DE2715921A1

DE2715921A1 - Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2

Info

Publication number: DE2715921A1
Application number: DE19772715921
Authority: DE
Inventors: Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-04-14
Filing date: 1977-04-09
Publication date: 1977-10-27
Also published as: US4097493A; GB1534991A; US4086247A; US4102900A; FR2435474A1; FR2366293B1; FR2366293A1; US4085120A; FR2435474B1; US4048194A; US4102899A; GB1534986A; JPS537664A; US4143053A; US4120872A

Description

0 7. Λ;:;: 1977

i:, WOLFF & BEIL

REOHi SAN WALTF ADELONÜiRASSE 58 FRANKFURT AM MAIN

Unsere Kr. 20 972 D/mü

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Thromboxan B₀

70984 3/0843

AA

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und neue Verfahren zur Synthese von Thromboxan Bp (Ilahomo-Ha-OXa-PGFp₀I ), dessen 15-Epimer und verschiedenen Carbonsäurederivaten davon. Insbesondere werden verschiedene bicyclische tetrahydropyranhaltige Lactone, die in obigen Verfahren eingesetzt werden können, und entsprechende azyklische Lactone offenbart*

709843/0843

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und chemische Verfahren, die bei der Herstellung von

Thromboxan B

nützlich sind.

Thromboxan B₂ besitzt die Formel

(CHa)₃-COOH

C=C

^C_x—(CHs)₄-CH₃ H OH

und kann als Derivat der Thromboxansäure bezw. 11a-Homo-11a-oxa-prostansäure betrachtet werden, die folgende Struktur und Bezifferung aufweist

I I

2O

1 1;

Der systematische Name der Thromboxansäure lautet 7-/2ß-0ctyltetrahydropyran-3oi -yl7~heptansäure.

Thromboxan Bp wird auch als Analogon des und heißt dann 11a-homo-1 Ia-

benannt

In den obigen Formeln wie auch in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Tetrahydro= pyranring Substituenten in Qf-Konfiguration, das heiüt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Tetrahydropyranring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Verwendung

709843/0843

tr

einer Wellenlinie (r-*s) bezeichnet die Bindung der Substituenten in Qf- oder ß-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemische aus qf- und ^-Konfigurationen.

Die seitenkettenetändige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf das TXB₂ anwendbar ist, wird auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Ausdrücke wie C-15 und dergleichen bezeichnen das Kohlenstoffatom im Thromboxan B₂ in derjenigen Stellung, die dem Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung inider Thromboxansäure entspricht.

Die läoleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei e-nantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Das TXBp, das wie bereits erwähnt auch als 11a-homo-11a-0xa-PGFpo( bezeichnet v/erden kann, besitzt ähnliche Asynnnetriezentren und kann daher ebenso in optisch aktiver oder razemischer Form·., auftreten. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des TXBp wieder, die biosynthetisch erhalten wird, z.B. nach Samuelsson (siehe unten). Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enantiomere des TXBp wieder. Die razemische Form von TXBp enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das TXBp korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird in der folgenden Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Thromboxan oder "TX" die optisch aktive Form des betreffenden Thromboxansverstanden, die die gleiche absolute Konfiguration wie TXB₂ bei biosyntheti-

709843/0843

scher Herstellung nach Samuelsson besitzt. Handelt es sich um die razemische Form des TXBp, so wird das Wort Vrazemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Namen vorangestellt, das heißt die Gesamtbezeichnung lautet dl-TXBp.

Unter einem Zwischenprodukt der Thromboxansynthese oder Thromboxan-Zwischenprodukt werden in vorliegender Beschreibung jegliche Gyclopentan- oder Tetrahydropyranderivate oder acyclischen Verbindungen verstanden, die zur Herstellung von TXBp geeignet sind.

Wird eine Formel zur Darstellung eines Thromboxan-Zwischenprodukts verwendet, so bezeichnet diese Formel das betreffende Stereoisomere des Thromboxan-Zwischenprodukts, das zur Herstellung von TXBp gleicher relativer stereoche= mischer Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXBp geeignet ist.

Wegen der Asymmetrie am C-11 von TXBp führt eine Hemi= acetalstruktur an diesem Kohlenstoffatom zum Vorliegen von zwei diastereomeren Formen: Den <*-Hydroxyl und ß-Hydroxylanomeren. Auf Grund der Mutoxotatlon, die bei der Umwandlung von TXBp in dessen Hydroxy~-aldehyd (z.B.

HO

Il I

70984 3/0843

iS

	H	rc=c	H	C=C	H	H	^(CH₂	)3-COOH
HO		,CH₂^
		,H
Γι			/ ^ν

		-(CH₂	O₄-CH₃

OH

IV

beispielsweise in Wasser oder anderen Lösungen resultiert, liegt die 11-Hydroxylgruppe als Gleichgewichtsgemisch aus Of- und ß-Hydroxyanomeren vor, was vorliegend mit ^->0H dargestellt wird.

In den vorliegend verwendeten Formeln (z.B. Formel IV), die keinen Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring besitzen, da dieser gespalten wurfie oder in Polgereaktionen eingeht, wird der vorstehend erläuterten Konvention zur Darstellung der Substituenten an Asymmetriezentren in o(- oder ß-Stellung gefolgt, jedoch im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die im Hing vor seiner Spaltung vorlagen oder im Ring nach der Synthese in Folgestufen vorhanden sein werden· So wird z.B. -\n Formel IV das Sauerstoffatom des 12-Hydroxysubstituenten, das vorher oder nachher das 11a-0xaatom des Tetrahydropyranrings war oder sein wird, ala-ifüanar mit C-8 - C-11 und G-12 betrachtet. Die C-12-Seitenkette ist demgemäß ß-ständig zu dieser Ebene und wird daher mit einer dick ausgezogenen Bindungslinie angegeben, während das C-12-Wasserstoffatom Of-ständig zu dieser Ebene ist und daher durch eine gestrichelte Linie gekennzeichnet wird.

Thromboxan B₂ ist bekannt. Diese Verbindung wurde von B. Samuelseon, Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 71, 3400-3404

709843/0843

(1974) biosynthetisch aus Arachidonsäure hergestellt. Sie wurde vom genannten Autor als 8-(1-Hydroxy-3-oxopropyl)-9,12L-dt:hydroxy-5, lO-heptadecadiensäure-hemiacetal oder PHD benannt.

TXB₂ wird biosynthetisch aus Arachidonsäure erhalten unter Verwendung des zyklischen Oxygenasesystems, das für die Produktion von Prostaglandinen aus Arachidonsäure verantwortlich ist.

» 15-epi-TXBp, deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze erwiesen sich als äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund hat man diese. Verbindungen als für pharmakologische Zwecke brauchbar betrachtet.

Zu diesen biologischen Reaktionen gehören:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von V/ühlrcäusen) und spezifischer und insbesondere

(b) der Einfluß auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren in Form von Mitteln zum Einleiten der Wehen» Mitteln zum Abort, Gervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Auf Grund dieser Reaktionen sind diese TXBp-Verbindungen brauchbar, um unerwünschte physiologische Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieret, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen zu untersuchen, ferner zu verhüten, bekämpfen oder erleichtern.

709843/0843

Diese TXBp-Verbindungen, die äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur sind, sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkomalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atomischer Uterusblutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Placenta wie auch während des »Vochenbetta. Pur die letzteren Zwecke wird die TXBp-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des V/ochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Die zur Einleitung der Wehen anstelle von Oxytocin ver wendbaren TZBp-Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosisvon 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Pötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natür-

0 Q B

lichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Y/ehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.jDie Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängnissyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird die ΪΧΒρ-Verbindung syatemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Thromboxane hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und G (Zervikal=

■'" Π R

erweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Thromboxane lokal oder systemisch verabreicht.

z.B. wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das TXBp intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei naturlichen Ablauf¹. Die TXBp-Verbindung wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die TXB₂-Verbindungen 5 bis 8 Tage nach, der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird

709843/0843

ZO

in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Thromboxan-Bp, dessen
15-Epimer und verschiedene Carbonsäurederivate davon. Sie betrifft insbesondere die neuen Verfahren der Schemata A bis P.

709843/0843

Schema A
O

R₉O

CHO

XX I

CHO

XXI

CH₂OH

CH₂OR₃

\ XXVI I I

709843/0843 xx XXlV

Schema A (JO

H₂OR₃I

HO

HC C-CH₂OR₃I O O

\r

CH₂OR₃

HOH₂

H(KMIH₂OR₃I

XXV

XXVI XXVI I

XXVI I I

709843/08A3

Schema A (Fortsetzung) 0

(R₃2O)H₂

HO

XXIX

R₃₂OH;

0Η

CH₂OR₃I

XXX XXXt

CH₂OR₃

XXXII

7098^3/0843

Schema A (Fortsetzung)

R₃₃O

XXXIV

xxxva

R₃ 3 O'

XXXVb

CH₂OR₃:

7098A3/O8A3

27Ί5921

Schema B O

HO

XLI CH₂OR₃*

XLl

/I^ CH₂ OR₃ * 0

XLI I CH₂OR₃₄

0OH

XLIV CH₂OR₃₄

7098A 3/084 3

Schema B (Fortsetzung)

:00H

CH₂OR₃₄

XLV

HO

COOR₃₃ H₂OR₃₄

0"

CH₂OR₃,

(R₃₃O)₂H

XLVI XLVI I XLVI

) L

709843/0843

·■„!■ ■-...--!υ-"■ ;■: ^: '■■"■<!*■■?- ,-¥"■■■

If

Schema B (Fortsetzung)

XLVl I

- o

U (R₃₃O)₂H

R₃₃

\₃₃

H₂OR₃₄

XLIX

vr

' ^COOR₃₃ H₂OR₃₄

LI

CH₂OR₃₄

LI I

R₃₃CK "(Γ ^CH₂OR₃₄ ^ 709843/0843 ■■■> LlM

Schema B (üOrtaetzung)

LI

LI I

R₃3 O ^J ^O ^^. CH₂ OR₃ 4

709843/0843

Schema C

R₃₃O^ \0

H₂OR₃:

LX

R₃₃O

LXI I

CH₂OH

LXIM

R₃₃O

HO LXIV

709843/0843

Schema D

LXXI R₃₃O-" ^O" ^CHO

LXXl R₃₃O -^M)^\C=CT

^Η r

R₃₃O-⁷ ^0^^C= C

LXXI

OH LXXIV

X 1 .H

R₃₃O

M₉ 709843/0843

Schema D (.Fortsetzung)

HO H

C= C

^C=C

W' ^C-(CHa)₄-

M₉ XCHa)₃-COOH

LXXV

HO

,JC=C, ,H

Il M₉ LXXVI

HO

CH₂'

,H

H^ C

M₉ LXXVIl

709843/0843

Schema E

RioO

ORio LXXX

R₃O

R * ο Ο

ORio

R₉O

OORi

0OR ι

LXXX LXXXI I LXXXIV

7098/, 3/0843

Üchema F

COCRi

XCl

R₉O

OHC CH₃COO

XCI I

R₉O

(R₃₃O)₂C CH₃COO

OR₉

COORi

XCI

(R₃₃O)₂C

HO

COORi

XCIV

709843/0843

; xcv

Schema $ (.Fortsetzung)

■■' xci ι

HO

COOR]

XCV

OV XCV

709843/0843

Die Umwandlung der Verbindung XXIV in die Verbindung XXV oder XXVIII und jede nachfolgende Umwandlung oder Umwandlüngsserie gemäß Schema A stellen neue Schritte dar. In Schema B sind die Umwandlung der Verbindung XLII in die Verbindung XLIII und jede einzelne nachfolgende Umwandlung oder Umwandlungsserie neue Schritte gemäß der Erfindung. Ferner sind die einzelnen Reaktionen und .Reaktionsserien gemäß den Schemata G und D neue Schritte gemäß der Erfindung.

Außer den in den Schemata wiedergegebenen Verfahren stellen verschiedene Zwischenprodukte der Schemata A bis D neue Elemente gemäß der Erfindung dar. Insbesondere sind die Verbindungen XXV bis XXXVa oder XXXVb gemäß Schema A, die Verbindungen XLIII bis LII gemäß Schema B, die Verbindungen LXII bis LXIV gemäß Schema C und die Verbindungen LXXII bis LXXV gemäß Schema D neu.

Ferner sind das 15-epi-TXB₂ der Formel LXXVII und die verschiedenen Verbindungen der Formel LXXVII, in denen R^ von Wasserstoff verschieden ist, neue Derivate oder Isomere bekannter TXBp-Verbindungen.

In den Schemata E und F stellt die Umwandlung der Verbindung XGI in die Verbindung XCII und jede nachfolgende Umwandlung oder Serie von Umwandlungen ein neues Element gemäß der Erfindung dar.

Außer den Verfahren der Schemata E und F sind verschiedene Zwischenprodukte gemäß Schema E und F neu. Insbesondere sind die Verbindungen der Formeln XCII bis XCIV gemäß Schema F neu.

709843/0843

Die verwendeten Symbole haben folgende Bedeutungen:

« bedeutet

H OH

oder ι

H OH.

R. bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acylschutzgruppen Rq gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 SubstituÄen von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylieste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe,

709843/Q843

9 7 1

der

daß nicht mehr als zwei Substituenten in jedem der anne= lierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder (f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Lethoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin H„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungs— mittels wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder p-Toluol= sulfonsäure um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rq)_?O (z.B. Benzoesäureanhydrid)·

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids, z.B. der Formel RqKaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffangers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 0 bis 60⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß angewandt.

709843/0843

Beispiele für Reste Rg, die in Säuren (R_QOH), Anhydriden ((Rg)₂O) oder Acylchloriden (ReCl) zur Verfügung stehen, sind der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)~ Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, o(-Phenyl- (2-, 3- oder 4-)toluyl-, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl-, (2_n 3- oder 4-)-Ni= trobenzoyl-,(2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl-, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthal= oylreate, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naph= thoylreste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl-, 2-Isopropyl-1-naphthoyl-, 4,5-DimethyH-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl-, 8-Benzyl-i-naphthoyl-, (3-» 4-» 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl-, 4»5-Dinitro-1-naphthoyl-, (3-» 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1~naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoylrest und der Acetylrest.

Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel RqCI mit dem entsprechenden Rest Rq verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Rea.-gens RqOH, (Rq)₂O oder RqCI keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest ac den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

7 α 9 lu ι ■' ' η ι. 3

Die Acylschutzgruppen Rq werden durch Deacylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25⁰C.

R₁Q bedeutet eine Schutzgruppe, worunter eine beliebige Gruppe zu verstehen ist, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzt und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen noch so reaktionsfreudig ist wie die Hy= droxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung des TXBp durch Wasserstoff wieder ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyra= nylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. WeIcE Foundation Conference on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignete Schutzgruppen erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

-C(OR₁₁)(R₁₂J-CH(R₁₅)(R₁₄)_f

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen» Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Araikylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen substituierten Phenylrest, R₁₂ und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(CH₅) - oder -(

709843/0843

0-(CH₀) . worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R₁₄ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des TXB-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methyliftllorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolaulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50⁰G beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel -G(OR₁₁)(R_i2)

worin R₁₁, ^₁?' ^13 ^υη(* ¹¹Id ^^-^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vi= nyläther der Formel

worin R₁₁, R₁ 2* ^Ri3 ^{uaci r}ia ^die vorstehend angegebene Bedeu-

709Θ43/ΟΘ43

tung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder he= terocyclischen Verbindung wie z.B. 1-Cyclohexen-i-ylmethyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. 3. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967)· Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R₁Q werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) dalzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, ¥/asser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetra= hydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C.

R,p bedeutet einen Rest -Si(G₁)^jWOrXn G- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G₁ gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise ist R,p der Trimethylsilylrest oder ein anderer, leicht zugänglicher und leicht hydrolysierbarer Silylrest.

R.,, bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. R₅ ist vorzugsweise der Methyl- oder Athylrest. R,. bedeutet einen den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzenden Arylmethylrest, das heißt einen Arylmethylreat, der die Hydroxylwasserstoffatome der bei der Herstellung von TXBp auftretenden Zwischenprodukte ersetzt und in den späteren Stufen zur Herstellung von TXBp wieder durch Wasserstoff ersetzt werden kann, das heißt der bei den verschiedenen Reaktionen, denen die R,.-haltigen Verbindungen

709843/0843

unterworfen werden, beständig ist und sowohl eingeführt wie durch Hydrogenolyse hydrolysiert werden kann unter Bedingungen, die zu im wesentlichen quantitativen Ausbeuten der gewünschten Produkte (z.B. des primären Al= kohols) fähren.

Beispiele für Hydroxylwasserstoffatome ersetzende Aryl= methylreste sind

(a) der Benzylrest (d.h.

-CH₂ - Phenyl

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenyl= alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylreate, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substi= tuenten gleich oder verschieden sein können,

(c) der Benzhydrylrest (d.h.

Phenyl

-CH - Phenyl

(d) durch 1 bis 10 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenylalkyl= reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benz= hydrylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substi= tuenten an jedem aromatischen Ring gleich oder verschieden sein können,

(e) der Tritylrest (d.h.

709843/0843

Phenyl
ι

-C - Phenyl

Phenyl

(f) durch 1 bia 15 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenylalkyl= reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Trityl= reste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten an jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sein können*

Die Einführung derartiger Ätherbindungen in die hydroxyl= gruppenhaltigen Verbindungen, insbesondere die Herstellung von Benzyl- oder substituierten Benzyläthern erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit dem Benzyl- oder substituierten Benzylhalogenid (Chlorid oder Jodid) entsprechend dem ge- wünschten Äther. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmitt^lf (z.B. Silberoxid). Das Gemisch wird unter Rlhren auf 50 bis 80⁰C erwärmt, gewöhnlich genügen Reaktionszeiten von 4 bis 2p Stunden.

Die Arylmethylgruppen werden anschließend durch Hydrogenolyse entfernt, z.B. durch katalytische Hydrierung an einem Ka=* talysator mit 5 bis 10# Palladium auf Kohle.

IU₁ bedeutet eine den Wasserstoff von Hydroxylgruppen er setzende Gruppe, die gegenüber den bei der Herstellung von verwendeten Reagentien beständig ist und anschließend,

709843/0843

je nach_jiem,leicht hydrolysiert oder hydrogenolyaiert werden kann. Zu den für diesen Zweck geeigneten Hydroxylwasserstoffjersetzenden Gruppen gehören sämtliche Acylschutzgruppen Rq, die Schutzgruppen R.q oder die Arylmethylreste R,,.

Schema A zeigt ein Verfahren, nach welchem die Verbindung der Formel XXI, die in optisch aktiver Form oder als Iso» merengemisch bekannt ist, in eines der Zwischenprodukte XXXV überführt wird, die ihrerseits in den Verfahren der Schemata C und D zur Herstellung von TXBp-artigen Verbindungen der Formel LXVII Verwendung finden.

Die Verbindung der Formel XXII gemäß Schema A ist bekannt, siehe z.B. Yankee, et al., Journal of the American Chemical Society 96, 5865 (1974). Die Verbindung XXII ist auch anderweitig nach bekannten Methoden herstellbar.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI zur Verbindung XXII erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise kann man die Verbindung XXI in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzol, Methylen= Chlorid, Chloroform oder dergleichen) lösen und dann mit einer schwachen Base behandeln. Für diesen Zweck verwendet man mit Vorteil Basen wie Florisil oder verschiedene ter= tiäre Amine wie z.B. Triäthylamin. Die Reaktion verläuft bei oder nahe bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 6 bis 24 Stunden beendet. Das reine Produkt der Formel XXII wird dann nach beliebigen, geeigneten konventionellen Verfahren dargestellt. Z.B. arbeitet man mit Filtration oder Lösungsmittelextraktionen oder vorzugsweise mit Säulenchromatographie an Florisil unter Verwendung von Äthyl=»

709843/0843

acetat als Eluierungsmitteli wobei daa reine Produkt erhalten wird.

Die so erhaltene Verbindung der Formel XXII wird dann selektiv zum primären Alkohol XXIII reduziert, wobei man bekannte Reduktionsmittel zur selektiven Reduktion von Aldehyden in Gegenwart von Lactonen verwendet. Zweckmäßig wird mit Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahy=» drofuran gearbeitet. Auch andere Reduktionsmittel wie z.B. Natrium-, Kalium-, Zink- oder Lithiumborhydrid in verschiedenen alkanolischen Lösungsmitteln sind brauchbar. Die Verbindung der Formel XXIII wird dann in die Verbindung XXIV überführt, indem man das Wasserstoff atom der Hydro=»

sonstige xylgruppe durch eine Acylschutzgruppe, eine Schutzgruppe oder einen Arylmethylrest ersetzt. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.

Die Verbindung der Formel XXIV wird sodann entweder direkt durch Ozonolyse und Reduktion in die Verbindung XXVIII umgewandelt, oder stufenweise über die Verbindungen XXV, XXVI und XXVII.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXIV in die Verbindung XXV erfolgt durch Glycolisierung, wobei diese GIy= colisierung nach bekannten Methoden ausgeführt wird. So verwendet man für diesen Zweck Osmiumtetroxid in kataly» tisctier Menge und N—Methylmorpholin—N—oxid in geringem stöchiometrischem Überschuß. Das Gemisch dieser Reaktionsteilnehmer wird bei etwa 0 bis 50⁰C gerührt, wobei zweckmässig etwa bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 1 bis 3 Stunden beendet, anschließend wird das Glycol XXV in konventioneller Weise isoliert. Man kann beispielsv/eise eine Lösungsmittelextrak=

709843/0843

tion oder chromatographische Reinigung und/oder Kristallisierung anwenden.

Anstelle des N-Methylmorpholin-N-oxids können auch andere bekannte Oxidationsmittel wie Kaiiurnehlorat, V/asserstoffperoxid oder dergleichen verwendet werden.

Die Verbindung der Formel XXV wird dann oxidativ zur Verbindung XXVI gespalten, wobei man konzentrierte wässrige Perjodsäure (Hr-IO/-) in Gegenwart einer Aminbaae wie z.B. Pyridin anwendet. Zweckmäßig werden etwa 1 1/2 Moläqui= valente Perjodsäure und Aminbase pro Äquivalent Auagangsmaterial der Formel XXV eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa -5 bis 30⁰C und vorzugsweise bei oder nahe bei O⁰C. Während der Reaktion wird kräftig gerührt und die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 2 bis 20 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt und das Produkt wird abfiltriert. Da die Verbindung

XXVI relativ unbeständig ist, insbesondere in aaurem oder basischem Milieu, v/ird sie gewöhnlich ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Verbindungen der Formeln XXVII und XXVIII v/ieterverwendet.

Anstelle der Perjodsäure können auch andere Reagentien, die Glycolbindungen spalten, verwendet werden wie z.B. Natriumperjodat, Mangandioxid oder Bleitetraacetat.

Die Verbindung der Formel XXVI wird dann zur Verbindung

XXVII und anschließend zur Verbindung XXVIII reduziert. Diese Reduktion erfolgt mit Reduktionsmitteln, wie sie vorstehend zur Umwandlung der Verbindung XXII in die Ver-

709843/0843

bindung XXIII beschrieben wurden. Insbesondere Natrium= borhydrid ist für diesen Zweck geeignet, wobei man die Verbindung der Formel XXVI in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol und Methylenchlorid im Verhältnis 7:3) unter Rüh ren bei etwa O⁰C 10 Minuten bis 1 Stunde mit überschüssigem Natriumborhydrid behandelt. Soll die Verbindung der Formel XXVII isoliert werden, so wird der Reaktionsverlauf durch Silikagelchromatograptiie verfolgt. Ist die Reduktion der Verbindung XXVI zur Verbindung XXVII been- det, ao ändert man die Reaktionsbedingungen durch vorsichtige Zerstörung des Reduktionsmittels, beispielsweise durch Zusatz von Essigsäure. Die Verbindung der Formel XXVII wird dann nach konventionellen Verfahren der vorstehend beschriebenen Art isoliert. Die Verbindung XXVII dient dann zur Herstellung der Verbindung XXVIII. Werden die Reaktionsbedingungen länger beibehalten, so wird die Ver bindung der Formel XXVI schließlich direkt zur Verbindung XXVIII reduziert. Man erhält diese Verbindung als (VRS)- Epimerengemisch, das in die reinen (VR)- oder (1¹S)-IsO= mereη zerlegt wird·

Zur Angabe der Stereochemie am Asymmetriezentrum der Ver bindung XXVIII (und ebenso der entsprechenden Verbindungen XXIX, XXX und XXXi; wird die vorstehend beschriebene Über einkunft angewandt. So werden z.B. in jedem Fall die 5 Kohlenstoffatome, die vorher den Cyclopentanring ausmachten, und der Sauerstoff der sekundären Hydroxylgruppe als planar- dargestellt, da sie die früheren Tetrahydrofuran- Ringatome der Verbindung XXII sind. Die verschiedenen Sub= stituenten der asymmetrischen Kohlenstoffatome werden in o(- oder ß-Stellung oder Gemischen davon, bezogen auf diese Ebene, dargestellt.

709843/0843

Bei der Benennung der Verbindungen XXVIII bis XXXI jedoch (und ähnlicher acyclischer Verbindungen der folgenden Schemata) wird die "R"- und "S"-Nomenklatur an Asymme= triezentren verwendet, vergleiche R. S. Cahn, J. Chem. Ed., 41; 116-125 (1964)·

So besitzt das Isomer der Verbindung XXVIII, das zur 2Q-Verbindung XXXIV führt, S-Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, das die sekundäre Hydroxylgruppe aufweist. Die Verbindung der .Formel XXVIII wird durch Si= lylierung in die Verbindung XXX überfuhrt, wobei man allgemein bekannte Methoden und Reagentien verwendet. Bezüglich verschiedener Silylierungsmittel wird auf Post, Silicones and Other Organic Silicone Compounds, Reinhold Publishing Co., New York, New York (1949) verwiesen. Bezüglich der Verfahren zur Durchführung der genannten SiIy= lierung wird auf Pierce, Silylation of Organic Compounds, Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968) verwiesen.

Da an die silylgruppenhaltigen Zwischenprodukte keine besonderen Anforderungen hinsichtlich der Stabilität gestellt werden, verwendet man vorzugsweise leicht zugängliche Silylierungsmittel. Beispielsweise kann die SiIy= lierung ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel XXVIII, in einem geeigneten organischen lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran gelöst, mit Trimethylsi= lylchlorid und Hexamethyldisilan behandelt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig bei oder nahe bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 15 bis 20 Stunden beendet. Der Reaktionsverlauf wird zweckmässig durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie mit Äthylacetat in Hexan verfolgt.

709843/0843

Zuerst findet eine partielle Silylierung der Hydroxylgruppe in ^-Stellung zur lactonisierten Carboxylgruppe (Formel XXIX) und dann zum Produkt XXX statt. Da bei diesem Verfahren die Isolierung des teilweise silylierten Produkts der Formel XXIX gewöhnlich nicht erforderlich ist, laut man die Silylierung der Verbindung XXVIII vollständig ablaufen.

Die Verbindung der Formel XXXI wird aus der Verbindung XXX durch selektive Oxidation des Silyläthers am Kohlenstoffatom in L-Stellung zur lactonisierten Carboxylgruppe unter Bildung des entsprechenden Aldehyds hergestellt. Man verwendet zu diesem Zweck Collins-Reagens unter Anwendung bekannter Methoden, siehe R. Ratcliffe, et al., Journal of Organic Chemistry 35, 4000 (1970). Es werden etwa 8 bis 9 Äquivalente Oxidationsmittel pro Äquivalent der Verbindung XXX angewandt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 15 bis 45 Minuten beendet. Das Produkt wird dann Isoliert, indem man das Rohprodukt durch ein Gemisch aus Celite und Säure-gewa3Chenem Silikagel (1:2) filtriert, Filtrat und Diäthyläther-Waschlösungen vereinigt, wäscht und einengt, wobei man den Al= dehyd XXXI erhält.

Der Aldehyd XXXI wird sodann durch Desilylierung und anschließende Hemiacetalbildung in das Hemiacetal XXXII überführt. Dazu wird die Verbindung XXXI in Methanol oder einem Gemisch aus ϊ/asser und Methanol, das ein homogenes Reaktionsgemisch ergibt, gelöst, worauf man die Umsetzung bei 0 bis 5O⁰C während etwa 1 bis 5 Stunden ablaufen läßt. Vorzugsweise v/erden Reaktionstemperaturen zwischen 20 und 40⁰C angewandt. Die Verbindung der Formel XXXII wird dann durch Lösungsmittelextraktion oder Silikagel-Chromatographie

709843/0843

in konventioneller Weise isoliert.

Die Verbindung der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXII (falls R₅₁ keine Schutzgruppe R „ ist) hergestellt durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in einem Alkanol, das der in Formel XXXII einzuführenden Alkylgruppe entspricht. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von etwa 0 bis 40⁰C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Sie ist gewöhnlich nach 1 bis 24 Stunden beendet. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit überschüssigem organischem Lösungsmittel (z.B. Äthylacetat, Diäthyläther oder Methylenchlorid) verdünnt, dann wird das reine Produkt der Formel XXXIV in konventioneller Weise isoliert. Beispielsweise kann man das rohe Reaktionsgemisch mit basischer Kochsalzlösung und Kochsalzlösung waschen und dann an Silikagel Chromatographieren. Dabei erhält man die beiden isomeren Alkylacetale der Formel XXXV.

Bedeutet R,^ in der Reaktionsfolge gemäß Schema A eine Schutzgruppe R-iq» so erhält man bei der vorstehend beschriebenen Einführung der Alkylgruppe in die Verbindung XXXII eine hydrolysierte 2ß-Hydroxymethylverbindung laut Formel LXIII gemäß Schema G.

Bedeutet R^₁ keine Schutzgruppe R-iq» so wird die am Beispiel der Umwandlung der Verbindung XXXII in die Verbindung XXXIV beschriebene Reaktion gegebenenfalls und vorzugsweise mit der Verbindung XXXI ausgeführt. In diesem Fall wird die Verbindung XXXI direkt in die Verbindung XXXIV überführt.

709843/0843

Anschließend werden dann die Verbindungen der Formel XXXV durch Trennung des Diaatereomerengemischs XXXIV hergestellt. Zu den geeigneten konventionellen Verfahren zur Ausführung einer derartigen Trennung gehört die Silikagel-Chromatogra= ph ie.

Schema B liefert ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Untergruppe der Verbindungen XXXIV (das heißt falle R₅₁ ein Arylmethylrest R,. ist), ausgehend von der Verbindung der Formel XLI.

Die Verbindung der Formel XLI ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie wird durch Oxis» dation in die Verbindung XLII umgewandelt, wobei man zu diesem Zweck bekannte saure Oxidationsmittel verwendet. Beispielsweise wird eine Jones-Oxidation oder Moffatt-Oxi= dation angewandt bei Reaktionstemperaturen zwischen -10 und +10⁰C und vorzugsweise bei Temperaturen von O⁰C. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach mehreren Minuten bis mehreren Stunden beendet. Die so erhaltene Verbindung der Formel XLII wird vorzugsweise ohne chromatographische Reinigung nach einer normalen Isolierung durch Extraktion zur Verbindung der Formel XLIII umgesetzt.

Die rohe Verbindung der Formel XLII wird also nach bekannten Methoden zur Oxidation von Ketonen zu Lactonen in das Dilacton XLIII umgewandelt, wobei man dementsprechend eine Baeyer-Villiger-Oxidation anwendet. Diese Oxidation kann mit verschiedenen Persäuren ausgeführt werden, wobei vorzugsweise handelsübliche Persäuren wie Perphthaisäure, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Raumtemperatur, inwelchem Fall die Oxidation gewöhnlich nach 2 bis 5 Tagen

709843/0843

beendet ist. Dann wird die Verbindung der iOrmel XLIII zum ungesättigten Lacton XLIV inonerisiert. Die Isocieri= sierung erfolgt unter basischen Bedingungen, vorzugsweise mit tertiären Acinen, wobei ein besonders bequemes und für diesen Zweck geeignetes tertiäres Amin das 1,5-Diazo= bicyclo_//5«4»o7undec-5-en (DBU) ist. Das Reaktionsgemisch wird dann angesäuert, worauf die Verbindung der formel XLIV in konventioneller Heise gewonnen wird, z.B. durch Lösungsmittelextraktion. Anschließend wird die Verbindung XLIV durch Reduktion des Lactons zum Lactol in die Verbindung XLV umgewandelt. Diese Reduktion erfolgt in konventioneller weise, z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid bei oder nahe bei -70⁰C. Auch andere für diesen Zweck geeignete Reduktionsmittel können verwendet werden, z.B. Li= thium-tri-tert-butoxy-aluminiumhydrid oder Natrium-bi3-(2-iaethoxyäthoxy) aluminiumhydrid.

Das Lactol XLV wird dann durch Alkylveresterung in den

Ester XLVI umgewandelt. Man arbeitet nach bekannten Methoden zur Umwandlung freier Carbonsäuren in die entsprechenden Alkylester, insbesondere unter Verwendung des geeigneten Diazoalkan3 in einem Lösungsmittel wie Diäthyl= äther. Die Verbindung der Formel XLVI wird durch Einengen bei vermindertem Druck als Rohprodukt gewonnen. Der so erhaltene Rückstand lactonisiert spontan unter Bildung der Verbindung XLVII.

In den nachfolgendenCotuien das heißt Umwandlung in die Verbindung XLVIII oder L) verwendet man entweder das Lac= ton XLVII oder den Met h,ylest er XLVI. In jedem Pail wird die Verbindung XLVI oder XLVII durch Behandlung mit einem dem Alkylrest R,, entsprechenden trockenen Alkanol und

709843/0843

einer katalytischen Menge einer Säure in die Verbindung XLVIII und die Verbindung L überführt. Als Säure verwendet man zu diesem Zweck Chlorwasserstoi'fgas in trockenem Diäthyläther oder eine Lewis-Säure wie z.B. JBortrifluoridätherat. Zusätzlich wird ein Alkansäuretriallivlorthoester entsprechend dem einzuführenden Alkylrest ~a~-? dem keaktionsgemisch in ausreichender iaenge zubegeben, so aaii der störende Einfluß jeglichen vornandenen Wassers auf die Seakticn verhindert wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise aus Zweckmäßigkeitsgranden bei etwa hauritemperatur, sie ist gewöhnlich nach mehreren Stunden beendet. Die Verbindungen der Formeln XLVIII und L werden dann in konventioneller Weise aufgearbeitet, z.B. chromatographisch.

Anschließend wird die Verbindung XLVIII nach bekannten ILethoden in das Jodlacton XLIX umgewandelt. Z.3. kann man das laeton XLVIII mit einer Base wie z.B. Natriucnydrid behandeln, worauf festes Kohlendioxid, Kaliumiodid und molekulares Jod zugeführt werden. Das Dialkylacetal XLIX v.ird dann zum Lactonmethylacetal LI umgesetzt, inaeci man es in einer eine katalytische Kenge eines KondensationsEittels wie p-Toluol= sulfonsäure enthaltendem Benzol am hückflufa erhitzt.

Die Verbindung der formel L₁ erhalten aus der Verbindung XLVIII, wird durch das vorstehende Verfahren der Jod-Lactonisierung (siehe Reaktion LXVIII —^ LXIX) in die Verbindung II umgewandelt.

Sodann werden die Verbindung LI oder LII in einer ihrer diastereomeren formen (das heißt als 6°i-Alkcxy-, 6ß-Alkoxy-, 5°^-Jod- oder 5^-Jod-Derivat) durch intCodierung zur Verbindung LIII umgesetzt. Ein besonders nützliches Verfahren zur Ausführung dieser Entjcdierung ist das Ver-

709843/08A3

BAD ORIGINAL

fahren von Corey, et al., Journal of Organic Chemistry 40, 2554 (1975). Nach diesem Verfahren bestrahlt man ein Gemisch aus der Verbindung LI oder III, Tri-n-butylchlorid und Natriumborhydrid mit einer V.olframlampe.

Schena C liefert ein Verfahren, wcneh die Verbindung der .Formel LXI, die gemäii den .Schemata A oder B erhalten wurde, zum bicyclischen Lactonacetalaldehyd LXIV umgesetzt wird.

Aus der Verbindung LXI erhält man die Verbindung LXII, wenn iUi eine Acy!-Schutzgruppe ist, oder die Verbindung LXIII durch Hydrolyse ccer Hydrogenolyse des r>estes R*-j · Bedeutet R.,.. eine Acyl-Schutzgruppe R^, so verwendet man die vorstehend beschriebenen Methoden, z.B. Natriummethylat, Ist R.,.. eine Schutzgruppe R-iy» so erfolgt die Hydrolyse nach deffi ebenfalls vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von Senutzgruppen R₁Q, oder man wendet die Reaktionebedingungen an, wie sie am Beispiel der Umwandlung XXXI > XXXII beschrieben wurden. Ist R,.. ein Aryl=

methylrest R?/» so erfolgt seine Entfernung durch Hydro= genolyse. Zu diesem Zweck verwendet man, wie bereits erwähnt, einen Palladiumkatalysatcr.

Die Hydrolyse der üC,> ischutzgruppe führt zu einem Gemisch aus dem £-Lacton LXII und dem f-Lacton LXIII. las 6-Lac= ton LXII kann durch Behandlung mit Natriummethylat und anschließende Neutralisierung umgelagert werden zum Lacton LXIII.

Der Alkohol der Fonr.ei LXIII wird dann zum entsprechenden Aldehyd oxidiert. Zu diesen Zweck verwendet man die Oxi=

709843/0843

dation nach Collins (vergleiche R. Ratcliffe, Journal of Organic Chemistry, 35, 4000 (1970); E. W. Yankee, et al., Journal of the American Chemical Society 96, 5365 (1974)) oder die Oxidation nach Moffatt (vergleiche Journal of the American Chemical Society, 85, 3027 (1963) oder Jour= nal of the American Chemical Society 87, 5661, 5670 (1965))·

Schema D liefert ein Verfahren, wonach der bicyclieche Lactonacetalaldehyd LXXI, hergestellt nach Schema C, in Thromboxan B₂, dessen 15-Epimer oder Carboxylderivate überfiiart .vird. Das in Schema D beschriebene Verfahren ist analog bekannten Verfahren zur Herstellung von PGP₂₀J* dessen 15-Spimer oder Carboxylderivaten aus der Verbindung XXI genää Schema A (vergleiche Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 91, 5675-5677 (1969), insbesondere die Umwandlung der Verbindung der Formel 8 in die Verbindung der Formel 14)·

Die Verbindung der formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Wittig-Alkylierung hergestellt, wobei man bekannte Reagentien verwendet. Das trans-Enon-lactonacetal wird stereospezifisch erhalten (siehe D. H. Wadsworth, Journal of Organic Chemistry 30, 630 (1965)). Zur Herstellung der Verbindung LXXII durch Wittig-Reaktion werden bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel

B »

(R₁₅O)₂P-CH₂-C-(CH₂)₄-CH₃

verwendet, worin R^c einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. oit.

Das bicyclische 3-Oxo-lactonaceta/ wird durch Reduktion der

/ wird

709843/0843

3-üxogruppe und anschließende Trennung der 3°i— ußd J>L·— Epimeren in die entsprechende 3 °(- oder 3^-Hjd ro xy verbindung überführt. Zu dieser Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische (Jarbonylgruppen, die ister- oder Säuregruppen und Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduzieren. Beispiele für zu diesem Zweck besonders geeignete Reeg'entien sind die Metallborhydride, insbesondere natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid. Zur Herstellung der C-15-epicer reinen Verbindungen werden bekannte Trennverfahren angev.enct, beispielsweise die Silikagel-Chromatographie.

Die Verbindung der kernel LXJiIlI wird dann zum bic.yclischen Lactolacetal LXXIV reduziert, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen anwendet. So arbeitet man mit Vorteil mit Diisobutylalu= miniumhydrid bei etwa -78⁰C.

Anschließend wird die Verbindung der Formel LXXV aus der Verbindung LXXIV durch Viittig-Alkylierung mit 4-Carboxy= butyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt. Die Umsetzung verläuft in bekannter weise, wobei man zunächst das 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid mit Natriundimethyl= sulfinylcarbanid bei Raumtemperatür vermischt und anschliessend das bicyclische Lactonacetal LiLXIV diesem Gemisch zusetzt.

Die Verbindung der .Formel LXXV dient sodann zur Herstellung des Thromboxans Bp LXXVI, wobei man die Alkyläthergruppe abhydrolysiert. Man verwendet zu diesem Zweck Mineralsäuren oder organische Säuren wie z.B. Phosphorsäure, Salzsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Reaktionsverdünnungsmittel

709843/0843

sind solche, die homogene Reaktionsgemische ergeben, z.B. Gemische aus Wasser und Tetrahydrofuran. Das ΐ-'rodukt der Formel LXXVI wird dann in konventioneller Weise isoliert und gerinigt, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion und anschließende Silikagel-ChroEatographie.

Sodann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der Formel LXXVI in einen Rest it.. überführt, wobei man auf nachstehend beschriebene Weise die Verbindung LXXYII erhält. Es entsteht somit die Verbindung der kernel L)IXVII: Thromboxsn B₀ oder dessen 15-Spimer oder ein Garboxylöerivat davon.

Schema E zeigt ein Verfahren, v.üri&ch ein PGiV₃. -11,15-bisäther der Formel LXi[XI und dessen üarboxylderivate in ein PGPpo^ -9» 15-diacylat der Formel IXXXIV oder ein Carboxyl= derivat davon überführt werden. Die Reaktionsstufen von Schema E sind bekannt.

Die Verbindung der Formel LXXXI v/ird acyliert, v«obei man unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Einführung einer Schutzgruppe Rq die Verbindung der Formel· LXXXII erhält. Dann wird die Verbindung LXXXII durch selektive Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ in Gegenwart der Schutzgruppe Rq in die Verbindung LXiCXIII überfährt. Hierbei werden die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse der R.Q-Schutzgrupperi angewandt. Zu dieser Umsetzung geeignet ist beispielsweise ein Gemisch eus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran.

Die Verbindung der Formel LXXXIII wird dann am C-15 selektiv acyliert unter Bildung der Verbindung LXXXIV. Die selektive Acylierung erfolgt durch Umsetzung von 1 Äquivalent des Acylierungemittels (z.B. Säureanhydrid) mit der Verbindung

709843/0843

BAD ORIGINAL

■ft

LXXIiIII bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei O C oder darunter. Die Acylierung ist gewöhnlich nach 1 bis 3 Utunden beendet. Das Produkt der Tongel LXXXIV wird in konventioneller Weise aus dec* G-ecisch aus 9» 11- und 9 > 15-acyIierten -Produkten gewonnen, wobei man konventioneile Trennverfahren wie z.B. die Chromatographie anwendet.

Schema ϊ zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Thronboxan Br), dessen 15-£pin-tr· oder Uartoxylderivate aus der Verbindung XCI (Hersteilung siehe Schema E).

Die Verbindung der Fonr.el /LCI wird durch Umsetzung mit Bleitetraacetet in Benzol sun Aldehyd XCII umgesetzt. Die Reaktion verläuft rasch bei Temperaturen von etwa 40 bis 60⁰C und ist gewöhnlich nach etwa 45 Limiten bis 2 Stunden beendet. Das resultierende Produkt der Formel XCII ist unbeständig (z.B. Verlust von SqOH) und wird daher ohne v/eitere Reinigung in das Acetal XClII überführt.

Die Herstellung des Dialkylacetals XClII erfolgt nach Lethoden, wie sie vorstehend zur Herstellung von Acetalen aus Aldehyden beschrieben wurden, z.B. durch umsetzung mit einem Alkanol in Gegenwart eines Aikancarbonsäure=trialkyl= orthoesters und einer katalytischen kenge Säure, bedeutet R,-z den Methylrest, so erfolgt die Umsetzung durch Behandlung der Verbindung XCII mit Lethanol, Orthoameisensäure= methylester und Pyridinhydrochlorid. Das reine Produkt der Formel XCIII wird dann in konventioneller ».eise isoliert, z.B. durch Chromatographieren.

Die Verbindung der Formel XCIV wird aus der Verbindung XCIII

709843/0843

unter Entfernung der Acyl-Schutzgruppen gewonnen, wobei man die vorstehend beschriebenen Lethoden anwendet. Z.B. verwendet man Katriucmethylat in Methanol in stcchiometriecher Menge, wobei nan das Trihydroxyacetal ZCIV erhält. Mit wässrigem methanolischem Natriumhydroxid werden gegebenenfalls beide Acylschutzgruppen und die Estergruppe R₁ entfernt.

Die Verbindung der Formel XCV wird sodann aus der Verbindung XCIV durch Hydrolyse der Acetalgruppe hergestellt, wobei man bei Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden zur Hydrolyse von ietrahydropyrecylät hern (das heißt Essigsäure, Viesser und Tetrahydrofuran) das Produkt XC V erhält. Schärfere Hydrolysebedingungen fähren direkt zum Produkt der Formel XCVI.

Die Verbindung der Formel XCV kann auch direkt aus der Verbindung XCII erhalten werden durch deren Umsetzung mit einem Alkenol und wasserfreier Mineralsäure in .Diethyl= äther. Bedeutet R.,·, den Methylrest, so erhält can z.B. mit Methanol und ätherischer 2n-Salzsäure die Verbindung der Formel XCV direkt aus der ^verbindung XCII.

In den Reaktionsstufen der Schemata E und F wird die Verwendung von C-1-Estern, insbesondere den niederen Alkyl= estern, bevorzugt.

Diastereomerengemische mit Ausnahme der Anomerengemische, die nach einer der obigen Reaktionsstufen erhalten werden, werden sofort isoliert und nach konventionellen Verfahren zerlegt, z.B. durch Chromatographieren. Ist jedoch die Isolierung eines Zwischenprodukts, das als nicht-anomeres Diastereomerengemisch anfällt, nicht erforderlich, so kann

709843/0843

gegebenenfalls die Trennung des Genischs auf spätere Stufen verschoben oder falls die Trennung wegen einer späteren Beseitigung der Asymmetrie ζentreu (siehe z.B. Reaktion XXV —^ XXVI) oder Herstellung ancnerer Produkte (siehe z.B. Reaktion LXXV —> LXXVI) nicht mehr erforderlich ist, vollständig getrichen werden.

Nach den Verfahrensstufen der vorsteaenden Schemata werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktives Thromboxan Bp und verwandte Produkte erhalten. Razecische TXBp-Verbindungen erhält man aus der: entsprechenden razemischen Zwischenprodukten bei Anwendung der obigen Verfahren, das heißt aus razemiscuen Zwischenprodukten entstehen razemische Produkte. Diese kennen in razeinischer Form verwendet oder gegebenenfalls nach bekannten Lethoden in die optisch aktiven Enantiomere:: zerlegt werden, ir hält man z.B. ein TXB^ als freie Säure, se wird die razemische Form in die d- und l-Form zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven iSase (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus zv/ei Diastereomeren erhält, das in bekannter Weise zerlegt werden kann (fraktionierte Kristallisation unter Bildung der einzelnen diasterecmeren Salze). Die optisch aktive Säure kann dann aus den Salz in bekannter V/eise wieder erhalten werden.

Bei sämtlichen der vorstehend beschriebenen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller Weise von .tiusgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine dünnschichtenchromatographisca verfolgte Silikagel-Chromatographie die Produkte der verschiedenen Verfahrensstufen von den entsprechenden Ausgaru;smaterialien und Ver—

709843/0843

unreinigungen befreit.

Wie bereits erwähnt, führen die obigen Verfahren unterschiedlich zu Säuren {ti* = Wasserstoff) oder Estern.

Wurde ein .alkylester erhalten, während eine däure angestrebt wird, so wendet can bekannte Verseif längsverfahren für PGP-artige Verbindungen an. Gegebenenfalls werden freie Säuren auch durch enzjmatische Verfahren zur Umwandlung von PGä-Estern oder deren Säuren hergestellt. Dabei wird z.B. der TXB^-Metbylester mit jinzympulver vereinigt und hydrolysiert, vergleiche die US-PS 3 761 356.

Wurde eine Säure erhalten, während man einen Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylester anstrebt, so erfolgt die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenvvasserstof f. Zur Herstellung der teethylester wird z.B. Diazomethan verwendet, Llit Diazo= äthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan oder Diazodecan erhält man die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decyl= ester. Analog werden mit Diazocyclohexan und Phenyldiazo= methan die Cyclohexyl- und Benzylester gewonnen.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem can eine Losung des Diazokohlenwasserstoffs in einem , geeigneten inerten lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyl= äther, mit der Säure umsetzt, die zweckmässig im gleichen oder einem davon verschiedenen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der ister wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatogra= phieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur Bewirkung der Verzierung

709843/0843

erforderlich dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Liolekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder kennen nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Vol. 8, S. 339-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cycle-= alkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Buxyijodid, Iso= butyljodid, tert-Butyljodid, Gyclopropyljcdid, Cyclopentyl= jodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen kethcden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck entfernt und dann die stochiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenyl= estern gemäß der Erfindung aus entsprechenden aromatischen Alkoholen und den freien TXB-Säuren stehen verscniedene Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich ausbeute und Produktreinneit voneinander unterscheiden.

Gemäß einer Liethode wird die ΪΧΒ-Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, das mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das seinerseits mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder

709843/0843

Arylsulfonylhalogenid verwenden, z.B. p-Toluolsulfonyl= Chlorid (siehe die BE-PSS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc No. 337O5T und 39011T,\

Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die TXB-artige Verbindung wird dabei mit 1 bis 10 Koläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 LoI= äquivalenten Dicyclohexylcarbodiiniid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch aus folgenden Stufen:

(a) Bildung eines genaschten Anhydrids aus der TXB-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden aromatischen Alkohol. .

Das vorstehend genannte gemischte Anhydrid wird leicht bei Temperaturen im Bereich vo: · .-0 bis +6O⁰C und vorzugsweise von -10 bis +1O⁰O, bei denen die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal gehalten werden, erhalten. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise von 1,2-4,0 Ifloläquivalenten pro Mol der TXB-Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloro« form verwendet werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, ausgeführt, und

709843/0843

BAD ORIGINAL

das gleichzeitig gebildete Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht beseitigt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichere stöchiometrischem überschuh eingesetzt, um sicherzustellen, dai3 das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden abgesondert, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. 'Weitere Beispiele für geeignete tertiäre i-unine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropylätkvlamin und Dimethylanilin. 2-ilethylpyridin und Chinolin sind ebenfalls brauchbar, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Dimethyllutidin ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 3O⁰G) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemische verwendet man bekannte Methoden, dann wird der Ester gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Feste Ester werden durch Kristallisieren aus zahlreichen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton oder durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch

709843/0843

Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diethyl= äther, Hexan oder Wasser in freifließende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei verhindertem Druck getrocknet. Lian kann auch, in einer, wanjen Stickstoff- oder Argonstrom oder durch ärwarL.eu auf e tv/a 75°J trocknen. Diese Kristalle sind gewöhnlich für zahlreiche .mvvendungsfälle genügend rein, sie können jedoch in gleicher ,/eise umkristallisiert werden, wobei die Reinheit mit jeder Uiakristallisierung steigt.

Nach vorliegenden Verfahren in ü'orm der ffeien Säure erhaltene erfindungsgerr.äße Verbindungen werden durch Neutralisieren mit geeigneten Lengen der entsprechenden anorganischen oder organischen x-asen in pharmakologisch zulässige balze überführt. Die Umwandlungen erfolgen nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung von anorganischen, das heißt Metall- oder ^mrconiuinsaizen. Die Wahl des. Verfahrens hängt teilweise von den Loslicakeitseigenschaften des herzustellenden oalzes ab. Im ϊ'εΐΐ anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure in .teaser zu lösen, welches die stöchiometrische Lenge eines Hydroxide, Carbonate cder i3icarbonats entsprechend dem angestrebten Salz enthält. I..it Natrium= hydroxid, Natriuincarboiiat oder Natriuijibicarbonat erhält man auf diese ««eise eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Hassers oder Zusatz eines rait »asser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität wie z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons erhält man das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes v.ird die erfindungsgemäße

709843/0843

Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Atha = nol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden üaia< der Lösung zugesetzt. Fällt das resultierende 3&Ia nicht aus, so wird es gewöhnlich bein Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Eindunsten in fester iort; erhalten· Idt ijaj Akir. relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Eindunsten beseitigt v/erden. Bei weniger flüchtigen ^L.inen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer !,'.engen.

Salze mit quaternärem Aminoniumkation werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären iimmoniumhydroxias in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdunstet.

In den folgenden -Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 oder 137 aufgenommen, i'alls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultravio= lettspektren wurden nit einen, opektrophotometer Gary Ilodell 15 aufgenomr.ee. Die lcornmcgneti:;chen kesor.cnzs jektren wurden mit einem Üpektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deutorochloroformlösung mit !'etramethylsilan als innerem Standard (f eldabwärts) aufgenommen. Die i.iaüsenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Lodell 21-11OE oder einem Gaschromatographen/I.'assenspektrometer LXB Lodell 9000 aufgenommen, ialls nichts anderes angegeben, wurden die iri=

709843/0843

methylsilylderivate verwendet.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lb-•sungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat/Essigsäure/ Cyclohexan/Wasser 90:20:50:100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter einer Silikagelchromatographie werden Eluierung, Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dunnschichtenchrocatographie das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Sehmelzpunktsapparat ausgeführt.

Präparat 1 5°( -Hydroxy-2-carboxaldehyd-IQi -cyclo=

en—
pent-2-essigsäure-T-lacton (Formel XXII).

(Vergleiche Schema A).

Ein Gemisch aus 136 g Florisil und 13»6 ml Wasser wird geschüttelt, bis es homogen is⁴"- Dann wird das Gemisch mit Stickstoff durchspült, v/obei sämtlicher restlicher Sauerstoff entfernt wird, äodann wird eine Lösung von 13,6 g 3 ⁰^ »5 ^ci-Dihydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 oi-cyclopentaneesigsäure-γ-lacton-benzoat XXI in 240 ml Äthylacetat zugesetzt. Dieses zweite Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in eine feuchtgepackte Säule mit 400 g Florisil und Äthjlacetat gefüllt. Beim Eluieren mit Äthylacetat werden die das reine Produkt XXII enthaltenden Fraktionen vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 5»6 g der Titelverbindung vom F. 72 bis 73t5⁰C erhalten Werden; der R_f-Wert bei der Silikagel-Dünnachich-

709843/0843

tenchromatographie beträgt 0,69 (Äthylacetat). Charakteristische NMR-Absorptionen bei 2,5-3,2, 5,5-4,0, 5,1-5,3, 6,8-7,0 und 9,δ£ .

Präparat 2 5 °{ -Hydroxy-2-hjaroxymetn.y 1-1 o( -cyclo=

"—~* en—

pent-2-eysigsäure-X_lacton. (i'orr.el XXIII). (Vergleiche Schema ^).

Zu einer Lösung von 15,6 g des Reaktionsprodukte gemäß Präparat 1, 65 ml Llethylenchlorid und 65 ml Methanol von -15°0 v/erden unter Kühren in kleinen Portionen 2,5 g IJatriujriborhydrid-Pulver zugesetzt. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von etwa 5 I. inuten. Denn wird das Gecisch 5 Minuten bei etwa O⁰O gerührt, sodann werden vorsichtig 3,8 ml Essigsäure zugesetzt, wobei sich Wasserstoff entwickelt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Natriumbicarbonat enthaltender gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Lagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,2 g der im wesentlichen reinen Titeiverbindung XXIII erhält. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Tetrahydrofuran extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man weitere 2,7 g im wesentlichen reines Produkt XXIII, v.oraus sich eine Gesamtausbeute von 5,9 g ergibt; R,, = 0,42 (Silika= gel-Dünnschichtenchromatogramm in Äthylacetat); NMR-Absorptionen bei 2,5-2,8, 3,2-3,7, 4,15, 5,0-5,3 und 5,62(S.

709843/0843

Präparat 3 5 °t -Hydroxy-2-(p-phenylbenzoyloxj-iuethyl)-1 °< -cyclopent-^-essigsäure- V-lacton (formel XXIV; R₅₁ = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 15,4 g des Reaktionsprodukts gemäß Präparat 2, 75 ml trockenem Tetrahydrofuran und 75 ml trockenem Pyridin von O⁰C werden im Verlauf von 2 Minuten 22 g p-Phenylbenzoylchlorid unter Kühren zugegeben. Dann wird das Gemisch in einem Eis/Methanolbad abgekühlt, die Reaktionstemperatur wird unterhalb 10⁰C gehalten. Sobald die exotherme Umsetzung abgeklungen ist, wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch wird 30 Minuten bei etwa kaumtemperatur gerührt. Sodann werden weitere 1 g-Portionen p-Phenylbenzoylchlorid in Abtjtänden von 10 Minuten zugegeben) bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Dann erfolgt unter Kühlung Zusatz von 5 ml Wasser, womit überschüssiges Säurechlorid zerstört wird. Das Gemisch wird dann noch 10 Minuten gerührt, mit 5uO ml Äthylacetat verdünnt und mit einem Gemisch aus 80 ml konzentrierter Salzsäure und 800 ml eines Ms/Wasser-Gemischs gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 38,3 g Rohprodukt erhält. Dieses Rohmaterial wird dann an 2 kg Silikagel chromatographiert, das durch Zusatz von 4OO ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 4 1:1-Äthylacetat in Skellysolve B erhält man eine Lösung der rohen Titelverbindung, die eingeengt und dann mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt wird, wobei man 32,7 g Rohprodukt vom j?. 84 - 85⁰O erhält; R_f = 0,58 (Silikagel-Dünnschiehtenchro=

709843/0843

matographie in einem 1:1-Gemisch aus Ath;ylacetat und Hexan) NMR-Absorptionen bei 2,6-2,85, 2,34-3,8, 4,39, 5,0-5,3, 5,83 und 7,38-8,25; IR-Absorptionen bei 745, 1100, 1175, 1190, 1270, 1280, 161O, 1720 und 1775 cm"¹; das Massenspektrum zeigt einen Starainpeak bei 334,1219 und weitere Peaks bei 152, 153, 181 und 198.

Beispiel 1 2 <* , 3 « , 5 oi -Trihydrox^-2i3-(p-phenylbenzoyl= oxymethyl)-1 <x -cyclopentanessigsäure-S Y -lacton und dessen 21i, 3ß-Dihydrojc.,·-epinier. (J¹OrIEeI IiXV: H^₁ = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 32,7 g des Reaktionsprodukts gemäß Präparat 3, 300 ml Aceton und 40 ml Wasser wird eine Lösung von 500 mg Osmiuiatetroxid in 25 ml t-J3utanol zugegeben. Dann werden zur resultierenden Lösung 17,5 g N-Methylmorpholin-N-oxid-Dihydrat in 25 ml v/asser zugesetzt. Das dabei gebildete Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Essigsäure zugegeben und. das Aceton wird bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 300 ml Tetrahydrofuran und 1 1 Äthylacetat zugegeben und das resultierende Gemisch wird ηit (a) einem kalten Gemisch aus 250 ml gesättigter Natriucchloridlcsung und 15 ml konzentrierter Salzsäure, (b) gesättigter Natrium= Chloridlösung, (c) 200 ml gesättigter Natriunchloridlösung und 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und (d) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. So= dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 2uO ml Äthylacetat verdünnt, die Lösung wird abgekühlt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt,

709843/0843

wobei man 19*13 g eines kristallinen Isomeren der litelverbindung erhält (Isomer A, F. 166 - 167⁰C). Das Piltrat wird eingeengt und der Rückstand (16,5 g) wird an 1 kg Silikagel Chromatographiert, welches durch Zusatz von 200 ml Äthylacetat deaktiviert wurde. Beim Eluieren Eit 2 1 eines 3:1-Gemischs aus Äth,ylacetat und Hexan und dann mit 2 1 Äthylacetat erhält man 13,6 g eines halbfesten txemischs aus Isomer A und dessen 2,3-Diepimer (Isomer 5). Das Isomer B wird durch fraktionierte Kristallisierung des Isomerengemischs aus Athylacetat in reiner Form erhalten, P. 144 - 146⁰C. Pur das Isomer A wurden folgende IR-Absorptionen beobachtet: 745* 1135, 1180, 1215, 1270, 1295, 1610, 1750 und 3500 cm"¹j Peak im Massenspektrum bei 497,1821 und weitere Peaks bei 512, 331, 301, 209, 255, 193, 181, 89> 68 und 59· Das Isomer B zeigt im Lassenspektrum einen Stammpeak bei 497,1821 und v/eitere Peaks bei 512, 422, 331, 301, 181, 153 und 145·

Beispiel 2 (3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-(p-phenylbenzoyl=

oxyacetyl)hexansäure-Ύ>-lacton (formel XXVI: IU₁ = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche üchema A).

Zu einer Lösung von 15,5 g des Reaktionsprodukte ger.äii Beispiel 1 (Isomer A), 300 ml Methanol und 22,5 ml Pyri= din von O⁰C wird unter Rühren und Kühlung in einem Eis/ liethanolbad eine Lösung von 14,4 g Per jodsäure (HcIOg) in 40 ml Wasser zugegeben. Der Zusatz der wässrigen Säure erfolgt mit einer Geschwindigkeit von etwa 20 ml/Linute, so daß die Reaktionstemperatur bei oder unterhalb 8 C bleibt. Es entsteht rasch ein'dicker Niederschlag, das resultierende Gemisch wird bei O⁰C 15 Minuten lang kräftig gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat ver-

709843/0643

dünnt und filtriert, der Niederschlag wird eil 300 ml Äthylacetat gewaschen. Piltrat und Vvaschlösung werden vereinigt und kräftig gewaschen mit (a) 700 ml gesättigter Natriumchloridlösung, (b) 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung, die 20 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und (c) 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Anschließend wird kurz über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man bei einer Badtemperatur unterhalb 35°C eine Paste erhält. Das resultierende Rohprodukt, das gegen milde Basen (z.B. Silikagel) unbeständig ist, wird ohne weitere Reinigung in den folgenden Beispielen, etwa Beispiel 3, eingesetzt. Der R~-Wert beträgt an Silikagel 0,50 (7,5 ^lß> Methanol in Chloroform).

Beispiel 3 (3R,4S)-4,6-Dihydroxy-/~(1'S)-1-hjdroxy-2-(p-phenylbenzoyloxy)äthyl7hexansäure-)flacton und dessen (i'R)-Epimer (Formel XXVIII: %-zi = p-Phenylbenzoyl).
(Vergleiche Schema A).

15»5 g der rohen Titelverbindung gemäß Beispiel 2, erhalten aus Isomer A, werden mit 150 ml Methyiencalorid vermischt und dann mit 300 ml Methanol versetzt. Das Genisch wird auf etwa -5°C abgekühlt, dann werden 4 g Natrium= borhydrid unter Rühren im Verlauf von etwa 1 Liinute in kleinen Portionen zugegeben. Das resultierende Gemisch wird noch 1 Minute bei O⁰G gerührt, wobei der Reaktionsverlauf durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie unter Entwicklung mit Äthylacetat verfolgt wird. Eine Zwischenreduktion ergibt das (2RS)-2,4-Dihydroxy-2-(p-phenyl= benzoyloxymethyl)-3^Q^ -tetrahydropyranessigsaure-qr-lactcn XXVII; Rp = 0,78 (an Silikagel in Äthylacetat). Sobald die

709843/0843

Reduktion beendet ist, werden vorsichtig 10 ml Essigsäure zugegeben, wobei sich Wasserstoff entwickelt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt und der Rückstand wird mit 400 ml Tetra= hydrofuran und 600 ml Äthylacetat vermischt. Das resultierende Gemisch wird mit (a) 500 ml gesättigter Natrium= Chloridlösung, die 10 ml konzentrierte Salzsäure enthält (b) 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung, die 15g Natriumbicarbonat enthält, und (c) gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Dann wird das Gemisch über tlagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 13,8 g der rohen Titelverbindung alä Iso= merengeraisch erhält. Dieses Llaterial wird dann mit 11,8 g eines im wesentlichen identischen Isomerengemischs aus 15,5 g des Reaktionsprodukts von Isomer B gemäb Beispiel 2 vereinigt. Das vereinigte Isomerengemisch (25,6 g) wird an 2,5 kg Silikagel chromatographiert, das mit 375 ml Aceton und 125 ml Methylenchlorid deaktiviert worden war. Die Säule wird mit 1 1 eines 3:7-Gemischs aus Aceton und Le= thylenchlorid benetzt. Das Rohprodukt wird in erwärmtem Tetrahydrofuran gelöst und die Eluierung erfolgt mit Gemischen aus Äthylacetat und Methylenchlorid wie folgt; 8 1 3:7-Gemisch, 4 1 2:3-Gemisch, 4 1 1:1-Gemisch und 4 1 3:2-Gemisch (Volumenverhältnisse). Dabei erhält man 2,34 g der (1^fR)-Titelverbindung und 13,65 g der (1¹S)-Titelverbindung. Das (I'R)-Isomer schmilzt bei 159 bis 16O°C, R_f = 0,39 (Silikagel,3:7-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid;; IR-Absorptionen bei 745, 955, 1005, 1045, 1105, 1285, 1605, 1695, 1760 und 3480 cm"¹. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 499,1984 und weitere Peaks bei 313, 303, 255,0945, 213, 198, 181, 103-

709843/0843

■ff

Das (i'S)-Epimer schmilzt bei 135 bis 136⁰C; S_f = 0,31 (Silikagel); IR-Absorptionen bei 740, 745, 1040, 1115, 1205, 1260, 1270, 1295, 1610, 1710, 1755, 1770, 3320, 3440 und 3540 cm"" . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm= peak bei 499,1993 und weitere Peaks bei 514, 313, 303, 301, 255, 213, 198 und 181 . Das Zwischenprodukt der üOrmel XXVII schmilzt bei 176 bis 178°(J, charakteristische Infrarotabsorptionen bei 1725, 1780 und 3610 cm"¹; es zeigt im iiassenspektrum einen Staminpeak bei 440,1655 und weitere Peaks bei 425, 313, 229, 193 und 181

Beispiel 4 (3S,43)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyloxy-3-

/""(1' S)-2 ■ -(p-phenylbenzoyioxy)-i '-triiaethyl= silyloxyäthyl7hexans£ --β- -r-lacton (Formel XXX: R.,.. = p-Phenylbenzoyl, R^p ⁼ Trimethylsilyl).
(Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 21,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 3, 190 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Hexamethyl= disilazan von Raumtemperatur werden unter Rühren 25 ml Trimethylsilylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden stehengelassen. Während dieser Zeit entsteht die Monosilylverbindung (3R,4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyl-3-/~(1'3)-2~(p-phenylbenzoyloxy)-1 ^l-hydroxyäthyl7-hexansäure- *v*-lacton der Formel /LXIX; R_f = 0,58 (Silikagel-Dünnschichtenchronatographie, Äthyl= acetat Hexan 1:1). Nach Ablauf dieses Zeitraums entsteht die rohe i'itelverbindung, K_f = 0,87 (bilikagel-Dünnschicbtenchromatographie, Äthylacetat und Kexan 1:1). Das die rohe Titelverbindung enthaltende Gemisch wird bei verminderten Druck auf etwa 100 ml eingeengt und der Rückstand wird mit 250 ml trockenem Benzol verdünnt. Dieses benzol= haltige Gemisch wird filtriert und der rückstand wird mit

709843/0843

Benzol gewaschen, Jfiltrat und Vaschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 200 ml Xylol verdünnt und erneut bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man 29»6 g der reinen Titelverbindung .

Beispiel 5 4 °f, 6-Dihydroxy-2ß~(p-phenyl benzoyloxymethyl )-3°( -t et re hydro pyrane ss igsäure-V-lact on (Formel XXXII: R₅₁ = Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 100 ml trockenem Methylenchlorid und 6,2 ml Pyridin von 15°C werden unter Rühren 3,9 g getrocknetes Chromtrioxid zugegeben· Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20 bis 23⁰C gerührt und dann auf 15⁰C abgekühlt. Zum abgekühlten Gemisch wird eine Lösung von 2,3 g des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 4 in 15 ml Methylenchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Kaumtemperatur gerührt, dann werden 25 ml Benzol und 3 g Celite zugegeben. Das resultierende Gemisch wird durch eine Schicht aus Celite und mit Säure gewaschenem Silikagel filtriert. Die Feststoffe werden mit Äthylacetat gewaschen, FiItrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25°C zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äthylacetat vermischt wird. Diese Mischung wird auf vorstehend beschriebene Weise filtriert. Das zweite Filtrat und die Äthylacetatwaschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25⁰C eingeengt. Dabei erhält man das (3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-Z~"d '^s)~ 2'-(p-phenylbenzoyloxy)-1'-trime t hyIs ilyloxyät hyl7-hexan« säure-T-Iacton.XXXI in roher Form.

709843/0843

27Ί5921

Der Rückstand aus diesem Rohprodukt XXXI wird in 25 ml letrahydrofuran, 10 ml Wasser und 5 nil Essigsäure gelöst. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Gemisch mit 75 ml Äthylacetat und überschüssiges Natriumbicarbonat enthaltender gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Lagnesiumsuifat getrocknet und bei verminderten: Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert, welches mit 40 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert, dabei erhält man 0,55 g Rohprodukt, das beim Verreiben mit Äthylacetat 250 mg der reinen i'itelverbindung vom F. 172 - 174°C ergibt. Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 176 . bis 177,5⁰C; R^ = 0,52 (Silikagel-Dünnschichtenchromato= graphie, Äthylacetat und Hexan 3ίΐ)· Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 440,1633 und weitere Peaks bei 425, 284, 283, 271, 255, 243, 230, 198 und 181.

Beispiel 6 4Of-Hydroxy-6ß-methoxy-2ß-(p-phenylbenzoyloxyme t hy 1) -3 °( -1 e t ra hy dropy rane s sig säure- or lacton und dessen 6 ai-Methoxy-Epimer. (Formel XaXIV oder XXXVa und XXXVb:

R,1 = p-Phenylbenzoyl, R,, = Methyl). (Vergleiche Schema A).

Zu einem Gemisch aus 500 ml trockenem Methylenchlorid und 31,1 ml Pyridin von 15°C werden unter Rühren 19,5 ml trokkenes Chromtrioxid im Verlauf von etwa 30 Sekunden zugegeben, Das resultierende Gemisch wird 30 Liinuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 10⁰C abgekühlt. Dann werden 5 g Celite zugegeben, anschließend erfolgt sofort Zusatz einer lösung von 11,9 g des Reaktionsprodukte gemäii Beispiel 4

709843/0843

in 40 ml trockenem Methylenchlorid. Das resultierende Gemisch wird 50 Minuten bei 25°C gerührt und dann durch eine Schicht aus 40 g Celite und 80 g mit Säure gewaschenem Ui= likagel, welches mit Methylenchlorid befeuchtet ist, filtriert. Der Rückstand wird mit 1 1 Diäthyläther gewaschen und Piltrat und V/aschlösungen werden vereinigt und rasch mit einem Gemisch aus 20 ml konzentrierter Salzsäure, 200 g Eis und 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung und schließlich mit 500 ml gesättigter Natriumcialoridlösung gewaschen. Das gewaschene Gemisch wird über kagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Badtemperatur unterhalb 50⁰U hält. Wie in Beispiel 5 wird das Rohprodukt der Formel XXKI erhalten.

Der Rückstand aus Rohprodukt der formel XXXI wird dann sofort mit 150 ml eiskaltem 0,25 n-methanolischem Chlorwasserstoff vermischt, welcher hergestellt wurde durch vorsichtigen Zusatz von 4,45 ml frisch destilliertem Acetyl= Chlorid zu wasserfreiem Lethanol und Verdünnen des Gemische mit weiterem Methanol auf 250 ml. Das resultierende Gemisch wird dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 750 ml Äthylacetat verdünnt. Die resultierende Lösung wird mit einem kalten Chemisch, aus 750 ml gesättigter Natriumchloridlösung, 200 ml Wasser und 7^5 g Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 10,5 g Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird an 1 kg Silikagel chromatograpbiert, welches mit 200 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist. Der Rückstand, welcher in einem 1:1-Gemisch aus Ske= lysolve B und Äthylacetat unter Zusatz von ausreichendem •üethylencükrid zur -Erzielung einer homogenen Lösung ver-

709843/0843

dünnt wurde, wird dann auf die iääule aufgegeben, woraul" mit 6 1 eines 1:1-u-emiscb.s aus Äthylacetat und Skellysolve B und dann mit 2 1 Äthylacetat eluiert wird. Dabei erhält man 910 mg der Titelverbinaung XXXVa und 4,03 g ihres 6c<Methoxy-epimeren XXXVb . Für das 6ß-Methoxyepimer beträgt der R^-V.'ert 0,49 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographe 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan). Eine charakteristische ITMR-Absorption wird bei 3,496 beobachtet. Für das 6 <¥ -Methoxyepimer beträgt der Schmelzpunkt 149,5 bis 150⁰C (aus Methylenchlorid und !.!ethanol); R_f = 0,36 (Silikagel-Diinnschichtenchroir.atographie, 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan) ι Eine charakteristische NMR-Absorption wird, bei 3,38$ beobachtet, IR-^bsorptionen bei 705, 755, 1050, 1105, 1115, 1185, 1280, 1610, 1705 und 1755 cm*"¹. Das Maesenspektrum zeigt einen otammpeal- ..,ei 482,1411 und weitere Peaks bei 367, 351, 240, 193, 131, 171 und 153.

Beispiel 7 3¹^ -Hy

tetrahydropy ra ness ig säure- Tf^-Ia et on (Formel XLIII: R,. = Benzyl). (Vergleiche Schema B).

A. 30,2 g 3O( ,5 c<-i)ihydroxy-2ß-benzyloxymethyl-1 Of-cyclo= pentanessigsäure-"p-lacton werden in 500 ml Aceton gelöst und die Lösung wird auf weniger als 5°C abgekühlt. Zur gekühlten Lösung werden unter itühren 15 ml einer 2,5-molar#n Lösung von Jones-Reagens im Verlauf von 10 bis 15 Minuten zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten gerührt und anschließend in 1 1 kethylenchlorid und 2 1 w_asser gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und ext ilethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Ue= thylenchloridlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 30,7 g 3<X -Hydroxy-S-oxo^ß-benzyloxymethyl-i <* -cyclopentanessigsäure-T-lacton XLII als Rohprodukt erhalten werden.

709843/0843

B. 30,7 g des aus einem 01 bestehenden Rohprodukts gemäß Teil A werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird mit 40 g (0,198 liol) m-Chlorperbenzoesäure bebandelt.. Nach 88-stündigem Rühren bei 25⁰C wird das resultierende Gemisch mit Kethylenchlorid verdünnt und mit etwa 1 1 wässriger Natriumthiosulfatlösung und mit etwa 600 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Sann wird die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 28 g eines Öls erhalten werden. Dieses Öl wird aus Äthylacetat kristallisiert, dabei werden 14|85 g einer ersten Kristallfraktion (F,108 - 111⁰C) und 3,97 einer zweiten Kristallfraktion (P. 105 - 108⁰C) erhalten. Diese Kristalle stellen die reine i'itelverbindung darj NMR-Absorptionen bei 2,2-3,4y 3,68, 4,2-4,15 und 7,28& ; IR-Absorptionen bei 2900, 1770, 1750, 1460, 1450, 1370, 1260, 1250, 1190, 1040, und 740 cm"¹; R_f = 0,58 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Benzol 1:1).

Beispiel 8 4»5-Didehydro-6-oxo-2ß-benzyloxymethyl-30( tetrahydropyranessigsäure (Formel XLIV/ R,. = Benzyl).
(Vergleiche Schema B).

18,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 7 werden in 200 ml Benzol suspendiert und zum resultierenden Gemisch werden 11,4 g 1,5-Diezobicyclo/3.4.(}7undec-5-en (DBU) zugetropft. Nach 10-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und die resultierende Lösung wird mit 1 η-wässriger Salzsäure extrahiert. Sie wässrige Phase wird abgesondert und zweimal mit frischem Äthyl« acetat. extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über ilagnesiumsulf at getrocknet und bei vermindertem

709843/0843

Druck eingeengt, wobei 19,2 g eines Ols erhalten werden, das beim Stehen einen wachsartigen Peststoff vom ?. 65 70⁰C ergibt. Diese rohe -i-'itelverbindung wird direkt in den folgenden Beispielen, wie Beispiel 9, ohne weitere Reinigung eingesetzt. N&R-Absorptionen bei 2,4-2,7, 2,7-3,5, 3,63, 4,3-4,7, 5,97 und 6,80<S ; R_f = 0,50 (Si= likagel-Diinnschichtenchromatographie, Äthylacetat in Skei lysolve B 1:1 ).

Beispiel 9 4,5-Didehydro-6-hydroxy-2ß-benzyloxymethyl-3o( ■ tetrahydropyrenessigsäure (Formel XlV: R,. = Benzyl). (Vergleiche Schema B).

19,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel S werden in 400 al trockenem TetraLydrofuran gelöst und zur resultierenden Lösung wird bei -78°C im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 24 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 250 ml Toluol zugetropft. Dann werden bei -78⁰C 10ü ml 1 n-Salzsäure zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsge&isch auf 25⁰C erwärmt und in 1 1 Äthylacetat gegossen. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert, abgesondert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,4 g der rohen Titelverbindung in Form eines Ols erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in den folgenden Beispielen, wie Beispiel 10, verwendet. NKR-Absorptionen bei 2,2-3,1, 3,2-4,1, 4,4-4,6, 4,7-5,3, 5,8-6,4 und 7,3£· R_f = 0,43 (Silikagel-Dünnschichten= Chromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).

709843/0843

Beispiel 10 (3R)-6,6-Dimethoxy-4,5-didehydro-3-(2'-benzyloxy-1 '-hydroxyathylihexansaure-ir-lacton (formel XLVIII: H₅₅ = Methyl, R₃₄ = Benzyl)

und 6°l-Lethoxy-4, 5-didehydro-2j3-benzyloxy= metnyl-3<^ -tetrahydropyranessigsäure-methyl= ester (Formel L: R₅₃ = Methyl, S-. = Benzyl) oder dessen 6ß-Iüethoxy-Epimer. (Vergleiche Schema B).

A. 20,4 g des rohren Reaktionsprodukts gemäii Beispiel 9 werden in Diäthyläther gelöst und die resultierende Lösung wird mit Diazomethan in Äther behandelt, bis die Methanfärbung bestehen bleibt. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 4,5-Didenydro-6-hydroxy-2-benzyloxymethyl-3°( -tetrahydropyranessigaäuremethylester der Formel XLVI erhält, der fceir: stehen zum 4»5-Didehydro-6^c*i-hydroxy-2ii-benzyloxymethyl-3°( -tetra= hydropyranessigsäure-methylester- £-lacton lactonisiert.

B. Der Rohrückstand gemäü Teil A (als Methylester oder Lacton oder Gemisch aus beiden) wird in 200 ml trockenem Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 30 ml Orthoameisensäuretrimethyleeter und 5 ml 2 η-Chlorwasserstoff in trockenem Diäthyläther behandelt. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei 25°C v/erden 2 ml Pyridin zugesetzt, dann wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die lösung wird mit 5^L/-> iger wässriger Natriumbi= carbonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen aber Lagnesium= sulfat wird die Äthylacetatlösung bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 19,5 g eines Öls erhält, das aus der roten iitelverbindung besteht, dieses öl wird an 1,2 kg Silikagel chromatographiert unter Sluieren mit folgenden Gemischen aus -^thylacetat und Skellysolve B: 3 1 3:7-Gemisch,

709843/0843

2 1 9SiI-GeIIIiSCIi, 3 1 3."2-Gemisch und 2 1 3:1-Crem is eh. Dabei werden 3,2 g des Lactons XLVIII, 7,7 g der 6°[ -iaeth= oxyverbindung 1 und 0,84 g der 6ä-Liethoxyverbindung L.erhalten. Das Lacton XIVIII zeigt NLR-Absorptionen bei 2,3-2,8, 3,26, 3,62, 4,50, 4,4-4,8, 5,3-6,2 und 7,31 <S ; IH-Absorptionen bei 29GÜ, 1780, 1740, 1450, 1360, 1165, 1130, 1070, 1045 und 740 ccf¹; R_f = 0,29 (Silikagel-Dünnschichtenchroffiatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 2:3). Die 6i3-Methoxyverbind*ung zeigt NIIR-Absorptionen bei 1,8-3,2, 3,42, 3,65, 3,6-4,0, 4,60, 4,90, 5,6-6,1 und 7,37«$; IR-Absorptionen tei 2850, 1740, 1450,1430, 1360, 1225, 1185, 1025 und 960 cm . Die Silikagel-Dünnschichtenchro= matographie ergibt den H» -Wert 0,60 in Äthylacetat und Skellysolve B 2:3 und den trert 0,48 . Äthylacetat und Skellysolve B 3:7· Die 6 °( -Methoxyverbindung zeigt NMR-Absorptionen bei 2,0-3,0, 3,43, 3,65, 3,5-4,1, 4,56, 4,90, 5,6-6,15 und 7,33 δ . Die Silikagel-Dünnschichtenchromato= graphie ergibt den R_f-..ert 0,63 in Äthylacetat und Skellysolve B 2:3 und den i.ert 0,53 in Äthyiacetat und Skellysolve B 3:7.

Beispiel 11 6 ^-LietLoxy-5 °(- jod-4 °f-hydroxy-2ß-benzyl= oxymetb.yl-3°<' - tetrahydro pyrane s s ig säure-*)T-lacton (iOrmel LI: R^, = Methyl, R^₄ = Benzyl).
(Vergleiche Schema B).

7,2 g der 60/ -üet hoxy verbindung gemäü Beispiel 10 werden in 12ü e1 Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird mit 235 JiI einer 1,0 η-wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Das resultierende Zweiphasensystem wird bei 25°C 2 1/2 Stunden gerührt, dann wird festes Kohlendioxid bis zum pH 10 zugesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch, bei vermindertem Druck auf etwa 2/3 des Ausgangsvolumens ein-

709843/0843

BAD ORIGINAL

geengt, wobei das Tetrahydrofuran entfernt wird. Dann wer den 10,1 g Kaliumiodid und 15,9 g molekulares Jod zum wässrigen Rückstand zugegeben. Das Reaktionsgenisch wird 20 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann in Methylenchlorid ge gossen. Danach erfolgt Zusatz von festem Natriumthiosulfat und das resultierende Gemisch wird gerührt, bis die dunkle Jodfärbung blasser wird. Die wässrige Phase v.lrd dann ab- gesondert und zweimal mit liethylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 8,92 g eines kristallinen Produkts erhalten werden. Beim Umkristallisieren aus Ätbylacetat erhält man 5,48 g der reinen Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom P. 126 bis 127⁰C; NMR-Absorptionen bei 2,2-3,2, 3,38, 3,4-4,0, 4,1-4,4, 4,5-5,3 und 7,32$; IR-Absorptionen bei 2900, 1780, 1500, 1450, 1360, 1260, 970, 840 und 780 cm"" ) R- = 0,55 (Silikagel-DUnnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 2:3).

Beispiel 12 6 o/ -Methoxy-4 °i -hydroxy ^ß-benzyloxymethyl-3°( -tetrahydropyranessigsäurg-y-lacton (Formel LIIX: R,, = Methyl, R,. = Benzyl). (Vergleiche Schema B).

7,51 g des kristallinen Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 11 werden in 90 ml trockenem Äthylenglycolmonomethyläther und 90 ml trockenem Äthanol gelöst (vergleiche E. J. Core^, et al., Journal of Organic Chemistry 40, 2554 (1975)). Diese Lösung wird mit 0,9 ml Tri-n-butylzinnchlcrid in 9 ml Äthanol behandelt. Die resultierende Lösung wird in einem Eisbad unter Argonatmosphäre abgekühlt, dann wird das Ge misch mit 150 \iatt-Wolframlampe bestrahlt. Während der Be strahlung wird eine Lösung von 0,93 g Katriumborhydrid

709843/0843

in 70 ml trockenem Uethanol im Verlauf von 15 Mnuten zugegeben, während der Zugabe ist die Blasenbildung im keaktionsgemisch sichtbar. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 115 mg Oxalsäure behandelt. Die resultierende Lösung wird in Methylenchlorid und 5)° ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Dann wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Liethylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rohrückstand wird an 500 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 20^c/o Äthylacetat in Liethylenchlorid. Dabei erhält man 5,37 g reine Titelverbindung vom P. 80 - 81⁰C; NMR-Absorptionen bei 2,1-2,9, 3,32, 3,5-4,0, 4,57, 4,50-5,0 und 7,32<£ ; IR-Absorptionen bei 2875, 1775, 1450, 1420, 1360, 1340, 1320, 1240, 1220, 1160, 1100, 1060, 1020 und 920 cm"*¹. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 292,1314. Die •Silikagel-Dünnschichtenchromatographie ergibt einen R_f-Wert von 0,25 in Äthylacetat und Skellysolve B 2:3 und den V«ert 0,55 in Äthylecetat und Methylenchlorid 1:4.

Beispiel 13 6<* -Liethoxy-4 *( -hydroxy-2ß-hydroxymethyl-3 °i -tetrahydropyranessigsäure-'p-lacton (formel LXIII: R,, = Methyl) oder dessen öß-äüethoxy-Epimer.
(Vergleiche Schema G).

A. Herstellung des 6ß-Llethoxy-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 6.

Zu einem Gemisch aus 2,0 g des 6ß-i£ethoxy-Isomeren des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 6, 25 ml wasserfreies. !!ethanol und 3 ml trockenem Tetrahydrofuran in Stickstoffatmosphäre wird unter Rühren 1,0 ml einer 4,4 n-metbanolischen KatriuEmethyletlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 25 llinuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Essigsäure zugegeben, das Gemisch wird abgekühlt und

709843/0843

das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 100 g Silikagel, welches mit 15 ml Aceton und 10 ml Methylenchlorid deaktiviert wurde, chro= matographiert unter Eluieren mit 1 1 Aceton und ^ethylen= Chlorid. 3:7. Dabei werden 0,90 g der 6ü-Methoxy-Titelverbindung erhalten, R_f = 0,48 (Silikagel-Dünnschichtenchro= matographie, Aceton und Methylenchlorid 3:7). Pas Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 202,0352 und weitere Peaks bei 201, 185, 171, Ί42, 113 und 87.

B. Herstellung des 6o( -Metboxy-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt von Beispiel 6.

Eine Lösung von 5,53 g der 6"^ -Methoxyverbindung gemäß Beispiel 6 und 30 ml Methylenchlorid wird in üticlcstoffatmosphäre unter Rühren zu 90 ml 0,15 n-methanolischer Na= triummethylatlösung zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und das Gemisch wird filtriert, der abfiltrierte .Feststoff wird sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen. Filtrat und Vaschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an 500 g Silikagel Chromatographiert, welches durch Zusatz von 75 ml Aceton und 50 ml Uethylenchlorid deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit Gemischen aus Ace= ton und Methylenchlorid (1,25 1 3:7-Gemisch, 1,25 1 2»7-Gemisch und 1,25 1 1:1-Gemisch) werden 2,25 g der 6°( -Met hoxy-'J? it elver bindung und 1Ou mg 6 «* -Metiioxy—A^C-hydroxy-2ß-hydroxymet hy 1- te trahydrof uranessigsäure- <S-lact on LXII erhalten, das zur 'i'itelverbindung relactonisiert wird. I¹Ur die 6 °(-Met hoxy-T it elver bindung beträgt der R »-Wert bei der Silikagel-Dünnschichtenchromatographie 0,42 (Ace= ton und Uethylenchlccrid 3·'7); eine charakteristische NMR-

709843/0843

Absorption wird bei 4,80$ (t,J 3.8) und 3,31 S beobachtet; charakteristische IR-Absorptionen bei 1780, 3560 und 3690 cm" . Das 11a s s ens pek trum zeigt den Stammpeak bei 202,0848 und weitere Peaks bei 201, 185, 171, 142, 113 und 87.

Für das <S -lacton IXII beträgt der R^-Wert 0,55 (Silikagel-Diinnschichtenchrociatcgraphie, Aceton und Lethylencblorid 3:7); charakteristische NUR-AbSorptionen bei 4,90 und 3,37&> charakteristische IR-Absorptionen bei 1730 und 3550 cm .

C. Herstellung der 6 Q( -Kethoxy-'Iitelverbindung au3 dem Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 12 durch Hydrogenolyse. 1,39 g des Reaktionsprodukte geaäii ispiel 12 werden in. 100 ml 95/i igem Äthanol und 100 ml absoluten Äthanol gelöst. Dann werden 1,5 g 5?° Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt und das Gemisch wird unter 3 Atmosphären hydriert. Nach 1 i/2 Stunden wird das Keaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird Dei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methylencalorid gelöst, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,03 g der reinen 6°( -Methoiey-Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden. Dieses ist mit dem Reak— tionsprodukt gemäü 'i'eil B in wesentlichen identisch. KkIiübsorptionen bei 2,0-3,1, 3,34, 3,4-3,9 und 4,5-5,0<S; IR-Absorptionen bei 3500, 2900, 1775, 1420, 1340, 1320, 1220, 1190, 1160, 1130, 1105, 1060, 1010, 980, 965, 945 und 920 cm~ . Des Massenspektnm zeigt einen M -OCH^-Peak bei 171,0660; R_f = 0,49 (oilikagel-Diinnschichtenchromatographie, Aceton und Lethylenchlorid 2:3).

Beispiel 14 2ß-Uarboxaldehyd-4<* -hydroxy-6 °( -inethoxy-3o( -tetrahydropyranessi^säure-f-lacton (Fonr-el IDiIYi R^, = Methyl) . (Vergleiche ochema C).

709843/0143

A. Oxidation mit Collins-Reagens:

4»18 g Chromtrioxid werden portionsweise zu 6,75 ml din in 70 ml Methylenchlorid bei etwa 2O⁰C zugegeben. Dann wird das Gemisch 2 Stunden unter Argonatmosphäre gerührt. Unter Rühren werden rasch 1,05 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 13 (6Of -kethoxy-Epimer), in 7 ml Methylen» Chlorid gelöst, zugegeben. Nach etwa 25 Minuten wird das gesamte Heaktionsgemisch an 1üü g Silikagel chromatogra= phiert unter Eluieren mit einem (reinisch aus 255* Aceton in Methylenchlorid. Beim Einengen von die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen erhält man 425 mg der Titelverbindung.

B. Oxidation mit Moffatt-Reagens:

101 mg des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 13 werden in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst und die resultierende Lösung wird mit 300 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 1,5 ml Benzol, 0,5 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Dichloressigsäure in 0,5 ml Benzol behandelt. Nach 20 Minuten werden 127 mg Oxalsäure, in 0,3 1 Lethenöl gelöst, zugegeben. Sobald die Entwicklung von Kohlendioxid aufhört (etwa 10 Minuten) wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ace= ton und Methylenchlorid (1:4). Beim Einengen der entsprechenden Fraktionen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 15 Thromboxan B₂-11O{ -methylacetal (formel LXXV: M_g =

H OH)

und dessen 15-rSpimer.
(Vergleiche Scheca D).

709843/0843

A. Der gesamte Rückstand aus Reaktionsprodukt gernäß Beispiel 14, Teil A (425 mg) wird in 20 ml Diätayläther gelöst und die Lösung wird niit 4,8 ml 0,5-molarem 2-0xoheptylidin-tri-n-butylphosphoran in Diät hyläther behandelt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird an 80 g üilikagel chromatogra= phiert. Die Säule wird mit Äthylacetat in n-Kexan (1:1) eluiert, wobei man die das reine 4^ -Hydroxy-6'o( -methoxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)-3°l -tetrahydropyranessigsäuref-lacton IXXII enthaltenden Fraktionen vereinigt (524 mg). NMR-übsorptionen bei 0,6-1,9, 1.9-3,0, 3,33, 4,25, 4,5-5,0, 6,4 und 6,80 & ; IR-Absorptionen bei 2900, 1780, 1670, 1160, 1130, 1070, 1050 und 1025 cm"¹. Das Llassenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 296,1589» R_f = 0,43 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).

Man kann auch eine lösung von 13,09 g 2-Oxoheptylphos= phonsäuredimethylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren zu einer kalten Lösung von 5,98 g Kalium-tbutylat in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran in otickstoffatmosphäre zugeben. Dieses Gemisch wird dann etwa 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Rückstand aus Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 14 aus 3,6 g o(-Lethoxy-Isoner LXIII, mit 70 ml Methylenchlorid verdünnt, zugesetzt wird. Dieses heterogene Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 3,15 nl Essigsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt, das Genisch wird mit angesäuerter (oalzsäure)gesättigter Natriumchloridlösung, basisch gestellter (Natriumbicarbonatgesättigter Natriumchloii dlösung gewaschen, dann über 1-iagnesiumsulfat getrocknet und bei ver-

709843/0843

mindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand von etwa 12,7 g wird an 500 g Silikagel chroma tog raphiert, welches mit 100 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Die Säule wird mit Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 1:1 eluiert. Dabei v.erden 1,17 g 4Pf -Hydroxy-6 <* -methcxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)-3 4 -tetrahydropy ranessigsäure-"P-lacton erhalten.

B. Zu einem Gemisch aus 2,18 g wasserfreiem Zinkchlorid und 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan in ütickstoffatmosphäre werden unter Rühren 0,61 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -15⁰C! abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,17 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan in Verlauf von etwa 2 Linuten zugetropft. Das Gemisch wird danach 2 Stunden bei -15°C, 1 Stunde bei 0⁰C und schließlich etwa 1 1/2 Stunden bei Raumtem= peratur gerührt. Dann wird das Gemisch auf 0 C abgekühlt, worauf vorsichtig 4,4 ml Wasser zugetropft werden (Wasseret offentwicklung). Das resultierende Gemisch wird mit 75 ml Äthylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Das Piltrat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wird über Magnesium= eulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,24 g) wird an 125 g SiIi= kagel chromatographiert, welches durch Zusatz von 25 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 500 ml Äthylacetat und Hexan (3:1) und 500 ml Äthylacetat werden 1,05 g 4°(-Hydroxy-6 Of__D!ethoxy-2ß-/"(3RS)-3-hi^rdroxy-trans-1-octenyl7-3 ^-tetrahydropyranessigsäure-^-lacton LXiIII erhalten. Die epimeren alkohole werden durch Silikagel-Dünnschichtenchrocatographie unter Eluieren mit Methanol und Chloroform (1:19) voneinander getrennt. Lan kann jedoch

709843/0843

das Spiinerengemisch auch, direkt in den folgenden ütufen dieses Beispiel einsetzen. Für das Epimerengemisch wurde eine charakteristische ULR-Absorption bei 3,27 S beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen otammpeak bei 370,2194 und weitere Peaks bei 369, 345, 329, 327, 323, 229, 267, 257, 241, 1^y, 135, 173 und 129-G. Zu einer Lösung von 1,05 £ des üpimerengemischs gemäiä Teil B in 15 nl Toluol und 10 ml trockenem 'tetrahydrofuran werden bei -78 C in otickstoffatmosphäre unter Rühren 15 ml einer 10',o igen Lösung von Diisübutyialuminiuinhydrid in Toluol im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Das ü-emisch wird 20 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung aus 3 ml wasser und 10 ml Tetrahydrofuran unter kräftiger, Rühren vorsichtig zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann uurch Gelite filtriert, wobei mit Äthylacetat nachgev;aschen wird. Das i'iltrat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und das resultierende G-emisch wird durch Gelite filtriert. Das i^iltrat v/ird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,0 g

6Q( -methoxy-2ü-/~( 3R3)-3-hydroxy-trans-1-.

-tetrahyäropyranessigsäure-'V-lactoi als Ol erhalten werden; R_f = 0,21 und 0,24 (üilikagel-Dünnschichtenchroinatographie, Lethanol und Ghloroform 1:19)·

Das Reaktionsprodukt geniätf. Teil G kann auch direkt aus dem üeakt ions produkt von Teil α wie folgt hergestellt werden:

5ϋυ mg des Reaktionsprodukte gei^äii Teil A werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in Argonatcics= phäre auf -7S⁰U abgekühlt. _s Die Lösung v/ird unter Rühren im Verlauf von 30 Linux en mit υ, 7 ml Diisobutylaluminium= hydrid, welches crlz loluol auf 2,8 ml verdünnt ist, ver-

709843/0843

setzt. Dann werden 2 ml wasser zugetropft, worauf man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Dann erfolgt Zusatz von Äthylacetat in ü,25 η-wässriger Salzsäure und das Gemisch wird zwischen organischer und v»ässriger Phase verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, üfcer i.agne= siumsulfat getrocknet und bei veränderten: Druck eingeengt, wobei man 0,364 g der (3RS )-3-Hydroxj'verbindung LXXIV in J?orm eines GIs erhält.

D. Ein Gemisch aus 1,69 g 57',ί igem Natriumhydrid in Line= ralöl und 45 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird in Stickstoff atmosphäre bei 65 bis 70⁰C 1 Stunde langsam gerührt. Dann wird die Lösung auf 15⁰C abgekühlt und Kit 8,87 g 4-Cerboxybutyltriphen.ylphosphoniumbromid versetzt. Das resultierende orangefarbene Gemisch wird 3*J Linuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 15⁰C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 1,0 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil C in 5 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 15⁰C abgekühlt. Unter Kühlen wird Wasser zugesetzt, wobei man eine Lösung von pH etwa 9 erhält. Diese Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, um neutrale Anteile zu entfernen. Zur wässrigen Phase wird eine Sus= pension von 10 g Ammoniumchlorid in 60 ml gesättigter Eatriumchloridlösung zubegeben und das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, Der Athylacetat= extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewatr sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,5 g) wird an 100 g mit Säure gewasohenem Silikagel, welches durch Zusatz von 20 ml Athylacetat deaktiviert worden ist, chromatographiert. Beim Eluieren mit 1 1 Athylacetat

709843/0843

und Hexan (1:1) werden 0,43 g 11-Deoxy-11d -methoxy-15-epi-'i'hromboxan Bp in j'orm eines 01s und 0,32 g 11-Deoxy-11O<-methoxy-ThroinboxanBo erhalten. Pur die 15-epi-Verbindung beträgt der R~-v«ert 0,73 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Ättiylacetat und Hexan 3ϊ1 mit 1>* Essigsäure). Das Lassenspektrum zeigt einen Stamcpeak cei 585,3449 und weitere Pesics bei 569, 568, 529, 439» 425, 416, 355, 334, 314, 280, 199, 173, 159 und 117- Fir das (i5S)-Epimer beträgt der R,,-Wert 0,62 (Siliksgel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Hexan 3:1 mit *['■< > Essigsäure) . Das liiassenspektrum zeigt einen Stammpeak cei 585,3437 und weitere Peaks bei 569, 568, 529, 439, 199, Ί73, 169 und 117.

Beispiel 16 Thromboxan Bp

(Jj'ormel LXXVII: R. = Wasserstoff (Vergleiche Schema D).

Eine Lösung von 1 ml S5¹/» iger wässriger Phosphorsäure und 10 ml Wasser wird unter Kühren zu einer Lösung von 220 mg des (i5S)-3piineren-gemäß Beispiel 15 in 10 ml Tetrahydro= furan zugegeben. Die resultierende Lösung wird 6 Stunden auf 40⁰O erwärmt, dann wird das Gemisch mit Natriumchlorid versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlo= ridiösung gewaschen, bis die wässrige Phase neutral ist. Die organische Phase wird über Lagnesiuiasulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand (210 mg) wird an 20 g mit Säure gewaschenem Silikagel, welcnes iuit 4 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist, chronato= graphiert. Beim Eluieren mit 70 ml Äthylacetat und Hexan (3:1) und 100 ml Äthylacetat werden 170 mg Thromboxan B₂ erhalten, R_f = 0,38 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Essigsäure und Äthylacetat 1:99)· Das liassenspektrum für

709843/0843

das tris-'irimethylsilylderivat des Me tholes te rs zeigt einen Peak bei 585 und weitere Peaks bei 529, 510, 495, 439, 429, und 225.

wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Ersatz des 2-(p-Phenylbenzc_</loxymethyl)-Ausgangsmaterials gemäij Präparat 3 durch die entsprechenden, Hy= droxyl-Yvasserstoifatome ersetzenden Gruppen fc^-i» so erhält man die den Produkten der Beispiele 1 bis 6 analogen Verbindungen. Bei Verwendung von 5 9f-Hydroxy-2ß-benzoyloxy= methyl-1 Q( -cyclopent^-enessigsäure-'f-lacton. erhält man folgende Verbindungen mit Benzoyloxygruppe:

2Oi ,3o( ,5 c< -Trihydroxy-213-benzoylox.yinethyI-i <Y-cyclo= pentanessigsäure-5"T^-IaCtOn und dessen 2ß,3u-I>ihydroxy-Epimer;

(3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-benzoyloxyacetylhexansäure-"P-lacton;

(3R,4S)~4,6-Dihydroxy-/-(1'S)-1-hydroxy-2-benzoyloxyäthyl7~hexansäure-"p-lacton und dessen (1'Rj-Epimer; (3S,4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyloxy-3-Z~(1'S)-2'-benzoyloxy-1'-trimethylsilyloxyathylZ-hexansaure- 7*-lacton;

3ol , 6-Dihydroxy-2ß-benzoyloxyinethyl-3 °( -tetrahydro= pyrane s s ig säure- y-lacton und

4Qi-Hydroxy-6ß-methoxy-2ü-benzoyloxymethyl-3 of-tetra= hydropyranessigsäure-y^-lacton und dessen ö^-Methoxy-Epimer.

Ebenso erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis aus 5 o{ -Hydroxy-2-tetrahydropyranyloxymethyl-i <λ -cyclo= pent-2-enessigsäure-'y-lacton anstelle des iiUsgangsmaterials

7098A3/08A3

-äff-

gefiätf Präparat 3 folgende Verbindungen mit Tetrahydro= pyranyloxyrest:

2 °ί,3<* >5 °( -Trih;>droxy~2ß-tetrahydropyranyloxymethyl-

1 oi-cyclopentanessigsäure-Sip-lacton und dessen 2ß,3£- Dihydroxy-Epimer;

( 3S, 43) -^Hydroxy-ö-oxo-'j-t et rahyd ropy ranyloxyace tyl= hexansäure- "p-lacton;

(3R,4S)-4,6-Dihydroxy-/"(1«S)-1-hydroxy-2- -tetra=

hydropyranyloxyäthyl/hexansäure-4 V-lacton und dessen (1»Rj-Epimer;

(3S_f4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyloxy-3-/~(1'3)-2^ftetrahydropyranyloxy-1 '-trimethv"¹ ^ilyloxyäthyl/liexan= säure- T-lacton;

3 °(,6-Dihydroxy-2ß~tetranydropyranyloxyessigsäurei^-lacton und

4 <3(-Hydroxy-6ß-niethoxy-2ß-tetrahj'dropyranyloxyicethyl-3cf-tetrahydropyranessigsäure-γ-lacton und dessen 6 Qf Ltethoxyepimer.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 6 unter Verwendung von 5 <^-Hydroxy-2-benzyloxyii:ethyl- «V-cyclopent-^-enessigaäure- "p-lacton anstelle des Ausgang scat erials gemäß Präparat 3 folgende Verbindungen mit einem Eenzyloxyrest:

2 o(,3oi ,5 cx_Trihydroxy-2ß-benzyloxymethyl-1 q -cyclopen= tanessigsäure-Sip-lacton und dessen 2ß,3ß-Dinydrcxy-Epimer;

(3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-benzyloxyacetyl-hexansäure-7»-lacton;

709843/0843

BAD ORIGINAL

(3B_f4S)-4»6-Dihydroxy-/"(1 'S)-1-hydroxy-2-benzyloxyäthyl^-hexansäure- Y" -lacton und dessen (1'R)-Epimer; (3S,4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyloxy-3Z"(i^fS)-2·- benz—yloxy-1'-trimethylsilyloxyäthy17hexansäure- Y*- lacton;

_f6-])ihyäroxy-2ß-benzyloxye3sigsäure--p-lacton und

-Hydroxy-6ß-methoxy-2ß-benzyloxymethyl-3⁽V-tetrahy= dropyranessigsäure-f-lacton und dessen 6<¥-Kethoxy-Epimer.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7 bis 12, jedoch unter Ersatz des Benzyloxyäthers XLI durch die anderen» •inen Arylmethylrest enthaltenden Verbindungen der Formel ILI, worin R,- nicht den Benzylrest bedeutet, so erhält ■an die entsprechenden R,,-Äther gemäß den Heaktionspro= dukten der Beispiele 7 bis 12.

Wiederholt man ferner die Verfahren der Beispiele 6, 10, 11 und 12, jedoch indem man in Beispiel 6 und Beispiel 10 den dort "verwendeten met hylgruppenaalt igen Reagent ie n homologe Alkylverbindungen einsetzt, so erhält man die verschiedenen 60(- oder 6i3-Alkoxyprodukte mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyl rest, entsprechend den 6o(- oder 6ß-Methoxyprodukten dieser Beispiele. Femer erhält man bei Verwendung dieser homologen Alky!verbindungen und den verschiedenen R3-J- oder R,.-haltigen Verbindungen, die den Ausgängen»terialien der Beispiele 6, 10, 11 oder 12 entsprechen, die betreffenden Produkte.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 13 und 14_f jedoch mit den 6 Qf- oder 6ß-Alkoxyverbindungen der formel

709843/0843

IXI anstelle des 6 ^- oder 6ß-Methoxy-Ausgangsmaterials von Beispiel 13, so erhält man die entsprechenden 6 o( - oder 6ß-Alkoxyprodukte mit Aikylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 15 bei Ersatz des 6O(; - oder 6ß-Methoxy-Ausgangsmaterials durch die verschiedenen Verbindungen der Formel LXXI mit 6<γ- oder 6ß-Alk^ox?isten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen die betreffenden Thromboxan B„-11 qf -alkylacetale mit Aikylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ihre 15-Epimeren. Auf diese Weise erhält man z.B. das Thromboxan B2-I1 °i -äthyl= acetal oder dessen 15-Epimer.

Präparat 4 PGF2C/ -toethyleeterS, 15-diacetat

(Formel LXXXIV: R₁ «= Methyl, R₉ = Acetyl).

(Vergleiche Schema E).

A. Zu einer Lösung von 0,77 g PGF₂^ -11, i5,-bis(tetrahydro= pyranyläther)-methylester in 5 ml Pyridin werden 2 ml Acet= anhydrid zugegeben. Das Gemisch wird etwa 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 50 ml Wasser versetzt, das resultierende Gemisch wird noch 1 Stunde weiter gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das PGF2<v ~11 /ß—bis— (tetrahydropyranylätherj-methylester-g-acetat LXXXII erhält.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird mit einem Gemisch aus Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure behandelt und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine PGFp^- -methylester-9-acetat LXXXIII erhält.

709843/0843

C. Eine Lösung von 3»2S g PGF₂₀₍ -methylester-if-aceiat: in 82 ml Pyridin wird auf etwa ö°C abgekühlt, dann werden unter Hühren 16,4 ml Acetanhydrid zugegeben. Sodann wird noch 90 Minuten bei 0⁰C gerührt, anschließend werden Bis und V/asser zugegeben. Das resultierende Gemisch wird unter Zusatz von Äthylacetat verteilt, die dabei erhaltene wässrige Phase wird mit 3n-3alzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Katriumchlo= ridlösung gewaschen. Das resultierende Geraisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei verminderter; Druck ein-.geengt, der Rückstand wird an 400 g Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit 20 bis 10ü£ Äthjlacetat in Skellyeolve B. Dabei werden 0,742 g PGF₂--methylester-9,15-diacetat erhalten: R_£ = 0,59 (Silikagel-Dünnschichten chromatographie, Lösungsmittelsystem A-IX).

Beispiel 17 IXB^-methylester

(Formel XCViI: R₁ = Methyl). (Vergleiche Schema F).

A. Eine Lösung von 800 mg PGF₂^ -methylester-9,15-diacetat in 32 ml trockenem Benzol wird mit 1,21 g Bxeitetracetat (aus Essigsäure umkristallisiert und bei vermindertem Druck Über KaiIumhydroxid getrocknet) in Stickstof£atmosphäre bei 5O⁰C versetzt. Die Reaktionsbedingungen werden etwa 70 Minuten aufrechterhalten, dann wird das resultierende Gemisch'durch Celite filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Filtrationsvorgang wird wiederholt und das zweite FiItrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt, wobei man 900 mg eines hellgelben Öls aus (83,9Η,123)-8-/-(1'3)-3'-0χο-1^l-hydroxypΓopyl7-9,12-dihydroxy-5-cis-9-trans-heptadecadiensäure-methyl= ester-9,12,1'-triacetat XCII erhält; IR-Absorptionen bei 2750, 1745, 1370, 1230, 1150, 1050, 1020 und 970 cm"*¹;

709843/0843

■46-

NMR-Abaorptionen bei 9,9, 5,9, 5,0, 3,7, 2,05 und O,97<£ .

B. Las gesamte rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 16 ml trockenem Methanol, 2,5 ml Orthoameisensäuretri= methylester und 175 mg Pyridinhydrochlorid gelöst. Dieses Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre etwa 6ü Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann Werden etwa 30 ml trockenes Benzol zugegeben und das Methanol wird durch Einengen bei vermindertem Druck entfernt. Die resultierende benzol= haltige Lösung wird zweimal mit gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man etwa 950 mg Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird an Silikagei chromatographiert unter Eluieren mit 50 bis 75/* Äthylacetat in Hexan. Die das reine (8S,9R, 12S)-8-/~(i^!3)-3'-0χο-1'-hydroxyl ,pyl7-9,12-dihydroxy-S-cia-IO-trans-heptadecadiensäure-methylester-g,12,1·- triacetat-dimethylacetal (436 mg) enthaitendenFraktionen werden vereinigt, wobei man das Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel XCIII erhält; IR-Absorptionen bei 1750, 1175, 1240, 1210, 1130, 1050, 1020 und 975 cm"¹. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 556, 525, 497, 404, 362, 344, 311, 139, 75 und 43.

C. Eine Lösung aus 110 g Natrium und 10 ml trockenem lie= thanol wird in Stickstoffatmosphäre zubereitet, dann wird eine Lösung von 420 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 5 ml trockenem Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 0,5 ml Essigsäure und anschließend Benzol zugesetzt. Sodann wird das Methanol bei vermindertem Druck im wesentlichen vollständig entfernt. Die benzolhaltige Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 360 mg eines blaugelben Öls erhält. Dieses öl wird an Si=

709843/0843

likagel ohromatographiert unter Eluieren mit 2# Methanol und Xthylacetat. Die das reine (83,9R₁IZS)^-Z^-(I¹S)-?'-Oxo-1 ^l-hydroxypropya7-9» ^-dihydroxy-S-cis-IC-trans-hep= tadecadiensäuremethylester-dimethylacetal (213 mg) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, R_f = 0,19 (SiIi= kagel-Dünnschichtenchromatographie im Lösungsmittelsystem A-IX); IR-Absorptionen bei 3350, 1740, 1370, 1310, 1240, 1190, 1125, 1045 und 975 cm"¹. Das Massenspektru» eeigt Peaks bei 380, 362, 349, 184, 99 und 75· D. Sin Gemisch aus 187 mg des Reaktionsprodukts gemäß Seil C wird in Stickstoffatmosphäre mit einem Gemisch aus 4 ml Essigsäure, 2 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran etwa 4 Stunden behandelt. Dann wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Vakuum gerührt, anschließend wird das Gemisch gefriergetrocknet und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1# Methanol in Äthyl» acetat. Dabei erhält man 49 mg 11-Deoxy-1io( - und 11ßmethoxy-TXBg-methyleeter und 0,44 g TXBg-methylester. Pur die 11-Methoxyverbindungen beträgt der R--wert 0,66 (SiIi= Jcagel-Dünnschichtenchromatographie, 1$ Methanol in Äthyl= acetat). Pur den TXBg-methylester beträgt der R_f-*ert 0,44 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, \i» Methanol und Äthylacetat).

£. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in trockenem Methanol mehrere Tage in Gegenwart von 2 n-ättierischer Salesäure stehengelassen, wobei man den 11-Decxy-1iP( und 11ß-inethoxy-TXB₂-methylester erhält. P. 258 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 12 ml Tetrahydrofuran werden in Stickstoffatmosphäre nit 10 ml Wasser und 1 ml 85?& iger Phosphorsäure versetzt und etwa 35 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit Natriumchlorid geästtigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat

709843/0843

27Ί5921

getrocknet und eingeengt, wobei 232 mg Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatogra= phiert, dabei erhält man 59 mg 11-Deoxy-1lot - und 11ßmethoxy-TXB₂-methylester und 110mg TXBg-methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von PGF₂₀V-methylester-9» 15-dibenzoat anstelle des dort verwendeten 9t15-Diacetats, so erhält man das entsprechende 8,11-Dibenzoat XCII, 8,11-Dibenzoat XCIII und die Produkte XCIV bis XCVI wie in Beispiel 17. Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen Diacylate entsprechend Hq anstelle des 9»15-Diacetat-Ausgangsmaterials die entsprechenden 8,11-Diacylat-TXB₂-Zwi8Chenprodukte der Formeln XCII und XCIII.

Beispiel 18 TXB₂ und 11-Deoxy-i 1o( -oder 11fimethoXy-TXB₂
(Vergleiche Schema F).

A. Eine Lösung von 300 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil B von Beispiel 17 in 5 ml trockenem Methanol wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 10 ml einer Natriummethylatlösung (120 mg Natrium, in 10 ml Methanol gelöst) 45 Minuten lang behandelt. Dann werden 6 ml "Wasser zugegeben, worauf 135 Minuten gerührt wird, um den Methylester zu hydrolysieren. Anschließend wird eine Lösung von 2,5 ml 85$ iger Phosphorsäure in Wasser zugesetzt und ein Teil des Methanols wird bei vermindertem Druck entfernt. Der wässrige. Rückstand wird mit Äthyl= acetat extrahiert, die Extrakte werden über Katriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 260 mg eines Rückstands aus der Verbindung XCIV (R₁ = Wasserstoff, R₅₅ = Methyl)

709843/0843

erhält; R_f = 0,17 im Lösungsmittelsystem A-IX. NUR-Absorptionen bei 5,45, 4,61, 4,0, 3,38 und 0,9β£. B. Der Rückstand gemäß Teil A (260 mg) wird in 12 nil 'De= trahydrofuran gelöst und mit 9 ml Wasser und 1 ml 85^c/o iger Phosphorsäure 4 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch wie das Produkt von Teil P von Beispiel 17 aufgearbeitet und an Silikagel Chromatographie rt, wobei man 50 mg 11-Deoxy-11°i - und 11j3-methoxy-TXBp und 10O mg TXBp erhält.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

. H.JH Wolff Rechtsanwalt

709843/0843

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Thromboxan--£>ynthe3e der Formel

HaOR₃₁J

HO

HO

worin R,- einen den Wasserstoff einer Hydroxylgruppe ersetzenden Rest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) ein Zwischenprodukt der Thormboxan-Synthese der Formel

CH₂OR₃:

worin R,.. die vorsnehend angegebene Bedeutung besitzt, glycoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, man

(2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) gemäü Anspruch zum Ketonaldehyd oxidiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der .Formel

-CH₂OR

3 I

709843/084 3

~l" 2 7 1 b 9 2 1

worin R,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Anspruch zu einem Lacton-hemiacetal der ü'ormel

0 !

CH₂OR₃

worin R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, reduziert.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daü man alternativ

(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäu Anspruch zu einem Lactondiol reduziert unter Bildung eines
Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

HOH₂

worin R·,.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder

(4) ein Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel

CH₂OR₃

worin R^₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, ozonolyaiert und reduziert unter Bildung eines Throm= boxan-Zwischenprodukts der Formel

worin

HOH₂

die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man

(5) das Reaktionsprodukt der Stufe (3) oder (4) gemäß Anspruch 4 partiell silyliert unter Bildung eines Thromboxan-Zwisctienprodukts der Formel

(R₃₂O)H₂

CH₂OR₃!

worin R-,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R^₂ einen Rest -Si(G₁), darstellt, worin G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, unter der Maßgabe, daü die einzelnen Reste G₁ gleich oder verschieden sein können.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

709843/Q843

(5) das Reaktionsprodukt der Stufe (3) oder (4) gemäß

Anspruch 4 silyliert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

R₃ 2 OH

CH₂OR₃I

worin R^₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R^2 einen Rest -Si(G₁), darstellt, worin G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G₁ gleich oder verschieden sein können.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

(6) das Reaktionsprodukt der Stufe (5) gemäß Anspruch zu einem Aldehyd oxidiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

R₃₂O" ^CH₂OR₃₁

worin R,.. und R,₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

709843/0843

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den Silyläther auaüeaktionsprodukt der Stufe (6) gemäß Anspruch 7 hydrolysiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

HO

CH₂OR₃I

worin R,.j die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man

(8) das Reaktionsprodukt der Strafe (7) gemäß Anspruch in einen Alkyläther überführt unter Bildung eines Throm= boxan-ZwiseheηProdukts der Formel

R₃₃O

CH₂OR₃I

worin R·*.« die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R*, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

10. Zwischenprodukt der Thromboxansynthese der Formel

H₂OR₃₁,

(a)

HO

j*

HC C-CH₂OR₃I,

0

CH₂OR₃I,

(b)

(c)

HOH₂

HO^MTH₂OR₃₁

(d)

(R₃₂O)Hi

HO' ^- CH₂OR₃₁

(e)

(5

OH R₃₂O

(f) (g)

HO

CH₂OR₃I,

(h)

R₃₃O

(i)

worin R,- einen den Wasserstoff der Hydroxylgruppe ersetzenden Rest, Rig einen Rest -Si(G-),, worin G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste

709843/Q843

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl= rest und R„ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen.

11. Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der Formel (a).

12. (2S,3R)- oder (2R,3S)-2, 3,5°« -Trihydroxy-2-benzoyloxy methyl-1 °i -cyclopentanessigsäure-Sip-lacton.

13· Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der Formel (b).

14. (3S,4S)-Hydroxy-3-(2^e-benzoyloxyacetyl)-6-oxo-hexan= säure.

15. Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der Formel (d).

16. (3R,4S)-3-Z~(^{1 1}S)"¹ •~Hydroxy~2'-benzoyloxy-äthyl7-4-,6 dihydroxyhexansäure- Hn -lacton_f oder dessen(1'Rj-Epi» mer.

17· Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der Formel (f).

18. (3S,4S)-3-Z~(1'S)-1'-Trimethylsilyloxy-2'-benzoyloxyäthyl7-4-hydroxy-6-trimethylsilyloxy-hexansäure-"y^- lacton oder dessen (1'Rj-Epimer.

19. Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der Formel (g).

20. (3S,4S)-3-/~(i¹S)-I^l-Trimethylsilyloxy-2'-benzoyloxyäthyl/-4-hydroxy-6-oxohexansäure-'J^r'-lacton oder deesen (3R)-£pimer.

21. Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der Formel (h).

709843/0843

22. 4 οι $ 6-Dihydroxy-2ß-beazoyloxymetliyl-3Pf -tetrahydropy= ranylessigsäure-^-lacton oder dessen 2oi-Epimer.

23· Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der Formel (i).

24· 4Q/ -Hydroxy-6 et- oder 6ß-methoxy-2u-benzoyloxymethyl-3°i -tetrahydropyranylessigsäure-'T'-lacton.

709843/0843