DE2704933A1

DE2704933A1 - Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2704933A1
Application number: DE19772704933
Authority: DE
Inventors: Herman Walden Smith
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-02-13
Filing date: 1977-02-07
Publication date: 1977-08-18
Also published as: US4087617A; US4156088A; US4119662A; US4151184A; US4087618A; AU514849B2; BE851359A; US4147879A; JPS52100446A; US4119664A; ZA77157B; US4156089A; US4029681A; NL7701467A; AU2133877A; CH628028A5; US4118416A

Description

fob. 1377

PS??-» WOLFF & BEIL

ADELC..ο Γ? ■ί-οΞ ;.&

FRANKFURT AM MAIN 80

Unsere Nr. 20 8H7

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandin-Analoga mit Dreifachbindung zwischen C-13 und und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den betreffenden bekannten Prostaglandinen dadurch unterscheiden, daß sie eine Dreifachbindung zwischen C-13 und C-I¹* aufweisen, das heißt, der C-13/C-lH-Rest besteht aus -C=C-.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Verbindungen, z.B. Prostaglandin E (PGE ), Prostaglandin E

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-SC

Prostaglandin E₅ (PGS₅) und Dihydroprost; (Dihydro-PGü-j) ₉ ferner PGP₀^ -Verbindungen,z.E. Prostaglandin φ ), Prostaglandin F₂ ^ (PGiV^ ), Prostaglandin P₅₀/ ) und Dihydroprostaglandin F*^ (Dihydro-PGP-^ ), ferner PGP_ß-Verbindungen, z.B. Prostaglandin F* β (PGi¹....), Prosta= glandin P₂₀ (PGP^g)» Prostaglandin j?_3ß (PGP₃^) und Dihydro= prostaglandin P_1£ (Dihydro-PGP^), ferner PGA-Verbindungen, z.B. Prostaglandin A₁ (PGA₁), Prostaglandin Ap (PGAp), Pro= staglandin A₃ (PGA₃) und Dihydroprostaglandin A₁ (Pihydro-PGA₁), und PGB-Verbindungen, z.B. Prostaglandin B₁ (PGB₁), Prostaglandin B₂ (PGB₂), Prostaglandin B₃ (PGB₃) und Dihy= droprostaglandin B₁ (DihydTO-PGB₁).

Jedes dieser erwähnten bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Porciel und Bezifferung hat:

vergleiche z.B. Bergstron et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1963) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung für Frostansäure lautet 7-/~(2ß-0ctyl)-cyclopeat-1°( -yl/-heptansäure.

Die genannten Prostaglandine besitzen folgende i'omeln:

0OH

^s0H

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H' ^ΧΟΗ 0OH

H OH COOH

Dihy CIrO-

!Of

H OH COOH

₂ ^

HO

H OH COOH

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PGP,

-ft-

COOH

H' ^N0H

Dihydro-PGF.j

HO

COOH

H OH

pgp_1j3;

2ß'

H OH

3ß'

H OH

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Dihydro-PGF_1ß:

H OH COOH

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PGA₁*.

H OH COOH

PGA,

Dihyd TO-

COOH

PGA,:

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COOH

DihyOTO-

COOH

H' X)H

In den obigen formeIn wie auch in später gezeigten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien zum Cyclopentanring Substi= tuenten in ^-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Uyclopentanring bezeichnen üubstitue'ten in iJ-Konfiguration, das heißt oberhalb der £bene des Cyclopentanrings·

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Wellenlinien (r^/) bezeichnen die Bindung der Substituenten in O(- öder ü-Konfiguration oder in einem Gemisch aus o(- und J3-Konf iguration.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-13» C-Ht C-15 und dergleichen beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom im Prostaglandin-Analogon, das sich in der Stellung befindet, die der Stellung mit gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.

Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetrie Zentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines derartigen Prostaglandins erhält (siehe z.B. Bergstrom et.al,, loc. cit.). Die Spiegelbilder sämtlicher Formeln geben die anderen Enantiomeren der betreffenden Prostaglandine wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razeinischen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild. Bei der späteren Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG" ist diejenige optisch aktive Form des Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergewebe zu verstehen. Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden, so wird dem Pro=

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'¹

staglandinnamen das Wort razemisch'¹ oder die Bezeichnung "dl" vorangestellt.

Unter einem "prostaglandinartigen¹¹ (PG-artigen) Produkt wird in vorliegender Beschreibung jedes Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der bei den Prostaglandinen bekannten pharnakologischen Zwecke brauchbar ist.

Unter einen prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird ein Cyclopentanderivat verstanden, welches zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.

Diejenigen Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignetes Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das betreffende Stereoisomer des prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder das betreffende Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prcstaglandinartigen Produkts geeignet ist, wieder.

Unter einem "Prostaglandin-Analogon" wird dasjenige Stereo= isomer eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder ein Genisch aus diesem Stereoisomer und dessen Enantiomeren besitzt. Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglendinartigen Verbindung, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem ünantiomeren.

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Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen, vergleiche z.B. Berg= strom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhe= tisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) Die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Y/ühlmäusen),

(c) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(d) Die Inhibierung der Llagensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(e) Die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(f) Das Abschwellen der Nasenräume,

(g) Die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen animndder Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arte= rienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten 3lutplattchenaggregation und Thrombusbildung,

(h) Die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Z ervi kai dilatator^ Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus und

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(j) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin'bei Tieren.

Bei den PGFc^ -Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästheti= eierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen)ι

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Kaftung (nachgewiesen anbandder Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Ar= terienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und

(g) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.

Bei den PGPo-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Re= aktionen:

(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anä= sthetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder

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Kolon von Wühlmäusen),

(c) die'Inhibierung der Jiagensekretion und Verminderung unerwünschter gasifointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen anhardder Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Ar= terienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten 31utplättchen-Aggregation und Thrombusbildung und

(g) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anäethetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Teets mit Meerschweinchen-Iieum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),

(c) die Inhibierung der llagensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei syster.ischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(e) das Abschwellen der Rnsenräume und

(f) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere.

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Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) Die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit ileerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenuin oder Kolon von Wühlmäusen) und

(b) die Beschleunigung des Wachstums von Epiderniszellen und Keratin bei Tieren.

Auf Grund dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten Prostaglandine eignen sich zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 ug/kg Körpergev/icht pro Tag.

Die PGF₀I -Verbindungen sind brauchbar zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Diese Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, cardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock), Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewußtlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und

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rasche Notmaßnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen eine Erhöhung des Blutdrucks einen kritischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflutfes, zur Perfundierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Die Prostaglandine sind daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der durch einen starken Blutdruckabfall, Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge von 0,1 - 25 mcg/kg/l2in. infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Norepinephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der Behandlung von Schocks wird das Prostaglandin ferner zweckmäßig mit Steroiden kombiniert (z.B. Hydrocortison oder Methylprednisolon), mit Tranqui= lizern und Antibiotika (z.B. Lincomycin oder Clindamycin).

Die als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur genannten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Luskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Llitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. Diese Verbindungensind daher beispielsweise brauchbar austeile von oder zusamnen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach

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Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Platzenta wie 'auch während des i.ochenbetts. für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa "0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.S. Diabetes mellitus, Gefäiikrankheiten und Hyper= thyroidismus.

Diejenigen Prostaglandine ,die vorstehend als brauchbar zur Herabsetzung und Steuerung übermäßiger Magensekretion- bezeichnet wurden, vermindern oder verhüten auf diese Weise Geschwürbildung im Kagen und Darm und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im gastrointestinalen Trakt. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 5oo ug/kg Körpergewicht pro Linute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Kör-

+) bei Menschen und Mutztieren wie z.B. Hunden und Schweinen,

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pergewicht verabreicht, wobei die genaue Kenge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt·

Diese Verbindungen sind euch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der sy= stemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie v;erden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Proetaglandinsynthetase-Inhi= bitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 wird beschrieben, daß die ulzerogene »irkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der S- und A-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE,, 13,14-Dihydro-PGE.j und der betreffenden 11-Deoxy-PGS- und -PGA-Verbindungen inhibiert wird. Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Hagen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung vor. Indomethacin, Phenylbutason oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indometha= ein, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter '«.'eise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit den entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder

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verschiedenen: Weg verabreicht. i/ird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in -form von Suppositorien oder bei frauen in ü'onri von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.3. die U3-P3 3 545 439) gegeben werden. V.'ird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal verabreichen. Ferner ist orale oder bei Trauen auch vaginale Verabreichung nöglich. Ist der Verabreichungsveg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Pail von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiers, den Dosierungsscheir,a des entzündungshemmenden Syn= thetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der !»lagen/Darmwirkung

speziellen
und dem zu verabreichenden»Prostaglandin ab. So erleidet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes^festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame kenge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar als BronchiendiD atatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie SKS-A und Hi=

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stamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Konplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atnen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneu= monie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Kotsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1 bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obi^e Zwecke können

Anti—

diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen .üsthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathominetica (Isopro= terenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen) Xanthin= derivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiäen (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die US-PS 3 644 633 verwiesen.

Die als zum Abschwellen der Nase geeignet bezeichneten Pro= staglandine sind für diesen Zweck brauchbar in Dosen von etwa 10 ug bis etv/a 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays, jeweils zur topischen Anwendung.

Die vorstehend/erwalin«en .prostaglandine sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschließlich Lenschen,

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Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind di endverbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarktens zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch lipäinie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungieichgev/icht oder mit Hyperlipidäraie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten wirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa Q005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion iso= lierter Körperteile, z.B. von Gliedern und OrganenjVerwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich, bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese .Blockierung wird bei anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck v/erden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil - sei es, daß dieser bereits abgetrennt ist oder noch

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nicht - und/oder dem Empfänger i_n einer stetigen Gesamtdosia von etwa 0,001 bis 10 mg/l zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar zur Verabreichung an Laboratoriuinstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die Prostaglandine, die als brauchbar anstelle von Oxytocin bezeichnet warden, "werden verwendet zur Einleitung der Wehen bei trachtigen weiblichen Tieren,wie Kühen, Schafen und Schweinen,und bei Schwangeren bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oöer bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 wg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten V/ehenstufe, das heißt der AusstoiSung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann

fälligen brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach den'Geourts-Zeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der luembran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen eignen sich femer zur Steuerung dee Fortpflänzungsjsyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren v/erden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systenisch in einer Kenge von 0,01 bis etwa 20 Eg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der LIenses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Ver-

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abreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eine3 Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der "Wehen und beim klinischen Abort viird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist» Für diese Zwecke wird das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht.

Beispielsweise wird das Prostaglandin oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 Eg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Das Prostaglandin kann auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder i'ieres ab.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar bei Nutztieren als

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Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen) und als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Hinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst erlauben eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und ermöglichen es dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Putter verabreicht in Mengen von 0,1 bis 100 ing/Tier/Tag und kann mit anderen Kitteln wie Steroiden kombiniert werden· Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere, wodurch Volumen und Elektrolyt= gehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar bei Nierendisfunktion, insbesondere bei Blokkierung der Nierengefäßschicht. Die PGA-Verbindungen sind beispielsweise nützlich zur Erleichterung oder Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesen Zwecken werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Menge von 10 bis 1000 ng/kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer Menge von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der erwünschte Effekt erzielt ist.

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Anschließende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden in Mengen von 0,05 bis 2 mg Körpergewicht pro Tag.

Die als Beschleuniger des Wachstums von Epidenniszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar beim Menschen und Tieren einschließlich liutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Man verwendet die Verbindungen zur förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die durch späteres Wachstum nach Außen anstelle eines solchen von Anfang an hautfreie Stellen überdecken sollen, und zur Verzögerung einer Abstoßung eigener Haut (homografts).

Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstu™ oder Keratinbildung erwünscht sir.d_; vorzugsweise als Aerosol-Flüssig-

wSssriße keit oder feinteiliges Pulver-tfpray, als isotoniscaevT5bsung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder Hautverlust aus anderen Gründen,empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder -ersatz. Weitere Verabreichungsv.ege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung.

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• ^* * vom

Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung,'Alter, Gewicht'und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von Hsutflächen von 5 bis 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 ug/ml Prostaglandin. Insbesondere bei topi3Cher Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, nit anderen antibakteriellen Mitteln wie z.B. L'afenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden, z.B. Hydrocortiscn, Prednisolon, Methyl= prednisolon und Pluprednisolon eingesetzt, wobei diese Zusätze in der Kombination jeweils in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet werden.

Es sind bestimmte PGp-artige Verbindungen bekannt, bei welchen der C-13/C-14-Anteil aus einer -C=O-Gruppe besteht. Z.B. wurden von Gandolfi C, et al., Il Farmaco, 27, 1125, 13,14-Didehydro-PGFgcf ^und 13» 14-Didehydro-PG2₂ und deren 15-Epimere beschrieben. Die ZA-PS 73-2329 (Derwent Farmdoc CPI 54179U) beschreibt 13» 14-Didehydro-?GF_2Q^-, -PGF₂₀-, -PGrE₂- und -PGAg-artige Verbindungen mit fakultativer C-16-Alkylsub= stitution und fakultativer Oxa- oder Thia-3ub3titution am C-3. Die genannte ZA-PS beschreibt auch das Sß, 12<* -Stereo= isomer der vorstehend beschriebenen Verbindungen; zur Offenbarung von 13» 14-DrhyJVo-PGFgiV siehe auch J. iried, et al., Tetrahedron Letters, 3399 (1963).

14—

Ferner sind auch bestimmte i^/Mdehydro-PG^arti^e Verbindungen bekannt, siehe z.3. J. Fried, et al·, Annals of the New York Academy of Science 18, 38 (1971), v;o das 7-Oxa-13,14

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• sr.

didehydro-PGF^ offenbart wird. R. Pappo, et al., Tetrahedron Letters; 2627, 2630 (1972) beschreiben razemisches 13,14-Dihydro-11G-PGE₁, und R. Pappo, et al., Annals, of the New York Academy of Science 18, 64 (1971) das 13,14-Didehydro-11B-PGB₁. Schließlich beschreiben folgende Patentschriften 13,14-DiaydXO-PGB₁-artige Verbindungen; BE-PS 777 022 (Derwent Farndoc CPI 43791T), DOS 1 925 672 (Derwent Farrsdoc CPI 41 084) und DOS 2 357 781 (Derwent Farmdoc 42O46V).

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Analoga, Ester dieser Analoga und pharmakologisch zulässige Salze, ferner niedere Alkanoate dieser Analoga. Die Erfindung betrifft außerdem neue Verfahren zur Herstellung dieser Analoga und dabei auftretende neue Zwischenprodukte.

Die vorliegende Erfindung betrifft

(1) ein Prostaglandin-Analogon der Formel

CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CH₂-COOR₁

-C-(CH₂)_m-CH₃

M₁ L₁

worinj_) einen der Reste HO 0

CC. U,

HO

>d

odet*

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g die Zähl 1, 2 oder 3«
m eine Zahl von 1 bis 5,

oder ^_

R₅ OR₆,

wobei Rc und Rg V/asserstoff oder Kethyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann Methyl ist, wenn der andere V/asserstoff bedeutet,

oder ein Gemisch aus

Ra R4

R3 R4J

wobei R, und R-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R- nur dann Fluor ist, wenn der andere wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aral= kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakolo-

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gisch zulässiges Kation darstellen,

(2) ein Prostaglandin-Analogon der formel

M₂ L₁

worin [) einen der Reste

HO

HO'

HO

HO'

HO

bedeutet, L.., H , Y., g und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Mp

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CH₃ OH,

H OCH₃,

H OCH₃;

bedeutet,

(3) ein Prostaglundin-Analogoη der j?omel

C⁼C

^CH₂-(CHs)₉-CH₂-COOR₁

C=C

CH₂CH₃

worin I j einen der Reste

"Λ

cc.

HO

HO'

HO

CC.

HO

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-28T-

HO

bedeutend I₁, M₁, R₁,

Bedeutung besitzen,

(4) ein Prostagisindin-Analogon der Formel

und g die vorstehend angegebene

VcH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R₇

Il H M₁ L₁

worin ^y einen der Reste

HO_x 0

cc.

HO

CC

bedeutet; und L₁,
deutung besitzen,

oder

und Y₁ die vorstehend angegebene Be-

(1) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CHs)₉-CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CHa)₉-CH₂-,

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(10)

-39<-(CH₂)₃-(CH₂)_q-CH₂-, . ,β

-CCH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-, -CH₂-O-CH₂-(CH₂)g-CH₂-, (7) -(CH₂)₃-0-(CH₂)g-,

CH₂-(CH₂J₉- oder

O-(CH₂)_g-,

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(CHs)₂-O-(CH₂Jg-CH₂-,

wobei g die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
und R~ einen der Reste

(1) -(CH₂)_m-CH₃,

oder

(k) CiS-CH=CH-CH₂-CH₃,
darstellen, worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Triflucnnethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen _t und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste T gleich öder verschieden sein
können, dai3 ferner nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und daß ferner R~ nur dann

bedeutet, wenn R-, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und

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-je-

(5) ein Prostaglandin-Analogon der Formel

CH₂-Z₁-COOR₁

V₁-C-C-R₇
M₁ L₁

worin j einen der Reste

HO

HO_x

HO

oder

bedeutet; und L₁, M₁, R₁, R₇, Y₁ und Z₁ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unter der Liaügabe, dai3 Z^ nur dann CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- oder -(CH₂K-(CH₂) -CH₂- ist, wenn

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'S

-CH₂

bedeutet.

Im Rahmen der obigen neuen Prostaglandin-Analoga gemäß der Erfindung handelt es sich um

(a) PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

ho'

besteht,

(b) PGPc^ -artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

UO \

cc

besteht,

(c) PGFß-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

HC

HO'

besteht,

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- η.

(d) FGA-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

besteht,

(e) TGB-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

besteht,

(f) 11-4ooxy-PGrE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

besteht,

(g) 11-de oxy-PGP₀^ -artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

HO_x

besteht,

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(h) 11-deoxy-PGP_ß-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentan ring aus

HO

besteht,

(i) 8ß,12c<-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring

HO'

besteht, (θ) 8ß, 12o(--PGF<y -artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

HO

besteht,

(k) 813,12o^ -PGF .,-art ige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

HO

besteht,

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(1) 813,12o( -PGA-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus

besteht,

(m) 8ß, I2o( -11-deoxy-PGF_ß-artige Verbindungen, wenn der Cyclo= pentanring aus

besteht,

(n) 8ß, 12°l -11- (feoxy-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclo= pentanring aus

besteht und

(o) 813,12of -11-deoxy-PGF^ -artige Verbindungen, v/enn der Cyclo= pentanring aus

HO

besteht.

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Diejenigen Prostaglandin-Analoga, bei welchen Z.. cis-CH=CH-CH₂-(CHg)-CK₂- oder CIs-CH=CH-CH₂-(CH ) -CF₂- bedeutet, werden als PG₂-Verbindungen bezeichnet. Die letztgenannten Verbindungen sind außerdem 2,2-Difluor-PG-artige Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so handelt es sich um '^a-hono¹¹- oder "2a,2b-dihoico"-Verbindungen, da in diesen r'all die Seitenkette mit der Carboxy lendgrupoe 8 oder 9 Kohlenstoff atome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGS- aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die Stellungen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Sie werden daher mit C-2a und C-2b beziffert, wobei man vom C-2 zum C-3 zählt.

Bedeutet Z₁ einen Rest -(CHg)₅-(CH₂) -CH₂- oder -(CH₂J₅-(CH₂) CFjj-, vforin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um PG.j-Verbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3» so liegen wiederum "2a-homo"- bezw. "2a,2b-dihoco"-Verbindungen vor.

Bedeutet Z₁ den Rest -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₃-, so werden die Verbindungen als "5-Oxa-PG^"-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3» so handelt es sich wieder um ^a-hoino¹¹- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen.

Bedeutet Z₁ den Rest -(CH₂J₂-O-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so werden die betreffenden Verbindungen als "4-Oxa-PG.. "-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen zusatz» lieh als "2a-homoⁿ- oder "2a,2b-diho2ioⁿ-Verbindungen charakterisiert.

Bedeutet Z₁ den Rest -(CH₂J₅-O-(CH₂)-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die betreffenden Ver-

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bindungen als "3-Oxa-PG ''-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen ferner als "2a,2bdihomo"-Verbindungen gekennzeichnet.

Bedeutet Z₁ den Rest ci3-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, worin^gdie vorstehend angegebene Bedeutung hat, so werden die betreffenden Verbindungen als "cis-4»5-DidehydTo-PG₁"-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen zusätzlich als "2a-fcono"- oder "2a,2b~dihoino^ll-Verbindungen gekennzeichnet.

Bei erfindungsgenäßen neuen Verbindungen, bei denen Z-

^"^ -CH₂-(CH₂ )_g-

bedeutet, handelt es sich um 3-Oxa-3,7~inter-m-phenylen-4»5,6-trinor- oder 3i7-inter-m-phenylen-4,5»6-trinor-PG-artige Verbindungen, falls g die Zahl 1 ist. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so sind es zusätzlich "2a-homo^w- bezw. "2a,2b-dihomoⁿ-?G-artige Verbindungen.

Die erfindungsge^äßen neuen Prostaglandin-Analoga besitzen einen -C^C-Rest in der Stellung C-13/C-14 und werden daher als 13f14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R₇ den Rest -(CH₂)_m-UH·,, v/orin m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so bezeichnet man die betreffenden

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Verbindungen als "19,20-DiQOr"-, "20-Nor^M-, "20-liethyl"- oder "20-Äthyl"-Verbindungen, falls η die Zahl 1, 2, 4 bezw. 5 ist.

Bedeutet R₇ den Heat

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, so werden die betreffenden Verbindungen als "17-Phenyl-18,19|2O-trinor"-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl O ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um "^-(substituiertes Phenyl)-18,i9,20-trinor"-Verbindungen.

Bedeutet R₇ den Rest

v<orin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei weder R, noch R. Methyl ist, so werden die Verbindungen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl O ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3» so handelt es sich ua "16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,1S,2O-tetranor"-Verbindungen. Bedeutet nur einer der Reste R, oder R. Methyl oder bestehen beide Reste R, und R^ aus Methyl, so werden die betreffenden Verbindungen als "16-Fhenoxy- oder 16-(substituiertrPhenoxy)-i8,19,20-trinor"- bezw. "16-Kethyl-16-phenoxy- oder i6-(substituiert_rPhenoxy)-i8,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R₇ den Rest CiS-CH=CH-OK₂-CH₅, so werden die Verbin-

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düngen als "PG₅ ¹'- oder "17,18-Di de hydro-PG₁ "-Verbindungen bezeichnet, ie nach dem ob Z₁ den Rest CiS-CHeCH-(CH₀) -C(R_)_O worin R₂ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, oder ein«n anderen Rest darstellt.

Bedeutet mindestens einer der Reste R, und R. keinen Wasserstoff, dann handelt es sich (abgesehen von den/^6-Phenoxy-Verbindungen) um die 16-Methylverbindungen (einer der Reste R, oder R/ ^t Methyl), die 16,16-Dimethylverbindungen (beide Reste R, und R. sind Methyl), die 16-Fluorverbindungen (einer der Re3te R, und R. bedeutet Fluor) oder die 16, 16-Difluorverbindungen (R, und R₄ bedeuten beide Fluor). Sind R, und R. verschieden, so enthält das entsprechende Prostaglandin-Analogon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an C-16. Demgemäß sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich "(16S)" und "(16R)". Die Erfindung beschreibt außerdem das C-16-Spi= merengemisch "(

Bedeutet R,- den Kethylrest, so bezeichnet man die Verbindungen als 15-Kethylverbindungen. Bedeutet Rg den Methyl= rest, so handelt es sich um die 15-Methyläther-Verbindungen.

Die Erfindung liefert ferner die beiden epimeren Konfigurationen der Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15· Wie bereits erwähnt, besitzt PGE. aus Säugetiergev/eben am C-15 S-Konfi = guration. Ferner ist bein PGB₁ aus Säugetiergeweben in der vorliegenden Darstellung die 15-Hydroxylgruppe in ^-Konfigu ration.

PUr das 13,14-Didehydroderivat von PGE₁ aus Säugetiergeweben stellt die S-Konfiguration am C-15 «X-Hydroxy-Konf iguration dar, wenn man die Konvention anwendet, nach der die Seiten-

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ketten der erfindungogeinäi3en neuen Prostaglandin-Analoga vorliegend¹ dargestellt wurden. Ferner besitzt (15R)-PGrU₁ nach der zur Darstellung der Prootaglendine vorliegend verwendeten Konvention den 15-Hydroxy-Substituenten in ß-Xonfiguration. Die entaprechende (15R)-13,14-Didehydro-PGE₁-Verbindung besitzt ebenf alls, bei Darstellung unter Verv/endung der vorliegend angewandten Konvention^die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguratios. Diejenigen erfindungsgemäßen neuen Pro= staglandin-Analoga, deren 15-Hydroxyl- oder 15-l^:;ethoxygruppe gleiche absolute Konfiguration v;ie (15R)-131 14-Didehydro-PGE.. am C-15 besitzt, werden daher als 15-Spi-Yerbindungen bezeichnet. Fehlt das vorangestellte "15-epi", so handelt es sich um Verbindungen, / öeMen/^orJTiguration eier 15-Hydroxyl- oder 15-Methoxygruppe die gleicne/aosolute Konfiguration ^von 15(S)-i3,H-Didehydro-PGl3_l ._t das heißt 15°( -Hydroxy-Konfiguration.

Wie aus vorstehenden Erläuterungen ersichtlich, werden die vorliegend offenbarten neuen PG-Analoga nach den System von Nelson, N.A., J. Xed. Chem'. 17, 911 (1974) benannt.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylroate mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-l:ethylcyclopropyl-, 2,2-Dinethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-3utylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Kethylcyclobutyl-, 3-rropylcyclobutyl-, 2,3,4-l¹riäthylcyclo= butyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Diiüetb^'lc^clopentyl-, 2-Pentylcyclo= pentyl-, 3-tert-3utylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butyl=

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cyclohexyl-, 3-Iscpropylcyclohexyl-, 2,2-Dinethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste ni-t 7 bis 12 «Kohle ns t of fat omen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl= propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-i:aphthyläthyl)- und 1-(2-NaphthylmethylJtrest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratone oder Alkyl res te mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2, 4-Bichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Diiaethylphenyl-, 4-Chlor-2-iaethyl = phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste der Formel

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, .fluor, Chlor, den Trifluoncethylrest oder einen Aikoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Heste ϊ von -'^llkyl verschieden sein dürfen, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, n- oder p-)Äthylphenyl-, 2-lthyl-p-tolyl-, 4-Athyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-n-tolyl-, (o-, ia- oder p-JPropylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl_, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)?rimethyl= phenyl-, (ο-, m- oder p-)i¹luorphenylr» 2-?luor-(o~, m- oder p-)tolyl-, 4-?luor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, c- oder p-)Chlorphenyl -, 2-Chlorp-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-

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propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-_i o-, m- oder p-Trifluormetbylphenyl-, (o-, in- oder p-)tlethoxy= phenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)-methylphenylrest.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.

Insbesondere die erfindungsgemäßen 8ß,I2o( -PGE-, 11-Deoxy-8ß;> 12°<-P&E-, PGS- und 11-Deoxy-PGE- Verbindung en stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGE-Verbindungen verwendet, brauchbar sind und in gleicher »/eise wie diese verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen 8ß, 12« -PGJ¹Of -, 11 -Deοxy-8ß, ^ PGF₀^ - und 11-Deoxy-PGFcf -artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGFof-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGF^ -Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher weise wie diese verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Sß,12oi -PGF_ß-, 11-Deoxy-8ß, 12# -PGF_ß-, PGF₃- und 11-Deoxy-PGFg-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGF_ß-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGF_ß-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.

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Die erfindungsgemäßen 8ß,12c<-PGA- und PGA-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGA-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke·,, für den man'die PGA-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher ./eise wie diese verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen PGB-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGB-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den nan die PGB-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet V7erden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologischen Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Lauer der biologischen 'wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten phanaakologischen Zwecke brauchbarer ala die erwähnten bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das entsprechende bekannte Prostaglandin und daher in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen erzeugen als das entsprechende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

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Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend definierten bevorzugten PG-Analoga>besteht im Vergleich zu den bekannten Pro= staglandinen darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal gegeben werden können in Fällen, in denen das betreffende Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subku= taner Injektion oder Infusion wirksam ist. Diese v/eiteren Verabreichungswege sind vorteilhaft, da sie die Aufrechtorhaltung gleichmäßiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit selteneren, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga werden für die verschiedenen Zwecke in verschiedenen Formen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Forni steriler Implantate zur verlängerten Ί/irkung. Zur intravenösen In= jektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt, "wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen R₁ vorzugsweise wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramus= kulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien verwendet. Zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien verwendet. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonksutschuk-Kspsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

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Die chemische Struktur der erf indungsgenäiien neuen 11-Decxy-PSE-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegenüber Dehydratisierung und Umlagerung als die entsprechenden ProstagJa ndine. Diese Verbindungen 3ind de#ier über- „ rasehend beständig und lagerfähig.

Die erfindimjsgcEäßen neuen PG-Analoga werden für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Forn der freien Säure_f als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verabreicht. Bei Verwendung der Esterfona gebraucht man solche, bei denen υ., obiger Definition entspricht. Bevorzugt werden Al= kylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Unter diesen sind wiederum der Methyl- und Äth^lester besonders bevorzugt wegen optimaler Absorption durch den Körper oder das Verüuchstiersystem. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden besonders wegen verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt.

Pharmakologisch zulässige Salze der erf indungsgemä.ien neuen Prostagi ndin-Änaloga sind solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte IJetallkationen sind solche der Alkali= metalle wie z.B. Lithium, Natrium "und Kalium und der Erdal= kalimetalle wie z.B. magnesium und Calcium, obgleich auch Salze

Kationen anderer Ketalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Nahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete ^mine sind Methylamin, Dimethylamin, l'rimethylamin,

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-^ 270Α933

Athylamin, Dibutyl3min, Triisopropylanin, N-Methylhexylamxn, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylanin, Cyclopentyl= ainin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylainin, o(-Phenyl = äthylamin, ß-PhenyläthylBcin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und aralipha= tische Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner hetero= zyklische Amine wie z.B. Piperidin, Korpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylinorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dinethylpiperazin, 2-L!ethylpiperidin und dergleichen, sov/ie wasserlöalichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanol= amin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-ibutanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aEiinomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galact_acin, N-Methyl«j gycamin, IT-Methylglucosanin, Ephedrin, Phenylephrin, Epi= nephrin, Procain und dergleichen, weitere brauchbare Aminsalze sind basische Aminosäuresalze, z.3. nit Lysin und Ar= ginin.

Beispiele für pharnakologisch zulässige quaternäre Ammoniun:= kationen sind das Tetraniethylammoniuin-, 'xetraäthylamnonium-, Benzyltriir.ethylaincioniuni-, Phenyltriathylamnoniuinion und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analoga werden flir die vorstehend beschriebenen Zwecke in Porn der freien Hydroxylverbindung verwendet oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in einen niederen Alkanoatrest wie z.3. den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexano^loxy, Hepta= noyloxy-, Octanoyloxyrest oder ein verzweigtkettiges Alkanoyl= oxyisomer dieser Reste. Besonders bevorzugt/ werden für die

709833/0970

beschriebenen Zwecke die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxylverbindungen und die Alkanoyloxyverbindungen werden als freie Säuren, als Ester und oalze eingesetzt.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus biologischer Wirkung, Spezif izitat, Wirkkraft und Wirkungsdauer v/erden bestimmte Verbindungen im Rahnen der Erfindung bevorzugt. Vorzugsweise enthält die Seitenkette mit der Carboxylendgruppe entweder 7 oder 9 Kohlenotoffatcme (besw. Kohlenstoff?und Säuerstoffatone) und besonders bevorzugt 7 Atome, das heißt, sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine. Ist die andere Seitenkette der Rest -(CfIp)-CH,, so ist vorzugsweise m die Zahl 5· In Verbindungen, in denen R™

-CH₂

bedeutet, ist s vorzugsweise die Zahl O oder 1_;und T Chlor, Fluor oder der Trifluormethylrest.

In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste K, und R. föethyl oder Fluor bedeutet, sind vorzugsweise R,- und Rg beide wasserstoff. In Verbindungen, in denen mindestens diner der Reste Rc und Rg Methyl bedeutet, sind vorzugsweise R, und R> beide wasserstoff. In Verbindungen, in denen einen der Reste

709833/0970

-CH

bedeutet, bestehen vorzugsweise alle Substituenten R,, R₁.,R₁- und R_fi Wtff

aus Wasserstof

f.

In Verbindungen, in denen eine Methylengruppe durch eine Oxagruppe ersetzt ist (das heißt -0- für -CHg-) erfolgt diese Substitution vorzugsweise am C-5.

Vorzugsweise liegt ferner die 15-Hydroxy- oder 15-Methoxy= gruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heißt die Hydroxygruppe soll Q(-Konf iguration haben, wenn can die Formeln für die neuen 13»14-Didehydro-PG-Analoga wie vorliegend zeichnet.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen beschreiben die bevorzugten Verbindungen im Rannen jeder allgemeinen' Formel der vorliegend beschriebenen neuen Prostaglandin-Analoga. Die obigen Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Kahmen jeder Formel eines Prestaglandin-Analogen, das in den nachstehenden Schemata erscheint.

Die verschiedenen verwendeten Prostaglandin-Cyciopentanringstrukturen sind jeweils repräsentativ für eine bestimmte

709833/0970

"StaEim3truktur", die zur Benennung und Kategorisierung der Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine bevorzugte Gattung von FG-Analoga mit einer einzigen Cyclopen= tanringstruktur v/ieder, dann soll jede entsprechende Gattung von PG-Analoga mit den restlichen vorliegend erwähnten Cyclopentanringstrukturen gleichermaßen bevorzugt sein. Beispielsweise stellen für jede Gattung von durch eine bestimmte Formel wiedergegebenen PGFq -artigen Produkten die entsprechenden Gattungen der PGF_ß-, PGE-und 11-Deoxy-PGFo^- artigen Produkte gleichermaßen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Wird eine Untergruppe von PG-Analoga einer beliebigen Cyclo= pentanringstruktur beschrieben, so stellen die entsprechenden Untergruppen von PG-Analoga mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Die folgenden Schemata beschreiben Methoden, nach welchen die erfindungsgeinäßen neuen Prostaglandin-Analoga hergestellt werden.

709833/0970

ychena A

ι ^CHO

0 L

/ Y₂-C-C-R₇

fxe } Il

0 L₁

XXl

XXI I XXIII

Y₂-C-C-R₇

Il Il

709833/0970 XXIV

Seneca A (Fortsetzung) ^ ι υ ηό ο Ο

I Il

M₅ Li

cc α β

Y₂-C-C-R:

Il Il

M₆ Li

XXV XXVI

OH

»18

Y-C-C-R^

Il Il

Μ_θ Li

XXVI

709833/0970

Schena 3 27 O A 9 3

OH

M₆ L

cc

^Y₂-C-C-R₇ R'i β Η H

fie L_x

⁴ ' Y₂-C-C-R₇

r'x β Il Il

Me Li

HO

XXXI

H0_% ^c-cr

.,CH₂-^ ^COOR₂₂

XXXII

HO

V ,'CH₂-(CHs)₂-COOR₂₂

XXXI I I XXXIV

ie [j Il

. Me L₁

HO

Y^ ,'CH₂-(CH₂J₃-O-(CH₂)_g-COORi

XXXV

cc

^ Y₂-C-C-R₇

^Rie κ H

Me Li

709833/0970

Scher.a C

ei.

OH

V₂-C-C-K₇ M₆ L₁

XLl

HO.

,CH₂-CH₂OH

Y₂-C-C-R₇ Ri β II. Il

Me L₁

XLI I

HO <x

,CH₂-CH₂-O-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-COOR₁

XLI Il

, Y₂-C-C-R₇

R ie Il H

M₆ L₁

709833/0970

LI

V₂-C- C-R₇

R₁ β I I

Me Li

V „ XH₂

i ίο ·* C " U **

LII

X-C-C-R₇ Rie

M₆ L

₂-C—-C-R₇ Re H Il

M₅ Li

'Y₂-C-C-R₇ Re Il II

M₅ L₁

709833/Q970

LIII LIV

Schema D (Fortsetzung)

/ 'Y₂-C-C-R₇ / Il Il

Κιθ

M₆ L₁

_, 'Y₂-C-C-R₇

R₁₀ j) Κ

M₆ L₁

,(CHp)₂CH₂OH

Y₂-C-C-R₇

Ίθ

Μ_β L₁

'Y₂-C-C-R₇

R Μ "

^Rl8 M₆ L₁

270A933

LV

LVI

LVI Il

^ (CH₂) (CHa)₉-CH₂-COOR₁

LIX

^Y₂-C-C-R₇ Ria

II II M₀ L₁

709833/0970

-Yf-

Schema E

¹Y₂-C-C-R₇

R₁₈ A I

M₆ L₁

LX

'CH₂-(CH₂)_g-C(R₂)₂-COCRi

LXI I

Y₂-C—C-R₇

Rib Ii I!

M₆ Li

•(CH₂)₄-(CH₂)_g-C(R₂)₂-COORi

LXI

¹Y₂-C-C-R₇ Ri θ II Il

Me Li

709833/0970

HO

cc

Schema F it.

CHs-Z₂-COOR₁

Y₂-C-C-R₇ Il II M₆ L₁

^\ ^CH₂-Z₂-COOR₁

/ Y₂-C-C-R₇

Ri8 II Il

M₆ Li

. CH₂-Z₂-COOR₁

Y₂-C-C-R₇ Rs |( W M₅ L₁

^CH₂-Z₂-COOCH₃

/ Y₂-C—C-R₇ Re l\ l\ M₁₁ Li

xCHs-Zs-COOCHa

-C C-R₇

M₁₂ Li

LXXVI

LXXl

LXXII LXX LXXIV LXXV

LXXVI

709833/0970

-yf-

Schema F (Fortsetzung)

,CH₂-Z₂-COOR₁

Y₂-C-C-R₇

Li

,CH₂-Z₂-COORi

Y₂-C-C-R₇

Re H Π Mi Li

CH₂-Z₂-COORi

V₂-C-C-R₇ Mi L_x

CH₂-Z₂-COORi

Y₂-C—C-R₇ Mi L_x

LXXVl

LXXVI I

LXXVIII

LXXIX

709833/D970

-5er

Schema G

CH(OR₅₅)(OR₅₆)

LXXXI

CH(OR₅₅)(OR₅₆) LXXXI I

HO

OH

CH(OR₅₅)(OR₅₆)

.CH

OR₆₈

CH(OR₅₅)(OR₅₆) LXXXI Il LXXXIV

ReeO

,CH₂

OR«

CHO

LXXXV

709833/Π970

Schema G (Fortsetzung)

ReeO

,CH₂

CH=CR₅₃-C-R₇ LXXXVI

ReeO

ReeO,

.CH₂

CH=CR₅₃-C-R₇ L₁

LXXXVII

O-(CH₂)_g-COORi

CH-CR₅₃-C-R₇

Il Li LXXXVMI

O-(CH₂)_g-COORi

CH-CR₅₃-C-R₇

i S Il

OH OH L_x LXXXIX

709833/0970

-60-

Schena G (Fortsetzung) . 270A 933

HO

.CH₂-

O-(CH₂)_g-COORi

' ;oc

HO

Res

.η

g L₁

cc"

O-(CH₂)g-COORi

.H

cC Il Il O Li XC

XCI

HO.

0-(CHa)₉-COORi

Y₂-C-C-R₇

H Ii M₅ L_x XCI I

HO

,CH₂-^^— 0-(CHa)₉-COORi

Y₂-C-C-R₇

Il « M_x Li

33/0970 XCIIl

Schena H

CH(OR₅₅)(OR₅₆) XCVI

Z₃-(CH₂)_g-C00Re9

CH(OR₅₅)(OR₅₆) Z₃-(CH₂L-COOH

XCVII

XCVI Π

H(0Rss)(0Rse)

R₆₆O

ι-(CH₂)g-C00R_7O

XCIX

CH(OR₅₅) (OR₅₆)

ResO

>- (CH₂)g-C00R₇o

CHO

709833/0970

Schema H (Fortsetzung) ? 7 Π Λ Q

Re₅O,

.CH;

Z₃-(CHa)₉-COOR₇₀

CH=CR₅₃-C-R₇ Li Cl

HO

R₆₆O

>-(CHa)₉-COORi

CH=CR₅₃-C-R₇

Il Li

CH=CR₅₃-C-R₇ Il Li Cl

Cl I I

HO '

<χ

HO

CH₂

Y₂-C-C-R₇

II H Mi Li Z₃-(CH₂)_Q-COORi

CIV

709833/0970

ΰehena I

R_e5q ,

Z₃-(CHa)₉-COOR

CHO CVI

ReeO

CH;

CH=CR₅₃-C-CsC-CH₂-CH₃ Il Li

CVII

ReeQ

CH;

Za-(CHa)₀-COOR₁

H-CR₅₃-C-ChC-CH₂-CH₃ H OH L₁

Za-(CHa)₀-COOR₁

HO

Y₂-C-C-ChC-CH₂-CH₃

II « M₁ L₁

HO

(-(CHa)₉-COORj

HO

M₁ L CVI Il

CIX

CX

709833/0

Schema J

HO

Ct

.CHa-^s^i-Z₃- (CHa)₉-COORi

HO

.H

cC

Ii Il M₃ L CXl

R₈O

' .CH₂

cc

CHO RsO

Z₃-(CH₂J₀-COOR₁

CXI I

R₈O

CC

,H 'C— C-(

H Il

0 Li Z₃-(CHa)₉-COOR₁ (T)₅

CXI Il

CH;

Y₂-C—C-O

Il Il

M₁ L₁ 709833/0 9-7 Z₃-(CHa)₉-COORi

CXIV

-Vf-

Schema K

HO'

' "CHO

OH

CXXI

Ri οΟ

RioO

M₆ L₁

, CH₂-Z₂-COORi

Y₂-C-C-R₇

I! II

Me Li CXXM CXXIII

HO

ΉΟ

\ ,CH₂-Z₂-COORi

-C-C-R₇

II Il Mi Li

CXXIV

70?Β33/Π970

Schema L

HQ

R₈

CHa-Zi-COORi

Y₃-C-C-R₇

Il Κ

M₉ Li

CXXXl

HO

Re

CH₂-Zi-COORi

Y₃-C-C-R₇

Il Il

0 Li

CXXXI I

R₉O

' ι

,CH₂-Zi-COORi

' ^Y₃-C-C-R₇

Il l| 0 Li

CXXXI I I

R₉O

\ CH₂-Zi-COORi

Rie

Y₂-C-C-R₇

II Il

0 Li

CXXXIV

709833/Π970

Scheira L (Fortsetzung)

270Α933

R₉Q

,CH₂-Zi-COOR₁

Y₂-C-C-R₇

Ii Il Mi Li

CXXXV

HO

^CH₂-Zi-COORi

¹Y₂-C-C-R₇ le Il !I

Mi Li

CXXXVI

709833/0970

Schema K

tHO CXXXVI la

-C—C-R₇

ti κ

M₅ L₁

R₉O

Y₂-C-C-R₇

II Il

M₆ L₁

CXXXVI

CXXXIX

Y₂-C-C-R₇ CXL

Il Il M₃ L₁

CXXXVMb

^XCHO

CXLIV

709833/0970

Schema M (Fortsetzung)

Y₂-C-C-Rt

R₈O

^Ν Y₂-C-C-Rt

Il Il Me L₁

HO

* Y₂-C-C-Rt Il Il

Me L₁

^SY₂-C—C-R₇

:Ίθ Il Il

CXLI

CXLI I CXLIIl CXLIV

709833/0970

Y₂-C-C-R₇ Me L₁ CXLV

CH₂-Z₂-COOR₁

^SY₂-C—C-R₇ II Il M₁ L₁ CXLVI

CH₂-Z₂-COOR₁

Y₂-C-C-R₇

II Il

M₁ L₁ CXLVI

709833/Π970

Schema N

^CH₂-Z₁-COORi

Y₂-C-C-R₇

!I Ii

Mi Li

CLl

.CH₂-Zi-COORi

Y₂-C-C-R₇

II Il Mi L₁

CLI I

XH₂-Zi-COORi

₂-C—C-R₇

Il Il

M₇ Li

CLl Il

.CH₂-Z₁-COOR₁

Y₂-C-C-R₇

I! H

M₇ L₁

CLIV

709833/0970

• Λ.

Scherra N (Fortsetzung)

,CH₂-Z₁-COORi

Y₂-C-C-R₇

(I H

M₇ L₁ CLV

.CH₂-Zi-COOR₁

Y₂-C-C-R₇

'I W

Hi L₁ CLVI

709833/0970

-yf-

: ■ it.

Schema O

CH₂-Zi-COOR₁

Y₂-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

CH₂-Zi-COOR₁

Y₂-C-C-R₇

Il II M₇ Li

CH₂-Zi-COORi

"Y₂-C-C-R₇

U,

CH₂-Zi-COORi

^Y₂-C-C-R₇ M₇ Li 270A933

CLXl CLXII CLXl I I CLXIV

709833/0970

Schema O (Fortsetzung)

CH₂-Zi-COORi

γ C-C-R₇

HO I! I!

M₇ L₁

HO

CH₂-Zi-COORi

'Y₂-C-C-R₇

I! 1!

M₁ L₁

CLXV CLXVI

^Η'° Jj⁷

M₁ L₁ CLXVI I

709833/0970

Scheraa P 27 OA 93

HO

^CH₂-Zi-COORi

CC.

Y₂-C-C-R₇

Re Il Il

Mi Li

HO

,CH₂-Zi-COORi

CC

>-C C-R₇

Il Il

Mis Li

XHa-Zi-COORi

Y₂-C C-R₇

Rae II I

Mis Li

Y₂-C-C-R₇

Ra Il Il

Mi Li

709833/0970

CLXXl CLXXI I CLXXIIl

,CHa-Zi-COORi

CLXXIV

Schema R

CH₂-Zi-COOR₁

M₁ L

CLXXXI

CH₂-Z₁-COOR₁

Y₁-C-C-R₇

Ii I!

M₁ L₁

CLXXXII

709833/0970

In den Schemata besitzen R₁I Y₁, R₇, M-, L₁, Z₁ und g die vorstehend angegebene Bedeutung. TN entspricht einer der obigen Bedeutungen. Mr bedeutet

H \)H,

H OH,

H bcH₃,

	Gemisch	H	aus	CH₃	OCH₃,	OH
oder ein
		CH₃		OH.
und
	et	H	\	10;
Mg bedeut
	^X0R

H "OCH₃,

H OCH₃,

709833/0970

oder ein Gemisch aus

CH₃ und

CH₃

wobei R₁₀ eine Schutzgruppe darstellt Mn bedeutet

/
H

/■
H

CH₃

/^V
H
•
H

OR₃I,
t

\
OR₃I,

OR₃I,

^XOCH₃,
OCH₃,

wobei R^₁ eine Schutzgruppe entsprechend der Definition in Verbindung mit Schema N ist. Mq bedeutet

H OH

H OH.

709833/0970

bedeutet ein Gemisch aus

CH₃ ^VOH

CH₃ OH.

bedeutet

CH₃ OH oder

₀ CH₃ OH.

M₁₈ ist H,

H ^V0H,

ist

Rs OR₆,

R₅ OR₆^

falls Rg Methyl ist und

R₃₉ ^V 0-Si-(Ga)₃ oder

R39 0-Si-(Gt)₃

falls Rg Wasserstoff ist, wobei R,g, das nit R₅ identisch ist, Wasserstoff oder ileth^l bedeutet.

Rp bedeutet V.asserstoff oder iluor, Rg bedeutet Wasserstoff

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.fr. 270A933

oder die Hydroxygruppe, R^ bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -ORq, worin Rg eine Acyl-Schutzgruppe genäß nachstehender Definition ist. R.g bedeutet Wasserstoff oder den Rest

₁₀, worin R₁₀ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Rp2 bedeutet Methyl oder Äthyl und Rpg bedeutet einen Hydrocartylrest einschließlich eines Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylrests oder dergleichen. Beispiele für derartige Hydrocarbylreste sind der 2-MethyIbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-Llethylphenäthyl-, 1-I.iethyl-3-phenylprop/l-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Uethylphenylrest.

G^ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Piienylrest, unter der Maßgabe, daß im Rest -Si-(G₁), die einzelnen Substitu= enten G. gleich oder verschieden sein können. H, ο bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -0-Si-(G-),, worin G die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acyl-Schutzgruppen Rq gehören

(a) der 3enzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, · Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,oder Nitrogruppen substituierte Benzyjreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind, und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den 3ubsti= tuenten 10 nicht überschreitet und unter der Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

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.w. 270A933

(c) durch Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatocen,oder Nitro= gruppen substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten an jedem der kondensierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sein können,und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den oubstituenten an jedem kondensierter, aromatischen Ring die Zahl 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate hydroxylgruppenhaltiger Verbindungen werden allgemein bekannte Verfahren angewandt. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rqjo^» ²·Β· mit Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise wird jedoch das in vorstehendem Absatz beschriebene Verfahren mit dem betreffenden Acylhalogenid z.B. der Formel RqHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Joe bezeichnet, ausgeführt. Beispielsweise wird Benzotrichlorid mit der hydroxyl= gruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Binders, z.3. eines tertiären Amins wie Pyridin, Tri= äthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt unter verschiedenen Bedingungen nach an sich bekannten Ver-

709 8 33/0970

ι xr

fahren. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich '20 bis 6O⁰C und in-Berührung-Bringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß angewandt.

Die folgenden Reste R_g sind in Säuren (RqOH), Anhydriden ((Rq)₂O) oder Acylchloriden (RgCl) verfügbar: Der Benzoyl= rest, substituierte Benzoylreste, z.B.(2-, 3- oder 4-)Me= thylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-,3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl, 2, 4-Dimethylbenzoyl, 3» 5-Dimeth.ylbenzoyl, 2-Isopropylto= luyl, 2,4»6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, o(-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, monoveresterte Phthaloyl, Isopbthaloyl- oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, z.3. (2-, 3-, 4-, 5-» 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)-Äthyl-1-napthoyl, 2-Isopropyl-1-naöhthoyl, 4,5-Dimethyl-1-naphthoyl, 6-Iso= propyl-4-methyl-i-naphthoyl, 8-Benzyl-1-naphthoyl, (3-» 4-» 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-1-naphtho^l, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und der Acetyl= rest.

Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3i5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen RqCI anwenden, i'alls das Acylchlorid nicht verfüg-

709833/0970

•^S3· 270A933

bar ist, wird es aus der betreffenden Säure und Pnosphorpen= tachlorid in bekannter v/eise hergestellt. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq)₂O oder RqCI keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten Ringkohlenstoffatomen auf v/eisen.

Die Acylschutzgruppen Rq v/erden durch Deacylierung entfernt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alkalimetallcar= bonate bei Raumtemperatur. Mit Vorteil wird z.B. mit Kalium= carbonat in Methanol bei etwa 25⁰C gearbeitet.

Schutzgruppen R₁Q sind sämtliche Reste, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den anstehenden Umwandlungen weder angegriffen werden noch gegenüber den verwendeten Reagentien so reaktionsfähig sind wie die Hy= droxylgruppe, und die anschließend bei der weiteren Darstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Y/asserstoff ersetzbar sind. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahy= dropyranylreste, vergleiche 2. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch. Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

-C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₃)(R_U),

worin R₁₁ einen ^ilkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest

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mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 big 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁₂ und R₁, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste· oder durch 1, 2 oder 3 Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl= reste oder zusammen Reste -(CHp) - oder -(CH₂K-O-(CH₂) , worin a die Zahl 3i 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ergeben, unter der weiteren Maßgabe, daß H₁₂ und R.., gleich oder verschieden sein können, und R₁₄ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

^R.1O
Ist die Schutzgruppexder Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat beliebiger Hydroxyl= gruppen der PG-artigen Zwischenprodukte durch Umsetzung der fiydroxylgruppenhal t igen Verbindung mit 2,3-Di hydro pyran in einem inerten lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfon= säure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in grossed stöchiometrischem Überschuh, vorzugsweise der 4- bis 10-fachen stöchiometrischen Menge, eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50⁰U beendet.

Besteht die üchuts^ruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so

wie
arbeitet man im vorangehenden Absatz beschrieben, jedoch

mit 2,3-Dihydrofuran anstelle des 2, 3-Dihydropyrans. Entspricht die Schutzgruppe der formel

-C(OH₁₁)(R₁₂)-CH(R₁₃)(R_U), worin H₁₁, R₁₂, R₁, und R₁- die vorstehend angegebene 3edeu-

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tung besitzen, so besteht das betreffende Reagens aus einem Vinylether, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinylether der Formel

eder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen Verbindung, z.B. i-Cyclohexen-i-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R₁₀ werden durch mildjsaure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erreicht man die Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) HCl in Uethanol, (2) einem Genisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55 C

R₅₅ bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest r.it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R,-c und Rcgi die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Rest der Force!

R57 -C-Rse

R59 -C-Re ο

-C-

worin Rc^, R58» ^R59> ^R6o* ^R61 ^{un<3 R}62' ^die ß^leich oaer verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenotoffatomen oder Phenyl, unter der Maßgabe, dali nicht mehr als einer der Reste Η^γ, ^53» ^ro» ^s6ü' ^R61 ^{un<3 R}62

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-mr-

. $<· 270A933

Phenyl ist und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in ^R57' ^R5S' ^R59» ^R60' ^R61 ^{und R}62 ^{2 bis 1O beträ}ß^t» ^{und n die} Zahl 0 oder 1 bedeuten.

bedeutet einen Carboxyacylrest der Formel

worin Rg. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Alkyl- oder Aralkylreste durch O bis 3 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert sein können. Rgg bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe Rgc· Zu den für die Zwecke der Erfindung brauchbaren Schutzgruppen Rgc gehören sämtliche Schutzgruppen R-,λ und zusätzlich Schutzgruppen der Formel -Si(G₁),, worin dieG,- einen Alkyl= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Jluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Bei Verwendung dieser Silylschutzgruppen Rg_C werden bekannte Me= thoden zur Herstellung der erforderlichen Reagentien und die entsprechenden Reaktionsbedingungen zum Ersatz von Hydroxyl-Wasserstoffatomen durch diese Silylgruppen und zur nachfolgenden Hydrolyse der Silylgruppen angewandt. Rgo bedeutet wasserstoff, einen Carboxyacylrest Rg^ oder eine Acylschutzgruppe R„· Rgn bedeutet »/'asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R™ bedeutet Wasserstoff, einen ^lkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Üilylrest der ?unnel -Si(G-)-,, worin G^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Rgg bedeutet Wasserstoff oder gegebenenfalls eine Schutzgruppe Rg5«

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Y₂ bedeutet den Rest trans-CH=C(Hal)-, worin Hai oder Jod bezeichnet. Y, bedeutet trans-CH=CH und Z₂ cis-

CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-C(R₂)₂-, Ci₃-CH₂-CH=CH-(CH₂J-CH₂-, -I—_2#3 (CH₂) -C(Rg)₂-, -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-, -(CH₂J₂-O-(CH₂) -CH₃-oder-(CH₂),-0-(CH₂) -, worin R₂ und g die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Z, bedeutet die Oxa- oder Methylen= gruppe -O- oder -CHp-·

Die Verbindung der Formel XXI gemäß Schema A ist bekannt.

derselben

Sie ist in beiden enantiomeren Formen oder als Gemisch/verfügbar. Die Verbindung XXI in razemischer Form kann nach bekannten Methoden in die jeweilige optisch aktive Verbindung überführt werden.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch eine Wittig-Alkylierung erhalten, falls R- nicht den 1-Butenylrest bedeutet. Man verwendet bekannte oder nach bekannten Methoden hergestellte Heagentien. Das Transenon-Lacton wird stereospezifisch gewonnen; vergleiche D. H. Vadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 630

Bei der Herstellung der Verbindungen XXII τ/erden in der Vv'ittig-Reaktion bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel

0 0 L₁

(R₁₅O)₂P-CH₂-C-C-R₇,

eingesetzt, worin L₁ und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung haben (wobei R₇ jedoch nicht der 1-3utenylrest ist), und R₁₅ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe V/adsworth et al.jloc. cit.

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Zweckmäßig wird der betreffende aliphatisch Säureester mit dem Anion de3 Methylphosphonsäuredinethylesters, das can mit n-Butyllithiun erhält, kondensiert. Man arbeitet mit Säuren der allgemeinen Pormel _T

Il

HOOC-C-R₇

in Fora der niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester. Die Kethylester v/erden z.3. leicht durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan gewonnen.

Bedeutet R₇ beispielsweise den Rest

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während R, und R. von L₁ beide aus 7/asserstoff bestehen, so sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxy= essigsauren bekannt oder leicht zugänglich. Zu den bekannten Säuren gehören diejenigen mit folgenden Resten R-: Phenoxy, (o-,m- oder p-)Tolyloxy, (0-, m- oder p-)Xthylphenoxy, 4-Äthyl-o-tolyioxy, (0-, ei- oder p-)Propylphenoxy, (o-, m- oder p-)-iButylphenoxy, (o-, m- oder p-)Pluorphenoxy, 4-?luor-2,5-xylyloxy, (0-, e- oder p>Chlorphenoxy, (2,3-» 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy, (o-, ei- oder p-)-Trifluormethylphenoxy und (o-, m- oder pK'ethoxyphenoxy.

Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy-cder -(substituiert-Phenoxy)-propionsäuren leicht erhältlich und daher zur Herstellung der Säuren obiger i?om:el geeignet, worin einer der Reste E-

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■■*£

oder R. von L₁ Methyl bedeutet, während R₇ den Phenoxyre3t oder einen substituierten Phenoxyrest darstellt. Zu diesen 2-Phenoxy-oder 2-(substituiert,-Phenoxy)-propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R₇: p-Fluorphenoxy, (0-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-» 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3»5-)Dichlorphenoxy, (4- oder 6-)Chlor-o-tolyloxy, Phenoxy, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy und m-Tri= fluonnethylphenoxy.

Ferner sind zahlreiche 2-I.'ethyl-2-phenoxy- oder-2-(substi= tuiert-Phenoxy)-propionsäuren verfügbar, die sich zur Herstellung obiger Säuren eignen, bei welchen R, und R. von L₁ beide Methyl bedeuten, während R₇ der Phenoxyrest oder ein substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen Säuren gehören solche mit folgenden Resten R₇: Phenoxy, (0-, m- oder pj)-Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)-Dichlorphenoxy.

Andere phenoxysubstituierte Säuren können leicht nach bekannten Methoden hergestellt v/erden, z.B. durch .Villiamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer o(-halogensubsti= tuierten aliphatischen Säure oder eines Esters und Natrium= phenolat oder substituiertem Natriumphenolat. Das (T) -substituierte ITatriumphenolat wird z.B. mit der aliphatischen Qf-Chlorcarbonsäure oder ihrem Alkylester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen Formel erhält, die nach konventionellen Reinigungsverfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Ferner sind phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel, worin R₇ den Benzyl- oder einen substituierten 3enzylrest bedeutet, verfügbar.

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Sind R, und R. von L^ beide Wasserstoff, so stehen folgende Phenyl- oder(substituiert-Phenyl)T?ropionsäuren zur Verfügung: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o~, m- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlor= phenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4~)Dimethylphenyl- oder (2,3-2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenyl= propionsäure.

Bedeutet einer der Reste R, oder R. von L^ Methyl, so stehen 2-Methyl-3-phenyl- oder (substituiert^-Phenyl^propionsäuren mit folgenden Resten zur Verfugung: Phenyl, o-Chlorphenyl, (o- oder p-)Methylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl und (2,3-» 3,4- oder 4,5-)Dimethoxyphenyl.

Bedeuten beide Reste R, und R. Methyl, so stehen 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder (substituiertrPhenyl)-propionsäuren mit folgenden Resten zur Verfugung: Phenyl- und p-Methylphenyl.

Bedeutet einer der Reste R, und R. Fluor, so steht z.B. die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung.

Phenylsubstituierte Säuren (R^ = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung eines Gemischs aus der betreffenden hethyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzyl= Chlorid. Die Säure entsteht dabei wie folgt:

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HC-COOH

CH₂Cl

CH₂-C-COOH

Die Umsetzung verläuft glatt, gewöhnlich bei OC. Das Produkt wird auf konventionelle Weise isoliert.

Bedeutet R₇ einen n-Alkylrest, so sind zahlreiche entsprechende Säuren verfügbar.

Bedeuten beispielsweise R, und R. von L₁ beide Wasserstoff, so sind verfügbar die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure. Bedeutet einer der Reste R, oder R₄ von L₁ die Methylgruppe, so sind folgende 2-Methylalkan= säuren verfügbar: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure,

Heptansäure und Octansäure

Bedeutet einer der Reste R, oder

R. von L₁ Fluor, so sind folgende 2-Fluoralkansäuren verfügbar: Buttersäure, Pentansäure, .Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Säuren der obigen Formel, worin R- einen Alkylrest bedeutet»

von Ll '

und R, und R./Fluor darstellen, werden zweckmäßig aus den betreffenden 2-Oxoalkancarbonsäuren, das heißt Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octansäure, hergestellt. Die Umwandlung dieser 2-Oxoalkansäuren in die 2_t2— Difluoralkansäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Ver—

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wendung bekannter Fluorierungsmittel für Ketogruppen. Beispielsweise verwendet man zur Fluorierung mit Erfolg MoF/-«BF,.

Bedeutet R~ den 1-Butenylrest| so wird die Verbindung der Formel XXII aus der Verbindung XXI durch Umwandlung des 2ß-Carb« oxaldehyds XXI in die betreffende 2ß-(2~Formyl~trans-1~ äthenyl)-Verbindung und anschließende Grignard-Reaktion mit einem Reagens aus

CiB-BrC-CH=CH-C₀Hj-

hergestellt. Da^^ird die (3S)~3-Hydroxy-Verbindung entsprechend Formel XXII hergestellt, die man mit Collins-Rea= gene zur betreffenden Verbindung XXII oxidiert· Demgemäß wird nach dem Verfahren der JA-PA 0018-459 Jc( -Benzoyloxy-5ö^-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 <X~cyclopentanessigsäure- γ-lacton in das 3 o(-Benzoyloxy-5 ⁰^^-hydroxy-2ß-(2-formyl-trans-1-äthenyl)-1 Qf-cyclopentanessigsäure-y-lacton umgewandelt. Dieses Produkt wird dann mit dem vorstehend beschriebenen Grignard-Reagens umgesetzt und oxidiert.

Die Verbindung der Formel XXIII wird aus der Verbindung XXII durch Dihalogenierung und Dehydrohalogenierung gebildet φ Die Halogenierung erfolgt nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch Umsetzung der Verbindung XXII mit einem Reagens wie ζ·Β. einem N-Halogensuccinimid. Die Reaktion verläuft langsam und ist gewöhnlich nach 3 bis 10 Tagen beendet. Man kann auch die Molekulare Form des Halogenide (Hal)p in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder einem Gemisch aus Essigsäure und Natriumacetat) bei der Dehalogenierung einsetzen· Die Dehydrohalogenierung erfolgt durch Zusatz

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einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zum Ha« logenid". Als Aminbase eignet sich insbesondere Pyridin oder ein Diazobicycloalken, doch können auch andere Basen wie me» thanolisches Natriumacetat oder dergleichen verwendet werden.

Gegebenenfalls wird die Verbindung der Formel XXIII direkt aus der Verbindung XXI hergestellt unter Verwendung eines Wittig-Reagenses aus einem 1-Halogenphosphonat entsprechend dem vorstehend/beschriebenen Phosphonat. Die betreffenden Phosphonate sind bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Beispielsweise wird ein Phosphonat der vorstehend beschriebenen Art in das betreffende 1-Halogenphos= phonat umgewandelt, indem man molekulares Halogen in eine

^, organischen . _

Losung aus dem Phosphonat und einer starken/Base wie z.B. · Natriummethylat eintropft. In jedem Fall sind die H-öhlor= substituierten Zwischenprodukte bevorzugte Produkte der Formel XXIII, da sie zu PG-Zwischenprodukten führen, die nach dem Verfahren von Schema R leichter zwischen C-13 und C-H dehydrohalogeniert werden können.

Das auf obige Weise gebildete 1-Halogenphosphonat wird dann mit der Verbindung XXI_iwie am Beispiel der Herstellung der Verbindung XXII beschrieben,umgesetzt, wobei man die Verbindung der Formel XXIII erhält.

Bei jeder der beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbindung XXIII ist das gewünschte Produkt häufig durch das cis-Isomer verunreinigt. Bei der Ausführung der folgenden Verfahrensstufen empfiehlt sich die Verwendung von reinem Produkt der Formel XXIII, damit die Bildung komplizierter Stereoisomeren^gemische verhindert wird. Die Verbindung XXIII wird daher einem konventionellen Trennverfahren unterworfen

+) für die Herstellung der Verbindung XXII

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(z.B. Silikagelchromatograpliie), wobei man das reine Produkt erhält.'

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bizyklischen 3-Oxolacton XXIII durch Umwandlung der 3-Oxogruppe in den Rest H₅ gebildet.

Dieses bizyklische 3-Oxclacton wird in das bizyklische 3e£- oder 3ß-Hydroxylacton, in welchem M^

bedeutet, durch Reduktion und anschließende Trennung von und 3ß-Hydroxy-epimeren überführt. Zur Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carboxylgruppen, die weder Ester- oder Säuregruppen noch Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallbor= hydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkyl= fcorhydridij z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Falls eine Reduktion einer Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden muli, kann man auch Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butyl= boran) verwenden.

Zur Herstellung von am C-15 epimerjreinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung nach bekannten Methoden aus dem Gemisch entfernt, z.B. durch Silikagelchromatographie.

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Zur Umwandlung des bizyklischen 3-Oxolactons in die 3-Methoxy* verbindung wird die 3-Hydroxylgruppe des 3-Hydroxylactons nach bekannten Methoden alkyliert.

Diese Alkylierung erfolgt z.B. durch Umsetzung des 3-Hydroxy» lactons mit Diazomethan, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluorid-ätherat, Aluminiumchlorid oder Pluo-eborsäure), vergleiche Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., (1967), insbesondere Seite 191· Die Umsetzung erfolgt, indem man eine Diazomethanlösung in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit dem 3-Hydroxylacton vermischt. Die Reaktion verläuft bei etwa 25⁰C

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der 3-Hydroxyverbindung besteht in der Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. Methanol und Bortrifluorid-ätherat werden mit der 3-Hydroxyverbindung bei 25⁰C umgesetzt, wobei die Reaktion zweckmäßig dünnschichtenchromatographisch verfolgt wird.

Das 3-Oxolacton wird in das betreffende bizyklische (3RS)-3-Methyl-lacton, worin Mr ein Gemisch aus

CH

3OH,

darstellt, überführt durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens der Formel CH₅MgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, z.B.

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in bekannter Weise mit gesättigter wässrigen Ammoniumchloridlöeung.. Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine 3(RS)-3-Methyl-Verbindung besteht in der Umsetzung mit TrimethyIaIuminium.

Die bevorzugte Methode zur Trennung dieser (3RS)-3-Methyl-Epimeren besteht in der Trennung der betreffenden C-15-epi= meren P6-Methylester durch Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung auf vorstehend beschriebene Weise hergestellt. Die Verbindung der Formel XXVI wird dann aus der Verbindung XXV erhalten» indem man sämtliche freien Hydroxylgruppen auf vorstehend beschriebene Weise durch Schutzgruppen H₁₀ ersetzt. Die Verbindung der Formel XXVII wird aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet, z.B. Diisοbutylaluminium= hydrid bei -60 bis -70⁰C.

Schema B liefert ein Verfahren, nach welchem das Lactol der Formel XXXI (Herstellung siehe Schema A) in eine 3-oxa~14-halogen-PGF₁₀₍ -artige Verbindung XXXV überführt wird.

Die Verbindung der Formel XXXII wird aus dem Lactol XXXI durch Wittig-Reaktion mit einem (Alkoxymerthylen)triphenyl* phosphoran / worin R₂₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt, Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei 25⁰C unter Verwendung bekannter Methoden und Reagentien.

Die Verbindung der Formel XXXIII rfird durch Reduktion der Äthylengruppe in der die Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette gebildet. Man verwendet ein Reduktionsmittel _} das den Rest

+) der Formel R₂₂OOC-CH=P(C₆H₅),,

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Y nicht reduziert, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie TrisCtriphenylphosphinJrhodium-ClJ-chlorid. Es genügen milde Bedingungen^wie z.B. ein Druck von 1 bis 3 Atmosphären und eine Temperatur von O bis 40⁰C.

Der Alkohol der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXIII durch Reduktion gewonnen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid. Zweckmäßig verwendet man ein Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Die Verbindung der Formel XXXV wird durch eine Williamson-Synthese erhalten, wobei man den Alkohol XXXIV mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel HaI-(CHp) -COOR₁ kondensiert, worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt und g und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Kondensation erfolgt in Gegenwart einer Base, z.B. Butyl= lithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhy= drid oder Kalium-t.-Butylat. Vorzugsweise wird nur ein MoI= äquivalent Base verwendet. Der Ester wird in etwa 100$ stöchiometrischem Überschuß eingesetzt. Anstelle eines Halogenalkancarbonsäureesters ist auch ein Salz, z.B. Li= thiumchloracetat, brauchbar. Nach der Kondensation wird das Salz in bekannter Weise in die Verbindung XXXV überführt. Die Kondensation wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulf= oxid oder Hexamethylphosphoramid ausgeführt.

Schema C zeigt ein Verfahren, nach welchem ein Lactol der Formel XLI in die betreffende 5-°xa-14-halogen- PGF^-artige Verbindung XLIII überführt wird. Der Alkohol XLII wird durch Reduktion des Lactols XLI gewonnen* z.B. mit wässrigmethanolischem oder äthanoÜ3chem Natriumborhydrid. Alternativ und bevorzugt wird die Verbindung der Formel XLII durch

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einstufige Reduktion des lactons XXVI gewonnen, z.B. mit lithiumäluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von O bis 35°C. Zur Herstellung der Verbindung XLIII dient eine V.'illiamson-Synthese. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel XLII mit einem Halogen= alkancarbonsäureester der Formel

Hai-(CH₂) -CH₂-COOR₁

umgesetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutetjund g die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat.

Alternativ und bevorzugt verwendet man einen 4-Broinalkancar= bonsäureorthoester. Derartige Reagentien sind verfügbar oder werden nach bekannten Methoden hergestellt, z.B. aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend beschrieben.

Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Sie verläuft glatt bei -20 bis 50⁰C, wird jedoch bevorzugt bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung XLIII nach bekannten Methoden gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Schema D liefert ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel LI in die 4-öxa-14-halogen-PGF_lo, -artige Verbin-

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dung LVIII oder die cis-4» i-d-idefciydro-H-halogen-PGP-Q/-artige Verbindung LIX überführt wird.

Die Verbindung der Formel LI ergibt durch Kondensation das Enol LII. Für diese Umsetzung eignet sich ein Hydrocarbyl= oxy- und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base^ wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium^bei niedriger Temperatur, z.B. vorzugsweise unterhalb -10⁰C, hergestellt. Das Lactol LI wird mit diesem Reagens vermischt,und die Kondensation verläuft dann glatt im Temperaturbereich von -30 bis +3O⁰C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für bevorzugte Alkoxymethylentriphenylphosphorane sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, SrButoxy-, und t-Butoxymethylentriphenylphosphoran. Zu den verschiedenen Hydrocarbyloxymethylentriphenylphosphoranen, die die Alkoxy» methylentriphenylphosphorane ersetzen können und daher zur Herstellung der Zwischenprodukte LII, bei welchen R₂g einen Hydrocarbylrest bedeutet, geeignet sind, gehören die Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphospho= rane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphos=* phorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, 1-Methyl-3-phenylpropyl= oxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphetioxy-methylene triphenylphosphoran; s« a. Organic Reactions, 3d. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965). Die Enol-Zwischenprodukte LII werden dann zu den Lactolen LIII

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hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Als Verdünnungsmittel eignet sich Tetrahydrofuran,* die Reaktionstemperaturen betragen 10 bis 10O⁰C. Die Hydrolysenzeit wird teilweise von der Hydrolysentemperatur bestimmt. Bei Verwendung von Essigsäure/V/asser/Tetrahydrofuran bei etwa 6O⁰C reichen mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse aus.

Die Verbindung der Formel LIV wird dann aus der Verbindung LIII durch Oxidation dieses Lactols zum Lacton gewonnen. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silberoxid als Oxidationsmittel, unter anschließender Behandlung mit Pyridinhydrochlorid.

Das Lacton LIV kann dann in den Äther LV überführt werden durch Umwandlung freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R^q, wobei man die vorliegend beschriebenen Methoden anwendet.

Sodann wird die Verbindung der Formel LVI aus der Verbindung LV durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt. Man verwendet z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, wie vorstehend bereits zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen beschrieben. Die Lactone LVI werden dann zur Herstellung der Verbindungen LVIII oder LIX eingesetzt.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel LVIII wird das Lactol LVI zunächst durch Reduktion in die Verbindung LVII umgewandelt. Die Verbindung LVII wird dann durch Williamson-Synthese in die Verbindung LVIII überführt. Die Methoden zur

Umwandlung der Verbindung LVI —J-LVII sowie von LVII > LVIII

sind analog zu denjenigen für die Umwandlung der Verbindung XLI

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zur Verbindung XlII und dann zur Verbindung XLIII, die weiter oben beschrieben wurden.

Auf diese Y/eise wird die 4-OXa-PGP₁ ^ -artige Verbindung LVIII erhalten.

Die Verbindung der Formel LIX wird aus der Verbindung LVI durch V/ittig-Alkylierung mit dem betreffenden (W -Carboxy= alkyl)triphenylphosphoniumbromid HOOC-CH₂-(CH₂J^-CH₂-P (C₆H₅),, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt in bekannter Weise, indem man zunächst das (ix)-Carboxyalkyljtriphenylphosphoniumbromid mit Natrium= dimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol der Formel LVI zusetzt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung nach den nachstehend beschriebenen Methoden in einen Rest R^ überführt. Dabei erhält man die cis-4,5-diäehydro-PGF_1£^ artige Verbindung LIX.

Schema E liefert ein Verfahren, wonach eine Verbindung der Formel LXI in die betreffende 14-halogen-PGF_2c^ - oder 11-deoxy-14-halogen-?GF_2cY -artige Verbindung LXII oder 14-halogen-PGF₁₀i - oder 1 i-deoxy-14-halogen-PGF^-artige Verbindung LXIII überführt wird.

Die Verbindung der Formel LXII wird aus der Verbindung LXI mit dem betreffenden (ά> -Carboxyalkyl)triphenylphosphonium= broraid HOOC-(CH₂Jg-CH₃-P(C₆H₅J₃Br und durch anschließende Umwandlung des Wasserstoffs der Carboxylgruppe in einen Rest R₁ hergestellt, wie oben beschrieben wurde. Die Verbindung der Formel LXIII wird dann aus der Verbindung LXII durch katalytische Hydrierung der cis-5,6-Doppelbindung

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-JOiT-

gebildet, wobei man bekannte Hydrierungsverfahren anwendet, z.B. Verwendung von Metallkatalysatoren unter Wasserstoffatmosphäre. Die Umsetzung ist beendet, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff pro Äquivalent prostaglandinartiger Verbindung aufgenommen wurde. Hierbei erhaltene Verbindungsgemische werden zweckmäßig durch Silikagelchromatographie getrennt.

Schema F liefert ein Verfahren, wonach die prostaglandinartigen Zwischenprodukte der Schemata B, C, D und JC in die entsprechenden 14-Halogen-PGP-, 1i-Deoxy-14-halogen-PGF-, 14-Halogen-PGE-, "!i-Deoxy-14-halogen-PGE-, 14-Halogen-PGA- oder 14-Halogen-PGB-Verbindungen überführt werden.

Die Verbindung der Formel IXXI wird wie vorstehend beschrie-

PGE-artige
ben hergestellt. Die/Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Oxidation nach bekannten Methoden gebildet, z.B. unter Verwendung von Jones-Reagens. Die Verbindung LXXIII wird aus der Verbindung LXXI oder Verbindung LXXII durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten. Die Hy= drolyse erfolgt, wenn man die Verbindung z.B.· mit Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure wie vorstehend beschrieben vermischt.

Die Verbindung der Formel LXXIV wird aus der Verbindung LXXIII durch Umwandlung des Rests R- in die Methylestergruppe gebildet, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die C-15-Epimeren werden voneinander getrennt, wobei man die Verbindung LXXV erhält.

Die Verbindung der Formel LXXVI, die durch die Formel LXXIII wiedergegeben wird, wenn M₅ aus den einzelnen C-15-Epimeren besteht, wird fakultativ aus der Verbindung LXXV durch Um-

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Wandlung des Methylesters in einen Rest R₁ gebildet.

'Die Verbindung der Formel LXXVII wird aus der Verbindung IXXVI, v/orin M^g =0 bedeutet, durch Carbonylreduktion erhalten, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die Verbindungen LXXVIII und LXXIX werden aus der Verbindung LXXVI, worin M«g Q bedeutet, durch saure oder basische Dehydratisierung gebildet, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Die Verbindung der Formel LXXVIII kann auch aus der Verbindung LXXVI, worin Rg die Hydroxylgruppe bedeutet, durch Acetylierung mit Acetanhydrid gebildet werden, wobei man

artige

das entsprechende, sehr instabile PGE-V11, rS-Diacetat erhält, worauf eine Silikagelchromatographie angeschlossen wird. Das PGE-artige 11,15-Diacetat zersetzt sich dabei spontan zum PGA-artigen 15-Acetat, das hydrolysiert wird unter Bildung des PGA-artigen Produkts LXXVIII. Gegebenenfalls kann man jedoch das 11,15-Diacetat auch bei Raumtemperatur stehenlassen, wobei die spontane Zersetzung gewöhnlich nach 1 bis 5 Tagen erfolgt ist.

Die vorstehend genannten sauren Dehydratisierungen werden nach bekannten Methoden zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe Pike, et al., Proceedings of the Nobel Symposium II, Stockholn (1966), Interscience Publishers, New York, S. 162-163 (1967); und GB-PS 1 097 533. Zu dieser Dehydratisierung verwendet man Alkancarbonsäurenmit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, sind insbesondere in Gegenwart eines löslichmachenden Verdünnungsmittels,wie Tetrahydrofurane^ Reagentien für diese sauren Dehydratisierungen

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brauchbar. Die Verwendung von Mineralsäuren kann jedoch zu einer teilweisen Hydrolyse der Estergruppe in der PGE-Verbindung LXXVI führen.

Die erwähnten basischen Dehydratisierungen oder Doppelbindungswanderungen (das heißt Umwandlung von PGA-artigen Verbindungen in PGB-artige Verbindungen) v/erden nach bekannten Methoden zur Dehydratisierung oder Doppelbindungswanderung bei bekannten Prostansäurederivaten ausgeführt, vergleiche Bergstrom, et al., Journal of Biological Chemistry 238, 3555 (1963)· Man verwendet Basen, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus V/asser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Alkanols. Das Reagens wird in diesem Reaktionsmedium gehalten, bis das Ausgangsina te rial vollständig umgesetzt ist, was man an der charakteristischen Ultraviolett-Absorption der PGB-artigen Verbindung bei 278 mu erkennt.

Sollen in den obigen Verfahren C-15-tertiäre Alkohole hergestellt werden (das heißt R₅ bedeutet Methyl), 30 ist die Verwendung von Schutzgruppen nicht erforderlich. Die betreffenden Stufen der Einführung und Hydrolyse von Schutzgruppen können daher bei diesen Verfahren vorzugsweise weggelassen werden.

Bestimmte (3RS)-3-Methyl-lactone gemäß Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (3S)-oder (3R)-Epimeren zerlegt werden. Ist eine derartige Trennung möglich, so wird dieser Weg bevorzugt. Die Trennung wird also ausgeführt und

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M_c bedeutet dann
5

"OH

CU₃ OH
und Mg

CH₃ "

wobei R₁₀ eine Schutzgruppe ist. Das Trennverfahren gemäß

Schema P (Formel LXXIII HJCXV) entfällt, wenn die eventuelle

Lactontrennung stattgefunden hat.

Will man eine cis-'ijS-didehydro-lJl-halogen-PGF^- oder cisi»,5-didehydro-ll-deoxy-l4-halogen-PGF_1{^-artige Verbindung nach dem Verfahren von Schema D herstellen, so kann man die Wittig-Alkylierung (LVI—»LIX) auch mit dem Lactol LIII (statt dem Lactol LVI) ausführen, wobei Oxidation, Verätherung und Reduktion gemäß Schema D (LIII >LVI) entfallen.

Die Schemata G₁ H, I und J liefern Verfahren zur Herstellung von J-uxa-^jT-inter-m-phenylen-AtSjß-trinor- oder 3,7-ioterm-phenylen~4,5»6~trinor-PG-artigen Zwischenprodukten. Gemäß den Schemata G und H bedeutet R₇ vorzugsweise -(CHp)_1n-CH- oder

worin m, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

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Die Schemata I und J liefern ein Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen, bei denen R₇ vorzugsweise CiS-CH=CH-CH₂-CH₃ oder

bedeutet. Nach den Schemata G bis J erhält man somit die Zwischenprodukte zur Herstellung sämtlicher Inter-m-phenylen-PG-Verbind ungen.

Sowohl die endo- wie die exo-Porm des Bicyclohexens LXXXI gemäß Schema G sind verfügbar oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, sowohl in razemischer wie enan= tiomer reiner Form, vergleiche die US-PS 3 711 515. Sowohl das endo- wie das exo-Ausgangsmaterial ergibt die Endprodukte der Formel XCIII nach dem Verfahren von Schema G.

Das Oxetan LXXXII wird durch Umsetzung des bizyklischen He= xens LXXXI rait einem Aldehyd der Formel

HC

erhalten 1 worin Rg^ einen Carboxyacylrest der Formel

^B64°-

bedeutet, wobei Rg. Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, ist.

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Die obigen Benzaldehyde sind verfügbar oder leicht nach be kannten Methoden herstellbar. Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Formel sind:

HC // \\ jj

O-C-CH3,

O-C-C4H9,

Die Bildung des Oxetans LXXXII erfolgt durch Photolyse eines Gemische aus dem Bicyclohexen und dem Aldehyd in einem Lösungsmittel. Das Bicyclohexen wird vorzugsweise in einem Überschuß über das molare Äquivalent von beispielsweise der 2- bis 4-fachen stöchiometrisch äquivalenten Menge angewandt. Als Lösungsmittel verwendet man eine photochemisch inerte organische Flüssigkeit, z.B. flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan oder Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Normalbedingungen, z.B. 25⁰C, kann jedoch innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von etwa -78⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen. Die Bestrahlung erfolgt mit Quecksilberdampflampen von nie-

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drigem oder mittlerem Druck, beispielsweise mit einem Peak bei 3500 A . Derartige Lichtquellen sind erhältlich bei der The Southern New England Ultraviolet Co., Jäiddletown, Conn. Man kann auch Lampen verwenden, die ein breites Spektrum emittieren, das filtriert werden kann, so daß nur Licht von λ ~3OOO-37OO Abliefert ^WMne Übersicht über Photolysen gibt D.R.Arnold in "Advances in Photochemistry", Bd. 6, W.A. Noyes et al., Y/iley-interscience, New York, 1968, S. 301-423.

Verbindung der Die Aufspaltung des Oxetanrings unter Bildung der .Formel LXXXIII aus der Verbindung LXXXII erfolgt mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder eines Alkohols. Bevorzugt wird Lithium in Äthylamin oder Natrium in Äthyl= alkohol, vergleiche L.J. Altman et al., Synthesis 129 (1974). Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung über einem inerten Metallkatalysator, z.B. Palladiuri/Kohle, in Äthylacetat oder Äthanol erfolgen.

Die Verbindung der FormelLXXXIV wird aus dem Diol LXXXIII gebildet, indem man vorzugsweise die beiden Hydroxylgruppen durch Carboxyacylgruppen/Rg.,, das heißt (siehe weiter oben)

blockiert. Beispielsweise wird das Diol mit einen Säureanhydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in einem tertiären Amin umgesetzt. Besonderι bevorzugt ist Pivaloyl= Chlorid in Pyridin.

Andere zu dieser Umwandlung geeignete Carboxyacylierungsmittel

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-1Ö9-

■A4i. 270A933

sind bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Hierzu gehören die Carboxyacylhalogenide und vorzugsweise die Chloride, Bromide oder Fluoride, das heißt Verbindungen der Formeln R₆₄C(O)Cl, R₆₄C(O)Br oder R₆₄C(O)F, und Carbon= Säureanhydride der Formel (R₆₄CO)₂O, worin R₆₄ die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt wird ein Säureanhydrid. Beispiele für geeignete Säureanhydride sind Acetanhydrid, Propionsäureanhy_rdrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäurean= bydrid, Nonansäureanhydrid, Tridecansäureanhydrid, Stearinsäureanhydrid, Mono- Di- und Trichloressigsäureanhydrid, 5-Chlorvaleriansäureanhydrid, 3-(2~Bromäthyl)_4»8-dimethyl= nonansäureanhydrid, Cyclopropanessigsäureanhydrid, 3-Cyclo= heptanpropionsäureanhydrid, "^-Cyclopentantridecansäurean= hydrid, Phenylessigsäureanhydrid, 2- oder 3-Phenylpropion= säureanhydrid, 13-Phenyltridecansäureanhydrid, Phenoxyessig= säureanhydrid, Benzoesaureanhydrid, o-, m- oder p-Brombenzoe= säureanhydrid, 2,4- oder 3»4-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Trifluormethylbenzoesäureanhydrid, 2-Chlor-3-nitrobenzoe= säureanhydrid, o-, m- oder p-Nitrobenzoesäureanhydrid, ρ-, m- oder p~Tolu\jlsäureanhydrid, 4-Methyl-3-nitrobenzoesäure= anhydrid, 4-Octylbenzoesäureanhydrid, 2-, 3- oder 5-Biphenyl= carbonsäureanhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäureanhydrid, 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhj'drid und 1- oder 2-Naphthoesäureanhydrid. Die Wahl des Anhydrids hängt vom Rest R₆₄ im acylierten Produkt ab. Soll R₆₄ Methyl sein, so verwendet man Essigsäureanhydrid, hingegen,wenn R₆₄ der 2-Chlorbutylrest sein soll, so verwendet nan 3-CW.orvalerian= säureanhydrid ·

Bedeutet R₆₄ Wasserstoff, so wird aus dem Rest

Il

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der Pormylrest. Die Formylierung erfolgt nach bekannten Verfahren, -z.B. durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure oder mit Formylimidazol, siehe z.B. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S. 4 und (1967) und dortiger Literaturnachv/eis. Ferner kann man das Diol LXXXIII auch mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Ameisensäureäthylester umsetzen.

In Formel LXXXIV kann Rgg auch eine Schutzgruppe einschließlich des Benzoylrests, eines substituierten Benzoylrests, monoveresterten Phthaloylrests oder substituierten oder unsubstituierten Naphthoylrests sein. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden bekannte Methoden angewandt. So wird eine aromatische Säure der Formel Rg,OH, worin Rg, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der Verbindung LXXXIII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel wie z.B. Schwefel säure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rg.COjoO, z.B. Benzoesäureanhydrid.

Vorzugsweise wird jedoch ein Acylhalogenid, z.B. der Formel Rg-Cl verwendet, etwa Benzoylchlorid, das mit der Verbindung der Formel LXXXIII in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt wird. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen nach bekannten Verfahren erfolgen. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet, z.B. 20 bis 6O⁰C und ϊη-Berührung-Sringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform. Das Acylierungsmittel wird

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in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß eingesetzt.

Als Beispiele für Reagentien, die einen Rest Rg, für die Zwecke der Erfindung bereitstellen, wird auf die Diskussion über den Einsatz von Acylschutzgruppen verwiesen.

Das Acetal der Formel LXXXIV wird durch saure Hydrolyse i_n an sich bekannter Art in den Aldehyd LXXXV überführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure oder dergleichen verwendet. Man arbeitet mit Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXXXV in die Verbindung LXXXIX kann R₆₆ fakultativ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der nachstehend definierten Art sein. Zur wirksamen Auswertung des Wittig-Reagenses ist Rg,- vorzugsweise eine Schutzgruppe. Wurde eine Verbindung LXXXIV mit Rgg = V/asserstoff verwendet, so besitzt das Zwischenprodukt LXXXV ein V/asserstoff atom anstelle des Restes Rg_ß. Soll R₆^ eine Schutzgruppe sein, so kann diese leicht vor der Umwandlung LXXXV —>· LXXXVI geliefert v/erden durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien der nachstehend diskutierten Art.

Die Schutzgruppe Rgc ist eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom von Hydroxylgruppen e'rsetzt, von den bei den folgenden Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen wird und mit diesen nicht so reaktionsfähig ist wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch V/asserstoff ersetzt werden kann.

Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydro=

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pyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest (vergleiche Corey et al.,'J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971)).

Als besonders brauchbar erwiesen sich'(a) Carboxyacylreste im Rahmen von Rg3» das heißt der Acetylrest, ferner der Benzoylrest, Naphthoylrest und dergleichen, (b) Schutzgruppen R₁₀ und (c) Reste der Formel -Si(G₁),, worin G₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Beim Ersatz der Y/asserstoffatome von Hydroxylgruppen durch Carboxyacyl-Schutzgruppen werden bekannte Methoden verwendet. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen wurden am Beispiel des Rests Rgo der Verbindung LXXXIV diskutiert.

Bei Schutzgruppen R₁₀ werden entsprechende Reagentien und Reaktionsbedingungen der vorstehend beschriebenen Art angewandt.

Ist die Schutzgruppe ein Silylrest der Formel -Si(G₁),, so v/ird die Verbindung der Formel LXXXIV nach bekannten Methoden in ein Silylderivat LXXXV überführt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die iür diese Umwandlung erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe ζ·Β. Post "Silicones and Other Silicon Compounds," Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949)· Diese Reagentien werden in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis +50 C eingesetzt. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete trisubstituierte Monochlorsilane sind unter anderen Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutyl= silan, Chlortriphenylsilan, Chlortris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzylchlorsilan. Man kann

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auch ein Chlorsilan zusammen mit dem betreffenden Dieilazan verwenden. Beispiele für weitere Silylierungsmittel, die zur Herstellung der Zwischenprodukte LXXXV geeignet sind, sind Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-Tri= methylsilyldiäthylamin, 1,1,i-Triäthyl-NjN-dimethylsilylamin, N,N-Diisopropyl-1,1,1-tri-methylsilylamin,. 1,1,1-Tributyl-Ν,Ν-dimethylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-N,N,1,1-tetramethylsilylamin, N-Benzyl-N-ätbyl-1,1,1-trimethylsilylamin, N,N,1,1-Tetramethyl-1-phenylsilyl= amin, N,H-Diäthyl-1,1-dimethyl-i-phenylsilylamin, N₁N-Di= äthyl~1-methyl-1,1-diphenylsilylamin, N,N-Dibutyi-1,1,1-tri« phenylsilylamin und 1-Methyl-N,N,1,1-tetraphenylsilylamin.

Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel LXXXV in die Verbindung LXXXVI wird die Aldehydgruppe durch Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel

¹I

I
•*CH⁼ C Rc Tt ·* C ""R™

überführt. Man verwendet hierzu ein Phosphoniumsalz, das aus einem organischen Chlorid oder Bromid der Formel

Cl^CH-C-R₇

f..

Br-CH-C-R₇

worin L₁, R₇ und Rc·* die vorstehend angegebene Bedeutung ha ben 1 hergestellt wurde. Derartige Chloride und Bromide sind

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bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B.'die DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird z.B. auf die US-PS 3 776 941 und dortigen Literaturnachweis verwiesen.

Die Verbindung der Formel LXXXVII wird gegebenenfalls durch Entblockierung erhalten. Ist Rgg ein gehinderter Carboxy= acylrest, so wird Rgg an der phenolischen Hydroxylgruppe durch Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhydroxid im Ä'tha= nol/Wasser selektiv durch Wasserstoff ersetzt. Anstelle von Äthanol können auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet v/erden, z.B. 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die selektive Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei -15 bis 25⁰C. Höhere Temperaturen können angewandt werden, dabei geht die Selektivität jedoch etwas zurück.

Die totale Hydrolyse der Schutzgruppen Rgg der Verbindung LXXXVI erfolgt, wenn Rgg ein Carboxyacylrest ist, mit einem Alkalialkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Natriummethylat in Methanol,bei einer Temperatur von 25 bis 50⁰C. Bedeutet R₆^ einen Trialkylsilylrest, so kann man wässrige Säure oder Base bei 25 bis 50⁰C anwenden.

(vf*l. Schema G) Zur Herstellung der Verbindung der Formel LXXXVIIl/dient eine Williamson-Synthese. Das Phenol der Formel LXXXVII wird mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel HaI-(CH₂) -COOR₁, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und g und R« die vorstehend angegebene Bedeutung haben, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylme= thyllithium, Natriumhydrid, Kalium-t-butylat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.

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Die Umsetzung der Verbindung der Formel LXXXVIII zur Verbindung LXXXIX erfolgt nach einer von mehreren bekannten Methoden, vergleiche die US-PS 3 711 515· Das Alken der Formel LXXXVIII wird zum Glycol LXXXIX hydroxyliert. Ein für diesen Zweck geeignetes Reagens ist Osmiumtetroxid, z.B. in Verbindung mit N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxid-Komplex (vergleiche Fieser et al·, "Reagents for Organic Synthesis",

S. 690, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967)). Zur

dann Herstellung des Produkts XC . atehen mehrere Methoden zur Verfügung. Gemäß einer Methode wird das Glycol in einen Bisalkansulfonsäureester überführt, der dann in bekannter Weise zur Verbindung XC hydrolysiert wird (vergleiche z.B. die DOS 1 936 676, Derwent Farmdoc No. 6862R). Eine weitere Methode geht über das Diformiat unter Formolyse des Glycols (vergleiche die US-PS 3 711 515).

Ein weiteres Verfahren führt über einen zyklischen Orthoester« In diesem Fall wird das Glycol LXXXIX mit einem Orthoester der Formel

OR₇₅

R74-C—OR₇₅
OR₇₅

worin R₇₄ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit . 0 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, und R₇₅ Methyl oder Äthyl darstelleny.¹¹^^ erhält damit einen zyklischen Orthoester der Formel

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ReeQ

0-(CHa)₀-COOR₁

CH CR₅₃-C-R₇

worin g, R₁, R„, Rgg» R » ^75» ^Li ^{und κ}γ ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion verläuft glatt in einem Temperaturbereich von -50 bis +10O⁰C, obgleich zweckmäßigkeitshalber Temperaturen von 0 bis +50⁰C im allgemeinen bevorzugt werden. Man verwendet 1,5 bis 10 MoI= äquivalente des Orthoesters, zusammen mit einem sauren Katalysator. Die Katalysatormenge ist gewöhnlich ein kleiner Bruchteil des Glycolgewichts, z.B. etwa VJo. Zu typischen Katalysatoren gehören Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure« Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Äthyl= acetat oder Diäthyläther. Sie ist gewöhnlich nach wenigen Minuten beendet und wird zweckmäßig dünnschichtenchromaogra= phisch (basische Silikagelplatten) verfolgt.

Die Orthoester-Reagentien sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar, siehe z.B. S. M. McElvain et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 1925 (1942)} wobei vom entsprechenden Nitril ausgegangen wird. Beispiele für brauchbare Orthoester sind: Trimethylorthoformiat, Triäthylorthoacetat, Triäthyl-

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orthopropionat, Trimethylorthobutyrat, Irimethyiorthovalerat, Trimethylorthooctanoat, Trimethyl-orthophenylacetat und Tri= methyl-ortho-(2,4-dichlorphenyl)acetat. Bevorzugt werden diejenigen Ester, bei denen R-, einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere solche, bei denen R₇₄ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Der zyklische Orthoester wird dann mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt, wobei man einen Dioldiester der Formel

ReeQ ZHz-^^-O- (CHs)₉-COOR₁

OCHO H" 2>C^- C-R₇

R53 OCR₇₄ Il W L₁ 0 ■ ·

erhält, worin g, R₁, Ry, R53» ^55 und L^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Unter wasserfreier Ameisensäure wird Ameisensäure mit nicht mehr als O,5?6 Wasser verstanden. Die Reaktion erfolgt mit einem Überschuß an Ameisensäure, der als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Auch Lösungsmittel können vorhanden sein, z.B. Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyläther, gewöhnlich in nicht mehr als 20 Volumen-^ der Ameisensäure, ferner können organische Säureanhydride vorliegen, z.B. Essigsäure= anhydrid, oder Alkylorthoester, z.B. Trimethylorthoformiat, die als Trocknungsmittel für die Ameisensäure dienen. Die Reaktion verläuft innerhalb eines breiten Temperaturbereichs, wird jedoch zweckmäßig bei etwa 20 bis 30⁰C ausgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 10 Minuten beendet.

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Schließlich wird der Dioldiester nach bekannten Methoden in das Produkt XG überführt, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele für Basen sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumalkoxide einschließlich der Methoxide und Äthoxide. Die Umsetzung wird zwecknäßig in einem Überschuß des SoI= volyse-Reagenses, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Der Temperaturbereich liegt bei -50 bis 10O⁰C. Die zur Beendigung der Reaktion benötigte Zeit hängt von dem Rest R₇. und der Base ab. Sie beträgt im Pail von Alkalicarbonaten wenige Minuten, wenn R₇₄ Wasserstoff ist, hingegen bis zu mehreren Stunden, wenn Ry^ beispielsweise den Äthylrest bedeutet.

Dauert die Solvolyse zu lang oder werden die Bedingungen zu scharf, so wird häufig die Estergruppe R₁ entfernt. Sie ist Jedoch nach bekannten Methoden leicht ersetzbar, wobei auf die nachstehende Behandlung dieser Reaktion verwiesen wird.

Die Verbindung der Formel XCl wird aus der Verbindung XC durch Oxidation der C-15-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe hergestellt. Mit Vorteil verwendet man in bekannter Weise 2,3-Dichlor-5,6~dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid (vergleiche Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Ϊ. S. 215t 637 und 731). Man erhält die Verbindung XCI aus der 15-Oxoverbindung durch Ersatz der Wasserstoffatome an den C-9- und C-11-Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen Rgc· Dabei v/erden bekannte Methoden angewandt, siehe Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, 111. (1968) und die Erläuterungen zur Einführung der Schutzgruppen B₁₀. Die für derartige Umwandlungen erforderlichen Silylie=

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rungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe Post, "Silicones and Other SiIi= cone Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1949).

Die Verbindung der Formel XCII wird aus der Verbindung XCI nach dem Verfahren von Schema A zur Herstellung der Verbindung XXIV aus der Verbindung XXII und anschließende Hydro= lyse der Silylgruppen, z.B. mit verdünnter wässriger Essigsäure in einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel wie Ätha= nol (ausreichend zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs) hergestellt. Bei 25⁰C ist die Hydrolyse gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden beendet. Sie wird vorzugsweise in Ineviatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.

Die Verbindung der Formel XCIII wird aus der Verbindung XCII durch Trennung der 15-Methyl-epimeren gebildet. Die Trennung erfolgt nach vorstehend beschriebenen Methoden für den angegebenen Zweck (z.B. Dünnschichtenchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie) .

Schema H zeigt Verfahrensstufen, nach welchen das Bicyclo= hexen XCVI zunächst in ein Oxetan (Formel XCVII) mit voll entwickelter Seitenkette, z.B.

Z₃(CHs)₉-COOR₆₉

worin Z-, die Oxa- oder Methylengruppe bedeutet, und schließlich in die Verbindung CIV umgewandelt wird.

Zur Umwandlung der Verbindung XCVI in die Verbindung XCVII

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rerwendet man einen Aldehyd der Formel

Z3-(CH₂)_g-C00R_eg

worin Z, und R^g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Derartige Aldehyde sind verfügbar oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar^wie z.B. die Verbindung

0-CH₂-COOC₂H₅

Die Bedingungen für diese Umwandlung sind im wesentlichen die gleichen wie in der betreffenden Verfahrensstufe von Schema G (das heißt LXXXI —> LXXXII). Danach erfolgt die Herstellung der Verbindung CI analog und unter den gleichen Bedingungen wie die betreffenden Stufen gemäß Schema G (das heißt LXXXII > LXXXVI).

Die Umwandlung CI —>■ CIV erfolgt -dann auf ähnliche Weise, wobei man analoge Reagentien und Reaktionsbedingungen wie in den betreffenden Stufen gemäß Schema G anwendet.

Schema I zeigt die Verfahrensstufen, nach welchen ein Aldehyd der Formel CVI, hergestellt gemäü Schema K, in ein 17,l8-Tetrahydro-(Formel CIX) und 17,18-Didehydrc-PG-Zwischenprodukt (Formel CX) überführt wird. Gemäß Schema I verwendet man ein Wittig-Reagens aus einem Phosphoniur.salz eines Halogenalkine der Formel

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41/.

^L1

Br-CHR₅₅-C-CSC-CH₂CH₅

worin Rc-z und L- die vorstehend angegebene Bedeutung haben (siehe z.B. U. Axen et al., Chem. Comm. 1969, 303, und loc. cit. 1970, 602), zur Überführung von CVI—»-CVII.

In den weiteren Reaktionen, die zur 17»18-Tetradehydroverbindung CIX führen, werden ähnliche Reagentien und Reaktionsbedingungen wie bei den Umsetzungen gemäß Schema H angewandt.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel CZX. in die Verbindung CX erfolgt durch Hydrieren mit einem Katalysator, der nur die Hydrierung der -C=C-Bindung zur cis-CH=CH-Bindung katalysiert, siehe z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 566-567, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967). Bevorzugt wird Lindlar-Katalysator in Gegenwart von Chinolin, vergleiche Axen,loc. cit.

Schema J liefert ein Verfahren, nach welchem man ein PG-artiges Zwischenprodukt der Formel CXI (hergestellt gemäß Schema G oder H) in die i6~Phenoxy-Verbindung CXIV überführen kann.

Die Verbindung der Formel CXII wird aus der Verbindung CXI durch Spaltung der 13»14-trans-Doppelbindung, zweckmäßig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse erfolgt, indem man trockenen Sauerstoff, der etwa 3$ Ozon enthält, durch ein

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-VZ-

Gemisch aus der Verbindung CXI und einem geeigneten nichtreagierenden Verdünnungsmittel leitet. Mit Vorteil verwendet man η-Hexan. Das Ozon kann unter Anwendung bekannter Metho= den hergestellt werden, siehe z.B. Pieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. (1967), S. 773-777· Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis sich die Reaktion als beendet erweist, z.B. gemäe Silikagel-DUnnschichtenchromatogramm, oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Lösung von Brom in Essigsäure nicht mehr rasch entfärbt.

Die Verbindung der Formel CXIII wird aus der Verbindung CXII hergestellt unter Verwendung eines Phosphonats der Formel:

I fir - ^JT);

(Ri₅O)₂P-CH₂-C-C-O-

worin R.r, L-, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Phosphonate dieser Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe den Begleittext zu Schema A bezüglich der Herstellung sowie der Reaktionsbedingungen für die Wittig-Reaktion. Die Verbindung der Formel CXIV wird aus der Verbindung CXIII durch Umwandlung der 15-Oxogruppe in einen Rest M₁ hergestellt, wobe'i man die in Verbindung mit den Schemata G und H beschriebenen Methoden anwendet.

Gegebenenfalls kann man das Verfahren von Schema J auch anwenden zur Einführung verschiedener anderer Reste R- in Verbindungen der Formel CXII, indem man die betreffenden

on-Phosphate verwendet.

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Das Schema K liefert ein Verfahren zur Umwandlung des bizyklischen Lactonaldehyds der Formel CXXI in das PGF₂^ -artige Zwischenprodukt CXXIV, das nach den Verfahren von Schema 1 zur Herstellung neuer 13114-didehyelTO-PGFp₀. -artiger Verbindungen gemäß der Erfindung dient.

Die Verbindung der Formel CXXI ist bekannt. Sie ist entweder in einer der beiden reinen enantiomeren Formen oder als Gemisch aus beiden Enantiomeren erhältlich. Die. Verbindung der Formel CXXII wird aus der Verbindung CXXI analog wie die Verbindung XXIII aus der Verbindung XXI gemäß Schema A hergestellt. Man verwendet somit allgemein bekannte Methoden. Die Verbindung der Formel CXXIII wird dann aus der Verbindung CXXII analog der Verbindung XXXV aus der Verbindung XXXI (Schema B), der Verbindung XLIII aus der Verbindung XLI (Schema C), der Verbindung LVIII oder LIX aus der Verbindung LI (Schema D) oder der Verbindung LXIII aus der Verbindung LXI (Schema E) hergestellt. Die Verbindung der Formel CXXIV v/ird dann aus der Verbindung CXXIII gebildet, indem man zunächst die Schutzgruppen R^₀ hydrolysiert (unter An- Wendung der vorstehend beschriebenen Verfahren), worauf man die C-15-Epimeren trennt, wenn R,- die Methylgruppe bedeutet. Man wendet vorstehend beschriebene Methoden an, z.B. Silika= gelchromatographxe oder Kochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Nach dem Verfahren von Schema F werden die verschiedenen, gemäß den Schemata G, H, I, J oder K hergestellten PGF^ oder 11-OeOXy-PGF₁^ -artigen Verbindungen in die betreffenden PGE- oder 11-deoxy-PGE-, PGF_ß- oder H-deoxy-PGF^-, PGA- oder PGB-artigen Verbindungen überführt.

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Schema L liefert ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel CXXXI (bekannt oder gemäß vorliegender Beschreibung hergestellt) in die entsprechende 14-Halogen-PGF- oder -11-deoxy-PGF-artige Verbindung CXXXVI überführt wird·

Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbindung CXXXI durch selektive Oxidation des C-15-Alkohols gebildet. Die Oxidation erfolgt nach konventionellen Methoden, z.B. mit 2,3~Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, aktiviertem Mangan= dioxid oder Nickelperoxid, siehe Fieser,et al., "Reagents for Organic Synthesis¹¹ John V/iley and Sons, New York, N. Y. S. 215, 637 und 731.

Die Verbindung der Formel CXXXIII wird aus der Verbindung CXXXII durch Schutz der freien Hydroxylgruppen mit AcyÜ/gruppen Rq gebildet. Dabei wendet man vorstehend beschriebene Verfahren an. Gegebenenfalls können auch Silylgruppen der Formel -Si(G..)-*, worin G.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, anstelle der Acylechutzgruppen verwendet werden. Ferner kann ein Schutz durch Acyl- oder Silylgruppen unterbleiben, wenn R^ und R₆ im ReStM₁ der Formel CXXXVI beide aus Wasserstoff bestehen.

Die Verbindung der Formel CXXXIV wird aus der Verbindung CXXXIII durch Halogenierung in 14-Stellur.g hergestellt. Diese Halogenierung erfolgt nach einer von mehreren bekannten Methoden. Beispielsweise kann die Verbindung CXXXIV nach dem Verfahren von Schema A, Stufe XXII —*- XXIII erhalten werden. Ein besonders nützliches Reagens zur vorliegenden Umsetzung ist Sulfurylchlorid, wie vorstehend beschrieben. Die Produktgemische werden in konventioneller Weise getrennt. Die Verbindung der Formel CXXXV wird dann aus der Verbindung CXXXIV durch Umwandlung der 15-Oxogruppe

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in einen Rest M^ erzeugt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. D_ann wird die Verbindung der Formel CXXXVI aus der Verbindung CXXXV hergestellt unter Entfernung allfällig vorhandener Acyl- oder Silyl-Schutzgruppen, wobei man den vorstehend beschriebenen Verfahren folgt-

Schema M liefert ein Verfahren zur Herstellung der 14—halogen— 8ß,12<* ~PG-artigen Verbindungen der Formeln CXLVI und CXLVII aus dem enantiomeren AuBgangsmaterial CXXXVIIa CXXXVIIb₁

das bekannt ist oder leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden kam. In Schema M bedeutet R_c- einen Best H₅₀-SO₂, worin R,_Q ein Alkylrest, Cycloalkylreet, Aralkyl= rest, der Phenyl rest oder ein durch Alkyl oder Halogeiy&ubstituierter Phenylrest und vorzugsweise der Methyl- oder p-Tolylrest ist·

Nach dem Verfahren von Schema M wird die Verbindung der Formel CXXXVIIa in die Verbindung CXXXVIII überführt, wobei ean analog wie bei der Umsetzung der Verbindung XXI zur Verbindung XXIV gemäß Schema A vorgeht. Die Verbindung der Formel CXXXIX wird aus der Verbindung CXXXVIII analog der Stufe XXV —> XXVI von Schema A gebildet. Dann wird die Verbindung der Formel CXXXIX deacyliert, wobei man der Reaktion XXIV —* XXV von Schema A folgt. Nach der Deacylierung wird aus der Verbindung der Formel CXL durch Sulfonierung die Verbindung CXLI erzeugt. Dabei werden Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder (substituiert-Phenyl)-8ul£onyl« derivate der Verbindung CXL hergestellt. Die Sulfonierung erfolgt analog der Acylierung, unter Verwendung von Schutzgruppen Rq. Beispielsweise wird die hydroxylgruppenhältige Verbindung mit einem SuIfonylchlorid, z.B. Methansulfonyl«

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Chlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Aminbase, z.B. Pyridin, umgesetzt.

Sodann wird der 11ß-Sulfonylrest in einen 11°( -Acylrest überführt, wobei man das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz der betreffenden Carbonsäure verwendet. Bedeutet Rq z.B. den Benzoylrest, so wird das SuIfonylderivat der Formel CXiJI mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumbenzoat in einem inerten Verdünnungsmittel (vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel) umgesetzt unter Bildung der Verbindung CXLIl. Wie erwähnt, sind die Carbonsäuren der Formel RqOH bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Diese Säuren werden ferner nach konventionellen Methoden in die Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze überführt.

Sodann wird die Verbindung der Formel CXLII durch selektive Deacylierung der Rq-Schutzgruppe in die Verbindung CXLIIt umgewandelt. Dazu wendet man die vorstehend beschriebenen Methoden an (siehe Reaktion CXXXIX —> CXL).

Sodann wird die Verbindung der Formel CXLIV aus der Verbindung CXLIII durch Ersatz des Wasserstoffs der 11-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe oder Umwandlung der Verbindung CXXXVIIb erzeugt, wobei man im letzteren Fall die Verfahrensstufen XXI —?■ XXVI anwendet.

Schließlich wird unter Anwendung des Verfahrens von Schema A die Verbindung der Formel CXLIV in die Verbindung CXLV und diese (nach dem Verfahren der Schemata A bis F) in Verbindungen CXLVI und CXLVII umgewandelt.

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Schema N liefert ein Verfahren zur Umwandlung PGA-artiger Verbindungen in die betreffenden 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen der Formeln CLII oder CLVI.

Die Verbindung der Formel CLII wird aus der Verbindung CLI durch selektive katalytische Hydrierung der Doppelbindung des Cyclopentenrings gewönnen. Diese Reduktion erfolgt selektiv ohne Einfluß auf aeitenkettenständige Doppelbindungen. Man verwendet zu diesem Zweck 5 bis 10$ Palladium- oder Rhodium= katalysator auf Kohle, Tonerde oder einem anderen geeigneten Träger. Die Reaktion erfolgt in jedem beliebigen geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Äthylacetat, Methanol, Äthanol oder Diäthyläther, bei Temperaturen von -30 bis +50⁰C und Normale
reren-Atmosphären.

+50 C und Normaldruck oder darüber, jedoch weniger als meh-

Die Verbindung der Formel CLIII wird aus der Verbindung CLI hergestellt, indem man den Wasserstoff, freier Hydroxylgruppen durch eine Schutzgruppe R,.. ersetzt.

Diese Schutzgruppe verhütet einen Angriff der Hydroxylgruppe durch spätere Reagentien, insbesondere solche zur Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe in eine C-9-Oxogruppe. Die Schutzgruppe muß in einer späteren Stufe der Prostaglandinherstellung durch Wasserstoff ersetzbar sein. Für diesen Zweck geeignete Schutzgruppen R^₁ sind Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydro= furanylrest und Reste der Formel

-C(R₁₁)(OR₁₂)-CH(R₁₃)(R_U),

worin R₁₁, R₁₂, R₁ ■* und R₁₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ferner Silylreste der Formel -Si(G₁),, worin Greinen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl=

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rest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkyl=« reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl= rest oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.

Die Umwandlungen gemäß Schema N umfassen den Ersatz von Hy= droxyl-Wasserstoffatomen durch eine Schutzgruppe R,.. unter Anwendung bekannter Methoden. Auch die Hydrolyse dieser Schutzgruppen Ra₁ erfolgt nach bekannten Methoden.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

-.C(R₁₁)(OR₁₂)-CH(R₁₃)(R_U),

worin R-.., Rio» ^13 ^un(* ^14. ^^e vorstehend angegebene Bedeu tung besitzen, so besteht das betreffende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel

₃₄

worin R.., ^R ₁₂ ^jRl"5 ^{und R}l4 ^{die vorstehend} angegebene Bedeutung haben oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen Verbindung, z.B. i-Cyclohexen-i-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, s. C.B. Reese, et al., Journal of the American Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie vorstehend beim Dihydropyran beschrieben.

Die nachfolgende Hydrolyse der Schutzgruppen R^₁ erfolgt nach--bekannten Methoden. Silylgruppen werden leicht nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Silyläthern und Silylestern in Alkohole und Carbonsäuren entfernt, vergleiche Pierce, loc. cit., insbesondere Seite 447. Ein geeignetes Reaktionsmedium be-

ei_ner _

steht aus einem Gemisch aus Wasser uncf. zur .bildung eines homogenen Reaktionsgeinischs ausreichenden Henge eines mit Was-

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ser mischbaren organischen Verdiinnungsmittels· Durch den Zusatz einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt teilweise von der Temperatur ab. Bei einem Gemisch aus Wasser und Methanol reichen bei 25⁰C mehrere Stunden zur Hydrolyse aus. Bei O⁰C werden mehrere Tage benötigt. Zur Hydrolyse der verschiedenen anderen Schutzgruppen R,« werden mild^aure Bedingungen verwendet.

Die Verbindung der Formel CLIV wird aus der Verbindung CLIII mit einem Reduktionsmittel hergestellt, das eine selektive Reduktion der ringständigen Doppelbindung und der C-9-Oxo=

C-9-gruppe zur\Hydroxylgruppe ohne Reduktion seitenkettenständiger Doppelbindungen bewirkt. Mit Erfolg wird für diesen Zweck ein Alkalimetallborhydrid, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid in wässriger Lösung angewandt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa ~20°C und ist innerhalb weniger Minuten beendet.

Die Verbindung der Formel CLV wird aus der Verbindung CLIV mit einem Oxidationsmittel wie z.B. Jones-Reagens (angesäuerte Chromsäure) hergestellt, siehe Journal of the Chemical Society 39 (1946). Man verwendet einen geringen stöchiometrischen Überschuß über die zur Oxidation einer einzigen Hydroxyl= gruppe erforderliche Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, die Reaktionstemperaturen sollten bei höchstens etwa O⁰C liegen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von -10 bis -50⁰C. Ein für diesen Zweck besonders geeignetes Reagens ist Collins-Reagens (Chromtrioxid in Py= ridin), vergleiche J. C. Uollins, et al., Tetrahedron Letters 3363 (1968). Als Verdünnungsmittel eignet sich Methylenchlorid, die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise unterhalb 30⁰C und insbesondere bei -10 bis +10⁰C. Die Oxidation verläuft rasch und ist innerhalb weniger Minuten beendet. Die

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Verbindung der Formel CIV kann dann nach konventionellen Methoden isoliert werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Beispiele für weitere Oxidationsmittel, die zu obigen Umwandlungen geeignet sind, sind Silbercarbonst auf Celite (Che= mical Communications 1102 (1969))» Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75, 422 (1953) und Tetrahedron Letters, 18, 1551 (1962)), tert-Butylchromat in Pyridin (Biological Chemical Journal, 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Diinethylaulfoxid (Journal of the American Chemical Society 89f 5505 (1967)) und Gemische aus Cyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 87, 5661 (1965)).

Die Verbindung der Formel CLVI wird dann aus der Verbindung CLV durch Hydrolyse der Schutzgruppen R·^ , die wie vorstehend beschrieben ausgeführt wird, erzeugt.

der Formel Aus der 11-Deoxy-PGE-Verbindung'CLVI wird die entsprechende 11-DeOXy-PGF(Y- oder PGF_ß-Verbindung hergestellt. Aus der 8ß, 12c< -PGA-artigen Verbindung entsprechend der PGA-artigen Verbindung CXIjVII erhält man die 8ü, 12<X -11-Deoxy-PGE-, -PGF<* oder-PGF_ß-artigen Produkte.

Schema 0 liefert ein Verfahren, nachdem 8ß, 12O( -PGA-artige Verbindungen der Formel CLXI in 8i3,-|2<*-PGF^ -,-PGF^- oder -PGE-artige Verbindungen CLXVII überführt werden.

Die Verbindung der Formel CLXI wird auf vorstehend beschrie-

dann bene Weise hergestellt. Daraus erzeugt man/aie Verbindung CLXII in entsprechender Weise wie CLI —> CLIII. Sodann werden nacheinander die Verbindungen CLXIII, CLXIV, CLXV und CLXVI aus der Verbindung CLXII unter Anwendung bekannter Me-

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thoden erzeugt, siehe die BE-PS 804 873, Derwent Farmdoc CPI No..22865V/13, und G. L. Bundy et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 2123 (1972). Zunächst werden die 10,11-Spoxide CLXIII gebildet, wobei man ein zur Epoxidierung eines $£,ß-ungesättigten Ketons bekanntes beliebiges Mittel, das nicht mit isolierten Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen reagiert, verwendet, siehe z.B. Steroid Reactions, Herausgeber Carl DJerassi, Holden-Day Inc., 1963, S. 593· Besonders bevorzugt werden wässriges Wasserstoffperoxid oder ein organisches tertiäres Hydroperoxid, siehe z.B. Organic Peroxides, A. V. Tobolsky et al., Interscience Publishers, N. Y._t 1954. Das Peroxid oder Hydroperoxid wird in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro Mol der Verbindung CLXII in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, Metallalkoxids oder eines quateraären Ainmoniumhydroxids, verwendet. Man kann z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Ka= liumhydroxid, Lithiumäthoxid, Lithiumoctyloxid, Magnesium= ip.ethoxid, Magnesiuiaisopropoxid, Benzyltrimethylammoniumhy= droxid oder dergleichen verwenden.

bei der Epoxidierung

Von Vorteil ist/die Verwendung eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels zur Bildung eines mobilen homogenen Reaktionsgemische, z.B. in Form eines niederen Alkanols, von Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid oder Di= methylsulfon. Eine Reaktionstemperatur im Bereicn von -60 bis 0⁰C und insbesondere unterhalb -10⁰C wird im allgemeinen bevorzugt. Bei -20⁰C ist die Epoxidierung gewöhnlich nach bis 6 Stunden beendet. Ferner wird die Umsetzung vorzugsweise in Inertgasatmosphäre durchgeführt, z.B. in Stickstoff, Helium oder Argon. Sobald die Reaktion beendet ist, was man am Fehlen von Ausgangsmaterial auf dünnschichtenchromatographischen Platten (5/° Aceton in Methylenchlorid) erkennt, wird das Reakticnsgemisch neutralisiert und die Ep=*

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oxyverbindung wird in bekannter Weise isoliert, z.B. durch Abdunsten de3 Verdünnungsmittels und Extraktion des Rückstands mit einem geeigneten, mit »/asser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat.

Die Bildung der Verbindung CLXIII aus der Verbindung CLXII . führt gewöhnlich zu einem Gemisch aus Q*- und u-Epoxiden der KrmiL CIiXIII. Diese Gemische können in die einzelnen =£ - und ß-Ir>oneren zerlegt v/erden, z.B. durch Chromatographieren nach Verfahren, die zur Trennung von <X- und ß-Epoxidgecischen bekannt sind; gewöhnlich empfiehlt es sich jedoch, das Gemisch CLXIII in das betreffende Gemisch CLXIV aus 11c/- und 11ß-Hydroxyl= verbindungen zu überführen. Dieses Gemisch wird dann leicht in die 11Cy- und 11ß-Verbindungen zerlegt, z.B. durch Chro= matographieren an Silikagel.

Die Umwandlung des Epoxids CLXIII in die Hydroxylverbindung CLXlf/erfolgt durch Reduktion mit Chrom (Il)-Salzen, z.B. Chrom(ll)-chlorid oder Chroia(II)~aeetat. Diese Salze werden in bekannter V/eise hergestellt. Die Reduktion erfolgt nach bekannten Verfahren mit ChroKi(lI)-Salzen zur Reduktion von Epoxiden <¥, ß-ungesättigter Ketone zu den ß-Hydroxyketonen, siehe z.B. CoIe et al., J. Org. Chem. 19» 131 (1959)· und Neher et al., HeIv. Chem. Acta 42, 132 (1959). Bei diesen Reaktionen ist die Abwesenheit von Luft und starken Säuren erwünscht.

Auch amalgamiertes AluminiuEinetall erwies sich als geeignetes Reduktionsmittel anstelle der ührora(II)-dalze. Amal= garniertes Aluminium wird in bekannter Weise hergestellt, z.B. indem man metallisches Aluminium in Form einer Folie, eines dünnen Blechs, in Form von Spänen oder Körnchen mit einem Quecksilber(II)-Salz, z.B. Quecksilberchlorid, zweck-

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mäßig in Gegenwart von zum Lösen des Quecksilber -H-salzes reichenden Wassermengen, in Berührung bringt. Vorzugsweise ist die Aluminiumoberflache oxidfrei. Dies erzielt man leicht durch physikalische Entfernung der üblichen Oxidschicht, z.B. durch Abreiben oder Abkratzen, oder chemisch, z.B. durch Ätzen mit wässriger Natriumhydroxidlösung. Nur die Aluminium= oberfläche muß amalgamiert v/erden. Das amalgamierte Alumi= nium sollte frisch zubereitet sein und bis zur Verwendung unter Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit gehalten werden.

der Formel CLXIII Die reduktive Öffnung des Epoxidrings/erfolgt, indem man das Epoxid mit amalgai:iertem Aluminium in Gegenwart eines hydro» xylgruppenhaltigen Lösungsmittels und zur Bildung eines beweglichen und ^homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines inerten organischen Verdünnungsmittels in Berührung bringt. Unter den hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln wird Wasser bevorzugt, obgleich auch niedere Alkanole wie z.B. Methanol und Äthanol brauchbar sind.

Beispiele für inerte organische flüssige Verdünnungsmittel sind die unter Normalbedingurgen flüssigen Äther, wie Liäthyl= äther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Diglyme (Diäthylen= glycoldimethyläther) und dergleichen. Tetrahydrofuran wird besonders bevorzugt. Wird ein mit Wasser nicht mischbares flüssiges Verdünnungsmittel verwendet, so eignet sich besonders ein Gemisch aus Wasser und Methanol oder Äthanol bei dieser Umsetzung, da die letzteren zwei Lösungsmittel auch die Bildung des homogenen Reaktionsgemische begünstigen. So wird beispielsweise ein Gemisch aus Diäthyläther und Wasser zusammen mit ausreichendem Methanol zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische verwendet. Die Verbindung der Formel CLXY wird aus der Verbindung CLXIV durch Abtrennen des T10f —

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Hydroxy-epimeren aus dem 11-Epimerengemisch gewonnen. Dann wird die Verbindung der Formel CLXVI aus der Verbindung CLXV unter Entfernung der Schutzgruppen gebildet, wobei man die in Verbindung mit Schema N (CLV —> CLVI) beschriebenen Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der Formel CLXVII aus der Verbindung CLXVI nach den Verfahren von Schema F hergestellt, siehe die Reaktion LXXII —> LXXIII.

Man kann auch nach Schema 0 ein 13, 14-Didehydro-8ß, 12<V -PGA-artiges Ausgangsmaterial anstelle der 14-Halogen-8ß, 12<V -PGA-Verbindung verwenden, wobei man 13» 14-Didehydro-PG-artige Produkte erhält. Man folgt dabei dem Verfahren von Schema 0 mit der Abweichung, daß in den Formeln anstelle -von Y₂ der Rest.Y- vorliegt.

Schema P liefert ein Verfahren, wonach ein PGFc^ - oder 11-Deoxy-PGFcy-Ausgangsmaterial der Formel CLXXI unter selektiver Silylierung sämtlicher Hydroxyl-Wasserstoffatome der Verbindung der Formel CLXXI außer dem Wasserstoffatpm der C-9-Hydroxylgruppe in die entsprechende PGE-artige Verbindung umgewandelt wird.

Die Verbindung der Formel CLXXH wird aus der Verbindung CLXXI durch selektive Silylierung sämtlicher Hydroxylgruppen außer der C-9-Hydroxylgruppe hergestellt. Man verwendet Silylgruppen der Formel--Si(G₁),, worin Greinen Alkylrest mit 1 bis kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratorae oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste ß-j in -Si(Gj) j gleich oder verschieden sein können. Derartige Reagentien und ihre Verwendung sind bekannt.

Zur selektiven Silylierung gemäß Schema P werden bekannte

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Methoden zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäure= derivate angewandt, siehe die US-PS 3 822 303, DOS 2 259 (Derwent Parmdoc CPI 36457U-B), und NL-PS 7 214 142 (Derwent Panndoc CPI 26221U-B).

Beispiele für Reste -Si(G₁), sind der Trimethylsilyl-, Di« methyl(tert-butyl)silyl-, Dirnethylphenylsilyl- und Methyl= phenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen Phenylresfce oder

und/substituierte Phenylreste wurden vorstehend bereits angegeben.

Die Verbindung der Formel CLXXIII wird aus der Verbindung CLXXII durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur C-9-Oxogrup-

vorteilhaft

pe gebildet. Dabei werden'bekannte Oxidationsmittel und Verfahren angewandt, z.B. Jones-Reagens (siehe oben).

Die Verbindung der Formel CLXXIV wird dann aus der Verbindung CLXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppen dargestellt. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. mit Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungs-

θ int? i*

mittel aus V/asser und/zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich bei 25⁰C nach 2 bis 12 Stunden beendet und wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.

Das Verfahren von Schema P kann auch angewandt werden zur

artigen Produkten,, Umwandlung von 13,14-Didehydro-PGF₀/ -/in 13,14-Diaehydro-PGE-artige Produkte. In diesem Fall bedeutet Y₂ -CHC- anstelle von trans-CH=C(Hal)-.

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Schema R liefert ein Verfahren zur Umwandlung der beschriebenen 14-Halcgenverbindungen. in 13»14-Didehydro-PG-Produkte.

Die Umwandlung gemäß Schema R (CLXXXI » CLXXXII) erfolgt

durch Dehydrohalogenierung. Nach dem bevorzugten Verfahren dient als Verdünnungsmittel ein Genisch aus Dimethylsulfoxid, oder einem ähnlichen aprotischen Lösungsmittel und Methanol im Volumenverhältnis 5:1 bis 10:1. Dannwird eine starke organische Base, z.B. Kalium-t-butylat oder Natriunmethylat zugegeben, worauf man die Reaktion zu Ende laufen läßt, was gewöhnlich innerhalb etwa 24 Stunden erfolgt. Zweckmäßig verwendet man Reaktionstemperaturen von 0 bis 25°C.

Wird diese Dehydrohalogenierung auf PGE- oder PGA-artige Verbindungen oder 8ß, 12of-PC-E- oder -PGA-artige Verbindungen angewandt, so erfolgt unerwünschte Dehydratisierung und/oder Doppelbindungswanderung. Vorzugsweise werden diese Dehydros= halogenierungen daher an PGF-artigen Verbindungen ausgeführt, worauf man die 13,14-Didehydro-PGP-Verbindungen auf vorstehend beschriebene Weise in die betreffenden 13»14-Didehydro-PGE- oder -PGA-art-igen Produkte umwandelt. Nach diesem bevorzugten Verfahren wird somit die 14-Halogen-PGP-Verbindung nacheinander in eine 13,14-Didehydro-PGF-Verbindung und dann in 13,14-Didehydro-PGE- oder -PGA-Verbindungen umgewandelt.

Nach den Verfahren der obigen Schemata erhält man aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-Produkte. Werden razemische Zwischenprodukte eingesetzt, so erhält man razemische Produkte. Diese Produkte können in razemi-

falls bevorzugt,

scher Form verwendet oder,/nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Erhält man z.B. eine PG-artige freie Säure, so wird die razemische Form in d- und 1-Form zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter

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V/eise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Str^h« nin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diastereomeren erhält, das in bekannter Weise zerlegt werden kann (z.B. durch fraktionierte Kristallisation) unter Bildung der diastereo= meren Salze. Die optisch aktive Säure kann dann nach bekannten Methoden aus dem Salz rückgewonnen v/erden.

Bei sämtlichen beschriebenen Umsetzungen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. Beispielsweise werden die Produkte der verschiedenen Stufen der vorstehend beschriebenen Schemata durch eine dünnschichtchromatographisch verfolgte Silikagelchromatographie von den jeweiligen Ausgangsmateriälien und Verunreinigungen befreit.

Yiie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschieden zu Säuren (R- bedeutet 'Wasserstoff) oder Estern.

Y/urde ein Alkylester erhalten, während man eine Säure anstrebt, so erfolgt die Verseifung nach Verfahren, die für PGP-Verbindungen bekannt sind.

Bei Alkylestern von PGE-artigen Verbindungen können enzymetische Verfahren zur Umwandlung der Ester in die freien Säuren in bekannter Y/eise angewandt werden, falls die Verseifung eine :

analogen

Dehydratisierung des Prostaglandin/ Dewiricen würde. Die Herstellung einer Esterase wird in der US-PS 3 761 356 beschrieben.

Wurde eine Säure hergestellt, während man einen Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylester wünscht, so erfolgt die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise erhält man mit Diazo= methan die Methylester. Analog führt die Verwendung beispiels-

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weise von Diazoäthan, Diazobutan, 1~Diazo-2-äthylhexan, und Diazodecan zum Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester. Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan ergeben die Cyclo= hexyl- bzw.Benzylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenv/asserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel gbgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller V/eise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten betragen, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Y<iley and' Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cycloal= kyl- oder Aralkylestern besteht in der iJb er führung der freien Säure zum Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyl= jodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise unter Lösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak, Abdunsten von überschüssigem Ammoniak bei vermodertem Druck und Zugabe der stöchiometrischen Menge Silbernitrat.

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Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenylester aus den'aromatischen Alkoholen und den PG-Verbindungen in Form der freien Säure stehen mehrere Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Gemäß einem Verfahren wird die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Säureanhydrid umgewandelt und dann mit dem aromatischen Alkohol umgesetzt. Anstelle des Pivaloylhalopenids kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid,wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid verwenden, siehe die BE-PS 775 106 und 776 294, Derwent Parmdoc Nos. 337O5T und 3S011T.

Ein weiteres Verfahren verwendet das Kupplungsmittel Dicyclo= hexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die PG-Verbindung wird mit 1 bis 10 MoI= äquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem aromatischen Alkohol.

Das gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen von -40 bis +60⁰C, vorzugsweise bei -10 bis +10⁰C, wo die Geschwindigkeit hinreichend ist, Nebenreaktionen jedoch minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vor-

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zugsweise im Überschuß von beispielsweise 1,2 bis 4,0 MoI= äquivalenten pro Mol der PG-Verbinducg angewandt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei Aceton bevorzugt wird, obgleich auch andere relativ unpolare lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloro= form verwendet v/erden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, durchgeführt. Gleichzeitig gebildetes Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt v/erden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte Anhy= drid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysetor, sondern auch als bequemes lösungsmittel. Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-lIethylmorpholin, Triäthyl= amin, Diisopropyläthylamin und Dirnethylanilin. Auch 2-Methyl= pyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin,wie 2,6_Dimethyllutidin hingegen ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 3O⁰C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt v/erden.

Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, z.B. durch SilikagelChromatographie.

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Durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln, wie Ä'thylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton, durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsiaittels. wie Diäthyläther, Hexan oder Y/asser werden feste Ester in freifließende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden dann in konventioneller Y<eise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen auf etwa 75⁰C trocknen. Obgleich die Kristalle für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein sind, können sie in gleicher V/eise umkristallisiert werden, wobei man nach jeder Umkristallisierung erhöhte Reinheit erzielt.

Die nach den Verfahren der Erfindung in freier Säureform hergestellten neuen Verbindungen werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base in pharmakologisch zulässige Salze überführt, wobei entsprechende Kationen und Amine vorstehend aufgeführt sind. Diese Umwandlung erfolgt nach verschiedenen bekannten Verfahren, die sich allgemein zur Herstellung von anorganischen, das heißt Metall- oder Ammoniumsalzen, eignen« Die Wahl des Verfarens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, eine erfindungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, das die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonate oder Bicarbonate entsprechend dem angestreb-ten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erzielt man mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natrium= bicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdampfen des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines

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niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls man diese Fonn anstrebt.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfindungsgeinäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zur Lösung zugegeben. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester Form durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren K_ation ein quaternäres Arninoniumion ist, werden hergestellt durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniunihydroxids in wässriger Lösung und anschließendes Abdunsten des Wassers.".

Die erfindungsgemäßen Säuren oder Ester werden in niedere Al= kanoate überführt, indem man die eine freie Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung mit einem Carboxyacylierungsmittel, Torzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heißt einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Mit Acetanhydrid beispielsweise wird das entsprechende Acetat erhalten. Die analoge Verwendung von Propionsäureanhy= drid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid führt zum entsprechenden Carboxyacylat.

Die Carboxyacylierung v/ird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Öäureanhydrid, vorzugsweise in

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Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin, vermischt. Man arbeitet mit einem wesentlichen Überschuß an Anhydrid, vorzugsweise mit etwa 10 bis etwa 10000 Mol Anhy= drid pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Reaktionsverdünnungsmittel und -lösungsmittel.

Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel (z.B. Dioxan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet man ausreichend tertiäres Amin, um die bei der Reaktion gebildete Carbon= säure sowie in der Hydroxylverbindung allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierungsreaktion wird vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 100⁰C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Paktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt die Reaktionszeit bei 25⁰C 12 bis 24 Stunden.

Das carboxacylierte Produkt wird nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit V/asser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Di= äthyläther-extrakt durch Eindunsten gewonnen. JSs wird dann in konventioneller V/eise gereinigt, zweckmäßig durch Chro= matographieren oder Kristallisieren.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotomerer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophoto=

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meter Varian Α-60, A-60d und T-60 an Deuterochloroformlösungen, mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC-Modell 21-110B an- einen Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden die Trimethylsilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht. Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschicht .Chromatographie verwendet wird, bestand aus Äthyl=

acetat/Essigsäure/Cyclohexan/Wasser (90:20:50:100) nach der Abwandlung von M₈ Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter Silikagelchromatographie v/erden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschicht chroma tog ramm das reine Produkt, das heißt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen £o(J wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bestimmt unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Llodell 14I·

Beispiel 1 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutyl-*hcsphon= säuredimethylester, (C₆H₅)-CH₂-C(CH^)₂-C-CH₂-P~(0CH₅)₂.

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A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Tetrahydrofuran von O⁰C, die unter Stickstoff steht, werden unter Kühlung (Eis/Methanolbad) 625 ml 1,6-molare n-Butyl« lithiumlösung in Hexan zugetropft. Zur resultierenden Lösung werden unter Kühlung 46,5 ml Isobuttersäure zugetropft. Dieses Gemisch wird dann 90 Minuten bei O⁰C gerührt und anschließend auf -15⁰C abgekühlt. Unter Kühren werden 60 ml Benzylchlorid mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -5⁰C bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch unter Rühren mit Diät hyI= äther und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Dabei erhält man die 2,2~Dimethyl-3-phenylpropionsäure·

B. Ein Gemisch aus 43 g des Produkts gemäß Teil A und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Sodann wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, wobei alle Spuren Thionylchlorid entfernt werden. Bei der Destillation des Rückstands werden 48,2 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl~propionylchlorid erhalten.

C. Zu einer Lösung von 63 g Methylphosphonaäuredimethyl= ester in 600 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei -75⁰C unter Rühren 312 ml 1,6-molare Lösung von n-Butylli= thium in Hexan zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -55⁰C bleibt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -60⁰C bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann 2 Stunden bei -75⁰C und über Nacht bei Raumtemperatur

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gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugesetzt und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei die Hauptmenge des Tetrahydrofurans entfernt wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther in Methylenchlorid (Volumenverhältnis 3s1) und kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlo= ridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, dabei v/erden 54 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-4~phenylbutylphosphonsäuredimethylester vom P. 48 bis 50⁰C erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Benzylchlorids durch substituierte Benzylchloride der Formel

(T), ClCH₂

worin T Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, so erhält man die entsprechenden 3»3-Dimethyl-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)· butylphosphonsäuredimethylester. Beispielsweise erhält man auf diese V/eise den 3» 3-Dimethyl~2-oxo-4-(p-fluorphenyl)~ butylphosphonsäuredimethylester·

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz der Isobuttersäure in Teil A durch Propionsäure den 3-Methyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Mit

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substituiertea Benzylchloriden anstelle des Benzylchlorids und Propionsäure anstelle der Isobuttersäure werden die entsprechenden 3-Methyl-2-oxo-4~(substituiert,-phenyl)-butylphos= phonsäuredipiethylester gebildet , wobei die Phenylsubstitution die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Ferner erhält man nach den Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung von Essigsäure anstelle der in Beispiel 1, Teil A verwendeten Isobuttersäure den 2-Oxo-¹l-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Mit Essigsäure und den verschiedenen substituierten Benzylchloriden werden die entsprechenden 2-Οχο-Ί-(substituiert .-phenyl )-butylphosphonsäuredimethylester gebildet, wobei die Phenylsubstitution die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit 2,2-Difluoressigsäure anstelle der in Beispiel 1, Teil A verwendeten Isobuttersäure, so erhält man den 3,3-Difluor-2-oxo-M-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit 2,2-Difluoressigsäure und den vorstehend beschriebenen substituierten Benzylchloriden die entsprechenden 3,3-Difluor-2-oxo-l»-(substituieit.-phenyl)butylphosphonsäuredimethylester.

Weiterhin erhält man mit 2~Fluoressigsäure anstelle der Iso= buttersäure den 3-Fluor-2~oxo~4-phenylbutylphosphonsäuredi= methylestere

Mit 2-Fluoressigsäure und den verschiedenen vorstehend beschriebenen substituierten Benzylchloriden werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 die entsprechenden 3-Fluor-2-oxo-4.-(substituiert.-phenyl)butylphosphonsäuredimethylester gebildet.

Beispiel 2 Triphenylphosphoniumsala der 2,2-Difluor-5-brompentansäure Br(C₅H₅),P-(CH₂)₅~CF₂-COOH.

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A. 50,4 g Purancarbonsäuremethylester v/erden in 180 ml Me= thanol gelöst. Dann werden 1 g 5/» Palladium/Kohle zugesetzt und das Gemisch wird bei 1 bis 3 Atmosphären hydriert. Nach 45 Stunden sind 0,79 Mol Y/asserstoff verbraucht. Das schwär= ze Gemisch wird dann durch Celite filtriert, wobei Reaktionsgefäß und Filter mit 50 ml Methanol gespült werden. Beim Einengen des Filtrats bei vermindertem Druck und 40 bis 45⁰C Badtemperatur v/erden 51 g eines gelben Öls erhalten, das dann destilliert wird, wobei man die bei 32 bis 35⁰C übergehende Fraktion auffängt. Auf diese V/eise werden 46,7 g Tetrahydrofurancarbonsäuremethylester erhalten.

B. Wasserfreie Bromwasserstoffsäure wird unter Kühlung durch Acetanhydrid geleitet, bis man ein spezifisches Gewicht von 1,3 erzielt. Dieses Reagens wird dann zu 25 g des Reaktionsprodukts gemäß Stufe A unter Ausschluß von Feuchtigkeit, Kühlung und führen zugegeben. Dann wird noch 15 Minuten im Eiswasserbad gerührt, anschließend wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 600 g gestoßenes Eis und V/asser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 38 g eines blaßgelben Öls erhält, das dann im Hochvakuum destilliert wird. Dabei werden 31,6 g 2-Acetoxy-5-broiapentansäuremethylester erhalten.

C. Zu einer Lösung von 60 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B dieses Beispiels in 200 ml Methanol werden 100 ml Methanol zugegeben, das vor der Zugabe bei O⁰C mit Bromwasserstoffsäure bis zum spezifischen Gewicht 1,3 gesättigt wurde. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und 35°C Badtemperatur abge-

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dunstet, worauf 4OO ml Toluol zugesetzt werden· Das Lösungsmittel wird erneut abgedunstet, dann wird der Rückstand in 2 1 Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit 5f» iger wässriger Natriuinhydroxidlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 45°C werden 42 g eines Öls erhalten, das bei der Hochvakuumde= stillation 28,2 g 2-Hydroxy-5-brompentansäuremethylester ergibt.

D. Zu einer Lösung von 34,4 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C dieses Beispiels und 400 ml Aceton werden unter Rühren und Kühlung 75 ml Jones-Reagens (26,73 g CrO, in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Y/asser auf 100 ml verdünnt) mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 4O⁰C bleibt. Die Umsetzung ist nach etwa 20 Minuten beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden gerührt, anschließend werden 150 ml Isopropylalkohol unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 1,8 1 Wasser verdünnt und mit 2,4 1 Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 30,8 g eines blaßgelben Öls, welches den 2-0xo-5~ßrompentansäure= methylester enthält. Dieses öl wird ohne weitere Reinigung v/eiterverwendet.

E. Unter Feuchtigkeitsausschluß werden in Stickstoffat= mosphäre 195 ml MoF₆-BF₅ in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 30,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Stufe D und 40 ml Methylenchlorid unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -35 und -45°C gehalten. Man rührt im Trockeneis/Acetonbad noch 1 Stunde, dann wird das Kühlbad

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entfernt und das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Methylenchlorid -und 400 ml Wasser verdünnt. Organische und wässrige Phase werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Methylen= Chlorid extrahiert und die vereinigten Idethylenchloridextrakte werden mit 250 ml V/asser, 250 inl 5$ iger wässriger Kalium= bicarhonatlösung und 250 ml gesättigter Natriunchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 31»1 g eines dunkelbraunen Öls, das bei der Hochvakuumdestillation 14 g 2,2-Difluor-5-brompentansäuremethylester ergibt.

F. 28 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil E dieses Beispiels werden in 175 ml wäßriger Bromwasserstoffsäure (spezifisches Gewichz'f bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit 1300 ml Diäthyläther verdünnt. Organische und wässrige Phase werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, die ätherfreien Lösungen werden mit 400 ml Äther rückgewaschen und die vereinigten Ätherlösungen werden dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 27»7 g eines blaßgelben Öls aus 2,2-Difluor-5-brompentansäure, die in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

G. Ein Gemisch aus 15,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil F dieses Beispiels,80 ml Acetonitril und 22 g Triphenylphosphin wird.

χ ons ~ unter Rühren 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt.Dann wird das Reakt/ gemisch auf 110⁰C erhitzt, mit 160 ml Toluol verdünnt und langsam unter Rühren während 12 Stunden auf Rauntemperatür abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 24 Stunden bei 5⁰C stehengelassen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 50 ml Toluol gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 20,9 g der Titelverbindung.

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Beispiel 3 ^-Carboxyhexyljtriphenylphosphoniuiabromid.

Ein Gemisch aus 63,6 g 7-Bromheptansäure, SO g Triphenyl= phosphin und 30 ml Acetonitril wird 68 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 200 ml Acetonitril abdestilliert. Nach dem Abkühlen der restlichen Lösung auf Raumtemperatur werden 30 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Dann wird das Gemisch 12 Stunden stehengelassen, -äin Feststoff scheidet sich ab, der abfiltriert wird, wobei 134,1 g Produkt vom P. 185 187⁰C erhalten werden.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit 3-Brompropionsäure, 4*-Brombuttersäure, 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure anstelle der 7-Bromheptansäure, so erhält man die betreffenden (ü) ~Carboxyalkyl)~triphenyiphosphonium= bromide.

Beispiel 4 3^ -Benzoyloxy-^cy' -hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4, 4-diinethyl-trans-1~octenyl)-1 of-cyclopentan= essigsäure-γ-laetοη (Formel aXIII: Ry = η-Butyl, R^g = Benzoyloxy, R, und R, von L₁ = Methyl, Y₂ = trans-CH=C(Cl)-)-Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 24,3 g Thallium-I-äthylat in 125 ml trok-' kenem Benzol v/ird in einem Eisbad abgekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 3,3-Dimethyl-2-oxoheptylphosphonsäure= methylester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5⁰C gerührt, dann werden rasch 22,1 g kristallines 3c<-Benzoyloxy-5Ofhydroxy-2ß~carboxaldehyd-1 o( -cyclopentanessigsäure- ylacton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom

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pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugesetzt und das' Gemisch wird mit 600 ml Diäthyläther in ein Becherglas überführt. Es werden Celite und 500 ml Wasser zugesetzt und anschließend 30 ml (etwa 33 g) gesättigte Kalium= jodidlösung. Das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thallium-I-jodid enthaltende Gemisch wird etwa *»5 Minuten gerührt und dann durch eine Qiite-Schicht filtriert. Die organische Phase wird mit V/asser, wässriger Kaliumbicarbonat= lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 33>6 g eines Öls erhalten werden, das man an 600 g in 20$ Äthylacetat in Cyclohexan gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim EIu= ieren unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen mit 2 1 20$, 2 1 25$ und 4 1 30$ Äthylacetat in Cyclohexan werden 20,3 g Rohprodukt erhalten, das beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläther in Pentan (2:1) das 3 of-Benzoyloxy-Stf-hydroxy-2ß-(3-oxo-4i 4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1 qf -cyclopentan= essigsäure- Ύ-lacton ergibt.

Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3q(-Benzoyl= oxy-2ß-carboxaldehyd-5 o(-hydroxy-1 of -cyclopentanessigsäure-Ύ-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer lösung von 6,69 g 1-Chlor-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonsäuredimethylester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml i'etrahydrofuran zusetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Me= thylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatogra= phiert unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysolve B (1:1).

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B. Eine Lösung von 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A dieses Beispiels in 35 ml Dioxan wird mit 97 g N-Chlorsuccinimid behandelt und 6 Tage gerührt.. Die resultierende Lösung--wird dann init Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumchloridlösung und Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem viskosen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol einer ^üilikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), wobei man das reine 3^- Benzoyloxy~5ai-hydroxy-2ß~(1, 2-dichlor~3~oxo~4, 4-dimethyloctyl)-iof -cyclopentanessigsäure-Y -lacton (als Isomerengemisch) erhält. Die Dichloride werden, dann mit 20 ml Pyridin verdünnt und 4 1/2 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), wobei 0,765 g reines Produkt erhalten werden; NMR-Absorptionen bei 0,85, 1,22, 1,ΟΙ,9, 1,9-3,5, 4,8-5,1, 5,35, 6,28, 7,2-7,6 und 7,8-8,i5. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 432, 396, 376, 378, und 256.

Man kann auch das Reaktionsprodukt gemäß Teil A (0,190 g) in 5 ml trockenem Pyridin bei O⁰C mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid behandeln. Nach 5 Stunden werden weitere 0,667 g Sulfurylchlorid und 5 ml Pyridin zugegeben und die Umsetzung wird weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende dunkle Lösung wird dann mit Hethylenchlorid verdünnt, mit eiskalter Phosphorsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter -c«lu=

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ieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1). Man erhält reines Produkt, das mit dem Produkt gemäß dem vorangehenden Absatz identisch ist.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 3 o/-Benzoyloxy-5Q^-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1C|^/-cyclopentanessigsäure-Y~lactons durch 5°f -Hydroxy-2ßcarboxaldehyd-1 o{ -cyclopentanessigsäure-T-lacton, so erhält man das 59f -Hydroxy-2ß-(2~chlor~3-oxo-4, 4-dimethyltrans~1-octenyl)-1 o( -cyclopentanessigsäure- γ-lacton.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz des 2~0xo-3,3-climethylheptylphosphonsäuredimethylesters durch die verschiedenen vorstehend beschriebenen Phosphon= säuredimethylester die betreffenden 3^fX -Benzoyloxy-SOC-hydroxylOC-cyclopentanessigsäure-Ίρ-lactone oder 5 CC-Hydroxy-1 OC-cyclopentanessigsäure-Y"-lactone mit einem 2ß-(2-Chlor-3-oxo-transl-alkenyl)-Substituenten, der gegebenenfalls substituiert ist, wie:

4,4-Difluorhexenyl; 4,4-Difluorheptenylj 4,4-Diflucroctenylf 4,4-Difluornonenylj 4i4-Difluordecenylf 4-i¹luorhcxenyl| 4-Pluorheptenylj 4-Fluoroctenylj 4-I¹luornonenyl; 4-Fluordecenyl| 4,4-DimethylhexenylV 4,4-Dimethylheptenylj 4,4-Dimethylnonenyl| 4»4-Dimethyldecenylj 4-Methylhexenyl; 4-Methylheytenylj 4-Methyloctenyl;·4-Methylnonenyl; 4-Methyldecenyl; Hexenylj Heptenylj Octenyl; Nonenyl} Decenylj 5-Phenylpentenyl; 5-(m-Trifluormethylphenyl)-pentenyli 5-(m-Fluorphenyl)-pentenyl,· 5-(m-Chlorphenyl)-pentenyli 5-(p-Trifluormethylphenyl)-pen= tenyl; 5-(p-Fluorphenyl)-pentenyl; 5-(p-Chlorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-phenylpentenyl; 4-Methyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(ptrifluormöthylphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4_f4--Dimethyl-

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5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4, 4-Dinethyl~5-(mfluorphonyl)-pentenyl; 4, 4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4_f4~Diinethyl-5-(p-trif luormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Diciethyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4, 4-Dimethyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-phenylpentenyl; 4-Fluor-5-(m-trifluor= methylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-trifluor= methylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Pluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; A,4~I)ifluor-5~plienylpentenyl; 4, 4-Dif luo r-5-(m-tr if luormetlayl phenyl)-pen tenyl; 4,4-Difluor~5~(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4» 4-Difluor-5-(mchlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p~fluorphenyl)-pentenyl; 4_f4-Di= fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Ptienoxybutenyl; 4-(m-Trifluormethylplienoxy)-butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)-bu1;eayl; 4-(m-Chlorphenoxy)-butenyl; 4-(m_Trifluormetb.ylpb.enoxy)-butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)~butenyl; 4-(p-Clilorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-phenoxy-butenyl; 4-Metb.yl-4-(m-trifluor= methylpnenoxy)-butenyl; 4~Metb.yl-4-(m-fluorphenoxy)~butenyl; 4-Methyl~4-(m-chlorphenoxy)~butenyl; 4-Methyl-4-(p-trifluor= methylphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenylj 4-Methyl~4-(p-chlorptienoxy)-butenyl; 4_t 4-Dimetb.yl-4-pb.enoxy= but enyl; 4,4-Dimethy1-4-(trifluormethylphenoxy)-but enyl, 4,4-Dimethyl~4-(m-fluorphenoxy)-butenyl; 4_S4-Dimethyl-4-(mchlorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(p-trifluormethyl= phenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl und dergleichen.

Die vorliegend beschriebenen PG?^ -, PuE-, PGF_ß-i PGA- und PGB-Analogen v;erden aus der Verbindung der Forael XXIII erhalten, worin die C-3-Stellung des Cyclopentanrings durch einen Benzoyloxyrest substituiert ist (Beispiel 4).

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Auch zur Herstellung der 11-Deoxy~PGF , -, 11-Deoxy-PGE- und 11~Deoxy-PGF_ß-Verbindungen geeignete Zwischenprodukte werden gemäß Beispiel 4 erhalten, wobei man jedoch als Ausgangsicaterial ein in 3-Stellung unsubstituiertes lacton verwendet, das heißt 5<V -Hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 <Y~cyclo= pentanessigsäure- y-lacton. Man erhält auf diese Weise 5<Y-Hydroxy-1 Qf-cyclopentanessigsäure-T-lactonemit den verschiedenen im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen 2ß-Seitenketten, die sich ebenso wie die 3°{~Benzoyloxyverbindungen in den Verfahren der folgenden Beispiele zur Herstellung der 11-Deoxy-PGP<v -, PGE- oder PGFß-artigen Verbindungen entsprechend den dort beschriebenen PGF<y -, PGE- und PGF_ß-artigen Verbindungen eignen.

Beispiel 5 3<^ -Benzoyloxy-5 <^ -hydroxy-2ß-/I?-chlor-(3R)-3~hydroxy~4»4-dimethyl-trans-1-octenyl7-iqfcyclopentanessigsäure-^-lacton (Formel XXIV: R₅ und R. von L₁ = Methyl, R,- und Rg von M^ = V/asserstoff, R_? = n-Pentyl, R-jg = Benzoyloxy, Y₂ trans-CH=C(Cl)) oder dessen (3S)-Hydroxy-epimer.

0|92 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2,1 g wasserfreiem Zinkchlorid in 45 ml Äthy= lenglycoldimethyläther unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -18⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,76 g 3¹V-Benzoyloxy-5 °<-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1 of-cyclopentanessigsäure- y-lacton (Herstellung siehe Beispiel 4) in 12 ml Athylenglycoldimethyläther im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Man rührt noch 24 Stunden bei -20⁰C, dann werden vorsichtig 40 ml V/asser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natrium=

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chloridlöaung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung eines Rohprodukts, das an 12 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (3s1)·- Dabei wird die epimerjreine Titelverbindung erhalten.

Das 3R-Epimer zeigt UV-Absorptionen bei *max. 229.5 nm. (e 13 550). Peaks im Massenspektrum bei 337, 336, 335, 217, 216, 215, 214 und 213, NLlR-Abs ο rptionen in CDCl, bei 0,85, 0,90, 0,80-1,0, 1,0-1,5, 1,9-3,0, 3,0-3,6, 4,0, 4,7-5,5, 5,65, 7,2-7,7 unö 7,8-S,2£.

Das 3S-Epimer zeigt NMR-Absorption in CDCl₅ bei 0,86, 0,90, 0,8-1,0, 1,0-1,5, 2,1-3,0, 3,0-3,8, 4,0, 7,1-7,7 und 7,8-

Wiederholt aan das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 3<V-Benzoyloxy-5cf -hydroxy-2ß~(2-chlor-3-oxo~4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)~io( -cyclopentanessigsäure-'f-lac= tons durch die verschiedenen 3 °f-Benzoyloxy-S«^--hydroxy-2ß- ^-chlorO-oxo-trans-i-alken/l-jtrans-i-cis-S-alkadienyl- oder substituiert.-alkenyl- oder alkadienyl)-W-cyclopentanessig= säure-γ-lactone, so erhält man die betreffenden 3R- oder 3S-Hydroxy-Produkte.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5» jedoch unter Ersatz des 3<Y-Benzoyloxy-5 c/-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4»4-dimethyl~trans-1-octenyl)-1o^-cyclopentanessigsäure-flactons durch die im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen 5 ^Qi-Hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trans~-1-alkenyl-, trans-1-cis-5-alkadienyl- oder substituiertralkenyl- oder alkadienyl)-

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«V-cyclopentanessigsäure- ^-lactone, so erhält man die betreffenden 3R- oder 3S~Hydroxy-Produkte. Beispielsweise erhält man so die obigen 34 -Benzoyloxy-5 o(-hydroxy~ oder 5<tf-Hydroxy-1Y-cyclopentanessigsaure-y-lactone, bei welchen die 2J3-Seitenkette in 3R- oder 33-Form aus folgenden Resten bestehen kann:

2-Chlor~3-hydroxy-trans-1~hexenylf 2-Chlor~3-hydroxy-trans-1-heptenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-octenyl, 2-Chlor-3-hydΓOxy-trans-1-nonenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-decenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-πlethyl-trans-1-octenyl,' 2-Chlor-3-hydroxy-4-fluor-trans-1-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4i4-difluor-trans-l~octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl, 2~Chlor-3-hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4i4-dimethyl-5-phenyl-tran3~1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4»4-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)~ trans-1-pentenyl_t

2-Chlor-3-hydroxy-4i4-dimethyl-5~(m-chlorphenyl)- · trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4i4-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl,

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2-Chlor-3~hydroxy-4,4-"difluor-5-(Ei-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3~hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3--hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)~trans-1~butenyl, 2-C!hlor-3-hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)~trans-1-butenyl, 2-Chlor~3-hydroxy~4~(m-trifluormethylphenoxy)-trans-1-butenyl,

2~Chlor-3-nydroxy-4,4-dimethyl~4~phenoxy-trans-1-butenyl,

2-Chlor~3-hydroxy-4,4-diinethyl-4~(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl,

2~Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)--trans-1-butenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4~(m-trifluormethyl~ phenoxy)-trans-1-butenyl und dergleichen.

Beispiel 6 3^-Ben250yloxy- 5 c*~hydroxy-2ß-/2~chlor-(3R)~ 3-methoxy-4, 4-dimethyl~trans-1-octeny_<l7-1 o( cyclopentanessigsäure-f-lacton (ilormel XXIV: R, und R. von L^ = Methyl, M,- =

H OCH,,

= n-Pentyl, R₁g = Benzoyloxy, Y = trans-CH=C(Cl)-) oder dessen (3S)-Epimer. Vergleiche Schema A.

Ein Gemisch aus 3,6 g (3R)- oder (3S)-Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 5, 4,0 g Silberoxid und 50 ml Methyljodid in 150 ml Benzol wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert, das FiItrat wird eingeengt. Das Konzentrat wird einer SiIi= kagelchromatographie unterworfen, wobei man die gemäß Dünnschicht chromatogramm die reine l'itelverbindung enthaltenden Fraktionen vereinigt. Dabei erhält man das 3R- oder 3S-Epimere.

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Pur das 3R-Epimerewurden NtiR-Absorptionen bei 3,21, 3,8-4,2, 4,9-5,6; 7,25-7,7 und 7,9-8,26 beobachtet.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Lacton-Ausgangsinaterials durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 5 beschriebenen 3-Hydroxylactone, so werden diebetreffenden 3-*iethoxy~Produkte erhalten.

Beispiel 7 3°(-Benzoyloxy~5o(-hydroxy-2ß-/2--chlor~(3S)~

3-hydroxy~3-methyl-trans-1-octenyl7-1^-cyclo= pentanessigsäure-Y-lacton (ii'ormel XXIV v/ie in Beispiel 6, jedoch Mc =

H *

CH₃

Vergleiche Schema A.

Eine Lösung von 13 g 3^-Benzoyloxy-5 ^c<'-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trans-1~octenyl)-1 '-Y-cyclopentanessigsäure-y-lacton

in 890 ml trockenem Benzol wird in Stickstoffatmosphäre auf 9°C abgekühlt. Dann wird eine Toluollösung von 'xrimethyl= aluminium (60 ml) im Verlauf von-4 Minu-ten zum resultierenden Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt und dann auf 10⁰C abgekühlt. Dann werden 370 ml einer gesättigten Aramoniumchloridlösung langsam mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bleibt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, der Filterkuchen wird mit dem Äthylacetat/ Wasser-Lösungsmittel gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, das an 1 kg mit 10-/0 Äthylacetat in Skel= lysolve B gepacktem Silikagel chromatographiex't wird. Beim

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Eluieren mit 18 1 10 bis 16j6 Äthylacetat in Skellysolve B und 8 1 28^5 Äthylacetat in Skellysolve B erhält man die reine Titelverbindung oder reines (3R)-Spimeres.

Läßt man die vorstehend beschriebene chromatographische Trennung weg, so wird das bei der Alkylierung mit Trimethyl= aluminium erhaltene (3H3)-Epimerengemisch in hoher Ausbeute als prostaglandinartiges Produkt gewonnen.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des 2-Chlor-3-oxolactons durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen Lactone, so erhält man die den 2-Chlor-3-hydroxy-Verbindungen gemäü Beispiel 5 entsprechenden 2-Chlor-3-hydroxy-3-methyl-Produkte.

Beispiel 8 3<V ,5 3-Dihydroxy~2ß-/2-chlor-(3R)-3-hydroxy-4j 4~dimethyl-trans-1-octenyl7-1 <V-cyclopentan= acetaldehyd- np-lactol-bis-tetrahydropyranyl= äther (Formel XXVII: R, und R₄ von L₁ = Methyl,

H OTHP,

Rj = η-Butyl, R^g = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y₂ = trans-CH=C(Cl)-) aind dessen (3S)-Epimeres. Vergleiche Schema A.

A· Eine Lösung von 100 mg des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 5 in 20 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 30 mg Kaliumcarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse die Beendigung der Solvolyse anzeigt (etwa 12 Stunden). Die Lösung wird dann mit Eisv.asser verdünnt und mit kalter verdünnter Phos=

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phorsäure neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Kluieren nit Hexan und Äthylacetat (3:2). Dabei werden 40 mg des deacylierten Lactons erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92, 0,95, 1,1-1,6, 2,0-3,3, 4,02, 4,8-5,2, 5,57 und 5,66 <S .

B. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil

A in 25 ml Methylenchlorid (das 1,2 ml Dihydropyran und 1,2 mg einer gesättigten Lösung von Pyridin in Methylenchlorid enthält) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden weitere 1,2 ml Dihydropyran zugesetzt und die Umsetzung wird 36 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl'(0,371 g) erhält aus der dem Reaktionsprodukt von Teil A entsprechenden Bis-ietrahydropyranylverbindung; NMR-Absorptionen bei 0,6-1,05, 1,05-1,4, 1,4-1,9, 1,9-3,0, 3,0-4,3, 4,0, 4,3-5,2 und 5,48 δ .

C. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 10 ml Toluol wird auf -70⁰C abgekühlt, dann werden 10 ml iges Diisobutylaluminiumhydrid (1,64 Llillinol) in 10 ml

Toluol langsam zugegeben. Das Reaktionsgeraisch wird bei -70⁰C gerührt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 10 Minuten). Dann wird das Kühlbad entfernt und es werden langsam 9 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran und Wasser (3j1) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wird schließlich durch eine Celluloseschicht filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man 0,40 g der Titelverbindung erhält; NLlR-Absorptionen bei 0,7-1,05, 1,05-1,35, 1,35-1,9, 1,9-2,8, 2,8-4,2, 4,00 und 5,βθ£ .

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Nach der Vorschrift von Beispiel 8 werden die im Anschluß an die Beispiele 5, 6 und 7 beschriebenen 3t-Y-Benzoyloxy-5-hydroxy- oder 5~Hydroxy-lactone in die betreffenden γ-lactole überführt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 8 v/erden aus (3S)~Ausgangsmaterial folgende Verbindungen hergestellt:

(1) 3°( , 5c<~Dihydroxy-2ß-_i/2-chlor-(3S)~3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl7-1 o^-cyclopentanessigsäure- flacton ; NMR-Absorptionen bei 0,92, 1,1-1,7. 1,8-3,2, 3,2-3,5, 4,0, 4,8-5,2 und 5,6β£ · Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 312, 233, 232, 231, 216 und 215.

(2) 3 * , 5 «V -Dihydroxy-2i3-/2-chlor-(3S )-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl7-1 (V-cyclopentanessigsäure-γ·- lacton-Ms-tetrahydropyranyläther; NMR-Absorptionen bei 0,6-1,05, 1,05-1,4, 1,4-2,0, 2,0-3,0, 3,0-4,4, 4,00, 4,4-5,7 und 5,48ß .

(3) 3ce,5^-Dihydroxy-28-/2-chlor-(3S)-3-hydro>:y-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl7-1 c< -cyclopentant-acetaldehyd-Y-lactol-bis-tetrahydropyranylätheri NMR-Absorptionen bei 0,6-1,1, 1,35-1,85, 1,85-3,0, 3,2-4,3, 4,00, 4,3-5,1 und 5,58S .

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 aus den verschiedenen, im Anschluß an Beis'piel 5 und 7 beschriebenen Lactonen, worin R₁^ Wasserstoff bedeutet, die betreffenden 5<Y -Hydroxy-W -cyclopentanacetaldehyd-yi-lactol-Bis-tetrahydropyranyläther. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A ,und C₁ aus den im Anschluß an Beispiel 6 beschriebenen Lactonen, worin R₁^ V/asserstoff bedeutet, die betreffenden 5o( -Hydroxy-1 of-cyclopentanacet= aidehyd-χ-Iactole.

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Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 5 und in und im Anschluß an Beispiel 7 beschriebenen Lactone, bei welchen R«/- den Benzoyloxyrest bedeutet, die betreffenden 3 <V ,5°i -Dihydroxy-1 °C-cyclopentanacetaldehyd-flactol-his-tetrahydropy-ranyläther. Schließlich erhält man nach dein Verfahren von Beispiel 8 aus den in und im Anschluß an Beispiel 6 beschriebenen Lactonen, bei welchen R../- den Benzoyloxyrest bedeutet, die betreffenden 3<^,5o<Dihydroxy-1 Q'-cyclopentanacetaldehyd-'p-lactol-isis-tetra= hyd ropyranylät her.

Beispiel 9 3-0xa-14-chlor-PGF.j^ -11,15-I>is-tetrahydro= pyranyläther-methylester (Formel XXXV: g = 1, R, und R. von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H OTHP,

Ry = n-. Butyl, R₁₈ = Tetrahydropyranyloxy, Y₂ = trans-CH=C(Cl)-) oder dessen 15-Epimeres. Vergleiche Schema B.

A. 10,0 g 3 °< ,5 oi-Dihydroxy-2ß-/?-chlor-(33)-3-hydroxy-trans-

hyd ropy ranylät her v/erden in 150 ml absolutem Äthanol, das 3 Tropfen Essigsäure enthält, gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran zugegeben und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 35 ml eingeengt, dieses Gemisch w:\rd mit Eis und verdünnter Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Phase wird-mit gesättigter Na=

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triurachloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und·zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird in 100 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wird filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der einer Silikagelchromatographie unterworfen wird unter EIu= ieren mit 20 bis 40$ Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man den 2,2,4-TrInOr-H-ChIOr-PGF₂^ -äthylesterbis-tetrahydropyranyläther.

B. Das Reaktionsprodukt der Stufe A wird mit 0,3 g 5$ Palladium/Kohle-Katalysator in 3P ml Äthylacetat vermischt und unter Normaldruck hydriert. Sobald etwa 1 Äquivalent V/asserstoff verbraucht ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2,3, 4-TrInOr-H-ChIOr-PGi¹-^, -äthylester-bis-tetra= hydropyranyläther erhält.

C. 1,1 g des Reaktionsprodukts gemäd Stufe B in 30 ml Di= äthyläther wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 60 ml Diäthyläther zugegeben. Der Zusatz erfolgt im Verlauf von 10 Minuten. Das Gemisch wird dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt, dann v/erden vorsichtig 0,35 ml Wasser zugegeben. Dann erfolgt Zusatz von 0,35 ml 15^ iger wässriger Natrium= hydroxidlösung und anschließend von 1 ml Wasser. Die Feststoffe werden abfiltriert und das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2~hydroxy= methyl-2,3» 4-trinor-14-chlor-PGF₁₍v -his-tetrahydropyranyl= äther erhält.

D. 1,7 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 15, ml Di= methylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran v/erden mit 2,28 ml 1,6-molarer Lösung von n-Butyllithium unter Rühren und Kühlung behandelt. Nach 5 Minuten werden 5 ml Dimethylformamid zugesetzt, die resultierende Lösung wird gerührt und auf O⁰C abgekühlt. Dann werden U,7 g Lithiumsalz der Chloressig-

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2_Stunden säure zugegeben, anschließend wird das Gemisch\bei OC und 22 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wird mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit einer kalten Lösung von 3 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml 'wasser angesäuert und sofort mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kaltem Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dabei erhält man den 3-0xa-14-chlor-PGP₁^-11,15-Ms-tetrahydropyranyläther.

E. Zur obigen Lösung wird Diazomethan in Äther im Überschuß zugegeben und nach wenigen Minuten wird überschüssiges Rea= gens mit Essigsäure zersetzt. Das Gemisch wird dann mit einem Gemisch aus Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlöBung und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat und Skellysolve B. Dabei erhält man die Titelverb indungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9» jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so wird das 15-epi-Produkt erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9t jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so erhält man die betreffenden Produkte. Aus denjenigen Lactolen, bei welchen die C-3-Stellung des Cyclopentanrings unsubstituiert ist (R-«g = Wasserstoff), erhält man die betreffenden 11-Deoxyprodukte, deren C-11-Stellung nicht veräthert ist. Verwendet man 3-kethoxylactone, so erhält man die betreffenden 14-Chlor-prostaglandinartigen Verbindungen, die in C-15-Stellung inethoxysubstituiert sind.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9» jedoch ohne die Veresterung (Teil E), so erhält man die Verbindungen in Form der freien Säure.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 9 bei Ersatz des Lithiumsalzes der Chloressigsäure in Teil D durch das Lithiumsalz der Chlorpropionsäure oder Chlorbuttersäure die betreffenden 3~0xa-14-chlor-PGF_1oi -artigen Verbindungen, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutete Ferner erhält man aus den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen und den bezeichneten Chloralkancarbonsäuresalzen anstelle des Lithiumchloracetats die betreffenden 3-0xa-I4~ehlor-PGF₁₀/-artigen Verbindungen, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Beispiel 10 5~0xa-14-chlor-PGF_1oi -methylester-11,15-

bis-tetrahydropyranyläther O^ormel XLIII: gel, R_ und R. von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H OTHP,

R₁ = Methyl, R-, = η-Butyl, R₁₈ = Tetrahydro= pyranyloxy, Yp trans-CH=C(Cl)-) oder dessen 15-Epimeres. Vergleiche Schema C.

A. Ein Gemisch aus 6,3 g des La ct-ol-Aus gang sma te rials von Beispiel 9 und 50 ml 95/= igem Äthanol wird bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser (Zusatz im Verlauf von einer Minute) behandelt. Das re-

o ' sultierende Gemisch wird dann 10 Minuten bei 0 C gerührt und anschließend mit 10 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,

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wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3, 4, 5,6-pentanor— 14-chlor-PGP^ -11,15-bis-tetrahydropyranyläther erhält. B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird bei 0 C 5 Minuten gerührt, dann werden 5 ml 4-Brombuttersäuretri= methylorthoester zugegeben. Es v/ird noch 2 Stunden bei O⁰C und dann 16 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt. Zum resultierenden Gemisch werden 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kaliumtert .-butylat zugesetzt und das resultierende Gemisch v/ird 20 Stunden gerührt. Dann wird ein Teil des Lösungsmittels bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther und Methylenchlorid (3:1) geschüttelt . Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand v/ird in 6 ml Me= thanol von 0⁰C gelöst und mit 15 ml kaltem Wasser, das 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, behandelt. Das resultierende Gemisch v/ird 5 Minuten bei 0⁰C gerührt, dann mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase v/ird mit gesättigter Natriurcchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung erhält.

C. 4-Brombuttersäuretriir.ethylorthoester wird wie folgt hergestellt (siehe S. M. McEldian, et al., Journal of the Amer= ican Chemical Society 64, 1825 (1942)): Ein Gemisch'aus 74 g 4-Brombutyronitril, 21 ml Methanol und 15<-> ml Diäthyläther wird bei O⁰C unter Rühren mit 40 g Bromwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird dann noch 4 Stunden bei O⁰C gerührt, dann werden 100 ml Hexan zugegeben. Das ausgefällte Imino=

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ester-hydrobromid wird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyl= äther in Hexan (1:1) gewaschen. Das Iminoestersalz wird dann in 250 ml Diäthyläther unter Rühren bei etwa 25⁰C 24 Stunden lang mit 150 ml Methanol und 25 ml Orthoameisensäureme= thylester umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 10⁰C abgekühlt und die organische Lösung wird vom entstandenen Ammoniumbromid befreit, dann werden 100 ml Di= äthyläther zugegeben. Die resultierende Lösung wird sofort und schnell mit einer eiskalten Lösung aus 20 g Kalium= carbonat und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, mit 3 Tropfen Pyridin behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 150 ml Benzol verdünnt, worauf erneut eingeengt wird. Der dabei erhaltene Rückstand wird destilliert, v/obei man den 4-Bronbuttersäureorthoester erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, Teil C, jedoch mit 5-Brompentansäurenitril oder 6-Bromhexansäurenitril, so erhält man den 5-Brompentansäuretrimethylorthoester oder 6-Bromhexan säure t rimet hylo rt ho es t e r.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem (3R)-Lacton, so erhält man das betreffende 15-epi-PGF^ .artige Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit einem der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so erhält man die betreffenden 5-0Xa-H-ChIOr-PGP₁.-Produkte. Bei denjenigen Lactolen, bei denen die C-3-Stellung des Cyclopentanrings unsubstituiert ist (R-tg bedeutet Wasserstoff), ist das entsprechende 11-Deoxy-PGP^-artige

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Produkt in C-11-Stellung nicht veräthert. Bei denjenigen Lactolen, bei denen die C-3-Stellung der Seitenkette eine Methoxygruppe aufweist, enthält das 3~0xa-14-ChIOr-U-PGP-^ artige Produkt keine Tetrahydropyranyläthergruppe in C-15-Stellung.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem Trimethylorthoester der 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure, so erhält man die betreffenden 5-0Xa-H-ChIOr-PGP- . artigen Produkte, bei welchen g die Zahl 3 oder 4 bedeutet. Ferner v/erden mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen die entsprechenden 2a~Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Produkte erhalten. ·

Beispiel 11 4-0xa-14-ChIOr-PGF₁^ -11,15-Bis-tetrahydro= pyranyläther (Formel LVIII: g = 1, R, und R. von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H O. THP

R₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, R₁₈ = Tetra=» hydropyranyloxy, Yp = trans-CH=C(Cl)-). Vergleiche Schema D.

A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphospho= niumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69»4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 10 g 3<tf ,5 C3(-Dihydroxy-2ü-/?-chlor-(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-1 Q/-cyclopentan= acetaldehyd-T-lactol-Ijis-tetrahydropyranyläther in 90 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, dann wird das Gemisch 1 1/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der

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Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Y/asser verteilt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der trokkene Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan und Ätbylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtchromatogramm ^das reine Produkt LII enthalten, werden vereinigt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in 20 ml Tetrahydro= furan wird mit 50 ml 66$ iger v/ässriger Essigsäure von etwa 57⁰C während 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Metha= nol (6:1). Das θ-Lactol LIII wird erhalten, indem man diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschicht chromatogramm das reine Produkt enthalten, vereinigt und einengt.

C. Durch Zutropfen von 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml 2n-Natriumhydroxidlösung wird Silberoxid hergestellt. Es bildet sich ein Niederschlag, zu dem man in einem Eiswasserbad 1 g des 6> -Lactols gemäß Teil B in 4 ml' Tetrahydrofuran zusetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Umsetzung beendet ist, was dünnschichtchromatographisch (Chloroform und Methanol, 9:1) festgestellt werden kann, werden Verunreinigungen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10$ iger Kaliumbisulfatlösung auf weniger als pH 2 angesäuert. Dieses wässrige Gemisch wird sodann mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über idagne si um sulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton LIV erhält.

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D. Das gemäß Teil C erhaltene" Lacton LIV wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil B in den Bis-tetrahydro= pyranyläther überführt.

E. Die gemäß Teil ^ erhaltene Verbindung der Formel LV wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C zum £ -Lactol-bistetrahydropyranyläther reduziert.

F. Das geir.äß Teil E hergestellte Lactol LVI wird nach dem Verfahren von Beispiel 10, Teil A in den primären Alkohol LVII umgewandelt.

G. Die Verbindung der Formel LVIII v^ird aus der Verbindung LVII durch Veräthern der primären Alkoholgruppe hergestellt, wobei man dem Verfahren von Beispiel 10, Teil B folgt, jedoch anstelle des 4-Bronbuttersäuretrimethylorthoesters 3-Brompropionsäuretrimethylorthoest er verwendet.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man das betreffende 15-epi- -Produkt.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des 3-Brompropionsäuretrimethylorthoesters durch den Trimethylorthoester der 4-Brombuttersäure oder der 5-Brompentansäure in Stufe G, so erhält man die betreffende Verbindung der Formel LVIII, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des Lactols LVI durch eines der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole der Formel XXVII, so erhält man die entsprechenden 4-0Xa-M-ChIOr-PGF₁^ -artigen Produkte. Schließlich erhält man mit den entsprechenden &» Bromalkancarbonsäureorthoestern die betreffenden 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-Produkte.

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Beispiel 12 cis-4,5~Didehydro-14-ChIOr-PGP₁^ -11,15-bistetrahydropyranyläther (Formel LIX: g = 1, R, und R. von L- = Wasserstoff, Mg =

H Ο.ΤΗΡ

R₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, R₁₈ « Tetra» hydropyranyloxy, Y₂ = trans-CH=C(Cl)-) und dessen 15-Epimeres. Vergleiche Schema D.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 11, Teil A, B, C, D und E erhält man das Lactol der Formel LVI, worin L₁, Mg, R₇, R₁Q und Yp die für die Titelverbindung angegebene Bedeutung haben.

B. 106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18-stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol unter Rückfluß und anschließende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfinylcarbanid zugegeben, das aus 2,08 g Natriumhydrid (57$ ig) und 30 ml Dimethylsulf= oxid hergestellt worden war. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol LVI gemäß Teil A und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und isomeren Hexanen (3s1)- Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschicht chromatogramm die gewünschte ' Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter

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Ersatz des (3S)-Ausgangsmaterials durch die entsprechende (3R) Verbindung, so erhält man das 15-ep 1--14-ChIOr-PGF₁₀, -Pro

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromids durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid oder 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, so erhält man die betreffenden Verbindungen der Formel LIX, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 12 bei Ersatz des Ausgangsmaterials LVI durch eines der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole XXVII die betreffenden cis-4, 5-Didehydro-1 4-ChIOr-PGP₁ ,v - oder 11-DeOXy-PGF₁^ -Produkte.

Beispiel 13 14-Chlor~16,16-dimethy 1-PGF₂₀^ -methylester-11,15-Ms-tetrahydropyranyläther (Fomiel LXII: g = 1, R, und R. von L₁ = Methyl,

H OTHP,

R₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff, R~ = n-Butyl,

R₁Q = Tetrahydropyranyloxy, Y₂ « trans-CH«=C(Cl)-)

oder dessen 15-Epimeres. Vergleiche Schema E.

A. Natriumhydrid (0,40 g, 57^c/> in Mineralöl) in 20 ml Di= methylsulfoxid wird zu 1,82 g 4-Carboxybutyltriphenylphos= phoniumbromid zugegeben. Da3 Reaktionsgemisch wird 25 Kinuten unter Rühren bei 20⁰C gehalten, dann wird eine Lösung von 0,39 g der Titelverbindung gemäß Beispiel 8 in 1O ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei

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Raumtemperatur gerührt und dann mit Benzol verdünnt. Dann werden langsam 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei -10° oder darunter gehalten wird. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man einenhalbkristallinen Rückstand, der an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit 20$ Äthylacetat/n-Hexan. Dabei erhält man 0,241 g der der Titelverbindung entsprechenden freien Säure mit NMR-Absorptionen bei 0,65-1»11 1,1-1,4, 1,4-1,8, 1,8-2,6, 2,8-4,4, 4,05, 4,4-4,8, 5,2-5,75 und 6,0-6,9 θ. B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil Ajin 15 ml Diäthyläther gelöstjWird mit Diazomethan verestert, wobei man einen stöchiometrischen Überschuß anv/endet. Der rohe Methylester wird an 100 g mit 2$ Aceton/Methylenchlorid gepacktem Si= likagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 12$ Ace= ton in Methylenchlorid erhält man die Titelverbindung.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 13., jedoch mit dem (3R)-Lactol, so erhält man den 15-epi-i4-Chlor-PGP₂^ -methyl= ester~11,15-bis-tetrahydropyranyläther, NüR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-1,4, 1,4-1,8, 1,8-2,55, 3,15-4,2, 3,66, 4,05, 4,5-4,8, 5,2-5,8 und 5,6 δ.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von 5-Carboxypentyltriphenylphosphonium= bromid oder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid anstelle des 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromids, so erhält man die 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-14-chlor-PGP_2<^ Verbindungen oder deren 15-Epimere.

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Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13» jedoch bei Ersatz des ^-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbro= mids durch 4, 4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphosphoniu:c= bromid den 2, 2-Difluor~14-chlor-PGF_2Q, -artigen Tetrahydro= pyranyläther oder dessen 15-Epimer.

Weiterhin erhält man nach den Verfahren von Beispiel 13 bei Ersatz des Lactols der Formel LXI durch eines der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole und gegebenenfalls des Wittig-Reagenses durch eines der obigen Reagentien . die betreffenden 14-Chlor- oder 11-

Deoxy-i4-chlor-PGF_2cv -artigen Produkte.

Beispiel 14 15-Methyl-14-chlor-PG]?₂₀, -methylester

(Formel LXXVI: R, und R. von L₁ = Wasserstoff,

t> 4 1

^M18

CH, OH,

R₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, R_Q = Hydroxy,

Y₂ = trans-CH=C(Cl)-, Z₂ = cis-CH=CH(CH₂)₃-)

oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 5,7 g 3 Pf-Benzoyloxy-5 «Y-hydroxy-2ß-/^~ chlor-(3S)-3-hydroxy~3-methyl-trans-1-octenyl7-iPf ~cyclo= pentanessigsäure-^-lacton (siehe Beispiel 7) in 15° ml Methanol wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A deacyliert, wobei man das 3 °t ,5 'V-Dihydroxy-2ß-/2*-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-W-^cy^cl°P^en"^can= essigsäure-Y"-lacton erhält.

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Eine Probe des entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterials wird analog deacyliert, wobei man das betreffende (3R)-Produkt erhält.

B. Eine Lösung von 3»65 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -60⁰C abgekühlt, dann wird Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) im Verlauf von 23 Minuten bei -70⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Minuten gerührt, dann werden bei -60⁰C langsam 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei sich ein Gel als Niederschlag bildet. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden n.it gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende lactol erhält.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 13 wird Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium= bromid und dann mit dem Lactol gemäß Teil B vereinigt, wobei man die freie Säureform der Titelverbindung erhält.

Das Reaktionsprodukt gemäß Teil C wird nach obigem Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Y/iederholt man die Stufen B bis D, jedoch mit dem deacylierten (3R)-Lacton, so erhält man den 15-epi-15-&ethy1-14-chlor-PGPg o^-met hylester.

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'./ftf.

Die Herstellung der Titelverbindung oder ihres 15-£pimeren kann auch nach dem Verfahren von Schema F erfolgen. Dabei wird das 3(RS)~3-Methyl-lacton entsprechend Eeispiel 7 hergestellt, wobei die chromatographische trennung unterbleibt. Sodann wird nach dem Verfahren ·νοη Beispiel 8 das 3(RS)-3-Methyl-lactol hergestellt. Dann wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 der (15ES)-15-Methy1-14-chlor-PGF_2A, -bis-tetra= hydropyranyläther-methylester durch Methylveresterung der freien Säure gebildet. Die Tetrahydropyranylreste können dann hydrolysiert werden, v/o rauf die C-15-Epimeren chromatographisch getrennt werden.

Nach dem Verfahren von Beispiel 14 oder dem vorstehenden Al ternativverfahren werden aus den im Anschluß an Beispiel 8 erwähnten Lactolen die 15-epi-15-Methyl- oder 15-Methyl-₀J -artigen Verbindungen erhalten.

Ferner erhält man bei Verwendung der in oder im Anschluß an die Beispiele 9, 10, 11, 12 oder 13 beschriebenen Verbindüngen diejbetreffenden 3-Oxa-, 4-Oxa-, 5-Oxa- oder cis-4,5-Didehydro-15-methyl- oder -^-epi-IS-methyl-^-chlor-PGFp^- Produkte.

Beispiel 15 15-Methyl-14-chlor-PGF_2c^ ^Formel LXXVI: R, und R. von I₁ = Wasserstoff, M₁ =

CH, \)H
M₁₈ =

H ÜH,

R₁ = Wasserstoff, R₇ = n-Eutyl, R_Q = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=C(Cl)-, Z₂ = cis-CH=CH-(CHg)₅-) oder dessen 15-Epimer.

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Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 14 oder seines 15-Epimeren in 20 ml Methanol wird auf O⁰C abgekühlt. Zu dem resultierenden Gemisch werden in Stickstof fatmosphäre 12 ml einer 10$ igen wässrigen Natrium= hydroxidlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Vü'asser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt und mit 24 ml einer 2-molaren wässrigen Natriumbisulfatlösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Silikagel chromatographiert v/erden, wobei man die Titelverbindung oder ihr 15-Epimer erhält.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch mit einem der beschriebenen 15-Me thy 1-14-ChIOr-PGFc^ - oder 11-Deoxy-15-methyl-14-chlor-PGJ?ctf -artigen Hethylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.

Beispiel 16 14-Chlor-16, i6-dimethyl-PGF_2o^ -methylester (Formel LXXVI: R, und R. von L₁ = Methyl,

M₁ =

^M18

H OH

H OH,

R₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, R_Q = Hydroxy, Y = trans-CH=C(ül)-, Z₂ = cis-CH=CH-(CHg)₅- oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema F.

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0,241 g 14-Chlor-16, i6-dimethyl-PGP_2Oi;-bis-tetrahydropyranyl äther werden mit 20 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 4O⁰C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird da3 resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und lyo= phylisiert. Der Rückstand wird mit Diazomethan verestert, wobei mit Essigsäure in Äther abgestoppt wird, dann wird mit Natriurnbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur i'rockene eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Chromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (3:1) 0,056 g reines Produkt mit NMR-Absorptionen bei 0,44, 0,93, 1,1-1,42, 1,42-2,6, 2,7-3,4, 3,7, 3,8-4,5, 4,04, 5,25-5,8 und 5₅65£. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 395» 340, 331, 296 und 281; charakteristische Ester-IR-Absorptionen bei 1550, 1577, 1760 und 3450 crn .

Aus dem betreffenden 15-epimeren Ausgangsmaterial erhält man das 15-epimere Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch einen der in und im Anschluß an die Beispiele 9i 10, 11, 12 oder 13 beschriebenen 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther, 11-Tetrahydropyranyläther oder 15-Tetrahydropyranyiäther, so erhält man die betreffenden 14-ChIOr-PGP₂^ -15-methyläther-, 14-ChIOr-PGF₂^ - _i

11-Deoxy-1 4-ChIOr-PGF₂C^ "15-methyläther- oder 11-Deoxy-14-chlor-PGF₂₀^-Verbindungen.

Beispiel 17 15-Methyl-14-chlor-PGE₂-methylester, (Formel LXXVI: R₅ und R₄ von L₁ und Rg von M₁ = Wasserstoff, M₁Q = || , R₁ und R₅ = Methyl, R₇ = η-Butyl, R_Q = Hy= droxy, Y₂ = trans-CH=C(01), Z₂ = eis-CH=CH-(CH₂)₅_) oder dessen 15-Epimer.

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A. Eine Lösung des auf obige V/eise hergestellten 15-Methyl-14-ChIOf-PGPp₀/ ~methylester~11,15-bis~tetrahydropyranyläthers in 60 ml Aceton wird auf ~25°C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei -25°C gerührt und mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach v/eiteren 15 Minuten bei -25 C wird das Gemisch mit 200 ml Wasser von O⁰C verdünnt und mit Diät hyläther ex= trahiert. Die Ätherextrakte v/erden mit 75 ml kalter 0,1 n-Kaliumbicarbonatlösung und 150 ml gesättigter Natriumchlo= ridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den ^-Methyl-H-chlor-PGEg-methylester-11, IS-bis-tetratydropyranyläther erhält.

B. Eine Lösung des Rohprodukts gemäß Teil A wird mit 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) umgesetzt und 4 Stunden bei 40⁰C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst^und die Lösung wird mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses wird an 25 g in 5$ Aceton in Methylenchlörid gepacktem öilikagel chromatographiert unter Eluieren mit 5 bis 40% Aceton in Methylen= Chlorid. Dabei wird das reine Produkt erhalten.

V/iederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi= meren Ausgangsmaterial, so erhält man das 15-epimere Produkt.

Wiederholt nan ferner das Verfahren von Beispiel 17, jedoch mit den verschiedenen, in oder im Anschluß an die Beispiele 9, 10, 11, 12 und 13 beschriebenen 15-Methyl-14-chlor-PGPqf- oder -4-1-deoxy-PGPoi -methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl= äthern oder -15-tetrahydropyranyläthern, so erhält man die betreffenden ^-Juethyl-^-chlor-PGE- oder ii-Deoxy-14-chlor-

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PGE-Produkte. »/ff%..

Beispiel 18 15-Methyl-H-chlo T-₂ oder dessen 15-Epimer.

Die Titelverbindung wird durch enzymatische Hydrolyse des Methylesters gemäß Beispiel 17 oder seines 15-Epimeren gebildet.

Das Enzym wird wie folgt dargestellt: Frisch geerntete Koloniestückchen von Plexaura homoinalla (Esper), 1792, Form S (10 kg) werden in Stückchen von weniger als 3 cm längster Abmessung zerkleinert und dann mit etwa 3 Volumenteilen (20 1) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 25°C gerührt, dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und sch:
lagert.

und schließlich bei etwa 2O⁰C als grobes Enzympulver ge-

Die Hydrolyse läuft dann wie folgt ab: Die Suspension des Esteraseprodukts in 25 ml Wasser wird mit der Lösung des Ausgangsmaterials vereinigt. Dann werden 8 ml Methanol zugegeben.und das resultierende Gemisch wird bei etwa 25⁰C 24 Stunden gerührt. Sodann v/erden 50 ml Aceton zugegeben, und das Gemisch wird kurz gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Eückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelsäure erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit den im Anschluß an Beispiel 17 beschriebenen Methylestern, so erhält man die entsprechenden Produkte.

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Beispiel 19 14-Chlor-PGF_1:y-methylester oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 4,8 g 14-ChIoT-PGFp^ -methylester* in 90 ml Aceton und 60 ml Benzol, die 0,75 g Tris(triphenylphosphin)-rhodium (i)-chlorid enthält, wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff von 1 bis 3 Atmosphären 3 1/2 Stunden geschüttelt. Dann v/ird das Lösungsmittel abgedunstet .und der Rückstand wird an 400 g in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1 bis S^c/o !!ethanol in Methylenchlorid. Dabei werden 0,90 g unreines Produkt erhalten. Es wird durch Silikagelchromatographie zum reinen Produkt gereinigt.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-14-Chlor-PGF₂o( -methylester, so erhält man den 15-epi-14-ChIOr-PGF₁^ -methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19» jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der in oder im Anschluß an Beispiel 13 beschriebenen PGF₃₀^ - oder 11-Deoxy-PGFpjv-Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGF_1c<oder 11-DeOXy-PGF₁^ -artigen Produkte.

Beispiel 20 14-Chlor-PGE.j-methylester oder dessen 15-Epimer.

Die Titelverbindung wird hergestellt durch Oxidation des Produkts von Beispiel 19 nach dem Verfahren von Beispiel 17» Teil A.

Aus dem betreffenden 15-Epimer wird der 15-epi-14-methylester hergestellt.

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Wiederholt nan das Verfahren von Beispiel 20, jedoch mit einer der im Anschluß an Beispiel 19 beschriebenen 11— DeOXy-PaF₁₀J,- oder PGF₁₀^-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden 11-DeOXy-PGE₁- oder PGE.-artigerJProdukte.

Nach den Verfahren der Beispiele 14 bis 20 v/erden somit die verschiedenen 14-ChIOr-PGF₂^ -, -2, 2-difluor-PGF_2o( -,-2a,2bdihomo-PGP_2oi-, -3-OXa-PGF₁^-, -5-oxa-PGF^ -, -4-oxa-PGF_1c(~, -ci8-4i5-didenydro-.PGF.icf -, -PGF₁^-, -2,2-d.i= fluor-PGF₁ a - oder -2a,2b-dihomo-PGF₁^ -Verbindungen oder

^gegebenenfalls die betreffenden PGE-Verbindungen, die / am 0-15 durch Methyl oder Methoxy, am C-16 durch 1 oder 2 Methyl= gruppen oder 1 oder 2 Fluoratome oder Phenoxy oder gegebenenfalls am C-17 durch einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest substituiert sein können, hergestellt.

Beispiel 21 14-Chlor-16, i6-dimethyl-PGF_2ß-methylester (Formel LXXVII: R₅ und R. von L₁ = Methyl,

M₁ »

H OH

R₁ = Methyl, R^ = n_Butyl, R_Q = Hydroxy, Y₂ = trans-CH=C(Cl)-, Z₂ = CiS-CH=CH-(CH₂),-). Vergleiche Schema F.-

Eine Lösung von 0,3 g 14-Chlor-16,i6-dimethyl-PGE₂-methyl= ester in 15 ml Methanol wird auf -15°C abgekühlt, dann werden 16 mg Borhydrid zugegeben. Nach 45 Minuten werden langsam 2 el 50>ό Essigsäure in Wasser zugesetzt, dann wird dae Reaktionsgemisch auf Eaumtemperatür erwärmen gelassen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird

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mit Äthylacetat und V/asser geschüttelt, die organische Phase wird.mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Eine Säule mit 25 g in Äthylacetat gepacktem Silikagel wird mit 70 bis 10054 Äthylacetat in Cyclohexan eluiert. Das Rohprodukt wird dann erneut chromatographiert unter Eluiren mit 0,5 bis 3$ Me= thanol in Methylenchlorid. Beim erneuten Chromatographieren erhält man das 9ß-Epimer.

Aus dem entsprechenden 15-epimeren Ausgangsmaterial v/ird das betreffende 15-e*pimere Produkt erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch mit den verschiedenen, in den vorstehenden Beispielen beschriebenen PGE₂-, 11-DeOXy-PGE₂-, PGE₁- oder H-De.oxy-PGE.-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGF₂O-, 11-Deoxy-PG?_2ß-, PGP₁^- oder 11-DeOXy-PGP_1ß-artigen Verbindungen.

Beispiel 22 14-Chlor-16,16-dimethy1-₂

(formel LXXVIII: R, und R. von Methyl, M₁ =

H OH,

R₁ = Wasserstoff, R~ = η-Butyl, trans-CH=C(Cl)-_f Z_g = cis-CH=CH-₂₃ Vergleiche Schema P.

Eine Lösung von 300 mg 14-Chlor-16,i6-dimethyl-PGE₂ in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 η-Salzsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid in Äther (1s3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase

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wird abgesondert, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase v/ird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt v/ird getrocknet und eingeengt, wobei man die ^'itelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch mit einer der vorstehend beschriebenen PGE₂- oder PGE-j-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGA_n- oder PGA.j-artigen Verbindungen.

Beispiel 23 14-Chlor-16,i6-dimethyl-PGB₂

(Formel IXXIX: R, und R. von L₁ = Methyl, M₁ =

H OH,

R₁ = Wasserstoff, R₁, = η-Butyl, Y₂ = trans-CH=CCCl)-, Z₂ = cis-CH=CH-(CH₂)₅-). Vergleiche Schema F.

Eine Lösung von 200 mg 14-Chlor-16,i6-dimethyl-PGE₂ und 100 ml 50$ igem wässrigem Methanol, die etwa 1 g Kalimshydroxid enthält, v/ird 10 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur·gehalten. Die resultierende Lösung wird auf 10⁰C abgekühlt und mit 3 η-Salzsäure bei 10⁰C neutralisiert. Die so erhaltene Lösung wird dann wiederholt tit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriunchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Wiederholt can das Verfahren von Beispiel 23, jedoch mit einer der in obigen Beispielen beschriebenen PGEp- oder PGE^-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGB₂- oder PGB^artigen Produkte.

Beispiel 24 H-Chlor-16, i6-dimethyl-PGF_2o„ Natriumsalz.

Eine lösung von 100 mg H-Chlor-16, i6-dimethyl-PGF_2c^ in 50 ml V/asser und Äthanol (1:1) wird auf 5°C abgekühlt und mit der äquivalenten Menge 0,1 η-wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zu einem Rückstand aus der Titelverbindung eingeengt.JV/iederholt man das Verfahren von Beispiel 24 mit Kaliumhydroxid, Calcium= hydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethyl= ammoniumhydroxid anstelle des Natriumhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze des 14-Chlor-16,1,6-dimethyl-PGPp^. Ebenso werden nach dem Verfahren von Beispiel 24 die verschiedenen anderen prostaglandinartigen Säuren, die vorstehend beschrieben wurden, in ihre Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trimethylammonium- oder Benzyltrimethylammoniumsalze überführt.

Beispiel 25 3~Oxa~3,7~inter-m~phenylen~4» 516-trinor-

PGF₁-; ^Formel XC: R₁ = Wasserstoff, R₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, g = 1, R™ = n-Butyl) oder 3»7-Inter-m-phenylen-4,5»6-trinor-PG?_1o4 . Vergleiche Schema G.

A. Optisch aktiver Bicyclo/3.1.07~hex-2-en-6-enäo-carbox= aldehyd.

Nach dem Verfahren von Präparat 1 der US-PS 3 711 515 wird razemischer Bicyclo/3·1.07hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd aus Bicyclo^5.2.1_;7hepta-2,5-dien und Peressigsäure hergestellt.

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Die razemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 der US-PS 3 711 515 unter Bildung eines Oxazolidins wie folgt zerlegt:

12,3 g razeinischer Bicyclo^/5· 1 •07hex-2*-en-6-endo-carboxal= dehyd und 16,5 g 1-Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand v/ird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und dann auf -13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2~endo-Bicyclo^3·1.07hex-2-en-6-yl-3,4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom F. 90 bis 92⁰C erhält. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther, mit jeweiligem Abkühlen auf etwa -2⁰C, werden 2,2 g kristallines Oxazolidin vom F. 100 bis 103°C erhalten, das nun im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form besteht (gemäß NME-Spektrum).

1,0 g des so umkristallisierten Oxazolidins wird in wenigen ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf eine 20 g-Silikagelsäule aufgegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Man verwendet Silikagel für Chromatographiezwecke (Merck) von 0,05 bis 0,2 miri Teilchengröße mit etwa 4 bis 5 g Wasser pro 100 g. Eluatfraktionen werden aufgefangen, und die gemäß Dünnschicht .chromatogramm die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem öl eingeengt (360 mg). Dieses Öl besteht gemäß NMR-Spektrum aus der gewünschten Titelverbindung, die von Ephedrin im wesentlichen frei ist und praktisch in einziger optisch aktiver isomerer Form vorliegt. Punkte auf der Zirkular= dichroisEuskurve (λ in nm., Θ): 350, 0; 322,5, 4 854; 312, -5683; 302,5, -4854; 269, 0; 250, 2368; 240, 0; und 210, -34600.
B. 1-Bicyclo/3.1.O/hex^-en-ö-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal (Formel LXXXI: R^ und R^₆ zusammen -CH₂-C(CH₅)₂-CH₂-, ~> = endo).

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./ft*.

Ein Gemisch aus 900 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 5 1 Ben= zol und·3 ml 85$ iger Phosphorsäure wird am hückflub erhitzte Dann wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 500 g des optisch aktiven Bicyclo/3·1.0_7hex-2-en-6-endo-carboxaldehyds (siehe Teil A) in 1 1 Benzol zugegeben. Azeotrop abdestilliertes Wasser v/ird mit einer Dean-Stark-Palle entfernt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit 2 1 55* iger Natriumbicarbor.atlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und umkristallisiert, wobei man insgesamt 1200 ml Methanol verwendet, dem 600 ml Wasser zugesetzt v/erden, worauf man auf -13⁰C abkühlt. Es werden 300 g der Titelverbindung vom P. 52 - 55°C erhalten, NMR-Peaks bei 0,66, 1,20, 0,83-2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,886 , ßO-% -227° (c= 0,8976 in Methanol), R_f 0,60 (Dünnschicht^jihromatograEm an Silikagel in 25£Äthylacetatjnj Gemisch isomerer Hexene). Beim weiteren Aufarbeiten der Mutterlaugen werden noch 50 bis 100 g Produkt gewonnen. C. d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa-tricyclo-/4.2.0.0 *_yocten-ö-endo-carboxaldehyd-Neopentyl-glycolecetyl (Formel LXXXII: R₅₅ und R₅₆ zusammen -CH₂-C(CH,)₂-CH₂-, R₆₃ = _o

-C-CH₃ »^ = endo).

Eine Lösung von 5,82 g l-Bicyclo/3-1 .p_7hex-2-en-6-endocarboxaldehyd-neopentylglycolacetyl der Formel LaXaI (siehe Teil B) und 1,64 g m-Acetoxybenzaldehyd in 25 ml Benzol wird in ein Photolysegefäß aus Pyrexglas eingefüllt, das · mit einem eintauchbaren wassergekühlten Kühlfinger und einer Gaseinlaßfritte ausgestattet ist. Gelöster Sauer-

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stoff wird durch Einleiten von Stickstoff in die Lösung entfernt. Das Gemisch wird dann bei 350 nm in einem präparativen photochenischen Reaktor Rayonet Typ RS (Hersteller The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn.) bestrahlt, der mit 6 Lampen RUL 3500 S ausgestattet ist. Nach 24 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck zu einem blaßgelben Öl (10 g) eingeengt, das einer Silika= gelchromatographie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 10 bis 70^c/o Äthylacetat in Skellysolve B (Gemisch isomerer He= xane) erhält man einzelne Fraktionen aus rückgewonnenem Ausgangsmaterial und Titelverbindung der FormeILXXXIL in Form eines blaßgelben Öls (0,86 g), NMR-Peaks bei 0,68, 1,20, 0,8-2,5, 2,28, 2,99, 3,12-3,88, 3,48, 4,97-5,52 und 6,78-7,60*5 ; IR-Absorptionsbanden bei 3040, 2950, 2860, 2840, 1765, 1610, 1590, 1485, 1470, 1370, 1205, 1115, 1020, 1005, 990, 790 und 700 cm*"¹; Peaks im Massenspektrum bei 358, 357, 116, 115, 108, 107, 79, 70, 69, 45, 43 und 51; /*J_Ώ ⁺55° (C=O,7505 in 95?S igem Äthanol); R_f = 0,18 (Dünnschicht-*, chromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat in Gemisch isomerer Hexane).

D. d-2-Exo-/m-(pivaloyloxy)benzyl7-3-exo-bicyclo-/3· 1.O/hexan-ö-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal (Formel LXXXIV,: R₅₅ und R₅₆ zusammen -OH₂-C(CH^)₂-CH₂-,

^R68 ⁼ 0 -

-C-C(CH₃J₅,
*~* = endo).

Ein Gemisch aus 0,25 g Lithium in 70 ml Äthylamin wird bei O⁰C zubereitet und auf -78⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,83 g d-8-(m-Acetoxyphenyl)~7-oxa-tricyclo-/3.2.0.0 'Jy-octan-o-endo-carboxaldehyd-neopentylglycol= acetal der Formel LXXXII (Teil C) in 10 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von etwa 5 Minuten zugetropft. Nach etwa 3 1/2-

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stündigem Rühren bei ~78°C wird die Reaktion mit festem Ammoniurächlorid und Wasser/l'etrahydrofuran beendet. Nicht umgesetztes Lithium wird entfernt und das Gemisch wird langsam auf etwa 25°C erwärmt, dann wird das Äthylamin entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und einem Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1:1) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Diol der Formel LXXXIII als bladgelbes schaumiges Öl in einer Menge von 1,64 g» R^ = 0,03 (Dünnschicht—, chromatogramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat/Gemisch isomerer Hexane).

Das -Produkt des vorangehenden Abschnitts wird in JO ml Pyri= din gelöst und mit 1,5 ml Pivaloylchlorid im Verlauf von 22 Stunden bei etwa 25°C behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser, gesättigter wässriger Kupfer(II)-sulfatlösung, gesättigter wässriger Katriusbi= carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 2,53 g Rückstand, der an Si= likagel chromatographiert wird unter Bildung von 1,37 g der Titelverbindung LXXXIV, NMR-Peaks bei 0,71, 1,20, 1,33, 0,9-3,1, 3,23-4,00, 4,17, 4,7-5,2 und 6,77~7,53&; Peaks im Massenspektrum bei 436, 435, 115, 73, 72, 57, 44, 43, 42, 41, 30, 29, 15; /.Ύ_7_Ώ ⁺¹⁰° (c=0,8385 in Äthanol); R_f = 0,50

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(Dünnschicht· .chromatogramm an Silikagel in 25^ Äthylacetat/ Gemisch'isomerer Hexane).

E. 2-Exo-/m-(pivaloyloxy)benzy 17~3-θχο-(pivaloyloxy J-bicyclo/3-1«O/hexan-o-endo-carboxaldehyd (Formel LXXXV:

^R66 =

-C-C(CH₃J₃, ^r>-^/ = endo).

0,48 g d-2-exo-(m-Pivaloyloxy)-benzyl7-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo^5.1 .,O/hexan-o-endo-carboxaldehyd-neopentylglycol= acetal der Formel LXXXIV ( siehe Teil D) werden bei O⁰C mit 25 ml Q8^c/o iger Ameisensäure 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,55 g eines Öls, das einer Silikagelchro= matographie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 5 bis 15$ Äthylacetat in Skellyso.lve B werden 0,37 g der Titelverbindung LXXXV als Öl erhalten, NMR-Peaks bei 1,20, 1,33, 0,6-3,2, 5,1-5,5, 6,6-7,5 und 9,73 <S; R_f = 0,50 (Dünnschi chtoichroma tog ramm an Silikagel in 25iS Äthylacetat/ Gemisch isomerer Hexane).

F. 2-Exo-/m-(pivaloyloxy)benzy l7~3-exo-(pivaloyloxy)-6-endo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo/3·1.07hexan (Formel LXXXVI: R₃ und R. von L₁ = 'wasserstoff, R- = η-Butyl, R₆₆ =

0.

(I , _χ
-C-C(CH₃),,

R₅₃ = Wasserstoff,/^/= endo); und 2-Exo-(m-hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo-(eis-1-heptenyl)bicyclo-

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/3.1.07-bexan (Formel LXXXVII: R₃ und R₄ von L₁ =

Wasserstoff, R~ = η-Butyl, R₅₅ und Rgg = Wasserstoff, ^/ - endo).

Ein Wittig-Ylid-Reagens wird in 10 ml Benzol aus 0,79 g n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid und n-Butyilithium (0,6 ml einer 2,32 m-Lösung in Hexan) bei etwa 25⁰C während 0,5 Stunden hergestellt. Sobald sich das ausgefällte Lithiumbromid abgesetzt hat,wird die Lösung davon abgegossen und in eine kalte (O⁰C) Aufschlämmung von 0,37 g des Aldehyds LXXXV (Teil E) gegeben. Nach 15 Minuten wird 1,0 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten auf 6O⁰C erwärmt. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 10$ Äthylacetat in Skelly= solve B gewaschen und die Waschlösungen werden eingeengt, wobei man die Titelverbindung LXXXVI als ül erhält (0,33 g); NMR-Peaks bei 1,13, 1,33, 0,6-3,2, 4,5-6,0 und 6,67-7,62 &; R_f = 0,78 (Dünnschicht^chromatogramm an dilikagel in 25$ Äthylacetat in Skellysolve B).

Das ^rodukt des vorangehenden Absatzes wird in das Diol LXXXVII überführt, indem man es 4 Stunden mit Katriummethy= lat behandelt (2,5 ml einer 25$ igen Lösung in Methanol), dann 0,5 g festes Natriummethylat zusetzt und weiter 15 Stunden bei 25°C rührt, worauf 6 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,27 g Rückstand erhält. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit 25 bis 35$ Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man 0,21 g der Titelverbindung

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ΛόΗ-

LXXXVII als Öl, NMR-Peaks bei 0,87, 0,6-3,25, 3,88-4,35, 4,82-5,92 und 6,47-7,33&; R_f = 0,13 (Dünnschicht chro= matogracm an Silikagel in 25^c/o Äthylacetat in Skellysolve B). G. 2-Exo-{m-/~(methoxycarbonyl)methoxybenzyl7j-3-exo-hy= droxy-ö-endo-icis-i-heptenyljbicyclo/^.i.0/hexan (Formel LXXXVIII: R₅ und R₄ yon L₁ = Wasserstoff, g = 1, R_ =

η-Butyl, R₁, R₅₅ und Rgg = Wasserstoff, ^v-/= endo).

0,19 g 2-exo(m-Hydroxybenzyl)~3-exo~hydroxy-6-endo(cis-1-heptenyl)bicyclo^3.1.07hexan LXXXVII (Teil F) werden in 8 ml Dioxan mit 0,61 g Bromessigsäure und 6 ml 1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 3-stündigem Erhitzen des Gemischs am Rückfluß unter allfälligem Zusatz von Natriumhydroxidlösung zur Aufrechterhaltung des pE-Werts von etwa 10 v/ird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Äthylacetat ex= trahiert, wobei man die Titelverbindung LXXXVIIIaIs blafigelbes Öl in einer Menge von 0,20 g erhält. Ausgangsdiol LXXXVII v/ird aus der Diät hylätherphase beim Trocknen und Einengen in einer Menge von 0,025 g zurückgewonnen. H. 3~0xa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF_1o.

(Formel XC: R, und R₄ von L^ und R₅ und Rg von Mg = Y/asserstoff, R₇ = η-Butyl, g = 1 und R^ = V.asserstoff)

Das Alken der Formel LXXXVIII v/ird- nach dem Verfahren der US-PS 3 711 515 in die Verbindung XC überführt. Dabei wird die Verbindung LXXXVIII (siehe Teil G) n_ach dem Verfahren von Beispiel 6 der genannten Patentschrift hydroxyliert unter Bildung dee Glycols LXXXIX, wobei man Osmiumtetroxid allein oder in Kombination mit N-IIethylmorpholinoxid/Wasserstoffperoxid-Komplex anwendet.

Das Glycol wird dann entweder (1) sulfoniert, z.B. zum Bis-

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, und dann hydrolysiert zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man das Verfahren von Beispiel 7 der genannten Patentschrift anwendet, oder (2) mit im wesentlichen 100?S iger Ameisensäure behandelt unter Bildung des Diformiats und anschließend hydrolysiert zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man die Verfahren der Beispiele 20 und 21 der genannten Patentschrift anwendet. Die Epimeren werden durch Silikagel= Chromatographie getrennt, dabei erhält man die Verbindung XC oder ihr 15-Epimer.

Ein dritter Weg vom Glycol der Formel LXXXIX zur Verbindung XC verläuft über einen zyklischen Orthoester der Formel

CH-(CHa)₄-CH₃

worin R74» R75 und ^J die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Das Glycol wird als 1- bis 20$ ige Lösung in Benzol mit Trimethylorthoformiat (1,5 bis 10 Moläquivalente) und einer katalytischen Menge (1 Gew.# der Glycolmenge) Pyridin= hydrochlorid bei etwa 25°C behandelt. Die Reaktion wird dünnschicht chromatographisch verfolgt und ist nach wenigen Minuten beendet. Man erhält den zyklischen Orthoester in IOO50 iger Ausbeute.

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Der zyklische Eater wird dann mit 20 Volumina 100^ iger Ameisensäure bei etv/a 25°C behandelt. Nach etwa 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser oder wässrige Alkalibicar= bonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 5f^ iger wässriger Natrium= bicarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann zum betreffenden Diester eingeengt. Der Diester wird mit 10 bis 50 Volumina wasserfreiem Methanol und 10 bis 20$ seines Gewichts an Kaliumcarbonat bei etwa 25°C behandelt, bis die Estergruppen entfernt sind. Das so erhaltene Epimerengemisch wird durch Silikagelchromatographie getrennt, wobei man die beiden 15-Epimeren der Verbindung XC erhält.

I. 2-Exo-^m-(carboxyäthyl) benzyl7~3~exo~hydroxy-6-endo(cis-1-heptenyl)bicyclo/3.1 .p7hexan (Formel CII: Z, = Methylen, g = 1, R, und R. von L₁ = Wasserstoff, R~ = η-Butyl, R₁ und R₅₅ = Wasserstoff,*-^ = endo).

Gemäß Schema H wird zunächst das Oxetan XCVII gebildet. Nach den Verfahren von Teil B und C, jedoch unter Ersatz des m-Acetoxybenzaldehyds durch einen Aldehyd der Formel

CH₂)₂-CO0Ree

worin R^q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhält man die entsprechenden Oxetane XCVII mit voll entwikkelter Seitenkette.

Sodann erhält nan nach dem Verfahren der Teile D, E und F,

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jedoch unter Ersatz des Oxetane IXXXII gemäß Teil D durch das nach vorstehendem Verfahren erhaltene Oxetan die entsprechenden Produkte CI.

Schließlich werden die Schutzgruppen der Verbindung CI nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt, wobei man die Verbindung CII erhält. J. 3»7-Inter-m-phenylen-4»5,6-trinor-PGF.j ^. Ngch dem Verfahren von Teil H wird das Alken CII in mehreren Stufen in die Titelverbindung überführt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 25 oder gegebenenfalls dem in Verbindung mit den Schemata I oder J gegebenen Verfahren erhält man die in den Schemata G, H, I und J beschriebenen JiT-Inter-m-phenvlen-J-oxa-^Siö-trinor- oder 3,7-Inter-inphenylen-4-, 5,6-trinor-PGF.. ^ -Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die gegebenenfalls am C-16 durch Methyl, Fluor, die Phenoxy- oder eine substituierte Phenoxygruppe oder am C-17 durch den Phenyl- oder einen substituierten Phenylrest substituiert sind.

Beispiel 26 15-Methyl-13, H~didehydro-PGF_2c< -methylester (Formel CLXXXII: R und R₅ « Methyl, R₅ und R. von L₁ und R₆ von M₁ = Wasserstoff, P-, = η-Butyl, Y₁ = -CsC-, Z₁ = cis-CH=CH-(CE₅),-,

.»■■«,

ho' ).

Vergleiche Schemata L und R.

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1 CXXXII ii 35 ml Pyridin werden mit 10,5 ml Benzoylchlorid behandelt

A. 14,4 g 15-Keto-PG?_2o, -nethylester der Formel CXXXII in

und die Reaktion wird 2 Stunden ablaufen gelassen. Dann wird das resultierende Gemisch mit Eiswasser verdünnt, abgekühlt und mit eiskalter 10$ iger Schwefelsäure und Methy= lenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt,und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei 24,18 g rohes Produkt der Formel CXXXIII (R..g = Benzoyloxy) erhalten werden. Die chromatographische Reinigung von 15,8 g dieses Rohprodukts an 600 g Silikagel ergibt unter Eluieren mit 15$ Äthylacetat in Hexan 13,6 g reine Verbindung.

B. 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäii Teil A in 35 ml Tetra= chlorkohlenstoff werden zum Einfrieren abgekühlt und es werden 1,38 g Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei nan 5,6 g rohes 13,14-Dibrom-Produkt erhält. Diese rohe Dibrocvercinducg wird in 25 ml Pyridin 1 1/2 Stunden auf 90 bis 95⁰C erwärst. Das Gemisch v/ird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die resultierende dunkel gefärbte Lösung wird dann mit eiskalter 5$ iger Schwefelsäure verteilt. Der organische Extrakt v/ird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Natriumbicarbcnatlösur.g gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5 g rohes Prcduk« der Formel CXXXIV erhalten werden. Die chromatographische Reinigung an 320 g Silikagel ergibt beim Eluieren mit 5$ Äthylacetat in Benzol 2,13 g Produkt.

C. Zu einer Lösung von 6,32 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 45 ml Tetrahydrofuran von -78⁰C wird überschüssiges MethylmagnesiumbroEid in Äther zugetropft. Die Reaktion läuft 5 Minuten und wird dann durch Zusatz von wässriger Kaliumbisulfatlösung beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, *o bei

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man 6,5 g rohe Verbindung CXXXV erhält. Das Rohprodukt wird an 315 g Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 7,5# Äthyl= acetat in Benzol. Dabei werden 4,28 g der Verbindung CXXXV als Gemisch der C-15-Epimeren erhalten.

D. Eine lösung von 4,28 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 45 ml Methanol wird mit 1,5g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur 72 Stunden behandelt. Die resultierende Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, dann wird mit 5$ iger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extra= hiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, mit 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung angesäuert und nacheinander mit Metby= lenchlorid und Äthylacetat extrahiert. Die die Carbonsäure enthaltende Fraktion wird mit gesättigter Natriumchlorid= lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3>2 g der Verbindung CXXXVI (R₁ =» Wasserstoff) als Epimerenge misch erhalten werden. Dieses Epimerengemisch wird mit überschüssigem Diazomethan verestert, wobei man 2,32 g des Methyl= esters erhält. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie des Methylestergemischs an 512 g Silikagel ergibt 0,75 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGP₂₀, -methylester und 0,21 g 15-Methyl-H-brom-PGPpo^ -nethylester. V/eitere Chromatographie sehe Trennungen ergeben 0,26 g der (15S)-Verbindung.

Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zeigt NMR-Absorpt ionen. bei 0,89, 1,3-1,5, 3,61, 5,25-5,75, 6,3, 6,8-7,25, 7,25-7,7 und 7,75-8,2 δ; IR-Absorptionen bei 1250, 1575, 1594, 1625, 1680 und 1740 cm"¹.

Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B zeigt NMR-Absorption . bei 0,70-1,1, 1,1-3,05, 3,63, 5,25-5,8, 7,17 und 7,2-8,25(S i Peaks im Massenspektrum bei 652, 530, 451, 408, 328, 497 und 105| charakteristische IR-Absorptionen bei 1720, 1610 und 1270 cm"¹.

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Das (15RS)-Epimerengemisch aus Stufe C zeigt NLIR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,4, 1*48, 3,62, 3,9-5,8, 6,15, 6,06 und 7,10-8,2(S.

Für den 15-l:ethyl-14-brom-PGF₂^-methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-1,3, 1,49, 3,68, 3,85-4,4, 5,2-5,6 und 5,90 <S beobachtet. Das Massenspektrus zeigt einen Grundpeak bei 604,2587 und weitere Peaks bei 586, 571, 533, 525, 507, 347 und 217· Pur den 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF_2cy -methylester v/urden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,4, 1,47, 3,8-4,4, 4,25-5,6 und 5,93<S beobachtet; Grundpeak im Massenspelctrum bei 504,2615 und weitere Peaks bei 586, 573, 571, 533, 525, 514, 507, 496, 437 und 217.

E. Eine Lösung von 0,19 g der 15-epi-Verbindung gei^äii Teil D in 9 ml Diroethylsulfoxid wird mit 0,5-molarem Kaliun-tert .-butylat in Dimethylsulfoxid (0,9 ml) behandelt. Zur Verfolgung des Reaktionsverlaufs verwendet man eine Dännschichter.= Chromatographie mit mit Silbernitrat imprägniertem SiIi=

kagel. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beenden und aas I-.eaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung, 5/S iger Natriumchloridlösung und 5>^ iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und vce lösungsmittel befreit, wobei man 0,126 g der rohen (15R)-2itelverbindung erhält.

Das 15-Spiniere wird nach obigem Verfahren hergestellt oder durch Verseifen des Methylesters der Verbindung CXXjCVI, De = hydrohalogenierung des verseiften Produkts und schließlich Methylveresterung des dehydrohalogenierten Produkts. Bei dieser Arbeitsweise wird eine Lösung von 0,55 g Reaktionsprodukt gemäß Teil D in 30 ml Methanol mit 5 ml 2 n-Natrium=

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hydroxidlösung 18 Stunden lang behandelt. Dann wird das Reaktionsgecisch mit Benzol und 0,2 m-Kaliumbisulfatlösung verdünnt. Die organische Phase wird mit 5^CA iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,49 g IS-epi-IS-Methyl-M-brom-PGFg^ erhält; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1- 1,1-3,4, 3,7-4,4, 5,1-5,75 und 5,95o* ; charakte= ristische IR-Absorptionen bei 3300, 2600 und 1725 cm"*¹. Die Dehydrohalogenierung erfolgt, indem man 0,49 g der freien Säure in 10$ igem liiethanolischem Dimethylsulfoxid (7 ml) mit 4,43 Millimol Natriummethylat in 10,2 ml 10?£ igem methano= lischem Dimethylsulfoxid behandelt und das Gemisch 20 Stunden reagieren läßt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit Äthylacetat und Benzol (1:1) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorxdlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,31 g rohes 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PG?_2<¥ erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann mit überschüssigem Diazomethan in Stickstoffatmosphäre verestert, beim Einengen werden 2,8 g des rohen Methylesters erhalten. Die Reinigung an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Methylen= Chlorid in Aceton ergibt 0,211 g reinen 15-epi-15~Methyl-13, H-didehydTO-PGP₂₀^ -methylester. Pur die freie Säure wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,2, 1,45, 4,0-4,5 und 5,4-6,0 δ beobachtet; charakteristische IR-Absorptionen bei 3200 bis 3400, 2600 bis 2700, 2220 und 1710 cm . Pur den Methylester wurden NKR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,2, 1,46, 4,0-4,5, 5,3-5,65 beobachtet.

Nach dem Alternativverfahren zur Herstellung von 15-epi-15-Kethyl-13,14-didehydro-PGi?_2c< -methylester wird auch der 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF₂ -methylester erhalten. Eine Lösung von 0,41 g 15-Methyl-14-brom-PGP_2c^-methylester in

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25 ml Methanol wird nit 6 ml 10$ iger wässriger Natriumhy= droxidlösung behandelt und die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Die Säure wird wie im Fall des 15-2pimeren beschrieben isoliert, die Ausbeute beträgt 0,34 g Rohprodukt.

Ohne weitere Reinigung werden 0,32 g der rohen Säure in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1, 10 ml) mit 0,43 m-Natriumnethylat in einem Gemisch aus Dimethyl= sulfoxid und Methanol (9:1, 6,6 ml) behandelt. ITach 20 Stunden wird die resultierende Lösung durch Zusatz von eiskaltem 0,2 m-Kaliuinbisulfat in Benzol verteilt. Die wässrige Phase wird mit einem 1:1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat ex= trahiert und die vereinigten Extrakte v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,180 g rohes 15-Methyl-13, 14~d id e hydro-PGF₂ c( ^er~ hält. Nach der Veresterung mit Diazomethan (siehe obiges Verfahren) erhält man die rohe Titelverbindung, die an 25 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid (4:1)· Dabei werden 0,109 g reiner IS-Methyl-^, 14-didehydro-PGP_2oy-methylester erhalten, IXH-Absorptionen bei 0,7-1,1_T 1,1-3,5, 1,46, 3,69, 4,0-4,5 und 5,3-5,76« Das Massenspektrum zeigt einen C-rundpeak bei 581,3508 und weitere Peaks bei 596, 525, 5ü6, 491, 435, 416, 345, 255 und 217, charakteristische IR-Absorptionen bei 3350, 2900, 2220 und 1740 cm""¹.

Wiederholt nan das Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Ersatz des 15-Keto-PGP_2j^ -methylesters durch die verschiedenen bekannten oder nach bekannten Methoden leicht herstellbaren 15-Keto-PGP-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGF-Produkte. So wird das

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• WS.

3i7-Inte.r-3:-phenylen-3-oxa-4,5»6-trinor-PGP₁^ in 15-Keto-3i7~inter-n-phenylen-3-oxa-4,5i6-trinor-PGF₁^ überführt, und diese 15-Ketoverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 zum 3»7~Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-PGF..^, umgesetzt. Ebenso wird 3,7-Inter-m-phenylen~ 4,5,6-trinor-PGP_1o; zum 3i7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13» 14-didehyd IO-PGF₁ ^ umgesetzt. Ferner erhält man nach den in den Beispielen 4 bis 16 und Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Wegla3sung der 2-Chlorierung gemäß Beispiel 4, die verschiedenen PGP-artigen Verbindungen, die wie vorstehend beschrieben in die 15-Keto-PGP-Verbindungen umgewandelt werden. Jede dieser 15-Ketoverbindungen wird, nach dem Verfahren von Beispiel 26 zur 13»14-Didehydroverbindung umgesetzt. Somit wird jede der vorliegend beschriebenen 13»14-Didehydro-PGFq -artigen Verbindungen nach des Verfahren von Beispiel 26 durch Wahl des geeigneten. 2SFq( Ausgangsmaterials hergestellt.

Beispiel 27 15-Methyl-13,H-didehydro-PGEg-methylester (Formel CLXXXII: R₁ und R₅ = Methyl, K₅ und R. von I- und Rg von M₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, R_Q = Hydroxy, Y₁ = -C^C-, Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂K-) oder dessen 15-Spicier. Vergleiche Schemata P und R.

A. Eine Lösung von 0,142 g 15-Methyl-13, i4-didehyäro-PG?_2<^ methylester (siehe Beispiel 26) in 18 ml Aceton von -45 C wird mit 0,6 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Nach 2 1/2 Stunden werden 2,1 ml weiteres Reagens zugegeben_/und die Reaktion wird noch 5 Stunden fortgesetzt. Das resultierende Gemisch wird dann mit vorgekühltem Liäthyläther verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt.

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Die organische Phase wird getrocknet und zu einen gelben Öl eingeengt (15-Methyl-13,14-didehydro-PGF_2cy -methylester-11-(trimethylsilyläther).

B. Das gemäß Teil A erhaltene 01 wird in 10 ml Methylen = chlorid gelöst und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,26 g Chromtrioxid in 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Pyridin von 0 C zugegeben. Dieses Oxidationsgemisch wird dann bei O⁰C 5 llinuten und bei Raumtemperatur 10 Minuten lang kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wird durch SiIi= kagel filtriert, das Methyl enchlorid wird abgedunstet und man erhält 0,103 g 15-I^l-ethyl-13,14-didehydro-PGE₂-methyl= ester der Formel CLXXIII.

C. Das rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil B in 20 eil Methanol wird mit 10 ml Y/asser und 1 ml Essigsäure behandelt und 5 Minuten bei 0⁰C und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur ungesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verdünnt und mit 0,2 m-Natriumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung und Natriunbi= carbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wc eel 0,082 g rohe Titelverbindung erhalten v/erden.

Nach obigem Verfahren wird auch das 15-Epimer erhalten.

Für den 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE₂-methylester zeigt das Kassenspektrum einen Grundpeak bei 407,2931 und v/eitere Peaks bei 522, 491, 451, 432, 361, 307, 277 und 137- Für das 15-3pirer wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,2, 1|48, 3|68, 4,1-4,7 und 5,3-5,6<S beobachtet; das Llassenspektrum zeigt Peaks bei 507,2931, 522, 491, 451, 432, 361, 307, 277 und 187; charakteristische IH-Absorptionen bei 3300, 2257 und 1740 cn"¹.

Nach dem Verfahren von Beispiel 27 werden die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26 beschriebenen 13,14-Didehydro-PGF-artigen Verbindungen in die entsprechenden 13»14-Didehydro-PGE-Verbindungen überführt.

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Beispiel 23 15-Methyl-I3_t U-didehydro-PCP^- methylester oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata L und R.

A. Eine Lösung von 8,5 g ^i^cv -Methylester in 60 ml Di= oxan wird mit 6,3 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon behandelt. Die Reaktion läuft 21 Stunden, dann wird die Suspension filtriert und der Filterkuchen wird mit Dioxan gewaschen. Piltrat und Waschlösung v/erden bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrieben und abfiltriert, das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit, wobei man 11,6 β rohen 15-Keto-PGF.j^, -methylester erhält.

Das Rohprodukt wird an 450 g Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (1:1), wobei 7,04 g reine Verbindung erhalten werden; NLR-Absorptionen bei 0,89» 1,05-2,05, 2,05-2,75, 3,20-3,8, 3,67, 6,13 und 6,76<£.

B. Eine Lösung von 7,07 g des Reaktionsprodukts gemaü Seil A in 40 ml Pyridin wird mit 6,3 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur 3 Stunden ablaufen gelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit Eisv.asser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylen« Chloridextrakt wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen., getrocknet und eingeengt, wobei 11,4 g eines viskosen öls erhalten werden. Dieses wird an 200 g Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit Hexan in Äthyiacetat (85:15)· Dabei erhält man 10,76 g reinen 15-Keto-9,11-dibenzoyl-PGP₁₀^ -methylester; NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,5-1,80, 2,0-2,3, 2,3-2,7, 3,63, 5,1-5,65, 6,26, 6,92, 7,2-7,7 und 7,8-8,2 S.

C. Zu einer Lösung von 4,77 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine Lösung von 8,3 Millimol Brom in 30 ml Tetrachloräthan zugetropft. Die

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Färbung verschwindet nach 10 Minuten. Das Lösungsmittel wird bei verminderten Druck eingeengt und man erhält 5,0 g 13,14-Dibrom-9i1i-dibenzoyl-15-keto-PGF.j^ -methylester; NMR-Absorp= tionen bei 0,9, 1,10-2,0, 2,0-3,3, 3,65, 4,4-4,95, 5,08, 5,45-5,85, 7,10-7,8 und 7,9-8,25.

D. 2,56 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil U in 18 ml Py= ridin werden 1 Stunde auf 90 bis 95°C erwärmt. Dann wird die resultierende dunkelgrüne lösung mit ine thyl en Chlorid verdünnt, mit eiskalter 10^ί iger Schwefelsäure, 5^ci° iger Na= triumbicarbonatlösung und 5'/ί iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt und man erhält dabei 9,0 g Rohprodukt« Das Rohprodukt wird an 210 g äilikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (85:15)♦ Dabei werden 5,5 g reiner 14-Brom-9,1i-dibenzoyl-15-keto-PGP^ -methyl= eater erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92, 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,1, 3,64, 5,1-5,7, 7,12, 7,2-7,7 und 7,8-8,7<S.

E. Eine lösung von 0,43 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D

in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf -78⁰C abgekühlt und nit 1,6 ml ätherischem iiethylmagnesiiunbromid in 10 ml Tetrahydrofuran bebandelt. Nach 3 1/2 Stunden wird das Reaktionsgeciisch. unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Diäthyläther und gesättigter Ammoniunchloridlösung gegossen. Die vereinigten Atherextrakte werden mit Natriumchioridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergeben 0,43' g rohen (15RS)-15-I>iethyl-14-bron:-9,11-dibenzoyl-PGF_lc^ -methylester. Bein Ohromatogra= phieren an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Benzol in Ace= ton (97:3) erhält man 0,280 g reines Produkt, NIIH-Absorptionen bei 0,83, 1,0-2,0, 1,47, 2,0-3,4, 3,63, 5,0-5,8, 6,13, 7,2-7,7 und 7,8-8,26.

F. Eine Lösung von 0,28 g des Reaktionsprcdukts gemäü Teil E in 15 ml Methanol wird mit 0,1 g Kaliumcarbonat behandelt. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt und dann bei ver-

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minderten Druck eingeengt, mit Natriumchloridlösung veriinnt und mit'Äthylacetat extrahiert. Dabei erhält man 0,197 g rohes deacylierte3 Produkt. 0,19 g dieses Rohprodukts werden an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (85s15), wobei 43 mg 14-Brom-15-methyl-PGP_1c<-ciethylester und 40 mg IS-epi-H-Brom-IS-methyl-PGF-.g -r.ethylester erhalten werden. Pur das (15S)-Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,7, 3,67, 3,7-4,4 und 5,92 S beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 426, 395 und 372. Für die 15-epimere Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,5, 2,5-3,3, 3,67, 3,8-4,4 und 5,976 beobachtet; Peaks im liassenspektrum bei 408 und 329·

G. Eine Lösung von 0,37 g Kalium-tert.-butylat in 15 ml tert.-butanol wird mit 0,36 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil F behandelt. N_ach 3 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit \io iger wässriger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther und Benzollösungen extrahiert^ und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter JTatriuizcrilo= ridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,35 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird an Siliicagel gereinigt unter Sluieren mit 40£ Äthylacetat in Benzol, wcbei man 78 mg 15-Kethyl-13> 14-didehyär0-PGF₂₀^ erhält.

Beim Verestern des Produkts gemäß vorangehendem Abschnitt mit Diazomethan erhält man nach dem Chrcmatographieren an SiIi= kagel unter Sluieren mit 12$ Aceton in luethylenchlorid 33 Eg der reinen Titelverbindung vom F. 50⁰C, Peaks im luassenspektrum bei 598, 583, 527, 503, 469, 411, 217 und 187, charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2220 cm"* .

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Nach dem Verfahren von Teil G werden 0,362 g 15-epi-15-Methyl-14-OrOiC-PGF₁ q -methylester zu 30 mg der 15-epimeren Titelverbincung umgesetzt, NMR-Absorptionen bei 0,9, 1,45, 2,1-2,4, 3|67 und 4,0-4,4<S, Peaks im Massenspektrum bei 598, 533, 503, 493, 477, 469, 411, 217 und 187; charakte= ristische IH-Absorptionen bei 1740 und 2240 cm"¹.

Beispiel 29 13,14-Didehydro-PGF^ -methylester oder dessen 15-Spimer.

A. 0,44 g Katriumborhydrid in 30 ml Methanol von ~35°C werden mit einer Lösung von 5,04 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 28, Teil D und Methanol behandelt. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben, es wird mit Diäthyläther verdünnt und dann wird eiskalte 0,2 m-Schwefelsäure zugegeben. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatiösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand aus 5,0 g 14-Brom-(15^3)-9,11-dibenzoyl-PGF₁₍y -methylester wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,0, 1,0-1.9» 1,9-2,3, 2,3-3,3, 3,63, 3,9-4,3, 5,0-5,6, 6,02, 7,2-7,7 und 7,2-8,2& .

B. Eine Lösung von 5,0 g des Reaktionsprodukte gemäü Teil A in 35 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 20 Stunden bewegt. Die resultierende Suspension wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 4,52 g des rohen, epimeifgemischten deacylierten Produkts. Die obige wässrige Phase v/ird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,45 g der freien Säure des epimergemischten acylierten

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Produkts erhält. Diese Säuren werden mit überschüssigem Di= azomethan in Äther verestert und die vereinigten Idethylester= fraktionen werden zusammen an üilikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (7:3), v/obei 1.38 g H-BrOiIi-PGP₁^-methylester und 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGF-j . -methylester erhalten werden. Pur die (15S)-Yerbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1» 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,5, 3,63, 3.75, 4,4 und 5,35 & beobachtet. Das Kassenspektrum zeigt Peaks bei 414, 412, 360, 358, 351, 333, 279 und 278.

Für das 15-epim^re Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,ΤΙ,10, 1,1-2,0, 2,0-2,5, 2,5-3,5, 3,68, 3,8-4,5 und 5,88 $ beobachtet, das Massenspektrum dieser Verbindung zeigt Peaks bei 360, 258, 333, 279 und 278.

C. Eine Suspension von 5O5S Natriumhydrid (0,7 g) in 10 nl Dimethylsulfoxid wird mit 1,3 ml tert.-Butanol behandelt und gerührt, bis das Aufschäumen aufhört. Dann wird eine Lösung von 1,38 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgeiuiseh mit Benzol und Diäthyläther (1:1) verdünnt und mit eiskalter Kaliumbiüulfatlösung in Wasser versetzt. Dann werden die Phasen getrennt,die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird mit Diazomethan verestert. Der resultierende rohe Ester (1,13 g) wird an üilikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (7:3). Dabei erhält man 0,61 g der reinen Titelverbindung vo~ F. 63⁰C, NliR-Absorptionen bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,0, 3,0-3,9, 3,63 und 4,0-4,455 ; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740, 2250 und 3200 bis 3600 cm*"¹;

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Peaks in üassenspektrum bei 322, 319, 306, 297, 295, 294, 279, 278, 276, 250 und 222.

Nach dem Verfahren von Beispiel 29 werden 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGP_1O{ -methylester in 0,53 g 15-epi-13, 14-Didehydro-PGP₁₀. -methylester überführt, NLIR-Absorptionen bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,4, 3,68 und 3,9-4,75; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740, 2250 und 3450; Peaks im Massenspektrum bei 350, 337, 332, 319, 306, 297, 295, 294, 279, 278, 276, 250 und 222.

Beispiel 30 13,14-Didehydrc-PGE.j-methylester oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 0,22 g 13,14-DidehydTO-PGP₁ , -methyl= ester (siehe Beispiel 29) in 18 ml Aceton von -45⁰C wird mit 0,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt.und das resultierende Gemisch wird 3 1/2 Stunden gerührt. Dann werden weitere 0,8 ml Silylierungsmittel zugesetzt. Nach 45 Minuten erfolgt Zusatz von Katriunbicarbonatlösung ,und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach dec xrockner. und Abdunsten des Lösungsmittel erhält man 0,34 g ronen. 13,14-Didehydro-PGP^ -methylester-11,15-bis4trimethylsi= lyläther).

B. 0,6 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A in 25 ml He= thylenchlorid von O⁰C werden mit 0,5 g Chromtrioxid, 40 ml Methylecchlorid und 0,8 nl Pyridin behandelt. Die Oxidationsbedicgungen (O⁰C) werden 5 Minuten beibehalten, dann läßt man weitere 1<J Minuten auf Raumtemperatur erwi^men. Das resultierende Gemisch wird mit !.!ethylenchlorid verdünnt und durch Silikagel filtriert. Das Eluat wird eingeengt und ergibt 0,41 g rohen 13,14-Didehydro-PGE.j-methyl= ester-11,15-bis(trimethylsilyläther).

C. Das Produkt gemäß Teil B wird mit einem Gemisch aus Me=

thanol, V/asser und Essigsäure (20:10:1, 31 ml) vereinigt. Man läßt die Reaktion 5 Minuten bei 0°C und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Das resultierende Gemisch wird mit Y/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonat= lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,33 g der rohen Titelverbindung erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylen= chlorid in Aceton (9:1)ι wobei SO mg reiner I3»i4-Dide= hydro-PGE^-methylester vom F. 46⁰C erhalten werden. NMR-Absorption bei 0,9» 1,1-2,05, 2,05-3,4, 3,67 und 4,0~4,δδ, Peaks im Massenspektrum bei 348, 320, 319, 295, 292 und 263. Das IR~Spektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 1675, 1740, 2220 und 34ΟΟ cm"¹.

Nach dem Verfahren von Beispiel 30, Teil A, B und C werden 130 mg 15-epi-13,14-Didehydro-PGP^ -methylester in 26,5 reg der 15-epi-Titelverbindung überführt; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740, 2225 und 3450 cm""¹, Peaks in L'aseenspektrum bei 343, 320, 319, 317, 295, 292 und 263.

Beispiel 31 13,14-DidehydTO-PGF₁^ oder dessen 15-Epimer.

6,79 g Kalium-tert.-butylat in 45 ml tert.-Butanol und 8 ml Methanol werftit 3,02 g 14-Brom-PGF.j^ (siehe Beispiel 29) 25 Stunden umgesetzt. Das resultierende Heaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter 8£ iger Phosphorsäure gewaschen, worauf die Phasen getrennt werden. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert und dann mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit

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Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,36 g Titelverbindung vom F. 74 bis 75°C erhalten werden. Das IJassenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 642,3961 und v.-eitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 481 und 436; charakteristische IR-Absorptionen bei 315Ü bis 3525, 2700, 2220, 1710 und 1680 cm"¹.

Nach dec Verfahren des vorangehenden Abschnitts erhält man aus 1,84 g i5-epi-14-BrOi-PGP₁ ^ als Ausgangsmaterial 1,46 g 15-epi-13.14-Didehydro-PSP.jp, vom P. 95 bis 96°C; HMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-1,9, 2,0-2,8 und 3,9-4,7<S, Grundpeak im Kassenspektrum bei 642,4021 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 481 und 217; äas Infrarotspektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 3150 bis 3300, 2700, 2220, 1725 und 1700 cm"¹.

Beispiel 32 13,14-Didehydro~i6-phenoxy-17,18,19,20-tetra= nor~8ß,12°( ~PGF_2ß-methylester (-ü'ormelCXLVI: R₁ = Methyl, R₂ und R₅ von I₁ und Rc und Rg von M₁ = Wasserstoff, R„ = Phenoxy, Y₂ = -C=C-, Z₂ = cis-CH=CK-CE₂-(CHg)₅-CH₂-, R₈ β Hydroxy, M₁₈ =

H OH).

Vergleiche Schema M.

A. Zu einex gut gerühmten Gemisch aus 15.2 g einer 77/S igen Natriurahydria-Iiispersion in kineralöl in 2 1 Tetrahydrofu= ran v/ird unter Stickstoff bei 0 C eine Lösung von 92,9 g 2-0xo-3~phenoxypropylphosphonsäuredinethylester und 220 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei 0 C wird die resultierende Ylid-lösung 75 Minuten bei haumtem-

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peratur gerührt und dann auf O⁰C abgekühlt. In die Ylid-Löeung wird 3i3-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2Qf -carboxaldehyd-ißcyclopentanessigsäure-^-lacton dekantiert, Das resultierende Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 2 12 m-Natriurabisulfatlösung und Eis zugegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform gut extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 'wasser, gesättigter Katriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein dunkles Öl erhält. Dieses Ol wird an 2 kg Silikagel chromatographiert, welches in 25$ Äthyl= acetat und Skellysolve B gepackt ist. Beim Eluieren mit 4 1 75$ Äthylacetat in Skellysolve B erhält man das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2°( -(3-oxo-4-phenoxy-trans-1~butenyl)-Iß-cyclopentanessigsäuref-lacton.

B. Nach dein Verfahren von Beispiel 4» Teil B wird das Reektionsprodukt gemäß Teil A des vorliegenden Eeispiels in das 3ß~Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2c( -^-chlor-^-oxo-^-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopentanessigsäure-T-lacton umgewandelt.

C. Zu einem Gemisch aus 2,3 g Natriumborhydrid in 213 nl Methanol von -20⁰C v/erden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 17,7 g des Reaktionsprodukts gemäfcä Teil B in 67.ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Stunde werden bei -2O⁰C langsam 11 ml Essigsäure zugegeben. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Äthylacetat verdünnt und dann mit 2 m-Na= triumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat= lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Dieses öl, welches ein Epimerengemisch enthält, wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an einer 250 g-Säule zerlegt un-

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ter Eluieren mit 105$ Aceton in Methylen Chlorid bei einem Druck von 5,3 kg/cm . Dabei erhält man die reinen (15R)- und (i5S)-2piir;eren des 3ß-Benzoyloxy-53-hydroxy-2o(-(2-chlor-3-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopen= tanessigsäure-y-lactons.

D. 6,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C, 10,8 g Dihy= d ro pyran und 0,7 g Pyridinhydrochlorid in 93 ml Methylen= Chlorid werden bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, die resultierende Lösung wird durch Silikagel filtriert, wobei gut mit Äthylacetat gewaschen wird. Beim Einengen des Filtrats erhält man das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2 Q(-(2-chlor-3 °( -tetrahydropyranyloxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopentanessigsäure~1" -lacton.

E. 8,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 167 ml trokkenem !!ethanol werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre zu 16,7 ml einer 25'/* igen Lösung von Natriummet hy= lat in Methanol zugegeben. Nach einer Stunde werden 10 ml Essigsäure zugesetzt, dann wird die resultierende lösung vorsichtig bei vermindertem Druck eingeengt. Der Hackstand wird vorsichtig in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Methylaceuat gelöst, und nach Einstellung des Gleichgewichts v/ird die wässrige Phase abgesondert und gut mit Athylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, rit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 3ß,5ß-Di= hydroxy-2Q( -(2~chlor-3o( -tetrahydropyranyloxy-4-phenoxytrans-1-buter.yl)-1 ß-cyclopentanessigsäure- ^-lacton erhält. P. Eine Lösung von 6,8 g des Reaktionsprodukts gemäß ötufe E, 6,1 g Tosylchlorid und 160 ml trockenem Pyridin wird in Stickstoffatr.osphäre bei 5O⁰C gerührt. Nach 4 Tagen wird die Lösung mit Eis und Äthylacetat verdünnt, zum resultierenden Gemisch wird 1 1 2m-Natriumbisulfatlösung in kleinen

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Portionen unter häufiger Gleichgewichtseinstellung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird dann mit Äthylacetat
gut extrahiert und die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriunchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Eenzol azeotrop destilliert,
wobei nan des 3ß-Tosyloxy-5i3-hydroxy-2of -(2-chlor-3o( -tetra= hyd ropy rariyloxy-4-phenoxy-t ran s-1-butenyl)-1ß-cyclopentan= essigsäure-f-lacton erhält.

G. Ein Gemisch aus 4»8 g des Reaktionsprodukts gemäß l'eil P, 8,2 g Natriumbenzoat und 194 ml Dimethylsulfoxid wird in Stickstoff atmosphäre bei 80 bis 85⁰G gerührt. Nach. 3 Stunden wird die Lösung mit Eis und Diäthyläther verdünnt und nach Gleichgewichtseinstellung wird die wässrige Phase gut mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gev/aschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 3°(-2enzoyl= oxy-5ß-hydroxy-2Qf -(2-chlor-3C|_l ^/-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopentanessigsäuref-Iacton~3-tetrahyäro5 pyranyläther erhält.

H. Zu einer Lösungvon 3,8 g des Reaktionsprodukts gemäß 2eil G in 77 ml trockenem Methanol werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 7|7 ml NatriunEethylat in Methanol zugegeben. Nach 45 Minuten v/erden 4,6 ml Essigsäure zugesetzt, die resultierende Lösung wird dann vorsichtig bei verzir.dertem Druck eingeengt und der Rückstand wird vorsichtig in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Äthyl= acetat gelöst. Nach Gleichgewichtseinstellung wird die
wässrige Phase abgesondert und cit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gev.aschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 3⁰^ , 5'li-Dihydroxy-2 of-(2-

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270A933 ί

chlor-3^ -hyxroxy-4-phenoxy-trans~1-butenyl)-1 ß-cyclopentan= essigsäure-Y-lacton-3-tet rahydropy ranylät her. erhält. I. Eine lösung von 2,1 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil H, 3,1 g Dihydropyran und 0,2 g Pyridinhydrochlorid in 30 ml Methylenchlorid wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die resultierende Lösung durch Silikagel filtriert, wobei mit Äthylacetat gut gewaschen wird. Beim Einengen des Piltrats erhält man den 3 Ψ , 5ß~Dihydroxy-2<* -(2-chlor-3ofhydroxy-4~phenoxy~trans-1-butenyl)--1ß-cyclopentanessigsäure~ γ-lacton-bis-(tetrahydropyranyläther).

J. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil I wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C in den 3 cf , 5ß-Dihydroxy~2 of-(2-chlor-3cy-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopen= tanacetaldehyd- f-lactol-bis-tetrahydropyranyläther überführt. Aus dieser Verbindung wird sodann nach dem Verfahren von Beispiel 13 der 14-Chlor-i6-phenoxy-17,13,19, 20-tetranor-8ß, i2Qf-PGF_2ß-methylester-11,15-bis( tetrahydropyranyläther) hergestellt.

K. Eine Lösung von 0,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil J in 20 ml Essigsäure, V/asser und Tetrahydrofuran (20:10:3) wird 3 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet, wobei man den 14-Chlor-16-phenoxy-17,i8,19,20-tetranor-8ß, 12o( -PGP_2ß-methylester erhält.

L. 0,04 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil K und 10 ml Di= methylsuifo3:id werden mit 40 mg Kalium-tert .-butylat 28 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die resultierende Lösung wird dann mit Diäthyläther verdünnt und in ein Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen. Das resultierende Genisch wird mit Benzol verdünnt, verteilt,

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mit NatriuEchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, Der Rückstand wird chromatographiert und mit einem Überschuß Diazomethan in Äther verestert. Der rohe Methyl= ester wird an Silikegel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (75:35)» wobei die reine Titelverbindung erhalten wird.

Nach den Verfahren von Beispiel 32 werden die verschiedenen 8ß, i2Of-PC-F_2ß-artigen Verbindungen gemäß Schema M hergestellt, ferner auch die verschiedenen anderen PGP-, PGE- oder PGA-artigen Verbindungen laut Schema M. Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 32 die verschiedenen 11-Deoxy-PGP- oder -PGE-Verbindungen erhalten.

Beispiel 33 3,7-Inter-m~phenylen-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-8i3,12 <tf -PGF₁₀. -methylester (Formel CLXVII: R₁ = Methyl, Z₁ =

(CHa)₂-

H OH,

Y₂ = -C^C-, R₅ und R. von L₁ und Rc und Rg von M₁ = Wasserstoff, R₇ = n-Butyl). Vergleiche Schema 0.

A. Nach den Verfahren von Beispiel 25 wird das Enantiomere von 3,7-Inter-ffi-phenylen-4»5,6-trinor-15-epi-PGF_1O{ aus dem ent-Ausgangsmaterial gebildet. Dann wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 und 27 das Enantiomere des 3»7-Inter-mphenylen-4,5,6~trinor-14-chlor-15-epi-PGF₁₀^ hergestellt.

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B. Nach den Verfahren von Beispiel 22 wird sodann das 3,7-Inter-phenylen-4,5,6-trinor-8ß,123 -PGA₂ der Formel CIXI hergestellt.

C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B in 5 ml Methanol wird, unter Rühren bei ~25°C in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,7 ml 30^c/o igen wässrigem Wasserstoffperoxid und 0,35 ml einer 1 n-Natriurohydroxidlösung behandelt. Nach einer Stunde wird 2 η-Salzsäure bis zum pH 5 oder 6 zugetropft. Das resultierende Gemisch wird dann mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther ex= trahiert. Die organische Phase wird mit Nstriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 3»7-Inter-m-phenylen-4,5 , 6-trinor-14-chlor-8ß, 12o( -PGA₂-IO, 11-epoxid erhält.

D. Ein Gemisch aus 0,20 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C, 0,16 g Aluminiumamalgam, 8 ml Diäthyläther, 1,6 ml Metha= nol und 4 Tropfen Wasser wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch filtriert und das Piltrat wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung als Gemischter 11^- und 11ß-Isomeren erhält. Durch Silikagel= Chromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysoive B wird das reine 11^l -Produkt 3»7-Inter~m-phenylen~4,5,6-trinor-H-chlor-8ß,i2qf-PGE₂ erhalten.

Das Aluminiumamalgam wurde wie folgt hergestellt: 50 g Aluniniuametall-Granulat werden zu einer Lösung von 50 g Quecksilberchlorid in 2 1 Wasser zugegeben. Das Gemisch wird, geschwenkt, bis die Wasserstoffentwicklung stürmisch wird (etwa 30 Minuten). Die Hauptmenge der wässrigen Lösung wird abdekantiert und der Rest wird rasch filtriert. Das amalgamierte Aluminium wird dann schnell nacheinander zweimal mit je

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-2*4-

200 ml Methanol und zweimal mit je 200 ml wasserfreiem Di= äthyläther gewaschen und dann mit wasserfreiem Diäthyläther bis zur Verwendung bedeckt.

E. Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wird das Produkt gemäß Teil D in das S.T-Inter-m-phenylen-^Sjö-trinor-M-chlor 8ß, 12Of-PGF₁₀^ überführt. Durch Dehydrohalogenierung gemäß Beispiel 32 wird daraus die Titelverbindung hergestellt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 33 we-rden sämtliche der vorliegend beschriebenen 8ß, 12 <X -PGA-artigen Verbindungen in die entsprechenden 8ß,12o(-PGF- oder -PGE-artigen Verbindungen überführt,

Beispiel 34 17-Phenyl-18,19,20-trinor~13,14-didehydro-11-deoxy-PGE₂ (Formel CLVI: R₁ = Wasserstoff, R, und R. von L- und Rc und Rg von M₁ = Wasserstoff, R₇ = Benzyl, Y₂ - -CSC-, Z₂ = CiS-CH=CK-(CH₂J₅-).
Vergleiche Schema N.

A. Unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5»6-dicyan~benzochinon wird 15-Keto-17-phenyi-18,19,20-trinor-PGF_20< . aus 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF₂ hergestellt.

B. Nach dem Verfahren der Beispiele 26 und 27 wird das Reak tionsprodukt gemäß Teil A dann zum 13, i^-Didehydro-H-phenyl 18,19,20-trinor-PGE₂-methylester umgesetzt.

C. Nach den Verfahren von Beispiel 22 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B in den 13, H-Didehydro-n-phenyl-ie, 19» 20-trinor-PGA₂-methylester überführt.

D. Zu einer Lösung von 0,77 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 5 ml Pyridin werden 1,5 ml Acetanhydrid zugegeben, dann wird das Gemisch 4 Stunden unter Stickstoff gerührt, worauf 50 ml V/asser zugesetzt werden. Das resultierende Ge-

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misch wird 55 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei nan das 13»14-Didehydro-17-Phenyl-13,i9,20-trinor-PGA₂-15^acetat der Formel CLIII erhält.

E. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts genäfi Stufe D in 25 ml Methanol von -25 C wird in otickstoffatmosphäre unter Rühren eine Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 5 ml V/asser und 20 ml Methanol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei -20⁰C gerührt, dann werden vorsichtig 3»5 ml Essigsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eingeengt, und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemische wird mit Zitronensäure auf etwa 3 eingestellt, dann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung CLIV erhält. P. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil E in 50 ml Aceton von -20⁰C wird unter Rühren im Verlauf von einer Minute 1,5 ml Jones-Reagens zugetropft. Das Gemisch v/ird Minuten bei -2O⁰C gerührt, dann erfolgt Zusatz von 1,5 ml . Isopropanol und das resultierende Gemisch wird noch 10 Minuten bei -2O⁰C gerührt. Dann v/ird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit V/asser und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid. Diejenigen Fraktionen, die den 15-Acetat-methylester der Titelverbindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt.

G. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäü Stufe F in 15 ml Methanol werdan 0,5 g Natriumhydroxid in 3 ml Wasser

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zugegeben und das resultierende Gemisch wird 17 Stunden bei 25⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 10 ml 3 n-Salzsäure angesäuert und zu einem wässrigen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 25 ml V/asser verdünnt und mit Diäthyl= äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Kückstand wird*an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und Hexan. Die die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 34 v/erden sämtliche vorliegend beschriebenen PGP-artigen Verbindungen in die betreffenden 13»14-Didehydro-PGA-artigen Verbindungen überführt, aus denen ihrerseits die verschiedenen 13,14-Didehydro-H-deoxy-PG-artigen Verbindungen hergestellt werden.

Beispiel 35 13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-PGP₂o( -methylester.
Vergleiche Schema R.

Eine Lösung des Reaktionsprodukts von Beispiel 16 in 10 ml . Dimethylsulfoxid wird mit 40 mg Kalium-tert.-butylat bei Raumtemperatur 28 Stunden umgesetzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und dann in ein Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird mit Benzol verteilt, mit Natriumchlo= ridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert. Der rohe Methylester wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (75:35)· Dabei werden 0,016 g der Titelverbindung erhalten, bei welcher eine charakteristische IR-Absorption (-CsC-) bei 2250 cm"

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beobachtet v;ird; Peaks im Massenspektrum bei 327, 320, 304, 303, 302, 295, 284, 263, 247, 245, 235, 227 und 57-

Nach den Verfahren von Beispiel 35 werden sämtliche der vorstehend beschriebenen 1 4-Halogen-11-deoxy-PGFq - oder -PGPc/ artigen Verbindungen in die betreffenden 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGFcf - oder -PGity -Produkte >überf ührt.'

Ferner werden nach dem Verfahren der obigen Beispiele die verschiedenen 13» 14-Didehydro-11-deoxy-PGFcy - oder -PGFw artigen Produkte in die 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGE- oder -PGE-Produkte umgewandelt.

Weiterhin v/erden nach dem Verfahren der obigen Beispiele die verschiedenen 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGE- oder -PGE-artigen Produkte in die betreffenden 13,14~Didehydro-11-deoxy-PGF,,- oder -11-deoxy-PGFß-Produkte umgewandelt.

Außerdem werden nachjden Verfahren der obigen Beispiele die verschiedenen 13,14-Didehydro-PGE-artigen Produkte in die betreffenden 13»14-Didehydro-PGA- oder -PGB-Produkte umgewandelt .

Beispiel 36 1 3,1 4-Didehydro-PGF^ ^ , 13,14-Diäetiydro-1 6,-16-dimethyl-PGF_5o( und 13,14-Didehydro-16,-i6-difluor-PGF_5c{ .

A. Grigr.arc-F;eagentien werden hergestellt durch Umsetzung von Jv'agnesiur.spär.en nit 1-Brom-cis-2-penten, i-Brom-1,1-dimethyl-cis-2-penten bezw. 1-Jod-1,1-difluor-cis-2-penten. Das 1-Jod-1,i-difluor-cis-2-penten wurde wie folgt dargestellt: 2,2-Difluorecsigsäure v/irc mit überschüssigem Diazo=

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methan in Äther verestert. Dann wird der resultierende Me= thylester nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett. 3995 (1971) zum 2,2-Difluor-2-,jodessigsäuremethylester jodiert (z.B. durch Zusatz von Lithiumdiisopropylamin zum Ausgangsmaterial und anschließende Behandlung mit Jod). Diese3 Produkt wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -78⁰C zum 2,2-Difluor-2-jodacetaldehyd reduziert..Der Aldehyd wird durch Wittig-Reaktion alkyliert unter Verwendung des YD.ids Athyltriphenylphosphoran der.i'ormel (C^H₅),P=CHp-CH₇, wobei man das 1-Jod-1,1-difluor-cis-2-penten erhält.

B. Das Grignard-Reagens gemäß Teil A wird mit 3<Y -t-Butyl= dimethylsilyloxy-5°i-hydroxy-2ß-(2-formyl~trans-1-äthenyl)-1 of-cyclopentanessigsäure-y-lacton umgesetzt unter Bildung der 2ß-/™(3RS)-3-Hydroxy-trans-1-cis-5-octadienyl7-Verbindung, die mit Collins-Reagens zur betreffenden 3-0xoverbindung oxidiert wird.

C. Nach den Verfahren der obigen Beispiele wird das Reak— tionsprodukt der Stufe B in 13»14-DidehydTo-PGF₅₀, überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Teil B und C, jedoch mit einem Methyl- oder fluoraubstituierten Grignard-Reagens, so erhält man entsprechend das 13i14-Didehydro-16,16-di= methyl-PGP_5c^ oder 13,14-Didehydro-16,16-

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Claims

Patentansprüche:

( 1. Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel

CH₂-Z₁-COOR₁

Y _x -C —C -R₇

Il H

Mi L₁

in der

eine der Gruppen

HO'

HO

HO

HO₁

HO

HO

HO

HO oder

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270Λ933

die Gruppe -C=C-;

Z eine der Gruppen

(1) cis-CH=CH-CH„-(CH„) -CH₀-;

2 2 g

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CP₃-;

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₃-; (lj) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-;

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-;

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-;

(7) -(CH₂)₂-O-(CH₂)_g-CH₂-;

(8) -(CH₂)₃-O-(CH₂) -;

(9) -^^^ CH₂-(CH₂)_g-, oder

worin g 1, 2 oder 3· ist; R₇ eine der Gruppen

(1) -(CHa)_1n-CH₃,

(4) CiS-CH=CH-CH₂-CH₃,

bis worin m 1/einschließlich 5, T ein Chlor- oder Fluoratom

oder die Trifluormethyl-, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich,oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich, und s 0, 1, 2 oder 3 sind, wobei die verschiedenen

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Substituenten T gleich oder verschieden sind, nicht mehr als 2 Substituenten T eine andere als eine Alkylgruppe bedeuten, und nur dann, wenn R, und R₁., welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Methylgruppen sind, R₇ die Gruppe

bedeutet, worin T und s die zuvor genannten Bedeutungen besitzen;
M. eine der Gruppen _o' ν

Ks UK©

oder ' •■ν

R₅ OR₆,

worin R₅ und Rg Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind, wobei nur dann einer der Substituenten R_e und R₄-die Methylgruppe bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff atom ist;

L₁ eine der Gruppen ^

R3 R4» oder

R3 R4

oder ein Gemisch derselben, worin R, und R^, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methylgruppen sind, wobei einer der Substituenten R, und R₁. nur dann ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist; und

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R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, die Phenylgruppe oder eine mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich substituierte Phenylgruppe oder ein pharmakologisch brauchbares Kation bedeuten, wobei Z₁ nur dann die Gruppe eis-CH=CH-(CHp) -CHp- oder -(CHp)^-(CHp) -CHp- bedeutet, wenn R_ eine der aromatischen Gruppen ist.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

die Gruppe

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

HO

i die Gruppe \ 1 darstellt.

. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

HO

die Gruppe \ 1 darstellt.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

I)

die Gruppe (^ j ; darstellt.

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- 226 -

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daft

die Gruppe \ 1 i darstellt.

HO 7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

* die Gruppe / 1 darstellt.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

O. die Gruppe

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

J)

die Gruppe ( I i darstellt.

1 HO/ j

10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R- die Gruppe

-CH₂-(Z ist.

T)₅,

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11. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ die Gruppe

ist.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ die Gruppe CiS-CH=CH-CH₂CH₃ ist.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ die Gruppe -(CH₂)_m~CH₃ ist.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß m gleich 3 ist.

15. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe cis-CH=CH-CH₂(CH₂) -CF₃- ist.

16. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe -(CH₂J₃-(CH₂) -CP₃- ist.

17. Verbindungen gemäß Anspruch Ι**» dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe -CH₃-O-CH₂-(CH₂) -CH₃- ist.

18. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe -(CH₂J₂-O-(CH₂) -CH₃- ist.

19. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe -(CH₃J₃-O-(CH₃J - ist.

20. Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe

-T^V-O-(CH₂ )_gist.

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21. Verbindungen gemäß Anspruch I¹*, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe

ist.

22. Verbindungen gemäß Anspruch I¹*, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Gruppe cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₃- ist.

23. Verbindungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ die Gruppe

r's OR₆

ist.

24. Verbindungen gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß g = 1 ist.

25. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, ' daß R,, Rh, Rc und Rg Wasserstoffatome sind.

26. 15-epi-cis-4,5-Didehydro-13,lⁱ»-didehydro-PGE₂-inethylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 25.

27. Verbindungen gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ die Gruppe

R_c OR₄- ist.
5 ο

28. Verbindungen gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß g = 3 ist.

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29. Verbindungen gemäß Anspruch 27,dadurch gekennzeichnet,

daß g = 1 ist.

30. Verbindungen gemäß Anspruch 29,dadurch gekennzeichnet, daß R-T und R₁. Wasserstoff atome sind.

31. Verbindungen gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß Rj- die Methylgruppe ist.

32. cis-M,5-Didehydro-15-methyl-13,l¹*-didehydro-PGE₁, eine Verbindung gemäß Anspruch 31·

33. cis-4,5-Didehydro-15-methyl-13,l¹*-didehydro-PGE_;L-methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 31·

3¹». Verbindungen gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß Rg die Methylgruppe ist.

35- eis-¹*,5-Didehydro-13,lⁱ*-didehydro-PGE₁-15-methylather, eine Verbindung gemäß Anspruch 3¹*·

36. 15-Methyläther des cis-i»,5-Didehydro-13,lil-didehydro-PGE methylesters, eine Verbindung gemäß Anspruch 3^·

37. Verbindungen gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R_c und R/- 'wasserstoffatome sind.

38. cis-¹»,5-Didehydro-13,l¹*-didehydro-PGE₁, eine Verbindung gemäß Anspruch 37.

39. cis-¹»,5-Didehydro-13,l4-didehydro-PGE₁-methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 37.

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MO. Verbindungen gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest einer de
Methylgruppe bedeutet.

daß zumindest einer der Substituenten R, und R^ die

Ml. Verbindungen gemäß Anspruch MO, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₁. Methylgruppen sind.

M2. Verbindungen gemäß Anspruch ¹Jl, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ die Methylgruppe ist.

M3. cis-M,5-Didehydro-13,lM-didehydro-15,l6,l6-trimethyl-PQE_l methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch ^2.

MM. Verbindungen gemäß Anspruch ^1» dadurch gekennzeichnet, daß Rg die Methylgruppe ist.

M5. 15-Methylather des

didehydro-PGE₁-methylesters, eine Verbindung gemäß Anspruch MM.

16. Verbindungen gemäß Anspruch ^l> dadurch gekennzeichnet, daß R_c und R, Wasserstoffatome sind.

M7. cis-M,5-Didehydro-l6,l6-dimethyl-13,l¹»-didehydro-PGE₁, •eine Verbindung gemäß Anspruch M6.

M8. cis-M,5-Didehydro-l6,l6-dimethyl-13,l^|«-didehydro-PGE₁-methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch **6.

M9. Verbindungen gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest <
Pluoratom ist.

daß zumindest einer der Substituenten R, und R₁. ein

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- 2*5 -

• AO-

50. Verbindungen gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß R, und R₁. Fluoratome sind.

51. Verbindungen gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß Rc die Methylgruppe ist.

52. cis-H,S-Didehydro-lS-rmethyl-lo,l6-difluor-13,14-didehydro PGE₁~methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 51.

53. Verbindungen gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß Rg die Methylgruppe ist.

5¹». 15-Methylather des cis-4,5-Didehydro-l6, l6-difluor-13,H»- didehydro-PGEj-methylesters, eine Verbindung gemäß Anspruch 53.

55. Verbindungen gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R₁. und Rg Wasserstoff atome sind.

. cis-i»,5-Didehydro-l6,16-difluor-13,14-didehydro-PGEj, eine Verbindung gemäß Anspruch 55.

57. cis-i»,5-Didehydro-l6,l6-difluor-13,l¹»-didehydro-PGE₁-methylester, eine Verbindung gemäß Anspruch 55.

Für: The Upjohn Company

Kalamazioo, Mfi/oh., V.St.A,

Dr.H.JK Wolff Rechtsanwalt

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