaktion mit einem Di- -nieder-alkyl-2-oxoheptylphosphonat zu 3ß-acetoxy-5-oxo-&£.-(3-
-oxo-1-octenyl)-1ß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkyl- oder
-aralkylester-5-cycliscli-ätliylenacetal (XIV) umgesetzt.
Das 3ß-Acetoxy-2o[-fοrmy 1-5-0X0-1 ß-cyclopentanheptansäure-nieder-
-alkyl- oder -aralkylester-S-cyclisch-äthylenacetal (XIII) und
das 3ß-Nieder-alkanoyloxy-5-oxo-2ot-( 3-0X0-1-octenyl)-Iß-cyclopentanheptansäure-nieder-alkyl-
oder -aralkylester-S-cyclisch-äthylenacetal
(XIV) sind "bekannte Vorprodukte für Prostagland in E1;
aie und die Methoden zu ihrer Umwandlung in PGE1 (XVI) sind in der
DT-OS 2 130 654 beschrieben.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
Präparat A
Man vorsetzt eine Lösung von 38,4 g Allyltriphenylphosphoniumbromid
in 500 ml Äther unter Stickstoff innerhalb von 5 Minuten unter Rühren mit 58 ml 1,7 ι n-Butyllithium in Hexan. Nach 20 Minuten
kühlt man die gerührte Mischung auf O0C ab. Dann fügt man innerhalb
von 30 Minuten 17 g Methyl-8-oxo-octanoat in 100 ml Äther hinzu, wobei die rote Ylid-Farbe verschwindet. Das Gemisch wird
dann 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Man wäscht den Niederschlag mit Äther. Das Piltrat und die Waschflüssigkeiten
werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Destillation des Rückstands (14,3 g) bei 0,05 mm erhält man 7 g Methylundeka-8,10-dienoat
vom Ep. 65 bis 7O°C/O,O5 mm; \ 3 226 mm
(26 700).
6o6-Carboxy-5ot-( 1 -hydro xyäthyl) -2-cyclohexen-i -hept ansäur eme thylester-V-lacton
Man erhitzt eine Lösung von 8,34 g Methyl-8,10-undekadienoat und
- 13 -
40981 3/1162 '
15 161
20,8 g ß-Angelicalacton 24 Stunden in einem glasausgekleideten
Autoklav auf 2000C. Das erhaltene gelte Öl löst man in Dichlormethan,
wäscht die Lösung mit 5prozentiger wässriger Natriumbiearbonatlösung und gesättigter Natriumcliloridlösung, trocknet sie über
Magnesiumsulfat und befreit sie durch Eindampfen bei vermindertem Druck vom nicht-umgesetzten ß-Angelicalacton und cis-Dien. Der
Rückstand (10,92 g) wird an 300 g Kieselgel chromatographiert, wobei
die Elution mit 2 fo Aceton in Chloroform vorgenommen wird. Man
erhält 6,94 g (Ausbeute 70 #) 6o6-Carboxy-5o(-(1-hydroxyäthyl)-2-
-cyclohexen-i-heptansäuremethylester-Y-lactonjA 5,68, 5,78;
ι* π dp ι max
O 3 137 (d J 7) 277 (m 1H) 366 (s 3H)
3 1'37 (d» J = 7)» 2'77 (m>
1H)> 3'66 (s' 3H)» 4'20
5,6 - 6,0 (m, 2H).
3-Carboxymethyl-4-methyl-2-/i-carboxy-7-(methoxycarbonyl)-heptyl7-
-V-butyrolacton
Man leitet einen Strom von 3 fa Ozon in Sauerstoff so lange bei etwa
-600C durch eine Lösung von 5 g· (0,0169 Mol) des Diels-Alder-Addukts
6oi-Carboxy-5oi-( 1-hydro xyäthyl) -2-cyclohexen-1 -heptansäuremethylester-^-lacton
in 150 ml Dichlormethan, bis das Reaktionsgemisch mit Ozon gesättigt ist.
Das überschüssige Ozon wird im Stickstoffstrom ausgetrieben und das
Dichlormethan bei vermindertem Druck abgedampft. Nach Spülen mit Benzol und Äther fällt das Ozonid als farbloser Schaum an. Man löst
das Ozonid in 150 ml Essigsäure und 40 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid und erhitzt die Mischung unter Stickstoff 24 Stunden auf
550C. Dann wird die Mischung bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur
von weniger als 500C eingedampft und mit einem n-Heptan/Toluol-Gemisch
gespült. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der organische Extrakt mit kalter Natriumbisulfitlösung,
5prozentiger Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält dabei 588 mg neutrales Produkt. Die BicarbonatlÖsung wird mit gesättigter Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert
und mit Äthylacetat extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Natriumchloridlösung,
trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn
-H-
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ein. Dabei erhält man 3,8 g (Ausbeute 72 fo) der kristallinen Dic
arbonsäure-3~c arbo xyme thyl-4-rae thyl-2-/Ϊ-c arbo xy-7-(me tho xy c arbonyl)-heptyl7-Y-butyrolacton
vom Fp. 141 bis 143°Ο;-λ 2?ί 2,7-3,0,
5,65, 5,75, 5,89a;ö™^ 1,43 (d, J=7), 3,67 (s, 3H), 4,47 (m,
1H), 10,17 (s, 2H).
2c/-Carboxy-3ct-( 1 -hydroxyäthyl) -5-Qxocyclopentanheptansäuremethylester-'V-lacton
Eine Lösung von 1,33 g (3,71 mMol) 3-Carboxymethyl-4-methyl-2-/T-
-carboxy-7-(methoxycarbonyl)-heptyl/-7-butyrolacton in 33 ml Essigsäureanhydrid
wird unter Stickstoff 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließendfugt man 2g wasserfreies Natriumacetat hinzu und kocht das
Reaktionsgemisch weitere 90 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird das Natriumacetat abfiltriert und
die Mischung bei vermindertem Druck fast bis zur Trockene eingedampft, nachdem sie mehrmals mit einer n-Heptan/Toluol-Mischung gespült
wurde. Die letzten Spuren von Essigsäureanhydrid werden durch vorsichtige Zugabe einer geringen Menge Methanol und neuerliches
Eindampfen zur Trockene beseitigt. Man löst den Rückstand in Dichlormethan. Die Lösung wird mit 5pro.zentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,18 g
eines Rückstands, der aus dem Keton (III) und dem entsprechenden Enolacetat (III-A) besteht. Das Keton (III) überwiegt, wie die
Dünnschichtchromatographie (5 i» Aceton in Chloroform) zeigt; die Verbindung (III-A) weist eine höhere Mobilität auf. Die Umwandlung des Enolacetats in das Keton wird durch saure Hydrolyse vorgenommen. Zu diesem Zweck löst man das vorgenannte Gemisch in 30 ml 1,8prozentiger methanolischer Salzsäure. Nach 16 Stunden bei 25 C dampft man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 1,086 g 2bl-Carboxy-3^-( 1-hydroxyäthyl)-5-oxocyclopen-
Dünnschichtchromatographie (5 i» Aceton in Chloroform) zeigt; die Verbindung (III-A) weist eine höhere Mobilität auf. Die Umwandlung des Enolacetats in das Keton wird durch saure Hydrolyse vorgenommen. Zu diesem Zweck löst man das vorgenannte Gemisch in 30 ml 1,8prozentiger methanolischer Salzsäure. Nach 16 Stunden bei 25 C dampft man das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 1,086 g 2bl-Carboxy-3^-( 1-hydroxyäthyl)-5-oxocyclopen-
λ /TTT-P
max ^»66, 5,72, 5,78 j
max ^»66, 5,72, 5,78 j
1,43 (cL, J=I)1 3,66 (s, 3H), 4,40 (m, 1H).
- 15 -
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Beispiel 4
2ot-Carboxy-3o[-( 1 -hydro xyäthyl) -5-oxo cyclop ent anhept ansäuremethyl-.ester-y-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal
Ein Gemisch aus 1,184 g 2o(-Carboxy-3oi-( 1-hydroxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäuremethylester-V-lacton,
3,94 ml Äthylenglykol und 43 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wird unter
azeotropen Bedingungen 16 Stunden unter Verwendung eines Dean- -Stark-Wasserabscheiders destilliert. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt und durch Eingießen in überschüssige wäßrige
Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt. Nach erfolgter Schichtentrennung
wird die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Dabei erhält man 1,308 g 2b(-Carboxy~3c^-( 1 —
-hydroxyäthyl)-5-0xocyclopentanheptansäuremethylester-y-lacton-S-
-cyclisch-äthylenacetal^^J 5,68, 5,77, 10,52yu; ö^x3 1,33
(d, J=7), 3,68 (s, 3H), 3,92 (s, 4H), 4,42 (m, 1H).
2p(,-Oa:gboxy-3o(-( 1 -hydro xyäthyl) -5-o xocyclopentanh.eptansaure-5-
-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton
Man versetzt eine Lösung von 2öl-Carboxy-3X-( 1 -hydroxyäthyl) -5-
-oxocyclopentanheptansäuremethylester-y-lacton-S-cyclisch-äthylenacetal
(1 g; 2,94 mMol) in 5 ml Methanol unter Rühren mit 5,88 ml 1 η Natronlauge. Die Mischung wird 90 Minuten bei 25°O gerührt
und anschließend bei vermindertem Druck vom Methanol befreit. Man gießt die wäßrige alkalische Lösung dann in gesättigte wäßrige Natriumdihydrogenphosphatlösung
ein und extrahiert hierauf mit Äthyl acetat. Die Äthylacetatlösung wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die Bicarbonatlösung wird abgekühlt, mit festem NaHpPO, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei erhält
man 948 mg (Ausbeute 99 ?°) 23i-Carboxy-3oH 1-hydroxyäthyl)-5-
-oxocyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton;
max2'8"3'1' 5,69, 5,78 (sh), 5,83, 10,5^S NMR S ^h 1,38
(d, J=7>, 3,93 (s, 4H), 4,45 (m, 1H), 8,40 (s, 1H).
- 16 -
4 0 3 8 13/1162
2d.-Carboxy-3d.-( 1 -hydro xyät hyl) -1 -(6-imidazolylcarbonylhexyl)-5-
-cyclopentanon-5-cyclisch-äthylenacetal-V-lacton
1,24 g (7,6 mMol) Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol werden unter Verwendung
von Stickstoff als Schutzgas bei 25°C unter Rühren in eine Lösungvon 2,36 g (7,26 mMol) 2c(.-Carboxy-3o(.-( 1-hydroxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton
in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch
2 Stunden bei 25°C und befreit es anschließend bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel. Der ölartige Rückstand wird in Benzol
gelöst. Man wäscht die Lösung mit Wasser und gesättigter Natriurachloridlösung,
trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Dabei erhält man 2,6 g (Ausbeute 98,5 %) 2c(-Carboxy-3c(-
-(1 -hydro xyät hyl) -1 -{ 6-imidazolylcarbonylhexyl) -5-cyclopentanon-
-S-cyclisch-äthylenacetal-'y-lacton; \ ^ 3,38, 5,68-5,72, 6,55,
6,79, 7,05, 7,25, 1O,55yti; 6^s ±3 1,36 (d, J=7), 3,92 (s, 4H),
4,46 (m, IH), 7,07, 7,48, 8,18 (3H).
2d-Carboxy-.3oC-( 1 -hydro xyät hyl) -1 -(6-f ormylhexyl) -5-cyclopentanon- _
-^-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton
Eine Lösung von 2,59 g (6,87 mMol) der Verbindung (VI) (R2=Imidazolyl)
in 30 ml Tetrahydrofuran wird unter Verwendung von Stickstoff
als Schutzgas bei 25°C tropenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,834 g (7,2 mMol) Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 3 Stunden bei 25°C gerührt. Nach dieser Zeitspanne destilliert man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck
ab und versetzt den Rückstand mit Benzol und kalter gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung. Dann filtriert man die anorganischen
Salze ab und wäscht die organische Phase des Piltrats mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 1,91 g (Ausbeute 90 <fo)
2i-Carboxy-3oL-( 1 -hydro xyäthyl) -1 -(6-f ormylhexyl) -S-cyclopentanon-
-5-cyclisch-äthylenacetal-Y-lacton in Form eines Öls;Λ max 3,70,
5,70, 5,81, 10,55a; &™sh 1,36 (d, J=7), 3,90 (s, 4H), 4,40
(m, 1Ή), 9,73 (t, 1H).
— 17 —
4098 13/1162 .
Jl?
Beispiel 8
2p(-Carboxy-3Di-( 1-hydroxyäthyl)-1-/6-( 1,3-dioxolan-2-yl)-hexyl7-
-S-cyclopentanon-S-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton
Ein Gemisch von 1,7 g 2d-Carboxy-3o(.-( 1-hydroxyäthyl)-1-(6-formylhexyl)-5-cyclopentanon-5-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton
und 250 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Äthylenglykol und 175 ml Benzol wird 16 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders
azeotropisch destilliert. Anschließend wird die Mischung abgekühlt und in überschüssige gekühlte Natriumbicarbonatlösung
eingegeben. Nach erfolgter Schichtentrennung extrahiert man die wäßrige Phase mit Benzol. Die vereinigten organischen Extrakte werden
mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Dabei erhält man 1,91 g 2o£-Carboxy-3ct-(1-hydro xyäthyl)-
-1-/6-(1,3-dioxolan-2-yl)-hexylZ-S-cyclopentanon-S-cyclisch
lenacetal-y-lacton in Form dünner Nadeln vom Fp. 43 bis 460C;
^mS 5»68' 10^i ^TMs13 1»33 (d) J=7)>
3'92 (m>
8H)> 4'52
(m, 1H), 4,87 (t, J=4, 1H).
Beispiel 9
20t-Carboxy-3o(.-( 1 >
1 -dihydro xyäthyl) -S-oxocyclopentanheptansäure-
-carboxymethylester-y-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal
Eine Lösung von 1 g (2,8 mMol) 2d.-Carboxy-3o(r( 1-hydroxyäthyl)-1-
-/6-(1,3-dioxolan-2-yl)-hexylZ-S-cyclopentanon-S-cyclisch-athylenacetal-y-lacton
und 2 ml 20prozentiger wäßriger Natronlauge in 1,5 ml Methanol wird 5 Stunden unter Rühren bei 25°C in einer
Stickstoff atmosphäre gehalten. Nach dieser Zeitspanne zeigt die
Dünnschicht Chromatographie die vollständige Öffnung des Lactonringes
an. Die Mischung wird sodann· durch Eindampfen bei vermindertem Druck vom Methanol befreit und hierauf mit 1,5 ml Wasser
versetzt. Man stellt den pH-Wert der Lösung anschließend mit Hilfe
eines Kohlendioxidstroms auf etwa 8 ein. Die Lösung wird dann unter Rühren mit 15 mg Rutheniumdioxid und anschließend tropfenweise mit
einer Lösung von 2,772 g (Ί3 mMol) Natriumper;jodat in 5 bis 10 ml
Wasser versetzt. Das Fortschreiten der Redox-Reaktion wird durch
die Ausbildung einer gelben, homogenen Rutheniumtetroxidlösung und das anschließende Wiederauftreten des schwarzen Rutheniumdi-
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oxidniederschlags angezeigt. Wenn durch da,=. Bestehfenbleiben der
gelben Farbe das Ende der Umsetzung angezeigt wird, zerstört man das überschüssige Oxidationsmittel (RuO,) durch Zugabe von einigen
Tropfen Isopropanol. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in überschüssige kalte wäßrige Natriumdihydrogenphosphatlösung eingetragen.
Danach extrahiert man mit Äthylacetat. Die. organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man 1,067 g 2oL-Carboxy-3oi.-(1, 1-dihydroxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-carboxymethylester-7'-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal·;
S 2>9' 5,69-5,80, 10,5^; <S^X3 3,93 (s, 4H), 4,63 (a, 2H),
7,93 (breites, s).
Beispiel 10
3ß-Acetyl-2a-carboxy-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester~
-5-cyclisch-äthylenacetal
Eine Lösung von 1 g 2fc(-Carboxy-3oM 1»1-dihydroxyäthyl)-5-oxo-cyclopentanheptansäure-carboxymethylester-y-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal
in 5 ml Methanol wird i:n einer Stickstoff atmosphäre mit
30 ml 0,88 η Natriummethylat in Methanol versetzt. Man rührt das
Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 25 C und schreckt es dann durch Eingießen in überschüssige, gekühlte, gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung
ab. Das Methanol wird dann durch Eindampfen bei vermindertem Druck beseitigt. Die wäßrige Phase wird mit NaCl gesättigt
und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Man erhält 945,4 mg (Ausbeute 96,5 °/°) 3ß-Acetyl-23t-
-earboxy^-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-S-cycliseh-
-äthylenacetal;^^ 2,8-3,3, 5,73 sh., 5,80 sli., 5,83,
<$IMs 3 2>20 (s>
3H)> 3»67 (s' 3H)» 3'93 (s>
4H)» 9>31
1H).
3ß-rAcetoxy-2oC-carboxy-5-oxo-1ß-cyclopentg-nheptansäuremethylester-
-5-cyclisch-äthylenacetal
Man stellt' Peroxytrifluoressigsäure her, indem man 4,4 ml 90prozen
tiges H2O2 in 40 ml Di chlorine than bei O0C tropfenweise mit 28 ml
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15 161 $χ)
Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten
bei 250C gerührt und dann bei O0C gelagert. Der Titer ist 1,4molar,
Unmittelbar vor der Verwendung trägt man bei O0G unter Rühren anteilsweise
10 g pulverförmiges Na2IIPO, ein.
Eine Lösung von 883 mg 3ß-Acetyl-2o£-carboxy-5-oxo-1ß-cyclopentan-
heptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal in 17 ml Dichlormethan
wird bei 0 C unter Rühren anteilsweise mit 10 g pulverförmigem Na2HPO. versetzt. Durch einen Tropftrichter läßt man dann
innerhalb von 5 Minuten 24,3 ml der vorgenannten CP^CO^H-Losung
in Dichlormethan zutropfen. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und fährt mit
dem Rühren 6 Stunden lang fort. Diese Behandlung wird dann wiederholt, nachdem das Reaktionsgemisch auf O0C abgekühlt wurde. Die
schließlich erhaltene Reaktionsmischung rührt man 16 Stunden unter Stickstoff bei 25°C.
Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Bestandteile wäscht man das Filtrat mit kalter wässriger Kaliumjodidlösung, anschließend
mit kalter wässriger Natriumthiosulfatlösung zur Beseitigung der
Jodfarbe und sodann mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung.
Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 712 mg 3ß-Acetoxy-2)(-carboxy-5-oxo-
-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal in
Form eines Öls; X J?* 2,8-3,3, 5,75 sh.,5,8O, 5,83sh., 1O,55u;
0TMs 3 2'05 (s' 3H)' 3>67 (s' 3H)' 3'97 (s' 4H)' 5'24 (m' 1H)'
8,37 (breites s, 1H).
3ß-Acetoxy-2d-imidazolylcarbonyl-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäi:iremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal
Man versetzt eine Lösung von 358 mg (0,96 mMol) 3ß-Acetoxy-23i-—carboxy-5-oxo—1ß—cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-
-äthylenacetal in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur unter Rühren
mit 164 mg (1,01 mMol) Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol. Das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden unter Stickstoff bei 25°C gerührt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und
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löst den ölartigen Rückstand in Benzol. Die Lösung wird mit Wasser
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2SCK
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 370 mg 3ß-Acetoxy-aol-imidazolylcarbonyl-S-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal;<$
ij^^ 2,00 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,00 (breites s, 4H), 4,44 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,17, 7,37,
8,20 (3H).
3ß-Acetoxy-20(-forinyl-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäurbmethylester-
-5-cyclisch-äthylenacetal
Man versetzt eine Lösung von 105 mg (0,235 mMol) 3ß-Acetoxy-2o/-
-imidazolylcarbonyl^-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethylester^-
-cyclisch-äthylenacetal in 2 ml Tetrahydrofuran unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas bei 25 C unter Rühren tropfenweise
mit einer Lösung von 120 mg (0,47 mMol) Lithium-tri-tert.-butoxy-
-aluminiumhydrid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach
3 1/2 Stunden zeigt ein Dünnschichtchromatogramm (5 i° Aceton in
Chloroform) einer aliquoten Probe die völlige Abwesenheit des eingesetzten Amids an. Man1 arbeitet das Reaktionsgemisch nach weiteren
30 Minuten auf, indem man es in eine gekühlte Mischung von gesättigter wäßriger Natriumdihydrogenphosphatlösung und Äthylacetat
einträgt. Das Tetrahydrofuran wird dann bei vermindertem Druck abgedampft.
Man extrahiert die Mischung mit Äthylacetat und wäscht den organischen Extrakt mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen bei vermindertem Druck erhält man 75 mg 3ß-Acetoxy-2d-formyl-5-oxo-1ß-
-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal;
^max 3'68>
5'78>
10»5^TMs13 2'07 (s' 3H)' 3'7° (s' 3H)» 3'97
(s, 4H), 4,2 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 9,75 (d, J=2, 1H).
Beispiel 14
3ß-Acetoxy-2o(-formyl-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-
-5-cyclisch-äthylenacetal
Eine Lösung von 372 mg (1 mMol) 3ß-Acetoxy-2o(-carboxy-5-oxo-1ß-
-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal in
5 ml Methanol von O0C wird tropfenweise mit 2 ml 0,5 η Natron-
- 21 -
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lauge versetzt. Das Geraisch, wird dann bei O0C -and verminderten!
Druck zur Trockene eingedampft. Man fügt 10 ml Benzol hinzu und dampft zweimal bei vermindertem Druck ein, um Wasserspuren zu entfernen.
Dann werden 5 ml Benzol und 0,1 ml Pyridin und hierauf 1 ml Oxalylchlorid in 2 ml Benzol hinzugegeben; die Temperatur
wird dabei ständig bei O0C gehalten. Nach 15 Minuten wird das Gemisch
zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Benzol dampft man die Mischung neuerlich zur Trockene ein. Der Rückstand wird in
5 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und die Lösung auf -780C
abgekühlt. Dann versetzt man die Lösung unter Rühren tropfenweise mit 255 mg (1 mMol) Lithium-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in 5 ml
Diäthylenglykoldimethyläther, wobei man die Temperatur bei -78°C hält. Nach 20 Minuten läßt man das Gemisch sich auf 2O0C erwärmen
und gießt es dann auf Eisstückchen. Dann wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht
aus 3ß-Acetoxy-2Dl-formyl-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal.,
dessen physikalische Eigenschaften mit jenen des gemäß Beispiel 13 erhaltenen Produkts identisch
sind.
3ß-Acetoxy-5-oxo-2^(-( 3-0X0-1-octenyl)-1 ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal
Eine Lösung von 138 mg (0,62 mMol) Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat
in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb von 3 Minuten
in einer Stickstoffatmosphäre bei O0C unter Rühren in eine Suspension
von Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Öldispersion (24,3 mg; 0,507 mMol) in 6 ml Tetrahydrofuran eingetragen.
Innerhalb von 30 Minuten bildet sich ein gelatinöser Niederschlag
des Ylid-Natriumsalzes. Nach weiteren 30 Minuten bei O0C wird eine
Lösung von 185 mg (0,507 mMol) 3ß-Acetoxy-2Di-formyl-5-oxo~1ß-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal
in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemische sich auf
Raumtemperatur erwärmen; das Rühren wird 3 1/2 Stunden bei 25 C
fortgesetzt. Ein Dünnschichtchromatogramm (10 # Aceton in Chloro-
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form) zeigt das völlige Verschwinden der Ausgangsverbindung an.
Das Reaktionsgemisch wird sodann auf O0C abgekühlt und in gekühlte,
gesättigte Natriumdihydrogenphosphatlösung eingetragen. Die erhaltene
Mischung wird durch Eindampfen bei vermindertem Druck vom Tetrahydrofuran befreit und danach mit Äthylacetat extrahiert. Man
wäscht den Extrakt mit wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft bei vermindertem Druck ein. Dabei
erhält man 285 mg Rückstand, welcher an 20 g Kieselgel chromatographiert wird. Die Elution erfolgt mit 5 fi Aceton in Chloroform.
Dabei erhält man 161 mg 3ß-Acetoxy-5-oxo-2o(-( 3-oxo-1-octenyl)-1ß-
-cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal, welches
mit einer Originalprobe spektroskopisch identisch ist.
3-Acetoxy-2-( 3-hydroxy-1 -oct enyl) -5-oxo cyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal
Eine Lösung von 40 mg 3-Acetoxy-2-(3-oxo-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäuremethylester-5-cyclisch-äthylenacetal
in 1,5 ml Methanol wird unter Verwendung von Stickstoff als Schutzgas bei O0C unter Rühren mit 0,4 ml einer Lösung von 17 mg Natriumborhydrid
in 2 ml Methanol (3,4 mg NaBH.) versetzt. Nach 30 Minuten
bei O0C trägt man die Mischung in 20 ml kalte, gesättigte, wäßrige
Natriumdihydrogenphosphatlösung ein und extrahiert mit Äthylacetat.
Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und hierauf zur Trockene eingedampft. Man erhält 40 mg 3-Acetoxy-2-(3-hydroxy-
-1-oct enyl)-5-oxocyclopentanheptansäuremethylest er-5-cyclisch-
-äthylenacetal in Form eines Gemisches der Hydroxyepimere an der
Octenylseitenkette. Wenn dies gewünscht wird, können die Epimere in dieser Stufe durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel
(System 10 fo Aceton in Chloroform) voneinander getrennt werden.
Beispiel 17 3-Hydroxy-2-( 3-hydroxy-1 -octenyl) -S-
-cyclisch-äthylenacetal
Man versetzt eine Lösung von 30 mg des gemäß dem vorhergehenden
Beispiel erhaltenen Gemisches der Epimere von 3-Acetoxy-2-(3-hy droxy-1 -octenyl) -S-oxocyclopentanheptansäuremethylester^-cyc-
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15 161
lisch-äthylenacetal in 1 ml Methanol unter Verwendung von Stickstoff
als Schutzgas bei 0 C unter Rühren mit 0,4 ml einer Lösung von 88 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser. Die gelbe Lösung wird
3 Stunden bei 20 bis 250C gehalten und anschließend in 10 ml kalte,
gesättigte, wäßrige Natriumdihydrogenphosphatlosung eingetragen.
Danach extrahiert man mit Äthylacetat und trocknet den Extrakt über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen zur Trockene erhält man
28 mg 3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal
in Form eines Gemisches der Hydroxyepimere an der Seitenkette. Die Epimere können auf Kieselgelplatten
(System Benzol/Dioxan/Essigsäure im Verhältnis 20 : 20 : 1) voneinander
getrennt werdenj die gewünschte Komponente ist jene mit der höchsten Polarität (R™ 0,5).
3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
/(.j)-Prostaglandin
^-\7
Eine Lösung von 30 mg des epimeren Gemisches von 3-Hydroxy-2-(3- -hydroxy-1-octenyl)-5-0xocyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal
in 2 ml 50prozentiger wäßriger Essigsäure wird 3 Stunden bei 20 bis 25°C gehalten und anschließend zur Trockene eingedampft.
Man erhält 28 mg rohe 3-Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)- -5-oxocyclopentanheptansäure (Prostaglandin E1). Man reinigt das
Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel (System Benzol/Dioxan/Essigsäure im Verhältnis 40 : 40 : 1),
wobei man die Komponenten durch Auf sprühen von V/asser sichtbar macht. Die Prostaglandin E1 entsprechende Bande eluiert man mit
Methanol. Man filtriert das Eluat, dampft das Filtrat zur Trockene
ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die erhaltene Lösung wird mit wässriger Natriumdihydrogenphosphatlosung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Hexan zur Kristallisation gebracht; man
erhält (+)-Prostaglandin E1 vom Fp. 1100C. Die dünnschichtchromatographische
Mobilität der synthetischen Verbindung ist mit jener von natürlichem Prostaglandin E1 identisch.
Bei der vorliegenden Erfindung sind die verschiedensten Änderungen
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und Abwandlungen möglich, ohne daß der erf*j.ndi;mgsg;pwä(?e Rahmen
gesprengt wird. Sofern diese Änderungen und Abwandlungen von den Patentansprüchen erfaßt werden, sind sie als Teil der vorliegenden
Erfindung anzusehen.
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ft
Patent an Sprüche
1.) Verfahren zur Herstellung der Nieder-alkyl- oder Aralkylester
von Sß-Acetoxy-^-formyl-S-oxo-iß-cyclopentanheptansäure-S-
-cyclisch-ätliylenacetal, dadurch. gekennzeichnet , daß man einen Nieder-alkyl- oder Aralkylester
von 3ß-Acetoxy-2C(-R2-carbonyl-5-oxo-1ß-eyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal,
wobei Rp eine ImidazoIyI-,
Carbazolyl-, Aziridinyl- oder 3,5-Dirnethylpyrazolylgruppe oder
ein Halogenatom ist, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Lithium-tri-tert .-butoxy-aluminiumhydrid
oder Lithiumborhydrid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid ist.
4. 3ß-Acetoxy-2d-Rp-carbonyl-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäure-5-
-cyclisch-äthylenacetal und dessen Nieder-alkyl— oder Aralkylester, wobei Rp eine Imidazolyl-, Carbazolyl-, Aziridinyl-
oder 3,5-Dimethylpyrazolylgruppe oder ein Halogenatom ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester die Methylester sind.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R2
eine Imidazolylgruppe ist.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder-alkyl- oder Aralkylester
von 3ß-Acetoxy-2o/-carboxy-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal
mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol
oder einem Säurehalogenid umsetzt.
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Claims (1)
- "234717?161 *°*f ' /Δ8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmittel N,Nf-Carbonyldiimidazol ist.9. 3ß-Acetoxy-23i-carlDoxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal und dessen Nieder-alkyl- und Aralkylester.10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Methylester ist.11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder-alkyl- oder Aralkylester von 3ß-Acetyl-2oi.-carboxy-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal mit einer organischen Persäure umsetzt.12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Persäure Trifluorperessigsaure oder m-Chlorperbenzoesäure ist.1-3. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Persäure Trifluorperessigsäure ist.14· 3ß-Acetyl-2c(.-carboxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäure-5-cyclisch-äthylenacetal und dessen Nieder-alkyl- oder Aralkylester.15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Methylester ist.16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man aoi-Carboxy-3o(r( 1,1-dihydroxyäthyl)-5-oxo-cyclopentanheptansäure-carboxymethylester-/-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal mit einem Alkali-nieder-alkoxid im entsprechenden niederen Alkanol umsetzt.17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkali-nieder-alkoxid Natriummethylat und das Alkanol Methanol sind.- 27 -409813/116218. 2c£-Carboxy-3o(-( 1,1 -dihydroxyäthyl) -5-exoc2'-clopentanheptansäure-carboxymethylester-Y-lacton-5-cyclisch-äthylenacetal.19. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man 2o(rCarboxy-3o(.-(1-liydroxyäthyl)-1-/6-( 1, 3-dioxolan-2-yl)-hexy:L7-5-cyclopentanon-5- -cycliΞch-äthylenacetal-7/-lacton mit einer"anorganischen Base umsetzt und eine Behandlung mit einem Oxidationsmittel folgen läßt.20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Base ein Alkalihydroxid oder -carbonat ist.21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Base Natriumhydroxid ist.22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel Rutheniumtetroxid ist.23. 20(-Carboxy-30i.-( 1 -hydroxyäthyl) -1 -/£-( 1,3-dioxolan-2-yl) -hexyl/^-cyclopentanon-S-cyclisch-äthylenacetal-'Z-lacton.24. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man 2o(r-C ar boxy- 3o(r( 1 -hydro xyäthyl )- -1-(6-formylhexyl) -^-cyclopentanon-S-cyclisch-äthylenacetal- -Y-lacton mit Äthylenglykol und einem Säurekatalysator behandelt.25. 2ol-Carboxy-3d-( 1 -hydro xyäthyl) -1 -(6-f ormylhexyl) -5 -cyclop entanon-5-cyclisch-äthylenacetal-Y-lacton.26. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man 20[-C arboxy-3c(-( 1 -hydro xyä thyl) -1-(6-Rp-carbonylhexyl)-5-cyclopentanon-5-cyclisch-äthylenacetal-y~lacton, wobei R2 eine Imidazolyl-, Carbazolyl-, Aziridinyl- oder 3,5-Dimethylpyrazolylgruppe oder ein Halogenatom ist, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.- 28 -40981:1/116227. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekeniivstichae·!;, daß das Reduktionsmittel Lithium-tri-tert .-butoxy-aluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid ist.28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel Lithium-tri-tert .-butoxy-aluminiumhydrid ist.29. 2dc-Carboxy-3dL-( 1-hydroxyäthyl) -1 -(6-R2-carbonylhexyl) -5-cyclopentanon-S-cyclisch-äthylenacetal-^-lacton, wobei Rp eine Imidazolyl-, Carbazolyl-, Aziridinyl- oder 3,5-Dimethylpyrazolylgruppe oder ein Halogenatom ist.30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Imidazolylgruppe ist.31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man 2ö(-Carboxy-30&-( 1 -hydroxyäthyl)- -S-oxocyclopentanheptansäure^-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton mit N^N'-Carbonyldiimidazol oder einem SäurehalogenJd umsetzt.32. Verfahren nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmittel N,Nt-Carbonyldiimidazol ist.33. 2£)(.-Carboxy-3ot-( 1 -hydroxyäthyl) -S-oxocyclopentanheptansäure- -5-eyclisch-äthylenacetal-)/-lacton und dessen Nieder-alkyl- und Aralkylester.34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Methylester ist.35. Verfahren zur Herstellung der freien Heptansäure von Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder-alkyl- oder Aralkylester von 2ol-Carboxy-3o(r-( 1 -hydroxyäthyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-S-cyclisch-äthylenacetal-y-lacton mit einem basischen Katalysator behandelt.36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß der- 29 -4 0 9 8 1 3/ Ί 1 62basische Katalysator ein Alkalihydroxid oder -carbonat ist.37. Verfahren zur Herstellung der Nieder-alkyl- oder Aralkylester von Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder- -alkyl- oder Aralkylester von 2c(,-Carboxy-3o(r( 1 -hydroxyäthyl)- -5-oxocyclopentanheptansäure-)'-lacton mit Äthylenglykol und einem Säurekatalysator behandelt.38. 2ot-Carboxy-3c{-( 1 -hydroxyäthyl) -S-oxocyclopentanheptansäure-y- -lacton und dessen Nieder-alkyl- und Aralkylester.39· Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Methylester ist.40. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Carboxymethyl-4-niethyl- -2-J/i-carboxy-7-(nieder-alkoxy- oder -aralkoxycarbonyl)-heptyl7-4-hydroxybuttersäure-'J/-lacton mit einem Anhydrid einer niederen Carbonsäure umsetzt.4L Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid der niederen Carbonsäure Essigsäureanhydrid ist.42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz der entsprechenden Carbonsäure mitverwendet.43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalisalz Natriumacetat ist.44. 3-Carboxymethyl-4-methyl-2-/i-carboxy-7-(nieder-alkoxy- oder -aralkoxycarbonyl)-heptyl7-4-buttersäure-]/-lacton.45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß der Nieder-alkoxyrest eine Methoxygruppe ist.46. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder-alkyl- oder Aral-- 30 -409813/1162kylester von 6c(-Carboxy-5o(r(1-hydroxyä-jhyi;-2-cycloh.e:;en-1- -heptansäure-y-lacton mit einem Oxidationsmittel umsetzt,47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel Ozon, Kaliumpermanganat oder Natriumperjodat/ -Kaliumpermanganat ist.48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel Ozon ist.· 6o£-Carboxy-5o(— (1-hydroxyäthyl) — 2-cyclohexen-1 -heptansäure- -y~lacton und dessen Nieder-alkyl- oder Aralkylester.50. Verbindung nach Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der Methylester ist.51. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nieder-alkyl- oder Aralkiylester von 8,10-Undekadiensäure bei einer Temperatur von 150 bis 2500C mit ß-Angelicalacton umsetzt.52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem geschlossenen Reaktionsgefäß durchführt.53. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 175 bis 225°C durchführt.- 31 -4098 13/1162
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