DE2726857A1 - 9 alpha, 11 alpha-epoxymethano- oder 11 alpha, 9 alpha-epoxymethano-9, 11,15-trideoxy-prostaglandin f-analoga - Google Patents

Description

2776857 H Juni I977

BEIL¹, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN

Unsere Nr. 21

The Upjohn Company Kalamazco, Mich., V.St.A.

9 °( · 11 tX-Epoxymethano- oder 11 <* ,g o<~Epoxymethano-9f11»15-trideoxy-prostaglandJn F-Analoga

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Die vorliegende Erfindung betrifft 9 α( , Hof-Epoxymethano- oder 11«^ ,9« -Epoxymethano-9,11, 15-trideoxy-prostaglandin-F-Analog.a., das heißt Analoga der Formeln

COOH

H₂C

H₂C_x

COOH

und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen sind als Entzündungshemmer brauchbar.

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Äther, die Analoga der Verbindung der Formel

COOK

CHi

IV

darstellen, worin L. und L₁- -ü- oder eine Valenzbindung bedeuten, unter der Maßgabe, daß das eine Symbol L. oder Lf. -0— und das andere eine Valenzbindung darstellt. In den Rahmen der Erfindung fallen auch Verbindungen der Formeln

^Nv^ .'V /\ ^\ CH₂OH

CH₂OH

Die vorliegende Erfindung betrifft somit bicyclische Äther-Analoga der Prostaglandine, das heißt 9 <* , 11c* -Epoxymethano- oder 11 ^,9^-Epoxyiaethano-prostan-Derivate. Jede der obigen Verbindungen ist somit ein Derivat des Prostans, das folgende Formel und Bezifferung der Kohlenstoffatome zeigt:

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Die Verwendung der betreffenden C-I-Carbonsäurederivate, das heißt der Prostaglandine, wird z.B. von Eergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) diskutiert, siehe auch dortiger Literaturnachweis. Die systemische Bezeichnung der Prostansäure, das heilet der erwähnten C-1-Carbonsäure, lautet 7-/~(2ϋ-0οΐγ1)-ο^ο1ορβηΐ-1°^ -yl7~heptansäure.

In den obigen Formeln wie auch in später verwendeten Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopen= tanring Substituenten in ^-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnte Bindungslinien zum Gyclopentanring bezeichnen Sufcstituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des CyC= lopentanrings. Die Verwendung einer Wellenlinie (r^s) bezeichnet die Bindung des Substituenten in <3f- oder ß-Konfiguration oder Bindung in einem Gemisch aus cy- und ß-Konfiguration.

Die Moleküle bekannter Prostaglandine besitzen Kehrere Asymmetrie Zentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enanticineren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder links= drehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Sajiienplasma oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Pro= staglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild jeder Formel gibt das andere Enantiomere dieses Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gLeiche Anzahl beider enantio=

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merer Moleküle, und ican benötigt eine der Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemiscne Pros ta= glandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung "PG" die optisch aktive Form des jeweiligen Prosta= glandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE. aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemicche Form eines dieser Prostaglandine, so werden dag Wort "ra= zenisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

Unter einem "prostaglandinartigen" (PG-artigen) Produkt werden bicyclische Cyclopentanderivate verstanden, die in der angegebenen Weise als entzündungshemmende Mittel brauchbar sind.

Unter prostaglandinartigen Zwischenprodukten werden Cyclo= pentanderivate verstanden, die zur Herstellung eines pro= staglandinartigen Produkts ge^eiCj_net sind.

Die vorliegenden Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein Zwischenprodukt zur Herstellung eines pro= staglandinartigen Produkts betreffen, stellen das Stereo= iscmer des prcstaglandinartigen Produkts dar, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben bes-vitzt oder das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts führt.

Unter einem Prostaglandin-Analogen wird dasjenige Stereo= isomere eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das

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gleiche realtive stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus oäugetiergev/eben besitzt, oder ein Gemisch, das dieses Gtereoisomer und sein Enan= tiomer enthält. Dient eine Formel zur Darstellung einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-itnalogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Prostaglandin-Analogon der Formel

Zi-Xi

H₂C

-CH₂-C-R₇

Il Li

H₂C

I!

Li

worin. Y₁ trans-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C=C-,

oder ein Gemisch aus

R3 R4J

R3 R 4

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R3

worin H, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maß gabe, daß einer der Reste K_ oder R. nur dann Fluor ist, v/enn der andere v/anserstoff oder Fluor bedeutet,

!(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

I ^g

i(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂ , ! 9

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

(¹O -(CH₂)₃-(CH₂) -CH₂-,

(5) -(CHa)₃-(CHa)-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(7) -C=C-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(8) -CH₂-C=C-(CH₂)_g-CH₂-,

CH₂-(CH₂) -9

O-(CH₂)_g-,

worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

^H7 (1) -(CH₂)_m-CH₃,

(2) -0

.(T)_s oder

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O) -(CHa)₁/

worin 1 eine Zahl von U bis 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluürmethylrest, einen ^lkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ^lkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl U, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß IU nur dann

-oJ

bedeutet, wenn IU und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und X.. einen dez* Reste (1) -COOR₁, worin R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Oycloalkylrest mit 3 bis 1ü Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation,

(2) -CH₂OH oder

(3) -CH₂NL₂L₃,

worin.L₂ und L₃ Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen, unter der Maßgabe, daß nur dann Z₁ -(CH₂J₅-(CH₂) -CH₂-, X₁ -CH₂CH₂-, R₅ und R₄ Wasserstoff und R₇ -(CH₂J_1n-CH₃ bedeuten, wenn X₁ kein Rest -COOR₁ ist.

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2*

Eei diesen erfindungsgenjälien neuen Prostaglandin-Analogen handelt es sich somit um

(a) 9,11,15-Trideoxy-9£<', 11 ^-epoxysethano-PGF-artige Verbindungen beirii Vorliegen des bicyclischen Rests

<X

H₂C

(b) 9,11, 15~Triueoxy-11^,9 °i -epoxyiuethano-PGF-artige Verbindungen beim Vorliegen des fcicyclischen Rests

0 -

Diejenigen Prostaglandin-Analogen, bei denen Z₁ den Rest CiS-CH=CK-CH₂-(GH₂) -CH₂- oder CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-darstellt, werden als "Pü₂"-Verbindungen bezeichnet. Die letztere Verbindung ist außerdem eine 2,2-Difluor-PG-Verbindung. i3edeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich um "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in diesem Fall die durch Carboxylgruppe terminierte Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoffatome des PGE₁ aufweist. Die zusätzlichen Kohlenstoffatome v/erden als zwischen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Man beziffert sie daher mit C-2a und C-2b, wobei von der C-2-zur C-3-Stellung gezählt wird.

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Bedeutet Z₁ einen der Reste -(CH-O-X-(CH,-,) -CH₉- oder

),-(CH₂J-CFg", worin g die obige Bedeutung besitzt, so handelt es sich um "PG.. "-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum "2a-homo"- oder "2a,2b dihomo"-Verbindungen vor.

Bedeutet Z₁ -CH₀-O-CH₀-(CH₀) -CH₀-, so liegen "5-t

I C. C. C. g L.

Verbindungen vor, die, wenn g die Zahl 2 oder 3 ist, außerdem wieder "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen sind.

Bedeutet Z₁ den Rest -C^C-CH₂-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so handelt es sich um "5»6-Didehydro-PG "-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so liegen wiederum "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen vor.

Bedeutet Z₁ einen Rest -CH₂-C^C-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so v/erden die entsprechenden Verbindungen als "4, 4, 5, 5-Tetradehydro-PG..'¹-Verbindungen bezeichnet, die, wenn g die Zahl 2 oder 3 ist, außerdem wiederum "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindüngen sind.

Bedeutet Z₁ den Rest cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂~, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so liegen "cis-4,5-DidehydTo-PG₁"-Verbindungen vor, die, wenn g die Zahl 2 oder 3 ist, wiederum "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen sind.

Bedeutet Z₁

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so handelt es sich uo 5-ü>:a-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artige Verbindungen, falls ρ die Zahl 1 ist. Ist g die Zahl 2 oder 3, so ergibt sich der Zusatz "2a-homo"- oder "2a,2bdihomo".

Die erf indungsgemäßen Prostaglandin-Analogen, die in C-13/ C-14-3tellung einen der Reste -CIIpCHp- oder -CSc- aufweisen, werden als "13,14-Dihydro"- oder "13>14-Didehydro"-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R₁ den Rest -(CHp)-CII,, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so handelt es sich um "19,2ü-dinor"-, "20-nor"-, "20-Methyl¹¹- oder "20-Ethyl"-Verbindungen, falls m die Zahl 1, 2, 4 bezw. 5 bedeutet.

Bedeutet R₇ einen Rest

so handelt es sich um "16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor'¹-Verbindungen, falls s die Zahl ü ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen entsprechende ^Mi6-(substituiertes Phenyl)-17,18,19»2ü-tetranor"-Verbindungen vor.

Bedeutet R„ einen Rest

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— CH₂

so handelt es sich um "17-Phenyl-13,19,2ü-trinor"-Verbindungen, falls s die Zahl ü ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3> so handelt es sich um "17-(öubstituiert<js Phenyl)· 18,19,20-trinorⁿ-Verbindungen.

Bedeutet R₇ den Rest

so liegen "18-Phenyl-19,20-dinor"-Verbindungen vor, wenn s die Zahl O ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3_f so werden die Verbindungen als "18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor"-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R₇ den Rest

! (T)s

-(CHa)₃

so werden die entsprechenden Verbindungen als "19-Pb.enyl-20-nor"-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3» so lautet die Benennung der entsprechenden Verbindungen "iy-(substituiertes Phenyl)· 20-nor"-Verbindungen.

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Bedeutet R~ den Rest

-O

während weder R-, noch R_. kethyl darstellen, so liegen "16-Phenoxy-1'7,18,19,20-tetranor"-Verbindungen vor, wenn s die Zahl 0 ist. Bedeutet g die Zahl 1, 2 oder 3, so werden die entsprechenden Verbindungen als "i6-(substituier= tes Phenoxy)-17,18,19,2U-tetranor"-Verbindungen bezeichnet. Eedeutet einer der Reste R-, oder R. Methyl oder sind beide Reste R., und R, Methylgruppen, dann lautet der Name für die betreffenden Verbindungen mit obigem Rest R₇ "16-Phenoxyoder i6-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor"- oder " i6-tlethyl-i6-phenoxy- oder -i6-(substituiertes phenoxy)-18,19»20-trinor"-Verbindungen.

Ist mindestens einer der Reste R, oder R. kein Wasserstoff, dann handelt es sich (abgesehen von obigen 16-Phenoxy-Verbindungen) um i6-I.Iethyl-( einer der Reste R, oder R ist Methyl), 16,16-Dimethyl- (beide Reste R-, und R₄ sind Methyl), i6-Fluor-(einer der Reste R-, oder R. bedeutet Fluor) bezw. 16, i6-Difluor-(beide Reste R-, und K. bedeuten i'luor)-Verbindungen. Sind R, und R. voneinander verschieden, so enthalten die entsjjrechenden Prostaglandin-Analogen ein asym= metrisches Kohlenstoffatom am C-I6. Dementsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich "(163)" und "(16R)". Die Erfindung betrifft auch die C-16-Epimerengemische "(16RS)".

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Bedeutet X₁ den Rest -CHpOH, so werden die entsprechenden Verbindungen als ^M2-Decarboxy-2-hydroxyinethyl"-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet X₁ den Rest -CH^NL^-L^, so werden die entsprechenden Verbindungen als "2-I)ecarboxy-2-aininoniethyl- oder -^-(substituiert-amino) methyl"-Verbindungen bezeichnet.

Wie aus den vorangehenden Abschnitten ersichtlich, werden die erfindungsgemäüen PG-Analogen nachjdem von Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17, 911 (1974) beschriebenen System benannt.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl- Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Hep= tyl-, Octyl-, IJonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Gycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl_, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyi_, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethyl= cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Diethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Di= ethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenyl= propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthylethyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)rest.

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Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-C hl or phenyl--, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4»6-Trichlorphenylr p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Ethy!phenyl-, p-tert-Eutylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, A-Chlor~2-methyl= phenyl- und 2,4-Dichlor-3-n!ethylphenylrest.

Beispiele für Reste

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluo nnethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei nicht mehr als zwei Reste"^von Alkyl verschieden sein können, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyl-p-tolyl-, 4-Ethyl-otolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2, 3,6- oder 2, 4,5)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-jFluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)ChIoro~tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlore phenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, p-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (ο-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylrest.

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Die erfindungsgemäüen neuen Prostaglandin-Analogen sind hochaktiv als Inhibitoren des Prostaglandinsynthetase-Enzymsystems. Bezüglich der Prostaglandinsynthetase-In= hibierung wird z.B. auf Vane, Nature New Biology, 231, (1971), Takeguchi et al., Prostaglandins, 2, 169 (1972) und dortigen Literaturnachweis verwiesen. Diese neuen Verbindungen sind daher brauchbar zur Verabreichung an Säugetiere und Menschen in Fällen, in denen die- Inhibierung dieses Enzymsysteins angezeigt ist. Diese neuen Verbindungen sind z.B. brauchbar als Entzündungshemmer bei Säugetieren und insbesondere beim !menschen, und sie werden zu diesem Zweck systemisch und vorzugsweise oral verabreicht. Bei oralen Verabreichungen wendet man eine Dosis von 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht an, um den durch die entzündliche Krankheit wie z.B. rheuaatoide Arthritis verursachten Schmerz zu lindern. Die Verbindungen werden in schweren Fällen auch intravenös verabreicht, vorzugsweise in einem Dosisbereich von 0,01 bis 100 ug/kg/Minute, bis eine Schmerzlinderung erzielt ist. Bei Verwendung für diese Zwecke verursachen die neuen Verbindungen weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte wie zur Behandlung von Entzündungen bekannte Synthetase-Inhibitoren wie z.B. Aspirin und Indo= methacin. Bei oraler Verabreichung werden die neuen Verbindungen in !Tabletten, Kapseln oder flüssigen Präparaten zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, Bindemitteln und dergleichen formuliert. Bei intravenöser Verwendung bevorzugt man sterile isotonische Lösungen.

Bedeutet X₁ einen Rest -COOR., so können die entsprechenden PG-Analogen für obige Zv/ecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze eingesetzt werden. Die Ester liegen innerhalb der Definition von R₁. Be-

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ORIGINAL INSPECTED

vorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, inabesondere lketh_vl- und Ethyleater, wegen der optimalen Absorption durch den Körper oder das Versuchstiersystem, und geradkettige üc'tyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und üodecyletiter wegen der verlängerten wirkung im Körper oder Versuchstier.

Ph_arisakologisch zulässige Lialze der erfindungsgemätfen neuen Prostaglandin-Analogen sind Salze mit ρhannakologisch zulässigen Metallkatiouen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Aiainoniumkat ionen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch die kationischen Formen anderer Metalle wie Aluminium, Zink und Eisen in den F.ahmen der Erfindung fallen.

Phancakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären -aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethyl= amin, Ethylamin, Mbutylamin, Triisopropylamin, N-Methyl= hexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylanin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzyl= amin, ^Y-Phenylethylamin, Ji-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 13 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-alkyl= substituierte Derivate wie z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Meth>lpiperidin und dergleichen,

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3Γ

ferner wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1~butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-AEino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)2iEinor.ethan, N-Phenylethanolamin. N-(p-tert-Amylphenyl)-diethanolamin, Galactamin, N-Methyl= glycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epi= nephrin, Procain und dergleichen. Weitere geeignete Amin= salze sind Salze mit basischen Aminosäuren wie Lysin und Arginin.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quater= näre Ammoniumkationen sind das Tetramethylainmonium-, ietraethylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriethyl= ammoniumion und dergleichen.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination von biologischer Wirkung, Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im xtah-inen der Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise ist in der Uarboxyl-terminierten Seitenkette g entweder die Zahl 1 oder 5 und insbesondere die Zahl 1, das heißt es liegt die natürliche Kettenlänge der Prosta= glandine vor. Enthält die andere Kette einen Rest -(CH₂)_m-CH,, so ist m vorzugsweise die Zahl 3· Ferner ist 1 vorzugsweise die Zahl 0 oder 1 und insbesondere die Zahl 1. Bedeutet R„ einen Rest

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(T)

so bedeutet s vorzugsweise die Zahl O oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest.

Bedeutet R- einen der Reste

so sind R^ und R. vorzugsweise beide Wasserstoffatome.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Diese Bevorzugungen beschreiben außerdem bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder allgemeinen Formel der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogen.

Jede bicyclische Cyclopentan-Ringstruktur steht für eine spezielle "Stammstruktur", die zur Benennung und Klassierung der neuen Prostaglandin-Analoga dient. Beinhaltet eine Formel mit einer dieser Ringstrukturen eine Gattung von erfindungsgemäüen PG-Analogen, so sind die entsprechenden Gattungen von PG-Analogen mit den restlichen vorliegend

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erwähnten Kingstrukturen ebenfalls bevorzugte Verbindungsklassen. So ist z.B. irr· Fall von jedem 9, 11, 15-Trideoxy-9 Oi , 1 of-epoxymethano-PGF-artigen Produkt einer wiedergegebenen Formel die entsprechende Gattung von 9» 11» 15-'irideoxy-11 Qf ,9 Qf-epoxynethano-PGF-artigen Produkten ebenfalls bevorzugt.

Die folgenden Schemata beschreiben die jüethcden sur Herstellung der erfindungsgecaäiien Prostaglandin-Analoga.

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Schema A

RcO

0 Li

R₉O

0 Li

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XXI

χχι ι

XXIV

Schema A (Fortsetzung)

CC

M₉ Li

cc

rs*

Mi₆ Li

OH

RioO

Y₂-C C-R₇

Il Il Mi₆ Li

HO

CC

¹S= <^H

CH₂' 0R_2<

RioO

ι ^γ=ΤίΓ^Κτ

Mio Li

XXV

χχνι

XXV

XXVI I

.. XXXI I

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Schema A (Fortsetzung)

OH

ho

ρ — C~~ C~I

Il H

M₉ L₁

.

^H0

He L.

D η' RioO.

Il H

Μιβ L:

XXVl I

OH

XXIX

XXX

XXX!

ir

CHa)_n

RioO I II

C-R₇ Il xxx

■■; XXXV

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Schema A (Fortsetzung)

HO

.-CH₂-CH₂OH

Y₂-C C-R₇

H Ii

Mi₆ Li

XXXl I

XXXI I

HO

cc

(CH₂J₂-O-(CH₂) -CH₂-COORi

HO

RioO

HO

Mia Li

C=C XXXIV

,.₂-(CH₂) -C(R₂J₂-COORi

XXXV

H Il Mi₆ Li

CC

(CH₂)₄-(CH₂)_g-C(R₂)₂-COORi

Y₃-C-C-R, Mie Li

,-CH₂-Z₂-COORi

HO

- XXXIX

„-CH₂-Z₂-COORi

Y₂-C-C-R₇

Il Il

M₉ Li

709852/0928 XXXVl

XXXVI

XXXVI I

XXXIX

Vi

Schema α (.Fortsetzung)

xxx ι ν

^CH₂-Z₂-COORi Yi-C-C-R₇

Il Il

M₉ Li

XXV

Ixxxv XXXIX

9 8 5,2/

HO

Schema 13

CH₂-Z₆-COORi

V^^Y,-C — C-Hd

C-R₇

Il H

Mg Ll

R₉q

R₉O

CH₂-Z₆-COORi

V₂-C-C-R₇ Mi₄ Li

CC

R₉O

^CH₂-Z₅-COORi

Y₁-C-Jj-R₇ Mi₄ Li

HO

^-CH₂-Z₅-COORi

»^^ -" 1-Π2 L 5 LU

V^VYi-C-C-R

Hd Il Il

M₉ Li

HO

CH₂-Z₅-COORi

Y₁-C-C₁-R₇ Mi₉ Li

709852/0928 ^Rr 'NSP6CTED

XLl XL! XLI XLIV

XLV

Schema B (Fortsetzung)

(Gj₃SiO

, -CH₂-Z₅-CCOR₁

Yi-C C-R₇

Mi₉ Li

CH₂-Z₅-COORi

. -Yi-C-C-R₇

Hd |] Il

M₉ Li

CH₂-Z₅-COORi

Yi-C C-R₇

Il it

M₉ Li XLVI XLVI XLVI I

709852/0928 ORfQlNAL INSPECTED

οenema C

HO cc:

C=C
HO W N-C-(CHaL-CH₃

M₉ L₁

'm

HO CC

'CHa

CHO

HO

R₉O CC

R₉O

,'CH₂ CHO

)_ .,-CH₂-

CO

,H

R₉O \f N-C-R₇ O L₁

R99 cc

R₉O

LI

LI

LI

LIV

,'CH₂-Y₂-C-C-R₇

Il Ii

O L₁ Z₃-(CH₂)_g-COORi

LV

709852/0928 ■· -t-fr 1 ■

ORIGINAL INSPECTED*

Schema C (i-Ortsetzunp·)

R₉o

<x

CH,

V₂-C-C-R₇

Mg L₁

H9

cc:":

HO

| | M₉ L₁

C-R

Mi₉ L,

(Gi)₃-Si-O

.'CHj

LV

LVI I

LVI

Z₃-(CH₂) -COOR₁
9

LIX

Mi₉ L₁

-'CH₂

Za-(CH₂) -COOR₁

HO

Yi-C-C-R₇

ϋ " M₃ L₁ LX

OWQINAL INSPECTED 709852/0928

2776857

Schema C (Fortsetzung)

CH₂

-COOR

Rad

LXI

^^^Yi-C C-R₇

Z.₃-(CH₂) -COORi

Mi₄ Li

"(CH

Yi-C-C-R₇

II Il

M₉ Li LX

LXV

709852/0928 ι -r

L^: c he mti 1)

HO Il

CH₂-Zi-COORi

Yi-C-C-R₇

M₉ Li LXX

	.'CHa-Zi	-COORi
(Gi)3SiO	^»Yi-C— Il Mi9	-Jj-R, Li
H2C	.'CH2-Zi	-COORi
V Hd	U-C- Il	-C-R, Li
H2C	.'CH2-Zi	-COORi
V (Gi)3SiO	U C- Il	C-R, Li
R5SO2OH2C	^'CH2-Zi	-COORi
HO	^■Yi-C — Il M9	C-R, Li

LXXII

LXXI I I LXX IV LXXV

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OftfGfNAL iNSPECTED Schema D (Fortsetzung)

H₂C

H₂C, O'

CH₂-Z₁-COORi

M₉ L₁

H - L₁

LXXVI

LXXVI I

ORIGINAL INSPECTED

709852/0928

so-

Schema E ,-CH₂-Zi- COOR₁

Yi-C-C-R₇

Il Il M₉ Li

HOH

,-CH₂-Zi-COORi

Yi-C-C-R₇

¹¹ II M₉ Li

1^_x-CH₂-Z₁-COOR₁

V^Yi-Q-C-R₇ HOH₂C Il Κ

M₉ Li

CH₂-Zi-COORi

^1-C-C-R₇ R₅SO₂OH₂C Il Κ

M₉ Li

H₂C

	M M	Zi	-COORi
^.-CH2-		—	C-R7
'"""^Yt-C Z ' ''	9	L1
>

709852/0928

LXXX LXXXI LXXXI I I LXXXIV LXXXV

Schema K (Fortsetzung)

H₂C

!-CH₂-C Li

LXXXVI

709852/0928

	5	bChema	f	F
		N^Y1-CH2
L4	,'CH2-Z1		-COOR1
	-C-R7 Il
H2 C <	Il Li
ι
L

H₂C

CH₂-Z₁-CH₂OH

Yi-CH₂-C-R₇ Li

XCI XCI I

709852/0928

Schema G

L₄ J ^N

H₂C

U *

H₂C

H₂C

cc.

. CH₂-Zi-COOH

Yi-CH₂-C-R₇ Li O O
CH₂-Zi-C-O-C-Ri

Yi-CH₂-C-R₇
Li

0 .-CH₂-Zi-C-NHs

U. CH₂-C-R₇
Li

-CH₂-Zi-CH₂NH₂

H₂C

^T*** ι -CH₂-C-R₇

L₄

Il

Li

,-CH₂-C-R₇ L_x

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ORIGINAL INSPECTED

SH

Schema G (Forts.)

L₄

	Li	I' Li	r	ORIGINAL INSPECTED	709852/0928
	t ^'CH2-Zi-NL2COORi r	I y^-γ- "CH2-Z 1-NL2 L3 I /^^Yi-CH2-C-R7
	H2C \ J I x>^>V»Yl-CH2-C-R7
	Ü-5	•-5 Il Li
l* ι ils"
^XCH2-Zi-NH-COORi ^Yi-CH2-C-R7 II Li I ^CH2-Zi-NH2 ^-Yi-CH2-C-R7 Li
L4 I ^^^^^-CH2-Z 1-NHL2
.1 ' Ls
> L4 l>»

CV

CVI I

CV

CIX

CX

In den Schemata besitzen L₁, L₂, L- , H₁, R„, Z₁, g, m und Y₁ die vorstehend angegebene Bedeutung. IVL. bedeutet

H OR oder

H OR

worin R_q eine Acyl-Schutzgruppe darstellt l/L· bedeutet

i H ■'ÖH, oder

j H OH; ll..g bedeutet

I H "oRio oder j

H 0R₁₀ worin R₁^ eine Schutsgruppe darstellt. M.._Q bedeutet

H "0-Si-(Gx)₃ oder

H 0-Si-(Gx)₃

worin G₁ die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt. R₂ bedeutet Wasserstoff oder Fluor. R^ bedeutet einen nicht-reage]Lrenden organischen Rest der nachstehend näher erläuterten Art, z.B. einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, Zweckmäßig ist R₅ der p-Tolylrest, so daß R₅SO₂O- den leicht herstellbaren p-Toluolsulfonylrest er-rgibt.

709852/0928

S*

Rp£ bedeutet einen Hydrocarbylrest, z.B. einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylrest oder dergleichen. Beispiele für derartige Hydrocarbylreste sind der 2-Methylbutyl-, Iso= pentyl-, Heptyl-, üctyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenethyl-, p-Kethylphenethyl-, 1-Methyi-3-phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest.

G. bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Arälkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G. in -Si(G₁)., gleich oder verschieden sein können.

Rq bedeutet eine Acylschutzgruppe. Zu den Acylschutzgruppen

R_n gehören
y

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Ni« trogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten in jedem der annelierten

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aromatischen Hinge von Alkyl verschieden sind, und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 1u nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, dais die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel KqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (zum Beispiel Benzoesäure)_} mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (RqJpO (z.B. Benzoesäure= anhydrid).

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids R„Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoyl= Chlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstofffängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt.

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Beispiele für Reste R_g, die in Säuren (RqOH), Anhydriden ((Rq)-₂0) oder Acylchloriden (RgCl) zur Verfügung stehen,sind: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. 2-, 3-, oder 4-)ldethylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Ethyl-benzoyl, (2-, 3-oder4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-?-tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3»5-Diaethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4»6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, of-phenyl-(2-,3- oder 4-)-tolujfl, (2-, 3- oder 4-)-Phenetnylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobbnzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethyl-benzoyl, 2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethylbenzoyl, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Najrthoylrest, substituierte Naphthoylreste wie z.B. (2-, 3-» 4-» 5-» 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)-Ethyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4»5-I>iniethyl-1-naphthoyl, 6-Iso= propyl-4-methyl-i-naphthoyl, 8-Benzyl-i-naphthoyl, (3-, 4-» 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Ethyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und der Acetyl= rest.

Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobeazoylchlorid, 3,5-Mnitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel RqCI mit entsprechendem Rest Rg, verwenden. 1st das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RgOH, (Rq)₂O oder RgCl keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

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Die Acylachutzgruppen Hq werden durch Deacylierung entfernt. Hierzu, können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25⁰C.

Schutzgruppen R₁₀ sind solche, die den r/asserstoff einer Hy= droxylgruppe ersetzen und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen werden, noch so reaktionsfreudig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydro= pyranylreste, vergleiche iS. J. Corey, Proceedings of the Robert A/"Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, K₁₂ und R-131 die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b-0-(CH₂)_c-, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R-. . Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

/~Welch Foundation Conferendes on Chemical Research 12, Organic

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Ist die Schutzgruppe H₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, 80 erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungemittel wie a.B. Lie= thylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonßäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50⁰C beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

worin R₁₁1 R₁₂» ^i 3 und R*. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinylether, z.B<> Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vi= nyläther der Formel

C(OH₁₁)(R₁₂)-(H₁₃)(R_U),

worin R₁-Jf H₁₂, R₁- und R₁- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder hetero= cyclischen Verbindung wie z.B. 1-Cyclohexen .-1-yl-methyl= äther oder S^-Dihydro-^-methoxy-^H-pyran, vergleiche C. B. fteese et al., Journal of the Chemical Society 8^, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

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Sie Schutzgruppen R₁₀ werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) v/acsriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C

η bedeutet die Zahl 1 oder Yp bedeutet trans-CH=C(Hai)-_} worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, -CH₂CHp- oder trans-CH=CH. Zp bedeutet einen der Beste cIs-CH=CH-CH₂-fcH₂) -C(Rg)₂-, CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -

CH₂-, -(CH₂J₃-(CH₂) -C(R₂J₂- oder -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-,worin R₂ und g die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Z-. bedeutet die Oxa- oder Methylengruppe.

Z₅ bedeutet einen der Reste -C=C-CH₂-(CH₂)^-CH₂- oder -CK₂-CpC-(CH₂)_g-CH₂-.

Z₆ bedeutet einen der Reste eiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- oder cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-.

Einer der Reste L. oder L₁- bedeutet die Oxagruppe, während der andere eine Vafnzbindung ist, so daß durch die Gruppierung

H₂C

i I

die Reste

! H₂C^ oder

O-

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wiedergegeben werden.

Die Schemata A bis C betreffen Verfahren zur Herstellung der AusgangSEaterialien zur Herstellung der erfindungsgemälien Prostaglandin-Analoga nach den Schemata J) bis G.

Schema A liefert ein Verfahren, in welchem der in beiden optisch aktiven oder der razemischen Form bekannte bfyc= lische Lactonaldehyd XXI zu einer PGE-artigen Verbindung XXXVIII oder einer PGA-artigen Verbindung XXXIX umgesetzt wird. Die Keaktionsstufen von Schema A sind bekannt.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI

durch Wittig-Alkylierung hergestellt. Man verwendet dabei bekannte oder nach bekannten Methoden herstellbare Reagentien. Das trans-Enon-lacton wird stereospezifisch erhalten, siehe D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965).

Bei der Herstellung der Verbindungen XXII werden bestimmte Phosphonate eingesetzt, nämlich Phosphonate der allgemeinen Formel

0 OL.

I» Il Il '

(R. C-O)₀ P CH₀ C C R₀

\j C. C. f

worin L₁ und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R₁C einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Phosphonate dieser Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. cit.

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Zweckmäßig wird der entsprechende aliphatische Ester mit dem mit n-Butyllithium gebildeten Anion des Methylphosphon= sauredimethylesters kondensiert. Man verwendet Säuren der allgemeinen formel

^; Li
i[

HOOC-C-R₇

in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyl- oder Ethylester. Die Methylester werden z.B. leicht durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan gebildet.

Bedeutet R₇ einen Rest

/Γ'

-0

worin Ϊ und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R, und R. von L₁ beide Wasserstoffatome sind, so sind die entsprechenden Phenoxy- oder substituierten Phen= oxyessigsäuren bekannt oder leicht auf bekannte Weise herstellbar. Zu den bekannten Säuren gehören diejenigen mit folgenden Resten R~: Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Ethylphenoxy-, 4-Ethyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-» 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy- oder (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy-,

Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy- oder (substituiert-Phenoxy)-propionsäuren leicht zugänglich, sie sind daher brauchbar zur Herstellung von Säuren der obigen Formel, worin ein Rest R, oder R. von L₁ aus Meth_vl besteht, während R^ ein Phenoxy-

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-yri-

oder substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen Phenoxypropion= säuren gehören Säuren mit folgenden Resten R₇: p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy-, (4- oder o-ChlocV-o-tolyloxy-, Phenoxy-, (ο-, in- oder p-)Tolyloxy-, 3,5-Jiylyloxy- und m-Trifluormethylphenoxy-,

Schließlich sind zahlreiche 2-Methyl-2-pkenoxy- oder -(2-substituiert-phenoxy)propionsäuren zugänglich, die sich zur Herstellung obiger Säuren eignen, bei welchen R, und R. von L.. beide Methyl und R₇ den Phenoxy- oder einen substituierten Phenoxyrest bedeuten. Zu diesen 2-Kethyl-2-phenoxy- oder -(2-substituiert-phenoxy)propionsäuren gehören die Säuren mit folgenden Resten R₇: Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Chlor= phenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Mchlor= phenoxy-.

Weitere phenoxysubstituierte Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern aus einer Of-halogensubstituierten aliphatischen Säure oder ihrem Ester und Natriumphenolat oder einem substituierten Natriumphenolat. Das (T) -substituierte Natrium=

phenolat wird z.B. mit der oC-chlorsubstituierten aliphatischen Säure oder ihrem Alkylester unter Erhitzung umgesetzt, wobei man die Säure der obigen !Formel erhält, die nach konventionellen Reinigungsverfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

ferner stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, worin E₇ den Phenyl-, Benzyl-, Phenylallyl- oder einen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenylallyl= rest bedeutet.

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Sind beispielsweise R, und R. von L₁ beide Wasserstoffatome, während 1 die Zahl 1 bedeutet, so stehen folgende Phenyl- oder (substituiert-Phenyl)propionsäuren zur Verfügung: die Säuren mit den Resten (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methyl'phenyl-, (o-, m- oder p-)llethoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 5,4-)Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,5- oder 3,4-)-Mmethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dimet hpxyphenyl-.

Bedeutet einer der Reste R, oder R. von L- Methyl, während die Zahl 1 ist, so stehen z.B. folgende 2-15ethyl-3-phenyloder-(substituierii-phenyl)propionsäuren zur Verfugung: die Säuren mit den Resten Phenyl, o-Chlorphenyl-, (o- oder p-)-llethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)-Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 5,4- oder 4,5-)-Dimethoxyphenyl-.

Bedeuten beide Reste R, und R. Methyl, während 1 die Zahl 1 ist, so sind z.B. die 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder -(sub= stituiert-phenyl)propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl und p-Methylphenyl.

Bedeutet einer der Reste R, oder R. Fluor, während 1 die Zahl 1 ist, so steht z.B. die 2-J?luor-3-phenylpropion= säure zur Verfügung.

Phenylsubstituierte Säuren (R- = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise indem man ein Gemisch aus der betreffenden Methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit dem geeignet substituierten Phenylallyl-

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6t

oder Benzylchlorid umsetzt. Die obige oäure wird somit nach folgender Gleichung erhalten (falls 1 nicht die Zahl 0 ist);

Li (T)

HC-COOH + (^ y (CH₂) ,CI

CH₂-C-COOH

Die Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei 0⁰C. Das Produkt wird in konventioneller Weise isoliert.

Zahlreiche Säuren der obigen formel, worin R~ einen n-Al= kylrest bedeutet, sind leicht verfügbar.

Bedeuten z.B. R, und R. von L^ beide Wasserstoff, so stehen zur Verfugung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptan= säure und Octansäure.

Bedeutet einer der Reste R, oder R. von I₁ Methyl, so stehen folgende 2-Methylalkancarbonsäuren zur Verfugung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Bedeutet einer der Reste R, oder R. von L₁ Fluor, so stehen folgende 2-Fluoralkancarbonsäuren zur Verfugung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Hepiansäure und Octansäure.

Säuren der obigen i?ormel, worin R^ einen Alkylrest und R,

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61-

S "^

und R. von L. beide Fluor bedeuten, werden au3 den entsprechenden 2-Oxoalkancarbonsäuren, das heißt Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansaure hergestellt. Die Umwandlung der 2-Oxoalkancarbonsäuren in die 2,2-Difluoralkancarbonsäuren erfolgt nach bekannten Ketho= den unter Verwendung bekannter jj'luo-. rierungsnittel für Ketogruppen. Z.B. wird zu dieser Fluo „rierung mit Erfolg läoFg'BP^ angewandt, vergleiche Mathey, et al., Tetrahedron Lett. 27, 2965 (1971).

Die Verbindung der Formel XXIII_;worin Y₂ trans-CH=C(HaI)-bedeutet, wird aus der Verbindung XXII durch Dihalogrerung und anschließende Dehydrohalogenierung hergestellt. Die Halogenierung erfolgt nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch Umsetzung der Verbindung XXII mit einem Reagens wie ζ·Β. einem N-Halogensuccinimid. Die Umsetzung läuft glatt zu Ende, gewöhnlich innerhalb 3 bis 10Tagen. Man kann zu dieser Dihalogenierung auch die molekulare Form dea Halogens (HaI)₂ in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetra= Chlorkohlenstoff oder Gemisch aus Essigsäure und Natrium= acetat) verwenden. Die Dehydrohalogenierung erfolgt nach Zusatz einer organischen Base, vorzugsweise einer Amintase. Eine besonders geeignete Aminbase ist Pyridin oder ein Di= azobicycloalken, doch können auch andere Basen wie z.B. Natriumacetat in Methanol verwendet werden.

Die Verbindung XXIII, worin Y₁ -CH=C(HaI)- bedeutet, kann auch direkt aus der Verbindung XXI hergestellt werden unter Verwendung eines inittig-Reagensea aus einem 1-Halogenphos= phonat entsprechend dem zur Herstellung der Verbindung XXII eingesetzten Phosphonat. Derartige Phosphonate sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Beispielsweise wird ein Phosphonat der vorstehend beschrie-

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6g

benen Art in das entsprechende 1-Halogenphosphonat überführt, indem man in eine Lösung aus dem Phosphonat und einer starken organischen J3ase wie z.B. Natriummet hy lat molekulares Halogen eintropft.

Daa so erhaltene 1-Halogenphosphonat wird dann mit der Verbindung XXI in der vorstehend beschriebenen Weise umgesetzt, wobei man die Verbindung der Formel XXIII erhält.

In^ jedem Fall werden die 14-Chlorverbindungen den 14-Brom- oder 14-Jodderivaten XXIII vorgezogen, da sie zu PG-Zwischenprodukten führen, die nach den nachstehend beschriebenen Methoden leichter am C-13 und C-14 dehydrohalogeniert werden können.

Bei sämtlichen vorstehend beschriebenen Methoden zur Herstellung von Verbindungen XXIII, worin Y₂ trans-CH=C(HaI)-bedeutet, ist das gewünschte Produkt der Formel XXIII häufig durch das cis-Isoraer verunreinigt. Bei der Durchführung der nachfolgenden Stufen ist es äußerst erwünscht, reines Produkt XXIII zu verwenden, damit die Entstehung komplizierter Gemische von Stereoisomeren verhütet wird. Die Verbindung XXIII wird dementsprechend einem konventionellen Trennverfahren (z.B. Chromatographieren) unterworfen zwecks Herstellung von reinem Produkt.

Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y₂ -CH₂CH₂- bedeutet, wird aus der Verbindung XXII durch katalytische Hydrierung unter Anwendung bekannter Methoden hergestellt.

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bicyclischen 3-Oxolacton XXIII durch Umwandlung der Oxogruppe in einen Rest M₉ gebildet.

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Das bicyclische 3-Oxolacton wird in das 3°(- oder 3ß-Hydroxy lacton, worin M_Q

Hi OH
oder

h' O

bedeutet, durch Reduktion der 3-Oxogruppe und Trennung von 3°i- und 3tf-Hydroxy-Epimeren über ^u . "Zu dieser Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Car= bonylgruppen, .die weder Ester- oder üäuregruppen noch Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls letzteres unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert-butoxy)-alu= miniumhydrid, itietalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtri= methoxyborhydrid, lithiumborhydrid und dergleichen. Sind keine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen vorhanden, so können auch Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran) verwendet werden.

Zur Herstellung von C-15-epimer reinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung in bekannter Weise aus dom Gemisch abgesondert, zweckmäßig z.B. durch Silikagel-Chromattogra= phie.

Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt. Die Verbindung der Formel XXVI wird aus der Verbindung XXV gebildet, indem man freie Hydroxylgruppen nach vorstehend beschriebenen Verfahren durch ochutzgruppen

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R₁₀ ersetzt. Die Verbindung der Formel XXVII wird dann au3 der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactone zum Lactol gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet. Z.B. wird mit Diisobuty!aluminiumhydrid bei -60 bis -7ü°C gearbeitet.

Die Verbindung der formel aXVII wird dann zum JSnoläther XXVIII kondensiert. Zu diesem Zweck verwendet man ein Hy= drocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenyl= phosphoran, s. z.B. Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur und vorzugsweise unterhalb -10⁰G dargestellt. Das Lactol XXVII wird mit dem Reagens gemischt und die Kondensation verläuft glatt im Temperaturbereich von -30 bis +30⁰C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht niedrig ist. Beispiele für Alk= oxymethylentriphenylphosphorane, die für obige Zwecke bevorzugt werden, sind das Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxymethylentriphenylphosphoran. Anstelle der Alkoxymethylen= triphenylphosphorane können auch verschiedene Hydrocarbyl= oxymethylentriphenylphosphorane verwendet werden zur Herstellung der Zwischenprodukte XXVIII, worin R₂g einen Hy= drocarbylrest bedeutet, einschließlich Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für derartige Hydrocarbyl^xyT-ri^fenylphosphorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecylethyloxy-, i-kethyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylentri= phenylphosphoran, vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965).

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Die Enol-Zwischenprodukte XXVIII werden dann zu Lactolen XXIX hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für dieses Keaktionsgemisch ist -!tetrahydrofuran. Kan verwendet Reaktionstemperaturen von 10 bis 1ÜO°G. Die Dauer der Hydrolyse wird teilweise von der Hydrolysentemperatur bestimmt. Bei Verwendung von Essigsäure, nasser und Tetrahydrofuran bei etv.-a 60⁰G reichen mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse aus.

Die Verbindung der Formel XXX wird dann aus der Verbindung XXIX durch Oxidation des Lactols zum Lacton hergestellt. Die Umsetzung erfolgt z.B. mit Silber als Oxidationsmittel, worauf eine Behandlung mit Pyridinhydrochlorid folgt. Die Herstellung der Verbindung XXXI aus der Verbindung XXX erfolgt durch Umwandlung sämtlicher freien Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R₁Q nach den vorliegend beschriebenen Verfahren.

Dann wird die Verbindung der formel XXXII (worin η die Zahl 2 bedeutet) aus der Verbindung XXXI durch Reduktion des Lactons XXXI zum Lactol erzeugt. Man verwendet z.B. Di= isobutylaluminiumhydrid in der vorstehend beschriebenen V/eise zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen. Die Formel XXXII ist identisch mit der Formel XXVII, falls η die Zahl 1 bedeutet.

Die Verbindung der Formel XXXV entsteht aus der Verbindung XXXII durch Wittig-Alkylierung, wobei man das entsprechende (CJ -Carboxyalkyljtriphenylphosphoniumbromid und Natriumdi= inethyleulfinylcarbanid bei Raumtemperatur mit dem Lactol XXXII vermischt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxyl= gruppe nach den nachstehend beschriebenen Methoden in den

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Rest K₁ überführt. Dabei erhält man die cis-4,5-Didehydro-PGP_1C<oder PGF₂^-artigen Verbindungen XXXV.

Die Verbindung der Formel XXXVI wird aus der Verbindung XXXV durch katalytischem Hydrierung gewonnen, wobei bekannte Methoden zur Umwandlung von PG ₂-artigen Verbindungen in PGJ!-artige Verbindungen angev/andt werden. Man verwendet somit Metallkatalysatoren (z.B. Palladium) auf geeigneten Trägern (z.B. Kohle) bei etwa O⁰C in Wasserstoffatmosphäre, vergleiche B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry, 259, 491 (1974).

Das Lactol der FormelXXXII ergibt das 5-Oxa-PGF.j ^-artige Zwischenprodukt XXXIV, indem man zunächst das Lactol XXXII reduziert, z.B. mit wässrig-methanolischem oder ethanolischem Natriumborhydrid unter Bildung der Verbindung XXXIII. Die Verbindung XXXIII wird auch vorzugsweise in einstufiger Reduktion aus dem Lacton XXVI hergestellt, z.B. mit Lithium= aluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35⁰C. Zur Herstellung der Verbindung XXXIV dient eine Williamson-Synthese. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel XXXIII mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel

HaI-(CH₂) -CH₂-COOR₁

worin Hai Chlor, Brom oder Iod bedeutet und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie η-Butyllithium, Phenyllithium, Trimethyllithium, Natriumhydrid oder Kaliumtert-Butylat.

Vorzugsweise verwendet man jedoch einen 4-Bromalkancarbon=

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säure-orthoester. Derartige Reagentien stehen zur Verfugung oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. aus dem entsprechenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid (siehe unten).

Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder, insbesondere bei Verwendung einer Ürganolithiumverbindung, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die Umsetzung verläuft glatt bei -20 bis 50⁰C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung XaXIV nach bekannten Methoden erhalten, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Dann wird die Verbindung der Formel XXXVII aus der Verbindung XXXIV, XXXV oder XXXVI durch Oxidation der 9-Hydroxyl= gruppe zur 9-Oxogruppe gebildet. Man verwendet bekannte Oxidationsmethoden zur Umwandlung von PGP-artigen Verbindungen in PGE-artige Verbindungen. .Beispielsweise wird zweckmäßig mit Jones-Reagens oder Collins-Reagens gearbeitet.

Die Verbindung der Formel XXXVIII wird aus der Verbindung XXXVII hergestellt, indem man zunächst die Schutzgruppen R₁₀ entfernt und anschließend allfällige gemischte Gt-I5-Epimere trennt. Zur Hydrolyse werden wie vorstehend beschrieben saure Bedingungen angewandt.

Schließlich wird die Verbindung der Formel XXXIX aus der Verbindung XXXIV, XXXV oder XXXVI gebildet, indem man zunächst die SchutzgruppenR.._Q hydrolysiert, das resultierende Produkt mit einer Base dehydrohalogeniert (siehe Schema B)

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und schließlich selektiv silyliert, oxidiert, deailyliert, acyliert, dehydratisiert und deacyliert, wie in Schema C am Beispiel der analogen Umwandlung der Verbindung LVII in die Verbindung LXV beschrieben.

Schema B liefert ein Verfahren, wonach die nach Schema A erhaltene Verbindung der Formel XLI in eine 5,6-Didehydro-PGE₂- oder 4,4,5,5-'Xetradehyäro-P(rE.,-artige Verbindung XLVII überführt wird.

Die Verbindung der -formel XLII gemäß Schema B wird aus der Verbindung XLI hergestellt, indem man die Yfesserstoffatome freier Hydroxylgruppen durch Acyl-Schutzgruppen R^ nach vorstehend beschriebenem Verfahren ersetzt. Dann wird die Verbindung XLII durch Halogenierung (Bromierung oder Chlorierung) und anschließende Dehydrohalogenierung in die 5,6-Didehydro-PG₂-artige oder 4t4,5,5-Tetradehydro-PG.jartige Verbindung überführt.

Die Halogenierung besteht in der Um^wan ung der PGJ?,^-artigen Verbindung XLII in die 5,6-Dihalogen-PG.j-artige Verbindung oder Umwandlung der cis-4»5-Didehydro-PGP_lQ/ -artigen Verbindung XLII in die entsprechende 4,5-Dihalogen-· PGP₁O^-artige Verbindung. Die Halogenierung erfolgt, indem man molekulares Halogen (z.B. Brom oder Chlor) mit der Verbindung XLII in einem Verdünnungsmittel, daa einen chlorierten Kohlenwasserstoff enthält, vermischt. Bevorzugte Reaktionstemperatüren liegen zwischen -40 und O C, wobei -20⁰C besonders bevorzugt werden. Als Verdünnungsmittel bevorzugte chlorierte Kohlenwasserstoffe sind Tetra= chlorkohlenstoff, Chloroform und Methylenchlorid. Dann wird die Verbindung der i'ormel XLIII durch Dehydrohalogenierung mit einer Base hergestellt. Man bevorzugt insbe-

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sondere Aminbasen, besonders das 1 ,5-Diazαbicyclo/5·4.o7-undecen-5, vergleiche Fieser und dieser, Bd. 2, S. 101 (1969)· Anschließend wird die Verbindung der Formel XLIV aus der Verbindung XLIII durch Deacylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Dehydrohalogenierung und Deacylierung können auch in einer Stufe ausgeführt werden, wenn man Kalium-t-butylat in Di= methylsulfoxid anwendet.

Wird bei den obigen Reaktionen ein üster hydrolysiert, so läßt sich die Estergruppe bequem wieder herstellen durch Anwendung der nachstehend beschriebenen Veresterungsverfahren.

Die Umwandlungen XlIV ——> XLVII liefern ein Verfahren zur Umsetzung einer PGF<Y -artigen Verbindung XLIV zur entsprechenden PGE-artigen Verbindung, wobei sämtliche Y/asserstoffatome sekundärer Hydroxylgruppen in der Verbindung XLIV nit Ausnahme der C-9-Hydroxylgruppe selektiv silyliert werden.

Die Verbindung der Fornel XLV wird aus der Verbindung XLIV durch selektive Silylierung der verschiedenen sekundären Hydroxylgruppen mit Ausnahme der C-9-Hydroxylgruppe gebildet. Man verwendet Silylgruppen im Rahmen der Formel -Si(G₁K, worin G₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G₁ gleich oder verschieden sein können. Entsprechende Reagentien und ihre Verwendung sind bekannt.

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Zur selektiven iJilylierung werden bekannte Methoden zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäurenderivate verwendet, siehe z.B. die US-PS 3 322 303, 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B), und NL-PS 7 214 H2 (Der= went Parmdoc CPI 26221U-B).

Beispiele für Reste -Si(G₁)₅ ^sind der Trimethylsilyl-, Di= methyl(tert-butyl)silyl- und Dirnethylphenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aral= kylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und substituierte Phenylreste finden sich in der vorangegangenen Beschreibung.

Die Verbindung der Formel XLVI wird aus der Verbindung XLV durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gebildet. Man verwendet bekannte Oxidationsmittel und -verfahren. Z.B. werden Jones-Keagens und insbesondere Collins-Heagens mit Erfolg angewandt.

Die Verbindung der formel XLVII wird aus der Verbindung XLVI durch Hydrolyse der Silylgruppen gebildet. Die Hydro= lyse erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. unter Verwendung von 'nasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus Wasser und einer zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Menge eines mit wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden bei 25⁰C beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon ausgeführt.

Schließlich wird die Verbindung der Formel XLVII nach bekannten Methoden zur Umwandlung von PGE-artigen Verbindungen in PGA-artige Verbindungen zur Verbindung XLVIII

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umgesetzt, siehe z.B. die Umwandlung LX —> LXII in Schema C.

Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 3» 7-Inter-m-phenylen- oder 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-PGPcy -artigen Verbindung LI in die entsprechende PGE-artige Verbindung LX oder PGA-artige Verbindung LXV. Die als Ausgangsmaterial in Schema C verwendeten Verbindungen LI sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. die US-PS 3 933 900, insbesondere Schema L, das die Herstellung von 3»7-lnter-m-phenylen-3-oxa-4»5,6-trinor-PGj?ρ . -artigen Verbindungen beschreibt.

Die Verbindung der Formel LII wird aus der Verbindung LI durch Spaltung der 13»14-trans-Doppelbindung, zweckmäßig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse erfolgt, indem man trockenen Sauerstoff, der etwa 3$ Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung LI und einem geeigneten nichtreagierenden Verdünnungsmittel leitet. Als Verdünnungsmittel wird z.B. mit Erfolg η-Hexan verwendet. Das Ozon kann in bekannter Weise erzeugt werden, siehe z.B. Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc. (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis sich die Reaktion als beendet erweist, z.B. bei der Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Lösung von Brom in Essigsäure nicht mehr rasch entfärbt.

Die Verbindung der Formel LIII wird dann aus der Verbindung LII durch Acylierung gebildet, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Einführung von Acyl-Schutzgruppen Rq anwendet.

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Dann wird die Verbindung der Formel LIV aus der Verbindung LIII unter Verwendung eines Phosphonats der Formel

0 OL.

It Il It '

CHp G C Rr^

worin R-je» L₁ und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt. Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe den Text zu Schema A bezüglich der Herstellung und der entsprechenden Heaktionsbedingungen der Wittig-Reaktion. Die Verbindung der Formel LV wird aus der Verbindung LIV durch Um-

GruOO e

Wandlung der C-13/C-14-trans-CH=CH- irf einen Rest Y₂ hergestellt, wobei man die Methoden von Schema A anwendet.

Dann wird die Verbindung LV zur Verbindung LVI umgesetzt durch Umwandlung der 15-Ketogruppe in den Rest Mq, wobei man die Methoden von Schema A anwendet.

Danach wird die Verbindung LVI durch Deacylierung zur Verbindung LVII umgesetzt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von Acyl-Schutzgruppen Rg anwendet, anschließend C-15-epimere Gemische chromatographisch trennt und dann mit einer Base wie in Schema B beschrieben dehydrohalogeniert.

Die Verbindung der Formel LVII wird sodann in die Verbindung LVIII und die Verbindungen LIX und LX nach den Metho= den von Schema B (XLIV —> XLVII) überführt.

Die Umwandlung der Verbindung LX in die Verbindung LXI erfolgt durch Acylierung. Vorzugsweise wird ein 11-Acetat oder 11,15-Diacetat LXI gebildet. Die relativ unbeständige

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Verbindung LXI wird leicht dehydratisiert, wobei man daa PGA-artige Produkt LXlI erhält. Diese Verbindung LXII wird hergestellt, indem man entweder die Verbindung LXI spontan Essigsäure abspalten laut, gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen, oder indem man, falls eine raschere Deny= dratisierung erwünscht ist, mild saure Bedingungen anwendet, z.B. Behandlung mit üilikagel.

Schließlich wird die PGA-art-ige Verbindung LXV aus der Verbindung LXII durch enzymatische Esterspaltung hergestellt, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von C-1-Estergruppen anwendet.

Schema D liefert ein Verfahren zur Umsetzung der in den vorangehenden Schemata beschriebenen PGE-artigen Verbindungen zu 9,11 ,IS-irideoxy-ii^ ,9Qi'-epoxy-methano-PGi¹-artigen Verbindungen LXXVII.

Man verwendet als Ausgangsmaterial in Schema D die Verbindung LXXI oder die entsprechende 14-Halogenverbindung, hergestellt gemäß Schema A. Verwendet man eine 14-Halogenverbindung anstelle der Verbindung LXXI, so wird das der Verbindung LXXVII entsprechende 14-Halogen-Produkt gebildet. Dieses 14-Halogen-Produkt wird dann nach obigem Verfahren zur Dehydrohalogenierung von 5,6-Dihalogenverbindungen gemäß Schema B dehydrohalogeniert. Die Verbindung LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Silylierung der sekundären Hydroxylgruppen hergestellt. Die Silylierung erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung der in den vorstehenden Schemata erwähnten Silylgruppen, siehe z.B. Post "Silicons and Other Organic Silicone Compounds," Reinhold Publishing Co., New York, New York (1949) und Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968).

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Die Umwandlung des Ketons LXXII in die Methylenverbindung LXXIII erfolgt nach bekannten Methoden, insbesondere unter Anwendung des Verfahrens von Johnson, et al., Journal of the American Chemical Society 95, 6462 (1973).

Das Verfahren erfordert zunächst die Bildung des Carbanions eines N-Alkylderivats eines S-Methyl-S-arylsulfoximins, z.B, des Carbanions von N,S-Dimethyl-ü-phenylsulfoximin (d.h. N-Methylphenylsulfonamidoylmethylanion von Johnson). Dieses Carbanion wird erzeugt, wenn man das entsprechende N-Alkyl-S-methyl-S-arylsulfoximin mit einem der üblichen Keagentien umsetzt, die derartigen Sulfoximinen ein aktives Wasserstoff atom entziehen, z.B. mit einem Alkyllithium oder Alkylmagnesiumhalogenid. Die Verbindung LXXII wird dann mit dem so erzeugten Carbanion vermischt und das resultierende Gemisch wird mit Aluminiumamalgam in Gegenwart von Essigsäure und V/asser gemischt, wobei man das Produkt LXXIII erhält (allfällige Silylgruppen in der Verbindung LXXII werden durch die Essigsäure entfernt).

In obigem Verfahren bevorzugt man die Verwendung eines schwachen molaren Überschußes an N-Alkyl-S-aryl-S-methyl= sulfoximin gegenüber der Verbindung LXXII.Pro Äquivalent Sulfoximin wird wird ein Moläquivalent des wasserstoffabziehenden Kittels, z.B. Methylmagnesiumchlorid oder Butyl= lithium, eingesetzt. Die Umsetzung des Uarbanions mit der Verbindung LXXII erfolgt im Temperaturbereich von etwa 0 bis -.100⁰C und vorzugsweise unterhalb etwa -50⁰C. Man verwendet ein inertes Verdünnungsmittel, vorzugsweise ein solches, aus dem die Reaktionsprodukte leicht isoliert werden können und das mit Wasser leicht mischbar ist. Dementsprechend eignet sich Tetrahydrofuran als Verdünnungsmittel für die vorliegenden Zwecke.

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Sobald die Umsetzung der Verbindung LXXII mit dem Carbanion beendet ist, wird das resultierende Produkt in bekannter Weise isoliert oder es wird das gesamte Reaktionsgemisch bei der folgenden Umsetzung mit Aluminiumamalgam verwendet.

Die Behandlung mit Aluminiumamalgam erfolgt, indem man das Reaktionsprodukt aus Formel LXXII und einem Carbanion mit Aluminiumamalgam in Berührung bringt, das zweckmäßig nach Johnson, et al., loc. cit. hergestellt worden ist, und zwar in Gegenwart von wässriger Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50⁰C und vorzugsweise bei etwa 20 bis 30°C. Anstelle der Essigsäure können auch andere Carbonsäuren verwendet werden, z.B. Propionsäure, Buttersäure oder Zitronensäure. Auch Mineralsäuren wie z.B. Salzsäure sind brauchbar. Die Mengen an Aluminiumamalgam und Essigsäure sind nicht kritisch, vorausgesetzt, daß man genügend Moläquivalente jeder Komponente verwendet, um jedes lloläquivalent des Reaktionsprodukts aus Carbanion und Verbindung LXXII zu reduzieren. Bevorzugt werden jedoch große Überschüße an Alumi= niucamalgam und Säure. Die Wassensenge im Reaktionsgemisch ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß ausreichend Wasser vorhanden ist, um ein ionisierendes Reaktionssystem herzustellen. Auch verwendet man mit Wasser mischbare inerte organische Verdünnungsmittel in zur Herstellung eines mobi= len und im wesentlichen homogenen Reaktionsgemische (abgesehen vom Aluminiumamalgam) ausreichender Menge.

Falls bei der vorangehenden Reaktion nicht sämtliche SiIyI= gruppen am C-11 oder C-15 hydrolysiert werden, werden restliche Silylgruppen nach bekannten Methoden entfernt, z.B. mit verdünnter wässriger Zitronensäure, Phosphorsäure oder dergleichen. In jedem Fall erhält man Verbindungen der Formel LXXIII. Die vollständige Desilylierung ist jedoch weder

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erforderlich noch wünschenswert, da in der nächsten Reaktions· stufe Silylgruppen eingeführt werden.

Die Verbindung der Formel LXXIV wird aus der Verbindung LXXIII durch Silylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden und Reagentien anwendet (vergleiche die Umwandlung LXXI —^ LXXII).

Dann wird die Verbindung LXXIV in einer dreistufigen Syn= these zur Verbindung LXXV umgesetzt·

Die erste Synthesestufe besteht aus einer Kombination von Hydroborierung und Oxidation, wodurch die 9-Methylengruppe der Verbindung LXXIV in eine 9-Hydroxymethylgruppe (-CH₂OH) überführt wird. Hydroborierungs/Cxidationaverfahren sind bekannt zur Hydratisierung olefinischer Doppelbindungen, siehe z.B. Zweifel et al., "Organic Reactions", Bd. 13, Kap. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York (1963). Ein besonders geeignetes Hydroborierungsreagens für Stufe (5) gemäß Schema II ist 9-Borabicyclo-/3*.3.j7nonan (9-J3BN.), vergleiche Knights et al., J. Am. Ghem. Soc. 90, 5280 (1968); ibid, 5281. Zur Hydroborierung und der anschließenden Oxidation der Verbindung LXXIV geeignete Verfahren sind bekannt und beschrieben, siehe z.B. Zweifel et al., und Knights et al., loc. cit., ferner Brown et al, J. Am. Chem. Soc. 96, 7765 (1974).

Die zweite Synthesestufe besteht aus der Bildung des Sulfon= säureesters des primären Alkohols (9-CHpOH), der bei der Hydroborierung /Oxidation entsteht. Diese Stufe wird nach bekannten Verfahren zur Bildung von üulfonsäureestern mit Sulfonylhalogeniden R₁-SO₂X, worin R₁- und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ausgeführt. Besonders bevor-

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zugt wird in dieser Stufe Methansulfonylchlorid, das den Iflethansulf(insäureester ergibt.

Die letzte Synthesestufe bestellt in der Entfernung oder Desilylierung der Silyl-Scbutzgruppen aus dem oulfonsäure= ester. Die Desilylierung erfolgt wie vorstehend beschrieben, nämlich indem man den Sulfonsäureester mit einer geeigneten Säure, z.B. mit wässrigen Lösungen von Zitronensäure oder Phosphorsäure umsetzt, insbesondere mit letzteren, falls der Silylrest ein Triphenylsilylrest ist.

Die Umwandlung des Sulfonsäureester LXXV in den cyclischen Äther LXXVI erfolgt durch Umsetzung mit einer Base.

Für diesen Zweck geeignete Basen sind Alkalimetallhydro= xide, -alkoxide oder -hydride, bei welchen des Alkalimetall insbesondere aus Natrium oder Kalium besteht. Soll die Verbindung LXXVI eine freie Säure sein, das heißt H₁ bedeutet Wasserstoff, verwendet man zweckmäßig wässrige Lösungen von Natrium- oder Kaliunhydroxid als Base, wobei diese Lösungen zur Bildung eines homogenen Keaktionsgemischs ausreichende Mengen eines mit Wasser mischbaren flüssigen Verdünnungsmittels wie z.B. Methanol oder Ethanol enthalten. Ist die Verbindung LXXV ein Ester, und soll die Verbindung LXXVI aus dem gleichen Ester bestehen, so bevorzugt man ein Natrium- oder Kaliumalkylat in einem inerten organischen Verdünnungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, wobei das Al= kylat den gleichen Alkylrest wie R- in der Verbindung LXXV besitzt, oder man verwendet Natrium- oder Kalium-tert-Bu= tylat, ebenfalls in inertem organischem Verdünnungsmittel. Für diese Umsetzung verwendet man mindestens zwei Koläqui= valente Base pro Moläquivalent der Verbindung LXXV. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig im Temperaturbereich von etwa

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10 bis etwa 50⁰C, vorzugsweise bei etwa 25°C, und vorzugsweise in Abwesenheit von atmosphärischem Sauerstoff. Der cyclische Äther LXXVI wird nach bekannten Methoden isoliert, für die nachstehend Beispiele gegeben werden.

Dann wird die Verbindung LXXVI in zweistufiger Synthese in die in 15-Stellung sauerstoffreie Verbindung LXXVII überführt.

Die erste dieser beiden Stufen erfordert die Umsetzung des sekundären Alkohols LZXVI zur 15-Bromverbindung, wobei man bekannte Methoden anwendet, siehe z.B. J. Hoos, et al., Canadi_an Journal of Chemistry 46, 86 (1968). Demgemäß wird die Verbindung LXXVI mit zwei Moläquivalenten Kohlenstofftetrabromid und einem Trialkylphosphin (z.B. Tri-n-octyl= phosphin) behandelt. Die Reaktion unter Bildung des 15-Bromids verläuft rasch und erfolgt zweckmäßig bei Raumtemperatur.

In der zweiten Stufe wird das in der ersten Stufe gebildete Bromid reduziert, wobei man das Produkt der Formel LXXVII erhält. Zur Reduktion verwendet man Natrium-, Ka= lium- oder Lithiuniborhydrid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel (z.B. Dimethylsulfoxid). Die Reaktion wird zweckmäßig bei Raumtemperatur ausgeführt, sie ist gewöhnlich nach 1/2 bis 10 Stunden beendet.

Schema E liefert ein Verfahren, nach welchem die gemäß den vorangehenden Schemata hergestellte Verbindung LXXXI zum 9,11,15₌Trideoxy-Produkt LXXXVI umgesetzt wird.

Die Umwandlung der PGA-artigen Verbindung LXXXI in die 11-Hydroxymethylverbindung LXXXII erfolgt durch photochemisehe

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Addition von Methanol an die endocyclische Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindung. Die Reaktion erfolgt nach bekannten Methoden der 1,4-Addition von Alkoholen an Qf, ßungesättigte Carbony!verbindungen, siehe z.B. Pfau et al., et al., Coinpt. Hend. 254, 1817 (1962) und Fräser-Reid et al., J.C.S. Ohem. Commun. 1286 (1972). Man benötigt für diese Umsetzung Licht und einen Sensibilisator. Ein geeigneter Sensibilisator ist Benzophenon, doch können auch andere für diesen Zweck bekannte Sensibilisatoren verwendet werden. Man arbeitet vorzugsweise mit Licht von 3500S, doch eignen sich auch andere Wellenlängen· Vorzugsweise verwendet man mindestens etwa ein Mol Sensibilisator pro Mol der Verbindung LXXXI. Gewöhnlich erhält man ein Gemisch, das eine größere äSenge an 11 ^-Verbindung LXXXII und eine kleinere Menge des 11ß-Isomeren enthält. Die 1 lötverbindung wird nach bekannten Methoden vom 11ß-Isomeren getrennt, z.B. durch Chromatographieren. Das gewünschte 11 Of-Produkt ist gewöhnlich stärker polar als das 11ß-Isomer. Das 11 °( -Isomer unterscheidet sich auch vom 1113-Isomer durch die optische Rotationsdispersion und den Zir= kulardichroismus. Das 11⁰^-Isomer zeigt einen stärker negativen Cotton-Effekt als das 11u-Isomer. Das Zwischenprodukt der Formel LXXXII wird dann durch Reduktion der 9-Oxogruppe zur 9-Hydroxygruppe in die Verbindung LXXXIII umgewandelt. Zu diesem Zweck verwendet man beliebige Reduktionsmittel, die eine ketonische Carbonylgruppe zur sekundären Hydro= xylgruppe reduzieren, ohne Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Carbonsäurereste zu reduzieren. Das gewünschte Zwischenprodukt der !formel LXXXIII besitzt die 9-Hydro= xylgruppe in ^-Konfiguration. Zahlreiche der bekannten Carbonyl-Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, sind relativ unselektiv hinsichtlich der Erzeugung von Hydroxyl= gruppen sowohl in o<- wie ß-Konfiguration. Obgleich diese

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9c3(- und 9i3-Hydroxylverbindungen gewöhnlich leicht getrennt werden können, z.B. durch Chromatographieren- bevorzugt man bei dieser Carbonylreduktion jedoch Reduktionsmittel, die eine größere Menge an gewünschtem °(-l8omer erzeugen, und insbesondere Reduktionsmittel, die praktisch vollständig zum tf-Isomer reduzieren. Ein derartiges bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithium-perhydro-9b-boraphe= nalylhydrid, siehe z.B. Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 709 (1970). Verfahren zur Verwendung dieses speziellen Reduktionsmittels und anderer Reduktionsmittel für Carbo= nylgruppen sind bekannt.

Die Verbindung der Formel LXXXIII wird dann in den »Sulfon= säureester IXXXIV überführt, worin Rc einen nicht-reagierenden organischen Rest darstellt. Man wendet die übliche Methode zur Umwandlung von Hydroxy!verbindungen in Sulfon= säureester an, das heißt die Umsetzung der Verbindung LXXXIII mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid oder -Brornid R₅SO₂X in Gegenwart eines basischen tertiären Amins. Zu dieser Umsetzung eignet sich jedes Sulfonylchlorid oder -bromid mit nicht-reaktionsfähigem Rest R₅. Unter einem nicht-reaktionsfähigen Rest R₅ wird ein Rest verstanden, von dem kein Teil mit einem Teil der Verbindung LXXXIII reagieren kann, und von dem kein Teil spätere Umwandlungen des Sulfonsäureesters LXXXIV in den cyclischen Äther LXXXV stört. Besonders bevorzugt werden Arylsulfonylhalo= genide, insbesondere die Chloride, deren Arylrest selbst nicht reaktionsfähig ist und einen einzigen Benzolring direkt an den Schwefel der Gruppe SO^X gebunden enthält, oder ein Sülfonylhalogenid ähnlicher Reaktionsfähigkeit gegenüber primären Hydroxylgruppen. Besonders bevorzugt wird p-Toluolsulfonylchlorid. Durch Verwendung eines SuI=

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fonylhalogenids dieser Reaktivität werden unerwünschte Um= Setzungen mit der 15-Hydroxylgruppe der Verbindung LXXXIII minimal gehalten. Vorzugsweise sollte nicht mehr als ein Moläquivalent Sulfonylhalogenid pro Mol-Äquivalent der Verbindung LXXXIII eingesetzt werden. Die weiteren Umwandlungen von Schema K (LXXXIV —ϊ LXXXV —> LXXXVI) verlaufen wie die analogen Reaktionen von Schema D (das heißt LXXV * LXXVI » LXXVIl).

Schema F liefert ein Verfahren zur Umwandlung der nach den Schemata D und E hergestellten Verbindung XCI in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindung XCII. Diese Umwandlung erfolgt nach bekannten Methoden zur Reduktion von Prostaglandinen zu den entsprechenden primären Alkoholen. Ist beispielsweise die Verbindung XCI eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobuty!aluminiumhydrid.

Geeignete Reaktionsverdünnungsmittel sind z.B. Diethyläther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder ähnliche organische Lösungsmittel. Die Reaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen vou etwa -78 bis 10O⁰C ausgeführt, vorzugsweise bei etwa 0 bis 25⁰C.

Ist die Verbindung XCI eine Säure, so können auch Reduktionsmittel wie Diboran verwendet v/erden, falls eine Doppelbindungsreduktion dem nicht entgegen steht.

Schema G liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer aufcübige Weise hergestellten Verbindung der Formel CI in die verschiedenen 2-Decarboxy-2-amino.e'thyl- oder 2-Decarboxy-2-(substituiert-amino)methyl-9i11,15-trideoxy-PGF-artigen Verbindungen der Formeln CIV, CVII, CVIII, CIX oder CX.

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Nach dem Verfahren von Schema G wird die Verbindung CI in ein gemischtes Anhydrid CII überführt. Derartige gemischte Anhydride werden zweckmäßig aus dein entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenyl= ester der Chloraraeisensäure in Gegenwart einer organischen Base (z.B. Triethylamin) hergestellt. Keaktionsverdünnungsmittel sind z. B. Wasser in Koinbination mit mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln (z.B. Tetrahydro= furan). Das gemischte Anhydrid wird dann entweder in das PG-artige Amid CIII oder das PG-artige Azid CV überführt.

Zur Herstellung des PGFpo/ -artigen Amids CIII wird das gemischte Anhydrid CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammonium= hydroxid umgesetzt.

Die Verbindung CIII wird auch aus der freien Säure CI uach bekannten Methoden zur Umwandlung von Carbonsäuren in die entsprechenden Carboxamide hergestellt. Z.B. wird die freie Säure in den Methylester überführt (nach bekannten Methoden, z.B. mit überschüssigem ätherischem Diazomethan), worauf der so gebildete Methylester unter Verwendung der bei der Umsetzung des gemischten Anhydrids CII zum Amid CIII beschriebenen Methoden in das Amid CIII umgewandelt wird.

Dann wird die 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF_2Cy - oder -11-deoxy-PGFpoz-artige Verbindung CIV aus der Verbindung CIII durch Carbonylreduktion gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet. Zweckmäßig verwendet man z.B. Lithium= aluminiumhydrid.

Die Verbindung CII dient auch zur Herstellung des Azids CV. Die entsprechende Umwandlung erfolgt zweckmäßig mit Natriumazid, wobei man bekannte Methoden anwendet, siehe

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z.B. Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, S. IO4I-IO43, wo Reagentien und Reaktionsbedingungen zur Azidbildung beschrieben werden.

Schließlich wird das Urethan CVI aus dem Azid CV durch Uesetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituierten Phenol gebildet. Bei Verwendung von Methanol erhält man beispielsweise eine Verbindung CVI, worin R₁ Methyl bedeutet. Das PG-artige Produkt CVI dient dann zur Herstellung weiterer Produkte CVII oder CVIII.

Zur Herstellung eines primären Amins CVII aus dem Urethan CVI werden bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise behandelt man das Urethan CVI mit einer starken Base bei Temperaturen von etwa 50⁰C. Man kann zu diesem Zweck z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid verwenden.

Die Verbindung CVI dient auch zur Herstellung von Verbindungen der formel CVIII. Bedeutet L₂ einen Alkylrest, so entsteht die Verbindung CVIII durch Reduktion des Urethane CVI, worin R₁ Alkyl bedeutet. Zu diesem Zweck eignet sich Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel.

Daβ Produkt CVIII wird ferner verwendet zur Herstellung des entsprechenden Urethane CIX, wobei man das sekundäre Amin CVIII (L₂ bedeutet Alkyl) mit einem Chlorameiseneäureal= kylester umsetzt. Die Umsetzung erfolgt nach bekannten Methoden zur Herstellung von Carbamaten aus den entsprechenden sekundären Aminen. Schließlich entsteht das Produkt CX, worin L₂ und L-, beide Alkylreste bedeuten, durch Reduktion des Carbamide CIX. Man verwendet die vorstehend beschriebenen Methoden zur Herstellung der Verbindung CVIII aus der Verbindung CVI. Den verschiedenen Reaktionsstufen kann eine

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Einführung von Schutzgruppen R₁₀ vorangehen, die anschließend zur Herstellung der verschiedenen Produkte hydrolysiert
werden müssen. Man verwendet hierbei die vorstehend beschriebenen Methoden zur Einführung und Hydrolyse von
Schutzgruppen R-jq«

Die obigen Verfahren zur Umwandlung der Verbindung CII in die Verbindung CV und die verschiedenen .Folgeprodukte führt zu einer Verkürzung der 8 oi-Seitenkette der Verbindung CI um ein Kohlenstoffatom. Bas Ausgangsmaterial CI muß daher so ausgewählt werden, daß die bei der Synthese verbrauchte Methylengruppe kompensiert wird. Wünscht man ein 2a-homo-Produkt, so muli man dementsprechend ein 2a,2b-dihomo-ü.usgangsmaterial CI verwenden. Ausgangsmaterialien mit einer zusätzlichen Methylengruppe zwischen Z₁ und der Carboxyl= gruppe werden nach bekannten Methoden oder den vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten. So sind z.B. Wittig-Kea= gentien mit einer zusätzlichen Methylengruppe bekannt oder auf vorstehend beschriebene Weise herstellbar.

Wie bereits erwähnt, führen die vorliegend beschriebenen Verfahren im Fall der Verbindungen mit X. = -COOR₁ sowohl zu Carbonsäuren (R₁ = Wasserstoff) wie Estern.

Wurde ein Alkylester erhalten, während man eine Säure wünscht, so verwendet man bekannte Verseifungsverfahren für PGF-artige Verbindungen.

Alkylester können auch enzymatisch nach bekannten Verfahren in die Säuren überfüh>-rt werden, falls die Verseifung unerwünschte MolekülVeränderungen im Prostaglandin-Analogen bewirken würde (vergleiche die US-PS 3 761 356).

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Wurde eine Säure erhalten, während man einen Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylester wünscht, so erfolgt eine Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Bei Verwendung von Diazomethan werden z.B. die fcethylester erzeugt. Kit Diazo= ethan, Diazobutan, 1-Diazo-2-ethylhexan und Diazodecan entstehen analog z.B. die Ethyl-, Butyl-, 2-Ethylhexyl- und Decylester. Diazocyclohexan und Phenyidiazomethan ergeben die Cyclohexyl- und Benzylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man den Diazokohlenwasserstoff in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls nach konventionellen Verfahren gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Vorzugsweise sollte der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff nicht langer als zur gewünschten Veresterung nötig dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstöffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons., Inc., New York, N. ϊ., Bd. 8, S. 339-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der freien Säure in das betreffende Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Iodide sind Methyliodid, Ethyliodid, Butyliodid, Isobutyl=

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iodid, tert-Butyliodid, Oyclopropyliodid, Cyclopentyliodid, Benzyliodid, Phenethyliodid und dergleichen. Me Silbersalze werden nach bekannten Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssigen Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometriache iienge Silbernitrat zusetzt.

Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenylester aus den betreffenden aromatischen Alkoholen und PG-artigen Verbindungen in Form der freien Säuren stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Nach einer Methode wird die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, dieees wird mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt, worauf letzteres mit dem aromatischen Alkohol zur Heaktion gebracht wird. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid verwenden, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid (siehe z.B. BS-PSS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc Nos. 337Ο5Ϊ und 39011T.)

Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dicyclohexylcarbodiimxd, vergleiche Fieser et al., "Regents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Dabei wird die PG-artige Verbindung mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohole in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

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Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-artigen Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden aromatischen Alkohol.

Das erwähnte gemischte Anhydrid entsteht leicht bei Temperaturen zwischen -40 und +60⁰C und vorzugsweise bei -10 bis +10⁰C, wo die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend rasch ist, Nebenreaktionen jedoch minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise von 1,2 bis 4»0 Moläquivalenten pro Mol der PG-artigen Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei Aceton bevorzugt wird, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform verwendet werden können. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. i'riäthylamin. Das gleichzeitig gebildete Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte An= hydrid in den Ester überführt wird, überschussigeriaromatischerAlkohol wird auf vorliegend beschriebene oder bekannte Weise vom Produkt abgesondert, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Katalysator der Veresterung, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere geeignete tertiäre Amine sind N-LIe t hy lmor= pholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Dimethy!anilin.

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Auch 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie z.B. 2,6-Dimethyllutidin ist jedoch nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Reaktion mit dem Anhydrid erfolgt glatt bei fiaumtem= peratur (etwa 20 bis 30⁰C), sie kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographis.

feste Ester werden durch Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton oder durch Abkühlen oder Eindunsten einer gesättigten Lösung des Esters in Lösungsmittel oder durch Zugabe eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diethyl= äther, Hexan oder Wasser in freifließende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder durch Erwärmen auf etwa 75⁰C trocknen. Die Kristalle sind für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein, können jedoch auf gleiche Weise umkristallisiert werden, wobei man nach jeder Umkrietallisierung erhöhte Reinheit erzielt.

Die nach den erfindungsgemäöen Verfahren in freier Säureform erhaltenen erfindungsgemäiien Verbindungen werden in pharmakologisch zulässige Salze überführt durch Neutrali=

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sieren mit entsprechenden Mengen der betreffenden anorganischen oder organischen Basen, die den vorstehenden Kat= ionen und Aminen entsprechen. Diese Umsetzungen erfolgen nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung von anorganischen, das heiüt Metall- oder Ammoniumsalzen. Die Wahl des Verfahrens hängt zum Teil von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonate oder Bicarbonate entsprechend dem gewünschten anorganischen Salz enthält. So erhält man z.B. mit Natriumhydroxid, Na= triumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Na= triumsalzes. Durch Abdunsten des Wassers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, wird das feste anorganische SaI^e rhal ten.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Üäure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Ethanol, Aceton und Ethylacetat, für letztere Diethyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des betreffenden Amins der Lösung zugesetzt, WuXW das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich nach Zugabe eines mischbaren Verdünnungsmittels geringer Polarität oder durch Einengen in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiomeirischer Mengen.

Salze mit quaternärem Ammonium-kation werden erhalten, indem man die erfindungsgemäüe Säure mit der stöchiometrischen

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Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdunstet.

Die nech den erfinducgsgemäßen Verfahren erhaltenen erfindungsgemäßen Säuren oder Ester werden in niedere Alka= noate überführt durch Umsetzung der freien Hydroxylverbindung mit einem üarboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heißt einerAlkancarbonsäure mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. So erhält man z.B. mit Acetanhydrid das entsprechende Acetat. Mit Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder He= xansäureanhydrid werden ebenfalls die betreffenden Garb= oxyacylate gebildet.

In den folgenden Beispielen wurden Infrarot-Absorptions= epektren mit einem Spektrophotometer Perkin-JSlmer Model}. 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Gary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-6ÜD und T-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 21-110B oder einem Gaschro= matograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen, wobei, falls nichts anderes angegeben, die Trimethylsilyl= derivate verwendet wurden.

Mit dem Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchroma=

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tographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Ethylacetat/Essigsäure/Cyclohexan/Wasser (90:20:50:100), s. &j. Hamberg und B. Samuels son, J. J3iol. Chem. 241» 257 (1966) Skellysolve B ist ein Gemisch, isomerer Hexene. Unter SiIi= kagelchromatogrepbie wird die Eluierung, das Auffangen der .Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von *tU8gangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns~ oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt.

Präparat 1 cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-i8,19,20-trinor-

U-ChIOr-PGE₁ (Formel XXXVIII: Z₂ = cis-CHg-CH=CH-(CH₂J₂-; I₂ = tränS-CH=C HaI-; Hal = Cl; R₁ = Wasserstoff, Mq =

H OH

R, und R. von L₁ = 'wasserstoff, R_ = Benzyl). Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 24,3 g Thalliumethylat in 125 ml trokkenem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 2-0xo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethyl= ester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5⁰C gerührt, dann werden rasch 22,1 g kristallines 3°<'-Benzoyloxy-5 ⁰C-hydroxy 2ß-carboxaldehyd-1 °( -cyclopentanessigsäure- "^-lacton (For= mel XXI) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9-10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird in ein Becherglas mit 600 ml Di= ethyläther überführt. Dann werden Celite und 500 ml Wasser

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und anschließend 30 ml (etwa 33 g) gesättigte Kaliumiodidlösung zugesetzt. Bas Gemisch (das einen leichtend gelben Niederschlag aus Thalliumiodid enthält) wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Ueliteschicht filtriert. ,Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kalium= bicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über liagnesiumsul= fat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das rohe Produkt XXII erhält, das anschließend an 600 g in 20^$ Ethylacetat in Cyclohexan gepacktem Silikagel chro= matographiert wird· Die EIuierung erfolgt unter Auffangen von 500 ml-ii'raktionen mit 2 1 20?S, 2 1 25^ und 4 1 30# Ethylacetat in Cyclohexan, dabei erhält man das gereinigte 3 #-Benzoyloxy-5 o<-hydroxy-2ß-( 3-oxo-5-phenyl-trana-1-pen= tyl)-1°( -cyclopentanessigsäure-'T-lacton.

Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3^-Benzoyl= oxy-2ß-carboxaldehyd-5°^ -hydroxy-1 öC-cyclopentaneseigsäure-nplacton in 30 ml Kethylenchlocrid zu einer Lösung von 6,69 g 2-0xo-4-phenylbutylphosphon8äuredimethylester und 1*35 g Natriumhydrid in 15 ml !Tetrahydrofuran zusetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt, dann mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methyleachlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird eingeengt. Der Hückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat in Skellysolve B (1:1).

B. Eine Lösung von 1,15 g des Heaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Dioxan wird mit 9,7 g N-Chlorsuccinimid versetzt und 6 lage gerührt. Die resultierende Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Kochsalzlösung und

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einer NatriumsulfatIusung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol an SiIi= kegel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Ethyl= acetat (9:1), wobei man das reine 3⁰^-Benzoyloxy-50(-hy= droxy-2ü-(1,2-dichlor-3~oxo-4~phenylpentyl)-1⁰^-cyclopentan= essigsäure- "p-lacton (als Isomerengemisch) erhält. Die so erhaltenen Dichloride werden mit 20 ml Pyridin verdünnt und 4 1/2 Stunden auf 1UO⁰U erhitzt. Die resultierende Lösung wird mit Diethyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen* Das resulterende Gemisch wird getrocknet und an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und E-fchylacetat (9:1); dabei erhält man das reine Produkt der Formel XXIII (Y₂ = trans-CH=CCl-).

Man kann auch 0,190 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 5 ml trockenem Pyridin bei 0⁰G mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid versetzen und das Gemisch 5 Stunden stehenlassen. Dann werden weitere 0,667 g Sulfu= rylchlorid und 5 ml Pyridin zugegeben und die Reaktion wird weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Die resultierende Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter Phosphorsäure und Natriumbicarbonat= lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Ethylacetat (9:1). Dabei erhält man ein reines Produkt, das mit dem Produkt des vorangehenden Abschnitts identisch ist.

C. 0,92 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2,1 g wasserfreiem Zinkchlorid in 45 ml fithylendiglycoldimethyläther unter Eisbadkühlung

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zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -18°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,76 g 3°<'--Benzoyloxy-5 o(-hydroxy-2ß~(2-chlor-3-oxo-4-phenyl-trans-1-pentenyl)-1 oi-cyclopentanessigsäure-f· lacton (Herstellung siehe Teil B) in 12 nl Ethylenglycol= dimethyläther im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Anschließend wird 24 Stunden bei -20⁰C gerührt, dannwerden vorsichtig 40 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösuug gewaschen· Die wässrigen Phasen werden mit Kthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natrium= sulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, aus dem man nach dem Chromatographieren an 120 g Silikagel unter Eluieren mit Hexan und Ethylacetat (3:1) das epimer reine (15R)- oder (15S)-Produkt der Formel XXIV erhält.

D. Eine Lösung von 10C mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 20 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 30 mg Kaliumcarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtenchromatographische Analyse das Ende der Solvolyse anzeigt (etwa 12 Stunden). Die Lösung wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit kalter verdünnter Phosphorsäure neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an »aiii= kagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Ethyl= acetat (3:2). Auf diese Weise wird das deacylierte Lacton XXV erhalten.

E. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 25 ml Methylenchlorid (das 1,2 ml Dihydropyran und

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Pyridin-1,2 mg; Hydrochlorid enthält) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden weitere 1,2 ml Di= hydropyran zugegeben, worauf man 36 Stunden stehen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und wässriger Natriurcbicarbonatlöeung gev/aschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das bis-Tetrahydropyranyl-lacton XXVI erhält.

P. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 10 ml Toluol wird auf -70⁰C abgekühlt, dann werden 10 ml 10$ iges Diisobutylaluminiumhydrid (1,65 Millimol) in 10 ml Toluol langsam zugegeben. Das Äeaktionsgemisch wird bei -70⁰C gerührt, bis die dünnschichtenchromatogra= phische Analyse das Ende der Reduktion anzeigt (etwa 10 Minuten)· Dann wird das Kühlbad entfernt und langsam werden 9 ml eines 3:1-Gemische aus Tetrahydrofuran und Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch v/ird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann durch eine Cellulose= schicht filtriert. Der filterkuchen wird mit Benzol gespült, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt und ergeben das Lactol XXVII.

G. Eine lösung von 32,5 g Methoxymethyltriphenylphosphonium= chlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69»4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3o Minuten erfolgt Zusatz einer Lösung von 10 g 3 °i »5 "^-Di hydro xy-2ß-/2-chlor-(3R)-3-hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentyl7-1 o< cyclopentanacetaldehyd- f-lactol-bis-i tetrahydropyranyläther) (siehe Teil F) in 90 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann bei vermindertem Druck einge-

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engt, der Huckstand v.ird angesäuert und zwischen Methylen= Chlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene Hackstand wird an äilikagei chromatographirt unter üluieren mit Cyclohexan und Ethylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramin das reine Produkt XaVIII enthalten, werden vereinigt.

H. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil G in 20 ml Tetrahydro= furan wird mit 50 ml 665a iger wässriger Essigsäure bei etwa 57⁰C 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Dann wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol versetzt und di« Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich wird der Rückstand an Siiikagel Chromatographiert unter üluieren mit Chloroform und Metha= nol (6:1). Das G -Iactoi XXIX wird erhalten, wenn man die gemäß Düanschichtenchromatogramm das reine Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt und einengt.

I. Silberoxid wird hergestellt, indem man 1,14 g Silbernitrat in 3 ml iVasser zu 6,8 ml einer 2n-Natriumhydroxid= lösung zutropft, wobei ein Niederschlag entsteht. Zu diesem Niederschlag, der sich in einem Eiswasserbad befindet, wird 1 g des 0 -Lactols gemäß Teil H in 4 ml Tetrahydro= furan zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Eis bad entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm, Chloroform und Methanol 9ί1) werden die Verunreinigungen abfiltriert. Das tfiltrat wird mit Di= ethylather extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10^ iger Kaliumbisulfatlösung auf pH weniger als 2 angesäuert. Dieses wässrige Gemisch

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wird dann mit Diethylether extrahiert. Die Atherextrakte werden vereinigt, E>it gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton

XXX erhält.

J. Das gemäß Teil I gebildete Lacton XXX wird dann nach dem \^rerfahren von Teil E in den bis-Tetrahydropyranyläther

XXXI überführt.

K. Dann wird die Verbindung XXXI gemäß Teil J nach dem Verfahren von Teil P zum entsprechenden <£ -Lactol-bis-tetra= hydrcpyranylather reduziert.

L. 10,6 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18-stündiges Erhitzen von 4-Brombutterseure und Triphenylphosphin in Benzol unter Rückfluß und anschliessende Heinigung) werden zu Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus Natriumhydrid (2,08 g, 57/£) und 30 ml Di= methylsulfoxid zugegeben. Da3 resultierende ϊ/ittig-Keagens wird mit dem Lactol XXXII (n = 2) gemäß Teil K und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das (remisch wird über Nacht gerührt, dann mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Ka= liumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Kückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chro= matographiert unter Eluieren mit Ethylacetat. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm cis-4,5-Didehydro-PGP_1C< XXXV enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

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/191

M. Eine Lösung des gemäß Teil L hergestellten cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-14-ChIOr-PGF₁ <ν -11,15-bis-tetrahydropyrani/läthers in 60 ml Aceton wird auf -25⁰C abgekühlt, dann werden 1,9 ml Jones-Keagens zugesetzt. Das Gemisch wird 25 Minuten bei -25°C gerührt, dann werden 1,9 ml Isopropylalkohol zugegeben und nach weiteren 15 Minuten bei -25⁰C wird mit 200 ml Wasser von O⁰C verdünnt und dann mit Diethyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-14-ChIOr-PGE₁-11,15-bis-tetrahydropyranyläther der Formel XXXVII erhält.

N. Eine Lösung des Rohprodukts gemäß Teil M wird mit 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:5:6) 4 Stunden bei 40⁰C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird an 25 g in 5^ Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 5 bis 4O5S Aceton in Methylenchlorid erhält man die reine Titelverbindung XXXVIII.

Präparat 2 5,6-Didehydro-PGE₂-methylester (Formel XLVII: Z₅ = -CSC-(CH₂)₅-, Y₁ = trans-CH=CH-, R₅ und R₄ von L₁ = Wasserstoff, R₁ = Methyl, R~ = η-Butyl, M_Q = ^

H OH). Vergleiche Schema B.

A. Zu 4,56 g PGP₂CV ~^Met^^{1 ester} (Pormel XLI) und 20 ml Pyridin werden 4,0 g Benzoylchlorid zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 16 bis 24 Stunden bei 25⁰C gerührt, auf O⁰C abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt, 10 Minuten ge-

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rührt und dann mit Diethylather extrahiert. Die Ätherphasen werden mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei verhindertem Druck eingeengt, wobei man das rohe I'ribenzoat XLIIerhält, das durch Hochdruck-flüssigkeit'schromatographie gereinigt wird.

B· 5,9 g des lieaktionsprodukts gemäß Teil A und 5 mg Ka= liumcarbonat werden in 200 ml Chloroform in Stickstoffat= mosphäre bei -2ü°C gerührt. Dann werden im Verlauf von 10 Minuten 1,6 g Brom in 10 ml CbjProform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Produkt (5,6-Dibromderivat des als Ausgangscaterial verwendeten l'ribenzoats) wird dann bei 100⁰C mit einer Lösung umgesetzt, die 15»2 g 1 ,S-Diazabicyclo-/*)^ .07-undec-5-en in 40 ml Dioxan enthält. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Stickstoff gehalten und dann weitere 16 Stunden auf 25°C gekühlt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbisulfat angesäuert und mit 2 1 Diethylather extrahiert. Die Äther= phase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonat= lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält aian das 5, 6-Didehydro-PGJ?₂cornet hylestertribenzoat XLIII.

C. Das Rohprodukt gemäß Teil B wird in 250 ml 2$ iger Ka= liumcarbonatlösung in Methanol 24 Stunden bei 25⁰C gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann mit Natriumbisulfat auf pH 4 oder 5 angesäuert und zu einem Rückstand eingeengt, der mit Ethylacetat extrahiert wird. Die Ethylacetat=

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extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das resultierende Gemisch wird im Vakuum eingeengt, wobei durch Zusatz von überschüssigem Diazomethan in Äther eine teilweise hydrolysierte freie ^äure verestert wird. Dieses Produkt wird dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschroinatographie gereinigt unter Verwendung von Ethylacetat und Chloroform (2:1) als Lösungsmittel. Dabei erhält man den 5,6-Didebydro-PGF_2o<-methylester der Formel XLIV.

D. 439t2 mg des Methylesters geniäii Teil C in 1,2 ml -Dimethyl= formamid werden auf 0 bis 5 C abgekühlt, dann werden 450 mg t-Butyldimethylsilan und 408 mg Imidazol in 120 ml Dimethyl= formamid zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 0 bis 5°C stehengelassen und dann mit 1 bis 2 ml Wasser verrührt. Nach 10 Minuten wird das resultierende Gemisch mit Diethyl= äther und Hexan (1:1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem liagnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt, das durch Chromatographieren den reinen Bis-(t-butyldimethylsilyläther) der Formel XLV ergibt.

E. 618 mg Pyridin und 10 ml Methylenchlorid werden mit 390 mg Chromsäure vermischt und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Dann werden 385 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 3»5 ml Methylenchlorid zugegeben, worauf noch 1 Stunde gerührt wird. Sodann werden die Schichten getrennt und die teerhaltige Schicht wird gut mit Diethyläther gewaschen, die vereinigten Ätherphasen werden mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat

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getrocknet. Nach filtration und Einengen im Vakuum erhält man den rohen 5»6-Didehydro-PGE₂-11,15-bis-(t-butyldimethyl= silyläther)-methylester (formel XLVI).

J?. Das Rohprodukt gemäli Teil E wird in 6,5 ml eines Gemischs aus !Tetrahydrofuran, V/asser und Trifluoresaigsäure (8:2:1) bei 25°C hydrolysiert. Nach 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von gesättigter Natriumbi= carbonatlösung (auf pH 7 oder 8 eingestellt) neutralisiert und 30 Minuten bei 25⁰O gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch axt Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesium= sulfat getrocknet. Beim Kinengen bei vermindertem Druck erhält man die rohe Titelverbindung XLVII, die durch prä= parative Dünnschichtenchromatographie (Chloroform und Ace= ton 2:1) gereinigt wird.

Präparat 3: 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-

4f5*6,17,18,19,20-heptanor-PGE₁ oder -PGA₁ (Formel LX oder LXV: R₁ = Wasserstoff, Z, = Üxa, Y₁ = trans-CH=CH-, R, und R- von L₁ = Wasserstoff, R~ = Phenoxy, Mq = >^

H ^S0H,

Vergleiche Schema C.
A. 10 g 3»7-Inter-m-phenylen-4f 5,6-trinor-PGi¹^-methyl=

ester in 200 ml Methanol werden in einem Eisbad auf 0⁰C abgekühlt. Dann wird ein Ozonstrom (hergestellt in einem konventionellen özonerzeugenden Apparat) durch das Gemisch geleitet, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Sodann wird das resultierende Gemisch gewaschen und

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der Rückstand wird chromatographiert, wobei man den reinen Aldehyd LII erhält.

B. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil a, wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in das Dibenzoat LIII überführt .

C. Nach der Vorschrift von Präparat 1, Teil A erhält man unter Verwendung von 2-0xo-3-phenoxypropylpbosphonsäuredi= methylester aus dem Reaktionsprodukt gemäß Teil B die Verbindung der Formel LIV.

D. Nach der Vorschrift von Präparat 1, Teil C wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil C in die Verbindung LVI überführt.

E. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil C wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil D zur Verbindung LVII umgesetzt.

P. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil Ώ wird dann das Reaktionsprodukt gemäß Teil E in die Verbindung LVIII umgewandelt.

G. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil E wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil P zur Verbindung LIX umgesetzt·

H. Nach der Vorschrift von Präparat 2, Teil P wird aus dem Reaktionsprodukt gemäß Teil 6 die PGE-artige Titelverbindung LXerhalten.

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I. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukte gemäb Teil H in 3»3 ml trockenem Pyridin wird bei !Raumtemperatur in Stickst off atmosphäre unter Rühren 1 ml Acetanhydrid zugesetzt. Nach 2 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf O⁰C abgekühlt und mit 3_f3 ml Methanol versetzt. Dannwird das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei U⁰C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird dann durch Zusatz eines Gleichgewichtsgercischs aus Natriumbisulf at, Eis und Diethyl= äther beendet. Der wässrige Extrakt wird gut mit Diethyl= äther gewaschen und die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 11,15-Diacetat der Formel LXI erhält.

J. Das rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil I wird an in Ethylacetat gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 30'/« Ethylacetat und Hexan. Die Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt LXII ^e.ⁿJbalten, werden vereinigt.

K· Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe J in Methanol wird Esterasepulver gemäß US-PS 3 761 356 zugegeben. Nach mehreren Tagen wird das resultierende Gemisch mit 3n-Salzsäure angesäuert und zu einem wässrigen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Diethyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatograpbiert, wobei man die freie Säure der .Formel LXV erhält.

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Wiederholt man die Verfahren der Präparate 1 bis 3, jedoch mit entsprechenden Ausgangsmaterialien, so können sämtliche PGE-artige Verbindungen der iOrmel LXXI oder ihre 14-Chlor-Analoge erhalten werden mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen Z₁ den Rest -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂- bedeutet. Diese 5-Oxa-PGE-artigen Verbindungen der Formel LXXI erhält man nach den Verfahren der Uu-PtJ 3 864 387.

Präparat 4 cis-4,5,13,14~Tetratiydro-i7-phenyl-i8,19,20-trinor-PGA., (Formel XXXIX: Z₃, H₁, J,l„, L₁ und R₇, wie in Präparat 1). Vergleiche Schema A.

A. Aus cis-4»5-I>idehydro-14-chlor-i7-phenyl-18,19tiO-trinor-PGF-jty -11,15-bis-tetrahydropyranyläther (Reaktions= produkt gemäß Präparat 1, Teil L) wird nach dem Verfahren von Präparat 1, Teil N die Äthergruppe entfernt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in Dimethylsulfoxid wird mit 0,5-molarer Kalium-tert-Butylatlö3ung in Dimethyl= sulfoxid behandelt. Zur Verfolgung der Reaktion wird eine Dünnschichtenchromatographie mit mit Silbernitrat imprägniertem Silikögel verwendet. Sobald die Reaktion nach mehreren Stunden beendet ist, wird das cis-4,5,13,14-Tetra= hydro-17-phenyl-IS, i9,20-trinor-PGJ?o( isoliert.

C. Nach dem Verfahren von Präparat 2, Teil D, E und F

wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B zum cis-4»5»13»14-Tetra= hydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE₁ umgesetzt.

D. Nach dem Verfahren von Präparat 3, Teil I, J und K erhält man aus dem Reaktionsprodukt gemäß Teil C die Titelverbindung cis-4»5,13, H-Tetrahydro-n-phenyl-18,19,20-trinor-PGA₁.

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Präparat 5 5,6-Didehydro-PGA₂-methylester (Formel XLYIII: Z₅, Y₁, L₁, M₉, H₁ und R₇ wie in Präparat 2).
Vergleiche Schema B.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, Teil I, J und K, so wird das Reaktionaprodukt gemäß Präparat 2 zur Titelverbindung umgesetzt.

Präparat 6 cis-4, 5,13, H-'i'etradehydro-17-phenyl-i8,19,20.

trinor^-deoxy-g-methylen-PGi^-methylester (formel LXXIV: R₁ = Methyl, Z₁ = cis-CH₂-CH=CH-(CHg)₂-, Y₁ = -CHC-, R₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, Mg = y\^ R₇ = Benzyl).

H OH,
Vergleiche Schema D.

A. Eine Lösung von 300 mg des Methylesters gemäß Präparat 1 (hergestellt durch Verestern mit diazomethan in Äther) in 15 ml Tetrahydrofuran, die 3 nil Hexamethyldisilizan und 0,75 ml Trimethylchlorsilan enthält, wird etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der Lösungsmittel bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 50 ml Xylol aufgenommen, durch Celite filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein 14-Ohlor-Analo= gon einer Verbindung der Formel LXXII erhält.

B. 50 ml 2-molare Tetrahydrofuranlösung von Methylmagnesium= chlorid werden im Verlauf von 20 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 17 g N.S-Dimethyl-S-phenylaulfoximin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0⁰C zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 15 Minuten bei O⁰C gerührt, dann wird es mit einer Temperatur von 0⁰C unter Rühren zu einer Lösung von 18 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A

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in 65 ml Tetrahydrofuran von etwa -78⁰C zugegeben. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von etwa 35 Minuten. Dann wird noch 2 1/2 Stunden bei -78°C gerührt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte wässrige Amnoniumchloridlösung (500 ml), Eis und Diethyläther gegossen. Dann wird mit Diethylether extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Diethyläthers bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der in 200 ml Me= thanol gelöst wird. Zu der methanolhaltigen Lösung wird wässrige Zitronensäure zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Kaumtemperatur gerührt. Dann wird gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben und das Gemisch wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaechen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Lruck zur Trockene eingeengt.

Dieser Rückstand wird in 900 ml Tetrahydrofuran gelöst. Der Lösung werden unter Eühren 140 ml Wasser, HO ml Essigsäure und amalgamiertes Aluminium aus 30 g Aluminiummetall (Teilchengröße 0,841 mm) zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa 20 bis 25⁰C gehalten. Nach einstundigera Rühren wird Celite zugesetzt und das resultierende Gemisch wird durch eine Geliteschicht filtriert. Der filterkuchen wird dreimal mit je 150 ml Tetrahydrofuran gewaschen, PiItrat und Waschlösungen werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und das Gemisch wird mit Ethylacetat und Hexan (4:6) extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit 150 ml-Portionen von gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit 0,5-roolarer wässriger Dinatriumhydrogenphosphatlösung ge-

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waschen, bis ein pH 9 erzielt ist. Dann wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der beim Uhroma= tographieren an ^ilikagel das 14-Chlor-Analogon der Formel LXXIII ergibt.

C. Das Reaktionsprodukt feir.äß Teil B wird durch Lehydro= halogenierung nach dem Verfahren von Präparat 2, Teil B in die Titelverbindung überführt.

Präparat 7 5,6-Didehydro-9-deoxy-9-methylen-PGF₂-

methylester (Formel LX)[III: R₁ = Methyl, Z₁ = -C=Q-(CHp)-z-, Mq = /^ Y₁ = trans-

H OH,

CH=CH-, R₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl).
Vergleiche Schema D.

A. Nach der Vorschrift von Präparat 6, Teil A, wird das Reaktionsprodukt gemäß Präparat 2 silyliert, wobei man eine Verbindung der Formel LXXII erhält.

B. Nach der Vorschrift von Präparat 6, Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zur Titelyerbindung umgesetzt.

Präparat 8 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18, ig^O-heptanor-g-deoxy-gmethylen-PGF-j-methylester (Formel LXXIII: R₁ = Methyl, Z₁ =

0-CH₂-

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H OH,
= Wasserstoff,

= tran3-GH=GK-, R, und R. von

W ,.

Vergleiche Scheme D.

A. Der Methylester der Titelverbindung von Präparat 3, (hergestellt durch Verestern mit Diazomethan in Äther) wird nach der Vorschrift von Präparat 6, Teil A in das 15-Silylderivat der Formel LXXII überführt.

B. Nach der Vorschrift von Präparat 6, Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zur Titelverbindung umgesetzt.

Präparat 9 1i-Deoxy-11°i-hydroxymethy1-c13-4,5» 13,14-

tetradehydro-17-phenyl-i8,19,2ü-trinor-PGf^l _l ^ (formel LXXXIII: R₁ = Wasserstoff, Z₁ = CiB-GH₂-UH=CH-(CH₂)₂-, Y₁ = -CSC-, M₉ =

H ÜH,

R, und R. von L. = Wasserstoff, R₇ = Benzyl). Vergleiche Schema E.

A. Eine Lösung von 4|O g der Titelverbindung gemäß Präparat 4 und 300 mg Benzophenon in 900 ml Methanol wird mit einem präparativen photochemischen Reaktor Rayonet Typ RS mit Licht von 3500 2 bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird bei 28 bis 32°C gehalten und gerührt, Sauerstoff wird durch. Spülen mit Stickstoff ausgeschlossen. Nach etwa 2 1/2 Stunden werden weitere 3Ou mg Benzophenon zugegeben. Dann werden nach jeder von zwei weiteren Reaktionsperioden von je

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einer Stunde weitere 300 mg Benzophenon zugesetzt, Eine Stunde später zeigt die dünnschichtenchromatographische Analyse mit dem Lösungsmittelsystem A-IX, daß das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Überschüssiges Methanol wird bei vermindertem Druck abgedunstet und der Rückstand wird an üilikagel chromatographiert, wobei man ein Produkt der formel LXXXII erhält.

B. Eine Lösung des Reakt ions pro dukts gemäß Teil A in 200 ml Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren zu 20 ml einer Lösung von O,6n-Lithium-perhy= dro9b-boraphenalylhydrid in Ethylenglycoldimethyläther von etwa -78⁰C zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 3 Stunden bei —78°C gerührt und dann im Verlauf von 30 Minuten auf 20⁰G erwärmen gelassen. Zu diesem Gemisch werden dann nacheinander 3 ml Wasser, 15 ml 1n-Salzsäure und weitere 300 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden dreimal mit 0,5-molarer wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden einmal mit Ethylacetat gewaschen, mit 2n-wässriger Kaliuinbisulfatlcsung angesäuert und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethyl= acetatextrakte werden mit gesättigter Natrium,chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der nach dem Chromatographieren die Titelverbindung ergibt.

Präparat 10 11-Deoxy-1i-h

PGP₂₀^-methylester (formel LXXXIII: R₁ = Methyl, Z₁ = -CsC-(CH₂)_?-, Y₁ = tran8-CH=CH-,

H OH,

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H, und R. von L. = Wasserstoff, R₇ = n-Butyl).

Vergleiche Schema E.

A. Nach der Vorschrift von Präparat 9 wird die l'itelverbindung gemäß Präparat 5 in den 11-Deoxy-11-hydroxymethyl-Stß-didehydro-PGEp-methylester überführt.

B. 1,3 g Lithium-tri-(t-butoxy ^aluminiumhydrid werden langsam zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil Λ in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wasser und Diethylether versetzt und das resultierende Gemisch wird mit 2n-wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wird dann mit Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit wässriger Natriumbi= carbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aur Trockene eingeengt. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, dabei erhält man die reine Titelverbindung.

inter-m-Präparat 11 11-Deoxy-ii-hydroxymethyl-JtT-phenylen-

3-oxa~i6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-₀^ (Formel LXXXIII: R₁ = Wasserstoff,

0-CH₂-

Y₁ = trans-CH=CH-, M₁ = H OH, R₅ und R₄ von L₁ = Wasserstoff, R₇ = Phenoxy). Vergleiche Schema Ee

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Nach der Vorschrift von Präparat 9 wird die PGA₁-artige Titelverbindung von Präparat 3 zur obigen Titelverbindung umgesetzt.

Präparat 12 9-Deoxy-9°^ -mesyloxymethyl-eis—^S, 13»14-tetradehydro-17-phenyl-i8,19,20-tri.nor-PUJj^-methyleeter (Formel LXXV: R₁ = Methyl, Z.., X.,, IL, L. und H₇ wie in Präpa= rat 6, R₅ = Methyl).
Vergleiche Schema E.

A. 11g Triphenylsilan werden auf einmal unter Rühren zu einer Lösung von 6,5 g des Llethylesters der 'x'itelverbindung von Präparat 6 (hergestellt durch Veresterung mit Diazomethan in Äther) in 75 ml Pyridin bei 0⁰G in stickstoff atmosphäre zugegeben. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 25⁰O erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur unter Stickstoff 2 Stunden gerührt. Dann werden weitere 11g Triphenylsilan zugesetzt und das Gemisch wird in Stickstoff bei 25°G noch etwa 65 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird in ein Gemisch aus Yiiasser, Eis und Hexan gegossen, letzteres Gemisch wird mehrmals mit Hexan extrahiert und die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser und eiskalter wässriger Kaliumbisulfatlösung gewaschen, bis die Waschlösung sauer ist. Dann wird das resultieAde Gemisch mit Wasser, wässriger Natriumbi= carbonatlösung und schließlich mit gesättigter Natrium= chloridlösung gev/aschen. Das gewaschene Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird an Silikagel chro= matographiert, dabei erhält man den 11,15-Bis-(triphenyl= silyläther) des Ausgangsmaterials.

B. Eine 0,5-molare Lösung von 9-Borobicycl0/3>3»27-nonan in Tetrahydrofuran (102 ml) wird unter Rühren im Verlauf

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von 45 Minuten zu einer Lösung von 15 g des Reaktionsprodukte gemäß 'feil A in 6üü ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die .Reaktion verläuft in stickstoff atmosphäre bei O⁰U unter Rühren. Die Reaktionsbedingungen werden 4 Stunden lang aufrecht erhalten, daanwerden nacheinander 16 ml 30^l/° ige Wasserstoffperoxxdlosung zugetropft und 20 ml 3n-wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 6 Stunden bei 0°ü gerührt und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird in 600 ml Tetra= hydrofuran gelöst und zu der Lösung werden bei O⁰G 10 ml 30$ ige Wasserstoffperoxidlösung und 10 ml 3n-wässrige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extra= hiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand ergibt beim Ohromatographieren den reinen 9-Deoxy-9°<'-liydrox_<ymeth^'l-cis-4>5,13,14-tetra= dehydro-IT-phenyl-ia.ig.SO-trinor-PGü¹^ -methylester-11,15-bis(triphenylsilyläther).

C. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil -B in Methylenchlorid von O⁰G wird in Stickstoffatmosphäre Tri= ethylamin in einer Portion zugesetzt. Dann wird im Verlauf von einer Minute Methansulfonylchlorid zugetropft und das resultierende Gemisch wird 15 Minuten unter Stickstoffat= mosphäre bei O⁰C gerührt. Das dabei erhaltene Gemisch wird in ein Gemisch aus Eis, Wasser, Natriumbicarbonat und Hexan gegossen und letzteres Gemisch wird mehrmals mit Hexan ex= trahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit

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Eiswasaer, verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Das gewaschene Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das 9<?( -!.iesyloxymethylderivat des Ausgangmsaterials erhält.

D. 30 ml Wasser werden zu einer Lösung von 1,ÜÜ g des Reaktionsprodukts gemäß Stufe C in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Zur resultierenden Aufschlämmung wird 1 ml ige Phosphorsäure zugegeben und das Gemisch wird unter

Rühren 4 Stunden auf 40⁰U erwärmt. Dann wird das Gemisch etwa 15 Stunden bei 25⁰C stehengelassen und anschließend in ein Gemisch aus Eis und wässriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. Dieses Gemisch wird mehrmals mit Ethyl= acetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Präparat 13 9-Oeoxy-9°{ -mesyloxymethyl-Sjö-didehydro-PGF₂-methylester (Formel LXXV: R₁, Z₁, Mq, L₁ und R₇ wie in Präparat 7» Rc = Methyl)« Vergleiche Schema D.

Nach der Vorschrift von Präparat 12 erhält man aus der Titelverbindung von Präparat 7 odige Titelverbindung.

Präparat 14 9-Deoxy-9°^-niesyloxymethyl-3,7-inter-m-

phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4i5,6,17,13,19,20-

heptanor-rGF-j-methylester (Formel LXXV: R₁,

Z₁, Y₁, Mg, L₁ und R₇ wie in Präparat 8, R^ =

Methyl).

Vergleiche Schema D.

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Wiederholt man das Verfahren von Präparat 12, jedoch mit der Titelverbindung von Präparat 8, so erhält man obige Titelverbindung.

Wiederholt man die Verfahren der Präparate 1, 2, 3, 4> 5, 6, 7» 8, 12, 13 und 14, so erhält man die den erfindungsgemäßen 9,11115-T ride oxy-11 '"Y , 9 o(-epoxyniethano-PGP-artigen Verbindungen entsprechenden 9-Deoxy-9°(-mesyloxymethyl-PGF-Derivate.

Präparat 15 11-Deoxy-11<V -toayloxymethyl-cis-^^, 13,14-

tetradehydro-17-phenyl-18,19,2Ü-trinor-PGF₁₀^ methylester (Formel LXXXIV/ K₁ = Methyl, Z₁, Y₁, Mq, L₁ und R~ wie in Präparat 9» R₅ = p-Tolyl).
Vergleiche Schema E.

Zu einer Lösung von 725 mg des Methylesters der Titelverbindung von Präparat 9 (hergestellt durch Verestern der freien Säure mit Diazomethan in Äther) in 10 ml wasserfreiem Pyridin von O⁰G werden unter Kühren auf einmal 405 mg p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre 12 Stunden bei 0 bis 5⁰O gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis, Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, Diethylether und 2m-wässriger Kaliumbisulfatlösung (67 ml) gegossen. Das resultierende Gemisch wird geschüttelt und mehrmals mit Diethyl= äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, wässriger Hatriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das gewaschene Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieser ergibt beim Chromatographieren an Silikagel die reine Titelverbindung.

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Präparat 16 11-Deoxy-1 1<V -toeyloxycethyl-Sfö-didehydro-PGP_2O(-inethylester (Formel LXXXIV: R₁, Z₁, Y₁, M^, L₁ und R₇ wie in Präparat 10, R₅ = P-Tolyl).
Vergleiche Schema S.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 15» jedoch mit der TiteDverbindung von Präparat 10 als Ausgangsmaterial, so erhält man obige Titelverbindung.

Präparat 17 11-Deoxy-11 °i -tosyloxymethyl^^-inter-m-

phenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4, 5» 6,17,13 /8,20-heptanor-PGP_1Q(-methylester (formel LXXXIV: R = Methyl, Z₁, Y₁, IiL, L₁ und R₇ wie in Präparat 11, R₅ = p-Tolyl). Vergleiche Schema E.

Vi/iederholt man das Verfahren von Präparat 15, jedoch mit dem Methyleater der Titelverbindung von Präparat 11 (hergestellt durch Veresterung mit Diazomethan in Äther), so erhält man die reine Titelverbindung.

Nach den Vorschriften der Präparate 1, 2, 3» 9» 10, 11, 15» 16 und 17 werden ferner die sämtlichen erfindungsgemäßen 9,11,i5-Trideoxy-9 ^,11 oC-epoxymethano-PGF-artigen Verbindungen entsprechenden 11-Deoxy-11°( -tosyloxymetbyl-PGP^ Derivate erhalten.

Beispiel 1 9,1 i-Dideoxy-11 <* ,9 °<-epoxymethano-cis-4,5» 13» tetradehydro-17-phenyl-i8,19,20-v trinor-PGF₁ (Formel LaXVI: R₁ = Wasserstoff, Z₁, Y₁, M₉, L₁ und R₇ wie in Präparat 12). Vergleiche Schema D.

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2 ml 3-iaolare wässrige Nat riumhydoxidlösung werden unter Rühren zu einer Lösung von 95 mg der Titelverbindung von Präparat 12 in 10 ml Methanol von O⁰G zugegeben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei O⁰G gerührt, dann werden weitere 2 ml 3-molare wässrige NatriUEihydroxidlcsung zugesetzt Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Ger-.isch aus gesättigter Natrium= chloridlösung, Eis und wässriger Kaliumbisulfatlösung gegossen. Das resultierende Gemisch wird mehrmals mit Ethyl= acetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel ohromatographiert, dabei erhält man die reine Titelverbindung.

Beispiel 2 9, H-Dideoxy-11 '-V ,9 Qi-epoxymethano-5,6-didehydro-PG¥₂ formel LXXVI: R₁ = Wasserstoff, Z₁, Y₁, Mq, L₁ und R₇ wie in Präparat 13)·

Wiederholt maB_däs Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit der Titelverbindung von Präparat 13» so erhält man obige Titelverbindung.

Beispiel 3 9i 1 i-Dideoxy-11 o( ,9 c^_epoxymethano-3,7-inter-mphenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4,5*6,17,13,19» 20-heptanor-PG-P-j (Formel LXXVI: R₁ = Wasserstoff, Z₁, Y₁, Mq, L₁ und R₇ wie in Präparat Η). Vergleiche Schema D.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit der Titelverbindung von Präparat 14, 30 erhält man obige Titelverbindung.

Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 3 werden ferner die verschiedenen 9,11-Dideoxy-11,9-epoxymethano-PGF-artigen

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freien Säuren entsprechend den verschiedenen erfindungsgemäßen 9,11,15-Trideoxy-H ^i ,9 <¥-epoxymethano-PGP-artigen Produkten erhalten.

Beispiel 4 9, 11-Dideoxy-9 s{ , 11 Qj' -epoxymethano-cis-4, 5 ,-13,14-tetradehydro~17-phenyl-18,19,20-trinor-PGP₁ (Porrel LXXXV: R₁ = Wasserstoff, Z₁, Y₁, Mq, L₁ und R₇ wie in Präparat 15). Vergleiche Schema ü.

5O mg des Reaktionsprodukts gemäß Präparat 15 und 22 mg Kalium-t-butylat in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in Stickstoffatmosphäre bei 25⁰^ 60 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung mit 50 ml Diethylether verdünnt und in 75 ml kalte gesättigte Hatriumchloridlösung gegossen, die 5 ml 2n-wässrige Kaliumbisulfatlösung enthält. Das resultierende Gemisch wird dreimal mit je 75 ml Diethyl= äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriurabicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an neutralem Silikagel chromatographiert, dabei erhält man die reine Titelverbindung.

Beispiel 5 9,1irDideoxy-9 o(, 11oi-epoxymethano-5»6-didehydro-PGP₂ (Pormel LXXXV: R₁ = Wasserstoff, Z₁, Y₁, Mq, L₁ und R₇ wie in Präparat 16). Vergleiche Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 4 erhält man aus der Titelverbindung von Präparat 16 obige Titelverbindung.

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Beispiel 6 9*11-Dideoxy-g J. , 11 (X. -epoxymethano-3,7-inter-/~ PGF₁ (Formel LXXXV: R₁ = Wasserstoff, Z₁, Y₁ &Q, L₁ und R₇ wie in Präparat 17)· Vergleiche Schema E.

Wiederholt man das Verfahren von .Beispiel 4, jedoch mit der Sitelverbindung von Präparat 17, so erhält man obige Titelverbindung.

iViederholt man die Verfahren der Beispiele 4» 5 und 6 mit den verschiedenen vorstehend beschriebenen 1i-Deoxy-11<V tosyloxymethyl-PGF-Verbindungen, so erhält man die den 9,11,15-Trideoxy-9c< , 11C< -epoxymethano-PGF-Produkten entsprechenden 9,11-Dideoxy-9e<^r, nc* -epoxymethano-PGF-Verbindungen. /~ m-pheny 1611-3-OXa-Ie-PhBiIOXy-A-,5,6,17,18,19,20-heptanor-

Beispiel 7 9,11» 15-l'rideoxy-11 o( ,9 oi__ep₀xymethano-cis-4,5,13,H-tetradehydro-17-phenoxy-i8,19,20-trinor-PGF₁ (Formel LXXVII: R₁, Zy Y₁, L₁ und R- wie in Beispiel 1) · Vergleiche Schema D.

A. Eine Lösung von 10 g der l'itelverbindung von Beispiel

1 in 50 ml wasserfreiem Diethyläther wird mit 25 g Kohlenstoff tetrabromid unter Rühren in einem Eisbad versetzt. Dann werden langsam 28 g Tri-n-octylphosphin mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß der Diethyläther nicht am Rückfluß siedet. Nach etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 800 ml Diethyläther verdünnt und auf -10⁰C abgekühlt. Die Diethylätherphase wird dann abgesondert und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.

B. Etwa 8 g des so erhaltenen Produkts in 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid werden im Verlauf von etwa 30 Mi-

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nuten unter führen zu einer Suspension von 1,4g Natrium= borhydrid in 40 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid zugetropft. Die Keaktionatemperatur wird bei 15⁰C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die resultierende Lösung 3 Stunden bei 15 bis 18°C gerührt, dann wird vorsichtig Eisessig zugesetzt (Entwicklung von Wasserstoff). Zum resultierenden Gemisch werden 800 ml Wasser zugegeben, dann wird gut mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Äther= extrakte v/erden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und das gewaschene Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Hackstand viird an Silikagel chromatographiert, wobei man die reine Titelverbindung erhält.

Wiederholt man da3 Verfahren von Beispiel 7, jedoch mit den Titelverbindungen der Beispiele 2 bis 6, so erhält man folgende Produkte:

9,11,15-Trideoxy-H <V,9 o(_epoxymethano-5,6-didehydro-

9,11,15-Trideoxy-11 o( ,9cy-epoxymethano-3,7-inter-mphenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4,5,6,17»18,19,20-heptanor-

9,11,15-'i'rideoxy-9 °i, 11 °C-epoxymethano-cis-4,5,13,14-tetradehydro-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGi?₁, 9,11,15-Trideoxy-9o<f , 11 <V-epoxymethano-5, 6-didehydro-PGP₂ und

9,11,15-Tridecxy-9Of, 1 ia< -epoxymethano-O^-inter-mpheny len-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-PGJ?₁.

Ferner erhält man nach dem Verfahren der obigen Beispiele die Methyleater der genannten 9,11,15-Trideoxy-9 °< , 11<V'-epoxymethano- oder -11 °(,g^-epoxymethano-PGP-artigen Ver

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bindungen durch Verestern mit Diazomethan in Äther.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung eines Ausgangsmaterials wie vorstehend beschrieben, so erhält man 9,11, IS-irideoxy-gcK , 11°* -epoxymethano- oder -11o( ,goi-epoxyraethano-PGi¹^- oder -PGP-j-artige Verbindungen als freie Säuren oder Methylester, die folgende strukturelle Besonderheiten besitzen:

16-I-lethyl-,
16, -^-Dimethyl-,
16-iluor-,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-18,19,20-^InOr-,

i7-(m-Trifluorwethylphenyl)-i3,19,20-trinor-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-,

iS, 19.20-trinor-,

16,16-Diine t hyl-17-phenyl-18,19,20-t rinor-, 16-Fluor-17-Phenyl-18,19.20-trinor-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-t rinor-,

i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, lo-Cm-Chlorphenoxy)-!?,13,19,20-tetranor-, i6-(p-Pluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,

16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 13,14-Didehydro-, 16-Methyl-13,14-didehydro-, I6,i6-Dimethyl-13,14-didehydro-,
16-Fluor-13,14-didehydro-,
I6,i6-Difluor-13,14-didehydro-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehy dro-,

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17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13, 14-didehydro-,

17-(m-Gkilorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,H-didehydro-, ΐ7-(ρ~ίΊυοΓρΙιβη^α)-ΐ8,19,20-ΐΓϊηοΓ-13,14-didehydro-, 16-Methyl-17-phen;/l-13,19,2Ü-trinor-13,14-didehydro-, 16,16_Dime thyl-17-phenyl~1S,19,20-triaor-13,14-didehydro-,

16-Pluor-17-Phenyl-18,I9,20-trinor-13,14-didehydro-, 16,16-Dif luor-17-plienyl-13,19,20-trinor-13,14-dide hydro-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-, i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

16-(m-Chlorphenox^- 17,18,19,2()-tetrarior-13,14-dide= hydro-,

16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, lö-Methyl-iö-phenoxy-iS,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 13,14-Dihydro-,
16-Methyl-13, H-dihydro-,

16-Pluor-13,14-dihydro-,

17-(m-Trifluonnethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

17-(m-Chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, i7-(p-Fluorphenyl)-iS,i9,20-trinor-13,14-dihydro-, lö-läethyl-n-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-di hydro-, 16, lö-Dimethyl-n-phenyl-IS, 19,2Ü-trinor-13,14-dihydro-,

-IS, 19,20-trinor-13,14-di hydro-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-te tranor-13,14-dihydro-,

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i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

lö-Cm-Chlorphenoxy)-!?,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, i6-(p-Fluorphenoxy)-17,18, ig^O-tetranor-O, dihydro-,

16-Phenoxy-18,19 ^C-trinor-O, 14-dihydro-, lö-Kethyl-ie-phenoxy-iß,19,2O-trinor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-,
2,2-Difluor-16-metbyl-,
2,2-Difluor-i6,16-dimethyl-,
2,2-Difluor-16-fluor-,
2,2-Difluor-i6,16-difluor-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,2ü-trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-,

2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,2O-trinor-, 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methy1-17-phenyl-i8,19,20-trinor-,

2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,2Ü-trinor-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19» 20-trinor-, 2,2-DXfIuOr-Io-PhBnOXy-I?,13,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-,

2,2-Difluor-i6-(m-chlorphenoxy)-17,i8,19,20-tetranor~, 2,2-Difluor-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-16-phenoxy-13,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methy1-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-13,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-13,14-didehydro-,

2,2-Difluor-i6-methyl-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-16,16-dimet hy1-13,14-d idehydro-, 2,2-Difluor-i6-fluor-13,14-didehydro-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-13,14-didehydro-,

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2,2-Difluor-17-phenyl~18,19,20-trinor-13,14-didehydro-, 2,2-Dif luor-17-(m-trifluonnethyl phenyl )-18,19,20-trinor-13»14-didehydro-,

2,2-Difluor-17-(ci-chlorphenyl)-i8,19,2Ü-trinor-13, 14-didehydro-,

2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2-Difluor-i6-methyi-i7-phenyl-18,19, 2ü-trinor-13» 14-didehydro-,

2,2-Difluor-16,16-dimethy1-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2,16-Trifluor-17-Phenyl-13,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2,16,16-TetrafIuor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19120-tetranoivi3,14-didehydro-,

2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

2,2-Difluor-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-i3,14-dide= hydro-,

2,2-Dif luor~16-inethyl-16-phenoxy-18,19 ,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-13,14-dihydro-,
2,2-Dif luor-16-methyl-13, H-dihydro-, 2,2-Difluor-i6,i6-dimethyl-13,14-dihydro-, 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-,
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

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2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

2,2-Dif luor-17-(p-f luorphenyl)-18,19, 2Ü-1 rinor-13,14-di hydro-,

2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,2ü-trinor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16,1G-dimet hyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

2,2,16-Trifluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

2,2,16,16-Tet rafluor-17~phenyl~i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-(m-t rif luormet hylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-(p-fluorpbenoxy)-17,13,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-i6-methyl~16-phenoxy-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-.

V/iederholt man das Verfahren won Beispiel 1, jedoch mit einem^usliiiilLgsfiiaxerial wie oben beschrieben, so erhält man die 9,11,15-Trideoxy-9 <=ί, '\ϊ°{ -epoxymethano- oder -11 o( ,gcv-epoxyinethano-PGP^artigen Verbindungen als freie Säuren oder Methylester, die folgende strukturelle Besonderheiten besitzen:

3,7-Iater-m-phenylen-3-oxa-4,5»6-trinor~, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6-methyl-, 3,7-Inter-in-phenylen-3-oxa-4, 5,6-trinor-i6,16-dimethyl-,

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3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4, 5»6-trinor-i6-fluor-, 3»7-Inter-in-phenylen-3-oxa~4, 5»6-trinor-i6,16-difluor-,

3,7-Inter-m-pbenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-n-phenylen-3-oxa-17-(m-tri:fluormethylphenyl) -4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(ni-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorplienyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-m-pl;ienylen-3-oxa-i6-ii!ethyl-17-plienyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-ln-phenylen-3-oxa-16, i6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3»7~Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-fluor-i7-plienyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20. heptanor-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluonnethylphenoxy) 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-, 3,7~Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa- 16-(p-fluor=

phenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptgnor-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-. . 16-methyl-

16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-,

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3,7-Inter-Ei-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6-methyl~ 13,14-didehydro-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6,i6-di= methyl-13,14-didehydro-,

3,7-Inter-ui-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6-fluor-13,14-didehydro-,

3,7~Inter-ni-rhen,ylen-3-oxfi-4j 5»6-trinor-i6,16-difluor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-in-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4, 5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-E-phenylen-3-oxa-17-(in-trifluormethylphenyl)-4,5,6,13,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-cblorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18, ■ 19,20-hexenor-13,14-didehydro-, 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-Inethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxE-16,16-diKet hyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Int e r-m-phenylen-3-oxa-16-fluo r-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehyd ro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6,i6-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3·roxa-16-phenoxy-4, 5,6,17,18,19»20-heptanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluonnetbylphenoxy)-4,5,6,17,i8,19,20-heptanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19»20-heptanor-13,14-didehydro-, 3,7~Inter-ra-phenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,

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3,7-Inte r-m-phenylen-3-oxa-16-me thyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hex3nor-13,14-didehydro-, 3,7-Int er-m-phenylen-5-oxa-4,5,6-1 rino r-13,14-di bydro-, 3,7-Int er-ci-phenylen-3-oxa-4, 5,6-1rino r-16-methyl-13,14-dihydro-,

3,7-Int er-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-di= methyl-13»14-dihydrc-,

3,7-Int er-m-phenylen-;?-oxa-4, 5,6-trinor-i6-fluor-13,14-dinydro-,

3,7-Inter-m-phenyIen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6,16-difluor-13,14-dihydro-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-püenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(ni-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20_hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Int er-m-plienylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6-18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-nj-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)— 4,5,6,18,19,20-hexanor-i3,14-dihydro-, 3,7~In1ier-iii-phenylen-3-oxa-i6-inethyl-17-phenyl-4,5,6,i8,19,20-hexanor-13,14<iihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,i6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,13,19,20-hexanor-13,14dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,i8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inte r-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-(m-trifluonaethylphenoxy)-4,5,6,17,i8,19,20-heptanor-13, H-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,2D-heptanor-13,14-dihydro-,

709852/0928

3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-4,5»6,17,18,19,20-heptanox--15,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4, 5,6, 18,19 ,20-hexanor-13»14-dihydro-,

4,5,6,18,19,20-hexanor-13, H-dihydro-, 3,7-Inter-in-phenylen-4, 5, 6-trinor-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,o-triaor-io-methyl-, 3,7-Inter-m_phenylen-4,5,6-trinor-i6,16-dimethyl-, 3,7-InteΓ-πl-phenylen-4,5,6-tΓinor-16-fluor-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5»6-trinor-16,16-difluor-, 3,7-Inter-H-phenylen-i7-phenyl-4,5,6,18,19,20~hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(a-trifluormethy1phenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylfcn-17-(in-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-m-pheQylen-i7-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-πlethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-n-phenylen-i6,i6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-fluor-17-paenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenjlen-i6,i6-difluar-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-InteΓ-In-phenylen-16-phenoxy-17-ρhenyl-4,5,6,17,18,19,20-beptanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-, 3»7-Inter-m-phenylen-i6-(m-chlorpbenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-, 3»7-Inter-m-phenylen-i6-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,

709852/0928

3t7-Inter-m-phenylen~i6-pbenoxy-4» 5|6,18,19,20-hexanor-,

3,7-Inter-m-phenylen-16-me t hyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-,

3,7-In"ter-n-phenylen-4, 5,6-trinor-13,14-didebydro-, 3»7-Inter-m-phenylenτ4,5,6-tΓinor-16-lnethyl-13,14-didehydro-,

3^-Inter-m-phenylen^» 5,6-trinor-16,i6-dimetbyl~ 13,14-didehydro-,

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14-didehydro-,

3,7-Inte r-m-phenylen-4,5,6-t rino r-16,16-d ifluor-13,14-didehydro-,

3,7-Inter-m-pheaylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didebydro-,

3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylp|-ien.yl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13, H-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6, iSjig^O-bexanor-^.H-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i7-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didebydro-, 3»7-Inter-In-phenylen-16-methyl-17-pbenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6,i6-dimethyl-i7-phenyl-4,5,6,i8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Irxter-m-phenylen-16-f luor-17-phenyl-4,5,6,13,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,

3,7-Inter-m-phenylen-i6-(m-trifluonnethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13, H-didehydro-,

709852/0928

317-In te r-m-phenylen-16-(m-chlo rpheaoxy)-4,5,6,17,18,19»20-heptanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-phenoxy-4,5,6,13,19,20-hexanor-13>14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-inethyl-16-phenoxy-4,5i6» 1S,19,20-hexanor-13,14-didehydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5f6-trinor-i3,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5> 6-trinor-i6-isethyl-i3» 14-dihydro-,

3,7-Inter-m-phenylea-4» 5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-,

3,7-Inter-m-phenylea-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14-dihydro-,

3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-i6,16-diflucr-13,14-dihydro-,

3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,

3,7-Int er-m-phenylen-17-(m-1 rifluorme thylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,I3,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-me thyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,i8,19,20-hexanor-i3,H-dihydro-, 3,7-Inter-ln-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,

709852/0928

3,7-Inter-in-phenylen-i6-(iE-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13, H-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenyIen-i6-(P-FIuOiphenoxy)-4,5,6,17,13,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-phenoxy-/i, ?, 6,18,19,20-hexanor-13»14-dihydro-,

3,7-Inter-ni-phenylen-i6-üethyl-i6-phenoxy-4,5,6,13,19,20-hexanor-i3,14-dihydro-, 4,4,5,5-Tetradehydro-,
4,4,5,5-Tetradehydro-16-methyl-, 4»4,5,5-l'etradehydro-i6,16-diniethyl-, 4,4,5,5-Tetradehydro-16-fluor-, 4,4,5,5-Tetradehydro-i6,i6-difluor-, 4,4,5r5-TetΓadehydro-17-pheαyl-18,19,20-trinor-, 4,4,5,5-Tetradehydro-17-(m-trifluormethylpaenyl)-18,19,20-triaor-,

4,4,5,5~Tetradehydro-17-(m_chlorpheayl)-18,19,20-trinor-,

4,4,5,5-Tetradehydro-17-(Prfluorphenyl)-i8,19,20-triaor-,

4,4,5,5~Tetradehydro-i6-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-,

4,4,5,5-'üetradehydro-i6, i6-dimeth_yl-17-phenyl-13,19,20-trinor-,

4,4,5,5-Tetradehydro-i6-fluor-i6-phenyl-i8,19,20-trinor-,

4,4,5,5-Tetradehyd ro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,

4,4»5,5-Tetradehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 4,4,5,5-Tetradehydro-i6-(m-trifluonnethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,

709852/0928

4,4»5,5-Tetradehydro-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 4,4,5,5-'.Tetradehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 4,4,5,5-Tetradehydro-i6-phenoxy~13,19,20-trinor-, 4»4»5,5-'l¹etredehydro-i6-methyl-i6-phenoxy-18,19,2Ü-trinor-, 4,4,5,513,14-Hexadehydro-, 4,4,5,5,13, H-Hexadehydro-16-inethyl-, 4,4f 5,5,13, H-Hexariehydro-16,16-dimethyl-, 4,4,5,5,13, H-Hexadehydro-16-fluor-, 4,4,5,5,13,14-Hexadehydro-16,16-difluor-, 4,4,5,5,13, H-Hexadehydro-IT-ptienyl-ie, 19,2ü-trinor-, 4,4,5,5,i3,14-Hexadehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)· 18,19,20-trinor-, 4,4,5,5,13,14-Hexadehydro-17-(m-chlorphenyl)-13,19,20-trinor-, 4,4,5,5,13,14-Hexadehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 4,4,5,5,13, H-Hexadehydro-ie-methyl-IT-phenyl-18,19,20-trinor-, 4,4,5,5,13,14-Hexadehydro-16, le-

4,4,5,5,13,14-Hexadehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 4,4,5,5,13,14-Hexadehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 4,4,5,5,13,14-Hexadehyd ro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-,

4, 4,5,5,13,14-Hexadehydro-i6-(m_trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 4,4,5,5,13»14-Hexadehydro-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,

709852/0928

439

4,4,5,5,13iH-Hexadehydro-iö-methyl-iö-phenoxyia, 19,20-trinor-,

4,4,5,5-Tetradehydro-i3,14-dihydro-, 4,4,5,5-Tetradehydro-i6-methyl-13,14-dihydro-, 4, 4,5,5-l'etradehydro-i6, i6-dimethyl-13, 14-dihydro-, 4,4, 5,5-Te"tradehydro-i6-fluor-13» 14-dihydro-, 4,4,5,5-Tetradehydro-i6,i6-difluor-13,14-dihydro-, 4,4,5,5-Tetradehydro-17-phenyl-18,19t2ü-trinor-13»14-dihydro-,

4,4,5,5-l¹etradehydro-17-(m-trifluonnethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 4,4,5,5-Tetradehydro-17-(m-chlorplienyl)-18,19,20-trinor-13» 14-dihydx-o-,
4f 4,5,5-l'etradehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

4,4,5,5-Ietradehydro-i6-methyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

4,4,5|5-Tetradehydro-16,i6-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 4,4,5,5-'i^letradehydro-i6-fluor-17-phenyl-13,19,20-trinor-13»14-dihydro-,

4,4,5T5-Tetradehydro-i6,i6-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13, H-dihydro-, 4,4,5,5-Tetradehydro-i6-pheaoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

4,4,5,5-Tetradehydro-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13, H-dihydro-, 4,4,5,5-Tetradehydro-i6-(m_chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
4,4,5,5-Tetradehydro-i6-(p-fluorpheaoxy)-17,18,19,20_ tetranor-13,14-dihydro-,

4,4,5,5-Tetradehydro-16-phenoxy-13,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

709852/0928

4,4» 5, S-'-Cetradehydro-io-inethyl-iö-phenoxy-13,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 5-Oxa-,

5-Oxa-16-methyl-,
5-üxa-i6,i6-diinethyl-,
5-Oxa-l6-fluor-,
5-Oxa-i6,16-difluor-,
5-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m~t rifluormet hylphenyl)-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 5-0xa-i6-methyl-17-phenyl~18,19,2Ü_trinor-, 5-0xa-16,16-ditnethyl-17_pheayl-18,19,20-trinor-, 5-0xa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5-0xa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 5-Oxa-i6-(ni-trifluorniethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,

5-Oxa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 5-0xa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 5-0xa-16-phenoxy-13,19,20-trinor-, S-Oxa-ie-methyl-iö-phenoxy-IS,19,20-trinor-, 5~Oxa-13,14-didehydro-,
5-0xa-16-methyl-13,14-didehydro-, 5-0xa-i6,i6-dimethyl-i3,14-didehydro-, 5-0xa-i6-fluor-13,14-didehydro-, 5-0xa-16,16-difluor-13,14-did ehyd ro-, 5-0xa-i7-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

13,14-didehydro-,

5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,

709852/0928

-IS, 19,2ü-trinor-13, 14-didehydro-,

5-0xa-i6,i6-dimethyl-17-pbenyl-i8,19,2Ü-trinor-13,14-didehydro-,

S-Oxa-iG-fluor-n-plaenyl-IS, 19,2ü-trinor-15,14-didehydro-,

5-0xa-16,16-difluor-17-phenyl-13,19,2Ü-trinor-^ 13»14-didehydro-,

5-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,

5_0xa-i6-(m-chlorphenoxy)-17ii8,19,20-tetrenor-13,14-didehydro-,

5-0xa-16-phenoxy-13,19,20~trinor-13,14-didehydro-, 5-0xa-16-me thyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13.14-didehydro-,
5-Oxa-13,14-dihydro-,
5-0xa-16-methyl-13,14-dihydro-,
5-0xa-16,16-dimet hyl-13,14-di hydro-,
5-Oxa-i6-fluor-13,14-dihydro-,
5-0xa-16,16-dif luor-13,14-dihyc5 ro-,
5-0xa-17-phenyl-18,19,2ü-trinor-13, U-dihydro-, 5-0xa-16-ίm-t rifluorme thylphenyl)-18,19,20-trinor-13»14-dihydro-,

5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

5-0xa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,

5-Oxa-i6, lö-dimethyl-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-dihydro-,

709852/0928

5-0xa-i6-fluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-13» 14-dihydro-,

5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19, 2O-trinor-13,14-dihydro-,

5-0xa-i6-pheno>:y-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

5-0xa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

5-0xa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

5-Oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

5-0xa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-c'ihydro-, 5-0xa-i6-i

dihydro-j

5-0xa-16-met hyl-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit dem entsprechenden Ausgangsnaterial wie vorstehend beschrieben, so erhält man die 9,11,15-"2rideoxy-9 °<'ι 11 ⁰C-epoxymethano- oder -11 &( ,9^c*^/-epoxymethano-PGiⁱ2~^ar'kiß^en Verbindungen als freie Säuren oder Methylester, die folgende Strukturelle Besonderheiten besitzen:

5,6-Didehydro-,

5,6-Didehydro-16-me t hyl-,

5,6_Didehydro-i6,i6-dimethyl-, 5,6-Didehydro-i6-fluor-,

5,6-J)idehydro-i6, i6-difluor-,

5,6-Didehyd ro-17-phenyl-i8,19,20-trinor-, 5,6-Didehydro-17-(m-trifluoriDethylphenyl)-18,19,20-trinor-,

5,6-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-,

709852/0928

5,6~Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-13,19,20-trinor-, S.e-Didehydro-ie-methyl-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-, 5,6-Didenydro-i6, lo-dimethyl-n-phenyl-IS, 19,20-trinor-, 5,6-])idehydro-i6-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5,6-Didehydro-i6,i6-difluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-, 5,6-Didehydro-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,6-Didehydro-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,

tetranor-,

5,6-Didehydro-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,

5,e-Didehydro-iö-phenoxy-ie,19»2ü-triror-, Siö-Didehydro-ie-methyl-ie-phenoxy-IS,19,20-trinor-,

5,6,13,14-Tetr^ß^dro-, 5,6,13,14-2etradehydro-i6-methyl-, 5 ,6,13, H-Tetradehydro-16,16-dimethyl-, 5,6,13,14-Tetradehydro-16-fluor-,

5,6,13, K-Tetradehydro-n-phenyl-IS, 19,20-trinor-, 5,6,13,14-^rl'etradehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-, 5,6,13,14-Tetradehydro-17-(m-chlorphenyl)-13,19,20-trinor-, 5,6,13,14-Tetradehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, 5,6,13, ^-Tetradehydro-io-methyl-n-phenyl-13,19,20-trinor-, 5,6,13,14-Tetradehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-, 5,6,13,14-Tet radehy dro-16-fluor-17-phenyl-13,19,20-trinor-,

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5,6,13,14-Tetradehydro-16, i6-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5,6,15, H-Tetradehydro-iö-phenoxy-n, 18,19,20-tetranor-,

5,6,12,14-Te t ra de hy dro-16- (in-1 rii'luorme t hylphenoxy) 17,18,19,20-tetranor-, 5 »6,13,14-Te trade hydro-16- (in- chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 5,6,13,^-Tetradehydro-io-phenoxy-IS,19»2ü-trinor-, 5,6,13, H-Tetradehydro-iö-methyl-iö-phenoxy-18,19,20-trinor-, 5,6-i)idehydro-i6-icethyl-13,14-dihydro-, ?,6-J)ideliydro-i6, i6-dimethyl-13» 14-dihydro-, 5 »6-I>idehydro-i6-fluor-13,14-dihydro-, 5,6-Didehydro-i6,i6-difluor-13,14-dihydro-, 5 ,o-Didehydro-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-dihydro-, 5,6-Didehydro-17-(E-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 5,6-Didehydro-i7-(m-chlorphenyl)-i3,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 5,6-Didehydro-i7-(p-fluDrphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 5 ,e-Didehydro-iö-methyl-n-phenyl-IS.ig^O-trinor-13,14-dihydro-, 5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 5,6-Didehydro-i6-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5,6-Didehyd ro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20_trinor-13,14-dihydro-, 5,6-Didehydro-16-phenoxy-17»18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

5,6-I)idehydro-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

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5,6-Didehydro-l6-(m-clilorphenoxy)-17,18,19ι2ϋ-tetranor-13,14-dihydro-,

5,6-Didehydro-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,

5,e-Didehyaro-io-phenoxy-IS,I9,2ü-trinor-13,14-dihydro-,

5,ö-Didehydro-iö-methyl-ie-phenoxy-ie,19,20-trinor-13»14-dihydro.

Beispiel 7 2-Decarboxy-2-hydroxynethyl-9»11>15-trideoxygq/, 11 o(-epoxymethano-PaP-j (Formel XCII: Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂)₅-, L. = Oxa, L₅ = Valenzbindung, Y₁ = trana-CH=CH-, R, und R. von L₁ = V/asaerstoff, R„ = η-Butyl). Vergleiche Schema F,

750 mg 9,11115-Trideoxy~9o( , iW -epoxymethano-PGi'₁-methyl= ester in 50 ml Diethyläther werden mit 500 mg Lithiumalu= miniumhydrid bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Sobald das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist (Diinnschichtenchromaogramm), wird vorsichtig 1 ml Wasser zugegeben. Dann werden 0,8 ml 10yo ige wässrige Natrium= hydroxidlösung zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 12 Stunden gerührt. 3odann wird unter Rühren Kagne= siumsulfat zugegeben und das Gemisch wird durch Magne= aiumsulfat filtriert und das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der die reine Titelverbindung enthält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch mit den verschiedenen 9,11115-Trideoxy-9 o^, 11 ^- oder — 11 <V »9 ^V epoxymethano-PGF-artigen Verbindungen der Formel XCI, so erhält man die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxyme thy1-9,11,15-trideoxy-9°<' ,11 ^- oder -11 o< ,gc^-epoxymethano-PGF artigen Produkte.

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Beispiel 8 2-Decarboxy-2-aminoinethyl-9,11,1 5-trideoxy- 9°(* 11 oi'-epoxymethan0-PGF₁ (Formel CIV/ Z₁, L., L^, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 7)_. Vergleiche Schema G.

λ. 9,11,15-i'rideox,y-9 °(, 11C^-epoxyiuethano-PGi^-methylester wird in 1 ml 95/* ig em Ethanol gelöst. Das resultierende Gemisch wird in eine Parr-Eorabe aus Stahl überführt und mit 2 1/2 ml 957» igem rithanol eingespült, 2ÜÜ mg Ammo= niumchlorid werden zugegeben. Dann wird das Gemisch in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt und mit Ammoniak versetzt, bis etwa 5 bis 10 ml kondensiert sind. Die Bombe wird verschlossen und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wird dis Bombe 2 Tage in einen Wärmeschrank von 50⁰C gestellt, anschließend in einem Trockeneis/Aceton= bad. abgekühlt und geöffnet. Restliches Ammoniak wird mit Stickstoff abgetrieben und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 9,11,15-Trideoxy-9o/ , 11 o( -epoxymethano-PGF^ amid CIII erhält.

B. 100 mg LithiiunaluEjiniumhydrid in 5 ml trockenem Tetra= hydrofuran werden unter Stickstoff zubereitet. Dann wird eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A (in wenig trockenem Tetrahydrofuran) langsam zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 4β Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird 0,1 ml Wasser zugegeben, während man das Gemisch in einem Eisbad kühlt. Sodann erfolgt Zusatz von 0,1 ml 15/0 iger Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser. Die Suspension wird filtriert, das filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Ethylacetat gewaschen und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus der Titelverbindung erhält.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit den verschiedenen 9,11,15-Trideoxy-9Qi' , 11o( - oder -HCtf,-9 c^-epoxymethano-PC-JF-artigen Verbindungen der .Formel ül, so erhält ran die entsprechenden 2-Decarboxy-2-aminoirethyl-9,11 »15-trideoxy-9 o(, 11 >V_ oder -11ο( ,9 oi-epoxymethano-PGF-Produkte.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo/^ MiJ^., V.St.A,

Rechtsanwalt

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Claims (56)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel

oder

o,

H₂C

H₂C,

0'

.CH₂-Ii-COORi

Vi-CH₂-C-R₇ Li

CH₂-Zi-COORi

Yi-CH₂-C-R₇ Li

worin Y₁ trans-CH^CH-, -CSC- oder -

R₃ R/ oder ein Gemisch aus

! R

und

worin R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R-, oder R. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

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INSPECTED

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)₉-CH₂-,

:(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-,

(?) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

(²O -(CH₂J₃-(CHs)₉-CH₂-,

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂J₉-CH₂-,

(7) -C=C-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(8) -CH₂-C³C-(CHa)-CHa-,

CH₂-(CH₂) - ode* 9

0-(CH₂) -,

worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R₇

' (1) -(CH₂)_m-CH₃,

(2) -0

oder

(3) <CH₂)r/

(T)₅

worin 1 eine Zahl von 0 bis 3, in eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den i'rif luo rme t hyl rest, einen Alkylrest

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-JHB-

mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr eis zwei Reste ΐ von Alkyl \r<~rr;.chieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

bedeutet, wenn R-* und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder !,!ethyl sind, und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sutcti= tuiertes Phenylirest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, unter der Maßgabe, daß nur dann Z₁ -(CH₂J₅-(CH₂) -CH₂-, Y₁ -CH₂CH₂- und R₅ und R₄ Wasserstoff bedeuten, wenn R₇ nicht der Rest -(CHp)-CH, ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) die ringständige Hydroxylgruppe einer prostaglan= dinartigen Verbindung der formel

HO
^v ^CH₂-Zi-COOR₁

I HOH₂C

i M₉ L₁

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HOH₂C

-CH₂-Zi-COOR₁

α-^n₂ M "UUU

ho * ^χ Ii H ⁷

M₉ L₁

vio rin la«

oder

! H OH

darstellt und L.., H., R^, Y.. und Z₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sulfoniert,

(2) mit dem Reaktionsprodukt der Stufe 1 einen Ringschluß ausführt und

(3) aus der sekundären Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts der Stufe 2 den Sauerstoff entfernt.

2. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel

CH₂-Z₁-CH₂OH

CC

H₂C

I ^ ^Y₁-CH₂-

L₁

worin Y₁ trans-CH=CH-, -CsC- oder -CH₂CH₂-, eines der Symbole L. und L₁- die Oxagruppe und das andere eine Valenzbindung,

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R₃ R₄, oder ein Gemisch aus

• R₃
und

I Ra R₄,

worin R, und R., die gleich oder verschieden sein kön non, Wasserstoff, Methyl oder .Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R^ oder R. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet ,

: (1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)-CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH-(CHa)-CH₂-, (²O "(CHa)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) -(CH₂J₃-(CHa)₉-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CHa-,

(7) -C=C-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-,

(8) -CH₂-C=C-(CH₂Jg-CH₂-,

(9) -T^VCH₂-(CH₂) - odö*«

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worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

(1) -(CHa)_1n-CH₃,

(5) "(CH

worin 1 eine Zahl von 0 bis 3» m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Al= kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, dab nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind*, unter der weiteren Maligabe, daß R„ nur dann

bedeutet, wenn R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoff oder Methyl sind, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) ein Prostaglandin-Analogon der Formel

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H₂C

L₅'

-CH₂"P" Li

worin L^, L., L,-, R^, Y.. und Z.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und H^ Wasserstoff oder einen Esterrest darstellt, zum entsprechenden primären Aiko= hol reduziert.

3. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel

-CH₂NL₂ L₃

H₂C _χ ^

,C₁-R₇ Li

worin Y₁ trans-GH=CH-, -C^c- oder -CH₂GH₀-, eines der Symbole L. und L,- die Oxagruppe und das andere eine Valenzbindung,

R_:

oder ein Gemisch aus

und

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-H-

worin R, und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R^ oder R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

(1) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂Jg-CF₂-, (5) CiS-CH₂-CH=CH-(CHa)-CH₂-,

j (4) -(CHa)₃-(CH₂Jg-CH₂-,

i (5) -(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-,

; (6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-,

¹ (7) -C=C-CHa-(CH₂)_g-CH₂-,

(8) -CHa-C=C-(CH₂)_g-CH₂-,

(10)

CH₂-(CH₂) -

0-(CH₂) -,

worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R₇

oder

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-Mi-

worin 1 eine Zahl von ü bis 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Al= kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste Ϊ gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß k~ nur dann

bedeutet, wenn R, und R₄, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder kethyl bedeuten, und R- Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis .12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Äralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi= tuierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prostaglandin-Analogon der Formel

α CH₂-Z₁-COOR₁ ι Y₁-CH₂-C-R₇ Ls' Il

worin L₁, L., L,-, R₁, R₇, Y₁ und Z₁ die vorstehend an gegebene Bedeutung besitzen, aminiert.

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Prostaglandin-Analogon der Formel

oder

H₂C

H₂C_n

Yi-CH₂-C-R₇ Li

worin Y₁ trans-CH=(JH~, -C=C- oder -

^: R₃ R

3 I14J

oder ein Gemisch aus

und

R3 R4*

worin R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maügabe, daß einer der Reste R, oder R. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

^Z1

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(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CHs)-CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-,

(3) CiS-CH₂-CH=CH- (CH₂) -CH₂-, (¹O - (CHa)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) "(CHa)₃-(CH₂)_g-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₃- (CH₂)^-CH₂-,

(7) -C=C-CH₂-(CHa)₉-CH₂-,

(8) -CH_a-C=C-(CH₂)_g-CHa-,

CHa-(CH₂) 9

0-(CH₂) -,

worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

(1) -(CHa)-CH₃,

(2) -O

(3)

worin 1 eine Zahl von O bis 3» m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Al=

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kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

bedeutet, wenn R-, und R., die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Methyl bedeuten, und X₁ einen der Reste (1) -CUOR₁, worin R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, ein durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis

3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation,

(2) -CH₂OH oder

(3) -CH₂NL₂L₃,

worin L₂ und L, Wasserstoff oder Alkylreate mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen, unter der Maßgabe, daß nur dann Z₁ ~(CH₂)₅-(CH₂) - CH₂-, Y₁ -CH₂CH₂-, R₅ und R₄ beide Wasserstoff und R₇ ~(CH₂)₅-CH₅ bedeuten, wenn X₁ nicht der Rest -COOR₁ ist.

5. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 4, worin X₁ den Rest -CH₂OH darstellt.

6. 2-Decarboxy-2-hydromethyl~9,11,15-trideoxy-9 ^,11<tfepoxymethano-PGF,,.

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7· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 4, worin X₁ den Rest -CH₂NL₂L₅ darstellt.

8. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-9,11, 1ij~trideoxy~9°(, 11 <*- epoxyniethano-PGF^.

9. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 4» worin X₁ den Rest -COOR₁ darstellt.

10. 9,11,15-Trideoxy-11 <V,9 ^-epoxymethano-PGF-arxige Verbindungen gemäß Anspruch 9·

11. 9,11,i5-Trideoxy-11o( ,goC-epcxymethano-PGF^

12. 9,11,15-Trideoxy-11 o( ,9 o(-epcxymethano--PGF₁.

13. 9,11, i5-Trideoxy-9<V,11<2(-epoxyinethano~PGF-artige Verbindungen gemäß Anspruch 9.

14. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 13, worin Y₁ -C=C- darstellt.

15. 9,11,15-Trideoxy-9<V, 11 Qf-epoxynethano-IS, 14-dihydro-

16. 9,11, i5-Trideoxy-9<^ , 11<¥ -epoxymethano-13,14-didehydro-PGF.

17. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 13, worin Y₁ -CH₂CH₂- darstellt.

18. 9,11,15-Trideoxy-9°T, 11<V-epoxymethano-PGF₂.

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19- 9,11» 15-Trideoxy-9<* , 11<* -epoxymethano-PGP^methylester.

20. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 13» worin Y₁ trans-GH=CH darstellt.

21. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 20, worin Z. CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂),-CP₂- darstellt.

22. 9,11,15-Trideoxy-9oi' , 11Ύ -epoxymethano-2,2~difluor-

PGP₂.

23. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 20, worin Z.. CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂- darstellt.

24. 9,11,1 iJ-i'rideoxy-g'Y , 11 <V -epoxymethano-cis-4, 5-dide= hydro-PGP₂.

25· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 20 worin Z- -(CH₀) .,-(CHo)-CH₀- darstellt.

26. 9,11,15-Trideoxy-9 ^, 11 '^-

27· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 20, worin Z. -(CH₂J₃-(CH₂) -CP₂- darstellt.

28. 9,11 ,li-Trideoxy-gcV, 11 οί -epoxymethano-2, 2-difluor-

29· Prostaglandia-Analogon nach Anspruch 20, worin Z- -CH₂-O-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-. darstellt.

30. 9, 11, IS-Trideoxy-g^, 11 Oi -epoxymethano-§-oxa-PGP₁

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-Je-

31. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2Ü, worin Z₁ -CSC-CH₂-(CH₂) -CH₂- darstellt.

32. 9f11,15-Trideoxy-9c< , 11 o<-epoxymethano-^ö-didehydro-

33· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 20, worin Z₁ -CH₂-P=C-(CH₂) -CH₂- darstellt.

34. 9· 11»15-Trideoxy-9 ¹^, 11<V ~epox;yme1.hano-4»4_i5»5-tetra dehydTO-

35· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 20, worin

CH₂ (CH₂)_g-.

darstellt,

36. 9t 11|15-Trideoxy-9°i, 11 ^ -epoxymethano-3,7-inter-mphenylen-4»5»6-trinor-PGi^l ₁.

37· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 20, worin Z₁

0-(CH₂) -9

darstellt.

38. 9,11,15-Trideoxy-9 ⁰^, 11 o(-epoxymethano-3,7-inter-mphenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF₁.

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39· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 20, worin Z₁ CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- darstellt.

40. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 39, worin R-

darstellt.

41· 9» 11f 15-Triaeoxy-9 <t, 11 o( -epoxyinethano-16-phenoxy-17,18,i9,20-tetranor-PGP₂.

42. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 39» worin R₇

darstellt.

43. 9,11»15-Trideoxy-9o(, 1 io/-epoxymethano-17~phenyi 18,19,20-trinor-PGF₂.

44. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 39, worin R

(J_1n-CH₅ darstellt.

45· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 44, worin g die Zahl 3 ,, bedeutet.

46. 9,11, li-Trideoxy-gcX', 11o( -epoxymethano^a, 2b-dihomo-PGP₂.

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IT

47. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 44» worin g die Zahl 1 bedeutet.

48. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 47, worin mindestens einer der Reste H., oder R, Kethyl bedeutet.

49· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 43, worin K, und R. beide Methyl bedeuten.

50. 9,11,15-'i'rideoxy-9<* ,11 o( -epoxyinethano-16, 16-dimethyl-PGFg-methylester.

5ΪΗ» 9,11, 15-Trideoxy~9<tf , 1 icy-epoxymethano-16,16-diinethyl-PGP₂.

52. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 47» worin mindestens einer der Keste B^ oder R. Fluor bedeutet.

53· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 52, v/orin beide Reste R, und R. Fluor bsdeuten.

54. 9-» 11» 15-Trideoxy-9o( ,11 o( -epoxymethano-16,16-difluor PGPp-methylester.

55. 9,11,15-Trideoxy-9<^ , 11C^ -epoxymethano-16, 16-difluor-

56. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 47» worin R, und R. beide Wasserstoff bedeuten.

57· 9»11,15-Trideoxy~9<¥ ,11 °f-epoxymethano-PGP₂-methylester. 58. 9,11,15-Trideoxy-9°^, 11 ^-epoxymethano-PGPp.

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