DE2715920A1 - Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2 - Google Patents

Description

BEIt, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE ADELON3TRASSE 58 6230 FRANKFURTAM MAIN 80

Unsere Nr. 21 024 D/mü

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Zwiachenprodulcte und Verfahren zur Herateilung •von Thromboxan B₀

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und neue Verfahren zur Synthese von Thromboxan Bp (11ahomo-11a-0xa-PGF2_Qj )» dessen 15-Epimer und verschiedenen Carbonsäurederivaten davon. Insbesondere werden verschiedene bicyclische tetrahydropyranhaltige Lactone, die in obigen Verfahren eingesetzt werden können, und entsprechende azyklische Lactone offenbart·

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und chemische Verfahren, die bei der Herstellung von Thromboxan B₂ (TXB₂) nützlich sind.

Thromboxan B₂ besitzt die Formel

HO

HO

C-C

C_n H OH

(CH₂J₄-CH₃

und kann als Derivat der Thromboxansäure bezw. 11a-Homo-11a-oxa-prostansäure betrachtet werden, die folgende Struktur und Bezifferung aufweist

I I

20

Der systematische Name der Thromboxansäure lautet 7-/2ß Octyltetrahydropyran-3(^ -ylZ-heptansäure.

Thromboxan B₂ wird auch als Analogon des und heißt dann 11a-homo-1 1a-0xa-

benannt

In den obigen Formeln wie auch in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Tetrahydro= pyranring Substituenten in of-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Tetrahydropyranring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Verwendung

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einer Wellenlinie (/-^) bezeichnet die Bindung der Substituenten in Qf- oder ß-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemische aus qf~ und Ü-Konfigurationen.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den obigen .Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf das TXB₂ anwendbar ist, wird auf Nature 212, 38 (1966) ver wiesen. Ausdrücke wie C-15 und dergleichen bezeichnen das Kohlenstoffatom im Thromboxan B₂ in derjenigen Stellung, die dem Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung it^der Thromboxansäure entspricht.

Die. Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere AsymmetrieZentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Das IXB₂₁ das wie bereits erwähnt auch als 1 ia-homo-11a-0xa-PGF₂o{ bezeichnet v/erden kann, besitzt ähnliche Asymmetriezentren und kann daher ebenso in optisch aktiver oder razemischer Form·-! auftreten. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des TXB₂ wieder, die biosynthetisch erhalten wird, z.B. nach Samuelsson (siehe unten). Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enantiomere des TXB₂ wieder. Die razemische Form von TXB₂ enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das TXB₂ korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird in der folgenden Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Thromboxan oder "TX" die optisch aktive Form des betreffenden. Thromboxansverstanden, die die gleiche absolute Konfiguration wie TXB₂ bei biosyntheti-

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scher Herstellung nach Samuelsson besitzt. Handelt es sich um die "razemische Form des TXB₂, so wird das Wort \jrazemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Famen vorangestellt, das heißt die Gesamtbezeichnung lautet dl-TXBp·

Unter einem Zwischenprodukt der Thromboxansynthese oder Thromboxan-Zwischenprodukt werden in vorliegender Beschreibung jegliche Cyclopentan- oder Tetrahydro pyranderivate oder acyclischen Verbindungen verstanden, die zur Herstellung von TXBp geeignet sind.

Wird eine Formel zur Darstellung eines Thromboxan-Zwischenprodukt s verwendet, so bezeichnet diese Formel das betreffende Stereoisomere des Thromboxan-Zwischenprodukts, das zur Herstellung von TXBp gleicher relativer stereoche= mischer Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXB₂ geeignet ist.

Wegen der Asymmetrie am C-11 von TXBp führt eine Hemi= acetalstruktur an diesem Kohlenstoffatom zum Vorliegen von zwei diastereomeren Formen: Den ^-Hydroxyl und ß-Hydroxylanomeren. Auf Grund der Mutoxotation, die bei der Umwandlung von TXB₂ in dessen Hydroxy «^alde hy d (z.B.

HO

III

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(CHa)₄-CH₃

beispielsweise in nasser oder anderen Lösungen resultiert, liegt die 11-Hydroxylgruppe als Gleichgewichtsgemisch aus o(- und ß-Hydroxyanomeren vor, was vorliegend mit /->·>ΌΗ dargestellt wird.

In den vorliegend verwendeten Formeln (z.B. Formel IV), die keinen Gyclopentan- oder Tetrahydropyranring besitzen, da dieser gespalten würfle oder in Folgereaktionen eingeht, wird der vorstehend erläuterten Konvention zur Darstellung der Substituenten an Asymmetriezentren in O(- oder ß-Stellung gefolgt, jedoch im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die im Hing vor seiner Spaltung vorlagen oder im Ring nach der Synthese in Folgestufen vorhanden sein werden. So wird z.B. in Formel IV das Sauerstoffatom des 12-Hydroxysubstituenten, das vorher oder nachher das 11a-0xaatom des Tetrahydropyranrings war oder sein wird, als planar mit C-8 - C-11 und C-12 betrachtet. Die C-12-Seitenkette ist demgemäß ß-ständig zu dieser Ebene und wird daher mit einer dick ausgezogenen Bindungslinie angegeben, während das C-12-Wasserstoffatom of-ständig zu dieser Ebene ist und daher durch eine gestrichelte Linie gekennzeichnet wird.

Thromboxan Bp ist bekannt. Diese Verbindung wurde von B. Samuelsson, Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 71, 3400-3404

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(1974) biosynthetisch aus Arachidonsäure hergestellt. Sie wurde vom genannten Autor als 8-(1-Hydroxy-5-oxopropyl)-9,12L-di'hydroxy-5,10-heptadecadiensäure-hemiacetal oder PHD benannt.

₂ wird biosynthetisch aus Arachidonsäure erhalten un- ' ter Verwendung des zyklischen Oxygenasesystems, das für die Produktion von Prostaglandinen aus Arachidonsäure verantwortlich ist.

» 15-epi-TXBp» deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze erwiesen sich-als äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund hat man dieser Verbindungen als für pharmakologiscne Zwecke brauchbar betrachtet.

Zu diesen biologischen Reaktionen gehören:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum «der Kolon von Wühlmäusen) und spezifischer und insbesondere

(b) der Einfluß auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren in Form von Mitteln zum Einleiten der Wehen, Mitteln zum Abort, Gervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Auf Grund dieser Reaktionen sind diese TXB₂-Verbindungen brauchbar, um unerwünschte physiologische Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustiere^ zoologischen Arten und Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen zu untersuchen, ferner zu verhüten, bekämpfen oder erleichtern.

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Diese TXBp-Verbindungen, die äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur sind, sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweisevon Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloide!! einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren, β. B. zur Erle lebte rung der Symptome von paralytischem Ileue oder zur Bekämpfung oder Verhütung atomischer Uterusblutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Placenta wie auch während des Wochenbetts. FUr die letzteren Zwecke wird die TXBp-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 wg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Die zur Einleitung der Wehen anstelle von Oxytocin verwendbaren TXBg-Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis-«on 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem GeburtsZeitpunkt die natür—

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lichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.jDie Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird die TXBp-Verbindung syatemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intrava— ginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische ■ und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Thromboxane hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikal=

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erweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeunterauchung erforderlich ist. Pur diese Zwecke werden die Thromboxane lokal oder systemisch verabreicht.

₂ z.B. wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Prau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das TXBp intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichen Ablauf. Die TXBp-Verbindung wird injiziert oder im Putter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die TXB2-Verbindungen 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird

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in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3—Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Thromboxan-B^, dessen

η σ

15-Epimer und verschiedene Carbonsäurederivate davon. Sie betrifft insbesondere die neuen Verfahren der Schemata A bis F.

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Schema A
O

/^CHO R₉O

XX

CHO

XXI I

CH₂OH

\ I

CH₂OR₃:

\j XXVI I I

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XXIl I

XXIV

Schema A (Fortsetzung) XXIV

^H0

HC C-CH₂OR₃I 0 0

CH₂OR₃;

XXV

XXVI XXVII

XXVIIl

HO^M]H₂OR₃₁ 709843/0842

Schema A (Fortsetzung) ο

r\

(R₃₂O)Hi

HO

OH R₃₂O

CH₂OR₃I

7098

XXlX XXX

XXXI

XXXI

43/08A2

Zl

Schema A (Fortsetzung)

R₃₃O^ "0

χχχιν

R₃₃O ^ ° ^CH₂OR₃₁

XXXVä

R₃₃O''

CH₂OR₃:

XXXVb

709843/O8A2

ti

Schema B

CC HO

XLI

CH₂OR₃4

XLl CH₂OR₃₄

XLI Il CH₂OR₃₄

709843/08Α2

ifr

Schema B (Fortsetzung)

HO

CH₂OR₃ XLV

HO

\^\ COOR₃₃

^CH₂OR₃₄

CH₂OR₃.

(R₃₃O)₂H

XLVI XLV X LVI I I

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Schema B (Fortsetzung)

XLVl

H₂OR₃.

XLIX

(T ° ^TH₂OR₃₄

LI

CH₂OR₃.

R₃₃CK ^ CT ^CH₂OR₃₄ 70984 37 0842

LI

LI

Schema B (Fortsetzung)

LI

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I*

Schema C

271592Q

LX

H2OR31

HO

R₃₃O

LXl I

LXlIl

CH₂OH

Γ >

LXlV

R₃₃O ■> ^0-"«>CHO

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-34- Zi

Schema D

R₃₃O

LXXI

CHO

R₃₃O^ ^O^VX^ LXXI I

-(CHa)₄-CH₃

R₃₃O

LXXI I

M₉

OH

R₃₃O

LXXIV

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Schema D (Fortsetzung)

C= C (CHa)₃-COOH

W' ^C-(CHa)₄-CH₃ M₉

HO

C=

LXXV

H' X-(CHa)₄-CH₃ I! M₉

HO

HO

H,
CH₂'

w^H ■ ' ^(CHa)₃-COORi ,H LXXVII

'C-(CHa)₄-CH₃ M₉

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Schema E

RioO

ORio

R₃O

R j. ο Ο

ORio

OORi

LXXXI LXXX

COORi

LXXXI I I

LXXXIV

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Schema P

xc

RgO

OHC CH₃COO

R₉O

CH₃COO

OR₉

HO ι

(R₃₃O)₂C

HO

COORi

XCI

COORi

XCII I XCIV

709843/0842 * ^xcv

!Schema J' (Fortsetzung)

■·. xci ι

COORi

XCV

XCVl

7 0 9 8 4 3 / 0 8 A 2

Die Umwandlung der Verbindung XXIV in die Verbindung XXV oder XXVIII und jede nachfolgende Umwandlung oder Umwandlungsserie gemäß Schema A stellen neue Schritte dar. In. Schema B sind die Umwandlung der Verbindung XLII in die Verbindung XLIII und jede einzelne nachfolgende Umwandlung oder Umwandlungsserie neue Schritte gemäß der Erfindung. Ferner sind die einzelnen Reaktionen und Reaktionsserien gemäß den Schemata G und D neue Schritte gemäß der Erfindung.

Außer den in den Schemata wiedergegebenen Verfahren stellen verschiedene Zwischenprodukte der Schemata A bis D neue Elemente gemäß der Erfindung dar. Insbesondere sind die Verbindungen XXV bis XXXVa oder XXXVb gemäß Schema A, die Verbindungen XLIII bis LII gemäß Schema B, die Verbindungen LXII bis LXIV gemäß Schema G und die Verbindungen LXXII bis LXXV gemäß Schema D neu.

Ferner sind das 15-epi-TXBp der Formel LXXVII und die verschiedenen Verbindungen der Formel LXXVII, in denen R₁ von V/asserstoff verschieden ist, neue Derivate oder Isomere bekannter TXB₂-Verbindungen.

In den Schemata E und F stellt die Umwandlung der Verbindung XCI in die Verbindung XGII und jede nachfolgende Umwandlung oder Serie von Umwandlungen ein neues Element gemäß der Erfindung dar.

Außer den Verfahren der Schemata S und F sind verschiedene Zwischenprodukte gemäß Schema E und F neu. Insbesondere sind die Verbindungen der Formeln XCII bis XCIV gemäß Schema F neu.

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Die verwendeten Symbole haben folgende Bedeutungen:

L/L bedeutet

H OH

oder ;

H OH.

R₁ bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 , 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acylschutzgruppen Rq gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Eenzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substitueten von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe,

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daß nicht mehr als zwei Substitueiiten in jedem der anne= lierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder (f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder p-Toluol= sulfonsäure um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rq)₂O (z.B. Benzoesäureanhydrid)·

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenide, z.B. der Formel RgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 0 bis 60⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß angewandt.

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Beispiele für Reste Rq, die in Säuren (RqOH), Anhydriden ((Rg)₂O) oder Acylchloriden (ReCl) zur Verfügung stehen, sind der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, o(-Phenyl- (2-, 3- oder 4-)toluyl-, (2-, 3- oder 4~)-Phenäthylbenzoyl-, (Z₁ 3- oder 4-)-Ni= trobenzoyl-,(2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl-, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4»5-Eimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthal= oylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naph= thoylreste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl-, 2-Isopropyl-1-naphthoyl-, 4,5-Dimethyl-^:1-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4~ methyl-1-naphthoyl-, 8-Benzyl-i-naphthoyl-, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl-, (3-» 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoylrest und der Acetylrest.

Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel RqCl mit dem entsprechenden Rest R^ verwenden« Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq)₂O oder RgCl keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen·

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Die Acylschutzgruppen Rq werden durch Deacylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25⁰C.

H-Q bedeutet eine Schutzgruppe, worunter eine beliebige Gruppe zu verstehen ist, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzt und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen noch so reaktionsfreudig ist wie die Hy= droxylgruppe, und die anschließend bei der Herateilung des TXBp durch Wasserstoff wieder ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyra= nylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conference on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignete Schutzgruppen erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

-C(OR₁₁)(R₁₂J-CH(R₁₃)(R₁₄),

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Argclkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bia 3 Alkylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen substituierten Phenylrest, R₁ ~ und R₁,, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest öder zusammengenommen einen der Reste -(CH₂) - oder -

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0-(CH₀) . worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und IL. Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des TXB-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylimlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 5O⁰G beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

worin R₁₁I ^Rip' ^Ri^5 ^{und ß}u ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vi= nyiäther der Formel

worin R₁-ι > ^ip' ^Rn ^υα<* ^ßu d*^e vorstehend angegebene Bedeu-

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tung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder he= terocyclischen Verbindung wie z.B. 1-Cyelohexen-i-ylmethyläther oder 5,6-Dihydro-4-metboxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967)· Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R..Q werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3j wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetra» hydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55⁰C.

R-o bedeutet einen Rest -Si(G₁),>worin G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Fhenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor— oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G₁ gleich oder verschieden sein können· Vorzugsweise ist R,„ der Trimethylsilylrest oder ein anderer, leicht zugänglicher und leicht hydrolysierbarer Silylrest.

R-- bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. R₅ ist vorzugsweise der Methyl- oder Äthylrest. R-. bedeutet einen den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzenden Arylmethylrest, das heißt einen Arylmethylrest, der die Hydroxylwasserstoffatome der bei der Herstellung von TXBp auftretenden Zwischenprodukte ersetzt und in den späteren Stufen zur Herstellung von TXB₂ wieder durch Wasserstoff ersetzt werden kann, das heißt der bei den verschiedenen Reaktionen, denen die R-.-haltigen Verbindungen

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unterworfen werden, beständig ist und sowohl eingeführt wie durch Hydrogenolyse hydrolysiert werden kann unter Bedingungen, die zu im wesentlichen quantitativen Ausbeuten der gewünschten Produkte (z.B. des primären Al= kohols) führen.

Beispiele für Hydroxylwasserstoffatome ersetzende Aryl= me thyIreste sind

(a) der Benzylrest (d.h.

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenyl» alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Subs ti=« tuenten gleich oder verschieden sein können,

(c) der Benzhydrylrest (d.h.

Phenyl
ι

-CH - Phenyl

(d) durch 1 bis 10 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenylalkyl» reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benz» hydrylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substi» tuenten an jedem aromatischen Ring gleich oder verschieden sein können,

(e) der Tritylrest (d.h.

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Phenyl

-C - Phenyl

Phenyl

(f) durch 1 bis 15 Alkylreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenylalkyl= reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Trityl= reate, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten an jedem der aromatischen Hinge gleich oder verschieden sein können.

Die Einführung derartiger Ätherbindungen in die hydroxyl=» gruppenhaltigen Verbindungen, insbesondere die Herstellung von Benzyl- oder substituierten Benzyläthern erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit dem Benzyl- oder substituierten Benzylhalogenid (Chlorid oder Jodid) entsprechend dem gewünschten Äther. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z.B. Silberoxid). !Das Gemisch wird unter Rühren auf 50 bis 80⁰C erwärmt, gewöhnlich geniigen Reaktionszeiten von 4 bis 2Q Stunden.

Die Arylmethylgruppen werden anschließend durch Hydrogenolyse entfernt, z.B. durch katalytische Hydrierung an einem Ka= talysator mit 5 bis 10$ Palladium auf Kohle.

R^₁ bedeutet eine den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzende Gruppe, die gegenüber den bei der Herstellung von verwendeten Reagentien beständig ist und anschließend.

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Je nachdem,leicht hydrolysiert oder hydrogenolyaiert werden kann. Zu den für diesen Zweck geeigneten Hydroxylwaaaeratoff|ersetzenden Gruppen gehören sämtliche Acylschutzgruppen Rq, die Schutzgruppen R..Q oder die Arylmethylreate R**·

Schema A zeigt ein Verfahren, nach welchem die Verbindung der Formel XXI, die in optisch aktiver Form oder als Iao= merengemisch bekannt ist, in eines der Zwischenprodukte XXXV überführt wird, die ihrerseits in den Verfahren der Schemata C und D zur Herstellung von TXBp-artigen Verbindungen der Formel LXVII Verwendung finden.

Die Verbindung der Formel XXII gemäß Schema A iat bekannt, siehe z.B. Yankee, et al., Journal of the American Chemical Society 96, 5865 (1974). Die Verbindung XXII ist auch anderweitig nach bekannten Methoden herstellbar.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI zur Verbindung XXII erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise kann man die Verbindung XXI in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzol, Methylen= Chlorid, Chloroform oder dergleichen) lösen und dann mit einer schwachen Base behandeln. Für diesen Zweck verwendet man mit Vorteil Basen wie Florisil oder verschiedene ter=« tiäre Amine wie z.B. Triäthylamin. Die Reaktion verläuft bei oder nahe bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 6 bis 24 Stunden beendet. Das reine Produkt der Formel XXII wird dann nach beliebigen, geeigneten konventionellen Verfahren dargestellt. Z.B. arbeitet man mit Filtration oder Lösungsmittelextraktionen oder vorzugsweise mit Säulenchromatographie an Florisil unter Verwendung von Äthyl=

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-ft.

acetat als Eluierungsmittel, wobei das reine Produkt erhalten wird·

Die so erhaltene Verbindung der .Formel XXII wird dann selektiv zum primären Alkohol XXIII reduziert, wobei man bekannte Reduktionsmittel zur selektiven Reduktion von Aldehyden in Gegenwart von Lactonen verwendet. Zweckmäßig wird mit Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gearbeitet. Auch andere Reduktionsmittel wie z.B. Natrium-, Kalium-, Zink- oder Lithiumborhydrid in verschiedenen alkanolischen Lösungsmitteln sind brauchbar. Sie Verbindung der Formel XXIII wird dann in die Verbindung

XXIV überfuhrt, indem man das Wasserstoff atom der Hydro»

βonstige xylgruppe durch eine Acylschutzgruppe, eine Schutzgruppe oder einen Arylmethylrest ersetzt. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.

Sie Verbindung der Formel XXIV wird sodann entweder direkt durch Ozonolyse und Reduktion in die Verbindung XXVIII umgewandelt, oder stufenweise Über die Verbindungen XXV₉ XXVI und XXVII.

Sie Umwandlung der Verbindung der Formel XXIV in die Verbindung XXV erfolgt durch Glycolisierung, wobei diese GIy= oolisierung nach bekannten Methoden ausgeführt wird. So verwendet man für diesen Zweck Osmiumtetroxid in katalytischer Menge und N-läethylmorpholin-N-oxid in geringem stöchiometrischem Überschuß. Das Gemisch dieser Heaktionateilnehmer wird bei etwa O bis 5O⁰C gerührt, wobei zweckmässig etwa bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Sie Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 1 bis 3 Stunden beendet, anschließend wird das Glycol XXV in konventioneller Weise isoliert. Man kann beispielsweise eine Löaungsmittelextrak=

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tion oder chromatographische Reinigung und/oder Kristallisierung anwenden.

Anstelle des N-Methylmorpholin-N-oxids können auch andere bekannte Oxidationsmittel wie Kaiiurnehlorat, Wasserstoffperoxid oder dergleichen verwendet werden.

Die Verbindung der Formel XXV wird dann oxidativ zur Verbindung XXVI gespalten, wobei man konzentrierte wässrige Perjodsäure (HcIOg) in Gegenwart einer Aminbase wie z.B. Pyridin anwendet. Zweckmäßig werden etwa 1 1/2 Moläqui= valente Perjodsäure und Aminbase pro Äquivalent Auagangsmaterial der Formel XXV eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa -5 bis 30⁰G und vorzugsweise bei oder nahe bei 0⁰G. Während der Reaktion wird kräftig gerührt und die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 2 bis 20 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt und das Produkt wird abfiltriert. Da die Verbindung

XXVI relativ unbeständig ist, insbesondere in saurem oder basischem Milieu, wird sie gewöhnlich ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Verbindungen der Formeln XXVII und XXVIII wieterverwendet.

Anstelle der Perjodsäure können auch andere Reagentien, die Glycolbindungen spalten, verwendet werden wie z.B. Natriumperjodat, Mangandioxid oder Bleitetraacetat.

Die Verbindung der Formel XXVI wird dann zur Verbindung

XXVII und anschließend zur Verbindung XXVIII reduziert. Diese Reduktion erfolgt mit Reduktionsmitteln, wie sie vorstehend zur Umwandlung der Verbindung XXII in die Ver-

7 η 9 ü '■■ 3 / Q 8 A 2

bindung XXIIiE beschrieben wurden. Insbesondere Natrium= borhydrid ist für diesen Zweck geeignet, wobei man die Verbindung der Formel XXVI in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol und Methylenchlorid im Verhältnis 7:3) unter Rühren bei etwa O⁰G 10 Minuten bis 1 Stunde mit überschüssigem Natriumborhydrid behandelt. Soll die Verbindung der Formel XXVII isoliert werden, so wird der Reaktionsverlauf durch Silikagelchromatographie verfolgt. Ist die Reduktion der Verbindung XXVI zur Verbindung XXVII beendet, so ändert man die Reaktionsbedingungen durch vorsichtige Zerstörung des Reduktionsmittels, beispielsweise durch Zusatz von Essigsäure. Die Verbindung der Formel XXVII wird dann nach konventionellen Verfahren der vorstehend beschriebenen Art isoliert. Die Verbindung XXVII dient dann zur Herstellung der Verbindung XXVIII. Werden die Reaktionsbedingungen langer beibehalten, so wird die Verbindung der Formel XXVI schließlich direkt zur Verbindung XXVIII reduziert. Man erhält diese Verbindung als (1¹RS)-Epimerengemisch, das in die reinen (1¹R)- oder (1¹S)-IsO= mereη zerlegt wird.

Zur Angabe der Stereochemie am Asymmetriezentrum der Verbindung XXVIII (und ebenso der entsprechenden Verbindungen XXIX, XXX und XXXI) wird die vorstehend beschriebene Übereinkunft angewandt. So v/erden z.B. in jedem Fall die 5 Kohlenstoffatome, die vorher den Gyclopentanring ausmachten, und der Sauerstoff der sekundären Hydroxylgruppe als planar dargestellt, da sie die früheren Tetrahydrofuran-Ringatome der Verbindung XXII sind. Die verschiedenen Sub= stituenten der asymmetrischen Kohlenstoffatome werden in o(- oder ß-Stellung oder Gemischen davon, bezogen auf diese Ebene, dargestellt.

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Bei der Benennung der Verbindungen XXVIII bis XXXI jedoch (und ähnlicher acyclischer Verbindungen der folgenden Schemata) wird die "R"- und "S"-Nomenklatur an Asymme= triezentren verwendet, vergleiche R. S. Cahn, J. Chem. Ed., 41; 116-125 (1964).

So besitzt das Isomer der Verbindung XXVIII, das zur 2ß-Verbindung XXXIV führt, S-Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, das die sekundäre Hydroxylgruppe aufweist. Die Verbindung der .Formel XXVIII wird durch Si= lylierung in die Verbindung XXX überführt, wobei man allgemein bekannte Methoden und Reagentien verwendet. Bezüglich verschiedener Silylierungsmittel wird auf Post, Silicones and Other Organic Silicone Compounds, Reinhold Publishing Co., New York, New York (1949) verwiesen. Bezüglich der Verfahren zur Durchführung der genannten SiIy= lierung wird auf Pierce, Silylation of Organic Compounds, Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968) verwiesen.

Da an die silylgruppenhaltigen Zwischenprodukte keine besonderen Anforderungen hinsichtlich der Stabilität gestellt werden, verwendet man vorzugsweise leicht zugängliche Silylierungsmittel. Beispielsweise kann die SiIy= lierung ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel XXVIII, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran gelöst, mit Trimethylsi= lylchlorid und Hexamethyldisilan behandelt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig bei oder nahe bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 15 bis 20 Stunden beendet. Der Reaktionsverlauf wird zweckmässig durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie mit Äthylacetat in Hexan verfolgt.

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Zuerst findet eine partielle Silylierung der Hydroxylgruppe in ^-Stellung zur lactonisierten Carboxylgruppe (Formel XXIX) und dann zum Produkt XXX statt. Da bei diesem Verfahren die Isolierung des teilweise silylierten Produkts der Formel XXIX gewöhnlich nicht erforderlich ist, läßt man die Silylierung der Verbindung XXVIII vollständig ablaufen.

Die Verbindung der Formel XXXI wird aus der Verbindung XXX durch selektive Oxidation des Silyläthers am Kohlenet off atom in C-Stellung zur lactonisierten Carboxylgruppe unter Bildung des entsprechenden Aldehyds hergestellt. Man verwendet zu diesem Zweck Collins-Reagens unter Anwendung bekannter Methoden, siehe R. Ratcliffe, et al., Journal of Organic Chemistry 35, 4000 (1970). Es werden etwa 8 bis 9 Äquivalente Oxidationsmittel pro Äquivalent der Verbindung XXX angewandt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 15 bis 45 Minuten beendet. Das Produkt wird dann Isoliert, indem man das Rohprodukt durch ein Gemisch aus Gelite und Säure-gewasohenem Silikagel (1:2) filtriert, Filtrat und Diäthyläther-Waschlösungen vereinigt, wäscht und einengt, wobei man den Al» dehyd XXXI erhält.

Der Aldehyd XXXI wird sodann durch Desilylierung und anschließende Hemiacetalbildung in das Hemiacetal XXXII überführt. Dazu wird die Verbindung XXXI in Methanol oder einem Gemisch aus Wasser und Methanol, das ein homogenes Reaktionsgemisch ergibt, gelöst, worauf man die Umsetzung bei 0 bis 50⁰C während etwa 1 bis 5 Stunden ablaufen läßt. Vorzugsweise werden Reaktionstemperaturen zwischen 20 und 40⁰C angewandt. Die Verbindung der Formel XXXII wird dann durch Lösungsmittelextraktion oder Silikagel-Chromatographie

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in konventioneller \7eise isoliert.

Die Verbindung der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXII (falls R₃₁ keine Schutzgruppe R₁₀ ist) hergestellt durch Umsetzung rait Chlorwasserstoff in einem Alkenol, das der in Formel XXXII einzuführenden Alkylgruppe entspricht. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von etwa O bis 4O°C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Sie ist gewöhnlich nach 1 bis 24 Stunden beendet. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit überschüssigem organischem Lösungsmittel (z.B. Äthylacetat, Diäthyläther oder Methylenchlorid) verdünnt, dann wird das reine Produkt der Formel XXXIV in konventioneller V/eise isoliert. Beispielsweise kann man das rohe Reaktionsgemisch mit basischer Kochsalzlösung und Kochsalzlösung waschen und dann an Silikagel chromatographieren. Dabei erhält man die beiden isomeren Alkylacetale der Formel XXXV.

Bedeutet R,.. in der Reaktionsfolge gemäß Schema A eine Schutzgruppe R-iqi so erhält man bei der vorstehend beschriebenen Einführung der Alkylgruppe in die Verbindung XXXII eine hydrolysierte 2ß-Hydroxymethylverbindung laut Formel LXIII gemäß Schema G.

Bedeutet R^₁ keine Schutzgruppe R-jq» so wird die am Beispiel der Umwandlung der Verbindung XXXII in die Verbindung XXXIV beschriebene Reaktion gegebenenfalls und vorzugsweise mit der Verbindung XXXI ausgeführt. In diesem Fall wird die Verbindung XXXI direkt in die Verbindung XXXIV überführt.

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Anschließend werden dann die Verbindungen der Formel XXXV durch Trennung des Diastereomerengemischs XXXIV hergestellt« Zu den geeigneten konventionellen Verfahren zur Ausführung einer derartigen Trennung gehört die Silikagel-Chromatogra= phie.

Schema B liefert ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Untergruppe der Verbindungen XXXIV (das heißt falls R,.. ein Arylmethylrest R,- ist), ausgehend von der Verbindung der Formel XLI.

Die Verbindung der Formel XLI ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie wird durch Oxi= dation in die Verbindung XLII umgewandelt, wobei man zu diesem Zweck bekannte saure Oxidationsmittel verwendet. Beispielsweise wird eine Jones-Oxidation oder Moffatt-Oxi= dation angewandt bei Reaktionstemperaturen zwischen -10 und +10⁰C und vorzugsweise bei Temperaturen von O⁰C. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach mehreren Minuten bis mehreren Stunden beendet. Die so erhaltene Verbindung der Formel XLII wird vorzugsweise ohne chromatographische Reinigung nach einer normalen Isolierung durch Extraktion zur Verbindung der Formel XLIII umgesetzt.

Die rohe Verbindung der Formel XLII wird also nach bekannten Methoden zur Oxidation von Ketonen zu Lactonen in das Dilacton XLIII umgewandelt, wobei man dementsprechend eine Baeyer-Villiger-Oxidation anwendet. Diese Oxidation kann mit verschiedenen Persäuren ausgeführt werden, wobei vorzugsweise handelsübliche Persäuren wie Perphthaisäure, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Raumtemperatur, inwelchem Fall die Oxidation gewöhnlich nach 2 bis 5 Tagen

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beendet ist. Dann wird die Verbindung der .formel XLIII zum ungesättigten Lacton XIIV isomerisiert. Die Isomeri= sierung erfolgt unter basischen Bedingungen, vorzugsweise mit tertiären Aminen, wobei ein besonders bequemes und für diesen Zweck geeignetes tertiäres Amin das 1,5-Diazo= bicyclo/^-A'O/undec-S-en (DBU) ist. Das Reaktionsgemisch wird dann angesäuert, worauf die Verbindung der formel XLIV in konventioneller Weise gewonnen wird, z.B. durch Lösungsnittelextraktion. Anschließend wird die Verbindung XlIV durch Reduktion des Lactona zum Lactol in die Verbindung XLV umgewandelt. Diese Reduktion erfolgt in konventioneller 'weise, z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid bei oder nahe bei -70 C. Auch andere für diesen Zweck geeignete Reduktionsmittel können verwendet werden, z.B. Li= thium-tri-tert-butoxy-aluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid.

Das Lactol XLV wird dann durch Alkylveresterung in den

Ester XLVI umgewandelt. Man arbeitet nach bekannten Methoden zur Umwandlung freier Garbonsäuren in die entsprechenden Alkylester, insbesondere unter Verwendung des geeigneten Diazoalkans in einem Lösungsmittel wie Diäthyl= äther. Die Verbindung der Formel XLVI wird durch Einengen bei vermindertem Druck als Rohprodukt gewonnen. Der so erhaltene Hackstand lactonisiert spontan unter Bildung der Verbindung XLVII.

In den nachfolgendenCstufen das heißt Umwandlung in die Verbindung XLVIII oder L) verwendet man entweder das Lac= ton XLVII oder den Methylester XLVI. In jedem Pail wird die Verbindung XLVI oder XLVII durch Behandlung mit einem dem Alkylrest R,, entsprechenden trockenen .alkanol und

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einer katalytischen Menge einer Säure in die Verbindung XLVIII und die Verbindung L überführt. Als Säure verwendet man zu diesem Zweck Ctilorwasserstoffgas in trockenem Diäthyläther oder eine Lewis-Säure wie z.B. Bortrifluoridätherat. Zusätzlich wird ein Alkansäuretrialkylorthoester entsprechend dem einzuführenden Alkylrest R,., dem Reaktionsgemisch in ausreichender Alenge zugegeben, so daß der störende Einfluß jeglichen vorhandenen Wassers auf die Reaktion verhindert wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise aus Zweckmäßigkeitsgründen bei etwa Kaumtemperatur, sie ist gewöhnlich nach mehreren Stunden beendet. Die Verbindungen der Formeln XlVIII und L werden dann in konventioneller Weise aufgearbeitet, z.B. chromatographisch.

Anschließend wird die Verbindung XLVIII nach bekannten Methoden in das Jodlacton XLIX umgewandelt. Z.B. kann man das Lacton XLVIII mit einer Base wie z.B. Natriumhydrid behandeln, worauf festes Kohlendioxid, Kaliumiodid und molekulares Jod zugeführt werden. Das Dialkylacetal XLIX wird dann zum Lactonmethylacetal LI umgesetzt, indem man es in einer eine katalytische Menge eines Kondensationsmittels wie p-Toluol= sulfonsäure enthaltendem Benzol am Rückfluß erhitzt.

Die Verbindung der formel L, erhalten aus der Verbindung XLVIII, wird durch das vorstehende Verfahren der Jod-Lactonisierung (siehe Reaktion LXVIII —> LXIX) in die Verbindung LI umgewandelt.

Sodann werden die Verbindung LI oder LII in einer ihrer diastereomeren Formen (das heißt als 6 °<-Alkoxy~, 6ß-Alkoxy-, 5<*-Jod- oder 5ß-Jod-Derivat) durch Entjodierung zur Verbindung LIII umgesetzt. Ein besonders nützliches Verfahren zur Ausführung dieser Entjodierung ist das Ver-

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fahren von Corey, et al., Journal of Organic Chemistry 4Ü, 2554 (1975). Nach diesem Verfahren bestrahlt man ein Gemisch aus der Verbindung LI oder LII, Tri-n-butylchlorid. und Natriumborhydrid mit einer '».olframlampe.

Seneca C liefert ein Verfahren, woneh die Verbindung der Formel LXI, die genäii den Schemata A oder B erhalten wurde, zum bicyclischen Lactonacetalaldehyd LXIV umgesetzt
wird.

Aus der Verbindung LXI erhält man die Verbindung LXII,
wenn R-Z₁ eine Acyl-Schutzgruppe ist, oder die Verbindung LXIII durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse des Restes K₇- . Bedeutet R,- eine Acyl-Schutzgruppe Rq, so verwendet man die vorstehend beschriebenen Methoden, z.B. liatriummethylat Ist R^₁ eine Schutzgruppe R-i_u» so erfolgt die Hydrolyse
nach des ebenfalls vorstehend beschriebenen &ethocen zur Entfernung von Schutzgruppen R₁₀, oder man wendet die
Reaktionsbedingungen an, wie sie am Beispiel der Umwandlung XXXI —> XXXII beschrieben wurden. Ist R^₁ ein Aryl= methylrest R-z/» so erfolgt seine Entfernung durch Hydro= genolyse. Zu diesem Zweck verwendet man, wie bereits erwähnt, einen Palladiumkatalysator.

Die Hydrolyse der Acylschutzgruppe führt zu einem Gemisch aus dem £-Lacton LXII und dem f-Lacton LXIII. Das 6-Lac= ton LXII kann durch Behandlung mit Natriummethylat und anschließende Neutralisierung umgelagert werden zum iiacton LXIII.

Der Alkohol der Formel LXIII v:ird dann zum entsprechenden Aldehyd, oxidiert. Zu diesen Zweck verwendet man die üxi=

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-fi

elation nach Collins (vergleiche R. Ratcliffe, Journal of Organic Chemistry, 35, 4OOO (1970); E. '.V. Yankee, et al., Journal of the American Chemical Society 96, 5365 (1974)) oder die Oxidation nach Lioffatt (vergleiche Journal of the American Chemical Society, 85, 3027 (1963) oder Jour= nal of the American Chemical Society 87, 5661, 5670 (1965))·

Schema D liefert, ein Verfahren, wonach der bicyclische Lactonacetalaldehyd LXXI, hergestellt nach Schema C, in Thromboacan Bp, dessen 15-iSpimer oder Carboxylderivate überfahrt wird. Das in Schema D beschriebene Verfahren ist analog bekannten Verfahren zur Herstellung von PGF₂₀,, dessen 15-Epimer oder Carboxylderivaten aus der Verbindung XXI gemäß Schema A (vergleiche Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 91, 5675-5677 (1969), insbesondere die Umwandlung der Verbindung der Formel 8 in die Verbindung der Formel 14)·

Die Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Wittig-Alkylierung hergestellt, wobei man bekannte Reagentien verwendet. Das trans-Enon-lactonacetal wird stereospezifisch erhalten (siehe D. H. Wadsworth, Journal of Organic Chemistry 30, 630 (1965))· Zur Herstellung der Verbindung LXXII durch Wittig-Reaktion werden bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel

Ä 8

(R₁₅O)₂P-CH₂-C-(CH₂)₄-CH₃

verwendet, worin R₁,- einen Alkylreat mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. cit,

/LXXII Das bicyclische 3-Oxo-lactonacetai: wird durch Reduktion der

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-4f-

3-üxogruppe und anschließende Trennung der 3°i- und 3ώ-Epimeren in die entsprechende 3°(- oder 3^-Hydroxyverbindung überfährt. Zu dieser Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Uarbonylgruppen, die jLster- oder Säuregruppen und Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduzieren. Beispiele für zu diesem Zweck besonders geeignete Reagentien sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid. Zur Herstellung der C-15-epiner reinen Verbindungen werden bekannte Trennverfahren angewandt, beispielsweise die Silikagel-Chromatographie.

Die Verbindung der F cm el L.iXIII wird dann zum bicyclischen Lactolacetal LXXIV reduziert, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen anwendet. So arbeitet man mit Vorteil mit Diisobutylalu= miniumhydrid bei etwa -78⁰C.

Anschließend wird die Verbindung der Formel LXXV aus der Verbindung LXXIV durch Wittig-Alkylierung mit 4-Carboxy= butyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt. Die Umsetzung verläuft in bekannter '».eise, wobei man zunächst das 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid mit Natriundimetayl= sulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und anschliessend das bicyclische Lactcnacetal LXXIV diesem Gemisch zusetzt.

Die Verbindung der Formel LXXV dient sodann zur Herstellung des Thromboxans B₂ LXX¹ZI, wobei man die Alkyläthergruppe abhydrolysiert. Man verwendet zu diesem Zweck Mineralsäure η oder organische Säuren wie z.B. Phosphorsäure, Salzsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Reaktionsverdünnun^smittel

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sind solche, die homogene Reaktionsgemische ergeben, z.B. Gemische aus Wasser und Tetrahydrofuran. Das Produkt der Formel LXXVI wird dann in konventioneller Weise isoliert und gerinigt, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion und anschließende Silikagel-Chromatographie.

Sodann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der Formel LXXVI in einen Rest H₁ überführt, wobei man auf nachstehend beschriebene Weise die Verbindung LXXVII erhält. Es entsteht somit die Verbindung der Formel LXXVII: Thromboxan Bp oder dessen 15-Epimer oder ein üarboxylderivat davon.

Schema E zeigt ein Verfahren, wonach ein PGP_2cy -11 > 15-bisäther der Formel LXXXI und dessen üarboxylderivate in ein PGP₂Qf-9t15-diacylat der Formel LXXXIV oder ein Carboxyl= derivat davon überführt werden. Die Heaktionsstufen von Schema E sind bekannt.

Die Verbindung der Formel LXXXI wird acyliert, wobei man unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Einführung einer Schutzgruppe R_q die Verbindung der Formel IXXXII erhält. Dann wird die Verbindung LXXXII durch selektive Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ in Gegenwart der Schutzgruppe Rg in die Verbindung LXXXIII überführt. Hierbei v/erden die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse der R-jQ-Schutzgruppen angewandt. Zu dieser Umsetzung geeignet ist beispielsweise ein Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran.

Die Verbindung der Formel LXXXIII wird dann am C-15 selektiv acyliert unter Bildung der Verbindung LXXXIV. Die selektive Acylierung erfolgt durch Umsetzung von 1 Äquivalent des Acylierungsmittels (z.B. Säureanhydrid) mit der Verbindung

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LXXXIII bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei O⁰C oder darunter. Die Acylierung ist gewöhnlich nach 1 bis 3 Stunden beendet. Das Produkt der Formel LXZXIV wird in konventioneller Weise aus dem Gemisch aus 9»11- und 9,15-acylierten Produkten gewonnen, wobei man konventionelle Trennverfahren wie z.B. die Chromatographie anwendet.

Schema F zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Ihromboxan Bp, dessen 15-Epimer oder Carboxylderivete aus der Verbindung XCI (Herstellung siehe Schema E).

Die Verbindung der Formel XCI wird durch Umsetzung mit Bleitetraacetat in Benzol zum Aldehyd XCII umgesetzt. Die Reaktion verläuft rasch bei Temperaturen von etwa 40 bis 60⁰C und ist gewöhnlich nach etwa 45 Minuten bis 2 Stunden beendet. Das resultierende Produkt der Formel XCII ist unbeständig (z.B. Verlust von HqOH) und wird daher ohne weitere Reinigung in das Acetal XCIII Überführt.

Die Herstellung des Dialkylacetals XCIII erfolgt nach Methoden, wie sie vorstehend zur Herstellung von Acetalen aus Aldehyden beschrieben wurden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkenol in Gegenwart eines Alkancarbonsäure*trialkyl= orthoesters und einer katalytischen Menge Säure. Bedeutet R„ den Methylrest, so erfolgt die Umsetzung durch Behandlung der Verbindung XCII mit Methanol, Orthoameisensäure= methylester und Pyridinhydrochlorid. Das reine Produkt der Formel XCIII wird dann in konventioneller Weise isolier.t, z.B. durch Chromatographieren.

Die Verbindung der Formel XCIV wird aus der Verbindung XCIII

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unter Entfernung der Acyl-Schutzgruppen gewonnen* wobei man die vorstehend beschriebenen kethoden anwendet. Z.B. verwendet man Natriummethylat in Methanol in stöchiometrischer Menge, wobei man das Trihydroxyacetal XCIV erhält. Mit wässrigem methanolischem Natriumhydroxid werden gegebenenfalls beide Acylschutzgruppen und die Estergruppe B. entfernt.

Die Verbindung der Formel XCV wird sodann aus der Verbindung XCIV durch Hydrolyse der Äcetalgruppe hergestellt, wobei man bei Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden zur Hydrolyse von 'Ietrahydropyranylathern (das heißt Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran) das Produkt XC V erhält. Schärfere Hydrolysebedingungen führen direkt zum Produkt der Formel XCVI.

Die Verbindung der Formel XCV kann auch direkt aus der Verbindung XCII erhalten werden durch deren Umsetzung mit einem Alkenol und wasserfreier Mineralsäure in Diäthyl= äther. Bedeutet R„ den Methylrest, so erhält man z.B. mit Methanol und ätherischer 2n-Salzsäure die Verbindung der Formel XCV direkt aus der Verbindung XCII.

In den Reaktionsstufen der Schemata E und F wird die Verwendung von C-1-Estern, insbesondere den niederen Alkyl= estern, bevorzugt.

Diastereomerengemisehe mit Ausnahme der Anomerengemische, die nach einer der obigen Reaktionsstufen erhalten werden, werden sofort isoliert und nach konventionellen Verfahren zerlegt, z.B. durch Chromatographieren. Ist jedoch die Isolierung eines Zwischenprodukts, das als nicht-anomeres Diastereomerengemisch anfällt, nicht erforderlich, so kann

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gegebenenfalls die Trennung des Gemische auf spätere Stufen verschoben oder falls die Trennung wegen einer späteren Beseitigung der AsymmetrieZentren (siehe z.B. Reaktion XXV —^ XXVI) oder Herstellung anomerer Produkte (siehe z.B. Reaktion LXXV —> LXXVI) nicht mehr erforderlich ist, vollständig getrichen werden.

Nach den Verfahrensstufen der vorstechenden Schemata werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktives Thromboxan Bp und verwandte Produkte erhalten. Razemische TXBp-Verbindungen erhält man aus den entsprechenden razemischen Zwischenprodukten bei Anwendung der obigen Verfahren, das heißt aus razemischen Zwischenprodukten entstehen razemische Produkte. Diese kr nen in razeinischer Form verwendet oder gegebenenfalls nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt ,.erden. Erhält man z.B. ein TXBr, als freie Säure, so wird die razemische Form in die d- und 1-Form zerlegt, indem mar. die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus zwei Diastereomeren erhält, das in bekannter Weise zerlegt werden kann (fraktionierte Kristallisation unter Bildung der einzelnen Siastereomeren Salze). Die optisch aktive Säure kann dann aus dem Salz in Gekannter Weise wieder erhalten werden.

Bei sämtlichen der vorstehend beschriebenen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine dünnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagel-Chromatographie die Produkte der verschiedenen Verfahrensstufen von den entsprechenden Ausgangsmaterialien und Ver-

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unreinigungen befreit.

Wie bereits erwähnt, führen die obigen Verfahren unterschiedlich zu Säuren (R- = Wasserstoff) oder Estern.

Wurde ein Alkylester erhalten, während eine Säure angestrebt wird, so wendet man bekannte Verseifungsverfahren für PGP-artige Verbindungen an. Gregebenenfalls werden freie Säuren auch durch enzyme tische Verfahren zur Umwandlung von PGE-Estern oder deren Säuren hergestellt. Dabei wird z.B. der ΪΧΒ2-Methylester mit Enzympulver vereinigt und hydrolysiert, vergleiche die US-PS 3 761 356.

Wurde eine Säure erhalten, während man einen Alkyl-, Üyclo= alkyl- oder Aralkylester anstrebt, so erfolgt die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Zur Herstellung der Methylester wird z.B. Diazomethan verwendet. Mit Diazo« äthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan oder Diazodecan erhält man die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decyl= ester. Analog werden mit Diazocyclohexan und Phenyldiazo= methan die Cyclohexyl- und Benzylester gewonnen.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in DiäthyI= äther, mit der Säure umsetzt, die zweckmässig im gleichen oder einem davon verschiedenen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller weise gereinigt, vorzugsweise durch Ohromatogra= phieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur Bewirkung der Verzierung

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erforderlich dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte MolekülVeränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Vol. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Iso= butyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyl= jodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck entfernt und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenyl= estern gemäß der Erfindung aus entsprechenden aromatischen Alkoholen und den freien TXB-Säuren stehen verschiedene Methoden zur Verfugung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit voneinander unterscheiden.

Gemäß einer Methode wird die TXB-Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, das mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das seinerseits mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder

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Arylsulfonylhalogenid verwenden, z.B. p-Toluolsulfonyl= Chlorid (siehe die BE-PSS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc No. 337O5T und 39011T).

Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dic^clohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967)· Die TXB-artige Verbindung wird dabei mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 LoI= äquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch aus folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der TXB-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden aromatischen Alkohol.

Das vorstehend genannte gemischte Anhydrid wird leicht bei lemperatüren im Bereich von -40 bis +60⁰C und vorzugsweise von-10 bis +10⁰C, bei denen die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal gehalten werden, erhalten. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise von 1,2-4,0 lioläquivalenten pro Mol der ΪΧΒ-Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloro« form verwendet werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, ausgeführt, und

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ti

das gleichzeitig gebildete Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht beseitigt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden abgesondert, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin und Dimethylanilin. 2-üethylpyridin und Chinolin sind ebenfalls brauchbar, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Diaethyllutidin ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit .

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 3O⁰U) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemische verwendet man bekannte Methoden, dann wird der Ester gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Feste Ester werden durch Kristallisieren aus zahlreichen Lösungsmitteln wie Athylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton oder durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch

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IS

Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie DiäthyI= äther, Hexan oder Wasser in freifließende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder durch Erwärmen auf etwa 75 G trocknen. Die— se Kristalle sind gewöhnlich für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein, sie können jedoch in gleicher V/eise umkristallisiert werden, wobei die Reinheit mit jeder Umkrietallisierung steigt.

Nach vorliegenden Verfahren in Form der fielen Säure erhaltene erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Neutralisieren mit geeigneten Kengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt. Die Umwandlungen erfolgen nach, verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung von anorganischen, das heißt Metall- oder Ammoniumsalzen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrisehe Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Mit Natrium= hydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat erhält man auf diese V/eise eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität wie z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons erhält man das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemäße

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Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder nie-· driger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Ätna= nol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins der Lösung zugesetzt. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich beim Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Eindunsten in fester Forin erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Eindunsten beseitigt v/erden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze mit quaternärem Amino η iumka tion werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das V/asser abdunstet.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 oder 137 aufgenommen. Palis nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultravio= lettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-6OD oder T-60 in DeutοroChloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 21-11OB oder einem G-aschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen, falls nichts anderes angegeben, wurden die Tri=

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methylsilylderivate verwendet.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat/Essigsäure/ Cyclohexan/Wasser 90:20:50:100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Ghem. 241, 257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter einer Silikagelchromatographie werden Eluierung, Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt frei von Ausgangsinaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoove r-Schmelzpunktsapparat ausgeführt.

Präparat 1 5°t -Hydroxy-2-carboxaldehyd-1O( -cyclo=

en—
pent-2-essigsäure- y-lacton (Formel XXII).

(Vergleiche Schema A).

Ein Gemisch aus 136 g Florisil und 13,6 ml Wasser wird geschüttelt, bis es homogen ist. Dann wird das Gemisch mit Stickstoff durchspült, wobei sämtlicher restlicher Sauerstoff entfernt wird. Sodann wird eine Lösung von 13,6 g "i°f ,5 °i-Dihydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 of-cyclopentaneesigsäure-τρ-lacton-benzoat XXI in 240 ml Äthylacetat zugesetzt. Dieses zweite Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in eine feuchtgepackte Säule mit 400 g Florisil und Äth^lacetat gefüllt. Beim Eluieren mit Äthylacetat werden die das reine Produkt XXIl enthaltenden Fraktionen vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,6 g der Titelverbindung vom F. 72 bis 73,5°U erhalten werden; der Rp-Wert bei der liilikagel-Dünnschich-

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tenchromatographie beträgt 0,69 (Ättiylacetat). Charakteristische NMR-Absorptionen bei 2,5-3,2, 3,5-4,0, 5,1-5,3, 6,8-7,0 und 9,8£ .

Präparat 2 5 °< -Hydroxy-2-h.ydroxymethyl-i 3 -cyclo=

en—
pent-2-essigsäure-TT_lacton. (i'oraiel XXIII).

(Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 15,6 g des Reaktionsprodukts gemäß Präparat 1, 65 nil Methylenchlorid und 65 ml !!ethanol von -15°C werden unter Rühren in kleinen Portionen 2,5 g Natriumborbydrid-Pulver zugesetzt. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von etwa 5 Minuten. Dann wird das 0-en.isch 5 Minuten bei etwa O⁰C gerührt, sodann werden vorsichtig 3,8 ml Essigsäure zugesetzt, wobei sich Wasserstoff entv/ickelt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Natriumbicarbonat enthaltender gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Lagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,2 g der im wesentlichen reinen Titelverbindung XXIII erhält. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Tetrahydrofuran extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man weitere 2,7 g im wesentlichen reines Produkt XXIII, v.oraus sich eine Gesamtausbeute von 5,9 g ergibt; R^ = 0,42 (Silika= gel-Dünnschichtenchromatogramm in Äthylacetat); NMR-Absorptionen bei 2,5-2,8, 3,2-3,7, 4,15, 5,0-5,3 und 5,62(S.

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Präparat 3 5 o(-Hydroxy-2--(p-phenylbenzoyloxymethyl)-.

eil"*
1 °(-cyclopeat-2-essig3äure-V-lacton

(Formel XXIV: R₅₁ = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 15,4 g des Reaktionsprodukte gemäß Präparat 2, 75 ml trockenem Tetrahydrofuran und 75 ml trockenem Pyridin von O⁰G werden im Verlauf von 2 Hinuten 22 g p-Phenylbenzoylchlorid unter Rühren zugegeben. Dann wird das Gemisch in einem Eis/Methanolbad abgekühlt, die Reaktionstemperatur wird unterhalb 10⁰C gehalten. Sobald die exotherme Umsetzung abgeklungen ist, wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch wird 30 Mnuten bei etwa Raumtemperatur gerührt. Sodann werden weitere 1 g-Portionen p-Phenylbenzoylchlorid in Abständen von 10 Minuten zugegeben» bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Dann erfolgt unter Kühlung Zusatz von 5 ml Wasser, womit überschüssiges Säurechlorid zerstört wird. Das Gemisch wird dann noch 10 Minuten gerührt, mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und mit einem Gemisch aus SO ml konzentrierter Salz-Säure und 800 ml eines Eis/Wasser-Gemischa gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 58,3 g Rohprodukt erhält. Dieses Rohmaterial wird dann an 2 kg Silikagel chromatographiert, das durch Zusatz von 400 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 4 1:1-Äthylacetat in Skellysolve B erhält man eine Lösung der rohen Titelverbindung, die eingeengt und dann mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriums chloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt wird, wobei nan 32,7 g Rohprodukt vom F. 84 - 85⁰C erhält; R_f = 0,58 (Silikagel-Dünnschichtenctaro«

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matographie in einem 1:1-Gremisch aus Äthylacetat und Hexan). NMR-Absorptionen bei 2,6-2,85, 2,34-3,8, 4,89, 5,0-5,3, 5,83 und 7,38-8,25; IR-Absorptionen bei 745, 1100, 1175, 1190, 1270, 1280, 161O, 1720 und 1775 cm"¹; das Massenspektrum zeigt einen Staiampeak bei 334,1219 und weitere Peaks bei 152, 153, 181 und 198.

Beispiel 1 2 <* , 3 « , 5 <* -Trihydroxy~2J3-(p-phenylbenzoyl= oxymethyl)-1 <X -cyclopentanessigsäure-S Y-lacton und dessen 211,3ß-Dihydroxy-epimer. (Formel ZaV: R₅₁ = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 32,7 g des Reaktionsprodukts gemäß Präparat 3, 300 ml Aceton und 40 ml Wasser wird eine Lösung von 500 mg Osmiumtetroxid in 25 ml t-Butanol zugegeben. Dann werden zur resultierenden Lösung 17,5 g N-Methylmorpholin-N-oxid-Dihydrat in 25 ml Wasser zugesetzt. Das dabei gebildete Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Essigsäure zugegeben und das Aceton wird bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 300 ml Tetrahydrofuran und 1 1 Äthylacetat zugegeben und das resultierende Gemisch wird mit (a) einem kalten Gemisch aus 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 15 ml konzentrierter Salzsäure, (b) gesättigter Natrium= Chloridlösung, (c) 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und (d) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. So= dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Äthylacetat verdünnt, die Lösung wird abgekühlt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt.

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wobei man 19»13 g eines kristallinen Isomeren der Titelverbindung erhält (Isomer A, F. 166 - 167°C). Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand (16,5 g) wird an 1 kg vJilikagel chroniatographiert, welches durch Zusatz von 200 ml Äthylacetat deaktiviert wurde. Beim Eluieren mit 2 1 eines 3:1-Gemischs aus Äthylacetat und Hexan und dann mit 2 1 Äthylacetat erhält man 13,6 g eines halbfesten Gemische aus Isomer A und dessen 2,3-Diepiiner (Isomer B). Das Isomer B wird durch fraktionierte Kristallisierung des Isomerengemischs aus Ätnylecetat in reiner Form erhalten, P. 14-4 - 146⁰C. Für das Isomer A wurden folgende IR-Absorptionen beobachtet: 745» 1135, 1180, 1215, 1270, 1295, 1610, 1750 und 3500 cm" ; Peak im Massenspektrum bei 497,1821 und weitere Peaks bei 512, 331, 301, 209, 255, 193, 181, 89, 68 und 59· Das Isomer B zeigt im l£assenspektrum einen Stammpeak bei 497,1821 und weitere Peaks bei 512, 422, 331, 301, 181, 153 und 145.

Beispiel 2 (3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-(p-phenylbenzoyl=

oxyacetylJhexansäure-V-lacton (Formel XXVI: R-J₁ = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 15,5 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 1 (Isomer A), 300 ml Methanol und 22,5 ml Pyri= din von O⁰G wird unter Rühren und Kühlung in einen üis/ Methanolbad eine Lösung von 14,4 g Per jodsäure (Η,-IOg) in 40 ml Wasser zugegeben. Der Zusatz der wässrigen Säure erfolgt mit einer Geschwindigkeit von etwa 20 ml/Linute, so daß die Reaktionstemperatur bei oder unterhalb 8⁰C bleibt. Es entsteht rasch ein"dicker Niederschlag, das resultierende Gemisch wird bei O⁰C 15 Minuten lang kräftig gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat ver-

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dünnt und filtriert, der Niederschlag wird mit 300 ml Äthylacetat gewaschen. Piltrat und Irtaschlösung werden vereinigt und kräftig gewaschen mit (a) 700 ml gesättigter Natriumchloridlösung, (b) 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung, die 20 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und (c) 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Anschließend wird kurz über IJagnesiumsulfat getrocknet, dann wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man bei einer Badtemperatur unterhalb 35 C eine Paste erhält. Das resultierende Rohprodukt, das gegen milde Basen (z.B. Silikagel) unbeständig ist, wird ohne weitere Reinigung in den folgemien Beispielen, etwa Beispiel 3, eingesetzt. Der R~-Y,ert beträgt an Silikagel 0,50 (7,5 ^ Methanol in Chloroform).

Beispiel 3 (3R,4S)-4,6-Dihydroxy-/~(1'S)-1-hydroxy-2-(p-phenylbenzoyloxy)äthyl7hexansäure-X~- lacton und dessen (i'R)-Epimer (Formel XXVIII: R-I-. = p-Phenylbenzoyl).
(Vergleiche Schema A).

15»5 g der rohen 'litelverbindung gemäü Beispiel 2, erhalten aus Isomer A, werden mit 150 ml Methylenchlorid vermischt und dann mit 300 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird auf etwa -5°C abgekühlt, dann werden 4 g Natrium= borhydrid unter Rühren im Verlauf von etv/a 1 Llinute in kleinen Portionen zugegeben. Das resultierende ü-emisch wird noch 1 Minute bei U C gerührt, wobei der Reaktionsverlauf durch Silikagel-Dünnschichtenchromat-ographie unter Entwicklung mit Äthylacetat verfolgt wird. Eine Zwischenreduktion ergibt das (2RS)-2,4-Dihydroxy-2-(p-phenyl= benzoyloxymethyl)-'5°i -tetrahydropyranessigsaure-qr-lacton XXVII; R_f = 0,78 (an Silikagel in Äthylacetat). Sobald die

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Reduktion beendet ist, werden vorsichtig 10 ml Essigsäure zugegeben, wobei sich Wasserstoff entwickelt. Das resul tierende Gemisch wird bei vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt und der Rückstand wird mit 400 ml Tetra= hydrofuran und 600 ml Äthylacetat vermischt. Das resultierende Gemisch wird mit (a) 500 ml gesättigter Natrium= chloridlösung, die 10 ml konzentrierte Salzsäure enthält (b) 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung, die 15 g Natriumbicarbonat enthält, und (c) gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen. Dann wird das Gemisch über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 13,8 g der rohen Xitelverbindung ale Iso= merengemisch erhält. Dieses Material wird dann mit 11,8 g eines im wesentlichen identischen Isomerengemischs aus 15,5 g des Reaktionsprodukts von Isomer B gemäß Beispiel 2 vereinigt.. Das vereinigte Isomerengemisch (25,6 g) wird an 2,5 kg Silikagel chromatographiert, das mit 375 ml Aceton und 125 ml Methylenchlorid deaktiviert worden war. Die Säule wird mit 11 eines 3 ^-Gemische aus Aceton und Le= thylenchlorid benetzt. Das Rohprodukt wird in erwärmtem Tetrahydrofuran gelöst und die Eluierung erfolgt mit Gemischen aus Äthylacetat und Methylenchlorid wie folgt: 8 1 3s7-Gemisch, 4 1 2:3-Gemisch, 4 1 1:1-Gemisch und 4 1 3i2-Gemisch (Volumenverhältnisse). Dabei erhält man 2,34 g der (1¹R)-Titelverbindung und 13,65 g der (VS)-Titelverbindung. Das (1^fR)-Isomer schmilzt bei 159 bis 160⁰C, Rf * 0,39 (Silikagel,3:7-Gemi8ch aus Aceton und Hethylenchloridfc IR-Absorptionen bei 745, 955, 1005, 1045, 1105, 1285, 1605, 1695, 1760 und 3480 cm"¹. Das Ua8senspektrum zeigt einen Stammpeak bei 499,1984 und weitere Peaks bei 313, 303, 255,0945, 213, 198, 181, 103-

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Das (i'S)-Epimer schmilzt bei 135 bis 136⁰C; R_f = 0,31 (Silikagel); IR-Absorptionen bei 740, 745, IO4O, 1115, 1205, 1260, 1270, 1295, 1610, 1710, 1755, 1770, 3320, 3440 und 3540 cm" . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm= peak bei 499,1993 und weitere Peaks bei 514, 313, 303, 301, 255, 213, 198 und 181 ^:. Das Zwischenprodukt der formel XXVII schmilzt bei 176 bis 178°C, charakteristische Infrarotabsorptionen bei 1725, 1780 und 3610 cm"¹; es zeigt im Massenspektrum einen Stammpeak bei 440,1655 und weitere Peaks bei 425, 313, 229, 193 und 181

Beispiel 4 (3S,4S)-4-Hydroxy-6-trixnethyleilyloxy-3-

/~(1•S)-2'-(p-phenylbenzoyloxy)-1'-trimethyl= silyloxyäthyl/hexansäure- ·ν--1βοΐοη (Formel XXX: R₅₁ = p-Phenylbenzoyl, R,p = Trimethylsilyl).
(Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 21,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 3, 190 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Hexamethyl= disilazan von Raumtemperatur werden unter Rühren 25 ml Trimethylsilylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden stehengelassen, '«ährend dieser Zeit entsteht die Monosilylverbindung (3R»4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyl-3-/~(1'S)-2-(p-phenylbenzoyloxy)-1'-hydroxyäthylZ-hexansäure-TT-lacton der Formel XXIX; Rf ■= 0,58 (Silikagel-Dünnschichtenchronatographie, Äthyl= acetat Hexan 1:1). Nach ablauf dieses Zeitraums entsteht die rohe Titel verbindung, R- = 0,87 (Silikagel-Dünnschich.-tenchromatographie, Äth^lacetat und Hexan 1:1). Das aie rohe Titelverbindung enthaltende Gemisch wird bei vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt und der Rückstand wird mit 250 ml trockenem Benzol verdünnt. Dieses benzol= haltige Gemisch wird filtriert und der Rückstand wird mit

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Benzol gewaschen. Eiltrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 200 ml Xylol verdünnt und erneut bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man 29»6 g der reinen Titelverbindung .

Beispiel 5 4 °i , 6-Dihydroxy-2i;5-(p-phenylbenzoyloxymethyl)-3⁰(-tetrahydropyranessigsäure-'y"-lacton (Formel XXXII: R₅₁ = Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).

Zu einer Lösung von 100 ml trockenem Methylenchlorid und 6,2 ml Pyridin von 15°C werden unter Rühren 3,9 g getrocknetes Chromtrioxid zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20 bis 23⁰C gerührt und dann auf 15⁰C abgekühlt. Zum abgekühlten Gemisch wird eine Lösung von 2,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 4 in 15 ml üethjlenchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 25 ml Benzol und 3 g Celite zugegeben. Das resultierende Gemisch wird durch eine Schicht aus Celite und mit Säure gewaschenem Silikagel filtriert. Die Peststoffe werden mit Äthylacetat gewaschen, iiltrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25°C zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äthylacetat vermischt wird. Diese Mischung wird auf vorstehend beschriebene Weise filtriert. Das zweite Filtrat und die Äthylacetatwaschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25 C eingeengt. Dabei erhält man das (3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-Z""(i ¹S)-2'-(p-phenylbenzoyloxy)-1'-trimethylsilyloxyäthyl7-hexan= säure-T-Iacton.XXXI in roher Form.

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Der Rückstand aus diesem Rohprodukt XXXI wird in 25 ml Tetrahydrofuran, 10 ml nasser und 5 ml Essigsäure gelöst. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Gemisch mit 75 ml Äthylacetat und überschüssiges Natriumbicarbonat enthaltender gesättigter Natriuiachloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Lagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chroiratographiert, welches mit 40 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert, dabei erhält man 0,55 g Rohprodukt, das beim Verreiben mit Äthylacetat 250 Eg der reinen Titelverbindung vom P. 172 - 174°C ergibt. Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 176 bis 177,5⁰C; R^ = 0,52 (Silikagel-Dünnschichtenchromato= graphie, Äthylacetat und Hexan 3:1). Das L'assenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 440,1633 und weitere Peaks bei 425, 284, 283, 271, 255, 243, 230, 198 und 181.

Beispiel 6 4Of-Hydroxy-6ß-methoxy-2ß-(p-phenylbenzoyloxymethyl)-3^cV -tetrahydropyranessigsaure-flacton und dessen 6 si-Methoxy-Epimer. (Formel XXXIV oder XXXVa und XXXVb: R^₁ = p-Phenylbenzoyl, R,, = Methvl). (Vergleiche Schema A).

Zu einem Gemisch aus 500 ml trockenem Methylenchlorid und 31,1 ml Pyridin von 15°C werden unter Rühren 19,5 ml trokkenes Chromtrioxid im Verlauf von etwa 30 Sekunden zugegeben Das resultierende Gemisch wird 30 Liinuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 10⁰C abgekühlt. Dann werden 5 g Celite zugegeben, anschließend erfolgt sofort Zusatz einer lösung von 11,9 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 4

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in 40 ml trockenem liethylenchlorid. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei 25⁰G gerührt und dann durch eine Schicht aus 40 g Celite und 80 g mit Säure gewaschenem Si= likagel, welches mit Methylenchlorid befeuchtet ist, filtriert. Der Rückstand wird mit 1 1 Diäthyläther gewaschen und Filtrat und Waschlösungen werden vereinigt und rasch mit einem Gemisch aus 20 ml konzentrierter Salzsäure, 200 g Eis und 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung und schließlich mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das gewaschene Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Badtemperatur unterhalb 30⁰C hält. Wie in Beispiel 5 wird das Rohprodukt der formel XXKI erhalten.

Der Rückstand aus Rohprodukt der Formel XXXI wird dann sofort mit 150 ml eiskaltem 0,25 n-methanolischem Chlorwasserstoff vermischt, welcher hergestellt wurde durch vorsichtigen Zusatz von 4,45 ml frisch destilliertem Acetyl= Chlorid zu wasserfreiem Methanol und Verdünnen des Gemische mit weiterem Methanol auf 250 ml. Das resultierende Gemisch wird dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 750 ml Äthylacetat verdünnt. Die resultierende Lösung wird mit einem kalten Gemisch aus 750 mi gesättigter Natriumchloridlösung, 200 ml Wasser und 7ΐ5 g Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 10,3 g Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird an 1 kg Silikagel Chromatograph iert, welches mit 200 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist. Der Rückstand, welcher in einem 1:1-Geiti8ch aus Ske« Iysolve B und Äthylacetat unter Zusatz von ausreichendem iäethylenchirid zur -Erzielung einer homogenen Lösung ver-

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dünnt wurde, wird dann auf die Säule aufgegeben, worauf mit 6 1 eines 1:I-Geinischs aus Äthylacetat und Skellysolve B und dann mit 2 1 Ath,ylacetat eluiert wird. Dabei erhält man 910 mg der Titelverbindung XXXVa und 4,03 g ihres 6of-Methoxy-epimeren XXXVb . Für das 6ß-Methoxyepimer beträgt der B^-Wert 0,49 (3ilikagel-Dünnschichtenchromatograph¹e 1:1-GemiBCh aus Äthylacetat und Hexan). Eine charakteristische NME-Absorption wird bei 3,496 beobachtet. Pur das 6 Oi-Methoxyepimer beträgt der Schmelzpunkt 149,5 bis 150⁰C (aus Methylenchlorid und Methanol); R- = 0,36 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan)f Eine charakteristische NMR-Absorption wird bei 3,38tf beobachtet, IR-Absorptionen bei 705, 755, 1050, 1105, 1115, 1185, 1280, 1610, 1705 und 1755 cm"¹. Das Maeeenepektrum zeigt einen Stammpeak bei 482,1411 und weitere Peaks bei 367, 351, 240, 198, 181, 171 und 153.

Beispiel 7 3 °( -Hydroxy-6-oxo-2ß-benzyloxyme t hyl-3^ tetrahydropyranessigsäure-0^-lacton (formel XLIII: R,. = Benzyl). (Vergleiche Schema B).

A. 30,2 g 3 o( ,5 o(-Dihydroxy-2ß-benzyloxymethyl-1 of-cyclo= pentanessigsäure-"p-lacton werden in 500 ml Aceton gelöst und die Lösung wird auf weniger als 5°C abgekühlt. Zur gekühlten Lösung werden unter Rühren 15 ml einer 2,5-molar#n Lösung von Jones-Reagens im Verlauf von 10 bis 15 Minuten zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten gerührt und anschließend in 1 1 Methylenchlorid und 2 1 W_asser gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Me= thylenchloridlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 30,7 g 3°f -Hydroxy-S-oxo^ß-benzyloxymethyl-i of-cyclopentanessigeäure-f-lacton XLII als Rohprodukt erhalten werden.

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B. 30,7 g des aus einem Öl bestehenden Honprodukts gemäß Teil A werden in 200 ml Läethylenchlorid gelöst und die Lösung wird mit 40 g (0,198 kol) m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Nach 88-stündigem Rühren bei 25⁰C wird das resultierende Gemisch mit Kethylenchlorid verdünnt und mit etwa 1 1 wässriger Natriumthiosulfatlösung und mit etwa 600 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Dann wird die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, vvobei 28 g eines Öls erhalten werden. Dieses öl wird aus Äthylacetat kristallisiert, dabei werden 14,85 g einer ersten Kristallfraktion (F.108 - 111⁰C) und 3,97 einer zweiten Kristallfraktion (F. 105 - 108⁰C) erhalten. Diese Kristalle stellen die reine iitelverbindung dar; NMR-Absorptionen bei 2,2-3,4) 3,68, 4,2-4,15 und 7,28& ; IR-Absorptionen bei 2900, 1770, 1750, 1460, 1450, 1370, 1260, 1250, 1190, 1040, und 740 cm ; R_f = 0,58 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Benzol 1:1).

Beispiel 8 4,5-Didehydro-6-oxo-2ß-benzyloxymethyl-30(-tetrahydropyranessigsäure (i'ormel XLIV/ R, . = Benzyl).
(Vergleiche Schema B).

18,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 7 werden in 200 ml Benzol suspendiert und zum resultierenden G-emisch werden 11,4 g 1, S-Diazobicyclo/^^.O/undec-S-en (DBU) zugetropft. Nach 10-minütigem Rühren wird das Reaktionsge-Eisch mit Äthylacetat verdünnt und die resultierende lösung wird mit 1 η-wässriger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird abgesondert und zweimal mit frischem Äthyl= acetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Lagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem

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Druck eingeengt, wobei 19,2 g eines Öls erhalten werden, das beim Stehen einen wachsartigen Feststoff vom ?. 65 70 C ergibt. Diese rche -i-'itelverbindung wird direkt in den folgenden Beispielen, wie Beispiel 9» ohne weitere Reinigung eingesetzt. NMR-Absorptionen bei 2,4-2,7, 2,7-5,5, 3,63, 4,3-4,7, 5,97 und 6,8θ£ ; k_f = 0,50 (Si= likagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat in Skei lysolve B 1:1).

Beispiel 9 4,5-Didehydro-6-hydroxy-2ß-benzyloxymethyl-3o( ■ tetrahydropyranessigsäure (Formel XlV: R,. = Benzyl). (Vergleiche Schema B).

19,2 g des Reaktionsprodukte gemäß sispiel S werden in 400 ml trockenem 'i'etrahj drof uran gelöst und zur resultierenden Lösung wird bei -78⁰C im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 24 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 250 ml Toluol zugetropft. Dann werden bei -78⁰C 1Üü ml 1 n-dalzsäure zugetropft. Anschließend wird das iteaktionsgeiuisch auf 25⁰C erwärmt und in 1 1 Äthylacetat gegossen. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert, abgesondert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Lagnesiumsuifat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,4 g der rohen Titelverbindung in Form eines üls erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in den folgenden Beispielen, wie Beispiel 10, verwendet. NKR-Absorptionen bei 2,2-3,1, 3,2-4,1, 4,4-4,6, 4,7-5,3, 5,3-6,4 und 7,3<£. R_f = 0,43 (Silikagel-Dünnschichten= Chromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).

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Beispiel 10 (3R)-6,6-Diinethoxy-4,5-didehydro-3-(2^l-benzyloxy-1 '-hy droxyät hy 1) hexansäure-γ*-la cton (Formel XLVIII: H₅₅ - Methyl, H₅₄ = Benzyl) und 6°\-Äietlioxy-4, 5-didehydro-2i3-benzyloxy= methyl-3c^-tetrahydropyranessigsäure-methyl= ester (Formel L: R« = Methyl, R₅₄ = Benzyl) oder dessen 6ß-Methoxy-Epimer. (Vergleiche Schema B).

A. 20,4 g des rohren Reaktionsprodukts gemäri Beispiel 9 werden in Diäthyläther gelöst und die resultierende Lösung wird mit Diazomethan in Äther behandelt, bis die Methanfärbung bestehen bleibt. Die Lösung wird, dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 4,5-Didehydro-6-hydroxy-2-benzylqxymethyl-3°( -tetrahydropyranessigsäuremethyleeter der Formel XLVI erhält, der beim Stehen zum 4f5-Didehydro-6oi-hydroxy-2ß-benzyloxymethyl-3o(-tetra= hydropyranessigsäure-methylester- £-lacton lactonisiert.

B. Ber Rohrückstand gemäß Teil A (als Methylester oder Lacton oder Gemisch aus beiden) wird in 200 ml trockenem Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 30 ml Orthoameisensäuretrimethyleeter und 5 ml 2 η-Chlorwasserstoff in trockenem Diäthyläther behandelt. Nach 2 1/2-etündigem Rühren bei 25°C werden 2 ml Pyridin zugesetzt, dann wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit 5^c/° iger wässriger Natriumbi= carbonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiums sulfat wird die Äthylacetatlösung bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 19*5 g eines Öls erholt, das aus der rohen Site!verbindung besteht. Dieses Ul wird an 1,2 kg Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit folgenden Gemischen aus Mhylacetat und Skellysolve Bt 3 1 3:7-Gemiecb,

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■ff

2 1 9:11-Gemisch, 3 1 3:2-Gemisch und 2 1 3:I-Öemisch. Dabei werden 3,2 g des Lactons XLVIII, 7,7 g der 6°\ -iietn= oxyverbindung L und 0,84 g der 6ß-Ketboxyverbindung L.erhalten. Das Lacton XlVIII zeigt NMR-Absorptionen bei 2,3-2,8, 3,26, 3,62, 4,50, 4,4-4,8, 5,3-6,2 und 7,31^f IR-Absorptionen bei 2900, 1780, 1740, 1450, 1360, 1165, 1130, 1070, 1045 und 740 cm"¹; R_f = 0,29 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 2:3). Die 6ß-Methoxyverbindung zeigt NMR-Absorptionen bei 1,8-3,2, 3,42, 3,65, 3,6-4,0, 4,60, 4,90, 5,6-6,1 und 7,37<$; IR-Absorptionen bei 2850, 1740, 1450,1430, 1360, 1225, 1185, 1025 und 960 cm"¹. Die Silikagel-Dünnschichtenchro= matographie ergibt den H~ -Wert 0,60 in Äthylacetat und Skellysolve B 2:3 und den Wert 0,48 in Äthylacetat und Skellysolve B 3:7. Die 6°(-Methoxyverbindung zeigt NMR-Absorptionen bei 2,0-3,0, 3,43, 3,65, 3,5-4,1, 4,56, 4,90, 5,6-6,15 und 7,33$ · Die Silikagel-Dünnschichtenchromato= graphie ergibt den R_f-*.ert 0,63 in Äthylacetat und Skellysolve B 2:3 und den Wert 0,53 in Äthylacetat und Skellysolve B 3:7.

Beispiel 11 6 o^-Methoxy-5 o<-jod-4 of -hydro xy-2ß-benzyl= oxyme t hyl-3 °tf -t e t rahy dro py rane s sig sau re- *jrlacton (Formel II: R,, = Methyl, H₅. = Benzyl).
(Vergleiche Schema B).

7,2 g der 60/-Methoxyverbindung gemäß Beispiel 10 werden in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und die lösung wird mit 235 eI einer 1,0 η-wässrigen NatriumhydroxidIb"sung behandelt. Des resultierende Zweiphasensystem wird bei 25⁰C 2 1/2 Stunden gerührt, dann wird festes Kohlendioxid bis zum pH 10 zugesetzt. Sedann wird das Reaktionsgemische bei vermindertem Druck auf etwa 2/3 des Ausgangsvolumens ein-

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geengt, wobei das Tetrahydrofuran entfernt wird. Dann werden 10,1 g Kaliumiodid und 15,9 g molekulares Jod zum wässrigen Rückstand zugegeben. Das Reaktionsgenisch wird 20 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann in Methylenchlorid gegossen. Danach erfolgt Zusatz von festem Natriumthiosulfat und das resultierende Gemisch wird gerührt, bis die dunkle Jodfärbung blasser wird. Die wässrige Phase v.ird dann abgesondert und zweimal mit Liethylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 8,92 g eines kristallinen Produkts erhalten werden. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 5,48 g der reinen Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom P. 126 bis 127⁰C; N&R-Absorptionen bei 2,2-3,2, 3,38, 3,4-4,0, 4,1-4,4, 4,5-5,3 und 7,32 S; IR-Absorptionen bei 2900, 1780, 1500, 1450, 1360,. 1260, 970, 840 und 780 cm~ ) R_f = 0,55 (Silikagel-Diinnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 2:3).

Beispiel 12 6 of-Methoxy-4°i -hydroxy -2ß-benzyloxymethyl- 3°( -tetrahydropyranessigsauri-y-lacton (Formel LIIX: R₃₅ = Methyl, R,. = Benzyl). (Vergleiche Schema B).

7,51 g des kristallinen Reaktionsprodukts gemäü Beispiel 11 werden in 90 ml trockenem Äthylenglycolmonomethyläther und 90 ml trockenem Äthanol gelöst (vergleiche E. J. Core^, et al., Journal of Organic Chemistry 40, 2554 (1975)). Diese Lösung wird mit 0,9 ml l'ri-n-butylzinnchlorid in 9 ml Äthanol behandelt. Die resultierende Lösung wird in einem Eisbad unter Argonatmosphäre abgekühlt, dann wird das Gemisch mit 150 \<att-\Volframlampe bestrahlt. Während der Bestrahlung wird eine Lösung von 0,93 g Natriunborhydrid

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in 70 ml trockenem liethanol im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Während der Zugabe ist die Blasenbildung im Reaktionsgemisch sichtbar, bodann wird das Reaktionsgemische mit 115 mg Oxalsäure behandelt. Die resultierende Lösung wird in Methylenchlorid und 5/-> ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Dann wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Liethylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rohrückstand wird an 500 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 20^c/o Äthylacetat in Methylenchlorid. Dabei erhält man 5,37 g reine Titelverbindung vom P. 80 - 81⁰G; NMR-Absorptionen bei 2,1-2,9, 5,32, 3,5-4,0, 4,57, 4,50-5,0 und 7,32<£; IR-Absorptionen bei 2875, " ,5, H50, 1420, 1360, 1340, 1320, 1240, 1220, 1160, 1100, 1060, 1020 und 920 cm"¹. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 292,1314. Die Silikagel-Dünnschichtenchromatographie ergibt einen R_f-Wert von 0,25 in Äthylacetat und Skellysolve B 2:3 und den Vtert 0,55 in Äthylacetat und kethylenchlorid 1:4.

Beispiel 13 6<* -Kethoxy-4 *ί -hydroxy-2Ü-hydroxymethyi-3 °( tetrahydropyranessigsäure-Hp-lacton (formel LXIII: R,,., = Methyl) oder dessen 6ß-Methoxy-Epimer.
(Vergleiche üchema G).

A. Herstellung des 6ß-]vlethoxy-lsomeren aus dem Reaktionsprocukt gemäß Beispiel 6.

Zu einem Gemisch aus 2,0 g des 6ß-Methoxy-Isomeren des Reaktionsprodukts gemäß -üeispiel 6, 25 ml wasserfreien Methanol und 3 ml trockenem Tetrahydrofuran in ötickstoffatmosphäre wird unter Rühren 1,0 ml einer 4,4 n-methanolischen Katriummethylatlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Essigsäure zugegeben, das Gemisch wird abgekühlt und

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das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der •Rücketand wird an 100 g Silikagel, welches mit 15 ml Aceton und 10 ml Methylenchlorid deaktiviert wurde, chro= matographiert unter Eluieren mit 1 1 Aceton und Methylen= Chlorid 3:7. Dabei werden 0,90 g der 6ß-Methoxy-Titelverbindung erhalten, R_f = 0,48 (Silikagel-Dünnechichtencbro= matographie, Aceton und Methylenchlorid 3:7). Das Massenepektrum zeigt einen Stammpeak bei 202,0852 und weitere Peaks bei 201, 185, 171, 142, 113 und 87.

B. Herstellung des 6o( -Methoxy-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt von Beispiel 6.

Sine Lösung von 5»53 g der 6c/ -Methoxyverbinduog gemäfi Beispiel 6 und 30 ml Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu 90 ml 0,15 η-methanoiischer Na= triummethylatlösung zugegeben. Das Gemisch wird 30 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und das Gemisch wird filtriert, der abfiltrierte Feststoff wird sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an 500 g Silikagel Chromatographiert, welches durch Zusatz von 75 ml Aceton und 50 ml tiethylenchlorid deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit Gemischen aus Ace« ton und Methylenchlorid (1,25 1 3:7-Gemisch, 1,25 1 2*7-Gemiach und 1,25 1 1:1-Gemisch) werden 2,25 g de.r 69f — Methoxy-Titelverbindung und 10ü mg 6oi-Methoxy-4^-ny= droxy-2ß-hydroxymethy1-tetrahydrofuranessigsäure-5-lacton LXTI erhalten, das zur 'i'itelverbindung relactonisiert wird. Pur die 6 °(-Methoxy-Titelverbindung beträgt der R»-Wert bei der Silikagel-Dünnschichtenchromatographie 0,42 (Ace= ton und Methylenchlarid 3:7); eine charakteristische NMR-

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Absorption wird bei 4,80fi (t,J 3,8) und 3,31ί beobachtet; charakteristische IR-Absorptionen bei 1780, 3560 und 3690 cm"" . Das liassenspektrum zeigt den Stammpeak bei 202,0848 und weitere Peaks bei 201, 185, 171, 142, 113 und 87·

Für das £ -Lacton LXII beträgt der R_f-Wert 0,55 (Silikagel-DünnschichtenchroEatographie, Aceton und ilethylenchlorid 3:7); charakteristische NliR-Absorpt ionen bei 4,90 und 3,376, charakteristische IR-Absorptionen bei 1730 und 3550 cm .

C. Herstellung der 6Of-Methoxy-Sitelverbindung aus dem Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 12 durch Hydrogenolyse. 1»39 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 12 werden in 100 ml 95^» igem Äthanol und 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Dann werden 1,5 g 5f<> Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt und das Gemisch wird unter 3 Atmosphären hydriert. Nach 1 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,03 g der reinen 6<V -Methoicy-Sitelverbindung als farbloses Öl erhalten werden. Dieses ist mit dem Reaktionsprodukt geuäi3 'i'eil E im wesentlichen identisch. IiLIR-Absorptionen bei 2,0-3,1, 3_f34, 3,4-3,9 und 4,5-5,0<$ ; IR-Absorptionen bei 3500, 2900, 1775, 1420, 1340, 1320, 1220, 1190, 1160, 1130, 1105, 1060, 1010, 980, 965, 945 und 920 cm"* . Das Massenspektrum zeigt einen Ii -OCH^-Peak bei 171,0660; R_f = 0,49 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und llethylenchlorid 2:3).

Beispiel 14 2ß-Carboxaldehyd-4<* -hydroxy-6 °f-methoxy-3 c< -tetrahydro pyranessigsäure-f-Aacton (formel LXIV: R₅₃ = Methyl). (Vergleiche Schema C).

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A. Oxidation mit Collins-Reagens:

4»18 g Chromtrioxid werden portionsweise zu 6,75 ml Pyri= din in 70 ml Methylenchlorid bei etwa 2O⁰C zugegeben. Dann wird das Gemisch 2 Stunden unter ArgonatinoSphäre gerührt. Unter Rühren werden rasch 1,05 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 15 (6 Qi-ILethoxy-Epimer), in 7 ml Lethylen= Chlorid gelöst, zugegeben. Nach etwa 25 Minuten wird das gesamte Reaktionsgemisch an 100 g Silikagel chromatogra= phiert unter Eluieren mit einem Gemisch aus 25^ Aceton in Methylenchlorid. Beim Einengen von die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen erhält man 425 Eg der Titelverbindung.

B. Oxidation mit Moffatt-Reagens:

101 mg des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 13 werden in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst und die resultierende Lösung wird mit 300 mg Dicyclohexyicarbcdiimid in 1,5 ml Benzol, 0,5 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Dichloressigsäure in 0,5 ml Benzol behandelt. Nach.20 Minuten werden 127 mg Oxalsäure, in 0,3 1 Methanol gelöst, zugegeben. Sobald die Entwicklung von Kohlendioxid aufhört (etwa 10 Minuten) wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ace= ton und Methylenchlorid (1:4). Beim Einengen der entsprechenden Fraktionen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 15 Thromboxan B₂-11O( -methylacetal (Formel LXXY: M_g =

H OH)

und dessen 15-rEpimer.
(Vergleiche Schema D).

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A. Der gesamte Rückstand aus Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 14» Teil A (425 mg) wird in 20 ml Diätayläther gelöst und die Lösung wird mit 4,8 ml 0,5-molarem 2-0xoheptylidin-tri-n-butylphosphoran in Diät hyläther behandelt. Nach 2Ü Minuten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird an 80 g üilikagel chroma togra= phiert. Die Säule wird mit Äthylacetat in n-Hexan (1:1) eluiert, wobei man die das reine ^°i -Hydroxy-6"of -methoxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)-3 °l -tetrahydropyranessigsäure-Tp-lacton LXXII enthaltenden Fraktionen vereinigt (524 mg). NMR-Absorptionen bei 0,6-1,9, 1,9-3,0, 3,33, 4,25, 4,5-5,0, 6,4 und 6,80S ; IR-Absorptionen bei 2900, 1780, 1670, 1160, 1130, 1070, 1050 und 1025 cm"¹. Las Lassenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 296,1589? R_f = 0,43 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).

Man kann auch eine Lösung von 13>O9 g 2-Oxoheptylphos= phonaäuredimethylester in 30 ml trockenem i'etrahydrofuran unter Rühren zu einer kalten Lösung von 5,98 g Kalium-tbutylat in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran in otickstoffatmosphäre zugeben. Dieses Gemisch wird dann etwa 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Rückstand au3 Reaktionsprodukt geciäü Beispiel 14 aus 3,6 g ^-!».ethoxy-Isoner IXIII, mit 70 ml üethylenchlorid verdünnt, zugesetzt wird. Dieses heterogene Reaktionsgemisch v.ird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann v.erden 3,15 ml Essigsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird cei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt, das Gemisch wird mit angesäuerter (oalzsäure)gesättigter Natriumchloridlösung, basisch gestellter (Natriumbicarbonat)gesättigter Natriumchloiidlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver-

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mindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand von etwa 12,7 g wird, an 500 g Silikagel chromatographiert, welches mit 100 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Die Säule wird mit Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 1:1 eluiert. Dabei werden 1,17 g 4<* -Hydroxy- 6 of -met hoxy-2ß~(3-oxo-trans-1-octenyl)-3 4 -tetrahydropy raaessi^säure- *P-lacton erhalten.

B. Zu einem Gemisch aus 2,18 g wasserfreiem Zinkchlorid und 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan in Stickstoffatmosphäre werden unter Rühren 0,61 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -15⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1*17 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan im Verlauf von etwa 2 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird danach 2 Stunden bei -15°C, 1 Stunde bei O⁰C und schließlich etwa 1 1/2 Stunden bei Raumtem= peratur gerührt. Dann wird das Gemisch auf O⁰C abgekühlt, worauf vorsichtig 4,4 ml Wasser zugetropft werden (Wasserst off entwicklung) . Das resultierende Gemisch wird mit 75 ml Äthylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Sas PiItrat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wird über Magnesium* sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,24- g) wird an 125 g SiIi= kegel chroinatographiert, welches durch. Zusatz von 25 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 500 ml Äthylacetat und Hexan (3:1) und 500 ml Äthylacetat werden 1,05 g 4Q(-Hydroxy-6 0(-methoxy-2ß-/~(3HS)-3-hydroxy-treJiei-octenyl/^of-tetrahydropyrenessigeäure-'Vi-lacton iXXIII erhalten. Die epimeren Alkohole werden durch Silikagel-Dtinnschichtenchromatographie unter Eluieren mit Methanol und Chloroform (1:19) voneinander getrennt. Man kann jedoch

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das Epiinerengeiriisch auch direkt in den folgenden Stufen dieses Beispiel einsetzen. Für das Ep im ere ng em is cn wurde eine charakteristische NliR-Absorption bei 3,27 δ beobachtet· Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 370,2194 und weitere Peaks bei 36g, 345, 329, 327, 323, 229, 267, 257, 241, 199, 135, 173 und 129. C. Zu einer Lösung von 1,05 g des Epimerengenischs gemäß Teil B in 15 ml Toluol und 10 ml trockenem !Tetrahydrofuran werden bei -78⁰C in Stickstoffatmosphäre unter !Rühren 15 ml einer 1O',3 igen Lösung von Diisobutylaluminiumh;» drid in Toluol im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung aua 3 ml »/aaser und 10 ml Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren vorsichtig zugesetzt. Des resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann durch Gelite filtriert, wobei mit Äthylacetat nachgewaschen wird. Das J?iltrat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und das resultierende Gemisch wird durch Gelite filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,0 g 4 «-Hydroxy-6 of-methoxy-2fl-/~( 3RS)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-3°(-tetrahydropyranesaigsaure-nf-lactol als Öl erhalten werden; R_f = 0,21 und 0,24 (Silikegel-Dünnsehicbtenchromatographie, Methanol und Chloroform 1:19)*

Das Eeaktionsprodukt gemäß Teil C kann auch direkt aus den. Reaktionsprodukt von Teil α wie folgt hergestellt werden:

50ü mg des Reaktionsprodukte gemäß Teil A werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in Argonatmos= phäre euf -78⁰C abgekühlt.,Die Lösung wird unter Rühren im Verlauf von 30 llinuten mit ü,7 ml Diisobutylaluminium= hydrid, welches mit Toluol auf 2,8 ml verdünnt ist, ver-

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setzt. Dann werden 2 ml ./asser zugetropft, worauf man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen laßt. Dann erfolgt Zusatz von Äthylacetat in 0,25 η-wässriger Salzsäure und das Gemisch wird zwischen organischer und wässriger Phase verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über kagne= siumsulfat getrocknet und bei verhindertem Druck eingeengt, wobei man 0,364 g der (3RS)-3-Hydroxyverbindung LXXIV in J?orm eines öls erhält.

D. Ein Gemisch aus 1,69 g 57¹^ igem Natriumhydrid, in Line= ralöl und 45 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre bei 65 bis 70⁰C 1 Stunde langsam gerührt. Dann wird die Lösung auf 15°C abgekühlt und cit 8,87 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphohiuinbromid versetzt. Das resultierende orangefarbene Gemisch wird 30 i-inuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 15°C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 1,0 g des Reaktionsprodukts gemäß ϊβίΐ C in 5 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt _un(j dann auf 15⁰C abgekühlt. Unter Kahlen wird Nasser zugesetzt, wobei man eine Lösung von pH etwa 9 erhält. Diese Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, um neutrale Anteile zu entfernen. Zur wässrigen Phase wird eine üus= pension von 10 g Ammoniumchlorid in 60 ml gesättigter Natriumchloridlösung zugegeben und das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat= extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewafr sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,5 g) wird an 100 g mit Säure gewasGhenem Silikagel, welches durch Zusatz von 20 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist, chronatographiert. Beim Eluieren mit 1 1 Äthylacetat

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und Hexan (1:1) werden 0,43 g 11-Deoxy-11 << -methoxy-15-epi-Thromboxan B^ in Form eines üls und 0,32 g 11-Deoxy-1 1o<-methoxy-ThroinboxanBp erhalten. Für die 15-epi-Verbindung beträgt der R~-i.ert 0,73 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Allylacetat und Hexan 3:1 mit 1>ό Essigsäure). Das Massenspektruin zeigt einen Stammpeak bei 585,3449 und weitere Peaks bei 569, 568, 529t 439, 425, 416, 355, 334, 314, 280, 199, 173, 159 und 117- Für das (i5S)-Epimer beträgt der H„-Wert 0,62 (Silikagel-Dünnschicb.-tenchroinatographie, Äthylacetat und Hexan 3:1 mit Yß> Essigsäure) . Das Massenspektrum zei£t einen Starampeak bei 585,3437 und weitere Peaks bei 569, 568, 529, 439, 199, 173, 169 und 117.

Beispiel 16 Thromboxan Bp

(Formel LXXVII: R₁ = Wasserstoff (Vergleiche Schema I)).

Eine lösung von 1 ml 85V' iger wässriger Phosphorsäure und 10 ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 220 mg des (i5S)-Epimeren gemäß Beispiel 15 in 10 ml Tetrahydro= furan zugegeben. Die resultierende Lösung wird 6 Stunden auf 40⁰G erwärmt, dann wird das Gemisch mit Natriumchlorid versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Katriumchlo= ridlösung gewaschen, bis die wässrige Phase neutral ist. Die organische Phase wird über ilagnesiumsuliat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand (210 mg) v.ird an 20 g mit Säure gewaschenem Silikagel, welches miü 4 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist, chromate= graphiert. 3eim Eluieren mit 70 ml Äthylacetat und Hexan (3:1) und 100 ml Äthylacetat werden 170 mg Thromboxan B₂ erhalten, R_f = 0,38 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Essigsäure und Äthylacetat 1:99). Das Mas3enspektrtua für

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das tris-Trimethylsilylderivat des Methylesters zeigt einen Peak bei 585 und weitere Peaks bei 529, "510, 495, 439, 429, 256 und 225.

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Ersatz des 2-(p-Phenylbenzoyloxymethyl)-Ausgangsmaterials gemäß Präparat 3 durch die entsprechenden, Hy= droxyl-Wasserstoffatome ersetzenden Gruppen R-z-j» so erhält man die den Produkten der Beispiele 1 bis 6 analogen Verbindungen. Bei Verwendung von 5 ^-Hydroxy-2ß-benzoyloxy= methyl-iaf-cyclopent^-enessigsäure-f-lacton erhält man so folgende Verbindungen mit Benzoyloxygruppes

2<X _t3°( ,5°(-irihydroxy-2ß-benzoyloxymethyi-1 qfpentanessigsäure-S'p-lacton und dessen 2ß, 3ü-Di hydroxy-Epimer;

(3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-benzoyloxyacetylhexanaäure-"P-lactont

(3Bi4S)-4,6-Dihydroxy-/~(1'S)-1-hydroxy-2-benzoyloxyäthy I/-hexansäure- "p-lacton und dessen (1'R)-Epimer; (3S_f4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyloxy-3-Z"(i^fS)-2·- benzoyloxy-1'-trimethylsilyloxyäthyl7-hexansäure-

3o| _f6-Dihydroxy-2ß-benzoyloxymethyl-3°<-tetrahydro* pyrane s β ig säure- f-lacton und

4oi-Hydroxy-6ß-methoxy-2ß-benzoyloxymethyl-3 ©f-tetra= hydropyranessigsäure-^-lacton und dessen 6 °f-Methoxy-Epimer. ,

Ebenso erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 6 ana 5 etf -Hydroxy-2-tetra hydro pyranyloxymet hy 1-1 «1-cyclo» pent-2—eneesigsäure-ip-lacton anstelle dee Auegangematerials

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gemäß Präparat 3 folgende Verbindungen mit Tetrahydro= pyranyloxyrest:

2⁰CfJOi ,5 o( -Trihydroxy^ß-tetrahydropyranyloxymethyl-

1 ⁰^-cyclopentanessigsäure~5'Y^l~O-^ac1^;on und dessen 2ß,3ß-Dihydroxy-Epimer;

(3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3~tetrahydropyranyloxyacetyl= hexansäure- "p-lactonj

(3R,4S)-4,6-Dihydroxy-/~(i'S)-1-hydroxy-2- -tetra= hydropyranyloxyäthyl7hexansäure-4 V-lacton und dessen (I'R)-Epimer;

(3S,43)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyloxy-3-Z"(1'3)-2^ttetrahydropyranyloxy-1'-trimethylsilyloxyäthyl/hexan= säure-T-lacton;

3 °(,6-Dihydroxy-2ß-tetrahydropyranyloxyessigsäurei^-lacton und

4 o(-Hydroxy-6ß-methoxy-2ß-tetrahydropyranyloxyBiethyl-3o(-tetrahydropyranessigsäure-')r»-lacton und dessen 6 Qf Methoxyepimer.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 6 unter Verwendung von 5 ^(-Hydroxy-2-benzyloxyniethyl^tV-cyclopent-2-enessigsäure-7^l-l^acton anstelle des Ausgang smaterials gemäß Präparat 3 folgende Verbindungen mit einem Benzyloxyrest:

2 3,3⁰C ,5 <*-Trihydroxy-2ß-benzyloxymethyl-1 Q(-cyclopen= tanessigsäure-S'p-lacton und dessen 2ß,3ß-Dihydroxy-Epimer;

(3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-benzyloxyacetyl-hexansäure-

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(3H>4S)-4»6-Dihydroxy-/""(1 'S)-1-hydroxy-2-benzyloxyätnyl7-hexansäure-Y" -lacton und dessen (1'R)-Epimer; (3S,4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyloxy-3/"(i'S)-2'-benz-yloxy-1 '-trimethylsilyloxyäthyl/hexansäure- γ*- lacton;

3o( , ö-Dihydroxy^ß-benzyloxyessigsäure-~p-lacton und 4Pf -Hydroxy-6i3-metaoxy-2J3-benzyloxymetbyl-3^<V-tetrahy= dropyranessigsäure-f-lacton und dessen 6<¥-Methoxy-Epimer.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7 bis 12, jedoch unter Ersatz des Benzyloxyäthers XLI durch die anderen, einen Arylmethylrest enthaltenden Verbindungen der Formel XLI, worin IU, nicht den Benzylrest bedeutet, so erhält man die entsprechenden R,.-Äther gemäß den Reaktionspro= dukten der Beispiele 7 bis 12.

Wiederholt man ferner die Verfahren der Beispiele 6, 10, 11 und 12, jedoch indem man in Beispiel 6 und Beispiel 10 den dort verwendeten methylgruppenhaltigen Reagentien homologe Alkylverbindungen einsetzt, so erhält man die verschiedenen 6Qf- oder 6ß-Alkoxyprodukte mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, entsprechend den 6o(- oder 6ß~ Methoxyprodukten dieser Beispiele. Ferner erhält man bei Verwendung dieser homologen Alky!verbindungen und den verschiedenen R^i- oder R,.-haltigen Verbindungen, die den Ausgangsmaterialien der Beispiele 6, 10, 11 oder 12 entsprechen, die betreffenden Produkte.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 13 und 14» jedoch mit den 6¹V- oder 6is-Alkoxyverbindungen der Formel

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LXI anstelle des 6«(- oder 6ß-Methoxy-Ausgangsinaterials von Beispiel 13, so erhält man die entsprechenden 6of- oder 6ß-Alkoxyprodukte mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 15 bei Ersatz des 60^- oder oü-Methoxy-Ausgangsicaterials durch die verschiedenen Verbindungen der Formel LXXI mit 6<Y~ oder 6ß-Alk^ox?esten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen die betreffenden Thromboxan Bp-11 qf -alkylacetale mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ihre 15-Epimeren. Auf diese «'eise erhält man z.B. das Thromboxan Bp-11 °i -äthyl= acetal oder dessen 15-Epimer.

Präparat 4 PGFjw -raethylester-9,15 iiacetat

(Formel LXXXIV: R₁ = Methyl, R_g = Acetyl).

(Vergleiche Schema E).

A. Zu einer Lösung von 0,77 g PGF₂^-11, 15-bis(tetrahydro= pyranyläther)-methylester in 5 ml Pyridin werden 2 ml Acet= anhydrid zugegeben. Das Gemisch wird etwa 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 50 ml Wasser versetzt, das resultierende Gemisch wird noch 1 Stunde weiter gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das PGP_2<v-11 ,"6-bis-(tetrahydropyranyläther)-methylester-9-acetat LXXXII erhält.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird mit einem Gemisch aus "Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure behandelt und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine PGFp -methylester-9-acetat LXXXIII erhält.

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C* Eine Lösung von 3,28 g PGP₂^ -methylester-9-aeetet

₂^

in 82 ml Pyridin wird auf etwa O⁰C abgekühlt, dann werden unter Rühren 16,4 ml Acetanhydrid zugegeben. Sodann wird noch 90 Minuten bei O⁰G gerührt, anschließend werden Eis und Y/asser zugegeben. Das resultierende Gemisch wird unter Zusatz von Äthylacetat verteilt, die dabei erhaltene wässrige Phase wird mit 3n-Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchlo= ridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an 400 g Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit 20 bis 100$ Äthylacetat in Skellyeolve B. Dabei werden 0,742 g PGP₂,-methylester-9,15-diacetat erhalten: R_f « 0,59 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Lösungsmittelsystem A-IX).

Beispiel 17 TXBg-methylester

(Formel XCViI: R₁ » Methyl). (Vergleiche Schema P).

A. Eine Lösung von 800 mg PGF₂^ -methylester-9,15-diacetat in 32 ml trockenem Benzol wird mit 1,21 g Bleitetracetat (aus Essigsäure umkristallisiert und bei vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet) in Stickstoffatmosphäre bei 5O°C versetzt. Pie Reaktionsbedingungen werden etwa 70 Minuten aufrechterhalten, dann wird das resultierende Ge-BiBCb. durch Celite filtriert und das PiItrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Piltrationsvorgang wird wiederholt und das zweite PiItrat wird mit gesättigter Natriumchitoridlösung gewaschen, Uber Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt, wobei man 900 mg eines hellgelben Öls aus (8S,9R,12S)-8-/"(1'S)-3'-Oxo-1·-hydroxypropya/-9,12-dihydroxy-5-cis-9-trans-heptadecadiensäure-methyl= eeter-9,12,1'-triacetat XCII erhält; IR-Absorptionen bei 2750, 1745, 1370, 1230, 1150, 1050, 1020 und 970 cm"*¹;

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NMR-Absorptionen bei 9,9, 5,9, 5,0, 3,7, 2,05 und 0,97£ .

B. Das gesamte rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 16 ml trockenem Methanol, 2,5 ml· Orthoameisensäuretri= methylester und 175 mg PyridinhydroChlorid gelöst. Dieses Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre etwa 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden etwa 30 ml trockenes Benzol zugegeben und das Methanol wird durch Einengen bei vermindertem Druck entfernt. Die resultierende benzol= haltige Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man etwa 950 mg Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatogiaphiert unter Eluieren mit 50 bis 75^ Äthylacetat in Hexan. Die das reine (8S,9R, 123)-8-/**(1·8)-3'«-0χο-1 '-hydroxypropyl7-9,12-dihydroxy-5_cis-1O-trans-heptadecadiensäure-methylester-9,12,1'-triacetat-dimethylacetal (436 mg) enthaltendenFraktionen werden vereinigt, wobei man das Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel XCIII erhält; IR-Absorptionen bei 1750, 1175» 1240, 1210, 1130, 1050, 1020 und 975 cm"¹. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 556, 525, 497, 404, 362, 344, 311, 139, 75 und 43.

C. Eine Lösung aus 110 g Natrium und 10 ml trockenem Me= thanol wird in Stickstoffatmosphäre zubereitet, dann wird eine Lösung von 420 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 5 ml trockenem Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 0,5 ml Essigsäure und anschließend Benzol zugesetzt. Sodann wird das Methanol bei vermindertem Druck im wesentlichen vollständig entfernt. Die benzolhaltige Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 360 mg eines blaßgelben Ols erhält. Dieses 01 wird an Si=

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likagel ehromatographiert unter Elixieren mit 25* Methanol und Äthylacetat. Die das reine (8S,9R,i2S)-7-Z~(1'S)-3·- Oxo-1 ^f-hydroxypropyi7-9» ^-dihydroxy-S-cie-IO-trans-hep= tadecadiensäuremethylester-dimethylacetal (218 mg) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, R^ = 0,19 (SiIi= kagel-Dünnschichtenchromatographie im Lösungsmittelsystem A-IX); IR-Absorptionen bei 3350, 1740, 1370, 1310, 1240, 1190, 1125, 1045 und 975 cm""¹. Das Maseenspektrum zeigt Peaks bei 380, 362, 349, 184, 99 und 75.

D. Ein Gemisch aus 187 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil C wird in Stickstoffatmosphäre mit einem Gemisch aus 4 ml Essigsäure, 2 ml Wasser und i ml Tetrahydrofuran etwa 4 Stunden behandelt. Sann wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Vakuum gerührt, anschließend wird das Gemisch gefriergetrocknet und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1# Methanol in Äthyl= acetat. Dabei erhält man 49 mg 11-Deoxy-11o( - und 11ßmethoxy-TXB₂-methylester und 0,44 g TXBg-methylester. Für die 11-Methoxyverbindungen beträgt der R_f-Wert 0,66 (SiIi= kagel-Dünnscnichtenchromatographie, 1# Methanol in Äthyl= acetat). Pur den TXBp-methylester beträgt der R»-Wert 0,44 (Sllikagel-Dünnschichtenchromatographie, Yß> Methanol und Äthylacetat).

E. Das Beaktionsprodukt gemäß Teil A wird in trockenem Methanol mehrere Tage in Gegenwart von 2 n-ätherischer Salzsäure stehengelassen, wobei man den 11-Deoxy-i 1=<und 11ß-methoxy-TXB₂-methylester erhält.

F. 258 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 12 ml Tetrahydrofuran werden in Stickstoffatmoephäre mit 10 ml Wasser und 1 ml 85$ iger Phosphorsäure versetzt und etwa 35 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit Natriumchlorid geästtigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat

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getrocknet und eingeengt, wobei 232 mg Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatogra= phiert, dabei erhält man 59 mg 11-Deoxy-11o4 - und 11ßmethoxy-TXBp-jnethylester und 110mg TXBp-methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von PGF₂Ol -iaethylester-9,15-dibenzoat anstelle des dort verwendeten 9,15-Diacetats, so erhält man das entsprechende 8,11-Dibenzoat XCII, 8,11-Dibenzoat XCIII und die Produkte XCIV bis XCVI wie in Beispiel 17. Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen Diacylate entsprechend Hq anstelle des 9t15-Diacetat-Ausgangsmaterials die entsprechenden 8,1i-Diacylat-TXBp-Zwischenprodukte der Formeln XCII und XCIII.

Beispiel 18 TXB₂ und 11-Deoxy-11°( -oder 11ßmethoXy-TXB₂
(Vergleiche Schema P).

A. Eine Lösung von 300 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil B von Beispiel 17 in 5 ml trockenem Methanol wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 10 ml einer Natriummethylatlösung (120 mg Natrium, in 10 ml Methanol gelöst) 45 Minuten lang behandelt. Dann werden 6 ml Wasser zugegeben, worauf 135 Minuten gerührt wird, um den Methylester zu hydrolysieren. Anschließend wird eine Lösung von 2,5 ml 85^c/o iger Phosphorsäure in Wasser zugesetzt und ein Teil des Methanols wird bei vermindertem Druck entfernt. Der wässrige Rückstand wird mit Äthyl= acetat extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 260 mg eines Rückstands aus der Verbindung XCIV (R₁ = Y/asserstoff, R₅₃ = Methyl)

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erhält; R_ =0,17 im Lösungsmittelsystem A-IX. NMR-Abeorp- tionen bei 5,45, 4,61, 4,0, 3,38 und 0,96$. B. Der Rückstand gemäß Teil A (260 mg) wird in 12 ml Te= trahydrofuran gelöst und mit 9 ml Wasser und 1 ml 85# iger Phosphorsäure 4 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur behan delt. Dann wird das Reaktionsgemisch wie das Produkt von Teil Ϊ von Beispiel 17 aufgearbeitet und an Silikagel chromatographiert, wobei man 50 mg 11-Deoxy-11<=( _ und 11ß- methoxy-TXBg und 100 mg TXBg erhält.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Nieh., V.St.A.

'.H.JVWolff Rechtsanwalt

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Claims (4)

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Thromboxansynthese der Formel

CH₂OR₃.

worin IU. einen den Wasserstoff der Hydroxylgruppe ersetzenden Aryliaethylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) ein Keton der Formel

CH₂OR

3 4

worin R.,, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oxidiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(2) das Reaktionsprodukt der Stufe 1 geziäß Anspruch 1 isomerisiert unter Bildung eines Throinboxan-Zwiechen-Produkts der Formel

XX

COOH CH₂OR₃₄

worin R₃₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt. "

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ORIGINAL INSPECTED

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

(3) das Reaktionsprodukt der Stufe 2 gemäß Anspruch 2 reduziert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

H O-^O"^ CH₂OR₃₄

worin R,, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,daß man

(4) das Reaktionsprodukt der Stufe 3 gemäß Anspruch 3 in einen Alkylester überführt unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

COOR

worin R,. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R,, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

(5) da3 Reaktionaprodukt der Stufe 4 gemäß Anspruch 4 in einen Alkyläther überführt unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

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-Μϊ-

COOR₃₃ H₂OR₃₄

worin R₅₅ die in Anspruch 4 und H,. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.

6· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß

(6) das Reaktionsprodukt der Stufe 5 gemäß Ansprach 5 in ein Jodlacton überführt unter Bildung eines Thromboxan- Zwischenprodukts der Formel

V₃₃

CH₂OR

3 4

worin R,, die in Anspruch 4 und R₅₄ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt!

7. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß nan

(5) das Reaktüonsprodukt der Stufe 4 gemäß Anspruch 4 dialkyliert unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der Formel

(Rs₃O)₂H

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worin R„ die in Anspruch 4 und R,, die in Anspruch 1 angegebene' Bedeutung besitzen,

(6) das Reaktionsprodukt der Stufe 5 in das Jodlacton überführt unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

(R₃₃O)₂H

H₂OR₃₄

worin R,, und R,. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und

(7) das Reaktionsprodukt der Stufe 6 zyklisiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel

CH₂OR

34

8. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Thromboxan-Synthese der Formel

CH₂OR₃₄

worin R« einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R». einen den Wasserstoff der Hydroxylgruppe ersetz« den Arylmethylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet,

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daß man aus einem Thromboxan-Zwisehenprodukt der formel

33

(A(A

CH₂OR₃₄

worin R„ und R,. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das Jod abspaltet.

9· Zwischenprodukt der Thromboxansynthese der formel

HO

CH₂OR₃₄

CH₂OR₃₄

CH₂OR₃₄

(a)

(c)

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ΛΛ

COOR₃3

HO

(d)

H₂OR₃₄

(e)

CH₂OR₃4

(R₃₃O)aH

(f)

(R₃₃O)₂Hi

(g)

HO

H₂OR₃₄

* ^COOR₃₃

(h)

oder

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worin R,^ einen den Wasserstoff der Hydroxylgruppe ersetzenden Arylmethylrest und R„ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatoneα darstellen.

10. Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 9 der Formel (a).

11. 4.Ql -Hydroxy-e-oxo^ß-benzyloxymethyl^of -tetrahydropyrane aalgaäure-y-Iacton.

12. Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 9₄ der Formel (b).

13· 4t5-Didehydro-6-oxo-2i3-benzyloxymethyl-3^c<-tetrahya dropyranessigaäure·

14. Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 9 der Formel (c).

15· 4,5-Didehydro-6-hydroxy-2ß-benzyloxymethyl-3<^ -tetra« hydropyrenessigsäure.

16. Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 9 der Formel (i).

17· 6<*- oder 6ß-Methoxy-5ß-Jod-4^-hydroxy-2ß-beneyloxy» methyl-3 °i -tetrahydropyranessigeaure-V -lacton.

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