DE2733282A1

DE2733282A1 - Neue prostaglandin-analoga

Info

Publication number: DE2733282A1
Application number: DE19772733282
Authority: DE
Inventors: Herman Walden Smith
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-07-26
Filing date: 1977-07-22
Publication date: 1978-02-02
Also published as: US4206311A; US4211884A; GB1554049A; US4134921A; US4137270A; CH629737A5; US4058564A; US4130591A; AU509474B2; BE857161A; JPS5315342A; FR2372155A1; NL7708156A; AU2729377A; FR2372155B1

Description

BEIL, WOLFF & BEIL RECHTSANWÄLTE yjx ADELONSTRASSE 58 21. Juli 1977

6230 FRANKFURT AM MAIN 80

Unsere Nr. 21 217 D/wl

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Prostaglandin-Analoga

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den entsprechenden bekannten Prostagiandinen darin unterscheiden, daß sie anstelle der Carboxylgruppe am C-1 eine primäre alkoholische Gruppe und awiacnea C-13 und C-14 eine Ureifachbindung (d.h. -CSC-) besitzen.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Verbindungen, 3.B. Prostaglandin E₁ CPGJi₁) und Prostaglandin E₂ (PG3₂). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner

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-is

(PGF..^) und

F>y -Verbindungen , π.Β. Prostaglandin F.
Prostaglandin ^₂₀/ (¹^₂ ο»*'· Außerdem gehören zu den bekannten Proataglaudinen PGA-Verbindungen wie z.B. Prosta= glandin A (PGA₁) und Prostaglandin A₂ (PGA₂).

Jedes der erv/ähnten bekannten Prostaglandine ist ein Deri= vat der Prostansäure, die folgende iOnnel und Bezifferung der Kohlenatoffatome zeigt

COOH

siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1963) und dortger Literaturnachweis. Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-/""(2ü-0ctyl)-cyclopent-1 V-yl7-heptansäure.

Die genannten Prostaglandine haben folgende iOrraeln: PGE,

COOH

OH

COOH

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COOH

H' OH

In den obigen Formeln wie auch in späteren Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring üubsti= tuenten in cy-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Oyclopentanringa. Dick ausgezeichnete Bindungelinien
am Cyclopentanring bezeichnen üubstituenten in Ü-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des üyclopentanrings.
Durch eine Wellenlinie (r*~s) wird die Bindung der Substituenten in ⁰^- oder ß-Konfiguration oder in Form eines Ge-

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mische aus °(- und ß-Konfißuration bezeichnet. \

j Die seitenkettenatändige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in ; obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Bezüglich der 3te= , reochemie der Prostaglandine wird auf Nature 212, 33 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie 0-13, C-14, C-15 und derglei- · chen beziehen sich auf die Kohlenstoffatome im Prostaglandin-Analogen, die sich in einer stellung befinden, die der entsprechenden Stellung in der Prostansäure entspricht.

Die Moleküle bekannter Prostaglandine besitzen mehrere Asynnnetriezentren und können in razeraiscber (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei Enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder links= drehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüseri von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Pro= etaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al«, loc. cit.). Das Spiegelbild jeder Formel gibt das andere Enantiomere dieses Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantio= merer Moleküle, und man benötigt eine der Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird in. folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung "PG" die optisch aktive Form des jeweiligen Prosta-glandina mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE₁ aus ääugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

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Unter einem prostaglandinartigen Produkt wird in vorliegender Beschreibung jedes Uyclopentsnderivat verstanden, das für mindestens einen der für die Prostaglandine angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar ist.

Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird jedes Cyclopentanderivat verstanden, das zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts führt.

Die vorliegend vez'wendeten Formeln, die ein prostaglandin= artiges Produkt oder ein zur Herstellung eines prostaglan» dinartigen Produkts geeignetes Zwischenprodukt dai'stellen, geben das jeweilige Stereoisomer de3 proataglandinartigen Produkts wieder, das gleiche relative stereochemische Kon= figuration wie das entsprechende Prostaglandin aua Säuge= tiergeweben besitzt, oder das jeweilige Stereoi3oiaer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung de3 genannten ütereo= isomeren des prostaglandinartigen Produkts führt.

Unter einem Prostaglandin-Analogen wird dasjenige Stereo= isomer eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, da3 gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem r^nantiomeren. Wird insbesondere eine Formel zur Darstellung einer prosta= glandinarti^en Verbindung verwendet, so bezieht 3ich der Ausdruck Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Jänantiomeren.

Die verschiedenen obigen Prostaglandine, ihre Ester, Acy= late und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wird-· sam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer

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Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B. Berget rom et al«, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reak~ tionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von V/ühlmäusen),

(b) die Bewirkung lipolytischer Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(c) die Inhibierung der kagensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgey/iesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische üinwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(g) die Wirkung auf die üOrtpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren des Üstrus und des Menstrua= tionszyklus, und

(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

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Bei den PGJJ¹ cy -Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (Nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileuin, Kaninchen-Duodenurc oder Colon von Wühlmäusen)ι

(b) die Inhibierung der Lagensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) dao Abschwellen der Nasenräume,

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.3. ADF, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blut= plattchenaggregation und Thrombusbildung, und

(e) die Wirkung auf die üOrtpflanaungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Kegulatoren des Östrus und des Menstrua-· tionszyklus.

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschv/einchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der Nasenräume, und

(e) die Erhöhung des Blutfluües in der Niere.

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Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriums tieren wie Mäusen, Hatten, Kaninchen und Affen»

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hechaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Musku= latur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytoein und den verschiedenen Jdutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als dön üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischez* Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts, Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Doβen werden während des Wochenbetts in einer fcenge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro lag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie bereite erwähnt, sind die PGE-Verbindungen4irksame An ta= gonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Ver-

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a,

bindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen» die zum Verständnis, Zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobiliaierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefäükrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei Säugetieren einschließlich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen Übermäßige Magensekretion vermindern, vermindern oder vermeiden auf diese V/eise die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre in Magen/Darmtrakt, für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder in= tramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosia von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Älter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gasÄintestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-öynthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden üntzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe ein-

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XL

schließlich PGE₁, PGE₂, PGE₃, 13, H-Di^y(JrO-PGE₁ und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbuta= zon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, auia Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten J)osierungsechema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum .Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, 30 kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal geben. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist möglich. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

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Das Dosierungsschema fur das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Paktoren einschub lieh Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand de3 Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden üynthetaoe-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetieres auf den üynthetase-Inhibitor bezüglich der idagen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gaetrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. £3 liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen« ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro= staglandine eignen sich beispielsweise zur Verwendung als Broncliendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/ Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneumonie und Emphysem, für diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1- bis 4-mal täglich angewandt,

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wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. PUr obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiaethmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Iaoproterenol, Phenylephrin, £pi= nephrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Gorticoateroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638.

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bezeichneten Prostaglandine vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten die Thrombus= bildung bei Säugetieren einschlieülich Menschen, Kaninchen und Hatten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszustanden wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Porm steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevor-

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augt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen auüerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereite am Körper des Empfängers befinden, nährend dieser Zirkulierunf"neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Jftir den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die vorstehend als Ersatz für Oxytooin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten PGE-Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei odernahe beim Geburtsseitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet« Zu diesem Zweck werden

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die Verbindungen intravenös in einer Doβie von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstuierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dab die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während 'des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In .Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervi-

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kalerweiterung zur Erleichterung der Sperma bewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Unterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation dee Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Kengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/ Tag und kann mit anderen Kitteln wie Steroiden kombiniert «erden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab« So erhalten beispielsweise Stuten die Prosta= glandine 5 bis 8 .Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen inner-

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halb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den BIutfIuU in der Säugetierniere, sodaü Volumen und Elektro= lytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen brauchbar in fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefäiischicht. So sind zum Beispiel PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die zum Beispiel aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 100 ug/ kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Spidenni3-zellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch wachstum nach außen bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von homografts.

FUr obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch

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an oder nabe der Stelle, an welcher Zwllwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung in Fall feuchter Umschläge oder als lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen fällen, beispielsweise bei merklichem Flüesigkeitoverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen,empfiehlt sich die eystemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutereatz. './eitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Utelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hangt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten unci/ oder dritten Grades von 5 bia 25 cm Fläche arbeitet zweckmäßig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 ug/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetra= cyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie ilafenid-hydro= chlorid, üulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.

Es sind bestimmte PG^-artige Verbindungen mit einer Gruppierung C-13/0-H in Form des Rests -C=G- bekannt. Von Gandolfi C, et al., Il Farmaco, 27, 1125, wurden 13,14-Didehydro-PGF₂cy und 13,H-Didebydro-PGE₂ und deren 15-

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Epimere beschrieben. Me Za-PS 73-232"9 (Derwent Farmdoc CPI 54179U) offenbart 13, H-Didchydro-Püi^,-,-PGF₂₀-,-PGE₂-und-PGA₂-artige Verbindungen, mit allfälliger C-16-Alkyl= substitution und gegebenenfalls Oxa- oder Thiasubstitution am C-3· Ferner offenbart die genannte südafrikanische Patentschrift die 813, 12C^ -Stereoisomeren der oben erwähnten Verbindungen. Von J. Fried, et al., Tetrahedron Letters, 3899 (1963) wurde 13,14-Dihydro-PGF₂₀^ beschrieben} vergleiche ferner die US-PS 3 935 254.

Außerdem sind einige 13-Didehydro-PG ..-artige Verbindungen bekannt. So beschreiben z.B. J. Fried, et al., Annals of the New York Academy of Science 18, 33 (1971) das 7-Oxa-13,H-didehydIO-PGF₁ Q^ . Von R. Pappo, et al., Tetrahedron Letters, 2627, 2630 (1972) wurde das razemische 13, H-Dilf/dro-iiÜ-PGE₁ und von R- Pappo, et al., Annals of the New York Academy of Science 13, 64 (1971) das 13,14-Didehydro-11ß-PGB₁ beschrieben. Folgende Patentschriften betreffen 13,14-Didehydro-PGB.|-artige Verbindungen: BE-PS 777 022 (Derwent Farmdoc CPI 43791T); DOS 1 925 672 (Derwent Farmdoc CPI

41 084) und DOS 2 357 731 (Derwent Farmdoc 42046V); s. J

ferner US-PS 3 932 496. ,

Auch verschiedene 2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-pΓOstaglandin-Analoga sind bekannt. Beschrieben wurden von Pike, J. E., et al., Journal of Organic Chemistry 34:3552 (1969) das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE₁, von Crabbe, et al., Intra-Science Chemical Report 6:55 (1972) das 2-Decarboxy-2-hydro= xymethy1-PGE₂ und -PGF₂₀., von Fried, J. et al., Annals of the New York Academy of Science 180:38 (1971) das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-(15RS)-PGF₁^ und von Pike, et al., Nobel Symposium 2:161 (1967) das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF₁₀. .

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Ferner behandeln folgende Veröffentlichungen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-prostaglandin-Analogei DOS 2 437 388 (Der= went Farmdoc CPI No. 43108W); BE-PS 817513 (Derwent Farmdoc CPI No. 07432Vi); DOS 2 404 653 (Derwent Fanndoc CPI No. 57272V); DOS 2 360 893 (Derwent tfancdoc CPI No. 45723V); NL-PS 7 206 361 (Derwent Parmdoc CPI No. 76383T); NlAPS 7 209 317 (Derwent Farmdoc CPI No. O5789U); NL-PS 7 209 (Derwent Farmdoc ,CPI No. 05786U); NL-PS 7 306 030 (Derwent Parmdoc CPI No. 71295U); NL-PS 7 313 322 (Derwent Farmdoc CPI No. 28414V); BE-PS 815 372 (Derwent Farmdoc CPI No. 84521V); BE-PS 815 742 (Derwent Farmdoc CPI No. 81796V). Die US-PS 3 852 377 beschreibt PGF-Tetraole; siehe ferner die BE-PS 722 031 (Derwent Parmdoc CPI No. 37 298).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Ana= loga, deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze, ferner die niederen Alkanoate dieser Analoga. Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verfahren zur Herstellung dieser Ana= loga.

Die Erfindung betrifft insbesondere

(a) ein Prostaglandin-Analogon der Formel

CH₂-Zi-CH₂OH Y-C-C-R₇

Il Il

CC

Il Il

Mi Li

HO

cc ■

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HO

?⁸

cc·

oder

worin R« Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, Y -ChC-j

oder

worin R,- V/asseratoff oder die Methylgi'uppe bedeutet,

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3V

oder ein Gemisch aus

κ₃ ^R·*, R₃ R4

R₃ R

worin R, und B., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Heste R, und H. nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist,

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-, Ci¹S-CH=CH-CHa (CH₂J-CF₂-,

(2) (3) (4)

CiS-CH₂-CH=CH-(CHa)-CH₂-, -(CH₂J₃-(CH₂) -CH₂-, -(CH₂)₃-(CH₂)_g.-CF₂-, -CH₂-O-(CHa)₉-CH₂-,

O-(CH₂)_g-

-CH₂-(CH₂) -,

oder

worin g die Zahl 1, 2 oder 5 bedeutet, und

It, -(CH₂J_1n-CH,, worin m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder

einen Rest

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darstellen, worin Z~ die Methylen- oder Oxagruppe, s die Zahl O, 1, 2 oder 3 und Ϊ Chlor, Jfc'luor, den Trifluormethylrest, einen Aikylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste von Alkyl verschieden sind, mit der v/eiteren Maßgabe, daß Z, nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Me= thyl bedeuten.

Bei den obigen neuen erfindungsgemäßen Prostaglandin-Ana= logen handelt es sich um

(a) 2-Decarboxy-2-hydΓOxymethyl-13,14-didehydro-PGE-artige Verbindungen, falls der Cyclopentanring ein Rest

ist, HO

(b) 2-Decarboxy-2-hydΓox;ymethyl-13,14~didehydro-PGFry -artige Verbindungen, falls der Cyclopentanring ein Rest

H₉

CC

HO (c) 2-Deearboxy-2-hydroxymethyl-13i14-didehydro-PGD-artige

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Verbindungen, falls der Cyclopentanring ein Rest

HQ

α ^iet-

(d) 2-I)ecarboxy-2-hydroxyinethyl-i3,14-didehydro-9-deoxy-PGD-artige Verbindungen, falls der Cyclopentanring ein Rest

ist,

(e) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13»14-didehydro-9-deoxy-9,10-didehydro-PGD-artige Verbindungen, falls der Cyclopentanring ein Rest

ist,

(f) 2-Decarboxy-2-hydroxyraetnyl-13i14-didebydro-11-deoxy-PGK-artige Verbindungen, falls der Cyclopentanring ein Rest

ist,

(g) 2-Decarboxy-2-hydroxyπlethyl-13,14-didehydro-H-deoxy-PGPcy -artige Verbindungen, falls der Cyclopentanring ein Rest

HO

CC

ist 709885/0823

(h) a-Decarboxy^-hydroxymethyl-^, 14-didehydro-?GA-artige Verbindungen, falls der Cyclopentanring ein Rest

Diejenigen Prostaglandine, bei welchen Z₁ den Rest cis-CH--CH-CH₂-(CH₂) -C(K₂)₂- bedeutet, worin Ii₂ Wasserstoff oder Fluor darstellt, werden als ^HPG₂"-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet H₂ fluor, so handelt es sich ferner um 2,2-Di= fluor-PG-artige Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so werden die betreffenden Prostaglandin-Analogen als "2a~homo"- oder ^H2a,2b-dihomo"-Verbindungen beschrieben, da in diesem fall die durch Carboxylgruppe terminierte Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoff atome im PGE₁ aufweist. Die zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Sie werden dementsprechend mit C-2a und C-2b beziffert, wobei man von der C-2-Stellung zur C-3-Stellung zählt.

Bedeutet Z₁ den Rest -(CH₂J₃-(CH₂) -C(R₂J₂-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so handelt es sich um PG..-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so liegen wieder "2a-homo"- bezw. "2a,2b-dihomo"-Verbindungen vor. Auch 2,2-Difluorverbindungen sind umfaät, wenn R₂ fluor bedeutet.

Bedeutet Ζ_Λ einen Rest -UH₀-U-(CH₀) -CH₀-, so handelt es sich um "5-0Xa-PG₁"-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so liegen wiederum "2a-homo"- oder "2a,2b-dihon:o^M-

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Verbindungen vor.

Bedeutet Z^ den Rest cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-, worin g die vorstehend'angegebene Bedeutung besitzt, 30 handelt es 3ich um"ci8-4»5-Didehydro-PG "-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3» so liegen außerdem "2a-hoiao"- bezw. "2a,2b-dihorco"-Verbindungen vor.

Bedeutet R₇ den Rest -(CH₂) -CH,, so werden die entsprechenden Verbindungen als "19_f2ü-dinor"-, "20-nor"-, "20-llethyl"- oder "20-.£thyl"-Verbindungen bezeichnet, wenn m die Zahl 1, 2, 4 bezw. 5 bedeutet.

Bedeutet R₇ einen Rest

-CH₂

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so liegen ^Wi7-Phenyl_18,19,2ü-trinor"-Verbindungen vor, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so werden die Verbindungen entsprechend als "17-(3ubstituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R₇ einen Rest

wobei weder R, noch R₄ Methyl bedeuten, so handelt es sich um ^Mi6-Phenoxy-I7»18,19,20-tetranor"-Verbindungen, falls s

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die Zahl O ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so liegen

"i6-(substituierte3 Phenoxy)-i7,13,19»20-tetranor"-Verbindungen vor. Bedeutet einer der Reste R, oder R. Me= thyl oder sind beide Reste R, und K. Methylgruppen, dann werden die Verbindungen dieses Absatzes als "16-Phenoxy~ oder i6-(substituiertes Phenoxy)-i8,19,20-trinor"- bezw. "i6-Methyl-i6-phenoxy- oder -i6-(substituiertes phenoxy)-18,19»20-trinor"-Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet mindestens einer der Reste R, und K. kein Wasserotoffatoin, dann handelt es sich (abgesehen von obigen 16-Phenoxyverbindungen) um 16-Methy!verbindungen (einer der Reste R^ oder R. bedeutet Methyl) ₁ 16, i6-.uiniethylve.rbindungen (beide Kaste R₅ und R, bedeuten Methyl), 16-Ji¹IuOr= verbindungen (einer der Reste R, oder R. bedeutet i'luor) oder 16,16-Difluorverbindungen (beide Reste R^ und R. bedeuten i?luor). Sind R^ und R. voneinander verschieden, so enthalten die entsprechenden Prostaglandin-Analogen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Dementsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich "(16S)^W und ^M(16R)". Von der Erfindung werden auch die C-16-epimeren Gemische"(16RS)" umfaßt.

Bedeutet R₅ die Methylgruppe, so werden die betreffenden Verbindungen als 15-Methy!verbindungen bezeichnet.

Bezüglich der verwendeten Nomenklatur wird auf N. A. Nelson, J. of Med. Chem. 17, 911 (1974) verwiesen.

PG-artige Verbindungen in vorliegender Darstellung mit einer Hydroxylgruppe am C-15 in Ü-Konfiguration besitzen entgegengesetzte relative stereochemische Konfiguration am C-15 wie PGE₁, sie werden daher als 15-epi-Verbindungen be-

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zeichnet. Liegt die Hydroxylgruppe in ot -Konfiguration vor, eo wird bei der Benennung der Verbindung kein besonderer Hinweis auf die Stereochemie gemacht.

Beispiele für Reste der Formel

worin ϊ einen Alkyl rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Uhlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxy= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als svvei Reste T von Alkyl verschieden sein können, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, n- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Ieopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3»4-, 2,3»5-, 2,3.6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphehyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-i 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-. 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluor= phenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-,Co-, m- oder p-j Trifluormethyl-phenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (ο-, m- oder p-)Äthoxyphenyl -, (4- oder 5-)Chlor-2-meth= oxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.

Die erfindungsgemäuen Prostaglandin-Analogen entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.

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Insbesondere die erfindungsgemäüen PGE- und 11-Deoxy-PGJä artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschrie benen PGE- Verb indungen, da sie für jeden der den PGJB-Ver bindungen zugeordneten Zweck in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.

Die erf indungsgemäüen PGFc^- und ii-Deoxy-PGity -Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGFcf -Verbindungen insofern, als sie für jeden Zweck, der diesen zugeschrieben wird, in gleicher Weise verwendbar sind.

Die erfindungsgemäüen PGD-, 9-Deoxy-PGD- und 9_f10-Didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE- oder PGF₀^ -Verbindungen insofern, als sie für jeden Zweck, für den diese brauchbar sind, in gleicher Weise eingesetzt werden können.

Die erfindungsgemäüen PGA-arti^en Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGA-Verbindungen insofern, als sie für jeden Zweck, für den diese brauchbar sind, in gleicher Weise verwendet werden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine unbequem kurze Dauer der bio= logischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäüen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwicke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und

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engeres Spektrum der biologischen wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Pro3ta= glandin. Ferner sind wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere -Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen häufig zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses geeignet.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemälien neuen Prostaglan= din-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Pros ta= glandinen darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Hufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindung in Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Seibatverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere oder einfache Lösungen. Zur rektalen oder vaginalen

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Verabreichung werden in bekannter »/eise Suppositorien eingesetzt. Als GewebeImplantate verwendet man eine sterile iablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert 13t.

Die chemische Struktur der erfindungsgemäßen neuen 11-Deoxy-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PG.3-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und UmIagerung, verglichen mit dem entsprechenden Prostaglandin. Diese neuen Verbindungen zeigen daher eine überraschende Beständigkeit und Lagerfähigkeit.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Hahmen der Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise enthält die durch die Hy- grujsp^Terminierte Seitenkette 7 oder 9 Kohlenstoffatome (oder Kohlenstoff/· und Sauerstoffatome) und insbesondere 7 Atome, das heißt sie·' besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine. Bedeutet K₇ einen Rest -(CH₂)_m-CH₅, so ist m vorzugsweise die Zahl 3. Bedeutet R~ einen der Reste

oder

so ist s vorzugsweise die Zahl 0 oder 1, während T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeutet.

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Verbindungen, bei welchen mindeatens einer der Reate R,
oder R. Methyl oder Fluor bedeutet, beaitzen als Heat R,-vorzugaweise ein Y/aaaerstoffatom. Bedeutet R₁- die Methyl= gruppe, so sind R, und R. vorzugsweise beide V/aa3erstoffatome. Bedeutet R~ einen der Reste

ao aind R^ und R. vorzugsweise Vk a a aer at off a tome.

Ferner liegt vorzugaweise die 15-Hydroxylgruppe nicht in epi-Konfiguration vor, daa heißt daß bei der vorliegend verwendeten Daratellung die Hydroxylgruppe ^-Konfiguration zeigt.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen, die zwei oder meh reren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Diese Bevorzugungen betreffen auch insbesondere bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder allgemeinen Formel der offenbarten neuen Proataglandin-Analogen. So beschreiben z.B. die genannten-Bevorzugungen bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel eines Proataglandin-Analogen entsprechend den folgenden Tabellen.

Sie verschiedenen vorliegend verwendeten Proataglandin-ßyclo= pentanringstrukturen entsprechen ,jewe"ils einer Stammstruktur,

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die zur Benennung und Klassierung der neuen Prostaglandin-Analogen geeignet ist. Gibt eine Formel eine Gattung von PG-Analogen mit einer einzigen CjClopentanringetruktur wieder, so sind die entsprechenden Gattungen von PG-Analogen mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen ebenfalls bevorzugte Gattungen, wird z.B. eine Gattung von PGifcy -artigen Produkten einer bestimmten Pormel als bevorzugt bezeichnet, so stellen die entsprechenden Gattungen von PGD-, PGE- und 11-Deoxy-PGfty -artigen Produkten ebenfalls bevorzugte Ausführungen der Erfindung dar.

Wird eine Untergruppe von 3?G-Analogen mit beliebiger Cyclo= pentanringstruktur als bevorzugt bezeichnet, so sind auch die entsprechenden Untergruppierungen von PG-Analogen mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen als bevorzugte Ausführungsformen der ärfindung zu betrachten.

In den folgenden Schemata werden Methoden beschrieben, nach denen die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogen hergestellt werden.

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Schema A O

R₁₆ H C-C-R

709885/0823

χχ

^Yf^C,~~^C,~^R7 XXIV

3f -ZA-

ochena A (Jj'orts.)

ι >

Y₁-C-C-R₇

II i|

Me L₁

OH

Y-C-C-R₇

¹Il Il

Me Li

HO

-CH₂ 0R_2e

Y-C — C-R₇

Rib ¹H II Mq Li

HO

Y-C-C-R₇

¹II Il

M₅ Li

709885/0823

XXV

XXV XXVI

XXVI I

-rr-

Schema A (Forts.)

ψ

;

-C-C-R₇

¹Ii H

Ms L>,

S -J

r C C-R7

¹II Il Μ_θ Li

OH

Μ_β

OH

XXVl

XXXV

M₆ Li

709^85/0823 XXIX XXX

XXX XXXl

Schema Λ (.Ports.)

χχχι ι

C=C

■ C C^-R₇ Me Li

XXXI I I

(CHa)₄-(CH₂)_g-C(Ra)a-COORi

HO

r C-C-R₇

I' 'I

M₃ Li

CH₂CH₂OH

c—c-r₇

Π I·

^{Μο u} XXXIV

XXXV

HO

-0-CH₂-(CHa) -CH₂-COORi 9

V
Ria

Y₁-C-C-Ii Il Me L₁ XXXV

^CH₂-Z₂-COORi

*Y_fC-C-R₇ Ria Il Il

Ma Li XXXVII

XXXIX

XXXIX

709885/0823

Schema A

XXXIV,XXXVI, I XXXVI I ι

,.CH₂-Z₂-COORt

-YrC-C-R₇

Rxe Il I¹

M₈ Li

Mi

,-CH₂-Z₂-COORi

Ίι Γ⁷

Mi Li

CH₂-Z₂-COORi

Y-C-C-R₇

¹II Il

Mi L₁ , XXXfK

XXXVI I I!

XXXIX

XL

709885/0823

ochema B

CH(0R₅₅)(0R₅e)

83

(OR₉₅)(OR₅₆)

HO

CH(OR_S5)(OR_5e)

ORe θ

CH(OR₅₅)(OR₅₀)

ReeO

OR«

v. CHO

ORf

CH=CR₅₃-C-R₇ Li

LXl

LXI I LXI I LXlV LXV UXVI

709885/0823

Schema B (i^'orta.)

OH

CR53"C"

Il

Li

LXVI

CH=

)-(CH₂)_g-C00Ri

C Li LXVII

ReeO

CC

O-(CH₂)_g-COORi

CH "CRs 3" C^-

S S Il

OH OH Li LXIX

CC

J-(CH₂.) -COORi

Η(ί Η' ^C-C-R₇

It

Li

709885/0823

Schema B (fforta.)

ResO

Cc

;c=c

0-(CHa)₀-COOR₁

R₃₅O

.H

CC H Il O L LXXI

HO

' Ύ rC—C-R₇

Ii Ii M₅ L₁

HO

0-(CHa)₀-COOR₁

HC/

Yi-C-C-R₇

Il Ί M₁ L₁

LXXM

LXXIII

709885/0823

Schema C

LXXVi

Z₃-(CHa)-COOR₆₉

CH(0R_5S)(ORse) LXXVI

V. ,-CH₂-k^>Z₃-(CHa)₉-COOR₆₉ CH(OR₅₅)(ORb₀)

LXXVfl I

R₆e0

CC

CH₂

CH(OR₅₅)(OR₅₆) -(CH₂) -COOR₇₀

LXXIX

Re₅Q

,-(CHs)₉-COOR₇₀

CHO LXXX

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Schema C (Forts.)

Z₃-(CH₂) -COOR_7n LXXXI

CR₅₃-C-R₇
Li

^CH₂ \^i^—

-3-(CH₂)_g-C00Ri

LXXXI I

CH=CR₅₃-C-R₇ Li

ReeQ

CH₂-W^ ^Z₃-(CHz)₉-COORi

LXXXI I I

CH=CR₅₃-C-R₇ Li

HO

-CH₂-ks>Z₃-(CH₂VCOORi

LXXXIV

HO

Y₁-C-C-R₇

ΊΙ H Mi Li

70988S/0823

Schema D

^CH₂

-(CH₂) -COORi

XCI

C-C-R₇ H II

Mg Ll

HO

,*CH₂

Z₃-(CH₂) -COORi 9

XCI I

HO

ν ^ 'CH₂ "^5

CL."

i-(CH₂)_g-COORi

(T)_c XCIII

Res

Il Il X=

O Li

cc

..'CH₂-¹^, JJ-Z₃ -(CH₂ Jg-COORi

ν I /c

ho'

Il Il

M₁ L₁

XCIV

709885/0823

5>

Schema iS

-COORi

Mi Li

CH₂-Zi-COORi

/y_.-CH₂-Z₁-

\VVc-c.

HO

! M₈ Li

CH₃-Zi-COORi

HO

|
Mi₈Li

CH₂-Zi-COORi

(Gi)₃-Si-O ;

RioP

Mi₈ Li

.-CH₂-Z₁-COORi

(Gt)₃-Si-O

i^.-CH₂-Z₁-CO

>^^ Y₁-C-C-R₇

O Il l

Cl Cl Cl I I CIV CV CVI

709885/0823

Schema E (Forta.) CH₂-Zi-COORi

HO

RioQ

Mi« Li

CXIV

/-	.-CH₂-Zi^COORi
V	'kv-r —r-_R I₁ I Kf t\~T Il I'
U HO A	I ^{Mle Ll} .-CH₂-Zi-COORi
V O
	YfC-C-R₇ Il H Mi Li
V O	^CH₂-Zi-COORi
HO Ä	^Y₁-C-C-R₇ Il Il Mi Li
V O	.-CH₂-Zi-COORi is
	■^V,-\|j-_f-R_T j M₁₈L₁,
V O	.-CH₂-Z_x-COORi


YrC C-R₇ ¹II H Mia Lt
f

CVl CVI CIX

CX CX

CXI

709885/0823

8 c he ma E (jb'orts.)

ι-

/-^--CH₂-Zi-COORi CX₁

ho ^Y'1-fi-^RT

/ [ CXIV

/T^Y₁-C C-R₇

ο Ii η

ι Mi₈ Li

'CH₂-Zi-COOR₁ CXV

α 'CH₂ZiCO

Mi Li

709885/0823

Schema Jj¹

HO

.CH₂-Zi-COORi

cc

/ ^XY₂-C—C-R₈ il H

Il H M₉ L₃

Rt

HO

> ι

cc

CH₂-Zi-COORi

Y₂-C-C-R₇

K Ü O L₁

R₈O

.CH₂-Z₁-COORi

O Lt

R₈O

,CH₂-Zi-COORi

,^^Ni -C-C-Rr

II Il O Li

CXXI CXXI I CXXIl I cxxiv

70988S/0823

Schema £ (fforta.)

R₉Q

CH₂-Zi-COOR₁

Yi-C-C-R₇ Ri β Il Ii Mi Li

CXXV

HO oc

XH₂-Zi-COORi

Re

Yi-C-C-R₇ Il Il Mi Li

CXXVI

709885/0823

achena G .CHa-Zi-COORi

Y₁-C-C-R₇

I! II

Mi Li

CXLI

CH₂-Zi-COORi Y₁-C-C-R₇

Il Il

Mi L₁ CXLII

,-C C-R₇

I! H M₇ Li

.CHa-Zi-COORi

Y₁-C-C-R₇

Il Il

M₇ Li

709885/0823 CXLl I I

CXLIV

Schema G (Jforts.)

CH₂-Z₁-COOR₁

Y₁-C-C-R₇

ti ti

Mt L₁

,CH₂-Z₁-COOR₁

'Y₁-C-C-R₇

¹I.

CXLVI

709885/0823

Schema H

HO

,CH₂-Zi-COORi

CLI

<X

I Y₁-C-C-R₇

Re * Il Il Mi Li

HO
'· ,CH₂-Zi-COORi

/N₁-C C-R₇

Ff₃₈ It

Mis Li

Rs·

Hi« Li

; Y-C-C-R₇

Ra * Il H

Mi Li

709885/0823

CLII

CLMI Y-C C-Rt

tu ■

,CH₂-Zt-COORi

CLIV

Schema J

CH₂-Zi-COOR₁

Mi L

CLXI

CH₂-Z₁-COOR₁

Y -C-C-R₇

Ν I!

M₁ L₁

CLXII

709885/0823

Schema K

CH₂-Zi-COORi

CXXi

Y-C-C-R₇

Ii Il

Mi Li

CH₂-Zi-CH₂OH

Y-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

709885/0823

^cxx"

Schema L

OH

Rk

^ Η

Me Li

V Rie

II I» Me Li

—C-R₇ ft

Rie Il

Me Li

CH₂ -le - CH₂ OR

y_fc C Rie M H

"lg

JjT ^CH₂-Ie-CH₂OH V^Yi-C-C₁-Rt

Mi Li

^CH₂-Ze-CH₂OH

Y₁-C-C-R₇ Ml W Mt Li

70988S/0823

CXXX

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-CH₂-Zi-CH₂OH

Y-C-C-R₇ Π Il

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y^.'CH₂-Zi_:CH₂ORio

V*^Y-C C-R₇

HO Il Il

ι Μι_θ Lt

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^{Ml Ll}

_/^, -'CH₂ -Z 1-CH₂OH Y^Y-C-C₁-R₇

-CH₂OH

π Γι"

Mi Lt

CXXXV

CXXXVI I

CXXXIX CXL

CXLVI I

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In den Schemata besitzen R₂. H„, R_Q, M₁, L , Y, Z₁, Z, und g sowieT) die vorstehend angegebene Bedeutung, η be

deutet die Zahl 1 oder 2. lic bedeutet

OH,

H OH, j

oder ein Gemisch aus

CH₃ OH j

i und

CH;

"Nu ^j

I₃ OH.

Mg bedeutet

rt^ORio j oder

oder da3 Gemisch der Epimeren, bei welchen R₁₀ eine Schutzgruppe bedeutet, während R,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. M„ bedeutet

H "OR₃₁, j

Η' OR₃₁, oder

OH,

CH₃ OH,

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worin Ii-,. eine ^Schutzgruppe der nachstehend angegebenen Bedeutung ist. IvIg bedeutet

OR

Π Ur\ ίο

worin R_1n eine Schutzgruppe" darstellt. M_Q bedeutet

H OH

bedeutet

H OH.

bedeutet

tf OH.

oder

CH₃

worin R₁Q eine Schutzgruppe darstellt. R₁,- bedeutet V/aaserstoff oder einen Rest -ORg, worin Rg eine Acyl-Schutsgruppe

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ist. R₁Q bedeutet Y/asserstoff oder einen Heat -OH₁₀, worin R₁₀ eine Schutzgruppe ist. Rpc bedeutet einen Hydrocarbyl= re3t einschließlich eines Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylreats oder dergleichen. Beispiele für derartige Hydrocarbylreate sind der 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Üctyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, p-MethyIphen= äthyl-, i-lJethyl-3-phenylprop^l-, Cyclohexyl-, Phenyl- und ρ—Methylphenylrest.

G₁ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylreat mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylreat oder einen durch ein oder zwei J?luor- oder Chloratone oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylreat, unter der Maßgabe, dao im Rest -Si-(G₁), die einzelnen Sub3tituenten G₁ gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise bedeutet ein Rest G₁ den tert-Butyl= rest, während die beiden anderen Reste Idethylreste sind.

R₁ bedeutet Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest oder den Phenylrest.

Y₁ bedeutet trans-CH=C(HaI)-, worin Hai Chlor, Brom oder Jod und vorzugsweise Chlor darstellt. Y~ bedeutet trans-CH=CH-.

Rq bedeutet eine Acy!schutzgruppe. Zu den Acylschutzgruppeη Rq gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Subatituenten von Alkyl verachieden sind und

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daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylreste,

(d) der NaphthoyIrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Napföhoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 üubstituenten in jedem der anneliierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind, und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Eings 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder

(f) Alkanoylreate mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (zum Beispiel Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder p-Toluolsulfonsäure um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rg)₂O (z.B. Benzoeeäureynhydrid)

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung dee entsprechenden Acylhalogenids RgHaI₁ worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxyIgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstofffängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, um-

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gesetzt. !Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 6O⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchiomeirischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt.

Beispiele für Reste Rq, die in Säuren (RgOU), Anhydriden ((Rq)₂O) oder Acylchloriden(RgCl) zur Verfügung stehen, sind: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreate, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl_T (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentametbylbenzoyl, «V-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-J}benäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5--»Jimeth^l-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoylj mono= veresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Naphthoylre3t, substituierte Naphthoylreate, z-B- (2-, 3-, 4-, 5-, 5- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthOyl, 4,5-Di= methyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl-_|8-Benzyl= 1-naphthoyl, (3-, 4-* 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl, 4,5-" Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und der Acylreet.

Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbin-

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düngen der Formel RgGl mit entsprechendem Rest Rq, verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq)₂O oder RgCl keine rauofüllenden hindernden Subatituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen«

Die Acylschutzgruppen Rg werden durch Deacylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Kaumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C.

ächutzgruppen R₁₀ sind solche, die den Wasserstoff einer Hy= droxylgruppe ersetzen und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen werden, noch so reaktionsfreudig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche üchutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte letrahydro= pyranylreste, vergleiche E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, £3. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Setrahydrofuranylrest und

(c) Reste der formel

worin R₁₁ einen Alkylrest nit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Araikylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1

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bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁P und ^i3» die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(CH₂)_a- oder -(üH₂)_b-0-(CH₂)_c-, worin a die Zahl 3,4 odei 5, ^b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R₁. Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt, Sie Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50⁰C beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran·

Entspricht die Schutzgruppe der Formel -C(OR₁₁)(R₁₂J-CH(R₁₃)(R₁₄),

worin R₁₁, R-ip' ^13 ^un<* ^14 ^^^{6 vors}*^enen<i angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinylether, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vi« nyläther der Formel

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worin R₁₁, R₁₂* ^R13 ^{und R}14 ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder hetero: cyclischen Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-i-ylmethyläther oder 5>6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 8<£, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R₁₀ werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55⁰O.

R₂₆ bedeutet einen Hydrocarbylrest, z.B. einen Alkyl-, Cyclo= alkyl-, Aralkylrest oder dergleichen· Bevorzugt ist Rp6 ^eitt Alkylreet, insbesondere ein niedriger Alkylrest (z.B. Me= thyl oder Äthyl).

R₅₁ bedeutet einen Reat R*q-S0₂, worin R»_o einen Alkyl- , Cycloalkyl- oder Aralkylrest, den Phenyl rest oder einen durch. Alkyl oder Halogen substituierten Phenylrest bedeutet. R₅₃ bedeutet Wasserstoff oder die Methylgruppe.

R₅₅ und Reg bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können, oder zusammengenommen einen Rest der Formel

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s β

-C-

Re ι j

-C-

ί :

^Re2!

worin R57' ^R58* ^R59' ^B60* ^fi6i ^{ua<3 R}62* ^die S^{leica oder} verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen oder Phenylreste darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R57» Η», R₁-Q, Rg₀, Rg₁ und Rg₂ Pnenyl bedeutet und daß die Gesamtzahl der

Kohlenstoff atome in Rc·?» ^rk8» ^κςο» ^R60* ^R 10 beträgt, h bedeutet die Zahl 0 oder 1.

und Rg₂ 2 bis

bedeutet einen Gar boxy acyl rest der iJOrmel

0 Il

worin Rg₄ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Pluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert sein kann. Rgg bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe Rgc· Zu den Schutzgruppen Rgc gehören sämtliche der genannten Schutzgruppen R₁₀ und die Reste -Si(G₁J₅, worin G₁ einen Alkyl=* rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch ein oder zwei Pluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Aralkylrest darstellt. Bei der Verwendung dieser Silyl-Schutzgruppen Rgc werden bekannte Methoden angewandt. Kg» bedeutet Wasserstoff, einen Carboxy=

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acylreat Rg, oder eine'Acyl-Scliutzgruppe Rq. Rgg bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel -Si(G₁),, wobei G. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. R,g bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -()

Z₁ bedeutet einen der Reste cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) -C(R₂)₂~, -(CH₂)₃-(CH₂) -C(R₂)₂- oder eiS-CH₂-CH=CH-(CH₂J-CH₃-,

Z₂ iat Zg oder -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-.

Die Verfahrensstufen von Schema A sind bekannt und verwenden bekannte Reagentien und Ausgangsmaterialien.

Die Verbindung der Formel XXI gemäß Schema A ist bekannt. Sie steht in optisch aktiver und razemischer Form zur Verfügung. Die razemische Form kann in bekannter .Veise in die optisch aktive Verbindung überführt werden.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch Wittig-Alkylierung dargestellt. Man verwendet bekannte oder nach bekannten Methoden herstellbare Reagentien. Das trana-Enon-lacton wird stereoapezifisch erhalten, vergleiche D. H. Wadaworth, et al., Journal of Organic Chemi= atry 30, 680 (1965).

Bei der Wittig-Reaktion zur Herstellung der Verbindung XXII werden bestimmte Fhosphonate der allgemeinen Formel

Ο 0 Li

Il Il II

(RiS)₂P-CH₂-C-C-R₇,

verwendet, worin L₁ und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R₁C einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlen-

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stoffatomen darstellt. Phosphonate dieser Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadaworth, et al., loc. cit.

Zweckmäßig wird der entsprechende aliphatische Ester mit dem mit n-Butyllithium hergestellten Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters kondensiert. Man verwendet für diesen Zweck Säuren der allgemeinen Formel

HOOC-C-R₇ ι

in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise der Meth^l- oder Äthyleater. Die Methylester lassen sich beispielsweise leicht durch Umsetzung der Säure mit Diazomethan herstellen

Bedeutet R™ einen Rest

während R, und R. von L₁ beide Wasserstoffatome darstellen» so sind die entsprechenden Phenoxy- oder substituierten Fhenoxyessigsäuren bekannt oder leicht herstellbar. Zu den bekannten Säuren gehören solche mit folgenden Resten R-Phenoxy, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-JÄthyl*= " phenoxy-, 4-Ätbyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphen» oxy-, (ο-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy-, (o-, m- oder p-)llethoxyphenoxy-.

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Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy- oder (subatituiert-PhenoxyJ-propionaäuren leicht zugänglich und geeignet zur Herateilung von Säuren der obigen Formel, worin einer der Beate R, oder R. von L₁ Methyl bedeutet, während R₇ ein Phenoxy- oder substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substituiert-phenoxy)-propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten Ry: p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphen'oxy-, (4- oder 6>-Ghlor-o-tolyl= oxy-, Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy_T 3,5-Xylyloxy- oder m-Trifluormethylphenoxy-.

Schlieülich gibt es zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- oder -<2-3ub3tituiert-phenoxy)propion8äuren, die sich zur Herstellung obiger Säuren eignen, worin R, und R. von L- beide Methyl und R- einen Phenoxy- oder substituierten Phenoxyrest bedeuten. Zu diesen 2-Methyl-2-ρ he η oxy- oder-(2-substituiertphenoxy)propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R-: Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)ChIorphenoxy-, (2,3-t 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy-.

Weitere phenoxysubstituierte Säuren sind nach bekannten thoden leicht herstellbar, z.B. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer of-halogensubstituierten aliphatischen Säure oder ihres Esters und Natriumphenolat oder eines substituierten Natriumphenolats. Dabei wird z.B. das (T) -substituierte Natriumphenolat beispielsweise mit

der CY-chlorsubstituierten aliphatischen Säure oder ihrem Alkylester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Öäure obiger Formel erhält, die durch konventionelle Reinigungsverfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird.

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öl

Ferner stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, in welchen R» der Benzyl- oder ein subati= tuierter Benzylrest ist.

Bedeuten z.B. R, und R. von L^ beide Ytesaeratoff, ao sind die Phenyl- oder substituierten Phenylpropionaäuren mit folgenden Reaten verfügbar: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethyl-phenyl-, (o-, m- oder p-)-Methylphenyl-, (ο-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5-, oder 3,4-)Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4)-Dimethylphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dimethoxyphenyl-.

Bedeutet einer der Reate R, oder R. von L.. Methyl, so gibt es folgende 2-Methyl-3-phenyl- oder -(subatituiert-phenyl)-propionsäuren: Phenyl-, o-Chlorphenyl-, (o- oder p-)Methyl= phenyl-, (ο-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)-Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-. 3,4- oder 4,5-)Dimethoxy-phenyl-,

Bedeuten beide Regte R, und R. Methyl, so stehen z.B. die 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder -(substituiert-phenyl)-propion= säuren mit folgenden Resten zur Verfügung: Phenyl- und p-Methylphenyl.

Ist einer der Reste R₅ oder R. Fluor, 30 steht z.B. die *. .....

2-Fluor—3-phenylpropionsäure zur Verfügung.

Phenyleubstituierte Säuren (der obigen formel, worin R» den Benzylrest bedeutet) sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. indem man ein Gemisch aus der entsprechenden me= thyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Biisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit dem ent-

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apreοhead substituierten Benzylchlorid umsetzt. Die obige Säure wird dabei nach, folgender Reaktion erhalten:

COOH

CH₂Cl

CH₂-C-COOH

Die Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei OC. Das Produkt wird nach konventionellen Verfahren isoliert.

Säuren obiger Formel, worin IU einein-Alkylrest bedeutet,sind in großer Zahl verfügbar.

Bedeuten x.B. R- und R. von L. beide Wasserstoff, so stehen die Buttersäure, Pentanaäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure zur Verfügung.

Bedeutet einer der Reste R, oder R. von L^ Methyl, so stehen folgende 2-Metbylsubstituierte Alkansäuren zur Verfugung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octan= säure.

Bedeuten beide Reste R, und R. von L₁ Fluor, so stehen folgende 2,2-Difluoralkansäuren zur Verfugung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Die Säuren der obigen Formel, worin Ry einen Alkylrest und R-x und R. von L₁ Fluor bedeuten, werden «weckmäßig aus der

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2-oxosubstituierten Buttersäure, Pentanaäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octansäure dargestellt. Die Umwandlung der 2-Oxoalkansäuren in die 2,2-Difluoralkansäuren erfolgt nach bekannten Methoden mit bekannten Fluorierungsmitteln für Ketogruppen. Z.B. wird bei dieser Fluorierung MFg-BF, mit Erfolg eingesetzt, vergleiche Mathey et al., Tetra» hedron Letters 27, 2965 (1971)-

Die Verbindung der Formel XXIII wird aus dem bicyclischen 3-Oxolacton XXII hergestellt, indem man dieses zunächst ha= logeniert und dann die 3-Oxogruppe der so entstandenen 2-HaIogenverbindung umwandelt.

Die 2-Halogenverbindung wird aus der Verbindung XXII durch Dehalogenierung und anschließende Dehydrohalogenierung gebildet. Die Halogenierung erfolgt nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch Umsetzung der Verbindung XXII mit einem Heagens wie z.B. einem N-Halogensuccinimid. Die Reaktion läuft glatt zu jände, gewöhnlich innerhalb 3 bis 10 Tagen. Man kann auch die molekulare Form des Halogenide (HaI)₂ in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder ein Gemisch aus Essigsäure und Natriumacetat) zur Dihalogenierung verwenden. Die Dehydrohalogenierung erfolgt durch Zusatz einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zur Halogenverbindung. Besonders geeignete Amine sind z.B. Pyridin oder ein Diazobicycloalken, obgleich man auch andere äminfreie Basen wie methanoliaches Natriumacetat verwenden kann.

Die 2-Chlorverbindungen sind die bevorzugten 2-Halogenderivate, da sie zu PG-Zwischenprodukten führen, die im folgenden Verfahren leichter am C-13 und C-I4 dehydrohalogeniert werden können.

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Gegebenenfalls wird die 2-Halogenverbindung direkt aus der Verbindung XXI hergestellt, indem man ein Y/ittig-Reagens verwendet, das aus einem dem vorstehend beschriebenen Phos= phonat entsprechenden 1-Halogenphosphonat hergestellt worden ist. Die betreffenden Phosphonate sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Beispielsweise wird das vorstehend beschriebene Phosphonat in das 1-HaIo= genphosphonat überführt, indem man molekulares Halogen in eine Lösung des Phosphonats in einer starken organischen Base wie z.B. Natriummethylat eintropft.

Das auf diese Weise hergestellte 1-Halogenphosphonat wird dann mit der Verbindung XXI umgesetzt in der zur Herstellung der Verbindung XXII beschriebenen Weise, wobei man die 2-Halogenverbindung erhält.

Bei sämtlichen beschriebenen Verfahren zur Herstellung der 2- Halogenverbindungen ist das 2-Halogenprodukt häufig vom cis-Ieomer verunreinigt. Bei der Durchführung der folgenden Verfahrensstufen ist ea besonders erstrebenswert, daß man reines trans-2-Halogenprodukt erhält, um die Ausbildung komplizierter Stereoisomerengemische zu verhindern. Die 2-Halogenverbindung wird daher konventionellen Trennverfahren (z.B. Silikagelchromatographie) unterworfen, um reines Produkt zu erhalten·

Anschließend wird die 3-Oxogruppe der Verbindung XXIII in den Rest M₅ überführt. Die 2-Halogenverbindung wird in das entsprechende 3^- oder 3ß-Hydroxylacton, ⁱⁿ welchem

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bedeutet, überführt, indem man die 3-Oxogruppe reduziert und anschließend die 3°(- und 3u-Hydroxy-£pimeren trennt. Zu dieser Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, die weder Ester- oder Säuregruppen nooh Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium (tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die LIetalltrialko-xybor= hydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Palis eine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungsreduktion nicht vermieden werden muß, können auch die Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran) verwendet werden.

Zur Herstellung von C-15-epimer reinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung nach bekannten Methoden aus dem Gemisch isoliert. Z.B. kann man mit Erfolg eine Silikagel= Chromatographie anwenden.

Die 2-Halogenverbindung wird dann in das entsprechende (3RS)-3-Methyl-lacton umgewandelt, worin M,- ein Gemisch aus

OH und

CH₃ OH,

ν
bedeutet, indem man sie mit einem Grignard-Reagens der Formel CHJMgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt. Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, z.B. in bekannter Weise mit gesättigter wässriger Amnoniumchloridlösung.

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Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der 2-Halogenverbindung in eine 3(RS)-3-Metbyl-Verbindung besteht in der Umsetzung mit Trimethjflaluminium.

Das bevorzugte Verfahren zur Trennung der (3R3)-3-Methylepimeren besteht darin, daß man die entsprechenden C-15-epimeren PG-artigen Methylester trennt unter Anwendung einer Silikagelchromatographie oder einer Hochdruck-i'lüssigkeitschromatographie.

Die Verbindung der Formel XXIV wird dann aus der Verbindung XXIII durch Deacylierung nach obiger Vorschrift hergestellt. Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV erhalten, indem man sämtliche freien Hydroxylgruppen auf vorstehend beschriebene Weise durch Schutzgruppen R₁₀ ersetzt. Die Verbindung XXVI wird aus der Verbindung XXV durch Reduktion des Lactone zum Lactol gewonnen, wobei man bekannte Methoden anwendet. Z.B. wird mit Diisobutylaluminium= hydrid bei -60 bis -8O⁰C gearbeitet.

Die Verbindung der Formel XXVI wird zum Enoläther XXVII kondensiert. Zu diesem Zweck verwendet man ein Hydrocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus einem entsprechenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base, z.B. in Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur, z.B. vorzugsweise unterhalb -1O⁰C, hergestellt. Das Lactol XXVI wird mit diesem Reagens vermischt, worauf die Kondensation im Temperaturbereich von -30 bis +3O⁰C glatt verläuft. Bei höheren Temperaturen wird daa Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationegeschwindigkeit unerwünscht gering ist. Beispiele

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für Alkoxyinethylentriphenylphosphorane, die für obige Zwekke bevorzugt werden, sind daa Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy= methylentriphenylphosphoran. Auch verschiedene Hydrocarbyl= oxynethylentriphenylphosphorane können anstelle der Alkoxy= methylentriphenylphosphorane zur Herstellung der Zwischenprodukte XXVII verwendet werden, worin R₂g einen Hydrocarbyl= rest bedeutet, einschließlich von Alkoxy-, Aralkoxy-, Cyclo= alkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphoranen. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphosphorane sind das 2-Methyl-butoxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phen= äthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, i-Methyl-3-phenylpropyl= oxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylen= triphenylphosphoran, vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965). Die Enole XXVII werden dann zu den Lactolen XXVIII hydroly= siert. Die Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Tetrahydrofuran, die Reaktionstemperaturen betragen 10 bis 100⁰G. Die Hydrolysenzeit wird zum Teil von der Hydrolysentemperatur bestimmt. Mit Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofurj
zur Hydrolyse aus

und Tetrahydrofuran bei etwa 60⁰C reichen einige Stunden

Sodann wird, die Verbindung der Formel XXIX durch Oxidation ----des Lactols XXVIII zum Lacton gebildet. Diese Umsetzung erfolgt z.B. mit Silberoxid als Oxidationsmittel, unter anschließender Behandlung mit Pyridinhydrochlorid. Dann werden die freien Hydroxylgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren in Schutzgruppen R₁₀ Überführt, wobei man die Verbindung XXX erhält.

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Die Verbindung der Formel XXXI bezw. XXXII (n = 2) wird durch Reduktion des Lactone XXX zum Lactol gebildet. Man verwendet z.B. Diisobutylaluminiumhydrid in der vorstehend beschriebenen Y/eise. Bedeutet η die Zahl 1, so werden durch die Formel XXXII auch die Lactole der Formel XXVI wiedergegeben.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird aus der Verbindung

XXXII durch Wittig-Alkylierung erzeugt, wobei man das entsprechende (£>■> -üarboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid einsetzt. Die Reaktion verläuft in bekannter V/eise, wobei man zunächst das entsprechende (LC -CarboxyalkylJ-triphenylphos= phoniumbromid mit Natriumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das LactolXXXII zu diesem Gemisch zusetzt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe auf nachstehend beschriebene Heise durch einen Rest R₁ ersetzt. Man erhält so die cis-4f5-Didehydro-14-haiogen-11-deoxy-PGF.,^ -, 14-Halogen-11-deoxy-PGF_2Q(, -, cis-4,5-Dide= hydro-14-halogen-PGrF.jQ, - und 14-Halogen-PGF₂o( -Zwischenpro= dukte XXXIII.

Die Verbindung der Formel XXXIV wird aus der Verbindung

XXXIII durch katalytische Hydrierung gewonnen, wobei man bekannte Methoden zur Umwandlung von PG^-artigen Verbindungen in PG₁-artige Verbindungen anwendet. Man arbeitet z.B. mit Metallkatalysatoren (z.B. Palladium) auf einem geeigneten Träger (z.B. Kohle) bei etwa 0⁰C in Wasserstoff-~ atmosphäre, siehe B. Samuelseon, Journal of Biological Chemistry, 259, 49t (1974).

Das Lactol der Formel XXXII wird zum 5-Oxa-H-halogen-PGP^^- Zwischenprodukt umgesetzt, indem man zunächst das Lactol reduziert, z.B. mit wässrig-methanolischem oder-äthanolischem

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Nat riumbor hydrid, wobei man die Verbindung der formel XXXV erhält. Die Verbindung XXXV wird auch, und zwar vorzugsweise, in einstufiger Reduktion aus dem Lacton XXV gebildet, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium= hydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35°C. Zur Herstellung der Verbindung XXXVI dient eine Williamaon-Synthese. Beispielsweise wird die Verbindung XXXV mit einem Halogenalkan= carbonsäureester der Formel

HaI-CH₂-(CH₂) -CH₂-COOH₁,

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Irimethylphenyllithium, Natrium= hydrid oder Kalium-t-butylat. Gemätt einer bevorzugten Alternative verwendet man einen ^Bromalkancarbonsäureorthoester. Derartige ßeagentien stehen zur Verfugung oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden,.z.B. aus dem entsprechenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalo= genid (siehe unten).

Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere, bei Verwendung einer Organolithiumverbindung, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die Umsetzung verläuft glatt bei -20 bis 50⁰C, wird jedoch vorzugsweise bei Kaumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung XXXVI in bekannter Weise erhalten, z.B. durch Hydrolyse mit kalter verdünnter Mineralsäure.

Die Verbindung der Formel XXXVII wird aus der Verbindung XXXIII, XXXIV oder XXXVI durch Oxidation der 9-Hydroxyl=

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gruppe zur Oxogruppe hergestellt, wobei man bekannte Me= thoden zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in PG£- artige Verbindungen anwendet. Z.B. wird mit Krfolg mit Jones-Reagens oder Collina-Reagena gearbeitet.

Dann wird die Verbindung der Formel XXXVIII aus der Verbindung XXXVII durch Reduktion der ringständigen Carbonyl= gruppe gebildet. Derartige Reduktionen werden nach bekannten Methoden zur Reduktion der ringständigen Carbonyl= gruppen bekannter Prostanaäurederivate ausgeführt, vergleiche z.B. Bergstrom, et al., Arkiv. Kemi. 19 563 (1963)» ACta, Chem. Scand, 16, 969 (1962) und GB-Pü 1 097 533. Man kann jedes Reduktionsmittel verwenden, das weder mit Kohlenstoff/Kohlenstoff -Doppelbindungen noch mit Estergruppen reagiert, z.B. Lithium (tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride (inabesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid)und die Metalltrialkoxyborhydride (z.B. Na= triumtrimethoxyborhydrid). Das PGi¹ ,,-art ige Zwischenprodukt wird dann aus den °i- und ß-Hydroxy-Reduktionsprodukten nach bekannten Methoden zur Trennung analoger Paare bekannter isomerer Prostansäurederivate isoliert, siehe z.B. Bergstrom, et al. loc. cit., Granstrom et al., Journal of Biological Chemistry 240, 457 (1965) und Green et al., Journal of lipid Research 5> 117 (1974). Man verwendet zu diesem Zweck eine Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitachromatographie.

Die Verbindung der Formel XXXIX wird aus der Verbindung XXXVIII, XXXVII, XXXVI, XXXIV oder XXXIII gebildet. Die Herstellung erfolgt, indem man zunächst G-15-Epimerengemische trennt und dann die üchutzgruppen R₁₀ hydrolysiert, wobei saure Bedingungen angewandt werden.

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Dann wird die Verbindung der Formel XXXIX, worin HLq Il und B-, die Hydroxylgruppe bedeuten, unter sauren Bedingungen dehydratisiert, wobei man die Verbindung XL erhält. Man arbeitet nach bekannten Methoden zur Umwandlung von PGE-artigen Verbindungen in PGA-artige Verbindungen. Mit Erfolg verwendet man z.B. Essigsäure bei Raumtemperatur.

Sollen C-15-tertiäre Alkohole (R₅ = Methyl) nach obigen Verfahren hergestellt werden, so ist die Verwendung von Schutzgruppen zur Herstellung von 11-Deoxy-PG-Verbindungen nicht erforderlich. Die Einführung und Hydrolyse derartiger Schutzgruppen entfällt daher bei bevorzugten Verfahren zur Herstellung von 11-Deoxy-PG-artigen Verbindungen.

Bestimmte (3RS)-3-Methyllactone gemäü Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (3S)- bezw. (3R)-JBpimeren zerlegt werden. Ist eine solche Trennung möglich, so wird sie bevorzugt. Die 'Trennung wird daher ausgeführt, so daß dann

^. ι

CH₃ OH

oder

CH₃ ORio !

worin R₁₀ eine Schutzgruppe ist, bedeutet. Das Trennverfah ren bei den PG-artigen Zwischenprodukten wird dementsprechend

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weggelassen, falls die Lactoηtrennung angewandt wird.

Will nan eine ciaMjij-Didehydro-'K-halogen-PuI'¹..^ - oder cis-4,5-Didehydro-H-halogen-11-deoxy-PGJi' -Verbindung nach dem Verfahren von ochema A herstellen, so kann man die Wittig-Alkylierung XXXII —> XXXIII statt mit dem Lactol XXXII auch mit Lactol XXVIII durchführen, wobei Oxidation, Veretherung und Reduktion von Schema A (Reaktionen XXIX bis XXXI) entfallen.

Die Schemata B, C und D liefern Verfahren zur Herstellung von 3-üxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6~trinor- oder 3,7-Inter-ia-phenylen-4,5» 6-trinor-l 4-halogen-Pü-Zwischenprodukten. JBei den Schemata B und C bedeutet R₇ vorzugs*eise -(CH₂)_n-UH₅ oder

(T), -CH₂-

üchema D liefert ein Verfahren zur Herstellung solcher neuer Verbindungen, bei denen R₇ vorzugsweise den Rest

bedeutet. Die Schemata B bis D beinhalten somit Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, aus denen sämtliche inter-m-phenylen-PG-artigen Verbindungen erhalten werden können.

7 0 9 ^ Ί / Π 8 2 3

endo- und exo-j?'orm de3 Bicyclohexens LaI gemäü Schema B sind in razemischer oder enantiomer reiner -t'orm nach bekannten Methoden herstellbar, vergleiche die US-Pü 3 711 Sowohl die endo- wie die exo-Verbindung führen nach den Verfahren von ochema D zu den Zwischenprodukten LXXIII.

Das üxetan LXII wird erhalten, indem man das Bicyclohexen IXI mit einem Aldehyd der i'ormel

umsetzt, worin

einen Oarboxyacylrest der üOrmel

bedeutet, worin Kg. Wasserstoff, einen ülkylrest mit 1 bi3 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bi3 3 Halogenatome substituiert sein kann.

Die obigen Benzaldehyde sind verfügbar oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, folgende Verbindungen 3eien als Beispiele genannt:

OCCH₃

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Die Bildung des Oxetane LXII erfolgt durch Photolyse eines Gemiachs aus den Bicyclohexen und dem Aldehyd in einem Lösungsmittel. Das Bicyciohexen wird vorzugsweise im Überschuß Über die molare Lenge, beispielsweise in der 2- bis 4-fachen stöchiometrischen Menge angewandt. AIa Lösungsmittel verwendet man eine photochemisch inerte organische IJuesigkeit, z.B. flüssige Kohlenwasserstoffe einschließlich Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan und Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Normalbedingungen, z.B. bei 25⁰C, sie kann jedoch in einem breiten Temperaturbereich von etwa -78⁰U bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden*. Die Bestrahlung erfolgt mit Quecksilberdampflampen von niedrigem oder mittlerem Druck, bäspielsweise mit einem Peak bei S. Derartige Lampen werden von der The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn, vertrieben. Man kann auch Lampen verwenden, die ein breites Spektrum emittieren und deren Licht filtriert wird, bo daü nur Licht mit Wellenlängen von λ n^ 3OOO-37OO A transmitfoert wird. Eine Übersicht über die Photolyse gibt D. K. Arnold in "Advances in Photochemistry", Bd. 6, W. A. Noyes et al., Wiiey-interscience, New York, 1968, S. 301-423.

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Die Spaltung des Oxetanrings unter Bildung der Verbindung LXIII auß der Verbindung LXII erfolgt mit einen Alkali= metall ia Gegenwart eines primären Amins oder eines Al= kohols. Bevorzugt wird Lithium in Äthylamin oder Natrium in Butylalkohol, siehe L. J. Altman et al., Synthesis (1974)· Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung an einem inerten Metallkatalysator, z.B. Palladium/ Kohle, in Äthylacetat oder Äthanol erfolgen.

Die Verbindung der Formel LXIV wird auch aus dem Diol LXIII erhalten, indem man vorzugsweise die beiden Hydroxylgruppen durch Carboxyacylgruppen R₆,, das heißt Heste der formel

fi

blockiert. Beispielsweise wird das Diol mit einem Säurean= hydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in einem tertiären Amin umgesetzt. Besonders bevorzugt wird Pivaloylchlorid in Pyridin.

Zu dieser Umwandlung eignen sich auch andere bekannte oder nach bekannten Methoden leicht herstellbare Carboxyacylie= rungsmittel einschließlich der Carboxyacylhalogenide, vorzugsweise der Chloride, Bromide oder fluoride, das heißt der Verbindungen K₆₄C(O)Cl, K₅₄C(U)Br oder R₆₄C(O)Ji¹, und Carbonsäureanhydride der formel (^₆₄C-JpO, worin R₆₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Bevorzugt wird ein Säureantiydrid. Beispiele für zum genannten Zweck geeignete Säureanhydride sind Acetanhyarid, Propionsäure= anhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Nonan= süureanhydrid, Trideeansäureanhydrid, 3tearinsäureanhydrid_:

7 0 ^; V-. / η 8 2 3

Mono-, Li- oder Trichloressigsäureanhydrid, 3-Ohlorvalerian= eäureanhydrid, 3-(2-Bromäthyl)-4>8-dimethylnonansäureanhydrid, Cyclopropanacetanhydrid, 3-Cycloheptanpropionsäureanhydrid, ^-Cyclopefetantridecansäureanhydrid, Phenylacetanhydrid, (2- oder 3-)-Phenylpropionsäureanhydrid, 13-Phenyltridecan« eäureanhydrid, Phenoxyacetanhydrid, Benzoesäureanhydrid, (o, m oder p)-Brombenzoesäureanhydrid, 2,4-(oder 3i4)-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Trifluormethylbenzoesäurean= hydrid, 2-Chlor-3-nitΓobenzόe8äureanhydrid, (o, m- oder p)-Kitrobenzoesäureanhydrid, (o, m- oder p)-Tolylsäureanhydrid, 4-Methyl-3-nitrobenzoe8äureanhydrid, 4-Octyl-benzoeoäure= anhydrid, (2,3 oder 5)-Biphenylcarb-onsäureanhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäureanhydrid, i-Isopropyl-ö-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhydrid und (1- oder 2)-Naphthoesäure= anhydrid* Pie Wahl des Anhydrids hängt vom Rest Rg. im aeylierten Produkt ab. Soll Rg. z.B. der Methylrest sein, so verwendet man Acetanhydrid. Soll Rg. der 2-Chlorbutyl= rest sein, so wird mit 3-Chlörvaleriansäureanhydrid gearbeitet.

Bedeutet Rg. Wasserstoff, so wird aus dem Rest

II

Reeder Pormylrest. Die Pormylierung erfolgt nach bekannten Methoden, z*B. indem man die Hydroxylverbindung mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure oder mit Pormylimidazol umsetzt, siehe z.B. fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S* 4 und 407 (1967) und dortiger Literaturnachweis, ferner kann man das Diol LXIII mit zwei Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Ameisensäureäthylester umsetzen.

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In der Verbindung der Formel LXIV kann Rgg auch eine Schutzgruppe wie den Benzoylrest, einen substituierten Benzoylrest, monoveresterten Phthaloylrest oder substi= tuierten oder unsubstituierten Naphthoylrest bedeuten. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden bekannte Methoden verwendet. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel Rg,OH,worin Rg₅ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der Verbindung der Formel LXIII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie z.B. Zinkchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rg-z)pO* z.B. mit Benzoesäure= anhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise verwendet man jedoch ein Acylhalogenid, z.B. eine Verbindung der Formel Kg,Cl wie Benzoylchlorid, das mit der Verbindung LXIII in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen umgesetzt wird. Die Umsetzung kann unter verschiedenen an sich bekannten Bedingungen erfolgen. Im allgemeinen wendet man milde Bedigungen an, z.B. 20 bis 60⁰C, wobei man die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium wie überschüssigem Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Berührung bringt. Das Acylie= rungsmittel wird in stochiometriseher Menge oder im Über= schuu eingesetzt.

Bezüglich Beispielen für Reagentien, die den Rest Rg, bereitstellen, wird auf vorstehende Diskussion der Acyl-dchutzgruppen verwiesen.

Das Acetal LXIV wird dann durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Heise in den Aldehyd LXV überführt, wobei man ver-

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dünnte wässirge Mineralsäuren, Essigsäure, Ameisensäure odor dergleichen verwendet. Man arbeitet mit Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Zur Umwandlung der Verbindung der iOrmel LkV in die Verbindung LXIX kann R₆₆ Wasserstoff oder eine Schutsgruppe gemäß nachstehender Definition sein. Zur wirksamen Ausnutzung des Wittig-Heagenses ist R₆₆ vorzugsweise eine Schutzgruppe. Wird eine Verbindung LXIV verwendet, in der R™ Wasserstoff bedeutet, so besteht im Zwischenprodukt LXV der Rest R₆₆ aus Wasserstoff. Soll R₆₆ eine Schutzgruppe werden, so kann die entsprechende Umwandlung ohne Schwierigkeit vor der Reaktion LXV —> IiXVl durch Umsetzung mit geeigneten Rea= gentien der nachstehend beschriebenen Art erfolgen.

Die Schutzgruppe R₆,- ist ein beliebiger Rest, der den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzt, durch die bei den folgenden Umwandlungen verwendeten Reagentien weder angegriffen wird noch gegenüber diesen so reaktionsfreudig ist wie die Hydroxylgruppe, und der anschließend in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff ersetzt werden kann.

Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydro= pyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest (s. Oorey et al., J. Am. Chem. Soc. 93. 1491 (1971)).

Als geeignet erwiesen sich (a) Carboxyacylreste im Rahmen von Rg3» das heiüt der Acetylrest, ferner der Benzoyl-, Naphthoylrest und dergleichen, (b) Schutzgruppen H₁₀ und (c) Reste der Formel -Si(G₁),, worin G₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

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Beim Ersatz der Wasserstoffatome von Hydroxylgruppen durch eine Carboxyacyl-Schutzgruppe werden bekannte Methoden angewandt. Die entsprechenden Reagentien und iteaktionsbedingungen wurden vorstehend am Beispiel von R₆₈ und der Verbindung LXIV diskutiert.

Auch für Schutzgruppen R₁₀ wurden die entsprechenden Rea= gentien und Reaktionsbedingungen bereits vorstehend geschildert.

Besteht die Schutzgruppe aus einem Silylrest der formel -Si(G₁),, so wird die Verbindung LXV ebenfalls nach bekannten Verfahren in ihr Silylderivat LXV überführt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Post "Silicones and Other Silicon Compounds," Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1949)· Diese Reagentien werden in Gegenwart einer tertiären Base wiePyridin bei Temperaturen von etwa O bis +5O⁰C angewandt. Beispiele für geeignete trisubstituierte foonochlorsilane sind Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutylsilan, Chlortriphenylsilan, Chlor-tris-(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzyl= chlorsilan. Man kann auch ein Chlorsilan zusammen mit dem entsprechenden Disilazan verwenden. Beispiele für andere, zur Herstellung von Zwischenprodukten LXV geeignete SiIy= lierungsmittel sind Pentamethylsilylamin¹, Pentaäthylsilylamin, N-Trimethylsilyldiäthylamin, 1,1,1-Triäthyl-N,N-dimethyl= silylamin, N,N-Diisopropyl-1,1,1,-tri-methylsilylamin, 1,1,1* Tributyl-N.N-dimethylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-trimethyl= silylamin, 1-Isobutyl-N,N,1,1-tetramethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsilylamin, N,N,1,1-Tetramethyl-i-

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phenylsilylamin, Ν,Ν-Diät hyl-1,1-dimethyl-i-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1-methyl-1, 1-diphenylsilylainin, Ν,Ν-Dibutyl-1,1, V triphenylsilylamin und i-lfiethyl-Ν,Ν,1,1-tetraphenylsilylamin.

Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel LXV in die Verbindung LXVI wird die Aldehydgruppe durch Wittig-Reaktion in einen Heat der üOrmel

-CH=CR₅₃-C-R₇

überführt. Zu diesem Zweck wird eine Phosphoniumsalz verwendet, das man aus einem organischen Chlorid oder Bromid der formel

f.,

CI-CH-C-R₇
Li

Br-CH-C-R₇

worin L₁, R« und R,-* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt hat. Derartige Chlor- oder Bromverbindungen sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. die bereits erwähnte DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird z.B. auf die US-PS 3 776 941 und dortigen Literaturnachweis verwiesen.

Die Verbindung LXVII wird erhalten, indem man gegebenenfalls eine Entblockierung vornimmt. Bedeutet R^ einen gehinderten

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Carboxyacylrest, so wird der Heat Rgg an der phenolischen Hydroxylgruppe bei der Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliua= hydroxid oder -carbonat in Äthanol/Wasser selektiv durch Wasserstoff ersetzt. Auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel können verwendet werden, z.B. 1,4-Dioxan, i'etra= hydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die selektive Hydrolyse wird vorzugsweise bei -15 bis 25⁰C ausgeführt. Man kann auch höhere Temperaturen verwenden, wobei jedoch die Selektivität zurückgeht.

Die Totalhydrolyse der Schutzgruppen Egg in der Verbindung LXVI erfolgt, falls Rgg einen Carboxyacylreat bedeutet, mit einem Alkalialkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Natriummethylat in Methanol bei einer Temperatur von 25 bis 50⁰C. Bedeutet R^g einen Trialkylsilyl= rest, so kann man wässrige Säure oder Base bei 25 bis 50⁰C anwenden.

Durch Williamson-Synthese wird dann die Verbindung der Formel LXVIII dargestellt. Das Phenol LXVII v/ird mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel HaI-(CHp)-COOIt₁ umgesetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung nach der Methode von Schema A zur Herstellung der 5-Oxa-PG-artigen Verbindungen, das heißt nach der Reaktion XXXV —> XXXVI.

Die Umsetzung der Verbindung LXVIII zur Verbindung der Formel LXIX erfolgt nach einer von mehreren bekannten Methoden, vergleiche die US-PS 3 711 515. Das Alken LXVIII wird zum Glycol LXIX hydroxyliert. Ein geeignetes Reagens ist Osmium= tetroxid, z.B. in Verbindung mit dem N-Methylmorpholinoxid/ Wasserstoffperoxid-Komplex (vergleiche dieser et al.,

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"Reagents for Organic Synthesis", S. 690, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967))· Sodann stehen mehrere Methoden zur Herstellung des Produkts LXX zur Verfügung. Nach einer Methode wird das Glycol in einen Bis-alkan= sulfonsäureester überführt, der anschließend in bekannter Weise zur Verbindung LXX hydrolysiert wird (siehe z.B. DOS 1 936 676, Derwent tfarmdoc No. 6862R). Eine weitere Methode geht über ein Diformiat unter Formolyse des GIy=: cols (siehe die US-PS 3 711 515).

Eine weitere Methode verläuft Über einen cyclischen Ortho= ester. In diesem Fall wird das Glycol LXIX mit einem Ortho= ester der Formel

OR₇₅

R₇₄-C-OR₇₅ OR₇₅

umgesetzt, worin R~. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreat mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substi= tuiert sein kann, und R₇₅ den Methyl- oder Äthylrest bedeuten. Man erhält dabei einen cyclischen Orthoester der .Formel

RoeO

,-CH₂ ^ "> 0- (CH₂) - C 0OR χ

-P.-R7

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worin g, R₁, R53· Rgg» ^74» ^75» ^L-j ^{und K}7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen« DiV Umsetzung verläuft glatt im Temperaturbereich von -50 bis +100⁰C. Aus Zweckmäßigkeit sgriinddn werden Temperaturen von 0 bis +5O⁰C im allgemeinen bevorzugt. Man arbeitet mit 1,5 bis 10 Moläqui= valenten des Orthoesters und einem sauren Katalysator. Die Katalysatormenge beträgt gewöhnlich einen kleinen Bruchteil des Glycolgewichts, z.B. etwa 1$. Typische Katalysatoren sind Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweiae in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Äthylacetat oder Di= äthyläther. Sie ist im allgemeinen nach wenigen Minuten beendet und wird zweckmäßig diinnschichtenchromatographisch verfolgt (Diinnschichtenchromatographie an basischen SiIi= kagelplatten).

Die als Reagentien verwendeten Orthoester sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. S. M. McElvain et al., J. Am-r Chem. Soc. 64, 1925 (1942), wobei man vom entsprechenden Nitril ausgeht. Beispiele für geeignete Orthoester sind Trimethyl-orthoformiat, Triäthylorthoacetat, Triäthyl-orthopropionat, Trimethyl-orthobutyrat, Trimethyl-ortuovalerat, Trimethyl-orthooctanoat, Trimethyl= orthophenylacetat und Trimethyl-ortho (2,4-dichlorphenyl)-acetat. Bevorzugt werden Orthoester, in welchen IU, einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Der obige cyclische Orthoester wird dann mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt, wobei man einen Dioldiester der Formel

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R_eeO

OCHO

0-(CH₂J-COORi

C-R₇

Il Li

erhält, worin g, R₁, R~, Rc,, ] angegebene Bedeutung besitzen.

und

die vorstehend

Unter wasserfreier Ameisensäure wird Ameisensäure mit nicht mehr ale 0,5$ Wasser verstanden. Die Reaktion wird mit überschüssiger Ameisensäure ausgeführt, die als Reaktionslösungs· mittel dienen kann. Auch andere Lösungsmittel können vorhanden sein wie z.B. Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyl« äther,/gewöhnlich in'liengen von nicht mehr als 20 Volumen-^ der Ameisensäure. Ferner können organische iiäureanhydride vorliegen, z.B. Acetanhydrid, oder Alkylorthoester, z.B. Orthoameieensäuretrlmethylester, die als Trocknungsmittel für die Ameisensäure dienen. Die Umsetzung läuft in einem breiten Temperaturbereich ab, sie wird jedoch zweckmäßig bei etwa 20 bis 3O⁰C ausgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 10 Minuten beendet.

Schließlich wird der Diolester nach bekannten Methoden in das Produkt LXX Überführt, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in alkoholischem Medium. Beispiele für geeignete Basen sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Na= trium- oder Kaliumalkoxide einschließlich Methylate oder Xthylate. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in überschüssigen Solvely-e-ereae^ne^ β·Β· Methanol oder Äthanol. Der Tem peraturbereich liegt bei -50 bis 100⁰U. Die zur Beendigung

7O9£05/OB2.3

der Umsetzung erforderliche Zeit hängt vom Rest R₇. und der Base ab. Mit Alkalicarbonaten benötigt man wenige Minuten, wenn R₇. Wasserstoff bedeutet, jedoch mehrere Stunden, wenn R₇. zum Beispiel der Äthylrest ist.

Dauert die Solvolyse zu lang oder werden die Bedingungen zu streng, so wird häufig die Estergruppe R₁ entfernt, Sie läßt sich jedoch leicht nach bekannten Methoden wieder einführen, wobei auf die nachstehende Beschreibung verwiesen wird.

Die Verbindung der Formel LXXI wird aus der Verbindung LXX hergestellt, indem man zunächst die C-15-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe oxidiert. Mit Vorteil verwendet man hierfür in bekannter Weise 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,3-benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid (vergleiche Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., S. 215, 637 und 731). Dann wird die Verbindung LXXI aus der 15-Oxoverbindung gebildet, indem man die Wasserstoffatome der C-9- und C-11-Hydroxyl= gruppen durch Schutzgruppen Rgc ersetzt. Dabei wird nach bekannten Methoden gearbeitet, siehe z.B. Fierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Company, Rockford, 111. (1968) und die vorstehende Beschreibung in Verbindung mit der Einführung von Schutzgruppen ~ü-\q· Die zur obigen Umsetzung erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar, siehe Post, "Silicones and Other Silicone Compounds," Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949).

Sodann wird die Verbindung der Formel LXXII aus der Verbindung LXXI nach dem Verfahren von Schema A, XXII —» XXIII, und folgenderHydrolyse der SiIy!gruppen hergestellt. Die

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Hydrolyse der Silylgruppen erfolgt z.B. mit verdünnter wässriger Essigsäure in einem mit Yiasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol (in zur Bildung eines homogenen Keaktionagemischs ausreichender Menge). Bei 25 C ist die Hydrolyse gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden beendet. Sie erfolgt zweckmäßig in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon.

Die Verbindung der Formel LXXIII wird aus der Verbindung LXXII durch allfällige Trennung der 15-Epimeren erhalten. Geeignete Trennverfahren wurden bereits vorstehend beschrieben (z.B. Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie).

Schema G zeigt Verfahrensstufen, nach welchen das Bicyclo= hexen LXXVI zunächst in ein Oxetan LXXVII mit voll entwikkelter Seitenkette, z.B. der Formel

Z₃(CHa)-COOR₆₉

und schließlich in die Verbindung LXXXIV überführt wird. In Schema U bedeutet Rgq Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R~_o Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen SiIyI= rest der Formel (G₁),Si-.

Zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXXVI in die Verbindung LXXVII verwendet man einen Aldehyd der Formel

Z₃-(CHa)₉-COOR₆₉

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worin Z₅ und R^g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Entsprechende Aldehyde stehen zur Verfugung oder sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. die Verbindung

^ CHg - CH₂ - COOC₂H₅.

Die Bedingungen dieser Umsetzung sind im wesentlichen mit den entsprechenden Stufen von Schema B (das heißt LXI —^ LXII) identisch. Die Herstellung der Verbindung LXXXI erfolgt dann analog den entsprechenden Verfahrenestufen von Schema B (das heißt LXII —» LXVI), wobei die Umsetzung von LXXVII nach LXXVIII vorzugsweise katalytisch erfolgt.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel LXXXI in die Verbindung LXXXIV erfolgt dann in ähnlicher Weise, wobei man die gleichen oder ähnliche Reagentien und Reaktionsbediungungen wie in den entsprechenden Stufen von Schema B anwendet.

Schema D liefert ein Verfahren zur Umwandlung eines nach Schema B oder Schema C erhaltenen PG-artigen Zwischenprodukts XCI in die entsprechende 16-phenoxy-PG-artige Verbindung XCIV.

Die Verbindung der Formel XCII wird aus der Verbindung XCI durch Spaltung der 13,14-trans-Doppelbindung hergestellt, was zweckmäßig durch Ozonolyse geschieht. Die Ozonolyse erfolgt, indem man trockenen Sauerstoff, der etwa 3# Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung XCI und einem geeigneten nicht-reaktionsfähigen Verdünnungsmittel leitet.

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Mit Erfolgt wird η-Hexan verwendet. Das Ozon wird nach bekannten Methoden erzeugt, siehe z.B. Pieser, et al., "Reagcnte for Organic Synthesis," John Y/iley and Üon3, Inc. (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden aufrechterhalten, bis sich die Reaktion als beendet erweist, z.B. bei der Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Bromlösung in Essigsäure nicht mehr rasch entfärbt.

Die Verbindung der Formel XCIII wird sodann aus der Verbindung XCII erhalten durch Blockierung mit einem Rest Rg₅ und Umsetzung mit einem Phosphonat der Formel

worin R-ic» L₁* Ϊ und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Phosphonate dieser Formel können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Ihre Herstellung und die entsprechenden Reaktionsbedingungen der Wittig-Reaktion sind im Begleittext zu Schema A beschrieben. Die Verbindung XCIV wird sodann aus der Verbindung XCIII hergestellt, indem man die 15-Oxogruppe in einen Rest H₁ überführt, wobei man die vorstehend, insbecondere in Verbindung mit Schema α beschriebenen Methoden anwendet.

Das Schema D kann auch zur Einführung anderer Reste R~ in die Verbindung XCII dienen, wenn man mit dem entsprechenden Phosphonat arbeitet.

Schema E liefert ein Verfahren, nach welchem das 14-halogen-PGPo^-artige Zwiochenprodukt der Formel Cl zur 14-IIalogen-PGD-Verbindung CIX, 14-Halogen-9-deoxy-9,10-didehydro-PGD-

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Verbindung CX oder 14-Halogen-9-deoxy-PGD-Verbindung CXV umgesetzt wird·

Die Verbindung der Formel CII wird aus der Verbindung CI durch Cycloalkylboronisierung erhalten, falls R₅ Wasserstoff bedeutet. Die bicyclische Verbindung der Formel CII wird erhalten, wenn man die Verbindung CI mit einem schwachen stö'chiometrischen Überschuß einer Alkylboronsäure umsetzt. Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig durch Silikagel-Dünnechichtenchromatographie verfolgt und die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter kräftigem Rühren bei Rückflußtemperatur. Das bevorzugte Verdünnungsmittel ist Methylenchlorid, jedoch können auch andere geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden. Die Verbindung CII wird sodann veräthert, wobei der Wasserstoff der freien Hydroxylgruppe im Rest M* durch eine Schutzgruppe R₁Q ersetzt wird. Hierzu verwendet man mit Vorteil die vorstehend beschriebene! Verfahren. Dann wird die Verbindung der Fonnel CIV, die der Verbindung CI entspricht, wenn Rc Methyl bedeutet, aus der Verbindung CIII durch Decycloboronisierung gewonnen. 2u diesem Zweck wird ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natrium-, Lithiumoder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung CIII mit einem zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische geeigneten mit V/asser mischbaren Verdünnungsmittel (z.B. Methanol oder Äthanol) vereinigt, worauf die resultierende Lösung mit verdünntem wässrigem Wasserstoffperoxid behandelt wird. Dann wird die Verbindung CIX aus der Verbindung CIV nach einer von zwei Methoden dargestellt.

Bei der ersten Methode wird die Verbindung CIV selektiv am C-11 oxidiert, z.B. mit Jones-Reagens. Um eine hohe Selektivität zu erzielen, erfolgt die Reaktion zweckmäßig zwischen -20 und -6O⁰C. Beaonders bevorzugt werden Reaktionstemperaturen zwischen -55 und -40⁰C. Nach Trennung

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des Produktsgemischs erhält man das reine PGD-artige Zwischenprodukt CXI.

Im zweiten Verfahren wird die Verbindung CIV zunächst an der C-1l-Hydroxylgruppe selektiv silyliert, wobei man zweckmäßig Silylgruppen der Formel -Si-(G₁), anwendet. Bezüglich selektiver Monosilylierungsverfahren wird auf die US-PS 3 822 303» DOS 2259195 (Derwent Farmdoc OPI 36457U-B) oder Nl-PS 7214142 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B) verwiesen. Dann wird die silylierte Verbindung CV in den C-9-Ather CVI umgewandelt, wobei das Wasserstoffatom der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe H₁₀ ersetzt wird. Anschlieüend wird der C-11-Silylrest nach vorstehend beschriebenen Methoden hydrolysiert, dann wird die resultierende 11-Hydroxylverbindung CVII auf obige Weise oxidiert, wobei man die 11-Oxoverbindung CVIII erhält.

Die Verbindung CIX wird aus der 11-Oxoverbindung CVIII durch Ersatz der Schutzgruppen R₁₀ durch Wasserstoff erhalten, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Schema 15 liefert ferner ein Verfahren zur Umwandlung der 14-halogen-PGD-artigen Verbindungen CIX oder CXI in 14-Halogen-9-deoxy-9,10-didehydro-PGD-Verbindungen CX bezw. CXII und in die 14-Halogen-9-deoxy-PGD-Verbindung CXV.

Die Verbindung CX bezw. CXII wird aus der Verbindung CIX bezw. CXI durch mild sauer katalysierte Dehydratisierung gewonnen. Zu diesem Zweck verwendet man organische säuren wie Essigsäure, irifluoressigsäure, Zitronensäure, üxal= säure oder p-Toluolsulfonaäure. Geeignet sind Verdiinnungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol oder Wasser. Vorzugsweise arbeitet man mit einen Verdünnungsmittel, das

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ein homogenes Reaktionsgemiach ergibt. Die Dehydratisierung erfolgt rasch bei Temperaturen zwischen Kaumtemperatür und 40⁰C. Man kann auch die Verbindung CIX bezw. CXI in einer Säule mit mit Säure gewaschenem Silikagel stehen lassen, wobei die .Dehydratisierung gewöhnlich nach 1 bis 5 Tagen erfolgt. Die Verbindung der .Formel CXIII wird aus der Verbindung CXII durch Reduktion gewonnen. Hierbei werden selektiv die endocyclische Doppelbindung und die 11-Oxogruppe zur 11-Hydroxylgruppe reduziert, wobei die seitenkettenständige Doppelbindung unberührt bleibt. Man verwendet für diesen Zweck ein Alkalimetallborhydrid, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid in wässrig-alkoholischer Lösung. Die Reduktion erfolgt bei etwa -20⁰C, sie ist gewöhnlich nach wenigen Minuten beendet. Die Verbindung der ionael CXJV wird sodann nach einer von zwei Methoden hergestellt.

Man kann die Verbindung der Formel CXII auch durch selektive katalytische Hydrierung der endocyclischen Doppelbindung

PYTV

in die Verbindung überführen. Diese Umwandlung erfolgt selektiv ohne Einfluü auf die seitenkettenständige Doppelbindung. Man verwendet zu diesem Zweck 5 bis 1Ο'/ί Palladium- oder RhodiuDikatalysator auf Kohle, Tonerde oder einem anderen geeigneten Träger. Die Umsetzung erfolgt in jedem beliebigen organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, Methanol, Äthanol oder Diäthyläther, bei Temperaturen zwischen -30 und 50⁰C und Drucken von Normal- oder Überdruck.

Die Verbindung der Formel CXIV wird auch aus der Verbindung CXIII durch eine Oxidation erhalten, wie sie am Beispiel CIV —^ CXI beschrieben wurde. Man verwendet für diesen Zweck ein Oxidationsmittel wie z.B. Jones-Reagens (angesäuerte Chromsäure, siehe Journal of the Chemical Society 39 (1946)). fcan arbeitet mit einem schwachen stöchiometri-

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rchen Überschuß über die zur Oxidation der sekundären Hy= droxylgruppe der Verbindung CXIII erforderliche Menge. Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton, ferner sind Keaktionstemperaturen von höchstens etwa O⁰C geeignet. Die bevorzugten Heaktionsteiaperaturen liegen im Bereich von -10 bis -50 C. Ein zu diesem Zweck besonders brauchbares Reagens ist Collins-Reagens (Chrom-trioxid in Pyridin, vergleiche J. C. Cpllins, et al., Tetrahedron Letters 3363 (1968)). Al3 Verdünnungsmittel ist Methylenchlorid geeignet, bevorzugt werden Reaktionstemperaturen unter 30⁰C und insbesondere von -10 bis +10⁰C. Die Oxidation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach mehreren Minuten beendet. Das reine Produkt wird in konventioneller Weise isoliert, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Beispiele für weitere zu obiger Umsetzung geeignete Oxidationsmittel sind Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75, 422 (1953)) und tert-Butylchromat in Pyridin (Biological Chemistry Journal, 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid und Pyridin in Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 39, 5505 (1967)) und Gemische aus Dicyclo= hexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 87, 5661 (1965))·

Die Verbindung der Formel CXV entsteht aus der Verbindung CXIV durch Hydrolyse der Schutzgruppen R₁Qi die auf vorstehend beschriebene Weise ausgeführt wird.

Schema F liefert ein Verfahren zur Umsetzung einer Verbindung der Formel CXXI (bekannt oder auf vorliegende «veise hergestellt) zur entsprechenden 14-Halogen-PGi¹- oder 11-Deoxy-14-halogen-PGF-artigen Verbindung CXXVI.

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Die Verbindung der Formel CXXII wird aus dor Verbindung CXXI durch selektive Oxidation der Hydroxylgruppe am C-15 hergestellt. Die Oxidation erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. unter Verwendung von 2,3-£ichlor-5»6-dicyanbenzochinoni aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid, vergleiche Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Y/iley and Sons, New York, N.Y. S 215, 637 und 731.

Die Verbindung der Formel CXXIII entsteht aus der Verbindung CXXII durch Schutz der freien Hydroxylgruppen mit Schutzgruppen Rq. Man verwendet die vorstehend beschriebenen Methoden zur Herstellung dieser Acylderivate. Gegebenenfalls können auch Silylgruppen -Si(G₁), anstelle der Acyl-Schutzgruppen eingeführt werden. Schließlich kann der Schutz auch entfallen, insbesondere wenn Rc und Rg von M₁ in der Formel CXXVI beide aus Wasserstoff bestehen.

Die Verbindung der Formel CXXIV wird aus der Verbindung CXXIII durch 14-Halogenierung hergestellt. Me Halogenierung erfolgt nach einer von mehreren bekannten Lethoden) z.B. wie nach Schema A die 14-Halogenverbindung aus der Verbindung XXII. · Ein für diese Umsetzung besonders geeignetes Reagens ist Sulfurylchlorid. Die Produktgemische werden nach konventionellen Methoden zerlegt. Sodann wird die Verbindung CXXV au3 der Verbindung CXXIV durch Überführung der 15-Oxogruppe in einen Rest M₁ gewonnen, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet. Die Verbindung CXXVI wird aus der Verbindung CXXV durch Entfernung allfällig vorhandener Acyl- oder Silylschutzgruppen gewonnen, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Schema G liefert ein Verfahren zur Umwandlung von 14-Halogen-PGA-artigen Verbindungen in die entsprechenden 14-Halogen-11-

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deoxy-PGE-artigen Verbindungen CXLII oder CXlVI.

Die Verbindung der .Formel CXLII entsteht aus der Verbindung CXLI durch selektive katalytische Hydrierung der endocyc= lischen Doppelbindung. Diese Hydrierung ist selektiv ohne Einfluß auf die seitenkettenständige Doppelbindung. Alan verwendet 5 bis 10$ Palladium- oder Rhodiumkatalysatoren auf Kohle, Tonerde oder einem anderen geeigneten Träger. Die Umsetzung erfolgt in jedem beliebigen organischen Lösungsmittel, z.B. in Äthylacetat, Methanol, Äthanol oder Diäthyläther, bei Temperaturen von -30 bis +50⁰C und Drucken von Normaldruck oder darüber, jedoch weniger als mehreren Atmosphären.

Die Verbindung der Formel CXLIII wird aus der Verbindung CXLI durch Ersatz der Wasserstoffatome von freien Hydroxyl= gruppen durch Schutzgruppen R₅₁ gebildet.

Diese Schutzgruppen verhindern einen Angriff der Hydroxyl= gruppe durch nachfolgend verwendete Reagentien, insbesondere das Reagens zur Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxo= gruppe. Die Schutzgruppe i3t in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff .ersetzbar. Für obigen Zweck geeignete Schutzgruppen R₅₁ sind Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest, ein Rest der Formel

-C(R₁.,) (OR₁₂J-CH(R₁₅) (R₁₄),

worin Ri^i ^i?» ^13 ^un<* ^14 ^^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,oder ein Silylrest der Formel -Si(G₁),, worin Greinen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den

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Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest cit 7 bis 12 Kohlenetoff atomen bedeutet.

Die Reaktionen von Schema G umfassen den Ersatz der Hydroxyl= wasserstoffatome durch eine Schutzgruppe R^₁* der nach bekannten Methoden ausgeführt wird. Auch die spätere Hydrolyse der Schutzgruppen R₃₁ erfolgt nach bekannten Methoden.

Ist die Schutzgruppe ein Rest der Formel -C(R₁₁)(OR₁₂J-CH(R₁₃)(R₁₄),

so besteht das betreffende Reagens aus einem Vinylether, z.B. Ieobutylvinyläther oder einem Vinyläther der formel

C(R₁₁)(OR₁₂)=C(R₁₃)(R₁₄),

oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung, z.B. aus i-Cyclohexen-i-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese, et al., Journal of the American Chemical Society 89» 3366 (1967)· Me Reaktionsbedingungen bei der Umsetzung mit diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie vorstehend für Dihydropyran beschrieben.

])ie Hydrolyse der Schutzgruppen R^₁ erfolgt nach bekannten Methoden. Silylgruppen werden nach bekannten Verfahren zur Umwandlung von Silyläthern und Silylestern in Alkohole und Carbonsäuren entfernt, siehe Pierce, loc. cit., insbesondere S. 447· &in geeignetes Reaktionsmedium besteht aus einem Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgeraischo ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren

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organischen Verdünnungemittels. Durch Zusatz einer kataly= tischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die Kydrolysenzeit wird teilweise von der Temperatur bestimmt. Mit einem Gemisch auc Wasser und Methanol bei 25°C reichen einige Stunden gewöhnlich aus. Bei O⁰C benötigt man mehrere Tage.

Zur Hydrolyse der verschiedenen anderen Schutzgruppen R^₁ v/erden mild saure Bedingungen angewandt.

Die Verbindung der Formel CXlIV wird aus der Verbindung CXlIII durch Reduktion erhalten, wobei selektiv die ringständige Doppelbindung und die C-9-Oxogruppe reduziert werden ohne Beeinflussung der seitenkettenständigen Doppelbindung. Man verwendet zu diesem Zweck ein Alkalimetallbor= hydrid, z.B. Natrium-, Kalium- oder lithiumborhydrid in wässriger lösung. Die Umsetzung ist bei etwa -20⁰C in wenigen Minuten beendet.

Die Verbindung der Formel CXlV entsteht aus der Verbindung CXlIV mit einem Oxidationsmittel wie z.B. Jones-Reagens (angesäuerte Chromsäure, siehe Journal of the Chemical Society 39 (1946)). Man verwendet einen schwachen stöchio-= metrischen Überschuß über die zur Oxidation einer einzigen Hydroxylgruppe erforderliche Menge, als Verdünnungsmittel ist Aceton geeignet. ü,an sollte Reakticnstemperaturen von höchstens etwa O⁰C verwenden, bevorzugte Temperaturen liegen im Bereich von -10 bis -50⁰C. Ein zu obigem Zweck besonders geeignetes Reagens ist Collins-Reagens (Chromtrioxid in Pyridin, siehe J. C. Collins, et al., Tetrahedron letters 3363 (1968)). In diesem Fall eignet sich läeth^lenchlorid als Verdünnungsmittel, die Reaktionstemperaturen liegen vorzugs-

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weise unterhalb 3O⁰C und insbesondere im Bereich von -10 bie +1O⁰C. Die Oxidation verläuft rasch und ist nach wenigen Minuten beendet. Die Verbindung der Formel CXLV kann dann in konventioneller Vveise isoliert werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Beispiele für weitere Oxidationsmittel, die bei obiger Umsetzung geeignet sind, sind Silbercarbonat auf Gelite (Che= mical Communications 1102 (1969))» Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75» 422 (1953) und Tetrahedron Letters, 18, 1351 (1962)), tert-Butylchromat in Pyridin (Biological Chemical Journal, 84» 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid und Pyridin in Dimethylsulfoxid (Journal of the Americal Chemical Society 89, 5505 (1967)) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 87, 5661 (1965)).

Die Verbindung der Formel CXVl wird sod_ann aus der Verbindung CXLV durch Hydrolyse der Schutsgruppen H,.. gewonnen.

Aus der 14-Halogen-H-deoxy-PGE-artigen Verbindung CXLVI erhält man nach den Methoden von Schema A die entsprechenden 14-Halogen-11-deoxy-PGF^ - oder PGF^-artigen Verbindungen.

Schema H liefert ein Verfahren zur Umwandlung eines auf vorstehende Weise erhaltenen 14-Halogen-PGi\Y - oder 14-Ha= logen-11-deoxy-PGU¹Cy-artigen Ausgangsmaterials in die entsprechenden 14-Halogen-PGiä- oder 14-Haio£en-11-deoxy-PGJiartigen Verbindungen, wobei man sämtliche Wasserstoffatome von nicht-tertiären Hydroxylgruppen mit Ausnahme der C-9-

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Hydroxylgruppe der Verbindung CLI selektiv silyliert.

Die Verbindung der Formel CLII wird aus der Verbindung CLI durch selektive Silylierung der nicht-tertiären Hydro= xylgruppen gebildet. Lüan verwendet Silylreste der Formel -Si(G₁),, worin G einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, wobei die einzelnen Reste G₁ gleich oder verschieden sein können. Derartige Reagentien und ihre Verwendung sind bekannt.

Zur selektiven Silylierung gemäß Schema H werden bekannte Methoden zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäure= derivate verwendet, siehe z.B. die US-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B) und NL-PS 7 214 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B).

Beispiele für Reste -Si(G₁K sind der Trimethylsilyl-, Di= metbyl(tert-butyl)silyl-, Dimethylphenylsilyl- und Methyl= diphenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und substituierte Phenylreste sind vorstehend aufgeführt.

Die Verbindung der Formel CLIII entsteht aus der Verbindung CLII durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe, wobei man bekannte Reagentien und Oxidationsverfahren anwendet. Z.B. wird mit Erfolg Jones-Reagens in vorstehend beschriebener Weise angewandt.

Die Verbindung der Formel CLIV entsteht aus der Verbindung CLIII durch Hydrolyse der Silylgruppen. Die Hydrolyse er-

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folgt nach bekannten Methoden, z.B. mit Ytesaer oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen einea mit Waceer mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden bei 25⁰G beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasatmos= phäre wie z.B. in Stickstoff oder Argon ausgeführt.

Die Verfahren von Schema H können auch dazu dienen, 13»14— Didehydro-POrF-Y - oder 2-Decarboxy-2-hydΓOxymethyl-13,14-didehydro-PGFq' -artige Produkte in die entsprechenden PGE-artigen Produkte umzuwandeln. In diesem Fall bedeutet Y₁ die Gruppierung -C=C- anstelle von-CH=C(HaI)-.

Schema J liefert ein Verfahren zur Umwandlung der vorstehend beschriebenen 14-Halogenverbindungen in die entsprechenden 13»1?-Didehydro-PG-artigen Verbindungen.

Die Umwandlung von Schema J (CLXI —? CLXII) besteht aus einer Dehydrohalogenierung. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsforra verwendet man als Reaktionsverdünnungsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid oder einem ähnlich aprotischen Lösungsmittel und Methanol im Volumenverhältnis 5:1 bis 10:1. Dann wird eine starke organische Baae, z.B. Kaliumt-butylat oder Natriummethylat zugesetzt, worauf man die Reaktion au Ende laufen läßt, was gewöhnlich nach etwa Stunden erfolgt ist. Zweckmäßig verwendet man Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 25⁰C.

Bei der Anwendung dieser Dehydrohalogenierung auf 14-Helogen-PGE-, 14-Halogen-KrA- oder 14-Halogen-PGD-artige Verbindungen finden unerwünschte Deaydratisierungen und/oder Doppelbindungs-Wanderungen statt. Vorzugsweise werden daher diese Dehydro= halogenierungen en PGF-artigen Reaktionsteilnehmern ausge-

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führt, worauf man die entsprechenden 13» 14-Didehydro-PGi¹-artigen Verbindungen auf vorstehend beschriebene Weise in die 13,H-Didehydro-PGE~, -PGA- oder -PGD-Produkte überführt. Nach diesem bevorzugten Verfahren wird somit die 14-Halogen-PGP-Verbindung nacheinander in die 13,14-De= dehydro-PGi?-Verbindung und sodann in die 13,14-Didehydro-PGE- oder -PGA- oder -PGD-Verbindung umgewandelt.

Die Dehydrohalogenierung gemäß Schema J kann auch an einer 2-Decarboxy-2-hydroxymeth;/l~14-halogen-PG-Verbindung ausgeführt werden, wobei man da3 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-PG-Produkt erhält. Auch hier dienen die vorstehend beschriebenen Maßnahmen zur Vermeidung unerwünschter Dehydratisierung und/oder Doppelbindungswanderung.

Schema K liefert ein Verfahren, y/onach man gemäß den vorangehenden Schemata erhaltene PG-artige Zwischenprodukte in die erfindungsgemäßen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13i14-didehydro-PG-Verbindungen überführen kann.

Die Umwandlung CXXI —* CXXII erfolgt durch Reduktion der Carbonsäure oder ihres Esters mit bekannten Reagentien zur Reduktion von Carbonsäuren zu den entsprechenden primären Alkoholen. Handelt es sich bei der Verbindung CXXI um eine Säure oder einen Ester, so erfolgt die Reduktion mit Li= thiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.

Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Diäthyläther, Tetrahydro= furan, Dimethoxyäthan oder ähnliche organische Lösungsmittel, Die Reaktion erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen von etwa -78 bis 100⁰C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 50⁰C. Besteht die Verbindung CXXI aue einer Säure, so kann man auch Reduktionsmittel wie Diboran verwenden, falls die Reduktion

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einer Doppelbindung dem nicht entgegen steht*

Besitzt die Verbindung CXXI eine Carboxylgruppe am Cyclo= pentanring, so wird diese bei obiger Reduktion zum Alkohol reduziert. Die Herstellung einer Verbindung der Formel CXXII erfordert in diesem Fall also die Oxidation der so erzeugten Hydroxylgruppe zur 9-Oxogruppe. Zweckmäßig wird in einem derartigen Fall zunächst die Carbonylgruppe geschützt, indem man sie in ein Oxim, Äthylenketal oder ähnliches Derivat überführt, ehe die Reduktion der Carbonsäure versucht wird. Anachlieüend wird die Carbonylschutzgruppe entfernt, wobei man das Produkt CXXII erhält. Die Einführung und Entfernung der Carbonyl-Schutzgruppen erfolgt nach bekannten Methoden.

Auch kann man eine 13,14-Didehydro-PGF-artige Verbindung der Formel CXXI zunächst in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-PGF-Verbindung und dann in eine 2-Decarboxy-Z-hydroxymethyl-^iH-didehydro-PGE-, -PGA-, -PGD-, -9-deoxy-PGD- oder -9,10-didehydro-9-deoxy-PGD-Verbindung überführen, wobei mgn den Verfahren der vorangehenden Schemata zur Umwandlung von PGF-Verbindungen in PG-Verbindungen mit den verschiedenen Cyclopentanringstrukturen folgt. Ferner kann man die betreffende 13» H-Didehydro-11-deoxy-PGF-Verbindung CXXI in eine 13, H-Didehydro-^-decarboxy^-hydroxymethyl-11-deoxy-PGF-Verbindung und dann in die 2-Decarboxy-2-hydro= xymethyl-13, H-didehydro-11-deoxy-PGE- oder -11-deoxy-PGF_ß-CXXII überführen.

In einem weiteren Verfahren wird das 2-Decarboxy-2-hydroxy= methyl-13»H-didehydro-PGÜ-artige Produkt aus dem 2-Decarb= oxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-PGF-Ausgangsmaterial hergestellt, indem man zunächst am C-1, C-11 und C-15 (falle Rc Wasserstoff bedeutet) selektiv silyliert, dann oxidiert

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und die 3ilylgruppen hydrolysiert. Hierzu werden bekannte Methoden angewandt.

Schema 1 liefert ein Verfahren zur Umwandlung des Lactola CXXXI gemäß Schema A in die verschiedenen erfindungsgemäüen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13> 14-didehydro~PG-artigen Produkte. Die Verbindung CXXXII wird aus der Verbindung CXXXI durch Wittig-Alkylierung hergestellt (siehe Schema A, Herstellung der Verbindung XXXIII, wobei man im vorliegenden Pail ein Wittig-Reagens aus dem entsprechenden (^J-Tetra= hydropyranyloxyniethylalkyl)-triphen^)aö^3phoniuEibromid anstelle von (ίο -Carboxyalkyljtriphenylphosphoniumbromid verwendet). Bei der Herstellung von PGP- oder 11-2eoxy-PGP-artigen Produkten kann auch und wird vorzugsweise ein (ω Hydroxymethylalkyl)triphenylphosphoniumbromid zur Wittig-Alkylierung verwendet. Sodann wird die PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung CXXXIV durch Oxidation aus der PGP-artigen Verbindung CXXXIII gewonnen, wobei man ζ.ΰ. Jonesoder Collins-Reagens verwendet (siehe oben). Dann wird die Verbindung der Pormel CXXXV, worin M₁Q

bedeutet, aus der Verbindung CXXXIV hergestellt durch Keduktion der ringständigen Carbonylgruppe und Trennung der 9-Hydroxy-e'pimeren (siehe vorstehend beschriebene Methoden), Hydrolyse der Schutzgruppen und allfällige Trennung von C-15· Epimergemischen. Die Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung der Epimeren erfolgt nach den vorstehend beschriebenen Methoden. Man kann auch die Verbindung der Pormel CXXXV aus der Verbindung CXXXII oder CXXXIII erhalten, indem man die Schutzgruppen hydrolysiert und C-15-Epimergemische trennt. Bann wird die Verbindung CXXXVI aus der Verbindung

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CXXXV, worin M₁Q II und H_Q die Hydroxylgruppe bedeuten, durch saure Dehydratisierung unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt.

Die verschiedenen 2-Decarboxy-2-hydroxyIαethyl-K-halogen-PG-artigen Verbindungen der formel GXXXV können auch zu 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13»14-didehydro-PG-artigen Produkten dehydrohalogeniert werden, insbesondere wenn M₁Q nicht (j bedeutet.

Die Reaktionen von Schema M stellen ein weiteres Verfahren zur Umwandlung von 2-Decarboxy-2-hydroxymethyi-13>14-dide= hydro-PGPcy' -artigen Verbindungen CXXXVII in die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxyInethyl-13, 14-didehydro~PGF-,-9-deoxy-PGD- oder -9»10-didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Produkte dar. Diese Umwandlungen folgen dem Verfahren von Schema E zur Herateilung der entsprechenden Carbonsäuren.

Die Verbindung der Formel CXXXVIII entsteht aus der Verbindung CXXXVII nach Schema E, siehe CI —> CIV. Dann wird die Verbindung CXXXIX aus der Verbindung CXXXVIII entsprechend der Reaktion CIV —* CIX gebildet. Die Verbindung der Formel CZE entsteht analog der Umsetzung CIX —>■ CX. Schließlich wird die Verbindung der Formel CXLVIII aus der Verbindung CXXXIX analog der Reaktion CXI —» CXV gebildet.

Bei sämtlichen vorstehenden Reaktionen werden die Produkte in konventioneller «eise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. mit Hilfe einer durch Dünnschichtenchromatographie verfolgten öilikagelchromato= graphie die Produkte der einzelnen Stufen der obigen Sehe= mata von den entsprechenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen abgetrennt.

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Die verschiedenen hydroxylgruppenhaltigen PG-artigen Produkte können gegebenenfalls carboxyacyliert werden. Die Reaktionszeit hängt bei der Carboxyacylierung von Faktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und dem verwendeten tertiären Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin wendet man bei 25⁰C eine Reaktionszeit von 6 bis 24 Stunden an.

Das c'arboxyacylierte Produkt wird nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthylather extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Extrakt durch Eindunsten isoliert. Es wird nach konventionellen Verfahren gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektrßn wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektro= photometer Varian A-60, A-60D oder T-60 an Deutοrochloroform= lösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feld= abwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 110B oder einem Gaschromatograph/Massenspektro= nfter LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden die Irimethylsilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der

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Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchromato= graphie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/E3sigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasaer 90:20:50; 100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. ,Biol. Chen. 241, 257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch iso= merer Hexene verstanden.

Unter der Silikagelchromatographie werden die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäü Dünnscbichtenchroiato= gramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen /jk_J wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.

Beispiel 1 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphon= -

säuredimethylester (C₅H₅)-CH₂~C(OH₅J₂- C(O)-CH₂-.P(O)-(OCH₃J₂

A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei O⁰C unter Kühlung (Eis/ldethanolbad) 625 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Zu der resultierenden Lösung werden unter Kühlung 46,5 ml Isobuttersäure zugetropft. Das Gemisch wird dann 90 Minuten bei O⁰C gerührt und auf -15⁰C abgekühlt. Dann werden unter Kühren 60 ml Benzylchlorid mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daii die Heaktionstemperatur unterhalb -5⁰C bleibt. Pas resultierende Gemisch wird dann 4 Stunden bei Bäumtemperatür

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gerührt, anschließend wird mit Diäthyläther und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und der huckstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält dabei die 2,2-Dimethyl-3-phenyl= propionsäure.

B. Ein Gemisch aus 48 g des Produkts gemäß Teil A und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, anschließend wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, wobei letzte Spuren Thionylchlorid entfernt werden. Bei der Destillation des Rückstands werden 48,2 g 2,2-Dimetbyl-3-pbenyl~propionyl= Chlorid erhalten.

C. Zu einer Lösung von 63 g Methylphosphonsäuredimethyl= ester in 600 ml Tetrahydrofuran, die sich bei -75⁰C unter Stickstoff befindet, werden unter führen 312 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 55⁰C bleibt. 10 Alinuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil B und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -60⁰G bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann 2 Stunden bei -75⁰C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei die Hauptmenge dee Tetrahydrofurans entfernt wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Me= thylenchlorid (Volumenverhältnis 3ί1) und einer kalten verdünnten Natriumbicarbonatlöeung geschüttelt. Die organische

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-JB-S ■ '

Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird aus Diäthyl= äther kristallisiert. Dabei werden 54 g der Titelverbindung vom F. 43 bis 50⁰C erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Benzylchlorids durch substituierte Benzylchloride der Formel

worin T Fluor, Chlor, den Trifluonnethylrest, einen Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1,2 oder 3 bedeuten, unter der Haßgabe, daiä nicht mehr als zwei iieste T von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren ISaügabe, daß die einzelnen Keste T gleich oder verschieden sein können, so erhält man die entsprechenden 3, 3--Dimethyl-2-oxo-4-(öu btituiert-phenyl)butylphosphonsäuredimethyl= ester. Beispielsweise wird auf diese Weise das Dimethyl-3»3-äimethyl-2-oxo-4-(p-fluorphenyl)-butylphosphonat erhalten*

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der Isobuttersäure in Teil A durch Propionsäure, so erhält man den 3-Methyl-2-oxo-4-phenylbutyl= pboephonsäuredimethylester. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung der obigen substituierten Benzylchloride anstelle von Benzylchlorid und von Propion«= säure anstelle der Isobuttersäure die verschiedenen Di=

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ttethyl~3--methyl-2-oxo-4-(äu%tituiert-phenyl)butylphosphonac£ mit entsprechender Phenylsubstitution.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz der Isobuttersüure durch üssigaäure den 2-üxo-4-phenylbutylphoaphonsäuredimethyle3ter. Verwendet man Essigsäure in Kombination mit den verschiedenen vorstehenden substituierten Benzylehloriden, so erhält man bei Wiederholung von Beispiel 1 die verschiedenen Dimethyl~2-oxo-4-(substi= tuiert-phenyl)butylphosphonate mit entsprechender Phenyl= substitution.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit 2,2-Mfluoressigsäure anstelle der Isobuttersäure, so erhält man den 3»3-Difluor-2-oxo~4-phenylbutylphosphonsäuredimethyl= ester. Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung von 2,2-Difluoressigsäure in Verbindung mit den obigen substituierten Benzylchloriden die entsprechenden DiBiethyl-3,3-difluor-2-oxo-4-(sust~ituiert-phenyl) butyl= phosphonate erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz der Isobuttersäure durch 2-U¹IuOTeSSIgsäure, so erhält man den 3-Pluor-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredime= thylester. Mit 2-Pluoressigsäure und den verschiedenen vorstehend erwähnten substituierten Benzylchloriden werden die entsprechenden Dimethyl-3-fluor-2-oxo-4-(substil?uiert-phenyl)¹' butylphosphonate gebildet*

Beispiel 2 Triphenylphosphoniumsalz der 2,2-Difluor-5-brompentansäure Br(CgH₅),P-(CH₂),-CP₂-COOH.

A. 50,4 g Furancarbonsäuremethylester werden in 180 ml Methanol gelöst. Dann werden 1 g 5^ Palladium/Kohle zugesetzt. Das Gemisch wird bei 1 bi3 3 Atmosphären hydriert

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und nach 45 Stunden sind 0,79 Mol Wasserstoff verbraucht. Das schwarze Gemisch wird durch Celite filtriert, wobei Reaktionskolben und Filter mit 50 ml Methanol gewaschen werden. Beim Einengen de3 Filtrats bei vermindertem Druck und 40 bis 45⁰O Badtemperatur werden 51 g eines gelben Öls erhalten, das dann destilliert wird unter Auffangen der bei 32 bis 35°C siedenden fraktion. Dabei erhält man 46,7 g Tetrahydrofurancarbonsäuremethylester.

B. Durch 50 ml Acetanhydrid wird unter Kühlung wasserfreie Bromwasserstoffsäure hindurchgeleitet, bis das spezifische Gewicht 1,3 beträgt. Dieses Reagens wird dann zu 25 g des Reaktionsprodukts gemäß Stufe A unter Kühlen und Rühren und Ausschluß von feuchtigkeit zugegeben. Dann wird noch 15 Minuten im Eiswasserbad gerührt, anschließend wird das Gemisch überNacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Gemisch auf 600 g gestoßenes üis und Waseer unter Rühren gegossen, dann wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 38 g eines bäj.ßgelben Öls erhalten werden. Dieses ergibt bei der folgenden Destillation im Hochvakuum 31,6 g 2-Acetoxy-5-brompentan= eäuremethylester.

C. Zu einer Lösung von 60 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 200 ml Methanol werden 100 ml Methanol zugesetzt, das vor der Zugabe mit Bromwa3serstoffsäure bei 0° bis zum spezifischen Gewicht 1,3 gesättigt worden war. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und 35⁰C Badtemperatur eingeengt, worauf 400 eil Toluol zugesetzt werden. Das Lösungsmittel wird erneut abgedunstet, der Rückstand wird in 2 1 Äthylacetat gelöst, die Lösung

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wird mit 5/ί iger wässriger Natriumhydroxidlösung und Natrium-= Chloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 45⁰C erhält man 42 g eines Öle, das bei der Destillation im Hochvakuum 28,8 g 2-Hydroxy-5-brompentansäur$methylester ergibt.

D. Zu einer Lösung von 34»4 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 400 ml Aceton werden unter Kühren und Kühlung 75 ml Jones-Reagens (26,73 g Chromtrioxid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Waseer auf 100 ml verdünnt) nit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 40 C bleibt. Die Umsetzung ist n_ach etwa 20 Minuten beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden gerührt, anschließend v/erden langsam unter Rühren im Verlauf von 30 Aüinuten 150 ml Isopropylalkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,8 1 Wasser verdünnt und mit 2,4 1 Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem -üruck erhält man 30,8 g eines blaügelben üls, welches den 2-Oxo-5-brom= pentansäuremethylester enthält. Dieses 01 wird in den folgenden Stufen ohne weitere Reinigung verwendet.

E. Unter Ausschluß von Feuchtigkeit werden in Stickstoff-

atmosphäre 195 ml MoFg.BF₇ (Mathey, et al., Tet. Lett. 27» 2965; 1971) in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt. Dann wird eine Lösung von 30,8 g des Reaktionoprodukts gemäiS Stufe D in 40 ml Methylenchlorid unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -35 und -45⁰C gehalten. Dann wird noch eine Stunde im Trockeneis/Acetonbad gerührt, anschließend wird das

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Kühlbad entfernt und daß Reaktionsgemisch töird mit 200 ml iäethylenchlorid und 4OO ml Yiasser verdünnt. Organische und wässrige Phase werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Kethylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylen= Chloridextrakte werden mit 250 ml Wasser, 250 ml 50$ iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung, 250 ml gesättigter Na= triumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der filtration und dem Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 3111 g eines dunkelbraunen Öls, das bei der Destillation im Hochvakuum 14 g 2,2-Bifluor-5-brompen= tansäuremethylester ergibt.

F. 28 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil E werden in 175 ml wässriger Bromwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,71) 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Jtieaktionsgeinisch in einen Eisbad abgekühlt und mit 1300 ml Di= äthyläther verdünnt. Organische und wässrige Phase werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diäthyläther ex= trahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, und die wässrigen Lösungen werden mit 4OO ml Äther rückgewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man 27»7 g eines blaßgelben Öls aus 2,2-Difluor~5-brompentansäure erhält, die in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

G. Bin Gemisch aus 15,2 g des Reaktionsprodukts gemäfl Teil P, 80 ml Acetonitril und 22 g Triphenylphosphin wird unter Rühren 30 Stunden am Kückfluu erhitat. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 110⁰C erhitzt, mit I6O ml Toluol verdünnt und langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei 12 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 24 Stunden bei 5⁰C gelagert. Der entstandene Niederschlag wird gesam-

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melt, mit 50 ml Toluol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Dabei erhält man 20,9 g der Titelverbindung.

Beispiel 3 (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid.

Ein Gemisch aus 63»6 g 7-Bromheptansäure, 80 g Triphenyl= phosphin und 30 ml Acetonitril wird 68 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann werden 200 ml Acetonitril abdestilliert. Die zurückbleibende lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, dann v/erden 30 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden stehengelassen, dabei scheidet sich ein Peststoff ab, der abfiltriert wird. Man erholt auf diese Weise 134,1 g der Titelverbindung vom F. 185 bis 187°C.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz der 7-Bromheptansäure durch 3-Brompropionsäure, 4-Brombuttersäure, 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure, so erhält nan die entsprechenden (^ -Carboxyalkyl)triphenyl= phosphoniujnbromide.

Beispiel 4 3'X -Benzoyloxy-5^<:5C-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-l-T)ctenyl)-1 ^f-c/el ο pen= tanessigsäure-y-lacton (3-Keton der Formel XXIIIi R = η-Butyl, R₁₆ = Benzoyloxy, R, und R₄ voZ L₁ = Methyl, X₁ = trans-CH=C(Cl)-). Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 24>3 g Thalliumäthylat in 125 ml trokkenem Benzol wird in einem Eisbad abgekühlt, dann wird eine Lösung von 25., 3 g 3» 3-Dimethyl-2-oxoheptylphosphonsäuredi= methylester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingeepült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5°C gerührt, dann

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werden 21,1 g kristallines 3^ -Benzoyloxy-5^ -hydroxy-2ß_ carboxaldehyd-1 °( -cyclopentanessigsäure-'y-lacton rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 entsteht. Anschließend werden 6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird in ein Becherglas mit 600 ml Diäthyl= äther überführt. Dann erfolgt Zusatz von Celite und 500 ml Wasser, anschließend werden 30 ml (etwa 33 g) gesättigte Kaliumjodidlösung zugesetzt. Das Gemisch, das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thalliumjodid enthält, wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Celiteschicht filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Dann wird das resultierende Gemisch über Magne= siumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 33,6 g eines Öls erhält, das an 600 g in 20?£ Äthylacetat in Cyclonexan gepacktem üilikagel chromatogra= phiert wird. Beim iluieren mit 2 1 20$, 2 1 25# und 4 1 30$ Äthylacetat in Oyclohexan erhält man unter Auffangen von SOOml-Fraktionen 20,3 g Rohprodukt, das beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläther in Pentan (2:1) das 3^- Benzoyloxy-5 <V -hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-dimet hyl-trans-1-octenyl)-1^V -cyclopentanessigsäure- f-lacton ergibt.

Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3c(-Benzoyl= oxy~2ß_carboxaldehyd-5qf -hydroxy-1 <Y-cyclopentanessigsäurelacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g 2-0x0-3,3-dimethylheptanphosphonsäuredimetnylester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zugibt. Las resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser ver-

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teilt, die organische Phase wirdeingeengt. Ihr Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysolve B (1:1).

B. Eine Lösung von 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Dioxan wird mit 9,7 g N-Cnlorsuccinimid versetzt und 6 Tage gerührt. Dann wird die resultierende Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Na= triumchloridlösung und einer Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem viskosen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol an oilikagcl chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), dabei erhält man das reine 3^'-Benzyl oxy-5 ^c<f-hydroxy-2ß-( 1, 2-dichlor-3-0X0-4,4~dimethyloctyl)-1Y-cyclopentanessigsäure- ^-lac= ton (als Isomerengemisch). Die so erhaltenen Dichloride werden mit 20 ml Pyridin verdünnt und 4 1/2 Stunden

auf 100 C erhitzt. Die resultierende Lösung wird mit Di= äthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das dabei erhaltene Gemisch v/ird getrocknet und an Silikagel chroma= tographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1)· Dabei erhält man 0,765 g reines Produkt, NMR-Absorptionen bei 0,85, 1,22, 1,0-1,9, 1,9-3,5, 4,8-5,1, 5,35, 6,28, 7,2-7,6 und 7,8-8,1S . Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 432, 396, 376, 378, 254 und 256.

Man kann auch 0,190 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 5 ml trockenem Pyridin bei O⁰C mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid behandeln. Die Reaktion wird 5 Stunden ablaufen gelassen, dann werden weitere 0,667 g SuIfuryl= Chlorid und 5 ml Pyridin zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird noch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die

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resultierende dunkle Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter Phosphorsäure und Natriumbicarbonat= lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt..Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter JCluieren mit Hexan und -^thylacetat (9:1)· Man erhält ein reines Produkt, das mit dem Produkt gemäß dem vorangehenden Abschnitt identisch ist.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 3^V-BCnZOyIoXy-S °f-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 ^V-cyclopentanessigsäure-"p-lactons durch 5 Y -Hydroxy-2ßcarboxaldehyd-fot-cyclopentanessigsaure-^-lacton, so erhält man das 5°i-Hydroxy-2ß-_v(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1<Y -cyclopentanessigsäure- ^-lacton.

Ferner erhält m_an nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz des 2-Oxo-3,3-dimethylheptylphosphonsäuredimethyl= esters durch eines der beschriebenen Dimethylphosphonate die entsprechenden 3°^-Benzoyloxy-5Pf-hydroxy-1'V-cyclopen= taneesigsäure- ^-lactone oder 5Qf-Hydroxy-1 ^-cyclopentan= essigsäure-^-lactone mit einem 2ü-(2-Chlor-3-oxo-trans-1-alkenyl)-Substituenten, der gegebenenfalls wie folgt substituiert ist:

4,4-Difluorhexenyli 4,4-Difluorheptenyl, 4,4-Difluoroctenyl, 4,4-Difluornonenyl, 4»4-Difluordecenyl, 4-Fluorhexenyl, 4-Fluorheptenyl, 4-Fluoroctenyl, 4-i'luornonenyl, 4-Fluor= decenyl, 4»4-Dimethylhexenyl, 4,4-Dimethylheptenyl, 4»4-Dimethylnonenyl, 4»4-Mmethyldecenyl, 4-Methylhexenyl, 4-Methylheptenyl, 4-Methyloctenyl, 4-Methylnonenyl, 4-Eethyl= decenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, 5-Phenylpentenyl, 5-(m-l'rifluormethylphenyl)-pentenyl, 5-(m-Fluorphenyl)-pentenyl, 5-(m-Chlorphenyl)-pentenyl, 5-

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(p-Trifluonnethylphenyl)-pentenyl, 5-(p-i"luorphenyl)-pentenyl, 5-(p-Chlorpheny.l)-pent enyl, 4-Methyl-5-phenyl= pentenyl, 4-Methyl-5-(m-trifluormethylphenylj^-^iei;¹^!*- 5-(in-f luo rphenyl)-pent enyl, 4-Methyl-5-(p~trif luorinethyl= phenyl)-pentenyl, 4-iiethyl-5-(p-fluorphenyl )-pentenyl, 4-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4,4-Dimethyl-5-(ratrifluormethylphenyl)-pentenyl, 4T4-Dimetbyl-5-(m-fluor= phenyl)-pentenyl, 4r4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl, 4,4-Dimethyl-5-(p-trifluormethyl~phenyl)-pentenyl, 4,4-Dime thyl-5- (p-fluo rphenyl) -pentenyl, 4,4-Einie thyl-5- (pchlorphenyl)-pentenyl, 4-i^lluor-5-phenylpentenyl, 4-i?luor-5-(m-trifluonnethylphenyl)-pentenyl, 4-ΐΊυθΓ-5-(Εΐ-Γluor= phenyl)-pentenyl, 4-i¹luor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl, 4-

f luo rphenyl) -pent enyl, 4-J¹IuOr-S- (p-chlo rphenyl) -pentenyl, 4,4-Difluor-5-phenyl-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(m-trifluor= methylphenyl)-pentenyl, 4,4-Dlfluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl, 4,4--öifluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(p-1rifluormethylphenyl)-pent enyl, 4,4-Difluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl, 4,4-Difluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl, 4-Phenoxybutenyl, 4-T^rifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-(n-l⁽¹luorphenoxy)-butenyl, 4-(m-Chlorphenoxy)-butenyl, 4-(p-Trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-(p-J)'luor= phenoxy)-butenyl, 4-(p-Chlorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-phenoxy-butenyl, 4-Methyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-bute= nyl, 4-Methyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(mchlorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl, 4-Methyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl, 4, 4-33imethyl-4-phenoxybutenyl, 4, 4-Dimethyl-4-("trif luormethylphenoxy)-butenyl, 4, 4-Di= methyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(m- ₄

chlorphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(p-trifluormethyl= phenoxy)-butenyl, 4»4-Dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl,

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4»4-Dimethyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl oder dergleichen.

Die vorliegend beschriebenen PGi¹ <γ-, PGjS-, PGF^- und PGA-Analogen werden aus dem 3-Keton der Formel XXIII hergestellt, dessen C-3-Stellung im Cyclopentanring durch einen Benzoyloxyrest substituiert ist (Beispiel 4)· Zwischen= produkte zur Herstellung von 11-Deoxy-PGFc/ -, 11-Deoxy-PGE- und 11-Deoxy-PGFy-artigen Verbindungen sind diejenigen 3-Ketone der Formel XXIII, die nach dem Verfahren von Beispiel 4 erhalten werden, jedoch unter Verwendung eines Ausgangsmaterials XXI, das ein 3-unsubstituiertes Lacton ist, das heißt unter Verwendung von 59(-Hydroxy^ß-carboxaldehyd-1 QZ-cyclopentanessigsäure-T-lacton. Dabei erhält man 5<X-Hydroxy-1<3{ -cyclopentanessigsäure- "p-lactone mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen 2Q-Seitenketten, die in gleicher Weise wie die 3^cY"'^Benzoy^loxy⁼ Verbindungen in den Verfahren der folgenden Beispiele zur Herstellung von 11-De ο Xy-PGFc₄/ -» -PGE- und -PGP_ß-artigen Verbindungen dienen, die den dort beschriebenen PGf¹ <y -, PGE- und PGFß-Verbindungen entsprechen.

Beispiel 5 3c^-Benzoyloxy-5o4 -hydroxy~2ß-£~2-chlor-(3R)-3-hydroxy-4, 4-dimethyl-:trans-1-octenyJL7-1c3C cyclopentanessigsäure- ^"-lacton (Formel XXIII: R, und R₄ von L₁ = Methyl,

H OH,

R₇ = n-.- Butyl, R-jg = Benzoyloxy, Y₁ = tfcans-CH=C(Cl)) oder dessen (33)-Hydroxy-Epimer.

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0,92 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2,1 g wasserfreiem Zinkchlorid in 45 ml Äthylenglycoldimethyläther unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -18⁰C abgekühlt. Dann v/ird eine lösung von 0,76 g

-Benzoyloxy-5 ^-hydroxy-2ü-(2~chlor-3-oxo-4,4-dimethyltrans-i-octenylJ-icV-cyclopentanessigsäure-'p -lacton (Herstellung siehe Beispiel 4) in 12 ml Äthylenglycoldimethyl= äther im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Sodann wird noch 24 Stunden bei -2O⁰C gerührt, dann werden vorsichtig 40 nil Wasser zugesetzt. Las Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, das an 12 g Silikagel chroma= tographiert wird unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (3:1). Dabei wird die epimer reine Titelverbindung erhalten.

Das 3R-Epimer zeigt UV-Absorption ^ max. bei 229,5 nm. (t 13 550). Peaks im llassenspektrum bei 337, 336, 335, 217, 216, 215, 214 und 213· NMR-Absorptionen in CDCl₅ bei 0,85, 0,90, 0,80-1,0, 1,0-1,5, 1,9-3,0, 3,0-3,6, 4,0, 4,7-5,5, 5,65, 7,2-7,7 und 7,8-8,2<S .

Das 35-Epiner zeigt NMR-Absorptionen in CDCl, bei 0,86, 0,90, 0,8-1,0, 1,0-1,5, 2,1-3,0, 3,0-3,8, 4,0, 7,1-7,7 und 7,8 -

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des als Ausgangsmaterial verwendeten 3^C¥-Benzoyl= oxy-5 ctf-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-! «V-cyclopentanessigsäure-y-lactone durch die an-

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deren 3qi'-Benzoy.loxy-5⁰i-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trane-1-alkenyl bezw. subatituiert-alkenyl)-iY-cyclopentaneesigsäure· 1* -lactone, so erhält can die entsprechenden (3S)- oder (3S)-Hyd roxy-Produkte.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5» jedoch unter Ersatz des 3°( -Benzoyloxy-5^ -hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1 Q' -cyclopentanessigsäure-^-Iac= tons durch die im Anschluß an .Beispiel 4 beschriebenen 5<^- Hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trans-1-alkenyl- oder substituiertalkenyl)-1 cy'-cyclopentanessigsäure-^-lactone, so erhält man die entsprechenden (3R)- oder (3S)-Hydroxy-Produkte. So erhält man z.B. die obigen 3^ -Benzoyloxy-5 of -hydroxy- oder 5^ -Hydroxy-1 oi-cyclopentanesaigsäure-Tp-lactone , bei welchen die 2ß-Seitenkette in (3R)- oder (3S)-iOrm aus einem der folgenden Reste besteht:

2-ChloΓ-3-hydroxy-trans-1-hexenyl_f 2-ChloΓ-3-hydroxy-trans-1-heptenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-nonenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-decenyl, 2-Chlor-3-hyd roxy-4-me t hyl-t rans-1-oc tenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-fluor-trans-1-octenyl_f 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-trans-1-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-ChlοΓ-3-hydroxy-5-(m-chlorp henyl)-1 rans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4»4-dimethyl-5-phenyl-trans-1-pentenyl,

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2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chior-3-hydroxy-4, 4-dimethyl-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4, 4-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-trans-1-pentenyl,

2-Chlor-3-hyd roxy-4»4-difluor-5-(p-fluorphenyl)-tranB-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hy droxy-4»4-difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-1-butenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethy1-4-phenoxy-trans-1-butenyl,

2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(p-fluoLTphenoxy)-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-t rans -1 - but enyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-1-butenyl oder dergleichen.

Beispiel 7 3^ -Benzoyloxy-5 <^'-hydroxy-2e-/?-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-1 «V-cyclo= pentanessigsäure-'p-lacton (formel XXlII wie in Beispiel 6, Me jedoch

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CH₃ \)H ).

Vergleiche Schema A. |

Eine lösung von 18 g 3°i-Benzoyloxy-5'°(-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trans-1-octenyl)-1 °(-cyclopentanessigsäure-'Y'-lacton in 89O ml trockenem Benzol wird in Stickstoffatmosphäre auf 9⁰C abgekühlt. Im Verlauf von 4 Minuten wird dem resultierenden Gemisch eine Toluollösung von Trimethylaluminium (60 ml) zugesetzt, dann wird das Gemisch 1 1/2 stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt und anschließend auf 10⁰C abgekühlt. Sodann werden langsam 370 ml einer gesättigten Ammonium= Chloridlösung mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bleibt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, der *'ilterkuchen wird mit dem Äthylacetat/Wasser-Lösungsmittel gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Roh= produkt eingeengt, das an 1 kg mit 105S Äthylaceiat und Skel= lysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 10 bis I65S Äthylacetat in Skellysolve B (18 1) und 285S Äthylacetat in Skellysolve B (8 1) erhält man das reine (3R)-Epimer gemäß Titel.

Wird die beschriebene chromatographische Trennung weggelassen, so erhält man bei der Alkylierung mit Trimethylalumi= nium das (3RS)-Epimerengemisch in hoher Ausbeute.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7t jedoch unter . Ersatz des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Chlor-3-oxo=

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lactone durch eines der im Anschluß an Beispiel 4 beschrie benen Lactone, so erhält man die¹^k hl ο r-3-hy d ro xyr ^erbindungen von Beispiel 5 entsprechenden 2-Chlor-3-hydroxy-3-methyl-Produkte.

Beispiel 8 3^ ,5 o(-Dihydroxy-2ß-/Z-chlor-(3S)-3-hydroxy-4,4-dimethyi-trans-1-octeny_l7-1⁽¥ -cyclopentane acetaldehyd-^-lactol-Bis-tetrahydropyranyl= äther (Formel XXVI: R₅ und R₄ von L. Methyl, Uf- =

H OTHP,

R™ = η-Butyl, R^₈ = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y₁ = trans-CH»C(Cl)-J.und dessen (3R)-Epiiner. Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 100 mg des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 5 in 20 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 30 mg Kaliumcarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die chromatographische Analyse das Ende der Solvolyse anzeigt (etwa 12 Stunden). -Uie Lösung wird dann mit tJiswasser verdünnt und mit kalter verdünnter Phosphorsäure neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chro= matographiert unter filuieren mit Hexan und Äthylacetat (3:2). Dabei werden 40 mg des deacylierten Lactone erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92, 0,95, 1,1-1,6, 2,0-3,3, 4,02, 4,8-5,2, 5,57 und 5,66& .

B. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil

A in 25 ml Methylenchlorid (das 1,2 ml Dihydropyran und 1,2 mg

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einer gesättigten Lösung von Pyridin in Methylenchlorid enthält) wird bei Raumtemperatur eine Stunde stehen gelassen. Dann werden weitere 1,2 ml Mhydropyran zugegeben und man läßt 36 Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,371 g eines ÖIk erhält, das aus dem Bis-tetrahydropyranyllacton entsprechend dem in Teil A dargestellten Lacton besteht. NMR-Absorptionen bei 0,6-1,05, 1,05-1,4, 1,4-1,9, 1,9-3,0, 3,0-4,3, 4,0, 4,3-5,2 und 5,48<£ .

C. Eine lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 10 ml Toluol wird auf -70⁰C abgekühlt, dann werden 10 ml

Diisobutylaluminiumhydrid (1,64 Millimol) in Toluol (1O ml) langsam zugegeben. Das Beaktionsgemisch wird bei -7O⁰C so lang gerührt, bis die dünnschichtenchromatographi-8che Analyse das Ende der Reduktion anzeigt (etwa 10 Minuten). Dann wird das Kühlbad entfernt, worauf 9 ml eines 3s1- Gemischs aus Tetrahydrofuran und Wasser langsam zugesetzt werden. Unter Rühren wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelaasen, dann wird durch eine Zellstoffschicht filtriert. Der filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man 0,40 g der Titelverbindung erhält; NMR-Abeorpticmen bei 0,7-1,05, 1,05-1,35, 1,35-1,9, 1,9-2,8, 2,8-4,2, 4,00 und 5,60<S .

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 werden die im Anschluß an die Beispiele 5 und 7 beschriebenen 3^-BCnZOyIoXy-S-hydroxy- oder 5-Hydroxy«lactone in die entsprechenden f-Lactole Überführt.

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Nach dem Verfahren von Beispiel 8 erhält man aus den (3S)-Ausgangsniateriali

(1) 3<¥ , 5⁽V-I>ihydroxy-2ß-/2"-chloΓ-(3S)-3-hydroxy-4,4-äimethyl-trans-1-octenyl7-1 qf-cyclopentanessigsäure-f'-lac= ton, NllR-Absorptionen bei 0,92, 1,1-1,7, 1.8-3,2, 3,2-3,5» 4|0, 4,8-5,2 und 5,66^. Das Ma ssen Spektrum zeigt Peaks bei 312, 233, 232, 231, 216 und 215.

(2) 3<V , 5tf-:Dihydroxy-2ß-/2"~chlor-(3S)-3-bydroxy-4,4-dimethyl-tran6-1-octenyl7-1 Qf -cyclopentane β sigsäure- ylacton-Bis-tetrahydropyranyläther, NlfiR-Absorptionen bei 0,6-1,05, 1,05-1,4, 1,4-2,0, 2,0-3,0, 3,0-4,4, 4,00, 4,4-5,7 und 5,48<£ .

(3) 3<* ,5^cY-Dihydroxy-2ß-/?-cblor-(3S)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl7-1 oi-cyclopentanacetalde'ayd-'^/Y*- lactol-Bis-tetrauydropyracyläther, NMR-Absorptionen bei 0,6-1,1, 1,35-1,85, 1,85-3,0, 3,2-4,3, 4,00, 4,3-5,1 und 5,53<S.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 bei Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an die Beispiele 5 und 7 beschriebenen Lactone, in welchen R-g Wasserstoff bedeutet, die entsprechenden 5'Y-Hydroxy-1 of -cyclopentanacetaldehyd-'p-lactol-Bis-tetrahydropyranyläther.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 bei Verwendung der im Anschluß an die Beispiele 5 und 7 beschriebenen Lactole, in welchen R^g den Benzoyloxyrest bedeutet, die entsprechenden 3^ ,5 9(-Dihydroxy-1 Qf-cyclo= pent anacetaldehyd-]- -Iac tol-Bis-tetrahydropyranylät her.

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Beispiel 10 5-Oxa-IA-chlor-PGi¹.,^ -methylester-11,15-

Bie-(tetrahydropyrany.L)-äther (Formel XXXVI: g = 1, R, und R. von L. = Wasserstoff, Mg =

\>thp.

R₁ = Methyl, R„ = η-Butyl, R.q = Tetrahydro= pyranyloxy, Y* = trans-CH=G(Cl)-) oder dessen 15-Epimer.
Vergleiche Schema A.

/ XXXII A. Ein Gemisch aus 6,3 g de3 Lactol-Ausgangsmaterials von

Beispiel 9 und 50 ml 95?5 igeia Äthanol wird bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt (Zugabe im Verlauf von einer Minute). Das resultierende Gemisch wird dann 10 tiinuten bei 0⁰C gerührt und danach mit 10 ml Wasser, 250 ml ^Athylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriuinchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei verminderten Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,4,5,6-pentanor-14- -11,15-üis-tetrahydropyranyläther erbält.

B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von 5»8 g des Reaktionsprodukts geiuäß Teil A in 30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird noch 5 Minuten bei O⁰C gerührt, dann werden 5 ml Ortho-4-brombuttersäuretrimethylester zugegeben, tan rührt noch 2 Stunden bei O⁰C und weitere 16 Stunden bei etwa 25°C Sann werden 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kaiium-tert-

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butylat zugesetzt. Das resultierende Gemisch v/ird 20 Stunden gerührt- Ein Teil des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther/Methylenchlorid (3:1) geschüttelt. Dieorganische Phase v/ird mit Wasser und gesättigter Natriumchlo = ridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in 6 ml Methanol von O O gelöst und mit 15 mi kaltem Wasser versetzt, das 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält. Dann v/ird das resultierende Gemisch 5 Minuten bei O⁰C gerührt und mit 200 ml Diüthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natrumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die Titelverbindungen erhält.

C. Der Ortho-4-brombuttersäuretriinethylester v/ird wie folgt dargestellt (siehe 3. M. McEldian, et al., Journal of the American Chemical Society 64, 1825 (1942)JS Ein Gemisch aus 74 g 4-Brcinbutyronitril, 21 ml Methanol und 150 ml Diäthyi= äther v/ird bei O⁰O unter Rühren mit 40 g Bromwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird dann noch 4 Stunden bei O⁰C gerührt, dann werden 100 ml Hexan zugesetzt. Das ausgefällte Iminoester-hydrobromid v/ird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyläther in Hexan (1:1) gewaschen. Das Iminoestersalz wird dann in 250 ml Diäthyläther unter Rühren bei etwa 25°G 24 Stunden mit 150 ml Methanol und 25 ml Orthoameisensäure= methyle3ter umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 10⁰O abgekühlt und die organische Lösung v/ird vom entstandenen Ammoniumbroinid befreit. Dann werden 100 ml Di=

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äthyläther zugegeben, die resultierende Lösung wird sofort und schnell tat einer eiskalten Lösung gewaschen, die aus 20 g Kaliumcarbonat und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung zubereitet worden war. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit 3 Tropfen Pyridin versetzt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung bei vermindertem Druck eingeengt, mit 150 ml Benzol verdünnt und erneut eingeengt. Der Rückstand*¹¹* destilliert, dabei erhält man den Ortho-4-broinbutt ersäuret rime thyl ester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, TeilC, jedoch mit 5-Brompentansäurenitril oder 6-Bromhexansäurenitril, so erhält man die 'i'rimethylester der Ortho-5-brompentan= säure bezw. 0rtho~6-bromhexansäure.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem entsprechenden (3S)-Lacton, so wird das entsprechende 15-epi-14-Chlor-PGP^ -Produkt erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit einem der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so erhält man das entsprechende S-Oxa-IA-chlor-PGF..^ -Pro= dukt. Ist die C-3-3tellung am Cyclopentanring des Lactols unsubstiturert (H-«a bedeutet Wasserstoff), so ist das betreffende 11-DeOXy-PG^₁q/-Produkt in C-11-Stellung nicht veräthert. Weist die C-3-Stellung der Seitenkette eine Methoxygruppe auf, so besitzt das betreffende 3-Oxa-14-ChIOr-PGP₁^ -Produkt keine Tetrahydropyranyläthergruppe in C-15-Stellung.

Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 10 bei

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Verwendung der Trimethylester der Ortho-5-Brompentansäure oder Ortho-6-Bromhexansäure die entsprechenden 5-Oxa-14-chlor-PGF..^ -Produkte, worin g die Zahl "2 bezw. 3 bedeutet. Analog erhält man mit den verschiedenen im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen die jeweils entsprechenden 2a-homo- oder 2a,2b-dihoao-Produkte.

Beispiel 12 cis-4, 5-Mdehydro-i 4-CbIOr-PG-P₁ . -1 1,15-bis-(tetrahydropyranylether formel XXXIII: g = 1, η = 2, R₂= Wasserstoff, R₃ und R. von L- = Wasserstoff, Mg =

H OTHP,

R₁ = Y/asserstoff, R₇ = η-Butyl, R _Q = Tetra= hydropyranyloxy, Y₁ = ti-ans-CH=C(ül)-). Vergleiche Schema A.

A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphos= phoniumchlorid in 150 al l'etrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt. Zur Suspension werden 69,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz einer Lösung von 10 g 3ol »5o£- Dibydroxy-2ß-/2-chlor-(3S)-3-h^'droxy-trans-octenyl7-1c/ -cyclopentanacetaldehyd-")f*-lactol-bis-( tetrahydro pyranyl)-äther in 90 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf 25°C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methl&nchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Dieser Trockenrückstand wird dann an Silikagel chro= natographiert unter Eluieren mit Cyclohexan und Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchro=

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jnatogramm das reine Produkt der Formel XXVII enthalten, v;crden vereinigt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in 20 ml drofuran wird mit 50 ml 66$ iger wässriger Essigsäure bei etwa 57°C während 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Bas resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Der resultierende Hückstand v/ird an SiIi= kagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6:1). Indem man die gemäß Dünnschichtenchromao= gramm das reine Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt und einengt erhält man das fc-Iactol der Formel XXVlII.

C 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser werden su 6,8 ml 2n-Natriumhydroxidlösung zugetropft, wobei ein Niederschlag auo Silberoxid entsteht. Zu dem in einem Eiswasserbad befindlichen Niederschlag wird 1 g des £ -Lactols gemäß Teil B in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtcnchromatogramra in Chloroform und Methanol 9:1) werden Verunreinigungen abfiltriert und das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird in einem Eisbed abgekühlt und mit 10j5 iger Kaliuiabisulf atlösung auf einen pH-Wert von weniger als 2 angesäuert. Dann wird das wässrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei Ean das Lacton der Formel XXIX erhält.

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D. Das gemäß !Teil C erhaltene lacton XKIX wird dann nach dein Verfahren von Beispiel 8, Teil B in den Bis-tetrahydro= pyranyläther überführt.

E. Dann wird die Verbindung der Formel XXX gemäß Teil D nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C zum $ -Lactol-bistetrahydropyranyläther reduziert.

P. 106 g 5-Carboxypropyltriphenylpho3phoniumbromid (hergestellt durch i8-8tündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluß, mit anschlieseender Reinigung) werden zu Natriummethylaulfinylcarbanid, hergestellt aus 2,08 g Natriumhydrid (57# ig) und 30 ml Dimethyleulfoxid, zugegeben. Daa resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol gemäß Teil E und 20 ml Dime= thylsulfoxid vereinigt, dann wird das Gemisch über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kalium= bioulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phaaen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phaaen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen» getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und isomeren Hexanen (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des (3S)-Ausgangsmaterials durch die entsprechende (3R)-Verbindung, so erhält man das entsprechende 15-epi-,γ -Produkt.

Wiederholt man ferner da» Verfahren von Beispiel 12, jedoch

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unter Ersatz des 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid8 durch 4-Carboxybutyltriphenylpho3phoniuinbroiaid oder 5-Carb= oxypentyltriphenylphosphoniumbromid, oo erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel XXXIIl, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12 mit anderen Lactolen XXVI, so werden die entsprechenden cio-4,5-Dide= hydro-14-ChIOr-PGP₁ qj - oder -11 -deoxy-PGP-j <y -Produkte erhalten.

Beiepiel 13 14-Chlor-16,le-dimethyl-PGPg^-methylester-11,15-Bis-tetrahydropyranyläther (Formel XXXIII: g = 1, η « 1, R, und R. von L₁ = Methyl, M₆ =

H OTHP,

R₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff, R~ = n-Butyl, R₁Q = Tetrahydropyranyloxy, Y₁ = trans-CH=C(Cl)-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.

A. 0,40 g Natriumhydrid (57% ig in Mineralöl) in 20 ml JDi= methylsulfoxid werden zu 1,82 g 4-Carboxybutyltriphenyl= phosphoniumbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei 20⁰C gerührt. Dann wird eine Lösung von 0,39 g der Titelverbindung gemäß Beispiel 8 in 10 ml Toluol zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Benzol verdünnt wird. Dann werden langsam 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugesetzt, wobei die Reaktion bei oder unterhalb 10⁰C gehalten wird. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und

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50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, vereinigt, getrocknet und eingeengt. Beim Einengen erhält man einen halbkristallinen Rückstand, der an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit 20$ Äthylacetat in η-Hexan. Dabei erhält man 0,241 g der freien Säure gemäß Titel, NMK-Absorptionen bei 0,65-1,1, 1,1-1,4, 1,4-1,8, 1,8-2,6, 2,8-4,4, 4,05, 4,4-4,8, 5,2-5,75 und 6,0-6,<j£ .

B. Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 15 ml Diäthylätber wird mit Diazomethan verestert, wobei man einen stöchiometriechen Oberschuß an Diazomethan verwendet. Der rohe Methylester wird an 100 g mit 2$ Ace to n/Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 12^ Aceton in MethylenChlorid erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit dem (3R)-Lactol, so erhält man den betreffenden ^-epi-H-Chlor-FGF₂Of -methylester-i 1,15-bis-tetrahydropyranyläther, NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-1,4, 1,4-1,8, 1,8-2,55, 3,15-4,2, 3,66, 4,05, 4,5-4,8, 5,2-5,8 und 5,6<f.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit 5-Carboxypentyltriphenylpho8phoniumbromid oder 6-Carboxyhexyl= triphenylphosphoniumbromid anstelle des 4-Carboxybutyltri= phenylphosphoniumbromidB, so erhält man die 2a-homo- oder 2a,2b-dihomo-14-ChIOr-PGP₂(Y -Verbindung oder deren 15-Epiner.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13 bei Ersatz des 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromids durch 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid den

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entsprechenden 2,2-Difluor-14-chlor-PGF₂₍y-Tetrahydro pyra= nyläther oder dessen 15-Epimer.

Außerdem erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13 bei Ersatz des Ausgangslactole XXVI durch eines der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole mit einem der obigen Wittig-Reagentien die entsprechenden 14-Chlor- oder 11-Deoxy-14-chlor-PG?_2oi -Produkte.

Beispiel 14 IS-Methyl-H-chlor-PGF^ -methyleeter

(Formel XXXIX: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, M.

CH₃ OH

"19 =

H OH

R₁ « Methyl, R~ = η-Butyl, R_g = Hydroxy, Y₁ = trans-CB>C(Cl)-, Z₂ = cis-CH=CH(CH₂)₅-)

oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 5»7 g 3°(-Benzoyloxy-5o(-hydroxy-2ß-/2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trane-1-octenyl7-1^- cyclopentanessigsäure-'p -lacton (siehe Beispiel 7) in 150 ml Methanol wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Seil A deacyliert, wobei man das 3<V ,5 Pf-Dihydroxy-2ß-^3~chlor~ (3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl7-1ctf-cyclopentan= essigsäure-Γ-lacton erhält.

Eine Probe der entsprechenden (3R)-Verbindung wird in gleicher V/eise deacyliert, wobei man das betreffende (3R)-Produkt erhält.

B. Eine Lösung von 3t65 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil

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A in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -60⁰C abgekühlt. Im Verlauf von 23 Minuten werden Diisobutylaiuminiumhydrid und Toluol (85 ml) bei -70⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Minuten gerührt, dann werden 100 ml gesättigte wässrige Aaanoniumchloridlösung bei -60⁰C langsam zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen* wobei ein gelatinöser Niederschlag entsteht. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt) sorgfältig gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen» die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende Lactol erhält.

C. Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird Natriumhydrid in Diiaethylsulfoxid mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniuin= bromid und dem Produkt gemäß Teil B vereinigt, wobei nan die Titelverbindung in J?orm der freien Säure erhält.

D. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil C wird nach vorstehend beschriebenen Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei man die Titelverbindung erhält.

V/iederholt man die Verfahrensotufen B bis D, jedoch mit dem deacylierten (3R)-Lacton, so erhält man den 15~epi-IS-iäethyl-H-chlor-PGFg^-methylester.

Die Herstellung obiger Titelverbindung oder ihres 15-Epimeren kann auch erfolgen, wenn die chromatographische Trennung unterblieben ist. Man erhält also in diesem fall nach dem Verfahren von Beispiel 8 das 3(RS)-3-Kethyl-lactol. Dann

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wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 durch Veresterung der so erhaltenen freien Säure der (15RS)-15-Methyl-14-chlor-PGFg^-bis-tetrahydropyranyläthermethylester gebildet. Die Tetrahydropyranyläthergruppen können dann abhydro lyeiert werden, worauf man die C-15-Epimeren ohromatogra= phisch trennt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 14 oder obigem Alternativ verfahren werden aus den im Anschluß an Beispiel 8beschrie benen Lactolen ebenfalls die betreffenden 15-epi-15-Methyl oöer 15-Methy1-PGF₂^ -artigen Verbindungen erhalten.

Ferner erhält man bei Verwendung der im Anschluß an die Beispiele 10, 12 oder 13 beschriebenen Verbindungen die entsprechenden 5-Oxa- oder cis-4»5-Didehydro-15-methyl- oder -^-epi-IS-methy 1-14-ChIOr-PGF₂₀^-Produkte.

Beispiel 15 IS-Methyl-H-chlor-PGFg^ (Formel XXXIX: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, M. »

CH₃ OH

H OH , H₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, R„ = Hydroxy,

Y₁ m trans-CH=C(Cl)-, Z₂ ■ cis-CH=CH-(CH₂)₅-) öder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 14 oder seines 15-Epimeren in 20 ml Methanol wird auf O⁰C abgekühlt. Dann werden in Stickstoff atmosphäre 12 ml 105ε ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Das Gemisch wird

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auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und noch 2 Stunden gerührt. Das Methanol wird bei vermindertem Druck abgedunstet und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Methylen= chlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis abgekühlt, mit 24 ml 2-molarer wässriger Natriumbisulfatiösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Na= triumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 150 g Silikagel chromatographiert, wobei man die Titelverbindung oder deren 15-Epimer erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch mit oinem anderen 15-&iethyl-14-chlor-PGF<}/ - oder H-Deoxy-15-methyl-14-chlor-PGFcV -methylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.

Beispiel 16 H-Chlor-i6,i6-dimethyl-PGF_20|--methylester (Formel XXXIX: R, und R₄ von L₁ = Methyl,

H OH

M₁₉

H OH,

R₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, Rg = Hydroxy, Y * trans-CH=C(Cl)-, Z₂ = cie-CH=CH-(CH₂J₃-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema A.

0,241 g H-Chlor-16,16-dimethy 1-PGP₂₀^ -bis-tetrahydropyranyl= äther werden mit 20 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 40⁰C 4 Stunden umgesetzt. Das resultierende Ge-

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misch wird mit 60 ial Wasser verdünnt und lyophylisiert. Der Rückstand wird mit Diazomethan verestert, die Reaktion wird mit Äther/Essigsäure beendet und dann wird mit Natriumbi= carbonatlösung und gesättigter NatriumchloridlÖsung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Chromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (3:1) 0,056 g reines Produkt, NMR-Absorptionen bei 0,44, 0,98, 1,1-1,42, 1,42-2,6, 2,7-3,4, 3,7, 3,8-4,5, 4,04, 5,25-5,8 und 5,65<£ . Das Masoenspektrum zeigt Peaks bei 395, 340, 331, 296 und 281, charakteristische Ester-IR-Absorptionen bei 1550, 1577, 1760 und 3450 cm"¹.

Verwendet man das i5-£pimere Ausgangsmaterial, so wird das epimere Produkt erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit einem der im Anschluß an die Beispiele 10, 12 oder 13 beschriebenen 11,15-Bis-tetrahydropyranylätaer, 11-Tetrahydro= pyranyläther oder 15-Tetrahydropyranyläther, so erhält man die entsprechenden 14-ChIOr-PGF₂₀^- oder 11-Deoxy-H-chlor- -artigen Verbindungen.

Beispiel 17 i5-Methyl-14-chlor~PGE₂-methyiester

(Formel XXXIX; R, und R. von L₁ = Wasserstoff, M₁₉ = J , R₁ und R₅ = Methyl, R₇ » η-Butyl, Rg = Hydroxy, Y₁ = trano-CH=C(Cl), Z₂ = cie-CH=CH-(CH₂K-) oder dessen 15-Epimer

A. Eine Lösung des auf vorstehende Weise hergestellten 15-Methyl-14-chlor-PGP₂₍v -methylester-i1,15-bis-tetrahydro= pyranyläthers in 60 ml Aceton wird auf -25°C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugegeben. Das Reaktionsgemisch

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wird 25 Minuten bei -25⁰C gerührt, und nach weiteren 15 Minuten bei -25⁰C erfolgt Zusatz von 1,9 ml Isopropylalkoliol. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser von O⁰C verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,1 n-Keliumbicarbonatlösung und 150 rcl geaättigter Natriumchloridlösung gewaschen:? über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 15-Methyl-14~chlor-PGE₂~methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther erhält.

B. Eine Lösung des Rohprodukts gemäß Teil A wird mit 16 ml eines Gemische auo Tetrahydrofuran, Wasser und Aceton (1:3s6) bei 40⁰C 4 Stunden umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird

nit 120 ml V/asser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter NatriuraChloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird an 25 g in 5'/» Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 5 bis 4OyS Aceton in Methylenchlorid. Dabei erhält man das reine Produkt.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epimeren Ausgangsmaterial, so erhält man das betreffende epi~ mere Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch mit den verschiedenen, im Anschluß an die Beispiele 9» 10, 11, 12 und 13 beschriebenen 15-Methyl-14~chlor-PG^c\ Sj'-ii-deoxy-PGPcV-methylester-HriS-bis-tetrahydropyranylathern ^oder -15-tetrauydropyranyläthern, so erhält man die entsprechenden

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IS-Methyl-H-chlor-PGE- oder -H-deoxy-U-chlor-PGE-artigen Produkte.

Beispiel 18 IS-Methyl-U-chlor-PGEg oder deesen 15-Epimer.

Bie Titelverbindung wird durch enzymatische Hydrolyse des Methylesters gemäß Beispiel 17 oder seines 15-Epimeren hergestellt.

Bas Enzym wird wie folgt dargestellt: Frisch geerntete KoIo= nieatückchen von Plexaura homomalla (Esper), 1972, Forma S (10 kg) werden zerkleinert zu Stückchen, deren längste Abmessung 3 cm beträgt, und dann, mit der etwa dreifachen Volumenmenge (20 1) Aceton bedeckt. Bas Gemisch wird eine Stunde bei et v/a 25⁰C gerührt, dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und sei lagert.

und schließlich als grobes Enzympulver bei etwa 20⁰C ge-

Die Esterase-Hydrolyse verläuft dann wie folgt: Bie Suspension des auf vorstehende Weise hergestellten Etsterasematerials in 25 ml Wasser wird mit der Lösung des genannten Ausgangsmaterials vereinigt. Bann werden 8 ml Methanol zugegeben und das resultierende Gemisch wird 24 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt. Sodann erfolgt Zusatz von 50 ml Aceton und das Gemisch wird kurz gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Brück eingeengt. Ber wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3f5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Bie vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Brück eingeengt, wobei man die ^Ij-'itelsäure erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch mit den

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verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 17 beschriebenen Methylestern, so erhält man die entsprechenden -Produkte.

Beispiel 19 14-ChIOr-PGP₁^-methylester oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 4,8 g 14-Chlor-PGP_2cy-methylester *ⁿ 90 ml Aceton und 60 ml Benzol, die 0,75 g Tris(triphenylphosphin)-rhodium (I)-cblorid enthält, wird bei Raumtemperatur unter 1 bis 3 Atmosphären Wasserstoff 3 1/2 Stunden geäcbUttelt. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird an 400 g in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatogra= phiert unter Eluieren mit 1 bis 6^c/o Methanol in Methylen= Chlorid. Man erhält 0,90 g unreines Produkt. Dieses wird durch Silikagel-Chromatographie gereinigt.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-14-Chlor-PGPgcy -methylester, so erhält man den IS -methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine andere in oder in Anschluß an Beispiel 13 beschriebene PGP₂₀J- oder 11-Deoxy PG?2 -Verbindung, so erhält man die entsprechenden PGP₁₀^ oder 11-DeOXy-PGP₁^ -Produkte.

Beispiel 20 14-ChIOr-PGE₁-methylester oder dessen 15-Epimer.

Die Titelverbindung wird erhalten, indem man das Produkt von Beispiel 19 nach dem Verfahren von Beispiel 17* Teil A oxidiert.

Aue dem 15-Bpimeren wird in analoger Weise der 15-epi-14-ChIOr-PGE₁-methyleeter erhalten.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch mit einer der im Anschluß an Beispiel 19 beschriebenen 11-Deoxy-PGF₁₍y - oder PGP₁₀V-artigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 11-DeOXy-PGE₁- oder PGE--Produkte.

Nach den Vorschriften der Beispiele 14 bis 20 können somit die verschiedenen 14-ChIOr-PGF₂^ -> -2,2-difluor-PGi'₂q.-,

C^-, -2,2-difIuOr-PGP₁ <y- oder -2a,2b-dihomo-₁^-artigen Verbindungen oder die entsprechenden PGE-Verbindungen hergestellt werden, die gegebenenfalls auch am C-15 durch Methyl, am C-16 durch ein oder zwei Methylgruppen oder ein oder zwei Fluoratome oder die Phenoxy= gruppe oder am C-17 durch einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest substituiert sein können.

Beispiel 21 14-Chlor-16, i6-dimethyl-PGF_2fl-methyles1;er (Formel XXXIX: R₅ und R. von L₁ = Methyl, M₁ =

H OH , ^M19 ⁼ HO H

- V

R₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, R_Q = Hydroxy, Y₁ = tran^CH=C(Cl)-, Z₂ = cis-CH=CH-(CH₂J₃-). Vergleiche Schema ?.

Eine lösung von 0,3 g 14-Chlor-16,i6-dimethyl-PGE₂-methylester in 15 ml Methanol wird auf -15⁰C abgekühlt, dann werden mg Borhydrid zugegeben. Nach 45 Minuten werden langsam zwei ml 50^ ige Essigsäure in Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit

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Äthylacetat und Wasser geschüttelt, die organische Phase wird nit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zum Rohpro= dukt eingeengt. Dieses wirdfen einer Säule mit 25 g in Äthyl= acetat gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 70 bis 100?» Äthylacetat in Cyclohexan. Das Rohprodukt wird erneut chromatographiert unter Eluieren mit 0,5 bis 3?6 Methanol in Methylenchlorid. Beim zweiten Ghromatogra= phieren erhält man das 9ß-Epimer.

Bei Verwendung des 15-epimeren Ausgangsnaterials erhält man nach obiger Vorschrift das entsprechende epiinere Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch mit. den verschiedenen, in den vorstehenden Beispielen beschriebenen PGE₂-, 11-DeOXy-PGE₂-, PGE₁- oder 11-DeOXy-PGE₁-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGi?_2ü-, 11-DeOXy-PGF₂₁₃-, PGP_lß- oder 11-DeOXy-PGP_{1 ß}-Produkte.

Beispiel 22 14~Chlor~i6,16-dimethyl-PGA₂

(formel XL: R, und 11. von L₁ = Methyl,

H OH ,

R₁ = Wasserstoff, R~ = n~Butyl, Y₁ = trans-CH=C(Cl)-, Z₂ - CiS-CH=CH-(UH₂J₅-). Vergleiche Schema A.

Eine Lösung von 300 ml 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGE₂, 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 η-Salzsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und liethylenchlorid/Äther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase

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wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, der Kuckstand v/ird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit wässriger NatriiJiabicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salasäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch mit einer der vorstehend beschriebenen PGE₂- oder PGE..-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGAp- oder PGA₁-Derivate.

Natriumsalz von Beispiel 24 H-Chlor-16, i6-dimethyl-PGF_2c.

Eine Lösung von 100 mg 14-Ghlor-16, i6-dimethyl-PG]?₂₍y in 50 ml Wasser/Äthanol 1:1 wird auf 5⁰C abgekühlt und mit einer äquivalenten Menge 0,1 η-wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zu einem Rückstand aus der Titelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24, jedoch mit Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylainmoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle des Natri umhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze. Ebenso werden nach den Verfahren von Beispiel 24 sämtliche anderen vorstehend beschriebenen prostaglandinartigen Säuren in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trimethylammonium- oder Benzyl trimethy!ammoniumsalze überführt.

Beispiel 25 J

PGF₁ (γ (Formel LXX: R₁ = Wasserstoff, R, und Rj von L₁ « Wasserstoff, g = 1, R, = n-Butyl) oder 3,7-Inter-m~phenylen-4,5»6-trinor-PGF_1CY · Vergleiche Schema B.

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A. Optisch aktiver Bicyclo/3·1«07-hex-2-ea-6-endo-carb=

oxaldehyd.

Nach der Vorschrift von Präparat 1 der US-PS 3 711 515

wird razemischer Bicyclo^3.1.07-hex-2-en-6-endo-carbox=

aldehyd auo Bicyclo^2".2.j7^nePt^a-²»5-dien und Peressig=

säure dargestellt.

Sie razemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 der US-PS 3 711 515 wie folgt zerlegt: 12,3 g razemischer Bicyclo/5.1.O/hex-^-en-e-endo-carboxaldehyd und 16,5 g 1-Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen, die Lösung wird filtriert und dann auf -13°C abgekühlt, wobei man 11,11 g^j kristallines 2-endo-Bicyclo/3·1.0/hex-2-en-6-yl-3,4-di= methyl-5-phenyl-oxazolidin vom F. 90 bis 92⁰C erhält. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus Isppropyläther unter Jeweiligem Abkühlen auf etwa -2⁰C erhält man 2,2 g kristallines Oxazolidin vom F. 100 bis 103⁰C, das nun im wesentlichen in einer einzigen isomeren Form vorliegt (NMK-Spektrum)

1,0 g des so umkristallisierten Oxazolidins wird in wenigen Millilitern Methylenchlorid gelöst, auf eine Säule mit 20 g Silikagel axifgegeben und mit Methylenchlorid eluiert. Zum
Chromatographieren verwendet man Silikagel für chromatogra= phische Zwecke (Merck) von 0,05 bis 0,2 mm Teilchengröße
mit etwa 4 bis 5 g Wasser pro 100 g. Die gemäß Dünnschichten chroma tog ramm die gewünschte Verbindung enthaltenden
Eluatfraktionen werden aufgefangen, vereinigt und zu einem
Öl eingeengt (360 mg). Das MME-Spektrum ergibt, daß es sich um die gewünschte Titelverbindung bandelt, die von Ephedrin im wesentlichen frei· ist und in praktisch einer einzigen optisch aktiven isomeren Form vorliegt. Punkte auf der Zir=

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kulardichroismuskurve (λ in nm., 0): 350, 0; 322,5, 4 854; 312, -5 683; 302,5, -4 854; 269, 0; 250, 2 368; 240, 0; und 210, -34 600.

B. "l-Bicyclo/5.1.O/hex^-en-o-endo-carboxaldehyd-iTeopentylglycolacetal (Formel LXI: IUc und IUg zusammen -CH₂-C(CH,),,-CH₂-, ^ = endo).

Ein Gemisch aue 900 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 5 1 Benzol und 5 ml 85$ iger Phosphorsäure wird am Rückfluß gekocht. Dann wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 500 g optisch aktivem Bicyclo/3.1.O/hex-2-en-o-endocarboxaldehyd (siehe Teil A) in 1 1 Benzol zugegeben. Das azeotrop abdestillierende Wasser kann mit einer Dean-Stark-Palle aufgefangen werden. Nach 3 Stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit 2 15$ iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der zurückbleibende halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und iuakristallisiert, wobei man insgesamt 1200 ml Methanol verwendet, dem 600 ml Wasser zugesetzt sind, y.orauf auf -13⁰C abgekühlt wird. Man erhält 300 g der Xitelverbindung vom P. 52 bis 55⁰C, NMR-Peaks bei 0,66, 1,20, 0,83-2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,885 , ßtf^ -227° (c = 0,8976 in Me= thanol, R_f = 0,60 (DUnnschichtenchromatogramm an Silikagel in 255S Äthylacetat in Hexangemisch). Die weitere Aufarbeitung der Mutterlaugen ergibt noch 50 bis 100 g weiteres Produkt.

C. d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa-tricyclo-/?.2.0,0 ^> _<27~ octan-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal (Formel LXII: H₅₅ und R₅₆ zusammen -CH₂ CH₂-, R₆₃ = _o

Il

-C-CH₃ endo).

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Eine Lösung von 5»82 g des l-Bicyclo/3·1.07hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd-neopentylglycolacetala LXI (siehe Teil B) und 1,64 g m-Acetoxybenzaldehyd in 25 ml Benzol wird in ein Pyrex-Photolysegefäü eingefüllt, das mit einem eintauchbaren wassergekühlten Kühlfinger und einer Gaseinlaß= fritte ausgestattet ist. Gelöster Sauerstoff wird durch Einleiten von Stickstoff in die Lösung entfernt. Das Gemisch wird dann bei 350 nm einem präparativen photo= chemischen Heaktor (Hayonet Typ RS, Hersteller The Uouthern

New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn.)» der mit

ο
sechs RUL 3500 Α-Lampen ausgestattet ist, bestrahlt. Nach

24 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck zu einem blaßgelben Öl (10 g) eingeengt, das an Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 10 bis 705» Äthyl= acetat in Skellysolve B erhält man in einzelnen Fraktionen Ausgangsmaterial und Produkt der Formel LXXXII in tform von 0,86 g blaßgelbem Öl, NMR-Peaks bei 0,68, 1,20, 0,8-2,5, 2,28, 2,99, 3,12-3,88, 3,48, 4,97-5,52 und 6,78-7,60 £; IR-Absorptionsbanden bei 3040, 2950, 2860, 2840, 1765, 1610, 1590, 1485, 1470, 1370, 1205, 1115, 1020, 1005, 990, 790,und 700 cm"¹. Peaks im Maasenspektrum bei 353, 357, 116, 115, 103, 107, 79» 70, 69, 45, 43 und 51; /AJ₁₃ +55°

(c = 0,7505 in 95$ igem Äthanol), R_f = 0,18 (Dünnschichtenchroms togramm an Silikagel in 25$ Äthylacetat in Hexangemioch).

D. d~2-exo-/m-( f?ivaloyloxy)benzyl7-3-exo-pivaloyloxybicyclo/3.1.O/hexan-o-endo-carboxaldehyd-Neppentyl= glycolacetal (Formel LXIV: R₅₅ und Reg zusamme)* R₆₀ = CHC(C

-C-C(CH₃J₃, = endo).

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Ein Gemisch auo 0,23 Lithium und 70 ml Äthyl'amin wird bei O⁰C zubereitet und auf -78⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,83 g d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa-tricyclo/4*.2.

o.o 'Jy-oct^-^-endo-carboxaidehyd-neopentyigiycoiacetai LXII (siehe Teil C^in 10 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von etwa 5 Minuten zugetropft. Nach etwa 3 1/2-stündigem Rühren bei -78⁰C wird festes Aminoniumchlorid und Wasser/Te= trahydrofuran zugesetzt. Nicht umgesetztes Lithium wird entfernt, das Gemisch wird langsam auf etwa 25⁰C erwärmen gelassen, dann wird das Äthylamin entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, dann mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter Natrium= bicarbonatlösung gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Diol der Formel LXIII als hellbraunes schaumiges 01 in einer Klenge von 1,64 g* R_f = 0,03 (Dünnschichtenchromato= gremm an Silikagel mit 25$ Äthylacetat in Hexangemisch)· Das Produkt des vorangehenden Absatzes wird in 30 ml Pyri= din gelöst und 22 Stunden bei etwa 25⁰C mit 1,5 ml Pivaloyl= Chlorid umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch Mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser, gesättigter wässriger Kupfer(II)-SuIfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck werden 2,53 g Rückstand erhalten, der an Silikagel chromatographiert wird unter Bildung von 1,87 g der Titelverbindung LXIV; NMR-Peaks bei 0,71, 1,20, 1,33» 0,9-3,1, 3,28-4,00, 4,17, 4,7-5,2 und 6,77-7,53(5; Peaks im Massenspektrum bei 486, 485,

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115, 73, 72, 57, 44, 43, 42, 41, 30, 29, 15j ^*7_D ⁺¹⁰° (c = 0,3385 in Äthanol); Rf = 0,50 (Dünnschichtenchromato« gramm an Silikagel mit 25$ Äthylacetat in Hexangemisch).

E. 2-exo~/m-(flivaloyloxy)benzyl7-3-exo-(pivaloyloxy)~ bicyclo/3· 1. .O/hexan-o-endo-carboxaldehyd (Formel LXV: R₆₆ =

H
-C-C(CHa)₃,

<^rv = endo).

0,48 g^XIV (siehe Teil D) werden bei O⁰C mit 25 ml 88$ iger Ameisensäure 4 Stunden lang umgesetzt. Bann wird das Gemisch mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlöeung gewaschen und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck werden 0,55 g eines Öls erhalten, das an Silikagel Chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 5 bis 15# Äthylacetat in Skellyeolve B erhält man die Titelverbindung der Formel LXV in Form von 0,37 g öl, NMR-Peaks bei 1,20, 1,33, 0,6-3,2, 5,1-5,5, 6,6-7,5 und 9,73&; R_f = 0,50 (Dünnechichtenchromatogramm an Silikagel mit 25$ Äthylacetat in Hexangemisch).

F. 2-exo-/m-(Pivaloyloxy)benzyl7 -3-exo-(pivaloyloxy)-e-endo-icis-i-heptenylJ-bicyclo/^i'P/hexan

(Formel LXVI: R₃ und R₄ von L₁ = Wasserstoff, R^ = η-Butyl, R₆₆ = ₀

-C-C(CHa)₃,

r„ s Wasserstoff,^^= endo); und 2-exo-(m-Hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-6-enclo-(ci8-1-heptenyl)bicyclo-

f d-2-exo-(m-Pivaloyloxybenzy^7-3-exo-pivaloyloxybicyclo/J.1.^hexan-e-endo-carboxaldehyd-neopentyl» glycolacetal~der Formel

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^5.1.O7hexan (Formel LXVII: R₅ und R₄ von L₁ = Wasserstoff, Ry = η-Butyl, R„ und R^g = Wasserstoff, endo).

Ein Wittig-Ylid-Reagenz wird in 10 ml Benzol aua 0,79 g n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid und η-Butyl lit nium (0,6 nl einer 2,32-molaren Lösung in Hexan)bei etwa 25°C während einer halben Stunde hergestellt. Nachdem sich das ausgefällte Lithiumbromid abgesetzt hat; wird die Lösung zu einer Aufschlämmung von 0,37 g des Aldehyds LXV (siehe Teil B) von O⁰C zugegeben. Nach 15 Minuten erfolgt Zusatz von 1,0 ml Aceton und das Gemisch wird 10 Minuten auf 60⁰C erwärmt. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 1Ο?ί Äthylacetat in Skellysolve B gewaschen und diese Y.'asctilöaung wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung der Formel LXVII als Öl in einer Menge von O_s33 g erhält; NMR-Peako bei 1,18, 1,33, 0,6-3,2, 4,5-6,0, und 6,67-7,62<5> ; R^ = 0,78 (Dünnschichtenchromatogramm en Silibagel mit 255* Äthylacetat in Skellysolve B).

Das Produkt des vorangehenden Abschnitts wird in das Diol LXVII überführt, indem man es mit 2,5 ml einer 255fcigen Natriummethylatlösung in Methanol 4 Stunden behandelt. Dann erfolgt Zusatz von 0,5 g festem Natriummethylat, worauf noch 15 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann 6 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phaae wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Rückstand von 0,27 g eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 25 bis 35$

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Äthylacetat in Skellysolve E. Dabei erhält man die Titelverbindung der Formel LXVII in Form von 0,21 g eines Öls, NMR-Peak3 bei 0,87, 0,6-3,25, 3,88-4,35, 4,82-5,92 und 6,47-7,33<S ; Rf = 0,13 (Dünnschichtenchromatogramm an SiIi= kagel mit 25/° Äthylacetat in Skellysolve B).

G. 2-exo-{m-/TMethoxycarbonyl)methoxybenzyl7| -3-exohydroxy-6-endo-(eis-1-heptenyl)bicyclo/3·1.07hexan (Formel LXVIII: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, g = 1, K₇ = η-Butyl, R₁, R„ und R^g = Wasserstoff, = endo).

0,19 g 2-exo(in-Hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo/3.1.07hexan LXVII (siehe Teil F) werden in 8 ml Dioxan mit 0,61 g Bromessigsäure und 6 ml 1 nwässriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 3-otündigein Erhitzen am Rückfluß, bei allfälligem Zusatz von Natrium= hydroxid zur Aufrechterhaltung eines pH-Werts von etwa 10, wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, dabei erhält man die Titelverbindung LXVIIIaIs blaßgelbes Öl in einer Menge von 0,20 g. Aus der Diäthylätherphase erhält man nach dem Trocknen und Einengen 0,025 g des Diols LXVII zurück.

H. 3-0xa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-1TInOr-PGF₁ ,γ (Formel LXX: R, und R. von L₁ und R^ und R^ von M₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, g = 1, R₁ = Wasserstoff).

Das Alken LXVIII wird nach dem Verfahren der US-PS 3 711 in die Verbindung LXIX überführt. Dabei wird die Verbindung LXVIII gemäß Teil G nach dem Verfahren von Beispiel 6 der genannten Patentschrift zum Glycol LXIX gemäß Schema B

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hydroxyliert unter Verwendung von Osmiumtetroxid oder Os= miurotetroxicl zusammen rait dem N-Methylraorpholinoxid/Wasseretoffperoxid-Konplex.

Das Glycol wird dann entweder (1) sulfoniert, z.B. unter Bildung des Bis-meeylats, und dann hydrolysiert unter Bildung eines Gemische aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man das Verfahren von Beispiel 7 der genannten Patentschrift anwendet, oder (2) mit praktisch 100$ iger Ameisensäure zum Diformiat umgesetzt, das dann

wird

hydrolysiert unter Bildung eines Gemische aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man die Verfahren von Beispiel 20 und 21 der genannten Patentschrift anwendet· Die Epimeren werden durch Silikagel-chromatographie getrennt, wobei man die Verbindung LXX oder deren 15-Epiiner erhält.

Ein dritter Weg vom Glycol LXIX zur Verbindung LXX verläuft über einen cyclischen Orthoester der Formel

-COOR₁

R74» R75 und /**■> die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Das Glycol wird in ein- bis 20% iger Lösung in Benzol mit Orthoameisensäuretrimethyleeter (1,5 bis

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Moläquivalente) und einer katalytischer« Menge (1$ dee GIy= colgewichte) PyridinhydroChlorid bei etwa 25⁰C umgesetzt. Die Umsetzung wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt, sie ist nach wenigen Minuten beendet. Man erhält auf die3e Weise den cyclischen Orthoester in 100$ iger Ausbeute.

Der cyclische Ester wird dann mit 20 Volumina 100$ iger Ameisensäure bei etwa 25⁰C versetzt. Nach etwa 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser oder wässriger Alkalibicar= bonatlösung abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 5$ iger wässriger Natriumbi= carbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den Diester erhält. Dieser wird mit 10 bis 50 Volumina Wasserfreiem Methanol und 10 bis 20$ seines Gewichts an Kaliumcarbonat bei etwa 25⁰C umgesetzt, bis die Estergruppen entfernt sind. Das so erhaltene Epimerengemisch wird dann durch üilikagelChromatographie getrennt, wobei man die beiden epimeren .Formen der Verbindung LXX erhält.

I. 2-exo-/m-(Carboxyäthyl)benzyl7-3-exo-hydroxy—6-endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo/3.1.07hexan (Formel LXXXII: Z, = Methylen, g = 1, R₅ und R, von L. = Wasserstoff, R_ = η-Butyl, R₁ und R53 = Wasserstoff,-^' = endo).

Räch Schema C wird zunächst das Oxetan LXXVII hergestellt. Wiederholt man die Verfahren von Teil B und C, jedoch unter Ersatz des m-Acetoxybenzaldehyds von Teil B durch einen Aldehyd der Formel

worin R^_Q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so erhält

kette.

69 erhält man die Oxetane LXXVII mit voll entwickelter Seiten-

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Dann erhält man nach den Verfahren von '!.'eil D, £ und F, jedoch bei Ersatz des Oxetane LXII in Teil D durch ein Oxotan gemäß vorangehendem Absatz die entsprechenden Produkte der Formel LXXXI.

Schließlich wird durch Entfernung der Schutzgruppen aus den Verbindungen LXXXI auf vorstehende oder an sich bekannte Weise die jeweilige Verbindung LXXXII erhalten.

J. 3i7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG?.j ^ . Nach dem Verfahren von Teil H wird das Alken LXXXII in mehreren Stufen zur Titelverbindung umgesetzt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 25 oder gegebenenfalls nach einem Verfahren gemäß dem Begleittext zu den Schemata I oder J erhält man die verschiedenen, in den Tabellen $, C und D beschriebenen 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4»5»6-trinor- oder 3»7-Inter-a-phenylen-4,5,6-trinor-PGF_1ci -ar~ tigen Verbindungen, insbesondere solche, die am C-16 durch Mothylr Fluor, eine Phenoxy- oder substituierte Phenoxy= gruppe oder am C-17 durch den Phenylrest oder einen substi= tuierten Phenylrest substituiert sind.

Beispiel 26 15-Methyl-13, H-didehydro-PGF^ -methylester (Formel CLXII: R₁ und TcL J' = Methyl, R₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, Y = = CiS-CH=CH-(CH₂)₃-, ~ HQ.

CC

HO'

oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata F und J. Γ

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A. 14,4 g 15-Keto-PGP_2c^~methylestor der Formel CXXII werden in 35 ml Pyridin mit 10,5 ml Benzoylchlorid während 2 Stundon umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit Eiswasser verdünnt, abgekühlt und mit eiskalter 10$ iger Schwefelsäure und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet, wobei man 24,18 g Rohprodukt CXXIII (R₁₆ = Ben= zoyloxy) erhält. Bei der chromatographischen Reinigung von 15|8 g dieses Rohprodukts an 600 g Silikagel unter Eluieren mit 15$ Äthylacetat in Hexan werden 13,6 g rine Verbindung gewonnen.

B* 5»0 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Tetra= Chlorkohlenstoff werden zum Gefrierpunkt abgekühlt, dann werden 1,38 g Brom zugetropft. Das Heaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicarbonat= lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5,6 g der rohen 13,14-Dibroraverbindung erhalten v/erden. Diese Mbrornverbindung wird in 25 ml Pyridin 1 1/2 Stunden auf 90 bis 95⁰C erwärmt. Das Gemisch wird dann 24 Stunden bei Raumtenperatur stehengelassen und anschließend mit Methylenchlorid verdünnt. Die resultierende dunkel gefärbte Lösung wird mit eiskalter 5/S iger Schwefelsäure behandelt, der organische Extrakt wird anschließend mit gesättigter llatriurachloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5 g Rohprodukt der Formel CXXIV erhalten werden. Dia- chromatographisehe Reinigung an 320 g Silikagel unter Eluieren mit 5$ Äthylacetat in Benzol ergibt 2,13 g Produkt.

C. Zu einer Lösung von 6,32 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 45 ml Tetrahydrofuran wird bei -78°C überschüssiges llethylmagnesiumbromid in Äther zugetropft. Die Reak-

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tion läuft 5 Minuten, dann wird wässrige Kaliunibieulfatlösung Kugegeben« Dann wird das Reaktionsgemisch mit Di= äthyläther verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 6,5 g der ro= hen Verbindung CXXV erhalten werden. Das Rohprodukt wird an 315 g Silikagel gereinigt unter üluieren mit 7,5 ⁰A Äthyl= acetat in Benzol, ^a bei erhält man 4,28 g der Verbindung CXXV, die ein Gemisch der C-15-Epimeren ist.

D. Eine Lesung von 4,28 g des Reaktionsprodukte gemäß Tail C in 45 ml Methanol wird 72 Stunden mit 1,5 g Kaliumcarbo= nat umgesetzt. Dann wird die \cesultierende Lösung bei vermindertem Druck eingeengt, mit 5$ iger Natriumchloridlöaung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, mit 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung angesäuert und nacheinander mit Methylenchlorid und Methyl= acetat extrahiert. Die die Carbonsäure enthaltende Fraktion wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,2 g der Verbindung CXXVI (R₁ - Wasserstoff) als Epimerengemisch erhalten werden. Dieses Epimerengemisch wird mit überschüssigem Diazomethan verestert, dabei erhält man 2,32 g des Methylesters. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie dieses Methylester= gemische an 512 g Silikagel ergibt 0,75 g 15-epi-15-Metayl-14~brom-PGF₂cf -methylester und 0,219 15-Methyl~14-brom-PGFpctf -methylester. V/eitere chromatographische Reinigungen liefern 0,26 g der (15S)-Verbindung.

Das Reaktionsprodukt von Teil A zeigt NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,3-1,5, 3,61, 5,25-5,75, 6,3, 6,8-7,25, 7,25-7,7 und 7,75-8,2(S , IR-Abeorption bei 1250, 1575, 1594, 1625, 1680 und 1740.

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Das Reaktionsprodukt von Teil B zeigt NMR-Absorptionen bei 0,70-1_t1, 1,1-3,05, 3,63, 5,25-5,8, 7,17- und 7,2-8,25<S , Peaks im Massenspektrum bei 652, 530, 451, 408, 328, 497 und 105, charakteristische IR-Absorptionen bei 1720, 1610, und 1270 cm"¹.

Das in Teil C erhaltene (15RS)-Epimerengemisch zeigt NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,4, 1,48, 3,62, 3,9-5,8, 6,15, 6,06 und 7,10-8,2^.

Für den 15-Methyl-14-brom-PGF₂₍v -methylester wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei 0,7-1,1, 1,1-1,3, 1,49, 3,68, 3,85-4,4, 5,2-5,6 und 5»9o£, Base-Peak im Haasenspektrum bei 604,2587, weitere Peaks bei 586, 571, 533, 525, 507, 347 und 217· Für den lö-epi-IS-Methyl-H-brom-PGFp^ -methyl= ester wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei 0,7-1,1, 1,1-3,4, 1,47, 3,8-4,4, 4,25-5,6 und 5,93&* Base-Peaks im Massenspektrum bei 504,2615 und weitere Peaks bei 586, 573, 571, 533, 525, 514, 507, 496, 437 und 217.

£. Eine Lösung von 0,19 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil D (15-epi-Verbindung) in 9 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,9 ml 0,5-molarem Kalium-tert-butylat in Dimethylsulfoxid versetzt. Zum Verfolgen des Reaktionsverlaufs verwendet man eine Dünnschichtenchromatographie an mit Silbernitrat imprägniertem Silikagel. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung, 5% iger Na= triumchloridlösung und 5$> iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittel erhält man 0,126 g der rohen (15R)-Titelverbindung.

Das 15-Spimer wird entweder auf obige Weise hergestellt oder durch Verseifen des Methylesters der Verbindung^CXXVI, De=

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hypohalogenierung deo verseiften Produkts und anschliessende Methylveresterung. In diesem fall wird eine Lösung von 0,55 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 30 ml Methanol mit 5 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung 18 Stunden umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung verdünnt. Die organische Phase wird mit 5?6 iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,49 g 15-epi-15-Methyl-H-DrOm-PGF₂^ erhalten werden, NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1» 1,1-3,4, 3,7-4,4, 5,1-5,75 und 5,95 &; charakteristische IR-Absorptionen bei 3300, 2600 und 1725 cm"¹. Die Dehydro= halogenierung erfolgt, indem man 0,49 g dieser freien Säure in 7 ml 105έ Methanol/Dimethylsulfoxid mit Natriummethylat (4i43 Millimol) in 10# Methanol/Dimethylsulfoxid (10,2 ml) 20 Stunden umsetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit Äthylacetat und Benzol (1:1) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergeben 0,31 g rohes 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydIO-PGF₂cf· Dieses Rohprodukt wird mit überschüssigem Diazomethan in Stickstoffatmosphäre verestert, nach dem Einengen erhält man dabei 2,8 g rohen Methylester. Beim Reinigen an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Methylcnchlorid in Aceton erhält man daraus 0,211 g reinen 15-epi-15-Methyl- ^»H-didehydro-PGFgcy-methylester. Für die freie Säure wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei 0,7-1,1, 1,1-3,2, 1,45, 4,0-4,5 und 5,4~6,O&, charakteristische IR-Absorptionen bei 3200 to 3400, 2600 to 2700, 2220 und 1710 cm"¹. Die NMR-Absorptionen für den Methylester lagen bei 0,8-1,1, 1,1-3,2, 1,46, 4,0-4,5, 5,3-5,6^.

Nach dem Alternativverfahren zur Herstellung von 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydIt)-PGF₂₀^ -methylester kannauch der

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15-Methyl-13f H-didehydro-PGPgo«' -methylester erhalten werden. Eine Lösung von 0,41 g 15-Methyl H-brom-PG^^ -me fchyl= ester in 25 ml Methanol wird mit 6 ml 1O# iger wässriger Natriumhydroxidlösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die resultierende Säure wird wie bei der Herstellung des 15-Epimeren beschrieben isoliert, wobei man 0,34 g Produkt (freie Säure) erhält.

Ohne weitere Reinigung werden 0,32 g dieser freien Säure in 10 ml eines Gemische aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9s 1) mit 6,6 ml 0,43-molarer Natriuminetaylatlösung in einem 9i1-Gemisch aus Dimetbylsulfoxid und Methanol umgesetzt. Nach 20 Stunden wird die resultierende Lösung rnifc eiskalter 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung in .Benzol versetzt. Die wässrige Phase wird mit einem 1:1-Gemisch aun Benzol und Äthylacetat extrahiert und die vereinigten >Jx= trakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,180 g rohes 15-Methyl-13,14-didehydro-PGJ?_2Ci erhält. Nach dem Verestern mit Diazomethan (siehe oben) wird das so erhaltene Rohpro= dukt an 25 g Silikagel chromatographiert unter üluieren mit Aceton und Methylenchlorid (4s1)· Dabei werden 0,109 g reiner 15-Methyl-13, H-didehydro-PGiV-,^ -methylester erhalten, NMR-Absorption bei 0,7-1,1r 1*1-3,5, 1,46, 3,69, 4,0-4,5 und 5,3-5,75» Base-Peak im Masacnspektrum bei 581 j3508 und weitere Peaks bei 596, 525, 506, 491, 435, 416, 345, 255 und 217, charakteristische IR-Absorptionen bei 3350, 2900, 2220 und 1740 cm""¹.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Ersatz des 15-Ket0-PGFgCY -methylester durch die verschiedenen bekannten oder nach bekannten Methoden leicht herstellbaren 15-Keto-PGF-artigen Verbindungen, so werden die

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entsprechenden 13»14-Didehydro-PGF-Produkte erhalten. Dem= entsprechend wird 3»7-Inter-iü-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF₁ , umgesetzt zum 15-Keto-3»7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5·6-trinor-PGF_1oC (mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4- als Oxide= tionsmittel)jdann wird die 15-Ketoverbindung nach dem Verfahren von Beispiel 26 zum 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,i4-didehydro-PGF_1cy umgesetzt. In gleicher Weise wird das 3»7-Inter-m-phenylen-4,5»6-trinor-PGF_1<y in das 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-PGF₁ überführt. Ferner erhält man nach den Verfahren der Beispiele 4 bis 16 und Beispiel 19, jedoch unter Auslassung der 2-Chlorierung von Beispiel 4,die verschiedenen PGF-artigen Verbindungen, die auf die beschriebene Weise in 15-Keto-PGF-Verbindungen überführt werden können. Jede dieser 15-Ketoverbindungen kann nach dem Verfahren vj>n Beispiel 26 zur entsprechenden 13»14-Didehydroverbindung umgesetzt werden. So kann jede der verschiedenen vorliegend offenbarten 13»14-Didehydro-PGFc^-Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 26 bei entsprechender Wahl des PGFq( -Ausgangsinaterials erhalten werden.

Beispiel 27 15-Methyl-13,U-didehydro-PGEg-methylester (Formel CLXII: 7} =

R₁ und r/~= Methyl, R» und R. von L₁ » Wasser>etoff, R₇ = η-Butyl, Y = -CSC-,

Z₁ = CiS-CH=CH-(CH₂)y) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata H und J.

/~ von IL

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A. Eine lösung von 0,142 g 15-Methyl-13,14-didehydromethylester (siehe Beispiel 26) in 18 ml Aceton wird bei -45°C mit 0,6 ml Trimethyleilyldiäthylamin versetzt. Nach 2 i/2 Stunden werden v/eitere 2,1 ml dieses Reagens«, zugegeben, dann wird noch 5 Stunden reagieren gelassen. Das resultierende Gemisch wird mit vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man den(i5-i&ethyl-13,14-didehydro-PGF_2Cy -methylester-11-(trimethylsilyläther) als gelbes Öl erhält.

B. Das gemäß Teil A erhaltene Öl wird in 10 ml Methylen= chlorid gelöst und dann zu einer Lösung von 0,26 g Chrom= trioxid, 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Pyridin von O⁰C zugegeben. Dieses Oxidationsgemisch wird dann 5 Minuten bei O⁰C und anschließend 10 Minuten bei Baumtemperatur kräftig bewegt. Die resultierende Suspension wird durch Silikagel= filtriert, das Filtrat liefert beim Einengen 0,103 g IS-Methyl-^, H-didehydro-PGEg-methylester-ii-trimethylsilyläther CLIII.

C. Das Rohprodukt gemäß Teil B in 20 ml Methanol wird mit 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure 5 Hinuten bei O⁰C umgesetzt und dann noch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung und Natriumbicarbo= natlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, dabei erhält man 0,082 g der rohen Xitelverbindung.

Auf obige Weise wird auch die 15-epimere Verbindung erhalten.

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Für den 15-Methyl-13, H-didehydro-PGEg-iaethyleater zeigt das Macaenspektnim einen Base-Peak bei 507,2981 und weitere Peake bei 522, 491, 451, 432, 361, 307, 277 und 187. Pur das 15-Bpimer wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3f2, 1,48, 3,68, 4,1-4,7 und 5,3-5,6& beobachtet. Base-Peak im Massenspektrum bei 507,2981, weitere Peaks bei 522, 491, 451, 432, 361, 307, 277 und 187, Charakteristi= eche IR-Absorptionen bei 3300, 2257 und 1740.cm"¹.

Nach dem Verfahren von Beispiel 27 können die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26 beschriebenen 13,14-Dide= hydro-PGF-Verbindungen in die entsprechenden 13,14-Dide= hydro-PGE-Verbindungen überführt werden.

Beispiel 28 15-Methyl-13, 14-didehydro-PGP_1c< methylester oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schemata P und J.

A. Eine Lösung von 8,5 g PGP₁^ -Methylester in 60 ml Dioxaa v/ird mit 6,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon umgesetzt. Die Umsetzung dauert 21 Stunden, dann wird die entstandene Suspension filtriert, der Filterkuchen wird mit Dioxan gewaschen und Piltrat und Waschlösungen werden bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Me= thylenchlorid verrieben, dann wird filtriert und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man 11,6g rohen 15-Keto-PGP_1CJ -methylester erhält. Das Rohprodukt wird an 450 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (1:1), dabei werden 7,04 g reine Verbindung erhalten, NMR-Absorption bei 0,89, 1,05-2,05, 2,05-2,75, 3,20-3,8, 3,67, 6,13 und 6,76<S.

B. Eine Lösung von 7,07 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A

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in 40 ml Pyridin wird mit 6,3 ml BenzoylChlorid 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit Eiswaaser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Na= triumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 11,4 g eines viskosen Öls erhält. Dieses 01 v/ird an 200 g Silikagel chromatographiert, wobei das reine Produkt beim Eluieren mit Hsxan in Äthylacetat (85ϊ15) gewonnen wird. Man erhält auf diese Weise 10,76 g reinen 1ij-Keto-9,11-dibenzoyl-PGP^v -raethylester, NUR-Absorptionor. bei 0,89, 1,5-1,80, 2,0-2,3, 2,3-2,7, 3,63, 5,1-5,65, 6,26, 6,92, 7,2-7,7 und 7,8-8,2'S.

C. Zu einer Lösung von 4,77 g des Reaktionsprodukte geiniiii Teil B in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine Lösung von 8,3 ilillimol Brom in 30 ml Tetrachloräthan zugetropft. Die Färbung verschwindet nach 10 Minuten. Das Lösungsmittel wird anschließend bei vermindertem Druck entfernt, dabei werden 5,0 g 13,14-Dibrom-9, H-dibenzoyl-15-keto-PGF^, Biethylester erhalten, NMR-Abaorptionen bei 0,9, 1,10-2,0, 2,0-3,3, 3,65, 4,4-4,95, 5,08, 5,45, 5,85, 7,10-7,8 und 7,9~8,2£.

D. 2,56 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 18 ml Py= ridin werden eine Stunde auf 90 bis 95⁰G erwärmt, dann wird die resultierende dunkelgrüne Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter 1Q^c/!> iger Schwefelsäure, 5?» iger Na= triumbicarbonatlösung und 5?» iger Watriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieser Vorgang wird in zwei weiteren Ansätzen wiederholt, man erhält dabei insgesamt 9,0 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an 210 g Si= likagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und

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Athylacetat (85:15). Dabei erhält man 5,5 g reinen 14-Broni-9,11-dibenzoyl-l5-keto-PGJ?_1c^ -methylester, NMR-Absorption bei 0,92, 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,1, 3,64, 5,1-5,7, 7,12, 7,2-7,7 und 7,8-8,7& .

E. Eine Lösung von 0,43 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil D in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf -78⁰C abgekühlt, dann werden 1,6 ml ätherisches Methylmagnesiumbromid in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Diäthyl= äther und gesättigter Ämmoniumchloridlösung gegossen* Die vereinigten Ätherextrakte werden mit NatriumchloridlöBung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und ergeben dabei 0,43 g rohen (15RS)-15-Hethyl-H-brom-9,11-dibenzoyl-PGi¹^ methylester. Beim Chromatographieren an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Benzol und Aceton (97:3) erhält man 0,280 g reines Produkt, NMR-Absorption bei 0,83, 1,0-2,0, 1,47, 2,0-3,4, 3,63, 5,0-5,8, 6,13, 7,2-7,7 und 7,8-8,2& .

P. Eine Lösung von 0,28 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil E in 15 ml Methanol wird mit 0,1 g Kaliumcarbonat 24 Stunden gerührt, dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extra= hiert. Dabei werden 0,197 g des rohen Äeacylierten Produkts erhalten. 0,19 g dieses Rohprodukts werden an 25 g Silika= gel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (85:15). Dabei erhält man 43 mg 14-Brom-15-iuethyl-PGF_1c< -methylester und 40 mg IS-epi-H-Brom-IS-methyl-PGP₁₍y -methylester. Für das (i5S)-Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,7, 3,67,

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3,8-4,4 und 5,92 ß beobachtet, Peaks im MaBsenspektrum bei 426, 395 und 372. FUr das 15-epimere Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,5, 2,5-3,3» 3,67, 3,8-4,4 und 5,97<£ beobachtet, Peaks im Massenepektrum bei 408 und 329.

G. Eine Lösung von 0,37 g Kalium-tert-butylat in 15 ml tert-Butanol wird mit 0,36 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil i¹ umgesetzt. Nach 3 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit 1$ wässriger Ka= liumbisulfatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther und Benzollösungen extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Na= triumchloridlösung gewaschen, geti'ocknet und eingeengt, wobei 0,35 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird an Silikegel gereinigt unter Eluieren mit 405S Äthyl= acetat in Benzol, dabei werden 78 mg 15-Methyl-13»14-tf erhalten.

Beim Verestern des Produkts mit Diazomethan und Chromato graphieren an Silikagel unter Eluieren mit 12$ Aceton in Methylenchlorid erhält man 38 mg der Titelverbindung vom P. 50⁰C, Peaks im Massenspektrum bei 593, 583, 527, 508, 469, 411, 217 und 187; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2220 cm"¹.

Nach dem Verfahren von Teil G werden ferner 0,362 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PG]?_lc:.i -methylester in 30 mg der 15-epimeren Titelverbindung überführt; NMR-Absorption bei 0,9, 1,45, 2,1-2,4, 3,67 und 4,0-4,4<S, Peaks im Mas senspektrum bei 598, 583, 508, 493, 477, 469, 411, 217 und 187; charakteristische IR-Absorption bei 1740 und 2240 cm"¹.

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Beispiel 29 13,Η-Did e hydro-PGF., ^ -methylester oder dessen 15-Epimer.

A. 0,44 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol werden bei
-35⁰C mit einer Lösung von 5,04 g des Reaktionsprodukts
gemäß Beispiel 23, Teil D in Methanol versetzt. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, dann mit 20 ml Essigsäure abgeschreckt, anschließend wird mit Diäthyläther verdünnt, worauf 0,2-molare eiskalte Schwefelsäure zugesetzt wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicar=
bonatlöaung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand aus 5,0 g 14-Brom-(15RS)-9,11-dibenzoyl-PGF^.i -methylester wird ohne weitere Reinigung weiter verwendet; NMR-Absοrptionen bei 0,7-1,0, 1,ΟΙ,9, 1,9-2,3, 2,3-3,3, 3,63, 3,9-4,3, 5,0-5,6, 6,02, 7,2-7,7 und 7,2-8,2<£ .

B. Eine Lösung von 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Methanol wird mit 1,5g Kaliumcarbonat 20 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit
Äthylacetat extrahiert. Beim Trocknen und Abdunsten des
Lösungsmittels erhält man 4,52 g des rohen, epimer^emi3chten deacylierten Produkts. Die obige wässrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, dabei werden 0,45 g der freien Säure de3 epimer gemischten gcylierten Produkts gewonnen. Diese Säuren werden mit überschüssigem
Diazomethan in Äther verestert und die vereinigten Methyl= esterfraktionen werden an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (7:3)· Dabei
werden 1,38 g 14-BrOE-PGF₁^ -methylester und 1,23 g 15-epi~H-BrOm-PGF₁-, -methylester erhalten. Für die (15S)-

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Verbindung wurden NMR-Absorptionen beobachtet bei 0,7-1,1, 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,5, 3,68, 3,75, 4,4 und 5,85<S, Peaks im Ma3senspektrum bei 414, 412, 360, 358, 351, 333, 279 und 278.

Pur das 15-epimere Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,10, 1,1-2,0, 2,0-2,5, 2,5-3,5, 3,68, 3,8-4,5 und 5,88& beobachtet, Peaks im Massenspektrum bei 360, 258, 333, 279 und 278.

C. Eine Suspension von 50^ Natriumhydrid (0,7 g) in Di= nethylsulfoxid (10 ml) wird mit 1,3 ml tert-Butanol gerührt, bis das Aufschäumen aufhört. Dann wird eine löoung von 1,38 g des ^Reaktionsprodukte gemäß Teil B in 15 ml Di= methylsulfoxid augegeben. Nach 20 Stunden wird das Keaktionagemisch mit Benzol und Diäthyläther (1:1) verdünnt und mit eiskalter wässriger Kaliumbisulfatlöaung versetzt. Die Phasen v/erden getrennt und extrahiert, die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Hackstand wird mit Diazomethan verestert· Der resultierende Ester (1,13 g) wird an Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren des Produkts mit Methylenchlorid und Aceton (7:3)· Dabei werden 0,61 g der reinen Titeiverbindung vom P. 68° C erhalten, NHR-Absorption bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,0, 3,0-3,9, 3,68 und 4,0-4,45<C, charakte= ristische Infrarot-Absorptionen bei 1740, 2250 und 3200 to 3600 cm , Peaka im Massenspektn
294, 279, 278, 276, 250 und 222.

3600 cm"¹, Peaka im Massenspektrum 322, 319, 306, 297, 295,

Nach dem Verfahren von Beispiel 29 werden 1,23 g 15-epi-14-BrOm-PCP₁q-methylester in 0,53 g 15-epi-13,14-Dide= hydro-PGP_1c<, -methylester überführt, NMß-Ab3orption bei

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0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,4, 5,68 und 3,9-4,7<S ; charakteristi= sehe IR-Absorptionen bei 1740, 2250 unö 5450 cm""¹, Peaks im Massenspektrum bei 550, 557, 552, 519, 306, 297, 295, 294, 279, 278, 276, 250 und 222.

Beispiel 5p ^,U-Didehydro-PGE-j-methylester oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 0,22 g 15, H-^idehydro-PGP^/ -methyl= ester (siehe Beispiel 29) in 18 ml Aceton von -45⁰C y/ird mit 0,8 ml Trimethylsilyldiäthylarain versetzt, dann wird das resultierende Gemisch 5 1/2 Stunden gerührt. Dann werden weitere 0,8 ml Silylierungsmittel zugegeben. Nach 45 Minuten erfolgt Zusatz von Nafcriuiabisulfatlösung und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 0,54 g rohen 15,14-Didehydro-PGF.,^ -methylester-11,i5-bis(trimethyl= ßilyläther).

B. 0,6 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 25 ml Me= thylenchlorid von O⁰C werden mit 0,5 g Chromtrioxid, 40 ml Methylen und 0,8 ml Pyridin umgesetzt. Die Oxidationsbedingungen (O⁰C) werden 5 Minuten aufrechterhalten, dann läßt man 10 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und durch Silikagel filtriert. Beim Einengen des Filtrate werden 0,41 g roher 15,14-Didehydro-PGS₁-methylester-11,15-bis(trimethyl= silyläther) erhalten.

C. Das Produkt gemäß i'eil B wird mit 51 ml eines Gemische aus Methanol, Wasser und Essigsäure (20:10:1) 5 Minuten bei 0° und 15 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wird das Gemisch mit ?/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natri*

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uiübicarbonat lösung und gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,33 g der rohen Titelverbindung erhalten werden. Dieaes Rohprodukt wird an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (9*1), wobei 80 mg reiner 13,H-Didehydro-PGE-j-methylester vom J?. 46⁰C erhalten werden; NMR-Absorption bei 0,9» 1,1-2,05, 2,05-3,4, 3,67 und 4fO-4,6(£, Peaks im Massenspektrum bei 348, 320, 319, 295, 292 und 263. Das IK-Spektrum zeigt charakteristische Absorption bei 1675, 1740, 2220 und 3400 cm"¹.

Nach der Vorschrift von Beispiel 30, Teil A, B und C werden 130 mg 15-epi-13»14-Didehydro-PGP₁^ -methylester in 26,5 rag der i5-epi-Verbindung laut i'itel überführt, cha= rakteristische IK-Absorption bei 1740, 2225 und 3450 cm"¹, Peaks im Maseenspektrum bei 348, 320, 319, 317, 295, 292 und 263·

Beispiel 31 13,14-Didehydro-PGP^ oder dessen 15-Epimer.

6»79 g Kalium-tert-butylat in 45 ml tert-Butanol und 8 ml Methanol werden mit 3,03 g 14-BrOm-PGP₁^ (siehe Beispiel 29) 25 Stunden umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann mit Diethylether verdünnt und mit eiskalter Bf* iger Phosphorsäure gewaochen, dann werden die Phasen getrennt« Die wässrige Phase wird mit Benzol und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlöaung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 2,86 g der Titelverbindung vom P. 74 bis 75⁰C erhält; läolekülion gemäß Ma3senepektrum bei 642,3961 und weitere Peaks bei 627» 571, 552,

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537» 481 und 436; charakteristische IR-Absorption bei 3150 bis 3525, 2700, 2220, 1710 und 1680 cnT*.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von 1,84 g 15-6Pi-H-BrOm-PGP₁ ^ .als Ausgangsma to rial, 80 erhält man 1,46 g 15-epi-13,14~Didehydro-PGJP₁^ vom F.

95 bis 96⁰O, NfcR-Absorption 0,8-1,1, 1,1-1,9, 2,0-2,8 und 3,9-4,7t£. Das Massenspektrum zeigt einen Base-Peak bei 642, 4021 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 481 und 217; charakteristische IR-Absorption bei 3150 bio 3300, 2700, 2220, 1725 und 1700 cm"¹.

Beispiel 34 17~Phenyl-18,I9,20-trinor-13,14-didehydro-1,1-deoxy-PGE₂ (i'ormel CXLVI: R₁ = Wasserstoff, R, und R. von L₁ und R₅ von M₁ = Wasserstoff, R₇ = Benzyl, Y₁ - -CSC-, Z₁ = cis-CH=CH-(CH₂)₃-). Vergleiche Schema G.

A. Unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon wird das 15-Keto-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGi^.aus 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGP_2c(, hergestellt.

B. Dann wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A nach dem Verfahren von Beispiel 26 und 27 in den 13,14—^üidehydro-

17-Phenyl-18,i9,20-trinor-PGE₂-methylester überführt.

C. Nach der Vorschrift von Beispiel 22 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B zum 13,14-Didehydro-17-ptieny 1-18,19,20-trinor-PGA₂-methylester umgesetzt.

1). Zu einer Lösung von 0,77 g des Reaktionsgemische gemäß Teil C in 5 ml Pyridin werden 1,5 ml Acetanhydrid zugegeben, dann wird das Gemisch 4 Stunden in tJtickstoffatmosphäre

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gerührt und anschließend mit 50 ml Wasser versetzt. Das reaultierende Geraisch wird 55 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 13,14-Iiidehydro-i7-phenyl-18,19,20-trinor-PGk/U-15-acetat CXLIII erhält.

E. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukte gemäß Teil D in 25 ml Methanol wird unter Rühren bei -25⁰C in Stickstoffatmoophäre eine Lösung von 2 g Natriumborhydx'id in 5 ml Wasser und 20 ml Methanol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei -2O⁰C gerührt, dann werden vorsichtig 3,5 ml Essigsaure zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eingeengt und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemischs wird mit Zitronensäure auf etwa 3 eingestellt, dann wird mit Methylecchlorid extrahiert und die vereinigen organischen Extrakte v/erden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung der .Formel CXLIV erhält.

F. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil E in. 50 DiI Aceton von -20 C werden unter Rühren im Verlauf von einer Minute 1,5 ml Jones-Heagens augegeben. Das Gemioch wird noch 20 Minuten bei -2O⁰C gerührt, dann worden 1,5 rai Isopropanol zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 10 Minuten bei -20⁰C gerührt. Sodann wird mit 50 ml Y/asser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit v/asser und gesättigter Natriumchloridlöaung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Bückstand wird an Silikagel chromatographiert unter EIu= leren mit Aceton und toethylcnchlorid. Diejenigen Fraktionen,

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die den 15-Acetat-methyleeter gemäß Titelverbindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt.

6. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe F in 15 ml Methanol werden 0,5 g Natriumhydroxid in 3 ml Wasser zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 17 Stunden bei 25⁰C gerührt. Dann wird mit 10 ml 3 n-Salzsäure angesäuert und zu einem wässrigen Kückstand eingeengt. Dieser wird mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an mit >->äure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und Hexan. Diejenigen Fraktionen, die die reine 2itelverbindung enthalten, werden vereinigt.

Nach der Vorschrift von Beispiel 34 werden sämtliche vorliegend beschriebenen PGF-artigen Verbindungen in die entsprechenden 13»14-Didehydro-PGA-Verbindungen überführt, die ihrerseits zu den verschiedenen vorliegend beschriebenen 13,H-Didehydro-11-deoxy-PG-Verbindungen führen.

Beispiel 35 13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-PGF₂ qj -me t hyle s t er. Vergleiche Schema J.

Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß !Beispiel 16 in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 40 mg Kalium-tert-butylat 28 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wird das Ke= aktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und in ein Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen. Dieses Gemisch wird mit Benzol verdünnt, mit einer Na= triumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.

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Der Rückstand wird mit überschüssigem i)iazomethan in Äther verestert. Per rohe Methylester wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (75:35)_t wobei 0,016 g der Titelverbindung erhalten werden; charakteristische IR-Absorption (-C=C-) bei 2250 ein"*¹, Peaks im Massenapektrum bei 327, 320, 304, 303, 302, 295, 284, 263, 247, 245, 235, 227 und 57.

Nach dem Verfahren von Beispiel 35 werden sämtliche vorstehend beschriebenen 14-Halogen-11-deoxy-PGF.. &- oder -PGFcy-artigen Verbindungen in die entsprechenden 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGF <y - oder -PGF^-Produkte überführt.

Ferner v/erden nach den Verfahren der vorstehenden Beispiele sämtliche 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGFcy ~ oder -PGF ty Proäukte in die entsprechenden 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGE- oder -PGS-Produkte umgewandelt.

Außerdem können nach obigen Beispielen sämtliche 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGE-oder-PGE-Produkte in die entsprechenden 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGFg- oder · -PGF_ß-Produkte überführt werden.

Weiterhin können nach den Verfahren der obigen Beispiele die 13,14-Diclehydro-PGE-Produkte in die entsprechenden 13,14"Didehydro-PGA- oder PGB-Produkte umgewandelt werden.

Beispiel 36 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,2-difluori6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-PGF₂ oj- formel CXXII: J

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HO.

HO'

Z₁ = CiS-CH=CH-(CH₂-CP_r, Y =-C^C-, R, = Phenoxy, R, und R. von L₁ und R₅ von M₁ = Wasserstoff). Vergleiche Schema K.

A. Eine Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Diethylether wird in Stickstoffatmosphäre zubereitet, dann wird langsam eine Lösung von 6,2 g 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,i8, i9,20-tetranor-PGJ?_2CV -11, 15-bis-(tetrahy= dropyranyläther)-methylester in 100 ml Diäthyläther zugegeben. Das Reaktionsgemiach wird 15 Minuten gerührt, dann wird überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtigen Zusatz von ^Athylacetat und Wasser zerstört. Das ausgefällte anorganische Material wird abfiltriert und der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen· Die vereinigten Ätherextrakte werden vereinigt und ergeben das Rohprodukt.

B. Das Rohprodukt gemäß Teil A wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 16 hydrolysiert.

Nach dem Verfahren von Beispiel 36 können sämtliche vorstehend beschriebenen 13,H-Didehydro-PGFcf - oder 13,14-Didehydro-PGPß-Verbindungen in die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxyinethyl-13> 14-didehydro-PGFcy - oder -PGFo-Produkte überführt werden.

Beispiel 37 2-Decarboxy~2-hydroxyniethyl-5-oxa-13,14-didehydTO-Vergleiche Schema K.

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A. Nach dem Verfahren von Beispiel 3» Beispiel 4 oder Beispiel 5 der IiS-PS 3 636 120 wird aus 5-Oxa«13,14-di= dehydro-PGEp das Oxim, Methoxim oder Semicarbazon hergestellt.

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 6 oder 7 der US-PS 3 636 120 wird das lleaktionsprodukt gemäß Teil A in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGS-Verbindung umgewandelt.

C. Nach der Vorschrift von Beispiel 8 der US-PS 3 636 12Ü wird das Heaktionsprodulct gemäß Teil B zur Titelverbindung umgesetzt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 37» jedoch unter Bildung eines Äthylenketals anstelle von Oxira, Methoxim
oder Semicarbazon in Teil A und Ketalspaltung anstelle der Entfernung der Oxim-, Methoxim- oder Semiearbazongruppe in Teil C, bo erhält man ebenfalls die Titelverbindung.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 37 mit einer der vorstehend beschriebenen 13» H-Di de hydro -PGüartigen Verbindungen, so erhält man die entsprechende 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13»14-didGhydro-PGü-Verbindung.

Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Seispiel 37
aus den jeweiligen 13»14-Didehydro-PGD- oder -PGA-Verbindungen die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13»1 4-didehydro-PG-Produkte.

Beispiel 38 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-dide= hydro-13,14-didehydTO-PGF₁^, 2-Decarboxy-2-hydroxyEie thyl-cis-4» 5-didehydro-13,14-didehydro-PGE^ oder 2-Decarboxy-2-hydroxymetbyl-cis-4,5-dideliydro-13,14-didehydro-

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PGA^ (dehydrohalogenierte Verbindungen der Formel CXXV oder CXXVI, Zg = cIs-CH₂-CH=CH = trans-CH=C(Cl)-, M₁₉ =

oder fl , E, und R. von L₁ und R₅ von M₁ = Wasserstoff, R₇ = n-Butyl). Vergleiche Schema L.

A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch mit (4-Tetrahydropyranyloxybutyl)triphenylphosphoniumbromid anstelle des 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromids, so erhält man den 2-Decarboxy-2-tetrahydΓopyΓanyloxymethylcis-4,5-didehydro-H-chlor-PGJ!^l ₁ ^-11, i5-bis-(tetrahydro= pyranylather).

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 16 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil zum 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-ciβ-4»5-didehydro-14-chlor-PGP_2cj hydrolysiert, das unter Bildung der PGP₁^-Titelverbindung dehydrohalogeniert wird.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B in die PGE-artige Titelverbindung überführt.

D. Nach dem Verfahren von Beispiel 22 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil C in die PGA-j-artige Titelverbindung übex'führt.

Beispiel 39 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-

13,14-didehydro-PGP_2cy oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema K.

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A. 4,0 g 15-Methyl~13»U-didehydro-PGP_2o(-methylester, in 100 ml Aceton gelöst,werden auf -45⁰C abgekühlt und mit 15 ml Trimethylsilyldiäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann eine Stunde bei -45⁰C und 1 1/2 Stunden bei -10 bis O⁰C gerührt. Der Fortschritt der SiIy= lierung wird durch Silikagel-Dünnechichtenchromatographie mit folgendem Lösungsmittelsystem verfolgt: 500 ml Äthyl= acetat, 5 ml Methanol und 50 ml V/asser werden geschüttelt und die wässrige Phase wird verworfen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml Diäthyläther und 100 ml Methylen= chlorid verdünnt und sofort mit kalter verdünnter Natrium= bicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck und 40⁰C entfernt, wobei man das silylierte Produkt erhält.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 100 ml Diäthyl= äther aufgenommen und zu einer vorgängig zubereiteten Sus= pension von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyl= äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird überschüssiges Reagens durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zerstört. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Piltret wird getrocknet und bei vermindertem Druck und 40 C eingeengt, wobei man die silylierte 2-Decarboxy-2-hydroxy= methyl-PG-Verbindung erhält.

C. Die Trimethylsilyl-Schutzgruppen werden entfernt, indem man eine Lösung des Produkts gemäß Teil B in 200 ml Metha= nol bei O⁰C mit 10 ml Essigsäure und 100 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur

709885/0823

gerührt und dann in 500 ml Diäthyläther und 150 ml Methylen=. Chlorid gegossen. Der Extrakt wird mit eiskalter verdünnter Kaliumbisulfatlösung (3 g in 100 ml Wasser), kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 4O⁰C eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses wird an 100 g Silikagel (E. Merck 7734) chromatogra= phiert, das mit 40 mlÄthylacetat teilweise deaktiviert worden war. Man erhält auf diese Weise die Titelverbindung.

Ausgehend von der 15-epi-Verbindung wird daa entsprechende 15-epi-Produkt erhalten.

Beispiel 40 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2a,2b-dihomo-

15"-methyl-13»14~didehydrO-PGF₂<v oder dessen

15-Epimer.

Vergleiche Schema K.

Zu einem Gemisch von 0,67 g Lithiumaluminiumhydricl in 40 ml * Tetrahydrofuran wird unter Rühren 1,0 g 2a,2b-dihomo-15-Methyl-13, M-didehydro-PGJiV jy-aethylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran im Verlauf von 13 Minuten augegeben. Dann v/ird noch 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Reaktion gemäß Dünnschiehtenchromatogramm beendet ist. Während das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird, werden 10 ml Ätbylacetat und dann 10 ml V/aaser zugetropft. Anschließend wird da3 Gemisch filtriert und der Filterkuchen wird mit 75 ml Äthylacetat gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden bei vermindertem Druck und etwa 40 G vom Lösungsmittel befreit, wobei man ein wasserhaltiges Öl erhält. Dieses wird in 75 ml Äthylacetat gelöst und über Magne= eiumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man das Rohprodukt, daa an 50 g Silikagel chromato=

709885/0823

graphiert wird unter Eluieren mit 2Q^C/* Aceton und Äthyl= acetal. Die die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-2a,2b-dihorao-15-Methy 1-PGJ^₀/ -methylester, so erhält man

2~Decarboxy-2-hydroxy-methy.l-1i)-epi-i5-inethyl-PG]i^l2₍v ·

Beispiel 41 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-i6, 16-dimethyl-13,14-didehydro-PGF_2Q< . Vergleiche Schema K.

2,8 g 16,16-Dimethyl-13, H-didehydro-PGi¹^ v/erden in 70 ml Diäthyläther gelöst und zu einer Suspension von 0,9 g JjI= thiumaluminiumhydrid in 30 ml Diäthyläther zugetropft. Dan Reaktionsgeniisch wird 60 Minuten bei Räumtemperatür gerührt, dann wird überschüssiges Reduktionsmittol durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und V/asser zersetzt. Die organischen Salze werden abfiltriert und das JPiIt rat wird bei vermindertem Druck eingeengt, dabei erhält man da3 2-Decarboxy-2-hi^fdroxymethyl-i6, i6-dimethyl-13,1 4-didehydro-

Beispiel 42 2-Deearboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-13, H-didehydro-PGfig. Vergleiche Schema II.

A. 2,55 g 2-Decarboxy~2-hydroxymethyl-15-methyl-13,14-dide hydro-Pol^.γ werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 15 ml Trimethyl3ilyldiäthylamin bei -45 bis -4O⁰O 4 Stunden lang umgesetzt. Das ailylierte Keaktionsprodukt wird dann wie in Beispiel 26, Teil A isoliert.

7098 85/0823

B. Der in Teil A erhaltene Rückstand wird bei 15⁰C 15 Minuten mit Collins-Reagens umgesetzt* Dieses Reagens . war aus 4,25 g Chromoxid, 6,9 ml Pyridin und 150 ml Me= thylenchlorid unter 45 minütigem Rühren bei 15 bis 20⁰C hergestellt worden. Das Reaktionsgemisch wird dann durch eine Schicht aus gleichen Teilen Celite-Filterhilfsmittel und Silikagel E. Merck 7734 filtriert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und wie beschrieben filtriert, um das Chromsalz zu entfernen.

C. Das gemäß Teil B erhaltene Piltrat wird erneut eingeengt, wobei man das silylierte Produkt erhält, das in 100 ml Wasser gelöst und bei O⁰C 15 Minuten mit 5 ml Essigsäure und 50 ml Wasser umgesetzt wird, um die Silylgruppen zu hydrolysieren. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 400 ml Diäthyläther und 100 ml Methylenchlorid gegossen, dann wird mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigte!· Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der so erhaltene Extrakt wird zu einem Rohprodukt eingeengt, das an 160 g Silikagel (E. Merck 7734) chromatographiert wird, welches mit 65 ml Äthylacetat teilweise deaktiviert und mit 80$ Äthylacetat in Hexan benetzt worden war. Man erhält auf diese Weise die reine Titelverbindung.

Beispiel 43 2-Decarboxy~2-hydroxymethyl-i3»14-

didehydro-PGJj'gcy oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema K.

77,9 mg Lithiumaluminiumhydrid werden in 5 ml Tetrahydro= furan (über Molekularsieben getrocknet) in Stickstoffatmosphäre unter Rühren suspendiert. Dann wird die auf etwa

709885/0823

O⁰C abgekühlte Suspension zu 110 mg 13» 14-Didehydro-PGF_2<y · methylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt unter Verwendung des Lösungsmittelsystems A-IX. Wach etwa 5 1/2 Stunden ist das Ausgangsmaterial verbraucht und das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Natriumsulfatlösung angesäuert. Dann wird mit 400 ml Diäthyläther und 50 ml Tetra= hydrofuran verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt, dann wird wasserfreies Natriumsulfat zugegeben. Anschließend wird 20 Minuten gerührt, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt . Die Reinigung durch Hoclidruck-Plüssigkeitschromatographie (20 g Silikagel, Eluierung mit 0,1$ Essigsäure in Äthylacetat) ergibt 71»0 mg der Titelverbindung, charakteristische NMH-Absorption bei 3»76<£ . Das Massenspektrum zeigt einen Parent-Peak bei 626,4036.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit 100 mg 15-epi-13,14-Didehydro-PGP₂₍y -methylester, so erhält man 74,0 mg 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13»14-didehydro-15-epi-PGI?«/ ♦ charakteristische NMK-Absorption bei 3,63&. Parent-Peak im Massenspektrum bei 626,4005.

Nach der Vorschrift der obigen Beispiele können die in den folgenden Tabellen aufgeführten 2-Decarboxy-PGP(^ artigen Verbindungen erhalten werden. Ferner erhält man nach den Verfahren der obigen Beispiele die den PGFty-Verbindungen der Tabellen entsprechenden 11-Deoxy-J PGE-, 11-Deoxy-PGE-, PGP_n-, 11-DeOXy-PGP_n-, PGA-, PGD-,

° ° -Verbindungen.

9-Deoxy-PGD- und 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD. In den folgenden Tabellen bezeichnet jede aufgeführte Formel ein prostaglandinartigee Produkt, dessen gesamter Name entsteht, wenn man die Bezeichnung unterhalb der Formel

709885/0823

mit dem in der Spalte "Harne" angegebenen Präfix kombiniert.

Tabelle A

HO C= C

TH₂-

C C CH₂^ N)H₂-(CH₂)Q-CF₂-CH₂OH

*C= C-C--C- (CH₂ L-CH₃ HO Il Il ^m

Mi L₁

2,2-Difluor-2-decarboxy-2~hydroxyraethyl-13iH-didehydro-PGF_2<. -Verbindungen.

HQ

-(CH₂) 4-(CH₂) -CF₂-CH₂OH 9

C=C-C-C-(CH₂)^-CH₃ Li

HO " " Ν '· ^m

2,2-DifIuor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13,H-didehydro-PGü¹^ -Verbinöungen.

)₂-0- (CHs)₉-CH₂-CH₂OH

C=C-C-C- (CHa)-CH₃

^Hd M1!.

5-Oxa-2-decarboxy-2-hydroxyπlethyl-13, H-didehydro- ^ -Verbindungen

709885/0823

3L0X

HQ C=C

.-'(CHa)₈'

Mi L₁

-CH₂-CH₂OH

HO

ci3-4»5-Didehydro-2-decarboxy-2-hydroxymethyl· 13» 14-didehydro-PGi!¹-^ -Verbindungen

HO

CH₂-(CHs)-CH₂OH

Ho

Mi Li

3,7-Inter-m-pheuylen-4,5,6-trino r-13»14-d idehy= dro-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGl·^ ^-Verbindungen

..γ

<χ

0-(CH₂) -CH₂OH

HO

.-CH₂

C=C-C-C- (CH₂ )_m-CH₃ Mi Li

3»7-Inter-m-phenylen-4i5,6-trinor-3-oxa-2-decarb= oxy-2-hydroxymethyl-?GF_lo/ -Verbindungen

709885/0823

cc

Tabelle A (Seite 2)

"C=C' CH₂' >CH₂-(CH₂J_n-CH₂-CH₂OH

.C=C-C-C-(CHa)-CH₃

ho I! H

Mi Li

2-Decarboxy-2-hyd roxymet hyl-13»14-didetiydro-PGF₂ · Verbindungen

HQ JL (CH)*- (CH₂)_g-CH₂OH

JL X-(CH₂)*- (C

Mi Li

2-Decarboxy-2-hydrox;/inethyl-13»14-didehydro-P&i^l.|_Cy Verbindungen

709885/0823

Tabelle A (Seite 3)

	Beispiel	g	α	^R3	^ä4	Wasserst.	, üH
	A-1	1	3	Methyl	Wasserst.	Methyl
	A-2	1	3	Methyl	Wasserst.	Wasserst.
	A-3	1	3	Methyl	Methyl	Methyl
	A-4	1	3	Methyl	Methyl	Methyl
	A-5	1	3	Fluor	Wasserst.	Methyl
ο	A-6	1	3	Fluor	Wasserst.	Wasserst.	Qf
(D	A-7	1	3	Fluor	Fluor	Methyl
00	A-8	1	3	Fluor	Fluor	Wasserst.
cn -^	A-9	1	3	Wasseret.	Wasserst.	Wasserst.
O CB	A-10	3	3	Wasserst.	!wasserst.	Wasserst.
IO	A-11	3	3	Methyl	Methyl	Methyl
	A-12	3	3	Methyl	Methyl	Wasserst.
	A-13	3	3	Fluor	Fluor	Methyl
	A-H	3		Fluor	Fluor

Name

16-Methyl

15,16-Dimethyl

16,16-Dimethyl

15,16,16-Trimethyl 16-Fluor

15-Methyl-i6-fluor 16,16-Difluor

15-Kethyl-i6,i6-difluor ^

(Titelverbindung) j

2a,2b-dihomo

2a,2b-dihomo-i6,16-Dimethyl 2a,2b-dihomo-15,16,16-Trimethyl 2a, 2b-dihoiao-16,16-Difluor 2a,2b-dihomo-15-Methyl-16,16-difluor

K) CO

to

OO

ro

Tabelle B

HO >=C

-CH^ CH₂-(CH₂) -CF₂-CH₂OH

► C^C-C — C-O

Ho Il Il

M₁ Li

2,2»Difluor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-

-Verbindungen

HQ

'(CH₂ J₃-CH₂- (CH₂) -CF₂-CH₂OH

m:=c- c—c-o ho Il Il

Mi Li

2,2-Dii'luor»2~decarboxy-2-hydroxymethy 1-13, H-didebydrc-PGF.j_Cy -Verbindungen

.-(CHs)₂-O- (CH₂ J-CH₂-CH₂OH

ho

5-Oxa-2-decarboxy-2-h.ydroxymetb.yl-13, H-didehy= ^-Verbindungen

709885/0823

Tabelle B (Seite 2)

HO CC

(CHa)₂ (CHp) -CH₃

ν/ ^(T)

.C=C-C-C-O-V j

Hd Il IJ

Mi L

CxB-4»5-Did ehyd ro~2-de ca rboxy~2~hydroxy:ae t hy.l-

_ci -Verbindunß;eri

HO

-CH₂-¹^ J^-CH₂-(CH₂) -CH₂OH

HO Il H

Mi L,

Jj, 7-Inter-m-phenylen-4,5 ·. 6-trinor-?-decarboxy-2-hydroxymcthyl-13,14-didehydro-PGi^ d-Verbindungen

HO

¹ J^O- (CH₂ )_g-CH_sOH

CL

HB.

■c-o-

HO

3,7-Inter"Ei-phenylen~4>5»6-trinor-5-oxa-2-decar-boxy-2-hydroxyraetbyl-i5»14~didebydro--P(TP_1cJ -Verbindungen

70988 5/0823

io?

!Tabelle B (Seite 3)

HQ JC= C

V.'CH₂ CH

V^C=C-C-C-O

CH₂-(CH₂)^-CHp-CH₂OH

11,

Il V=

2~Decarboxy-2~hydroxyinethyl-13,14-didehydro· -Verbindungen

HO

CC

U-(CH₂)-CH₂-CH₂0H

HO

C=C-C-C-O

Il II

Mi Li

2~Decarboxy~2-hydroxymethyl~13,H-didehydTO Verbindungen

709885/0823

Tabelle B (Seite 4·)

Beisp«

ΓΟΗ

Name

CO OO OO

cn

OO

κ>

Α-1 Α-2

Α-3

Α-4

Α-5 Α-6

Α-7 Α-8

Α-9

1 1 p-FlUOγ

1 1 m-Chlor

1

m-Trifluormethyl

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff <=(

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff 0(

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff of

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff °(

Wasserstoff Wasserstoff Methyl <tf

1 1 p-Fluor Wasserstoff Wasserstoff Methyl

1 1 m-Chlor

m-Trifluormethyl Wasserstoff Wasserstoff Methyl

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

Methyl

Methyl Wasserstoff

i6-Phenoxy-17,i8,19,20-tetranor

16-(p-PluorpheDOxy)-17,18,19t 20-tetraaor

16-(m-Chlοrphenoxy)-17,i8,19,2Ü-tetranor J

i6-(m-Trifluormethyl= ' phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-Me t hyl-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor

15-Methyl-i6-(p-fluor= phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

i5-^ethyl-i6-(m-chlor= phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-Methyl-i6-(m-trifluo£w phenoxy)-17,18,19,20- c". tetranor rj

OO 16-Met hyl-16-phenoxy- ¹^⁰

18,19,20-trinor·

ft

rl O

H I νιο

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Il

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OO

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H I

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Vl Vl O 4»

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4» Φ 3

4» Φ

Φ 3

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H X?

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	O
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H	M
	Φ
Xi	ro
4»	ro
Φ	(O
	Vl
	Vl
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iH	M
X!	CO
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Φ	to


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	O
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>»	φ
xl	Ol
4»	W
Φ	(O

O	O	Il	I	H
	H	•H	M
H	Xl	M	O	X!
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	I	I	H	Φ
Pi	a	a	<H	a

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Il Il H •Η ^i >j

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I H Φ

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CM

τ—

VO

709885/0823

ORIGINAL INSPECTED Tabelle 3 (Seite 6)

Beisp. g s

oo

CO
N>

A-18 3 1 p-Pluor Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

A-19

3 1 m-Chlor Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

A-20 3 1 n-Tri= Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff fluor=
methyl

A-21 3 1

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

A-22 3 1 p-Pluor Wasserstoff Wasserstoff Methyl

A-23 3 1 m-Chlor Wasserstoff Wasserstoff Methyl

A-24 3 1 m-Tri= Wasserstoff Wasserstoff Methyl fluor=
methyl

2a,2b-dihomo-i6-(p-J?luor= phenoxy-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-i6-(m-Chlorpiaen= oxy)-17,13,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-i6-(m-Trifluor= methylpheaoxy)-17,18,19.20-tetranor

2a,2b-dihomo-15-Methyl- «^ i6-phenoxy-17,13,19,20- ^ tetranor

2a,2b-dihomo-15-Methyl-i6-(p-fluor-pheaoxy)-17,18,19»20-tetranor

2a,2b-dihono-15-Methyl-i6-(aichlorphenoxy)-17,18,19.20-tetranor

2a, 2b-dihomo-15-Methyl-i6-(!n-

t rif luoncet hylphenoxy) -

17,18,19,20-tetranor f<o

M1

Tabelle C

O=C.

-(CH₂) -CF₂-CH₂OH 1 M),

CC"

V^^C^C-C—C-CH₂
HO Il Il

Mi Li

18,19,20-tetranor-2,2-Di2^uor-2-decarboxy-2-ny= droxymethyl-13, H-didehydro-PGF·^ -Verbindungen

HO

CC

(CHa)₃-CH₂-(CH₂J_n-CF₂-CH₂OH

⁹ -(T).

-C=C-C-C-CH₂ HO Il Il

Mi Li

18,i9,20-trinor-2,2-Difluor-2-decarboxy-2-hy= droxyxaethyl-13,H-didenydro-PGf^l _iO( -Verbindungen

CC

(CHa)₂-O-(CHa)₉-CH₂-CH₂OH

C= C-C—C-CHa HO Il Il

Mi Li

18,19,20~trinor-5-0xa-2-decarboxy-2-hydroxy-13,14-didehydro-PGi^l ₁ ^ -Verbindungen.

709885/0823

9*1

Tabelle C (Seite 2)

^H9 >

Ol

^cecTfr

C ^N

(CH₂) -CH₂-CH₂OH

Mi Li

18,19,20-trinor-cis-4,5-Didehydro-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13» 14-didehydTO-PGP₁ <v -Verbindungen

'CH₁O-¹^ >-CH₂-(CH₂J_n-CH₂OH

// VT

CSC-C-C-CH₂-

Mi Li

18,i9»20~trinor-3t7-Inter-m-phenylen-4,5,6-tri= nor-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13»14-didehydro- ^-Verbindungen

^H9

cc;

0-(CH₂) -CH₂OH ⁹ M)

HO

18,i9,20-trinor-3,7-Intertm-phenylen-4»5»6-tri· nor-3-oxa-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehyd IO-PGP₁^-Verbindungen

709885/0823

Tabelle C (Seite 3)

H_x /H Hp C=C

-CH₂' XH₂-(CH₂) -CH_2--CH₂OH

HO

18,i9,20-trinor-2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13, H-didehydro-PG^^ -Verbindungen

HO

'(CH₂) 4- (CH₂ )_g-CH₂-CH₂OH

Mi Li

18,19,20-trinor~2-Decarboxy-2-hydroxyiaethyl· 13,14-didehydro-PGi¹., ^ -Verbindungen

709885/0823

Tabelle C (Seite 4)

Beisp.

1-

OH

Name

3-1
B-2
B-3
B-4

B-5
B-6
B-7
B-8

B-9
B-10

1 1 1 1

1 1 1 1

1 1

1 p-Fluor 1 m-Ctilor

1 m-Trifluor= methyl

1 p-Pluor

1 m-Chlor

1 m-Tri= fluor= met lay I

1 p-Pluor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

Methyl Methyl

Wasserstoff °(

Wasserstoff <Y

Wasserstoff o(

Methyl ⁰C

Methyl °i

Methyl °(

Wasserstoff of

Wasserstoff °(

17-Phenyl

17-(m-Chlorphenyl)

17-(m-Irifluormethylphenyl)

15-Methyl-17-phenyl "^i

IS-Methyl-n-Cp-fluorphenyl)

15-Methyl-17-(o-chlorphc3yI)

15-Methyl-17-(m-trifluormethylphenyl)

16,16-Dimet hyl-17-pheny

CO CO N) OO

fluorphenyl)

Tabelle C (Seite

Beisp. g s

^M1

üH

Name

3-11 1 1 m-Chlor Methyl

B-16

B-17 B-18 B-19

3 3

Methyl

Wasserstoff <=(

3-12	1	1	m-Tri= fluor= methyl	Methyl	Methyl	Wasser
B-13	1	O		Methyl	Methyl	Methyl
B-U-	1	1	p-Pluor	Methyl	Methyl	Methyl

B-15 1 1 m-Chlor Methyl

m-Tri= fluor» methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

1 p-Pluor Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff 1 m-Chlor Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

16,16-Dimethyl-17-(m-chlor* phenyl

16,i6-Dimethyl-17-(m-trifluor» methylphenyl)

15ti6,i6-Irimethyl-17-phenyl 15,16,16-Ϊrimethy1-17-(p-fluorphenyl)

15,16,16-1rimethy1-17-(m-chlorphenyl)

15,i6,i6-Trimethyl-(m-tri« fluormethylpheayl)

2a,2b-dihomo-17-Phenyl 2a,2b-dihomo-17-(p-Pluorptc^yl) 2a,2b-dihomo-17-(m-Chlorpheriyl)

CO CO

OO

Tabelle C (Seite 6)

Beisp. g β I

Name

CD CD OO cn >^ O OO

B-20

B-21

B-24

B-25 B-26 B-27 B-28

1 m-Tri= fluor= methyl

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

B-22 3 1 p-Fluor Wasserstoff Wasserstoff Methyl

B-23 3 1 m-Chlor Wasserstoff Wasserstoff Methyl

1 m-Tri= fluor= methyl

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

Fluor

1 1 p-Fluor Fluor 1 m-Chlor Fluor

1 m-Tri= Fluor fluor= methyl

Fluor Fluor Fluor Fluor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff 2a,2b-dihomo-17-(m-Trifluor= phenyl)

2a,2b-dihomo-15-Methyl-17-phenyl

2a,2b-dihomo-15-Methyl-17-(p-fluorphenyl)

2a,2b-dihomo-15-Methyl-i7-(m-chlorphenyl)

2a,2b-dihomo-15-Methyl-17-(m-trifluormethylpheayl)

16,16-Dif luor-17-ph.enyl
i6,i6-Difluor-17-(p-fluorp>-icurl) 16, i6-i>ifluor-17-(m-chlorjhenyl

CO CO

16, i6-7(
fluonnethylphenyl)

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709885/0823

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr⁷. H. J. Wolff Rechtsanwalt

709885/0823

Claims

Patentansprüche:

1. J Prostaglandin-Analogon der Formel

^p^, CH₂-Zi-CH₂OH

Mi Li

worin JJ einen der Reste

¹ HO

<x

oder

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worin Rg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet,

R₅ OH oder R₅ OH, worin R^ Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet,

oder ein Gemisch aus

und

worin R, und R₂., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R, oder R^ nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Z, einen der

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-;

(2) ci.s-CH=CH-CH₂-

(3) CiS-CH₂-CH=CH

(7)

-{CH₂)₃-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-;

(6) -CH₂-O-(CH₂) -CH₂-;

(8)

0-(CH₂)_g-

oder CH₂-(CH₂),

worin g die Zahl 1, 2 oder J5 bedeutetjund R₇ den Rest -(CH₀) -CH,, worin m eine Zahl von 1 bis

/Τ 1

bedeutet, oder einen Rest! ^. \ ''s

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darstellen, waren Z-, die Methylen- oder Oxagruppe, s die Zahl O, 1, 2 oder 3 und T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass Z-, nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn R-. und R^j die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

HO

bedeutet.

Verbindung nach Anspruch 1, worin _D bedeutet.

HO te

Verbindung nach Anspruch 1, worin

bedeutet.

5· Verbindung nach Anspruch 1, worin^T)

bedeutet.

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6. Verbindung nach Anspruch 1, worin

bedeutet.

7· Verbindung nach Anspruch 1, worin-D

j
bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Ro die Hydroxylgruppe bedeutet.

9· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R™ einen Rest|

ι ~^Za"

bedeutet. '

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z, die Qxagruppe bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass Z, die Methylengruppe bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl und s die Zahl O oder 1 bedeuten.

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13· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ den Rest οis-CH=CH-CH₂(CH₂) -CF₂- oder
CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-- bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ den Rest -(CH₂J-(CHg)-CP₂- oder -(CH₂X "
CH₂- bedeutet.

15· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ den Rest -CH₂-O-(CH₂) -CHg- bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,

dass Z-, den Rest j bedeutet.

O-(CH₂)_g-

17· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Z,

ι bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ den Rest CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CHg- bedeutet.

19· Verbindung nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet,

dass mindestens einer der Reste R, oder R^ Fluor bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet« dass

und Ru beide Fluor bedeuten.

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22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R₁- Wasserstoff bedeutet.

2^. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-Γ5,l4-didehydro-lo,l6-difluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₂.

24. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-r3,l4-didehydro-l6,l6-difIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15-epi-PGEg.

25· Verbindung nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R, oder R₂, Methyl bedeutet.

26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R~ und Rj, Methyl bedeuten.

27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass Rj- Wasserstoff bedeutet.

28. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-13, l4-didehydro-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₂.

29. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-l6,16-dimethyl-rj, l4-didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15-epi-PGEg.

30. Verbindung nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass R^. und Rj, beide Wasserstoff bedeuten.

51. Verbindung nach Anspruch JO, dadurch gekennzeichnet, dass R_ Methyl bedeutet.

3J2. 2-Decar1^xy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-15-niethyl-15, l4-didehydro-17-phenyl-l8,19,20-

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33· 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-15-epi-15-methyl-13,l4-didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGE, ·

34. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass Rp. Wasserstoff bedeutet.

35. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-13,l4-didehydro-17-phenyl-3 8,19,20-1

36. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-13,l4-didehydro-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15-epi-PGE₁.

37. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R₇ den Rest -(CHg)_1n-CH, bedeutet.

38. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 1, 2, 4 oder 5 bedeutet.

39. Verbindung nach Anspruch 37* dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 3 bedeutet.

40. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass

Z₁ einen Rest CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CFg- oder cis-CHg^CH-(CHg)-CHgbedeutet*

41. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ einen Rest -(CHg)₅-(CHg)-CPg- oder -(CHg)₅-(CHg) CHg- bedeutet.

42. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass Z₁ einen Rest -CHg-O-(CHg) -CHg- bedeutet.

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43· Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass Z-, einen Rest

XJ ⁹

bedeutet.
44. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass

Z, einen Rest

•CH₂-(CH₂)_g-

bedeutet.

45. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass Z, einen Rest CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

46. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.

47. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R, oder R₁, Fluor bedeutet.

48. Verbindung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R, und R^ Fluor bedeuten.

49. Verbindung nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass R_c Wasserstoff bedeutet.

50. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-l£,l4-didehydro-l6,l6-difluor-PGE₂.

51. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,l4-didehydro-l6,l6-difluor-15-epi-PGE₂·

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52. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R, oder R^, Methyl bedeutet.

53. Verbindung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R^ und R^, Methyl bedeuten.

54. Verbindung nach Anspruch 535* dadurch gekennzeichnet, dass Wasserstoff bedeutet.

55. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-r5,l4-didehydro-l6,l6-dimethyl-PGE₂.

56. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-l6,l6-dimethyl-13*l4-didehydro-15-epi-POEg.

57· Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass R_ und Rj^ beide Wasserstoff bedeuten.

58. Verbindung nach Anspruch 57* dadurch gekennzeichnet, dass Methyl bedeutet.

59. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-methyl-13,14-didehydro-POE₂.

60. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-epi-15-methyl-13,14-didehydro-PGEg.

61. Verbindung nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, dass R₁. Wasserstoff bedeutet.

62. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-lj5,14-didehydro-PGEp.

63. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-epi-13,14-didehydro-PGEo.

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64. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel

CH₂-Z₁-CH₂OH

JjJj M₁ Li

worin^T) einen der Reste HO

Re Ra

O O

oder

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worin Rg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet,

R_R OH oder R_c

OH

worin R_ Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, R,

oder R, R₂₁

oder ein Gemisch aus

und

worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R, oder R^ nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist, Z, einen der Reste

i (1) CiS-CM-CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-; j (2) c .S-CH=CH-CH₂-(CHa)₉-CF₂-; . (5) CiS-CH₂-CH-CH (CHs)₉-CH₂-;

(5)

-(CHa)₃-(CHa)₉-CH₂-, -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-;

(6) -CH₂-O-(CH₂) -CH₂-;

j (7) -f^ "[J-O-(CHa)₉-- (8) worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und

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den Rest -(CHg)_1n-CH,, worin m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder einen Rest

darstellen, worin Z-, die Methylen- oder Oxagruppe, c die Zahl O, 1, 2 oder 3 und T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, mit der weiteren Massgabe, dass Z-, nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn R, und R^,, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff cder Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man

(1) die dem Prostaglandin-Analogen entsprechende C-I-Carbonsäure oder deren Ester bei Vorliegen einer Oxosubstitution am Cyclopentanring gegebenenfalls ketalisiert,

(2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) oder die C-I-Carbonsäure bzw, deren Ester zum primären Alkohol reduziert und

(3) gegebenenfalls aus dem Reaktionsprodukt der Stufe (2) die Ketalgruppe entfernt.

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