DE2904655A1 - Prostacyclinanaloga - Google Patents

Prostacyclinanaloga

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DE2904655A1
DE2904655A1 DE19792904655 DE2904655A DE2904655A1 DE 2904655 A1 DE2904655 A1 DE 2904655A1 DE 19792904655 DE19792904655 DE 19792904655 DE 2904655 A DE2904655 A DE 2904655A DE 2904655 A1 DE2904655 A1 DE 2904655A1
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Jun Douglas Ross Morton
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Description

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel - Patentanwälte
Registered Representatives
before the
European Patent Office
Möhlstraße 37 D-8000 München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid
TUC 3402
7. Feb. 1979
THE UPJOHN COMPANY
Kalamazoo, Michigan, V.St.A.
PROSTACYCLINANALOGA
909834/0680
Prostacyclinanaloga
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Substanzen mit prostacyclinartiger Struktur und auf Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Ba-Carbaprostacyclinanaloga, d.h. auf Verbindungen mit einer Pentalinstruktur und Verfahren zu deren Herstellung und deren Vorläufer bzw. Zwischenprodukte.
Prostacyclin ist eine organische Verbindung, die mit den Prostaglandinen verwandt ist und den Rationalnamen (5Z)-9"Desoxy~6--,9oc-epoxy-A -PGF- trägt sowie die folgende Strukturformel aufweist:
CH2-CH2-CH2-COOH
1«,H
,C"C 15 16 1T 18 19 2O
L W XC CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
Un / \
f N
H OH
Zu ihrer Herstellung und Struktur siehe auch R.A. Johnson et al., J.Amer. Chem. Soc 99.4182 (1977) und Prostaglandine 12.915 (1976) und E.J. Corey et al., J.Amer. Chem,. Soc. 99,2006 (1977). Bezüglich einiger ihrer biologischen Eigenschaften und Anwendungen siehe die Referenzen, die in den Publikationen von Johnson zitiert werden. Prostacyclin wird als "PGI." bezeichnet, und siehe dazu auch
- 1
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Anonymus, Prostaglandine 13.375 (1977). Alternativerweise kann die Verbindung auch als 6,9a-Oxido-9a-15a-dihydroxyprosta-(Z)5, (E)13-diensäure bezeichnet werden.
Ein Isomer von Prostacyclin ist (5E)-9-Desoxy-6, 9cc-epoxy-Δ-PGF.. , welche die folgende Strukturformel aufweist :
,d- (CH2J3-COOH
0'
ri2
C=C
H OH
Am H U (CH2)^-CH;
Siehe dazu auch R.A". Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc. 99.4182 (1977). Bezüglich der "Z" und "E" Nomenklatur für Stereoisomerie an einer Doppelbindung, siehe beispielsweise J.E. Blackwood et al., J. Amer. Chem. Soc. 90.509 (1968).
Wie hier gezeichnet, betrifft jede Formel eine spezifisch optisch aktive Isomerenform entsprechend der absoluten Konfiguration vom natürlich auftretenden Prostaglandin E- (PGE-), welches die folgende Formel aufweist:
.(CH2J6-COOH
οΉ H' ^C
r ν
H OH
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In den Formeln bedeuten gestrichelte Linien, dass die Bindungen am Cyclopentanring oder an der Seitenkette in ct-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette liegen. Stark ausgezogene Bindungsstriche zeigen Substituenten an, die in ß-Konfiguration stehen, d.h. sich oberhalb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette befinden .
Die Prostaglandine und ihre Analoga sind gut bekannte organische Verbindungen, welche sich von der Prostansäure ableiten, welche die folgende Struktur und Atomnumerierung aufweist:
COOH
(I)
2O
Ueber Grundlagen für Prostaglandine siehe beispielsweise Bergstrom et el., Pharacol. Rev. 20, 1 (1968), wie auch viele Publikationen und Patentschriften.
Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen einschliesslich Derivaten und Analoga sind ausserorderlich wirksam, um verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen. Nach diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke nützlich. Einige wenige dieser biologischen Wirkungen sind beispielsweise: Hemmung der Blutplättchenaggregierung, Anregung der glatten Muskeln, Hemmung der Magensekretion und Reduktion unerwünschter Effekte bezüglich des Magendarmtraktes aufgrund systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren.
Aufgrund dieser.biologischen Wirkungen sind Prosta-
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cylin und prostacyclinartige Verbindungen nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Linderung einer Vielzahl von Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Ausnutztieren, Haustieren, Tieren in zoologischen Garten, auch bei Laboratoriumstieren, beispielsweise Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind nützlich, wenn immer man Blutplättchenaggregierung hemmen will, um die haftenden Eigenschaften der Blutplättchen zu vermindern und die Bildung von Thromben bei Säuretieren zu verhindern oder gebildete Thromben aufzulösen, wobei zu den Säugetieren Menschen, Kaninchen und Ratten zählen. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten (Myokardinfarkt), zur Behandlung und Verhinderung von nachoperativen Thrombosen und zur Behandlung von physiologischen Zuständen, wie z.B. Atherosklerose, Artcriosklerose, Blutgerinnungsdefekte auf Grund von zu hohem Fettgehalt im Blut (Lipaemie) und andere klinische Zustände, welchen die zugrunde liegende Krankheitsursache mit einem Ungleichgewicht des Lipidspiegels oder Hyperlipidaemie zusammenhängen. Andere in vivo Anwendungen schliessen geriatrische Patienten ein, um Blutleere im Gehirn (cerebrale Ischaemie) zu verhindern, wie auch eine Langzeitprophylaxe anschliessend an Herzinfarkte oder Schlaganfälle durchzuführen. Für diese Zwecke werden die Verbindungen systemisch verabreicht und zwar beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate für verlängerte Wirkungsdauer. Für schnelle Wirksamkeit und zwar insbesonders in Notfallsituationen,
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wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag werden angewandt, wobei die exakte Dosis vom Alter, Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten bzw. Tieres
und von der Frequenz der Anwendung wie auch der Anwendungsart abhängt.
Die Zugabe von Prostacyclin und prostacyclinartigen Verbindungen zu Vollblut ergibt die Möglichkeit von
in vitro Applikationen, wie z.B. die Lagerung von Vollblut, das in Herzlungenmaschinen verwendet werden soll. Zusätzlicherweise kann Vollblut, welches diese Verbindungen enthält durch Körperteile und Organe zirkulieren gelassen werden, beispielsweise durch Herzen und Nieren und zwar unabhängig davon, ob diese Organe mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind, aus dem Körper entnommen wurden und für
eine Transplantation vorbereitet oder konserviert werden,
oder ob diese Organe mit einem neuen Körper verbunden wurden. Die Aggregation von Blutplättchen wird infoige der
Gegenwart dieser Verbindungen verhindert. Zu diesem Zweck
wird die Verbindung allmählich in einer einzigen oder
mehreren Operationen dem zirkulierenden Blut zugesetzt oder dem Blut des menschlichen oder tierischen Organspenders,
oder dem durchbluteten Körperteil, der entweder an einen
Organismus angeschlossen ist oder nicht, oder dem Rezipienten. PJs ist auch möglich, die Verbindung an zwei oder allen den genannten Verabreichungsstationen zuzusetzen und zwar
mit einer totalen ständigen Dosis von etwa 0,001-1,0 .ug/ml Vollblut. Diese Verbindungen sind ebenso nützlich bei der
Herstellung von blutplättchenreichen Konzentraten aus Blut
zur Behandlung von Thrombocytopenie, wie. in der Chenno-
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·3Ϊ·
therapie.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind ausserordentlich wirksam bei der Stimulierung von glatten Muskeln und sind ebenso hoch aktiv als Verstärkungsmittel für andere bekannte Stimulatoren für glatte Muskeln, wie z.B. oxytoxische Mittel, beispielsweise Oxytocin und die verschiedenen Mutterkornalkaloide, einschliesslich den Derivaten und ihrer Analoga. Dementsprechend sind sie wirksam anstelle oder in Kombination mit kleineren als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskeln, um beispielsweise die Symptome des paralytischen Heus (Darmverschluss infolge von Darmlähmung) zu mildern oder um atonische Uterusblutungen nach Abort oder Geburt zu bekämpfen oder zu verhindern, um die Plazentaabstossung zu unterstützen und sie werden auch während des Wochenbettes gegeben. Für die letztgenannten Anwendungszwecke wird die Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt verabreicht und zwar in Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 .ug pro kg Körpergewicht pro Minute bis der erwünschte Effekt erhalten wird. Anschliessende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär durch Injektion oder Infusion während des Wochenbettes und zwar in einem Mengenbereich von etwa 0,01 bis etwa 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die exakte Dosierung vorn Alter, vom Gewicht um vom Allgemeinzustand des menschlichen oder tierischen Patienten abhängt .
Prostacylin und prostacyclinartige Verbindungen sind ebenso nützlich bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, und bestimmten Nutztieren, beispielsweise Hunden
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Schweinen, um eine zu starke Magensekrektion zu vermindern oder zu bekämpfen, wobei dadurch die Gefahr der Bildung von Geschwüren im Magen und Darrntrakt vermindert oder beseitigt · wird und um die Heilung derartiger Geschwüre, die bereits im Magen-Darmtrakt bestehen, beschleunigen. Zu diesem Zweck werden die Verbindung durch Injektion oder Infusion intravenös, subkutan oder intramuskulär mit einer Dosierung von etwa 0,1 .ug pro kg Körpergewicht pro Minute oder in einer täglichen Gesamtdosis durch Injektion oder Infusion in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die exakte Dosierung vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des menschlichen oder tierischen Patienten und der Häufigkeit und dem Verabreichungsweg abhängt.
Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind ebenso nützlich, um unerwünschte Effekte bezüglich des Magen-Darmtraktes zu vermindern, welche auf Grund der systeinischen Verabreichung von entzüngungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck werden die Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindung und der entzündungshemmende Prostaglandinsynthetaseinhibitor gemeinsam verabreicht. Siehe dazu die US-Patentschrift Nr.3 781 429 von Partridge et al., in welcher bestimmte Prostaglandine der E- und Α-Serie beschrieben sind und es sei auch auf die US-Patentschrift Nr. 3 917 8 28 von A. Robert hingewiesen, in welcher Verbindungen des PGFa-Typs beschrieben sind. Die Dosierungsart für Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen bei diesen Behandlungsarten hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschliesslich der Art, des Alters, des Gewichtes, des Ge-
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•!»ο.
schlechtes und des medizinischen Zustandes des Säugetieres, der Natur und dem Dosierungsregime des entzündungshemmenden Synthetaseinhibitors, der dem Säugetier verabreicht wird, der Sensitivität der im Einzelfall angewandten Prostacyclin oder prostacyclinartigen Verbindung ab. Beispielsweise tritt nicht bei jedem Menschen, v/elcher entzündungshemmende Substanzen aufnimmt, die gleichen nachteiligen Effekte im Magen-Darmtrakt auf, wenn er die Substanzen einnimmt . Die Magen-Darmtrakteffekte variieren häufig und zwar hauptsächlich bezüg].ich ihrer Art und ihrer Auswirkungsstärke. Es liegt jedoch in der Kunst des behandelnden Arztes oder Tierarztes, um herauszufinden, ob die entzündungshemmende Substanz unerwünschte Effekte im Magen-Darmtrakt des menschlichen oder tierischen Patienten bewirkt, und eine wirksame Menge des Prostacyclins oder einer prostacyclinartigen Verbindung zu verordnen, um dadurch im wesentlichen die unerwünschten Effekte zu eliminieren.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind ebenso nützlich bei der Behandlung von Asthma. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich als bronchialarbeitende Mittel oder Hemmstoffe für Mediatoren, wie z.B. SRS-A und Histamin, welche von Zellen freigesetzt werden, die durch einen Antigen-Antikörper-Koinplex aktiviert wurden. Diese Verbindungen bekämpfen Spasmen und erleichtern das Atmen bei Krankheiten bzw. physiologischen Zuständen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht und zwar beispielsweise oral in Foi-m von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten\ rektal in der Form von Suppositorien; paren-
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teral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in NotfallSituationen bevorzugt ist; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsvorrichtungen; oder durch Einblasung in Form von Pulvern. Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis U mal am Tag angewandt, wobei die exakte Dosierung vom Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des Patienten abhängt und von der Häufigkeit der Verabreichung wie auch dem Verabreichungsweg. Für die oben angegebene Anwendungsart kann Prostacylin oder eine prostacyclinartige Verbindung vorteilhafterweise mit anderen Mittel zur Asthmabekämpfung gemeinsam angewandt werden, wie beispielsweise sympathoRiimetische Mittel (wie z.B. IsopxOterenol, Phenylephrin, Ephedrin, usw.); Xanthin-Derivate (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroide, wie z.B. ACTH und Prednisolon.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind bei Säugetieren einschliesslich dem Menschen als Mittel zur Beseitigung von Nasenverstopfungen nützlich und v/erden für diesen Anwendungszxveck in einer Dosierungsmenge von etwa 10 .ug bis etwa 10 mg px'o ml pharmakologisch geeignetem flüssigen Trägermaterial oder in Fox^m eines Aerosolsprays "jeweils zur äusserlichen Anwendung verabreicht.
Pi1OSt acy el in oder prostacyclinartige Verbindungen sind ebenso nützlich für die Behandlung von Erkrankungen das peripheren Kreislaufsysteraes beim Menschen. Der Begriff Erkrankung des peripheren Kreislaufsystemes, der hier gebraucht wird, bezeichnet die Erkrankung irgendwelcher Blutgefässe ausserhalb des Hersens und ebenso Erkrankungen von Lymph p. of äs sen, beispielsweise Frostbeulen, Krankheiten» wel-
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■ta-
welche Blutleere in den Gehirngefässen verursachen, arterische und venöse Fisteln, Beingeschwüre auf Grund von Blutleere, Venenentzündung, venöse Insuffizienz (Krampfadern), Gangren, hepatorenales Syndrom (sekundäre Nierenfunktionsstörung bei schweren Lebererkrankungen), nicht offene Ductusarteriosus, nicht verstopfende Eingeweide-Blutleere (mesenterische Ischämie), Arteritis, Lymphgefäss-Entzündung (Lymphangitis) und ähnliche. Die genannten Beispiele dienen der Illustration der Wirksamkeit der erfindungsgemässen Substanzen, ohne dass sie den Begriff Erkrankungen der peripheren Gefässe einschränken sollen. Zur Behandlung dieser Zustände werden die Prostacyclin-Verbindungen oral oder parenteral mittels Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht. Die Dosierungen derartiger Verbindungen liegen im Bereich von etv/a 0,01 bis 1,0 .ug/kg Körpergewicht und werden durch Infusion mit einer Stundengeschwindigkeit oder durch Injektion mit einer täglichen Dosis, d.h. aufgeteilt in 1 bis M· tägliche Verabreichungen, gegeben, wobei die genaue Dosierung vom Alter, Gewicht und Allgemeinsustand des Patienten und von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg abhängt. Die Behandlung wird während einem bis fünf Tagen ausgeführt, obwohl drei Tage im allgemeinen ausreichend sind, um eine lang anhaltende therapeutische Wirkung zu gewährleisten. Im Falle, dass systemische Effekte oder Nebenwirkungen beobachtet werden, wird die Dosierung unterhalb den Schwellwert abgesenkt, bei welchem derartige systernische Effekte oder Nebenwirkungen auftreten. Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind dementsprechend nützlich für die Behandlung von Erkrankungen des
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peripheren Gefässsystemes in den Extremitäten von Menschen, welche Kreislaufstörungen in den genannten Extremitäten aufweisen. Eine derartige Behandlung bewirkt die Befreiung von zurückbleibenden Schmerzen und die Einleitung der Heilung von Geschwüren. Für eine vollständige Erläuterung der Natur und den klinischen Auswirkungen von Erkrankungen des peripheren Gefässsystemes beim Menschen und den Methoden, die nach dem Stand der Technik durch Behandlung mit Prostaglandinen bekannt sind, sei auf die Südafrikanische Patentschrift Nr. 74/0149 verwiesen, über welche im Derwent Farmdoc Nr. 584OOV referiert wird. Siehe dazu auch Elliott et al., Lancet vom 18.Januar 1975 auf den Seiten 140-112.
Prostaeyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind nützlich anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen bei weiblichen Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kühe, Schaffe und Schweine, wobei sich die weibliehen Tiere am oder nahe beim errechneten Geburtstermin befinden, oder bei schwangeren Tieren, bei welchen des Fötus innerhalb der Gebärmutter ex^folgt ist, und zwar in einer Zeitspanne bis zu etwa 20 Wochen vor dem eigentlichen Geburtstermin. Zu diesem Zweck wix-d die Verbindung intravenös mit einer Dosierung von etwa 0,01 bis 50 ,ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert und zwar bis oder nahezu bis Abschluss des zweiten Gebur-tsstadiuins, d.h. bis zu dem Zeitpunkt, da die Austreibung des Fötus ei^f olgt. Diese Verbindungen sind insbesondere nützlich, wenn das we:.bliche Tier eine oder mehrere Wochen übertragen hat und die spontane Geburt nicht eingetreten ist, oder etwa 12 bis 60 Stunden nach Platzen der Fruchtblase, wenn eine spontane Geburt noch nicht begonnen hat. Eine alternative Verabreichungsform ist die
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• U-
orale Verabreichung.
Prostacyclin oder prostacyclxnartxge Verbindungen sind weiterhin nützlich zur Regulierung des Fruchtbarkeitszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschliesslich Menschen. Unter dem Begriff menstruierende weibliche Säugetiere sind Säugetiere gemeint, welche ausreichend reif sind um zu menstruieren, aber nicht soweit y dass die regelnlässige Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird die Prostacyclin-Verbindung systemisch mit Dosierungsspiegeln von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres verabreicht und zwar vorteilhafterweise während einer Zeitspanne, beginnend mit der ungefähren Zeit der Ovulation und endend etwa mit der Sollzeit der Menis oder knapp vor der Mensis. Intravaginale und intrauterine Verabreichungswege sind alternative Methoden für die Verabreichung. Zusätzlicherweise wird die Austreibung eines Embryos oder eines Fötus bewerkstelligt, indem man in ähnlicher Weise die Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels einer normalen Schwangerschaftsperiode verabreicht.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind weiter nützlich, um eine Erweiterung des Gebärmutterhalses bei schwangeren und nicht schwangeren weiblichen Säugetieren zu erreichen, beispielsweise für Zwecke der Gynäkologie oder der Geburtshilfe. Bei der Einleitung einer Geburt und beim klinischen Abort, der durch die Verbindungen hervorgerufen wird, wird eine Gebärrautterhalserweiterung ebenso beobachtet. Im Falle von Unfruchtbarkeit ist die Gebärmutterhalserweiterung, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen bewirkt wi^rd nützlich, um die Spermabewe-
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gung in Richtung Uterus zu unterstützen. Die Gebärmutterhalserweiterung, die durch Prostacyclin-Verbindungen bewirkt wird, ist ebenso nützlich bei der operativen Gynäkologie, wie z.B. um eine Gebärmutterhalserweiterung auszuführen mit ans.chliessender Uteruskurettage. Weil in diesem Fall eine mechanische Erweiterung eine Uterusperforation, Cervixrisse oder Infektionen bewirken könnte. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ebenso nützlich für Diagnostische Anwendungen, bei welchen die Gebärmutterhalserweiterung nötig ist, um Gewebeuntersuchungen vorzunehmen. Für diese Zwecke wird die Prostacyclin-Verbindung lokal oder systemisch angewandt. Die Prostacyclin-Verbindung wird beispielsweise oral oder vaginal mit Dosierungen von etwa 5 bis etwa 50 mg pro Behandlung einer erwachsenen Frau mittels einer bis fünf Behandlung pro 2M- Stunden ausgeführt. Alter*- nativerweise kann die Verbindung intramuskulär oder subkutan mit Dosen von etwa 1 bis etwa 25 mg pro Behandlung verabreicht werden. Die exakten Dosierungen für diese Zwecke hängen vorn Alter, Gevzieht und Allgemeinsustand des menschlichen oder tierischen Patienten ab.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen erhöhen den Blutfluss in der Niere des Säuretieres und erhöhen damit das Volumen und Elektrolytgehalt des Urins. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung von Nierenfunktionsstörungen und insbesondere diejenigen, welche eine Blockierung des Nierengefässbettes bewirken ► Als weiteres Beispiel sei genannt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nützlich sind, um Ideme zu erleichtern und su heilen, die beispielsweise aus massiven Hauptverbrennungen entstehen und ebenso sind sie nützlich, "bei
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der Schocktherapie. Für diese Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise zuerst durch intravenöse Injektion mit einer Dosierung im Bereich von etwa 10 bis 1000 .ug/kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion mit einer Dosierung im Bereich von 0,1 bis 20 ,ug/kg Körpergewicht pro Minute angewandt bis der erwünschte Effekt erzielt wird. Anschliessende Dosierungen werden mittels intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektionen oder durch Infusion im Bereich von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht ♦
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von wuchernden Hautkrankheiten von Menschen und Haustieren, einschliesslich Schuppenflechte (Psoriasis), nicht durch äussere Einwirkungen hervorgerufene Hautentzündungen (atopische Dermatitis), nicht spezifische Dermatitis, durch primären Reiskontakt hervorgerufene Dermatitis, durch allergene hervorgerufene Dermatitis, Hautkarzinome der basalen Zellschicht und der Schuppenzellschicht, Fischschuppenkrankheit (lamellare Ichthyosis), Verdickung der Hornschicht der Haut unter Blasenbildung (epidermolitische Hyperkeratosis), noch nicht bösartige sonneninduzierte Hautverhornungen, nicht bösartige Hautverhornungen, Akne und durch übermässige Talgausscheidung hervorgerufene Hautentzündung bei Menschen und ohne äussere Einwirkung hervorgerufene Dermatitis und Räude bei Haustieren. Diese Verbindungen erleichtern die Symptome dieser wuchernden Hautkrankheiten. Beispielsweise wird die Schuppenflechte (Psoriasis) gemildert, wenn ein schuppenfreies Stadium der Psoriasis wesentlich in seiner Dicke vermindert wird, oder deutlich aber unvollständig beseitigt
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Al-
oder vollständig beseitigt wird. Zu diesem Zwecke werden derartige Verbindungen äusserliche Zusammensetzungen, welche eine geeignete pharmazeutische Trägersubstanz enthalten,angewandt und zwar beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gel, Spray oder Aerosol, wobei man Trägermaterialien zur topischen Anwendung verwendet, wie z.B. Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglycole und Alkohole. Die wirksamen Verbindungen werden in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% der Zusammensetzung und vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis etwa 2% angewandt. Zusätzlich zur topischen Verabreichung s form kann die Injektion dieser Verbindung angewandt werden und zwar als intradermale Injektion, als Injektion in oder» um die geschädigte Stelle oder als subkutan Injektion, wobei man geeignete sterile Kochsalzzusammensetzungen verwendet.
Prostacyclin oder prostacyclxnartxge Verbindungen sind nützlich als entzündungshemmende Mittel, um chronische Entzündungen bei Säugetieren zu verhindern, einschliesslich von Schwellungen und anderen unerwünschten Effekten. Bei diesen Anwendungen bedient man sich der Behandlungsweisen und Dosierungen die im allgemeinen mit den in der US-Patentschrift Kr. 3 885 0^1 geoffenbarten Behandlungsweisen übereinstimmen und die in dieser Patentschrift gemachten Offenbarungen seien hiermit in der vorliegenden Beschreibung zitiert.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neuartige Produkte zuv Verfügung zu stellen, Vielehe pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, die genannten Produkte wie auch ihre Zwischenprodukte herzustellen.
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Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
Ο-Ή
(V)
einschliesslich der Ester mit den gesättigten Niedercarbonsäuren .
In Formel V und in den anderen Formeln in der Folge, einschliesslich den Formeln der Reaktionsschemata besitzen die Symbole D, Q, R usw., die in der Tabelle I angegebenen Bedeutungen. Die Bezugnahme auf diese Tabelle bezeichnet, was die einzelnen Symbole in jeder Formel bedeuten .
In Formel V bedeuten die Bindungen nO , die Bindungen an den Cyclopentan-Ring in den C-8, C-9 und C-12 Stellungen, wenn man der Numerierung der Prostansäure folgt, dementsprechend bedeutet
explizit
Die erfindungsgemässen Prostacyclin-Analogs, die durch die Formel V dargestellt werden und hier näher be~
- Io -
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2304655
■ti-
schrieben werden, sind:
a) PGI-Type Verbindungen, wenn
bedeutet,
'OH
b) llß-PGI-Typ Verbindungen, wenn
bedeutet,
c) 11-Döhydro-PGI-Typ Verbindungen, wenn (Rr
bedeutet, und
d) ll-Dcoxy-PGI-Typ Verbindungen, wenn
bedeutet.
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Tabelle I
Definition der Symbole in den Formeln:
A bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit U Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einem oder zwei Fluoratomen, einem oder zwei Chloratomen oder einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder eine Aralkylgruppe mit 7 mit und mit 12 Kohlenstoffatomen,
D bedeutet:
1) -(CH9),, wobei d in dieser Formel eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist,
2) -(CH2),-CF -, oder
3) -(CH-),-CH=CH-, wobei k 1 oder 2 ist.
L JC
G bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe.
Hai bedeutet ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod.
Ms bedeutet eine Mentansulfonsäuregruppe, nämlich -SO2CH3.
Q bedeutet
H OH oder H OH
0, bedeutet
rC N0H oder R0 OH
O O
wobei in diesen Formeln R0 ein Wasserst off atom oder
eine Methylgruppe bedeutet.
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2304655 • 5Α·
Q9 bedeutet
R. XOR_„ oder R
8 17 οχ/
wobei R0 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe be-
deutet und R1 „ ist eine Silylgruppe der Formel -Si(A)-, wobei in dieser Formel A eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 Fluoratomen, 1 oder 2 Chloratomeri oder 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis und mit M-Kohlenstoffatomen substituiert ist oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, wobei in der oben genannten Formel die Substituenten A gleich oder voneinander verschieden sein können. Q, bedeutet
R8 OR211 oder
wobei RR ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe i.st und R„u eine Carboxyacylgruppierung ist mit z.B a)
wobei in dieser Formel G ei.ne Alkylgruppe mit 1 bis und mit M Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitropruppe bedeutet und e eine ganze Zahl im Bereich von 0 bin und mit 5 bedeutet, wobei gev/ährleistet ist,
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2304655
dass nicht mehr als zwei Substituenten G eine andere Bedeutung als Alkyl aufweisen, um dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten G 10 Kohlenstoff-atome nicht übersteigt,
b)
-COOR2S
wobei in dieser Formel R_& eine Alkylgruppe von 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei in dieser Formel G und e wie oben definiert sind, oder
d) 0
wobei in dieser Formel R?R eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoftatomen bedeutet. Q bedeutet
R 0Rift oder R
wobei Rfi ein Wässerstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R- bedeutet eine Totrahydropyran~2-yl-Gruppe, eine Tetrahydrofuranyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
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ι 7
R19-O-C C-R22
wobei in dieser Formel R.. q eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder· eine substituierte Phenylgruppe > die mit 1 oder 2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und wobei R-n und R91 gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutungen eines Wasserstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis und mit H Kohlenstoffatomen, einer Pheny].-gruppe oder einer substituierten Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Alkylgruppen mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substiuiert ist, tragen, oder im Falle, dass man R._ und R„.. gemeinsam als einen einzigen zweiwertigen Substituenten nirmat, besitzt diese die Formel oder -(GH, ),-O-(CH„) ^-, wobei in diesen Formeln a 3,1J oder 5 bedeutet, b 1,2 oder 3 bedeutet und c 1S2 oder 3 bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass b + c 2j3 oder 4 ist und wobei R„_ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet.
Q bedeutet
R8 0R36
— 21 —
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• Sk;
wobei in diesen Formeln R- ein Wasser stoff atom oder eine
Methylgruppe bedeutet und R-- entweder eine Silylgruppe
OU - -
bedeutet, oder die Bedeutung von R-. „ trägt, wie unter Q9 definiert oder eine Tetrahydropyranylgruppe oder ähnliches bedeutet oder die Bedeutung von R -, wie unter Q definiert, aufweist. Qe bedeutet
R8 s0R38 oder Rg . O*38
wobei in diesen Formeln R0 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet und R00 eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
1) Silylgruppe, ^17 5 w^e fur> Q7 definiert,
2) Tetrahydropyranylgruppe oder ähnliches, Rn_ , wie für Q definiert, oder
3) eine Carboxyacylgruppe, R?^, wie für Q- definiert. R weist folgende Bedeutungen auf:
1) -COOR3,
2) -CH9OH
3) -CH~N<R1^ HR5)
»> 0 -C~N<R,.)R„) oder
D /
5) WH-N
-C
wobei in dieser Formel R3 folgende Bedeutungen aufweist: a) Wasserstoffatom,
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b) eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen ,
c) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen ,
d) eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen ,
e) eine Phenylgruppe,
f) eine Phenylgz'uppe, die mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
NH-C
ff·
NH-C-CH5,
Il
NH-C-CH3,
HH-C-NH3 ,
// ^)-CH=H-NH-C-HHa,
-· 23-
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SC-
-CH-C-R9 I
wobei in dieser Formel Rq eine Phenylgruppe, eine p-Bromphenylgruppej p-BiphenyIyIgruppe, eine p-Nitrophenyl gruppe., eine p~Benzamidophenylgruppe oder eine 2-Naphthylgruppe bedeutet und wobei R10 ein Wasserstoff atom oder eine Benzoy!gruppe bedeutet, oder n) ein pharmakologisch annehmbares Kation.
oder
OH
R bedeutet:
a) ein Wasserstoffatom,
b) eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen,
c) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen ,
d) eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen,
e) eine Phenylgruppe,
f) eine substituierte Phenylgruppe., die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 1 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
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•5?·
II·
NH-C-CH3,
O ~V T-CH«N -NH-C-NH2,
(m) -CH-C-R9 Rio
wobei KQ in dieser Formel eine Phenylgruppe, eine p-Brcmphcnylgruppe, eine p-Bipheny3.ylgruppe, p-Nitro~ phenylgruppe, eine p-Benzainadophonylgruppe oder eine
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BAD ORIGINAL
2-Naphthylgruppe bedeutet und wobei R,Q ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe bedeutet, oder m) ein pharmakologisch annehmbares Kation.
Für R4 .und R5 gilt, dass einer der Substituenten ein V/asser st of fatom bedeutet und andere ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet.
Für Rp und R gilt, dass einer der beiden Substituenten ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Fhenylgruppe oder e5.ne Methylsulfonylgruppe der Formel CH„-SO -.
R0 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrupüe. ο
R„ bedeutet eine Phenylgruppe, eine p-Bromphenylgruppe, eine p-Biphenylylgruppe, p-Nitrophenylgruppe, eine p-Benzamidogruppe oder eine 2-Naphthylgruppe.
R. „ bedeutet ein Wasser stoff atom oder eine BenzoylgiMjppe.
R bedeutet
Cl) R12
R13
wobei in dieser Formel die Gruppierung C H9 eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CR „R - und der abschliessenden Methylgruppe liegen, und wobei R, _ und R13 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis und mit M- Kohlenstoffatomen oder Fluoratome be-
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deuten, und wobei diese Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind, wobei gewährleistet ist,
dass nur dann einer der Substituenten R „ und R3 Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratojn bedeutet;
'13
wobei in dieser Formel R, „ und R - wie oben definiert sind und Z ein Oxaatoin darstellt (-0-) oder CH . , wobei C.H„. eine Valenzbindung bedeutet oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, welche mit 0,1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist und wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatojne in der Kette zwischen der Gruppierung -CR10R.-- und dem Phenylring sich befinden, und wobei T eine
Allcylgruppe mit 1 bis und mit lt Kohlenstoffatomen, ein Fluoratoia, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe
oder eine Gruppe der Formel -OR - bedeutet, wobei in dieser Gruppe R.. ^ eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit
Ί Kohlenstoffatomen ist und s 0,I52 oder 3 bedeutet,
wobei jedoch gewährleistet ist, dass nicht mehr als 2 Substituenten T eine andere Bedeutung als Alkyl aufweisen und wenn s 2 oder 3 ist, sind die Substituenten T gleich oder voneinander verschieden; oder
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. ko
-CH2
.CH2CH3
R1„ und R1„ sind gleich wie R1 , definiert. ■
J. £. JL ο Ii
R.. bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
bedeutet
fR,-) bedeutet
oder
oder
wobei in dieses» Formel R-„ eine Silylgruppe der Formel -Si(A) bedeutet, wobei A eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit Ί Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 Fluoratomen ν Chloratomen oder Alky!gruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die
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Substituenten gleich oder verschieden sein können. R7 weist die gleichen Bedeutungen auf, wie (f7^· R_ bedeutet eine Tetrahydropyran-2~yl-Gruppe, eine Tetra-
hydrofuranylgruppe oder eine Gruppe der Formel
I Ϊ
R19-O-C- C-R22
R20 R21
wobei in dieser Formel R g eine Alkylgmippe mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen j eine Phenylgruppe oder» eine substituierte Phenylgruppe., die mit I5 2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis und mit M- Kohlenstoffatomen substituiert ist, und wobei R„_ und R91 gleich oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit M-Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten5 wobei diese mit 1,2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder, falls R Q und R-- gemeinsam einen Substituenten bilden, dann dieser die
Formel -(CHn) - oder -(CH,.),-0-(CH0) - aufweist, wobei 2 a Ad Zc
ά in dieser Formel 3,4 oder 5 bedeutet, b 1,2 oder 3 ist und c 1,2 oder 3 bedeutet, wobei gewährleistet ist, dass b + c 2,3 oder 4 ist und wobei R„„ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet. R,3' R9Q> R^] und R„2 sind gleich definiert wie R1R'
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(R ) bedeutet
oder
wobei in dieser Formel ist, wie z.B.: (a1)
eine Carboxyacylgruppierung
wobei in dieser Formel G eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe bedeutet und e eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis und mit 5 bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten G eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten G 10 nicht überschreitet;
(b1)
0 Il
^COOR;
25
wobei in dieser Formel R71- eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit U Kohlenstoffatomen bedeutet;
Cc1)
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wobei in dieser Formel G und e wie oben definiert sind oder
(d1) 0
wobei R~fi eine Alkylgxmppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
R2U trägt die gleiche Bedeutung wie
R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlen de b
stoffatomen.
R _ bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen.
Roli und Rr rj bedeuten Alkylgimpoen mit 1 bis und mit "4 Koh-
ί Ι ίο
lenstoffatomen oder wenn sie gemeinsam einen Substituenten bilden eine Gruppe der Formel
-CH2-C-CH2-CH3
R-g bedeutet:
(D H
-C-C H. -CH. 1 g 2g" 3
wobei in dieser Formel die Gruppe C H„ eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei gewährleistet ist? dass sich 1 bis und mit 5 Koh lenntoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CH-
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und der abschliessenden Methylgruppe befinden (2)
wobei in dieser Formel die Gruppierung CH0J eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mit 0, 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, wobei gewährleistet ist, dass bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CH- und dem Phenylring angeordnet sind; wobei T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom j ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -0R_ubedeutet5 wobei in dieser Gruppierung R11^ eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s einen Wert von 0, 1,2 oder 3 aufweist, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung tragen als Alkyl und wenn s 2 u oder 3 ist, sind die Substituenten T gleich oder voneinander verschieden j oder
(3) -CH2-C=C-CH2CH3.
Rn bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoffatomen oder eine Aralky!gruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, die mit 0 bis und mit 3 Halogenatomen substituiert is-t.
R bedeutet:
(1) R12
-C-C H0 -CH.
I g 2g 3
R13
wobei in dieser Formel die Gruppierung C H_ eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CR R- und der abschliessenden Methylgruppe angeordnet sind, und wobei R,2 und R * Wasserstoff atome } Alkylgruppen mit 1 bis und mit U Kohlenstoffatomen oder Fluoratorna bedeuten, wobei die beiden Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, wobei jedoch gewährleistet ist, dass nur dann einer der beiden Substituenten R^„ und R _ ein Fluoratorn bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff atom oder ein Fluoratom bedeutet; oder
Ria
(2) I ,
wobei R^0 und R,„ wie oben definiert sind, wobei gewährleistet ist, dass weder R, ? noch R.. „ Fluor bedeu ten, wenn Z Oxa (-0-) darstellt; wobei Z ein Oxaatom C-O-) oder CH,. und wobei die Gruppe CH . eine Va lenabindung darstellt oder eine Alkylengruppe mit 1
bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, die mit 0,1 oder 2
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Fluoratomen substituiert ist,, wobei gevtfährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoff atome in der Kette zwischen der Gruppierung -CR .R -- und dem Phenylring angeordnet sind; und wobei T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit H Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OR. ^- bedeutet, wobei in dieser Gruppierung R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s den Wert 0,1,2 oder 3 aufweist, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine Bedeutung aufweisen, die von Alkyl verschieden ist und wenn s 2 oder 3 ist, sind die Substituenten T entweder gleich oder voneinander verschieden. bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Bromatom oder ein Chloratom.
bedeutet
oder
wobei in diesen Formeln R,R eine Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe oder eine Gruppe der1 Formel , ; ...
R19-O-C C-R22
R20 R21
bedeutet, wobei in dieser Gruppe PL» eine Alkylgruppe
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. (pi
mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1,2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis und mit M- Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, und wobei R„» und R0. gleich oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit !-f Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Alkylgrxit>pen mit 1 bis und mit Ί Kohlenstoffatomen substituiert iü't, oder wenn R_f odor R,, miteinander einen zweiwertigen Substituenten ergeben y dass dieser die Formel -(CII0) ~ oder ~(CH„) -0-(CItL ) - aufweist, wobei in diesen Formeln a 3,4 odar 5S b 1,2 oder 3 und c 1,2 oder 3 bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass b + c 2,3 oder 4 ist, und wobei R„„ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist.
R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen ,
R c ist ein Bromatom oder ein Chloratom.
R „ ist entweder eine SiIy!gruppe, RT7j- oder eine Tetrahydropyranylginmpe. oder ähnliches, R.oi wobei R--., und R_o
ίa ± t .te
wie ob&n definiert sind»
R„„ ist eine Alkylgruppe mit 1 b-is und mit U Kohlenstoff-
atomen r ROQ weist folgende Badcmtungen auf:
(1) SiIy!gruppe-, K 17 >
(2) Teitrahydropyranylgruppe oder ähnliches,. R,ft5 oder (3Ϊ Carboxy acyl gruppe, fL^,. wobei Κ.?ϊ R^ und: R2^ w-ie
- 3-5 -
oben definiert sind.
R00 bedeutet ein Wasserstoffatom, oder R1„, wobei Ro„ eine ^y jLö ο /
Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bebedeutet .
bedeutet eine Silylgruppe, R17, oder Rr,, wobei R.. „
N bedeutet:
und R„7 wie oben definiert sind.
oder
wobei in diesen FormelnR^6 entweder eine. Silylgruppe, R., 7 i odor eine Te trahydropyrany !gruppe oder ähnliches,
R. o , bedeutet und wobei R. „ und Rn o wie oben def iniei^c
JL ο 1 / JL 0
s ind.
R^_ bedeutet eine Methyl oder Aethylgruppe.
T bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 1I- Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, oder eine Gruppe der Formel -OR1, , wobei R, ^ in diesel"1 Gruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ε ein Wert von 0,1,2 oder 3 aufweist, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine von Alkyl verschiedene Bedeutung aufweisen, und im Falle, dass s 2 oder 3 ist, die Substntuenten T gleich oder verschieden sind.
X bedeutet
trans-CH=CH-, CiS-CH=CH-, -C=C-, oder -CH2CH2.
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Z bedeutet ein Oxa-Atom (-0-) oder C.EL., wobei die zweitgenannte Gruppierung eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, die mit 0,1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, bedeutet, wobei 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung -CH1-R- und dem Phenylring angeordnet sind,
a ist 3 ,H oder 5.
b ist 1,2 oder 3.
c ist 1,2 oder 3, wobei gewährleistet ist, dass b +c 2, 3 oder 4 ist.
d ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis und mit 5 . e ist eine ganze Zahl im Beraich von 0 bis und mit 5. k ist 1 oder 2.
s bedeutet 0,1,2 oder 3.
Geschwungene Linien (<-*») bedeuten eine Bindungsstellung in α- oder β-Konfiguration.
Die Gruppe C H bedeutet eine Alkylengruppe mit 1 bis und rait 9 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette-zwischen der Gruppierung -CR10R.,- und der abschliessenden Methylgruppe angeordnet sind.
Die Gruppe C.H„. bedeutet eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, die mit 0,1 oder 2 Fluoratorcen substituiert ist, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung -CR1 „L.- und dem Phenylring angeordnet sind.
Ebenso Ziel der vorliegenden Erfindung sind Prostacylin-Aiialoga, die hier beschrieben werden, z.B.:
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. 70-
(a) PSI-Typ Verbindungen, bei welchen X eine trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
(b) 13,14-CiS-PGI-TyP Verbindungen, bei V7elchen X eine cis-CK=CH-Gruppe bedeutet,
(c) 13,lU-Dihydro-PGl-Typ Verbindungen, bei welchen X eine -CFLCH -Gruppe ist, und
Cd) 13514-Didehydro-PGI-Typ Verbindungen, bei welchen X eine -C=C-Gruppe bedeutet.
Ebenso sind die Prostaglandin-Analoga Ziel der vorliegenden Erfindung, die hier beschrieben werden, wie
(a) Säuren, Ester und Salze, wenn R.. die Gruppe -COOR,, bedeutet,
(b) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl~Typ Verbindungen, wenn R die Gruppe -CH-0H bedeutet,
(c) ?-DQcarboxy"2-artiinomethyl-Typ Verbindungen, wenn R_ die Gruppe -CH0N(R11)(R,.) bedeutet,
afc H O
(d) Amide, wenn R1 die Gruppe
-C-N(R.)(R„) bedeutet, und b /
(e) 2-Decarboxy~2-tetra2ol-l-yl-Typ Verbindungen, wenn
R die Bedeutung
NH-N
-N
aufweist.
Für diejenigen Verbindungen dör allgemeinen Formel Vj in welcher CK die Bedeutung
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R8 OH,
d.h., wenn die C-15 Hydroxylgruppe an der Seitenkette in α-Konfiguration gebunden ist, ist die Konfiguration an C-15 identisch mit derjenigen der natürlich auftretenden Prostaglandine, wie z.B. PGE.. , welche man aus Säugetiergeweben erhält. Die 15-epimeren Verbindungen, welche durch Formel V ausgedrückt werden, wenn Q, die Bedeutung
4 oh
trägt, werden als "15-epi", "ISß" oder "15R" als Prefix in Namen bezeichnet. Es ist dem Fachmann bekannt, dass "R" und "S" Bezeichnungen von den Nachbarsubstituenten abhängen. Siehe dazu R.S. Cahn, J.Chem. Ed. 11, 116 (1964); Nelson, J.Medio. Chem. 17, 911 (1974) und J. Am. Chem. Soc. 99, 7362 (1977).
Ein typisches Beispiel für eine Verbindung der allgemeinen Formel V wird durch die Formel VI dargestellt:
(CHa)3-COOH
(VI)
Diese Verbindung wird als (5E)~6a-Carba-PGI bezeichnet und alternativerweise wird sie auch als
- 39 -
909834/0680
[3aS-[3aa,-4a(lE,3R*>, 50, 6aa]]-5-[Hexahydr>o-5-hydroxy-4-(3-hydroxy1-1-octenyl)-2-(IH)-pentalenyliden]pentansäure bezeichnet.
Folgt man der üblichen organisch chemischen Nomenklatur, so bezeichnet der Ausdruck "6a-carba", dass das hetero cyclische Sauerstoffatom im Prostacyclinmolekül durch ein Kohlenstoffatom einer Methylengruppe ersetzt wurde.
Die Verbindung der Formel VI ist eine spezielle Verbindiuig der allgemeinen Formel V, wobei in dieser (R, die Gruppe
bedeutet, D bedeutet -(CH K-, Q1 ist
H OH,
R ist -COOH, R ist n-Pentyl, X ist trans-CH=CH- und die Substituenten C-5/C-65 die mittels geschwungener Linien (/-**) vei^unden sind, stehen in der E-Konfiguration,
Bezüglich der "Z" und "E" Nomenklatur für Stereo· isomerie an einer Doppelbindung, siehe beispielsweise J.E. Blackwood et al,, J. Amer. Chem. Soc. 90, 509 (1968).
Die Formel VII stellt eine andere Spezies einer
er>finduuRRgemässen Verbindung dar:
/ (ClUs-COOH
(VII) H CH3
* \\' NC C-(CHa)3-CH3
OH /\ ι ·
H OH '
CH3 - UO -
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Diese Verbindung wird als (5E)-2a,2b-Dihomo-6a-carba-16,16-dimethyl-PGI-bezeichnet. In diesem Namen bedeutet "2a,2bdihomo", dass zwei zusätzliche Kohlenstoffatome in der Seitenkette, die die Carboxyl-Endgruppe aufweist, eingeführt sind und zwar zwischen den Kohlenstoffatomen C-2 und C-3. Dementsprechend befinden sich 7 Kohlenstoffatome in dieser Seitenkette anstelle von 5 bei Prostacyclin, welches an das C-6 Kohlenstoffatom gebunden ist. Vom Ende der Kette bis zur Doppelbindung werden sie als C-I5 C-2, C-2a, C-2b, C-3, C-4 und C-5 numeriert. Die Kohlenstoffatome, die mit einer Doppelbindung verbunden sind, sind C-5 und C-6.
In der allgemeinen Formel V erlaubt die Gruppe D ebenso kürzere Längen. Dementsprechend wird, im Falle, dass D eine Methylengruppe bezeichnet, der Name den Ausdruck "dinor" enthalten, um anzugeben, dass zwei Kohlenstoffatome ausgelassen wur-den und insbesondere gibt der Ausdruck 112,3-dinor" an, dass die Kohlenstoff atome C--2 und C-3 nicht anwesend r-:ind, wenn man die Nomenklatur anwendet, die nach dem Stand der Technik üblich ist. Das gleiche System wird auf die Hydroxy-substituierte Seitenkette angewandt.
Andere erfindungsgemässe Verbindungen werden gejTiäss den Konventionen nach dem Stand der Technik für Prostaglandine und Prostacycline benannt.
Beispielsweise wird die Verbindung der Formel
(viii)
^C-(CHa)3-COOH
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2304S55
als (5Z)-6a-Carba«llß-PGI bezeichnet.
Die neuen Ba-carba-Prostaeyclin-Typ Verbindungen der allgemeinen Formel V haben viele der gleichen pharrnakologischen Eigenschaften und bewirken viele der gleichen biologischen Wirkungen wie Prostacycline. Jede dieser Verbindungen ist deshalb nützlich für mindestens eine pharmakologische Anwendungsart, die oben für Prostacycline angegeben wurde. Beispielsweise sind die 6a-carba-Prosta.cycline insbesonders nützlich für die Verhinderung von Blutplättchen Aggregierungen, Reduktion des Haftcharakters dieser Plättchen und der Entfernung oder Verhinderung von Blutplättchen-Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen. Derartige Anwendungen schliessen die Behandlung und die Vorbeugung gegen Myocardinfarkte und Gshirnblutleere-Anfällen ein, sov;ie die Behandlung und Vorbeugung der postoperativen (chirurgischen) Thrombosen und auch in vitro Applikationen, wie z.B. die Aufbewahrung von Blutplättchen. Die Verabreichungsverfahren und Dosierungen sind ähnlich denjenigen die für Prostacycline beschrieben wurden.
Darüberhinaus sind diese ßa-carba-Prostacyclin-Typ Verbindungen Überraschenderweisa chemisch stabiler als Pr1Ostacyelin, wobei diese Eigenschaft vorteilhaft ist bei der Formulierung und Verabreichung dieser1 Verbindungen. Ihr>e Stabilität gegenüber Säure ist insbesondei'-s nützlich für die orale Verabre.ichungsform.
Bezüglich der Formel V und der Definitionen der einzelnen Gi^uppen, die in der Tabelle I angeführt wurden, bezeichnen Beispiele wie Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Methylgruppen, Aethylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen und isomere Formen dieser Gruppen.
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Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen sind die oben angeführten, sowie Pentyl-, Hexyl-, Heptylgruppen und die isomeren Formen dieser Gruppen. Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoffatomen sind die oben angeführten Gruppen und zusätzlich Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl- , Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-Gruppen und die isomei^en Formen davon. Beispiele für Cycloalkylgruppen mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, einschliesslich alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen, sind:
Cyclopropyl, 2-Kethylcyclopropyl, 2,2~D.iinethylcyclopropyl, 2 jS-Diäthyicyclopropyl, 2-Bu.tylcyclopropyl, Cyclobutyl5 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-TriäthylcyclobutIy, Cyclopentyl, 2 ^--Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl5 3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl 5 H-tert-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und Cyclcdecyl.
- 43 -
909834/0680
Beispiele für Phenylalky!gruppen mit 7 bis.und mit 10 Kohlenstoffatome sind:
Phenäthyl,
1-Phenyläthyl,
2-Phenylpropyl,
4-Phenylbutyl, und
3-Phenylbutyl.
Beispiele für· Aralkylgruppen mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen sind die oben genannten Phenylalkyle und
2-(l-Naphthyläthyl), und
1~(2-Naphthy!methyl).
Beispiele für Aralkylgruppen mit 7 bis und mit Kohlenstoffatomen, welche mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert sind, sind die obigen y sowie a-Chlorbenzyl,
Co-, m-, oder p-Chlor)benzyl, und (2,6-Dichlor)benzyl.
Beispiele für Alkylengruppen mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, wobei 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette anwesend sind, die der Gruppierung C H , wie oben definiert, entsprechen, sind beispielsweise Methylen, Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen und Pentamethylen und diejenigen Alkylene die mit einem- oder mehreren Alkyl-Substituenten und auf einem oder mehreren der Kohlenstoffatome, beispielsweise -CH(CH3)-, -C(CK3)2~, -CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-CH3-, -CH2-CH2-CH(CH2CH2Ch3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)?-CH2 und -CH2-CH2-CII2-CH2-CH(CH3)-.
- 1+4 -
909834/0680
•rf·
Bespiele für Alkylene mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, die mit 0,1 oder 2 Fluoratomen substituiert sind und 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette enthalten, welche der Gruppierung CH ., wie oben definiert, entsprechen, sind diejenigen die für die Gruppierung C-H angegeben wurden, sowie Hexamethylen und Hexamethylene, die an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen einschliesslich Alkylengruppen substituiert sind oder mit einem oder zwei Fluorsubstituenten oder einem oder zwei Kohlenstoffatomen, beispielsweise -CF2CH2-, -CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2" CHF-CH2-, -CH2-CH2-CF(CH3)-, -CH2-CH2-CF2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CHF-s -CH2-CH2-CH,-CH3-CF2-, -CHF-CH2-CH2-CH3-CH3 CHF-, -CF2-CH2-CH2-CH2-Ch2-CH2-, -CH2-CH2-Ch2-CF2-CH2-CH2- und -CH9-CH9-CH0-CH0-CH -CF0.
Beispiele für substituierte Phenylgruppen die mit 1,2 oder 3 Chloratoman oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit H Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind beispielsweise (o~, m- oder p)Tolyl,
p--Äcthy !phenyl}
p-tert-Buty!phenyl,
2,5-Dimethylphenyl,
(o-, m- oder p)Chlorphenyl, (o-, m- oder p)Fluorphenyl, n-Fluor-2,5-xylyl,
H-Chlor-3-fluorpheny1, und a,a,cx-Trifluor~(o-, m- oder p-)tolyl.
Beispiele für die Gruppierung
909834/0686
• ff·
die wie oben definiert ist, sind beispielsweise Phenyl, (ο-, m- oder p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)Aethylphenyl, (o-, m- oder p-)Propylphenyl, (o-, m- oder p-)Buty!phenyl, (ο-, m- oder p-)Isobutylphenyl, (o-, m- oder p-)tert-Butylphenyl, 2,3-XyIyI, 2 ,4-XyIyI,-2,5-XyIyI, 2,6-XyIy1, 3,4-XyIyI, 2 ,6-Diäthylphenyl, 2-Aethyl-p-tolyl, 4-Aethyl-o-tolyl, 5-Aethyl-m-tolyl, 6-Propyl--(o-, m- oder p-)tolyl, H-Butyl-m-tolyl, 6-tert-Butyl-m-tolyl, H-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-U-äthylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,455-)Trimethylphenyl, (o-, ra- oder p-CFluorphenyl, 6-Fluor-(o-, m- odei5 p-)tolyl, •i-r Fluor-2,S-xylyl, X2,^-, 2,5-, 2,6-, 3,H- oder 355-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Chlorphenylj 2 .Chlor-p-tolyl,
909834/0680
2304655
(3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor*-o-tolyl, U-Chlor-2-propy!phenyl,
2-Isopropyl-U-chlorphenyl,
U-Chlor-3,5-xylyls
(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,U- oder 3,5-)Dichlorphenyl,
U-Chlor-S-fluormethyl,
(3- oder U-)Chlor-2-fluormethyl, a,a,a-Trifluor-(o-·, m- oder p-)tolyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, Co-, m- oder p-)Aethoxyphenyl, (U- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl, und 2-Chlor(U- oder 5-)methoxyphenyl.
Unter den erfindungsgemässen Verfindungen der allgemeinen Formel V werden auch der pharmazeutisch akzeptable Salze angenommen, in den Fällen, in denen R5 ein Kation ist« Derartige pharmakologiseh annehmbare Salze, die für die oben angeführten Zwecke geeignet sind, sind diejenigen, welche pharmakologisch annehmbare Metallkatione, Ammoniums Aminkatione oder quaternäre Ammoniumkatione aufweisen.
Insbesonders bevorzugte Metallkatione sind diejenigen, die sich aus den Alkalimetallen, beispielsweise Lithium, Natrium und CaHuni und auch den Erdalkalimetallen, beispielsweise Magnesium und Calcium, ableiten, obwohl auch kationische Formen anderer Metalle, beispielsweise Aluminium, Zink und Eisen erfindungsgemäss sind.
Pharmakologisch annehmbare Amxnkatione sind diejenigen, welche sich vom primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind
909834/0680
Methylamin,, Dimethylamin, Trimethylamin, Aethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylarnin, Aethylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und aralialiphatische Amine, welche bis und mit etwa 18-Kohlenstoffatome enthalten, wie auch heterocyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkylderivate davon, wie z.B. 1-Methy!piperidin, 4-Aethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrirolidin, !,I-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und ähnliche, wie auch Amine, welche wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Di™ und Triethanolamin, Aethyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, tr is ( Hydroxymethy 1) airiinomethan, N-Pheny läthanolamin, N - ( ρ tert-Amylphenyl)diäthanolamin, Galcatamin, N~Kethylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und ähnliche.
Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammoni\im, Tetraäethylammonium, Benzyltrimethj'lammonium, Phenyltriäthylammonium und ähnliche.
Um die optimale Kombination von biologischer Wirksamkeit, Spezifität, Wirkungsintensität und Dauer der Wirkung zu erhalten, sind bestijitmte Verbindungen innerhalb der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel V bevorzugt. Beispielsweise ist es bevorzugt, dass Q, die Formel
909834/0680
R8 OH
aufweist und es ist dabei insbesondere bevorzugt, dass R0
ein Was sex'stoff atom oder eine Methylgruppe ist.
Im weiteren sind Verbindungen der allgemeinen Formel V bevorzugt, bei welcher R~ in der Gruppierung-CQOR.. entT-7eder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und zwar insbesondere Methyl oder Aethyl ist, um eine optimale Absorption bei Verabreichung zu gewährleisten oder ein Salz eines pharmakologisch ak κeρΐablon Kat i on s.
Für Zwecke der Stabilität bei langer Lagerung ist es bevorzugt, dass R in der Gruppierung -COOR der Ver>bindüngen der· allgemeinen Formel V ein amido-substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenacyl ist, wie hier angegeben.
Für die orale Verabreichung ist es bevorzugt, dass R in den Verbindungen der allgemeinen Formel V die Bedeutung
0
Il
--C-N(R6)(R7)
aufweist, wobei einer der Reste R„ und R7 ein Wasserstoffatoin bedeutet, und der andere ein Wasserstoff atom, eine MethylgrMjppe oder eine Methylsulf onylgruppe.
VJe η η R.., in den Verbindungen der allgemeinen Formel V die Bedeutung
909834/06S§
R13
aufweist, ist es bevorzugt, dass die in dieser Gruppierung enthaltene Kohlenstoffkette der Formel C H eine Alkylengruppe mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und insbesonders ist es bevorzugt, dass sie Trimethylen ist. Es ist weiterhin bevorzugt, dass R17 und R , Wasserstoffatome, Methylgruppen, Aethylgruppen oder Fluoratome sind, wobei die beiden Rubstituenten gleich oder voneinander verschieden sind. Es ist weiterhin bevorzugt, dass in dem Fall, dass R17 und R1 „ nicht Wasserstoff sind, sowohl R17 als auch R-,-Mexyhlgruppen oder Fluoratome darstellen. Es ist insbeson·- dex^s bevorzugt, dass R11 eine n-Pentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpentylgruppe oder eine 1,1-Difluorpentylgruppe ist.
Wenn R11 in den Verbindungen der allgemeinen Fox1-mel V die Bedeutung
12
Ri3
aufweist, ist es bevorzugt, dass s entweder 0 oder 1 ist. Wenn s nicht 0 ist, ist es bevorzugt, dass T eine Methylgruppe, ein Chioratom., ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe in meta-- oder para-Stellung am Ring bedeutet, Wenn Z ein Oxa Sauerstoff ist (-0-), ist es bevorzugt, dass R,„ und R1^ Wasserstoffatome, Methylgrup-
- 50
90983A/0680
• ft·
pen oder Fluoratome bedeuten, wobei die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können. Es ist weiterhin bevorzugt, dass in dem Falle, dass R,- und R1- nicht Wasserstoff sind5 sowohl R10 als auch R1- Methylgruppen bedeuten. Wenn Z die Bedeutung der Gruppierung CIL. aufweist, ist es bevorzugt, dass diese Gruppierung CH0. eine Valenzbindung, eine Methylengruppe oder eine Aethylengruppe darstellt. Es ist insbesonders bevorzugt, dass R11 die Bedeutung
-CH2-C
oder
aufweist.
Bezüglich der Variationsfähigkeat von (rT) in den Verbindungen der allgemeinen Formel V ist es bevorzugt, dass die Gruppierung HO die folgenden Bedeutungen aufweist:
oder
Bezüglich der Variationen von D in den Verbin-
- 51 -
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düngen der allgemeinen Formel V ist es bevorzugt, dass D die Bedeutung -(CH2)3", -(CH2)J+- oder -(CH2)5~ aufweist und insbesondere bevorzugt ist die Bedeutung -(CH2)--.
Bezüglich der Variationen von X in den Verbindungen der allgemeinen Formel V ist es bevorzugt, dass X die Bedeutung trans-CH=CH- trägt.
Die Ba-carba-Prostacyclin-Verbindungen der allgemeinen Formel V einschliesslich derjenigen, die in den Formeln VI-VIII dargestellt sind, werden hergestellt nach Reaktionsweisen und Verfahrensweisen, die in der Folge näher beschrieben werden und wie sie in den Reaktionsschemata dargestellt sind.
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IX)
zur Verfügung gestellt, wobei in dieser Formel D, Q,, L,,
-, d ,X und 1^-* wie in der Tabelle I definiert sind. Das Verfahren besteht darin, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel
(X)
- 52 -
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2904555
• is-·
ausgeht, und
(1) diese Verbindung in eine Verbindung der Formel
(XI)
Q2
überführt,
(2) das Produkt aus Schritt (1) mit einem Carban ion eines Sulfoxirnines der Formel
CeH5 (XII)
O=S-N-CH3
I
CH2-D-CH2-OR-I8
umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel
C6H5
OH O=S=N-CH3
CH2-C CH-D-CH2-OR13 (XIII)
erhält,
(3) das Produkt aus Reaktionsschritt (2) der reduktiven Eliminierung unterwirft, "wodurch man eine Verbin-
- 5 3 -
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dung der Formel
2S04655
erhält. D-CH2-OR18
Γ - (J
\R-i6 j CH2
"Nt-C-R11
Ii
Il
Qa
(XIV)
(4) Durch selektive Entfernung der Silylgruppen dem Prod bindung der Formel
(R „) aus dem Produkt aus Schritt (3) erhält man eine Ver
,D-CH2-OR18
.^CH2 ^c-Ch
Ri5 J- -ZWa 'X-C-R11
Qi
(5) Acylierung des Produktes aus Schritt (M-) ergibt eine Verbindung der Formel
D-CH2-OR18
X-C-R11
Q3
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(6) Umwandlung des Produktes aus Schritt (5) in eine Verbindung der Formel
(XVII)
(7) Gegebenenfalls Abtrennung des C-S Isomers aus dem Produkt aus Schritt (ß).
(8) Oxydation des Produktes aus Schritt (7), wodurch man eine Verbindung der Formel
j D-COOH CH2 _ /C-C H (XVIII)
erhält, und
(9) Deacylierung des Produktes aus Schritt (8).
Im Formel Schema A wird der Ablauf des oben angeführton Verfahrens erläutert, wobei man von einer Verbindung der Forme] X ausgeht, nämlich Pentalen~2-on-diol und man stellt so eine Verbindung der Formel IX, nämlich eine 6a-
- 55 -
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carba-Prostacyclin-artige Verbindung her.
Das Ausgangsmaterial der Formel X im Formelschema A wird hergestellt, indem man Verfahrenswexsen anwendet, die in der Folge beschrieben werden und welche schematisch in den Formelschemata dargestellt sind, die unmittelbar auf Formelschema A folgen. Eine derartige Verbindung der Formel X wird in Beispiel 8 beschrieben und sie besitzt die Formel
CXIX)
und wird als (3aS, 6aR}-Hexahydro-5a~hydroxy~4ß-(3tt"hydroxy-l-trans-oetenyl)-pentalen~2"-on bezeichnet. Bei irgendwelchen Pe.ntalen-Strukturen, die in der weiteren Beschreibung auftreten j wird die Numerierung der Kohlenstoffatome in gleicher VJeise angewandt, wie dies in der Formel XIX gezeigt ist, ausser es ist die obere Seitenkette und in diesem Fall wird die Numerierung von Prostacyclin-Systemen verwendet, wie in Formel I geschehen ist.
56 -
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Forme!schema Λ
'β
a-
^X-C-R11
Ii Q2
(b)
C6H
6Π5
OH O=S=N-CH3 ,CH2 —C CH-D-CH2-OR13
(C)
XI
XIII
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•Jo
Forme!schema A (Fortsetzung)
CH2- C'
CH-D-CH2-ORi8
(d)
XIV
^D-CH2-OR
iC-^H
.CH;
-CH2
-C-R Il Qi
D-CH2-ORi8
-CH;
X-C-Riι Il
Q
J(f)
- 58 XV
XVI
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Forme!schema A (Fortsetzung)
^yD-CH2-OH CH2 C^
'"-CH2 A—L—Κι
Q3
(g)
^D-COOH ,C-H
~CH2 X-C-R11
Q3
I (h)
Ψ ^D-COOH
CHs
sT "CH2
X-C-R-j ι Ii
XVII
XVIII IX(E)
C-D-COOH
IX(Z)
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Im Schritt (a) im Formeischema A werden die Verbindungen der Formel X silyliert mit Silyl-Schutzgruppen R17, welche Wasserstoffatome an den Hydroxylgruppen ersetzen, wie das nach dem Stand der Technik gut bekannt ist. Siehe dazu beispielsweise Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (19 68). Die nötigen Silylierungsmittel für diese Umwandlungen sind nach dem Stand der Technik gut bekannt oder werden nach Verfahrensweisen hergestellt, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe dazu beispielsweise Post "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949).' Diese Reagenzien werden in Anwesenheit einer tertiären Base, wie z.B. Pyridin, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 50°C angewandt. Beispiele für tri-substituierte mono-Chlorsilane, die für diesen Zweck geeignet sind, sind beispielsweise:
Chlortrimethylsilan,
Chlortriisobutylsilanj
Chlor(ΐ-butyl)dimethylsilan, Chlortriphenylsilan,
Chlortris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan, und Tribensylchlor'silan.
Alternativerweise kann auch ein Chlorsilan zusammen mit dem entsprechenden Disilazan angewandt werden. Beispiele für andere Silylierungsmittel, die für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel XI geeignet sind, sind beispielsweise:
Pentamethylsilylamin,
Pentaäthylsilylamin,
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N-Trirnethylsilyldiäthylamin, 1,1,1-Triäthy1-N,N-dimethyIsilylamin, N,N-Diisopropy1-1,1,l-trimethylsilylamin, 1,1,l-Tributyl-N,N-dimethyIsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,l-trimethyIsilylamin, 1-Isobutyl-N ,N, 1,1-tetramethyIsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,l-trimethyIsilylamin, N,N,1,1-Tetranethyl-l-phenylsilylamin, N ,N-Diäthyl~l ,l-diriiethyl~l-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-l-methyl-l,1-diphenylsilylam.n, N,N-Dibutyl-1,15l-triphenyIsilylamin, und 1-Methyl-N,N,1,1-tetraphenylsilylamin. Es ist bevorzugt, dass die Schutzgruppen R,,, gehinderte. Silylgruppen sind, und zwar beispielsweise t-Butyl dimethylsilyl.
In Schritt (b) v/erden die Sulfonimxdoyladdukte der Formel XIII erhalten, indem man ein Carbanion eines Sulfoxiir.5.nciS hinzufügt« Für Grundlagen bezüglich dieser Reaktion siehe beispielsweise CR, Johnson et al., J. Amer. Soc. 95, 6MG2 (1973) .
In der vorliegenden Beschreibung v?ird das Sulfoximin durch die Foi^mel
C-H1.
|6 5
CsSsN-CH3 (XII)
veranschaulicht und diese Verbindung wird leicht hergestellt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die in der Folge beschrieben werden oder1 auch Verfahrensweisen, die
- Cl
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•ft
nach dem Stand der Technik bekannt sind. Das Carbanion wird gebildet, indem man das Sulfoximin mit irgendeinem üblichen Reagens, welches dem aktiven Wasserstoff aus derartigen Sulfoximinen entfernt, umsetzt und zwar beispielsweise mit einem Alkyllithium oder Alkylmagnesiumhalogenid. Ein molares Äquivalent des Wasserstoff entziehenden Reagens wird angewandt für jedes Reagens vom Sulfoximin. Die Adduktbildung mit dem silylierten Keton der Formel XI erfolgt in der Weise, dass das Sulfoximin vorzugsweise im Ueberschuss angewandt wird, und zwar in einem Bereich von 1,2 bis 3,0 bezüglich der molaren Aequivalente von Sulfoximin pro Aequivalent Keton.
Die Reaktion wird in einem Bereich von etwa 0 bis etwa --7 80C und vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 0 und -40 C in einem inerten Reaktionsverdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran,ausgeführt. Bei dieser Reaktion ist eine Konkurrenz der Carbonylgruppen zwischen den Carboxylgruppen der Verbindung XI oder denjenigen eines Lösungsmittelmoleküles unerwünscht.
In Schritt (c) werden die Zwischenprodukte der Formel XIV hergestellt, indem man reduktive Elimination anwendet und zwar wird dabei das Addukt der> Formel XIII mit Aluminiumarnalgam (siehe dazu Johnson et al., weiter oben zitiert) in Gegenwart einer wässrigen Essigsäure oder einer anderen Carbonsäure, wie z.B. Propionsäure, Butosäur'e , oder Zitronensäure, in Kontakt bringt. Mineralsäuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, sind ebenso nützlich für die Ausführung dieses Schrittes. Das Verhältnis der Reaktanden ist nicht kritisch,- es ist jedoch bevorzugt, einen grossen Ueberschuss an Aluminiumainalgam und Säure zu verwenden.
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Ebenso muss eine ausreichende Menge eines wassermischbaren inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittels anwesend sein, um eine flüssige Reaktionsmischung zur Verfügung zu stellen. Wird ein Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 50 C angewandt und vorzugweise ein solcher zwischen etwa 20 und etwa 30 C. Es werden so die gemischten C-5 (E) und (Z) Ismomere in der Mischung erhalten.
In Schritt (d) werden die Silylgruppen R-„ aus den Zwischenprodukten der Formel XIV entfernt und durch Wasserstoff ersetzt» wodurch man Verbindungen der Formel XV erhält. Für diese Desilylierungen werden Reagenzien und Bedingungen angewandt, welche die C-I Aether nicht deblockieren. Für ungehinderte Si3.ylgriuppen wird eine Base5 wie z.B. ein Aikalimetallcarbonat in Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einem Temperaturbereich von etwa -10 bis etwa +100 C günstigerweise angewandt. Vorzugsvoreise sind jedoch die Reste R..,., nämlich die Silylgruppen t-Butyldimethylsilyl und in diesem Fall erfolgt ihre Entfernung mit Tetrabutylammoniumfluorid, siehe dazu auch Corey et al., J. Amer. Chem. Sog. 94, 6190 (1972).
In Schritt (e) werden die Verbindungen der Formel XVI erhalten, indem man die Zwischenprodukte der Formel XV, die im obigen Schritt erhalten wurden, mit Resten L , nämlich Carboxyacylgruppen an den freien Hydroxylen blockiert. Beispielsweise kann R~^ eine aromatische Gruppe sein, z.B. eine Benzoylgruppe, eine substituierte Benzoylgruppe, eine einfach veresterte Phthaloylgruppe, eine Naphthoylgruppe und eine substituierte Naphthoylgruppe oder eine aliphatische Gruppe, wie z.B. eine Acetylgruppe oder Pivaloylgruppe. Für die Einführung derartiger Schutzgruppen werden Ver-
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■ 56·
fahrensweisen angewandt, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind.
Dementsprechend wird eine aromatische Säure der Formel R», OH, wobei R24 in dieser Formel eine aromatische Gruppe ist, die den Definitionen der Tabelle I gehorcht, mit beispielsweise Benzoesäure mit der Verbindung der Formel XV in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid, oder ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R_^)„0, mit beispielsweise Benzoesäureanhydrid eingesetzt. Als Beispiele für Reagenzien, die den Rest R_u zur Verfügung stellen, um erfindungsgemässe Verbindungen zu erhalten, werden folgende erhältliche Säuren der Formel (R71OH) und Anhydride der Formel (R- ) 0) oder Acylchloride der Formel (R ^Cl) genannt. In diesen oben genannten Formeln kann R_u die folgenden Bedeutungen aufweisen: Berizoyl, substituierte Benzoyle, wie z.B. (2-, 3-, oder 4~)Methylbenzoyl, (2~, 3-, oder 4-)Aethylbenzoyl, (2-, 3-, oder 4-)Tsopropylbenzoyl, (2-, 3-, oder 4-)tert-Butyl-benzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl,'a-Phenyl-(2-, 3-, oder 4-)toluyl, 2-, 3-, oder 4-Phenathylbenzoyl, (2-, 3-, oder 4)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5-, oder 3,5-)Dinitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl--2-nitrobenzoyl , 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl; einfach veresterte Phthaloylgruppen, wie z.B.
0 0
II H
-C1 C-O-CH3,
- G4 -
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Isophthaloy!gruppen, wie z.B.
oder Tetephthaloy!gruppen, wie z.B.
(1- odex» 2-)liaphthoylgruppen und substituierte Naphthoylgruppen, wie z.B. (2-, 3-, 1I-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-lnaphthoyl, (2- oder 4-)-Aethyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4,5—Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4~methyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Mitro-1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, M--, 6-, 7- oder 8-)"Methyl-l-naphthoyl, 4-Aethyl-2~naphthoy! und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoyl.
Beispiele für aromatische Säureanhydride, die für diesen Zweck geeignet sind, sind beispielsweise Benzoesäureanhydrid, (o, in, oder p)~Brombensoesäureanhydrid, 2,4 ioder 3,4)-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Trifluormethylbenzoesäureanhydrid, 2-Chlor-3-nitrobenzoesäureanhydrid, (O1 m, oder p)~Nitrobenzoesäureanhydrid, (o, m, oder p)-Toluolsäureanhydrid, 4-Methyl-3-nitrobenzoesäureanhydrid, 4-0ctylbenzoesäureanhydrid oder (2,3 oder 4)-Biphenylcarbonsäureanhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäureanhydridj 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhydrid und Cl oder 2)-Naphthoesäureanhydrid. Vorzugsweise wird jedoch ein aromatisches Acyl-
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halogenid, beispielweise Benzoylchlorid, mit der Verbindung der Formel XV in Gegenwart eines tertiären Amines, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin und ähnlichem, umgesetzt. Die Reaktion wird unter einer Vielzahl von verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgeführt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind. Im allgemeinen v/erden milde Bedingungen angewandt, d.h. beispielsweise etwa 20 bis etwa 60 C und man bringt die Reaktanden im flüssigen Medium, d.h. beispielsweise in einen Ueberschuss an Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Kontakt. Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischen Mengen oder im Ueberschuss angewandt. Es können dafür Benzoylchlorid, H-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und ähnliche Verbindungen angewandt werden, d.h. Verbindungen der Formel R-Cl, wobei R^ in diesen Verbindungen den oben angeführten Gruppen entspricht. Wenn das Acylchlorid nicht erhältlich ist, wird es aus der entsprechenden Säure unter Anwendung von Phosphorpentachlorxd nach irgendeiner nach dem Stand der Technik gut bekannten Verfahrensweise hergestellt.
Aliphatische Veresterungsmittel, die für diese Umwandlung geeignet sind, sind nach dem Stand der Technik gut bekannt oder werden leicht nach Verfahrensweisen erhalten, die nach dem Stand der Technik bekannt sind und schliessen beispielsweise Carboxyacylhalogenide ein, und vorzugsweise Chloride, Bromide oder Fluoride, sowie auch Carbonsäureanhydride. Das bevorzugte Reagens ist ein Säureanhydrid und Beispiele für Säureanhydride, die für diesen Zweck geeignet sind, sind Essigsäureanhydrid, Propionsäure-
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9S-
anhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Nonansäureanhydrid, Tridecansäureanhydrid, Stearinsäureanhydrid, (mono, di, oder tri)Chloressigsäureanhydrid, 3-Chlorvaleransäureanhydrid, 3-(2-Bromäthyl)-4,8-dimethylnonansäureanhydrid, Cyclopropanessigsäureanhydrid, 3-Cycloheptanpropionsäureanhydrid, IS-Cyclopentantridecansäureanhydrid, Phenylessigsäureanhydrid, (2 oder 3)-Phenylpropionsäureanhydrid, 13-Phenyltridecansäureanhydrid und PhenoxyessigsMureanhydrid.
Im Schritt (f) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI an der C-I Stellung deblockiert, wodurch man die Alkohole der Formel XVII erhält. Für diesen Zweck sind nach dem Stand der Technik geeignete Methoden bekannt, beispielsweise milde, saure Hydrolyse dieser Tetrahydropyranyl oder ähnlicher Aether gebundener R., o Gruppen, wobei man verdünnte Essigsäure verwendet, oder wässrige Zitronensäure oder wässrige Phosphorsäure in einem für alles geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran. Temperaturen im Rereich von etwa 2 5 bis etwa 55 C können angewandt werden.
Die C-5 (E) und (Z) Isomere werden vorzugsweise in diesorn Reaktionsschritt abgetrennt und zwar durch Chromatographie der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII. Für diesen Zweck werden Silicagel-Kolonnen günstigerweise angewandt und vorzugsweise Hochdruckflüssig-Chromatographie-Kolonnen unter Anwendung von Silicagel mit einer mittleren Teilchengrösse von 40 Mikron. Für Grundlagen bezüglich der Hochdruckilüssig-Chromatographie (HPLC) siehe beispielsweise "Modern Practice of Liquid Chromatography", J.J. Kirkland, editor, Wiley Intcrscience, N.Y., 1971. Gegebenen-
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2304&55
falls können auch die Verbindungen der Formel XIV, XV,. XVI* XVIII oder1 IX chromatographiert werden, um die entsprechenden (5E) und (5Z) Isomere zu- erhalten^
Im Schritt Cg) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII erhalten und zwar aus den bereits getrennten Isomeren (5E) und (52) oder aus der Mischung der Isomere , indem man eine Oxydation der Verbindungen der Formel XVII ausführt, Reagenzien, welche für diese Umwandlung geeignet sind r sind nach dem Stand der Technik gut bekannt. Ein insbesondere geeignetes Reagens für diesen Zweck ist das Jones-Reagenst d.h. angesäuerte Chromsäure, siehe dazu J-. Chem. Soc. 3£ (1S46). Für diesen Zweck ist Aceton ein geeignetes Verdünnungsmittel und es wird ein leichter Ueberschuss'5 verglichen mit der Menge die notwendig ist, um die Hydroxylgruppen zu oxydleren vom Reagens verwendet. Die Reaktionstemperatui"* sollte wenigstens nur etwa CT C betragen. Bevorzugte Reaktionstenipera.turen liegen Im Bereich zwischen -10 und -50°C. Me Oxydation schreitet rasch voran und ist üblicherweise nach etwa 5 bis 20 Minuten vollständig. Das überschüssige Oxydationsmittel wird zerstört und zwar beispielsweise durch Zugabe eines niedrigeren Alkoholes, vorzugsweise Isopropylalkohol und die Verbindung der allgemeinen Formel XVIII wird mittels üblicher Verfahrensweisen isoliert.
Schliesslich im Schritt (Ti) das Produkt der allgemeinen Formel IX erhalten, indem man die Carboxyacylgruppen durch Abspaltung des Restes R~u deblockiert5 d.h. z.B. durch Decarboxyacylierup.g, beispielsweise mit einer Base, wie z.B. CaIiumhydroxid oder Carbonat in Methanol oder Methanolwasser bei etwa 25 C.
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Während den Umwandlungen des Reaktionssenemas A bleibt die Stereokonfiguration an den Kohlenstoffatomen C-8, C-9, C-Il und C-15 unverändert. Beispielsweise wird ein Produkt mit Ha-Hydroxygruppen aus einem Ausgangsmaterial X erhalten, welches lla-Hydroxygruppen aufweist. Gleicherweise wird der Strukturformelanteil, welcher durch die Formel -^
charakterisiert wird, bezüglich seiner sphärischen Geometrie erhalten, so dass ein 15S Produkt aus einem 15S Ausgangsmaterial erhalten wird*
Beginnend mit Formelschema B und auch -während der folgenden sieben Reaktionsschemata werden Verfahrensweisen gezeigt -2ur Herstellung von Pentalen-2-on Ausgangsmaterialien, die geeignet sind, um die Reaktionen gemäss Formelschema A oder andere hier geoffenbarte Reaktionsabläufe auszuführen .
Im Formelschema B ist das trieyclisehe Äeetalketon der allgemeinen Formel XX bekannt. "Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Mr. 3 S73 571. Insbesondere nützlich ist die Endo-Verbindung, in welcher R-., und E„„ gemeinsam die Gruppierung -CH0-C(CH )_-CH - ergeben und diese Verbindung trägt den Namen 3-(5 ,5-Di.methyl-1,3-dioxolane-yl")-
2 4
tricyclod>.2,ü.O ' ]octari-7-on. Die Epoxydierung wird erreicht, indem man die Verfahrensweise von E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc* 87, 135 3 <19 65) anwendet. Für diesen Zweck wird Dimethylsulföniummethylid hergestellt, und zwar durch die Umsetzung von NatriumdimethylsulfinyIcarbamid ("dimsyl") (hergestellt aus Dimethylsulfoxid und Natriumhydi^id) und Trimethylsulfoniumiodid.
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2304Β55
Formelscheraa B
CH=CH-R
za
CH=CH-R
JfXYI
H CH-S.
OH GH
XXVIl
xxvrir
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Formelseheina B (Fortsetzung)
2SQ46S5
27
XX XX-I XXII
.0-R2U
CH
/OR27 N0RaB XXIII
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FormeIschema B (Fortsetzung)
(d)
0—R.
XXIV
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Im Schritt Ca) wird die Epoxymethanverbindung der Formel XXI erhalten, indem man das Keton XX mit der Ausbeute an Dimethylsulfoniummethylid umsetzt. Die Reaktion wird bei etwa 0 C ausgeführt und ist innerhalb etwa einer Stunde abgeschlossen.
Im Schritt (b) wird die Cyclopentanontruktur der Formel XXII aufgebaut, indem man ein modifiziertes Verfahren von M. L. Leriverend et al., CR. Acad. Soe. Paris, Serie C, 280, 791 (19 75) verwendet. Das Produkt aus Schritt (a) wird mit Lithiumiodid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur behandelt. Es sei festgehalten, dass in Formel XXII das Carbonyl am Ring in Stellung C-8 gebunden ist und zwar gilt das sowohl für diese Verbindung als auch für andere tricyclische Strukturen der Formeln XXIII-XXVII.
Im Sschritt (c), welcher aus eng miteinander zusammenhängenden Reaktionsschritten besteht, wird die Verbindung XXII zuerst zur entsprechenden 8-Hydroxyverbindung reduziert und zwar beispielsweise mit einem Metallborhydrid, insbesonders mit Natrium, Kalium, Lithium oder Zinkborhydrid. Andere geeignete Reduktionsmittel sind LithiumCtritert-butoxy)aluminiumhydrid, Diisobuty!aluminiumhydrid und verschiedene Borhydride, wie z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Die so erhaltenen 8-Hydroxyverbindungen stellen sowohl α- als auch ß-Epimere dar, die nicht getrennt werden müssen. Die Mischung wird sodann acyliert, um die R u Carboxyacylschutzgruppe einzuführen, wie dies im Schritt Ce) des ReaktionsSchemas A beschrieben ist, wodurch man die Verbindung XXIII erhält.
Im Schritt Cd) wird das Aldehyd der allgemeinen
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Formel XXIV aus der Verbindung der Formel XXIII erhalten, indem man das Acetal hydrousiert ^ Für diesen Zweck wird eine Säure, wie z.B. wässrige Ameisensäure, angewandt und zwar bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0 C.
Im Schritt (e) wird eine Wittig-Reaktion ausgeführt, um die schützende Seitenkette R„q einzuführen. Für Grundlageninformation bezüglich der Wittig-Reaktion, siehe beispielsweise A.W. Johnson, "Ylid Chemistry", Academic Press, N,Y., 1966. Wenn R . eine n-Pentylgruppe ist, wird das Ylid aus n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt. Wenn R„q ein Pent-2-ynyl ist, wird das entsprechende Ylid aus dem entsprechenden (Hex-3-ynyl)triphenylphosphoniumbromid hergestellt. Wenn R g eine 2-Phenyläthylgruppe ist, wird das entsprechende Ylid aus (3-PhenylpropyDtriphenylphosphoniurnbromid hergestellt. Diese Ylide werden üblicherweise hergestellte indem man n-Buty!lithium verwendet.
Anschliessend an Wittig-Reaktion wird die Acylsehutzgruppe R„ entfernt, wodurch man die Verbindung der Formel XXV erhält. Hier, wie auch bei Schritt (h.) des Formelschemas A wird eine Base in einem Hydroxy!medium angewandt.
Im Schritt (f) wird die 8-Oxoverbindung der allgemeinen Formel XXVI hergestellt, indem man oxydiert. Für dies ist das Jones-Reagens nützlich, siehe dazu Schritt (g) des Formelschemas A. Ein weiteres nützliches Reagens für diesen Zweck ist das Collins-Reagens, nämlich beispielsweise Chromtrioxid in Pyridine Siehe dazu J,C, Collins et al., Tetrahedron Lett., 3363 (1368). Dichlormethan ist ein geeignetes Lösiingsmittel für diesen Zweck. Die Reaktionstemperaturen sollten unterhalb etwa 30 C gehalten wer-
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den. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen Im Bereich von etwa 0 bis etwa +30 C, Me Oxydation schreitet schnell voran und ist üblicherweise in etwa 5 bis 20 Minuten vollständig.
Im Schritt (g) wird das Alken der allgemeinen Formel XXVI zum Glykol der allgemeinen Formel XXVII hydroxyliert. Für diesen Zweck ist Ösmiumtetroxid ein geeignetes Reagens und zwar beispielsweise zusammen mit N-MethylmorphalinoxIddlhydrat-Komplex Csiehe dazu Fieser et al.» "Reagents for Organic SynthesisIr p. 690, John Wiley and Sons, Inc., New York (19G7).
Im Schritt (hi stehen verschiedene Verfahrensweisen zur Verfügung, um die Verbindung der Formel XXVIII zu erhalten. Ein Verfahren besteht darin, dass das Glykol in einen Bis(alkansulfansäure)ester umgewandelt wird, und schliessllch hydrolysiert wird, wodurch man die Verbindung der Formel XXVIII nach bekannten Verfahrensweisen erhält, (siehe dazu beispielsweise die Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 1 9 37 G76, Derwent Farmdoc 6862R); siehe auch ebenso die US-Patentschrift Nr. 3 843 712, Ein anderes Verfahren läuft über den Diameisensäureester durch Formolyse des Glykols, siehe dazu die oben zitierte US-Patentschrift Nr. 3 873 571.
Ein bevorzugtes Verfahren läuft über den cyclischen Orthoester ab. Zu diesem Zweck wird das Glykol der Formel XXVlI mit einem Orthoester der Formel
,0R,
"42
R3O-C-OR42 (XXIX)
OR
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-408-
umgesetzt und es bildet sich ein zyklischer Orthoester der Formel
(XXX)
Die Reaktion läuft glatt bei einer Temperatur im Bereich von etwa -500C bis etwa +1000C ab, obwohl günstiger— weise ein Temperaturbereich von etwa 0 C bis etwa +50 C im allgemeinen bevorzugt ist. Es werden von etwa 1,5 bis etwa 10 Moläquivalente des Orthoesters zusammen mit einem Säurekatalysator eingewendet. Die Menge des Katalysators ist üblicherweise nur ein kleiner Bruchteil des Gewichtes an GIykol, vielleicht 1% und typische Katalysatoren sind beispielsweise Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff j p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsm5,ttel ausgeführt, beispielsweise Benzol, Dichlormethans Essigsäureäthylester oder Diäthyläther. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb einiger weniger Minuten vollständig und günstigerweise führt man anschliessend eine Dünnschicht-Chromatographie (TLC) auf basischen Silicagelplatten aus.
Die Orthoester-Reagenzien sind nach dem Stand der
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bekannt oder leicht nach bekannten Verfahrensweisen erhaltbar. Siehe dazu beispielsweise S.M. McElvain et al., J. Amer Chem. Soc. 64, 1925 (1942), wo von einem geeigneten Nitril ausgegangen wird.
Beispiele für geeignete Orthoester sind:
Trimethylorthoameisensäureester, Triäthylorthoessigsäureester,
Triäthylorthopropionsäureester, Trimethylorthobuttersäureester, Triäthylorthovaleriansäureester, Trimethylorthooctansäureester, Trimethylorthopheny!essigsäureester, und Trirnethylortho(2 ,4-dichlorphenyl)essigsäurester.
Bevorzugt sind diejenigen Orthoester, bei welchen R eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen ist und insbesondere bevorzugt sind diejenigen, bei welchen R0n eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit H Kohlenstoffatomen ist.
Als nächstes wird der cyclische Orthoester der Formel XXX mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt, wodurch man einen Dioldiester der Formel
OD(XI)
3O
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MO-
erhält.
Unter dem Ausdruck "wasserfreie Ameisensäure" wird ein Material verstanden, das nicht mehr als 0,5% Wasser enthält. Die Reaktion wird mit einem Ueberschuss an Ameisensäure ausgeführt, welche selbst als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Es können auch Lösungsmittel anwesend sein, wie beispielsweise Dichlormethan, Benzol oder Diäthyläther und zwar Üblicherweise nicht mehr als 24 Vol-% verglichen mit der Ameisensäure, Ebenso anwesend sein können organische Säureanhydride, wie z.B. Essigsäureanhydrid, oder Alkylorthoessigsäureester, wie beispielsweise Trimethylorthroameisensäureester, welche nützlich sind als Trocknungsmittel für die Ameisensäure. Obwohl die Reaktion nahe eines weiten Temperaturbereiches abläuft, wird sie üblicherweise in einem Temperaturbereich bis etwa 20 bis etwa 30 C ablaufengelassen und sie ist dann üblicherweise nach etwa 10 Minuten vollständig.
Schliesslich wird der Dioldiester der Formel XXXI in das Produkt der Formel XXVIII nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, umgewandelt, beispielsweise zur Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele für eine derartige Base sind Natrium- oder CaIiurnearbonat oder Natrium oder Caliumalkoxide, einschliesslich Methoxide oder Aethoxide. Die Reaktion wird üblicherweise unter Anwesenheit eines Ueberschusses an solvolysen Reagens, beispielsweise mit Methanol oder Aethanol ausgeführt. Die Temperatur für diese Reaktion liegt im Bereich von etwa -50 bis etwa 100 C. Die Zeit für die Vervollständigung der Reaktion variiert je nach der Natur von R„» und der Base und läuft im Falle von Alkalicarbona-
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• /M4
ten innerhalb von Minuten ab, wenn R30 ein Wasserstoffatom ist und braucht bis zu mehreren Stunden, wenn R30 beispielsweise eine Aethylgruppe ist.
Die Diole der Formel XXVIII im Formelschema B sind nützlich zur Herstellung von Produkten der Formel IX und zwar nach den Verfahrensweisen gemäss Formelschema A.
In Formelschema C wird ein Verfahren zur Herstellung von weiteren Pentalen-2-on Zwischenprodukten hergestellte die dein Ausgangsmaterial X des Formelschemas A entsprechen. Man richtet hier das Interesse besonders auf das Strukturelement ß-rth un<i die hydroxysubstituierte Seitenkette, die durch R^ abgeschlossen wird»
Die Ausgangsmaterialien der Formel XXXII sind nach Verfahrensweisen erhältlich, die hier beschrieben sind. Siehe dazu beispielsweise Verbindungen der Formel XXVIII in Formel schema B5. Formel LXXV des Forme. Ischemas G und Formel LXXXl des Formelschemas H in dieser Beschreibung. Bevorzugt sind Verbindungen, in welchen R_- eine n-Pentylgruppe oder geradkettige Alkylgruppe ist, weil diese Gruppe dem Ozonisierungsschritt (d) unterworfen wird.
In Schritt (a) wird die Verbindung XXXIII erhalten, indem man carboxyacyliert und zwar unter Anwendung der Verfahrensweisen genäss Schritt Ce) aus Formelschema A.
In Schritt (b) wird die 2-Oxo-Funktion der Verbindung XXXIII reduziert, wodurch man die 2-Hydroxy-Verbindung der Formel XXXIV erhält und swar unter Anwendung der Verfahrensweise gemäss Schritt (c) aus Formelschema B. Es werden sowohl die α- als auch die β-Formen der Hydroxygruppe erhalten.
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Forme!schema C
-.0
,CH2 -—C R23 h - -CH2
29
XXXII XXXIII XXXIV
ΛΎ
XXXV
XXXVI
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Formelschema C (Fortsetzung)
(e
)3/
ig)
JCXXVIXI
(h)
JCUI
XLIII
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Forjne!schema C {Fortsetzung)
23O4SS5
XiIV
XLV XLVI
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Obwohl man diese Isomere trennen kann, ist es nicht notwendig, um das Pentalen-2-on der Formel XLVI herzustellen.
Im Schritt Cc) werden die Verbindungen der Formel XXXIV silyliert, indem man die Verfahrensweise gemäss
Schritt Ca) gemäss Formelschema A anwendet, um die Verbindungen der Formel XXXV zu erhalten.
In Schritt (d) werden die Aldehyde der allgemeinen Formel XXXVI durch Ozonisierung der Verbindungen der
Formel XXXV erhalten, indem man bekannte Verfahrensweisen
anwendet, siehe dazu beispielsweise Fieser und Fieser,
Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Seiten 773-777,
John Wiley 1967.
In Schritt Ce) werden die Verbindungen der Formel XXXVIII hergestellt, indem man eine Wittig-Alkylierung des
Aldehydes aus Schritt (d) ausführt unter Anwendung von Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe dazu beispielsweise E.J. Corey et al.s J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970) und bezüglich der Grundlagen der Wittig-Reaktion bei Schritt (e) in Formelschena B das weiter vorne beschrieben wurde. Siehe ebenso D.K, Wadsworth et al., J.
Org. Chem. 30, 680 (1967). Im allgemeinen wird das Ylid aus einem 2-0xoalkyl (oder substituierten Alkyl) Phosphonat der Formel
0 R32' 0 ·
. Il I Ii
(RO)
erhalten.
Beispiele die bekannt sind und die bereits verwendet werden, sind
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(CH3O)
θ &
(siehe E.J» Corey et al.» J. Amer. Chenu Soc * 31, 567 (19&9))
& 0 CFf3 (CK3O)2P-CR2- C- C-(CK2J3CK3
CH3
(siehe US-Patentschrift -Wr. 3
(siehe US-Patentschrift fir. 3 9&2 293}
Ö 0
(siehe US-Patent schrift Nr.. 3 9Ϊ7
0 0 (CK3O)2P-CK2-C-CH2-O-//
-BH-
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■ to*·
(Siehe auch die britische Patentschrift Nr. 1 409 841, die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 322 673 oder die Derwent Farrndoc Zusammenfassung Nr. 73279U) . Im allgemeinen liegen diese und andere Phosphonate im Bereich der Definition für das Reagens der Formel XXXIX und werden hergestellt, indem man einen geeigneten Ester einer aliphatischen Säure, beispielsweise
0
l
mit dem Anion von DimethyImethyIphosphonat, das durch Einwirkung von n-Butyllithium erzeugt wird, kondensiert. Wenn R„~ in der Formal XXXIX ein Halogen ist5 wird dieses in das
Phosphonat eingeführt, indem man mit einer verdünnten Lösung dos Halogens in Gegenwart eine?;· starken Base, wie z.B. Natriuinmethoxid, umsetzt. Siehe dazu, die US-Patentschrift Nr. H 029 681.
In Schritt (f) werden die Verbindungen der Formel XL dadurch hergestellt, dass man die 3 ' -Oxo--Funktion der Verbindung XXXVIII in den Rest Q nach bekannten Verfahrens weisen überführt. Die Reaktion ergibt eine Mischung aus α- und (3-Hydroxyisomeren und für diesen Zweck werden die Metallborhydride, die in Schritt (c) des Reaktioiisschemas B ange*?andt wurden, auch nützlicherweise eingesetzt. Wenn 3'-Methylderivate mit der Definition von Q1 erwünscht sind, werden die Zwischenprodukte der Formel XXXVIIl mit einem Grignard-Reagens der Formel CH MgHaI umgesetzt. Es ist bevorzugt, dass in dieser Formel Hai Brom bedeutet. Diese Reaktion wird ausgeführt, indem man die übliche Verfahrens-
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• M-
weise für Grignard-Reaktionen anwendet, d.h. man verwendet Diäthyläther als Reaktionslösungsmittel und gesättigte wässrige Aimnoniumchloridlösung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 3 728 .382.
Alternativerweise kann für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XL, in welcher R_ eine cis-Penten-2-yl-Gruppe ist, ein Ylid angewandt werden, das aus einem Hydroxyphosphonxumiodid der Formel
[(C6Hs)3P-CH2-C-CH2 C2H5] I
A /C:sCC
/ x K ^H
H OH
erhalten wi.rd. Siehe dazu E.J, Corey et al., J. Arner. Chem. Soc. 93, 1490 (1971).
In Schritt (g) werden die Carboxyacylgruppen R_^ der Verbindungen der Formel XL deblockiert, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie sie in Schritt (h) in Formelschema A beschrieben sind, um die Verbindungen der Formel XLII zu erhalten.
In Schritt (h) werben freien Hydroxygruppen der Verbindungen der Formel XLII mit THP oder ähnlichen R19" Gruppen blockiert, indem man bekannte Verfahrensweisen anwendet j um die Verbindungen der Formel XLIII zu erhalten. Wenn man als Schutzgruppen Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl anwendet, ist das geeignete Reagens beispielsweise 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran und es wird
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■Ml-
in einem inerten Lösungsmittel angewandt, wie ζ.B^ Dichlormethan in Gegenwart eines sauren Kondensierungsinittels , wie 2^»B. p-ToluolsuIfonsäure oder Pyridinhydroehlorid. Das Reagens wird in leichtem üeberscbuss angewandt und zwar vorzugsweise im 1,0- bis 1,2-faehen Äusmass, verglichen mit der Therorie. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50 C ausgeführt. Wenn die Schutzgruppen
die Formel R19-O-C(R20J-CHR21R22 aufweisen, wobei die Reste wie oben definiert sind, ist das geeignete Reagens ein Vinylather> beispielsweise Aethylvinyläther, Isopropenylmethyläther, Isobutylvinyläther oder irgendein Vinyläther der Formel R„-0-C(R„ß)seR S „ oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung, wie beispielsweise l-Cyclohex-l-yl-isethy läther
oder 5,6 -Dihydrσ-·4 -methoxy- 2H^
Siehe dazu beispielsweise C.E. Reese et al.,. J* Airier. Chem. Soc. 89, 336 (19e?>. Die Reaktionsbedingungen für derartige Vinylester und ungesättigte Materialien sind ähnlich zu denjenigen, die weiter oben für Dihydropyran angegeben wurden.
BT -
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In Schritt (i) werden die Silylgruppen der Verbindungen der Formel XLIII deblockiert, um sie für die Oxydation vorzubereiten» indem man die Silylgruppen-Abspaltungsverfahren gemäss Schritt (d) aus Formelschema A anwendet.
In Schritt (j) wird die 2-Hydroxy-Funktion der Verbindungen der Formel XLIV oxydiert zur 2-Oxo-Funktion. Siehe dazu Schritt (f) aus Reaktionsschema B.
In Schritt Ck) werden die mit THP oder ähnlichen R.R Schutzgruppen geschützten Hydroxylgruppen der Verbindungen der Formel XLV freigesetzt, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie sie in Schritt Cf) von Formelschema A angegeben sind, wodurch man die Verbindungen der Formel XLVI erhält.
Die Zwischenprodukte aus Formelschema C, in welchen R_„ in der C-2-Stellung ein Halogen ist, wie beispielsweise Chlor, sind nützlich zur Herstellung von 13 ,14-D-idehydro-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie das in einem späteren Formelschema gezeigt wird.
In Formelschema D wird ein Verfahren zur Herstellung von l-cis-Alkenylpentalenon-Zwischenprodukten der Formel LIII beschrieben, welche nützlich sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, in welcher X die Struktur CiS-CH=CH- aufweist. Die Ausgangsmaterialien der Formel XLVII sind aus den Pentalen-2-onen der Formel XXXII erhältlich und zwar mittels Umwandlungsmethoden, die später in Formelschema I beschrieben sind.
In Sehritt Ca) wird eine Isomerisierung in eine cis-trans-Mischung bewirkt, indem .man mit Licht einer Wellenlänge zwischen etwa 2800 und etwa UOOO Angström strahlt. ' Es ist bevorzugt, eine übliche Photonenquelle zu benützen,
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290Λ655
welche Photonen abgibt, deren Wellenlänge etwa im Bereich von 3500 Angstrom liegt. Die Bestrahlung wird fortgesetzt bis eine Gleichgewichtsmischung von eis- und trans-Isomeren erhalten wird, was leicht durch Chromatographie auf SiIicagel mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) gezeigt werden kann. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. U- 026 909. Sodarm wird die Verbindung der Formel XLVIII mit der cis-Konfiguration abgetrennt, beispielsweise durch Chromatographie auf Silicagel.
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. /laa
Forme!schema D
XLVII
»32
(b)
XLVIII
XLIX
32
(C)
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Formelschema D (Fortsetzung)
(ά)
32
(β)
LI
3t
LII
- 91 -
909834/0680
2304655
Forme!schema D (Fortsetzung)
(f)
=S R
32
LIII
- 92 -
909834/0680
In Schritt (b) wird die Oxo-Funktion in der Seitenkette reduziert, indem man die Verfahrensweisen gemäss Schritt (f) aus Formelschema C anwendet, wodurch man die Verbindungen der Formel XLIX erhält.
In Schritt (c) wird die freie Hydroxylgruppe in der Seitenkette der Verbindungen der Formel XLIX mit Silylgruppen geschützt. Siehe dazu Schritt (a) aus Formelschema A, das weiter· oben angeführt wurde.
In Schritt (d) wird die C--2-Stellung deblockiert, indem man Decarboxyacylierung anwendet, wodurch man die Verbindungen der Formel LI erhält. Siehe dazu Schxitt (h) aus Formelschema A.
In Schritt (e) werden die 2-Hydroxygruppen zu Carbonylen oxydiert unter Anwendung der Verfahrensweisen gemäss Schritt (j) aus FormeIschema C.
In Schritt (f) werden die Hydroxylgruppen in der C-5-Stellung und in der Seitenkette deblockiert, indem man die Silylgruppen abspaltet, wodurch man die Verbindungen der Formel LlIl erhält. Siehe dazu Schritt (i) aus Formelschema C.
Alternativerweise kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel XLVII dadurch ersetzt werden, dass man Verbindungen der Formel LVII aus Formelschema F anwendet, wobei die C-5-Stellung durch THP oder ähnliche R, o Aether
Io
geschützt ist. Sodann wird in Schritt (c) die Hydroxylgruppen der Seitenkette ebenso mit THP oder ähnlichen R1_ Aethern geschützt und schliesslich wird in Schritt (f) an beiden Stellungen mittels milder saurer Hydrolyse deblokkiert, wie in Schritt (k) aus Formeischema C.
In Forrnelschcma E wird ein Verfahren zur Reduzie-
- 93
909834/0680
rung von 1-Alkenylseitenketten veranschaulicht, wodurch man die Zwischenprodukte der Formel LV erhält, welche nützlich sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, in welcher X die Gruppierung -CH CH - bedeutet. Die Ausgangsraaterialien der Formel LIV sind auf Grund der Reaktionsweise von Formelschema C erhältlich, wenn R„„ Wasserstoff ist.
In Schritt (a) wird die äthylenische Doppelbindung C-C katalytisch reduziert und zwar mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa 1 Atmosphäre. Ein Palladium auf Kohle oder ein ähnlicher Katalysator ist nützlich für die Herstellung der Verbindungen der Formel LV.
90983W0680
Forme!schema E
LIV
(a)
LV
- 95 -
909834/0680
•/fa?·
In dem Forme Is ehe ma F wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-Octinylpentalenonen der Formel LXV beschrieben, welche nützlich sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, in welchen X die Gruppierung -C=C- bedeutet. Die Ausgangsmaterialien der Formel XLVII sind aus anderen Zwischenprodukten erhältlich, indem man diese nach bekannten Verfahrensweisen, die hier beschrieben sind, umwandelt, siehe dazu auch Formelschema I, Schritt Ce).
In Schritt (a) wird in der C-5-Stellung am Ring durch Abspalten der Silylgruppe deblockiert und zwar unter Anwendung der Verfahrensweisen von Schritt Ci) aus Formelschema C, wodurch man die Verbindung der Formel LVI-erhält.
In Schritt Cb) wird die C-5-Stellung mit einer Gruppe Rno Cbeispielsweise THP) blockiert, wodurch man die Verbindung der Formel LVII erhält.
In Schritt Cc) wird die aethylenisch ungesättigte Bindung in der Seitenkette mit Brom oder Chlor halogeniert, wodui'ch man die Verbindung LVIII erhält und wendet dazu Verfahren an, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise die US-Patentschrift Nr. U 018 803. Geeigneterweise wird ein Reagens, wie z.B. N-Chlorsuccinimid bei Zimmertemperatur angewandt. Die Reaktion schreitet langsam voran und üblicherweise wird die Vollständigkeit der Reaktion innerhalb 3 bis 10 Tagen erreicht. Alternativerweise können Brom oder Chlor in einem Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Essigsäure-Natriumacetat , angewandt werden.
In Schritt Cd) v/erden die Monohalogen-Verbindungen der Formel LIX gebildet, indem man Halogenwasserstoff abspaltet, indem man das Produkt aus Schritt Ce) mit einer
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909834/0680
organischen Base, wie etwa Pryridin bei 80-1000C in Kontakt bringt.
In Schritt (e) werden die Verbindungen der Formel LX hergestellt, indem man die 3'-Oxo-Gruppe in der Seitenkette in die Funktion 0~ überführt, entweder durch Reduktion oder mittels eines Grignard-Reagens. Siehe dazu Schritt (f) aus Formelschema C.
In Schritt (f) werden die 3'-Hydroxylgruppen der Substanz mit der Formel LX mit THP blockiert oder mit ähnlichen Gruppen der Formel R _. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema C.
In Schritt (g) führt die Halogenwasserstoff-Abspaltung zum Aufbau der -C^C-Bindung unter Verwendung einer starken organischen Bdise, wie z.B* Calium-t-butoxid oder Natriurnäthanolat bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis etwa 250C.
In Schritt (h) werden die Verbindungen der Formel LXII decarboaxyliert, wodurch man die C-2 Hydroxylgruppen von der Blockierung befreit, x^elche dann in Schritt (i) oxydiert werden. Siehe dazu Schritte (g) und Cj) aus Formelschema C.
- 97 --
909834/0680
/130
Forme!schema F
/CH2 _^ -CH2"
c=c
C-R
3-I
CH
"CH2 H
C 0
0R; H
,0R
24
ι— —CH
r/
XLVII
LVI LVII
- 98 -
90983^/0680
•43/1·
Forme!schema F (Fortsetzung)
.CH5
"CH2 H
CH CH-C-R31
R35 R35 0
OR
24
7ΊΊ
R35O
(e)
LVIII LIX
/CH;
2t*-
C=C C-R31
e e if
H R35 Q1
(f) LX
- 99 -
909834/0680
•Λ33
Forme!schema F (Fortsetzung)
R33 j- - CH2 v H
H R
35
LXI
(g)
.CH
C-R
31 LXII
CH2^ -CH^
OH
-C-R31 Q.
-100-
LXIII
909834/0680
. /133-
2304655
Forme!schema F <Fortsetzung)
/CHs
-CH
LXIV
XC-R
Il
31
-CH
LXV
-
909834/0680
In Schritt (j) werden die Produkte aus Schritt (i) deblockiert und zv7ar durch milde saure Hydrolyse wer1-den die THP oder ähnlichen Gruppen der Formel R.R entfernt, indem man die Verfahrensweisen anwendet, gemäss Schritt (f) von Reaktionsschema A und man so die Verbindungen der Formel LXI erhält.
In Formelscherna G wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel LXXV, nämlich Pentalen-2-one mit 50-Hydroxygruppen beschrieben, welche geeignet sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten der Formel V gemäss dem Formelschema A, welche 1Iß-Hydroxygruppen aufweisen. Die Ausgangsmaterialien der Formel LXVI sind nach hier beschriebenen Verfahrensweisen zugänglich. Siehe beispielsweise Verbindung XL geraäss Forrnelschema C, welche leicht in andere Verbindungen übergeführt werden kann, die der Definition der Gruppe X bezüglich C-I1, 21 gehorchen.
In Schritt (a) werden die Seitenketten-Hydroxylgruppen mit THP oder ähnlichen Gruppen der Formel Rn o blok-
J-O
kiert. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema C.
In Schritt (b) werden die C-5 Hydroxylgruppen durch Decax'boxyacylierung deblockiert. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema A.
In Schritt (c) werden C-5 Hydroxylgruppen zu den 5-Oxogruppen oxydiert, indem man die Verfahrensweisen anwendet, die in Schritt (f) aus Formelschema B auf die C-2 Hydroxyle angewandt wurden.
In Schritt (d) wird die 5-Oxo-Funktion reduziert, indem man den Verfahrensweisen von Cc) aus Formelschema B folgt. Es wird eine Mischung der 5a-Hydroxy- und 5ß-Hydroxyisomeren gebildet, welche getrennt werden, um die Verbin-
- 102 -
909834/0680
2304655
düngen der Formel LXXI gemäss Schritt (e) zu erhalten. Für diesen Zweck wird Chromatographie auf Silicagel verwendet.
In Schritt (f) wird die C-5 Stellung mittels THP oder ähnlichen Schutzgruppen gemäss R.. „ blockiert. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema C.
In Schritt (g) wird die C-2 Stellung deblockiert, indem man die Silylgruppe abspaltet,.wodurch man die Verbindung der Formel LXXIII erhält. Siehe dazu Schritt (d) des Formelschemas A.
In Schritt (h) wird 2-0xogruppe gebildet, indem man die Verbindung LXXIII oxydiert und man nach dem Verfahren gemäss Schritt (c) vorgeht, und man erhält so die Verbindung der Formel LXXIV.
Schliesslich wird im Schritt (i) die Verbindung der Formel LXXIV deblockiert, wie in Schritt (f) im Formelschema A, wodurch man die Verbindung der Formel LXXV erhält .
- 103 -
909834/0680
. /36
2904S55
Forme!schema G
OR
17
OR
Ii
Qi"
(a)
LXVI
Il
OR
(b)
\k
17
X-C-R
11
OR17
(c)
X-C-R
11
\f
Cd) LXVII LXVIII LXIX
- 104 -
909834/0680
. /137-
Forme!schema G (Fortsetzung)
OR
-17
X-C-R
11
(e)
OR
17
X-C-R „
OH
OR17
(f)
OR ie H
OH
X-J-R1
(g)
OR
X-C-R
11
ie
LXX
LXXI LXXII
LXXIII
- 105 909834/0680
• /138
Forme!schema G (Fortsetzung) 0
X-L-R ^ -j
OR
Q
(D
X-C-R.
11
•OH
LXXIV LXXV
- 106 -
909834/0680
290465S
In Formelschema H sind die Schritte zur Herstellung von 5-Deoxypentalen-2-onen beschrieben, welche nützlich sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von H-Deoxyprostacyelinanaloga gemäss der Formel V. Die Ausgangsmaterialien mit der Formel 76 sind nach hier beschriebenen Verfahrensweisen erhältlich« Siehe beispielsweise Formelschema T, das später folgt.
In Schritt (a) wird die C-5 Stellung durch Abspaltung der Silylgruppe deblockiert. Siehe dazu Schritt (d) von Formelscheip.a A,
In Schritt (b) wird das Produkt aus Schritt (a) mit der Formel LXXVII mesytiliert, wodurch man das 5-Mesylat der Formel LXXVIII erhält. Für diese Reaktion ist Methansulfonylchlorid der Formel CH_SO_C1 bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, Dimethy!anilin und eines tertiären Amines. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 25 C ausgeführt. Alternativerweise können Tosylgruppen (p-Toluolsulfonylgruppen) angewandt werden und die Anwendung erfolgt nach gut bekannten Techniken. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. M- 033 989, Spalte 135.
In Schritt (c) wird die Mesylat- (oder Tosylat)-Gruppe nach gut bekannten Verfahrensweisen abgespaltet. Reduktionsmittel können angewandt werden, einschliesslich Metallborhydriden (beispielsweise Natriumborhydrid), Metallcyanoborhydride (wie beispielsweise Natrxumcyanoborhydride) oder ein Aluminiumhydrid (wie z.B. Natriumaluminiumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Diäthylather). Für andere Verfahrensweisen siehe beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 4 033 989, Spalte
- IO7 -
909834/0680
79. Die C-2 Position wird in diesem Schritt deblockiert.
In Schritt Cd) wird das Pentalen-2-on der Formel LXXX erhalten, indem man oxydiert und die Oxydation gemäss der Verfahrensweise von Schritt (f) aus Formelsehema B ausführt .-
Schliesslich wird im Schritt (e) die Seitenkette deblockiert, wie in Schritt (f) aus Formelsehema A, wodurch man die Verbindung der Formel LXXXI erhält.
- 108 -
909834/0680
. AhA-
Forme!schema H
X-(J-R11
LXXVI
LXXVII LXXVIII
- 10 9 IXXIX
909834/0680
Formelschema H (Fortsetzung)
LXXX
Q ι
- UO -
90983^/0680
LXXXI
•/11.3.
29Q46S5
Im Formelschema I wird ein Verfahren dargestellt, welches analog zu demjenigen ist, das in Formelschema C dargestellt wird, jedoch verwendet man in diesem Fall eine andere Anordnung der Schutzgruppen. Beispielsweise befinden sich Silylgruppen an der C-5 Stelle anstelle von Carboxyacyl und THP oder ähnlichen R.. „-Gruppen in Formelschema C.
JlO
Einige der Zwischenprodukte sind dementsprechend nützlich als Ausgangsmaterialien für andere Reaktionsabläufe , die in anderen FormeIsehernatas dargestellt sind, beispielsweise die Formelschemas D oder F. Die Ausgangsrnaterialien der Formel XXXII für das Formelschema I sind erhältlich, wie auch für die Reaktionen gemäss Formelschema C.
- Ill -
909834/0680
» /IfU ·
Formeisehema I
'CH2-R16h - CH:
XXXII
LXXXII LXXXIII
LXXXIV
- 112 -
909834/0680
AkB
Formelschema I (Fortsetzung)
CH2
UM" -
OR24 H
LXXXV
XLVII
LXXXVI LXXXVII
- 113 -
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Akb-
Formeischema I (Fortsetzung)
LXXXVIII
LXXXIX XLVI
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2304655
In Schritt (a) werden die C-5 und C-3' Stellungen mit Silylgruppen blockiert (R17), indem man Verfahrensweisen anwendet, wie in Schritt (a) des FormeIschemas A, wodurch man die Verbindung LXXXII erhält.
In Schritt (b) wird die C-2 Oxogruppe reduziert. Siehe dazu Schritt (c) des Formelschemas B.
In Schritt (c) werden die C-2 Hydroxylgruppen mit Carboxyacylgruppen (Ro1,) blockiert. Siehe dazu Schritt (e) aus Formelschema A.
In Schritt Cd) werden die Aldehyde der Formel LXXXV erhalten, indem man ozonisiert. Siehe dazu Schritt Cd) aus Formelschema C.
In Schritt Ce) und Cf) werden die Verbindungen der Formel XLVII durch Wittig-Alkylierung und anschliessende Reduktion gebildet. Siehe dazu Schritte (e) und Cf) des Formelschemas C. Hier, wie auch im Formelschema C führt eine Grignard-Reaktion zu den 3'-Methylverbindungen, die der Formel LXXXVI entsprechen. Darüberhinaus führt die Corey-Reaktion, die oben beschrieben wurde, indem man Schritt (f) aus Formelschema C anwendet zu der Verbindung R cis-Penten-1-yl.
In Schritt (g) werden die 3'-Hydroxylgruppen blokkiert und zwar entweder mit R17 Silyl oder R THP oder ähnlichen Gruppen, indem man den bereits früher genannten Verfahrensweisen folgt.
In Schritt (h) wird die C-2 Stellung deblockiert, indem man decarboxyacyliert und in Schritt (i) werden die so erhaltenen C-2 Hydroxyle oxydiert, wodurch man die C-2 Oxoverbindung der Formel LXXXIX erhält.
Schliesslich wird im Schritt (j) die C-5 und.C-3'
- 115 -
909834/0680
Akt
Stellung deblockiert, wodurch man die Verbindung der Formel XLVI erhält.
In Forrnelschema J wird ein Verfahren zur Herstellung von 11-ß-Prostacyclinanaloga} die der Formel V entsprechen beschrieben. Die ll-Oxo(ll-dehydro) Ausgangsmaterialien der Formel XC sind erhältlich, siehe beispielsweise gemäss Schritt Ce), gemäss dem folgenden Reaktxonsschema L.
- 116 -
909834/0680
./IM-
Formelschema J
D-COOH H
ο Il
D-COOR3,
Il η υ π
D-COOR; H
X-C-R11 Q6
- 117 -
909834/0680
XC XCI
X-C-R11 Il XCII
•/!so
Formelschema J (Fortsetzung) ^ D-COOR
37
OH
X-C-R11
37
X-C-R
D-COOR3
OH
X-C-R11
IJ
i if)
D-COOH XCIII
XCIV XCV
XCVI
0 9.8$.$ /JD 6
In Schritt Ca) werden die C-I Säuregruppen verestert und zwar mit Alkylgruppen gemäss R37 und zwar nach Verfahrensweisen, die hier beschrieben werden. Bevorzugt ist die Veresterung mit Methylgruppen, wegen der Leichtigkeit d.er Entfernung in Schritt (f). Zur Herstellung von Methylestern ist Diazomethan nützlich.
In Schritt Cb) werden die C-15 Hydroxylgruppen blockiert und zwar mit irgendeiner Schutzgruppe, die der Definition von R_o einschliesslich den Silylgruppen R.„,
OQ J. /
THP oder ähnlichen Gruppen geinäss R_ _ und Carboxyacy!gruppen gemäss R„. entsprechen.
In Schritt (c) wird die C-5 Oxogruppe reduziert und zvjar beispielsweise nach der Verfahrensweise aus Schritt Cc) von Formelschema Bs wodurch man die Verbindung der Formel XCIII erhält.
In Schritt Cd) werden die C-15 Hydroxylgruppen deblockiert und zwar nach irgendeinem geeigneten Verfahren, das hier beschrieben wurde, siehe beispielsweise Formelschema A Schritte Cd), Cf) und Ch).
In Schritt Ce) werden die erwünschten llß-Isomere abgetrennt und zwar beispielsweise mittels Chromatographie auf Silicagel.
In Schritt Cf) werden die Säuren der Formel XCVI erhalten durch Esterspaltung, beispielsweise durch Verseifung in wässriger Natrium- oder Caliumhydroxidlösung bei Zimmertemperatur, Ein Lösungsmittel für alles, wie z.B. Methanol, kann anwesend sein, um ein homogenes System zu gewährleisten.
In Forwelschema K wird ein Verfahren dargestellt, welches analog zu demjenigen von Formelschema A ist, aber
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909834/0680
man verwendet dabei verschiedene Schutzgruppen. Hier werden beispielsweise die Silylgruppen am Sulfoximin dementsprechend an den C-I Stellungen angewandt anstelle von THP oder ähnlichen Gruppen geinäss R, &. Die Ausgangsmaterialien mit der Formel X sind die gleichen, wie für die Reaktionen in Formelschema A.
In Schritt (a) werden die C-5 und.C-3! Stellungen mit THP oder ähnlichen Schutzgruppen gemäss R,~ geschützt. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema C.
In Schritt (b) wird das Produkt aus Schritt (a) mit der Formel XCVII mit dem Carbanion eines Sulfoximins der Formel
C-H1.
I 6 5
O=S=N-CH3 (XXXVII)
umgesetzt, indem man den Verfahrensweisen gemäss Schritt (b) aus Formelschema A folgt, indem man das Addukt der Formel XCVIII erhält. Wie beim Formel A weist der Pentalcnonreaktant nur eine Carbonylfunktion im Molekül auf und dementsprechend ist keine Carboxyacyl-Schutzgruppe vor der Anfügung des Sulfoximines nötig.
In Schritt (c) erfolgt die reduktive Eliminierungs reaktion an der Verbindung der Formel XCVIII unter Anwendung von Aluminiumamalgam j wie in Schritt (c) des Formelschemas A, wodurch man eine Mischung von isomeren Verbindungen der Formel XCIX erhält.
In Schritt (d) ergibt die Entfernung der TIIP-Schutzgruppen oder ähnlicher 1<Ί „ Schutzgruppen Verbindungen der Formel C. Die freien Hydroxylgruppen, die so gebildet
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909834/0680
werden, werden sodann in Schritt Ce) mit Carboxyacylgruppen R geschützt, wodurch man Verbindungen der Formel Cl erhält .
Im Schritt (f.) werden die C-I Hydroxylgruppen durch Abspaltung der Silylgruppen vom Schutz befreit, wodurch man die Verbindung XVII erhält.
In Schritt (g) werden die C-I Hydroxymethylgruppen zu Carboxylgruppen oxydiert und zwar vorzugsweise mittels des Jones-Reagens. Siehe dazu Schritt (g) des Formelschemas Λ.
Schliesslich wird in Schritt (h) die Carboxj/acyl-Schutzgruppe durch Sauerstoff ersetzt, wie .in Schritt (h) des ReaktiontiKchemas A, wodurch man die Verbindungen der Formel IX erhält.
- 121 -
909834/0
./I5V
2304655
Formelschema K
C=O
O=S=N-CH3 CH-D-CH2-OR17
XCVII
XCVIII
22 -
009534/0680
■ ASS-
FormeIsehema K (Fortsetzung)
D-CH2-OR
.CH:
R33A-CH3 X-C-R11
XCIX
D-CH2OR
2^17
CH;
> "CH2 X-C-R11
,D-CH2-OR17 H
CH;
--CH
if)
,D-CH2-OH
- -CH:
X-C-R
Il
Q3
■11
-123-XVII
909834/0680
Forme!schema K (Fortsetzung)
.D-COOH
,CH;
X-C-R11 Q3
XVIII
.J)-COOH
cCh
IX
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909834/0680
In Formelschema L wird ein Verfahren zur Herstellung von ll-Dehydroprostaeyclinanaloga gezeigt, die der Formel V entsprechen. Die Ausgangsmaterialien der Formel CII sind nach erfindungsgemässen Verfahren erhältlich oder durch Umwandlungen nach bekannten Verfahrensweisen. Beispielsweise, wenn X die Bedeutung von trans-CH=CH- aufweist, ist die Verbindung der Formel LXXXIX aus dem Formelschema I geeignet.
In Schritt (a) wird die Sulfoximinaddition ausgeführt unter Anwendung des Reagens mit der Formel XXXVII, wie bei Schritt <b) des Reaktionsschemas K zur Bildung der Verbindung mit der Formel CIII.
In Schritt (b) erfolgt die reduktive El5.minierung und es wird eine Mischung aus Isomeren der Verbindung mit aer Formel CIV erhalten. Siehe dazu auch Schritt (c) des Forraelschemas K.
In Schritt (c) werden die C--1 und C-Il Hydroxylgruppen deblockiert, indem man die Silylgruppen abspaltet und in Schritt (d) werden sie oxydiert und zwar mit Jones-Reagens, wie auch in Schritt (g) des FormelSchemas A.
Schliesslich wird in Schritt (e) die C-15 Position deblockiert, indem nach die THP-Schutzgruppe oder ähnliche Schutzgruppen von R, o entfernt und zwar· wie in Schritt (f) des Reaktionsschemas A, wodurch man die Verbindung der Formel CVII erhält.
- 12 5 -
909834/0680
Forme !.schema L
O=S=N-CH3 CH-D-CH2-ORiV
CII
CHI
CIV
- 126 -
909834/06&O
•/!■SS- 2304655
Formelschema L (Fortsetzung) ,D-CH2-OH
CV X-C-Rn
- 127 -
90983A/0680
CVI CVII
In Formel schema M wird ein Verfahren dargestellt, das zur Herstellung von lS-Methylprostacyclinanaloga führt, welche der Formel V entsprechen. Siehe dazu auch die US-Patentschrift Nr. 3 728 382. Die Ausgangsmaterialien für die Verbindungen der Formel CVIII sind nach erfindungsgemässen Verfahren erhältlich. Zur Erleichterung der Teilung der C-15 Isomeren der Formel CXII ist es bevorzugt, dass die Gruppe R39 eine Methylgruppe ist.
In Schritt (a) werden die 15-Oxoverbindungen der Formel CIX hergestellt, indem man oxydiert und zwar mit Reagenzien, wie z.B. 2 ,3-Dichlor~5 ,6-dicyano-l ,'t-benzochinon (DDQ), aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid.
In Schritt (b) wird die C-Il Position mit Silylgruppen geschützt und wenn R^q ein Wasserstoffatom bedeutet, wix^d die -COOH Funktion gleichzeitig in den Ester -COOR „ übergeführt. Wenn R„g eine Methylgruppe ist, ist Ruo der Verbindung mit der Formel CX ebenso eine Methylgruppe .
In Schritt (c) wird die Grignard-Reaktion benützt, um die 15-Methylverbindungen der Formel CXI herzustellen. Die übliche Verfahrensweise wird angewandt und man verwendet CII MgHaI, siehe dazu auch die US-Patentschrift Nr. 3 728 382, die bereits weiter oben zitiert wurde. Anschliessend er*folgt die Hydrolyse des Grignard-Komplexes in gesättigter Aminoniumchloridlösung und die Produkte werden von den Silylgruppen befreit und getrennt, wodurch man die jeweiligen (15S) und (15R) Isomere durch Chromatographie auf Silicagel erhält und diese Produkte weisen die Formel CXII auf.
- 128 -
909834/0680
.ΛΜ·
Formelschema M
.CH2 R15J--CH2
Il Q
-CH
-CH2 Χ—C~Riι O
Λ.
D-COOR
(a)
D-COOR
CVIII CIX
-CH2 7
^X-C-R11
H O
(b)
D-COOR CX
(c)
- 1.2 S -
909834/0680
/It-J.
Forme!schema M (Fortsetzung)
j D-COO R C--H
D-COOR
- -CH2
X-C-Rn
Il
CXI
CXII
- 130 -
909834/0680
./(63-
2304655
Das Formelschema N zeigt einen Zugangsweg zu den Tetrazolylderivaten der allgemeinen Formel V. Die Ausgangsmaterialien sind nach erfindungsgemässen Verfahren erhältlich und werden geeigneterweise entweder mit Silyl oder THP oder ähnlichen Gruppen der Formel R,fi geschützt.
In Schritt (a) wird das Amid der Formel CXIV hergestellt. Vorzugsweise wird zuerst ein gemischtes Anhydrid hergestellt, indem man Isobutylchloramexsensäureester in Gegenwart eines tertiären Amin^es verwendet. Sodann erfolgt Reaktion mit wasserfreiem Ammoniak, entweder in der Gasphase oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, wodurch man die Amide erhält.
In Schritt (b> wird das Nitril der Formel XCV hergestellt und zwar aus dem Produkt aus Schritt (a) durch Wasserabspaltung mit Carbodiimid. Siehe dazu C. Ressler et al., J. Org. Chem 26, 3356 (1961). Beispielsweise ist N5N'-Dxcyclohexylcarbodiimid (DCC) in Pyridin bei Zimmertemperatur gut geeignet.
In Schritt (c) wird die Tetrazolylgruppe in der Verbindung der Formel CXVI gebildet und zwar aus dem obigen Nitril dux'ch Reaktion mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem Medium, wie z.B. Dimethylformamid. Siehe dazu "Heterocyclic Compounds", R.C. Elderfield, ed., John Wiley and Sons, Inc., N.Y., Band 8, Seiten 11-12.
Schliesslich wird in Schritt (d) die Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt und sie werden entxveder durch Silylpruppen-Abspaltung oder dmrch milde saure Hydrolyse entfernt, wie dies nach dem Stand der Technik bekannt ist.
- 131 -
909834/0680
2904555
Forme!schema N
/D-COOH
.CH
(b)
CXIII
CXIV
CXV
- 132 -
909834/0680
Forme!schema N (Fortsetzung)
/NH-N LH2 y(y n^—N
--ru CXVI
X-C-R11 Q5
^ .NH-N
D-C^ Ii ~N
f Rir)- -CH2 CXVII
- 13 3 -
909834 /0680
2304655
Das Formelschema O stellt ein Verfahren schematisch dar, das zur Herstellung von Δ -Prostacyclinanaloga mit der allgemeinen Formel CXXI dient, welche durch die Formel V gedeckt ist. Die Ausgangsmaterialien der Formel CXVIII sind nach erfindurigsgemässen Verfahren herstellbar und sie v/erden geeigneterweise mit THP oder ähnlichen Gruppen der Formel R18 geschützt, lieber die Grundlagen zur Herstellung von Δ -Prostaglandinanaloga nach einer analogen Verfahrensweise, siehe beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 4 024 174.
In Schritt (a) werden die Verbindungen der Formel CXVIII zuerst in die 2-Lithiumderivate übergeführt und zwar beispielsweise durch Reaktion mit einem Lithiumamid das aus einem sekundären Amid, wie z.B. N-Isopropiylcyclohexylarnin, gewonnen wird. Es ist bevorzugt, dass die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur ausgeführt wird, wie z.B. in einem Trockeneisbad. Sodann werden die Verbindungen der Formel CXIX erhalten, indem man mit Diphenyldiselenid oder Benzolselenylbromid umsetzt, wobei man etwa 3 Aequivalente pro Moläquivalent des C-2 Lithiurnderivates anwendet. Auch hier liegt wiederum die bevorzugte Temperatur im Bereich von etwa -7 8°C.
In Schritt (b) werden die Δ -Verbindungen durch oxydative Elimination hergestellt. Wasserstoffperoxid oder Natriumperiodat sind dafür geeignet.
Schliesslich wird in Schritt (c) die Entfernung der R,ο Schutzgruppen ausgeführt und zwar beispielsweise durch milde saure Hydrolyse, wodurch man die Verbindungen der allgemeinen Formel CXXI erhält.
- 134 -
098 34/0680
Formelscheraa
XH-
- CH
f>
(CHpJ3-COOR37
CXVIII
(a)
CH2^ - CH2 X-C-Rn
C6H5 Se
/H2-CH2-C-COOR37 H
CXIX
(b)
/CH;
'CH;
X-C-R-11
Ii
CU U
Una sn
^r. r r /C"C-
Hh \coor37 cxx
(c)
CK-
r*
H H
- Cn-
X-C-R,
! I
-I
Q-.
CXXI
Das Formelschema P zeigt ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX. Im Allgemeinen sind bei diesem Verfahren die Ausbeuten niedriger als bei anderen hier beschriebenen Verfahren, aber es kann in gewissen Fällen nützlich sein, dieses Verfahren zu verwenden und zwar abhängig von der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien und Reagenzien.
In Schritt (a) werden die Ausgangsmaterialien der Formel CXX, nämlich die Pentelen-2-one, nach einer Wittig-Reaktion umgesetzt und zwar mit einem Ylid einer geeigneten Phsophoniumverbindung5 wie z.B.
[(CcH-)-P-CH, -D-COOH] Br (CXXI)
D ο ο Z
Ueber die Grundlagen zu dieser Reaktion und die Anwendung dieses Reagens, siehe beispielsweise E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969),
In Schritt'(b) werden die Schutzgruppen der Verbindung der Formel CXXII,die aus Schritt (a) stammt, entfernt, wodurch man die Verbindung der Formel IX erhält.
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Formelschema P
-CH2' X-C-R11 CXX
(a)
D-COOH
(b)
/CH2. --CH2-
X-C-R11
ii
Q,
D-COOH
CXXII IX
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MO-
Das Verfahren, das im Formelschema P veranschaulicht ist, stellt ebenso einen alternativen Zugang zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Verfugung, beispielsweise für die Tetrazolylderivate durch Anwendung geeigneter Wittig-Reagenzien. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 3 9 28 3 91 für die Tetrazolylalkylphosphoniumhalogenide.
Die Umwandlungen von einer Verbindung in eine andere, welche durch die Formel V gedeckt ist, werden nach Reaktionen ausgeführt, welche hier beschrieben sind,,oder nach dem Stand der Technik bekannt sind.
Säuren, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welchen R eine -COOH-Gruppe darstellt, werden leicht aus Estern erhalten und vorzugsweise aus Niederalkylestern, welche 1 bis und U Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten und zwar durch Verseifung. Aequivalente Mengen einer wässrigen Natrium- oder Caliumhydroxydlösung werden angewandt, wobei eine ausreichende Menge Methanol zugefügt wird, um Homogenität zu erreichen.
Die anorganischen Salze der Verbindungen der Formel V werden hergestellt, indem man die Säure der allgemeinen Formel V in Wasser mit der stöchiometrischen Menge eines Hydroxides, Carbonates oder Bicarbonates, welches dem erwünschten anorganischen Salz entspricht, behandelt. Beispielsweise ergibt die Behandlung mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbidarbonat eine Lösung der Natriumsalze. Abdampfen des Wassers und Zugabe eines wassermischbaren massig polaren Lösungsmittels, beispielsweise einen niedrigen Alkohol oder einen Miederalkanon, ergibt das anorganische Salze, wenn diese Form erwünscht ist.
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Um ein Aminsalz der allgemeinen Formel V herzustellen, wird die Säure der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel mittlerer oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für die ersteren sind Aethanolaceton und Essigsäureäthylester. Beispiele für die letzteren sind Diäthyläther und Benzol. Mindestens eine stöchiometrische Menge des Amines, welches dem entsprechenden Kation entspricht, wird sodann der Lösung zugesetzt. Wenn das so erhaltene Salz nicht ausfällt, wird es üblicherweise in fester Form erhalten, indem man ein mischbares Verdünnungsmittel niedriger Polarität zufügt oder indem man eindampft. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann jeglicher Ueberschuss leicht durch Abdampfen entfernt werden. Es ist bevorzugt, stöchiometrische Mengen von weniger flüchtigen Aminen zu verwenden. Salze, bei denen das Kation ein quaternäres Ammoniuinion, werden hergestellt, indem man die Säure der allgemeinen Formel V mittels stöchiometrischer Menge der entsprechenden quaternären Ammoniumbase in Wasserlösung mischt und anschliessend das Wasser abdampft.
Verschiedene Ester der Verbindungen der Formel V, die durch die verschiedenen Bedeutungen von R„ gegeben sind, werden gegebenenfalls aus den entsprechenden Säuren der Formel V hergestellt, d.h. denjenigen Verbindungen, bei welchen R eine -COOrI- Gruppe bedeutet, und zwar nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Beispielsweise werden die Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkylester hergestellt, indem man die genannten Säuren mit den geeigneten Diazokohlenwasserstoffen umsetzt. So wird beispielsweise bei Verwendung von Diazomethan, der Methylester hergestellt. Aehnlich kann man Diazoäthan Diazobutan, 1-Di-
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azo-2-äthylhexan, Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan, beispielsweise verwenden, welche die Aethyl-, Butyl-, 2-Aethylhexyl-, Cyclohexyl- und Benzy!ester jeweils ergeben. Von diesen Estern sind die Methyl- und Aethylester bevorzugt .
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird ausführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel vorzugweise Diäthyläther mit der Säure umsetzt, die vorteilhafterweise im gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel gelöst ist. Nachdem die Veresterungsreaktion vollständig ist, wird das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Ester wird gereinigt, wenn dies erwünscht ist, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet, vorzugsweise durch Chromatographie. Es ist bevorzugt, dass der Kontakt der sauren Reaktanden mit den Diazokohlenwasserstoffen nicht langer als nötig aufrechterhalten wird, um die erwünschte Veresterung zu bewirken und vorzugsweise während einer Zeitspanne von etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Veränderungen des Molekulargerüstes zu verhindern. Die Diazokohlenwasserstoffe sind nach dem Stand der Technik gut bekannt oder sie können nach Verfahrensweisen, welche nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Siehe dazu beispielsweise John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., Band 8, Seiten 389-394 (1954).
Als alternative Verfahrensweise zur Veresterung der CarboxyIfunktion der neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formel V besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz und nachfolgende Reaktion dieses Salzes mit einem Alkyliodid. Beispiele für geeignete
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2904S55
Iodide sind Methyliodid, Aethyliodid, Butyliodid, Isobutyliodid, tert-Butyliodid, Cyclopropyliodid, Cyclopentyliodid, Benzyliodid, Phenäthyliodid und ähnliche. Die Silbersalze werden nach konventionellen Verfahrensweisen hergestellt, beispielsweise durch Lösen der Säure in verdünnter wässriger Ammoniaklösung, Abdampfen des Ueberschusses an Ammoniak unter Verwendung von Druck und folgender Zugabe der stöchiometrischen Menge Silbernitrat.
Die Phenylester und die substituierten Phenylester der allgemeinen Formel V werden hergestellt, indem man die Säure silyliert, um die Hydroxygruppen zu schützen, indem man beispielsweise jede -OH-Gruppe durch eine -0-Si-(CH0)_- Gruppe ersetzt. Dies kann bewirken, dass man die Gruppe -COOH in die -COO-Si-(CH0).-Gruppe überführt. Eine kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser führt die -COO-Si-(CH3)--Gruppe wieder in die -COOH-Gruppe über. Verfahr ensweisen für diese Silylierung sind nach dem Stand der Technik gut bekannt und stehen zur Verfügung. Sodann erfolgt die Behandlung der silylierten Verbindungen mit einem Oxalylchlorid, wodurch man das Säurechlorid erhält, welches sodann mit Phenol oder dem geeigneten substituierten Phenol umgesetzt wird, wodurch man einen silylierten Phenylester oder substituierten Phenylester erhält. Sodann werden die Silylgruppen beispielsvieise -0-Si-(CH-)0 wieder in die -OH-Gruppen übergeführt, indem man mit einer verdünnten Essigsäure behandelt. Verfahrensweisen für diese Reaktionen sind nach dem Stand der Technik gut bekannt.
Eine bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung von substituierten Phenylestern ist in der US-Patentschrift Nr. 3 390 372 beschrieben, in welcher ein gemischtes Anhy-
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drid mit einem geeigneten Phenol oder Naphthol umgesetzt wird. Das Anhydrid wird aus der Säure hergestellt, indem man Isobutylchlorameisensaureester in der Gegenwart eines tertiären Amines anwendet.
Die phenacyl-artigen Ester werden hergestellt, indem man aus der Säure unter Anwendung eines Phenacylbromides, beispielsweise p-Phenylphenaeylbromid in Gegenwart eines tertiären Amines herstellt. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 3 984 454, die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 535 693 und die Derwent Farmdoc Nr. 16828X.
Verbindungen, in welchen R1 die Bedeutung
0 Il
-CH0-N(R11)(R,.) oder -C-N(R-)(R,) L 4 «> b /
aufweist, werden geeigneterweise aus Verbindungen der Formel V hergestellt, welche Säuren sind, d.h. dass R1 eine -COOH-Gruppe bedeutet. Beispielsweise wird die Säureverbindung in ein gemischtes Anhydrid umgewandelt und sodann in ein Amid. Ein Amid kann reduziert werden, um ein Amin zu erhalten. Alternativerweise kann das gemischte Anhydrid in ein Azid übergeführt werden, und sodann in ein Urethan, aus welchem die substituierten Amine, primäre und sekundäre, leicht nach gut bekannten Verfahrensweisen erhalten werden können.
Die C-I Alkohole der Formel V werden erhalten, und zwar neben vielen anderen Verfahrensweisen, durch Reduktion der Ester der Formel V und zwar nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind und zwar beispielsweise unter Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid
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oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher X die Bedeutung cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH CH-- aufweist, werden hergestellt aus Zwischenprodukten, in welchen die entsprechenden Gruppen anwesend sind.
Beide C-5 Isomerformen (E) und (Z) der Verbindungen der Formel V und andere Verbindungen, welche hier beschrieben wurden, werden nach den hier beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Beide isomeren Formen sind wirksam aber die (E) Formen sind im allgemeinen bevorzugt, weil sie eine höhere biologische Aktivität aufweisen. Sie werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt und zwar vorzugsweise durch Hochdruekflüssig-Chromatographie. Sobald die (5E) bzw. (5Z) Konfigurationen aufgetrennt sind, bleibt die Konfiguration während den Reaktionen dieser Verbindungen, die in den Formelschemata dargestellt sind und die weiter unten näher beschrieben werden, erhalten.
Die Erfindung sei nun anhand von bevorzugten Ausführungsformen und Beispielen näher erläutert.
Alle Temperaturen werden in 0C angegeben.
Die Infrarotabsorptionsspektren wurden auf einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Wenn nicht anders angegeben, wurden unverdünnte (reine) Proben verwendet.
Die NMR (kernmagnetischen Resonanz) Spektren wurden auf Spektrometern der Typen Varian A-60, A-6QD- T-60 bzw. Xl-100 in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als einen internen Standard aufgenommen.
Die Massenspektren wurden mittels eines Varian-
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Massenspektrometer Modell MAT CH7, einem CEC Massenspektrometer Modell HOB mit Doppelfokussierung für hochauflösende Massenspektrometrie bzw. mit einem LKB Gaschromatograph-Massenspektrometer Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 ev.) aufgenommen und alle Proben wurden üblicherweise in Form der TMS (Trimethylsilyl) Derivate untersucht .
Das Produkt mit dem Handelsnamen "Celite^ " ist ein Cacliumaluminosilicat-Filtermaterial.
Unter dem Begriff "Konzentrieren", wie er hier verwendet wird, versteht man Einengen unter vermindertem Druck von vorzugsweise weniger als 50 mm und bei Temperaturen von weniger als 35 C.
Die Abkürzung "DDQ" bedeutet 2>3-Diehlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon.
Unter dem Begriff "Trocknen", wie er hier verwendet wird, versteht man das Behandeln einer Verbindung in Lösung mit einem wasserfreien Mittel, wie z.B~. Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, um Wasser zu entfernen und anschliessendes abfiltrieren der Feststoffe.
Die Isomeriebezeichnungen "E" und "Z" erfolgen gemäss Blackwood et al., J. Amer. Chem. Soc, 90, 509 (1968).
Die Abkürzung "HPLC" bedeutet hier Hochdruckflüssig-Chromatrographie.
Die Ausdrücke "weniger polar" und."stärker polar" beziehen sich auf die relative Mobilität von Verbindungspaaren im allgemeinen Isomere, wenn man dies auf Dünnschichtchromatographieplatten oder auf einer Chromatographiesäule feststellt und im allgemeinen unter Anwendung von Silicagelmedium.
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Der "R "-Wert bezeichnet das Verhältnis der Laufstrecke des Probenfleckes relativ zur Laufstrecke des Lösungsmittels bis zur Lösungsmittelfront, wenn man dies zur Auswertung der Dünnschichtchromatographie benötigt.
Unter dem Ausdruck "Chromatrographie auf Silicagel", wie er hier verwendet wird, sei die Elution, die Sammlung der Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen verstanden, welche gemäss Ueberprüfung mittels Dünnschichtchromatographie zeigen, dass sie das erwünschte Produkt enthalten und die frei sind von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen.
Der Begriff "Skellysolve B" bezeichnet gemischte isomere Hexane.
Die Abkürzung "THP" steht für Tetrahydropyran-2-
Die Abkürzung "TLC" steht für Dünnschichtchromatographie .
Die Abkürzung "TMS" steht für eine Trimethylsilylgruppe.
Beispiel 1
Herstellung von 7(RS)-7-(Spiroepoxymethan)tri-
2 1I
cyclo[U.2.0.0 ' ]octan-S-endo-carboxaldehyd Neopentyl Glycol Acetal (Formel XXI) bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
Eine Lösung von 200 ml Dimethylsulfoxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid (5,5 g einer 57%-igen Suspension in Mineralöl) behandelt und sodann erwärmte man auf 6 5 C während 11/2 bis 2 Stunden, Die Mischung wurde abgekühlt mit 100 ml Tetra-
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hydrofuran verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von Trimethylsulfoniumiodid (E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 87, 1353 (1965), 26,8 g) in 135 ml Dimethylsulfoxid während einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten zugefügt und man rührte während weiteren 10 Minuten weiter. Schliesslich wurde eine Lösung des Acetalketons der Formel XX, nämlich 3-(5,5-Dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)tricyclo[4 .2 .0.O2 >l+;]octan-7-on (siehe US-Patentschrift Nr. 3 87 3 571, Kolonne 27, wo [α]β + 8 3°C angegeben wird, (15,5 g) in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird Eisbad-Temperatur während einer Stunde gerührt, sodann verdünnt man mit einem Liter gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und schliesslich getrocknet und man engt ein, wodurch man ein OeI in einer Menge 18,7 g erhält. Das OeI wird auf Silicagel chromatographiert und der Elution mit Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:4), wodurch man die Epoxymethanverbindung der Formel XXI in einer Ausbeute von 15,1 g erhält, welche NMR-Resonanzen bei 0,70; 1,22; 0,8-3,0: 2,67; 2,70; 3,2-3,82 und 3,92b ; Infrarotabsorptionen bei 3070, 3020, 3010, 1115, 1100, 1015, 990, 970, 945, 925, 865, 835, 790 und 785 cm und Massenspektn
233, 232, 219, 194 und 115 zeigt.
790 und 785 cm" und Massenspektrumlinien bei M/e 249, 235,
Beispiel 2
2 4 Herstellung von 8-0xo-tricyclol[4.3.0.0 ' ]nonan-
3-endo-carboxaldehyd Neopentyl Glycol Acetal (Formel XXII) für den Reaktionsablauf siehe Formelschema B.
Eine Lösung der Epoxymethan-Verbindung der Formel XXI (Beispiel 1, 11,12 g) in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit
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Lithiumiodid (2,0 g) behandelt und man rührt bei etwa 25°C während etwa einer Stunde. Die Mischung wird mit 300 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, nämlich ein weisser Feststoff, mit 10,79 g Gewicht wurde aus Aceton-n-hexan umkristallisiert, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 6 ,4g mit einem Schmelzpunkt von 98,O-99,1°C erhielt. Diese Verbindung zeigte NMR-Resonanzen bei 0,71; 1,22; 0,9-3,0; 3,32-3,77 und H,31 *> ; Infrarotabsorptionen bei 3040, 1755, 17 30, 1165, 1120, 1110, 1015, 990, 970 und 930 cm"1, ein optisches Drehvermögen von [a}D + 74° (c, 0,8 870 in CHCl3) das Massenspektrum zeigte Linien bei M/e 250, 222, 163, 146, 115 und 69 und einen R -Wert von 0,3 3 (Dünnschichtchromatographie aus Silicagel mit einem Laufmittel von Acetonitrilirethylenchlorid (1:9)).
Beispiel
Herstellung von (8RS )-8-Acetoxy-tricyclo [430.0 * ]-nonan-3-endo-carboxaldehyd Neopentyl Glycol Acetal (Formel XXIII), bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
I. Es ist zuerst die entsprechende 8-Hydroxyverbindung hergestellt.
Eine Lösung der Verbindung der- Formel XXII, nämlich die 8-Oxoverbindung aus Beispiel Nr. 2 (12,15 g) in 75 ml 95%-igem Aethylalkohol wird tropfenweise zu einer Mischung von Natriumborhydrid (1,86g) in 200 ml 95%-igem Aethylalkohol unter Rühren tropfenweise zugefügt und man
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rührt während einer Stunde bei etwa 2 5 C unter einer Stickstoffatomosphäre. Die Mischung wird sodann mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die 8-Hydroxyverbindung, nämlich einen weissen Feststoff in einer Menge von 11,8 6 g erhält (nach Umkristallisierung aus Acetonhexan weist diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 100,0-102,4 C auf). Die Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,70; 1,20; 0,9-2,6; 3,30-3,77; 4,03 und 3,9-4,3 S und Infrarotabsorptionen bei 3480, 3440, 3280, 111O5 1075, 1010, 990 und 930 cm , Linien des Massenspektrums liegen bei M/e 252, 234, 115 und 69 und die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:1) ergibt einen Rf-Wert von 0,27.
II. Das obige Produkt, nämlich 11,8 6 g, wird in 200 ml Pyridin gelöst und in einem Eisbad gekühlt, sodann behandelt man mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 0,2 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin. Nach Rühren bei etwa 2 5 C während einer Stunde wird die Mischung mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Chlorwasserstoff säure gewaschen, sodann mit der* gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung und schliesslich nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen anschliessend getrocknet und man konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel XXIII in einer Ausbeute von 14,2 g in Form eines Oeles erhält, welches aus NMR-Resonanzen bei 0,72; 1,20; 0,9-2,7; 1,98; 3,23-3,8; 4,06 und 5,03 S , Infrarotabsorptionen bei 3020, 1735, 1250, 1110, 1040 und
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1020 cm , Massenspektrumlinien bei 294, 234, 148, 130 und 115 und einen R^-Wert von 0,61 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:1) als Laufmittel.
Beispiel 4
Herstellung von (8RS)-8-Acetoxy-tricyclo-
2 4
[4.3.0.0 ' lnonan-3-endo-carboxaldehyd (Formel
XXIV), bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
Das Acetal der Formel XXIII (Beispiels 3, 14,5g) wird mit 200 ml 8 8%-iger Ameisensäure bei 00C während 5 Stunden behandelt. Die Mischung wird sodann mit 500 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit Wasser gesättigter·, wässriger Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und konzentriert, wodurch man ein OeI erhält, welches 13,8 g wiegt. Das OeI wird auf Silicagel chromatographiert und eluiert mit Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:4), wodurch man die erwünschte Verbindung mit der Formel XXIV in einer Ausbeute von 8,80 g als OeI erhält. Diese Verbindung weist NMR~Resonanzen bei 1,97; 0,9-3,1; 5,1 und 9 ,42 £ , Inrarotabsorptionen bei 3300, 3020, 1735, 1710, 1370, 1240, 1115, 1040, 1020, 960 und 910 cm und einen Rf.-Wert von 0,2 8 bei Dünnschichtchroinatographi e auf Silicalgel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) als Laufmittel, auf.
9 -
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Beispiel 5
Herstellung von (8RS)-8-Hydroxy-3-endo-(cis-l'-
2 4
heptenyl)tricyclo-[4.3.0.0 ' ]nonan, weniger polare und stärker polare Isomere (Formel XXV), bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
I. Es wird zuerst die entsprechende Acetoxyverbindung hergestellt.
n-Hexyltriphenylphsophoniumbromid (34,55 g) , das in 400 ml Toluol gelöst ist, wird während man in einem Eisbad kühlt unter einer Stickstoffatomosphäre mit n-Butyllithium (1,4 M in Hexan) behandelt und zwar zuerst bis zu einer permanent gelb bleibenden Farbe und sodann mit einer äquivalenten Menge (58 ml). Die so erhaltene leuchtend rotorange Lösung wird bei 0 C während 30 Minuten gerührt und sodann bei etwa 2 5 C während weiteren 3 0 Minuten. Die Mischung wird sodann erneut in einem Eisbad abgekühlt und es wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung des Aldehydes der Formel XXIV (Beispiel 4, 8,80 g) in 50 ml Toluol zugefügt. Man rührt bei 0 während einer Stunde weiter. Sodann werden 20 ml Aceton zugegeben, um die Reaktion abzulöschen, während man während 20 Minuten rührt. Die Mischung wird sodann mit einem Liter gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert.
II. Nun erfolgt der Ersatz der Acetylschutzgruppen durch Wasserstoff.
Der obige Rückstand, nämlich ein fahl gelber Fest-
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stoff wird in 200 ml Methanol gelöst und man behandelt mit 60 ml 10%-iger wässriger Caliumhydroxidlösung bei etwa 2 5 C während einer Stunde. Die Reaktionsmischung wird sodann angesäuert (pH 5), indem man Essigsäure anwendet und mit ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und schliesslich mit Essigsaureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert. Der Rückstand, nämlich ein fahl gelber Feststoff wird mit Methylenchlorid aufgenommen und man chromatographiert auf Silicagel, indem man mit Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) eluiert, wodurch man die Mischung der Isomere der erwünschten Verbindung der Formel XXV erhält und zwar in einer Menge von 8,57 g in Form eines Oeles. Diese Substanzen zeigen NMR-Resonanzen bei 0,7-2,5; 2,72; 3,8-4,4 und 4,8-5,75 S> , Infrarotabsorptionen bei 3300, 3020, 1460, 1120, 1065, 1045 und 965 cm" und R -Werte von 0,2 8 und 0,3 3 bei DünnschichtchromatogiMphie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) als Laufmittel.
Beispiel 6
Herstellung von 8-Oxo-3-endo-(cis-l'-heptenyD-tricyclo-[4.3.0.02'4]nonan (Formel XXIV), bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B. Eine Lösung der 8-Hydroxyverbindungen der Formel XXV (Beispiels 5, 8,57 g) in 300 ml Aceton wird bei einer Temperatur von -30 bis -200C mit 27,4 ml Jones-Reagens (siehe J.Chem. Soc. 39 (1946) behandelt. Man rührt während b bis 10 Minuten und sodann werden 30 ml Isopropylalkohol
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zugefügt und man rührt während 30 Minuten weiter. Die Mischung wird sodann mit einem Liter gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Phase wird mit gesättigter Hatriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, schliesslich getrocknet und konzentriert, wodurch man ein OeI in einer Menge von 8,06 g erhält. Das OeI wird auf SiIicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel XXVI in einer Ausbeute von 6,46g in Form eines Oeles erhält. Diese Verbindung zeigt NMR-Absprptionen bei 0,7-2,9 und 5,1-5,85 & , Infrarotabsorptionen bei 3020, 1740, 1640 und 1155 cm" , Massenspektrumlinien bei M/e 232,1811, 217, 214, 204, 203, 189 und 175 und einen R^-Wert von 0,60 bei DünnschichtChromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) als Laufmittel.
Beispiel 7
Herstellung von o-Oxo-3-endo-(l,2-dihydroxyheptyl)-tricyclo-[4.3.0.O2'4]nonan (Formel XXVII) bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Reaktionsschema B.
Eine Lösung der tricyclischen Alkenverbindung der Formel XXVI (Beispiel 6, 0,66 g) in 8 ml Aceton und etwa einem ml Wasser wird mit 7,5 mg Osmiumtetroxid in 0,25 ml t-Butanol behandelt, worauf man anschliessend 0,38 g N-Methylmorpholinoxiddihydrat zufügt. Nach Rühren bei etwa 2 5 C während 11/2 Stunden ist die Reaktion vollständig, wie sich auf Grund der Dünnschichtchromatographie
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erweist, d.h. es sind in der Dünnschichtchromatographie keine Flecken mehr, die dem Ausgangsmaterial zugehören, nachzuweisen. Sodann wird eine Lösung von 0,5 g Natriumbisulf it in 3 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird während einer halben Stunde gerührt. Die Mischung wird sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert, wodurch man 0,70 g Substanz erhält. Das OeI wird auf einer Silicalgel-Kolonne chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (40-70%)-Skellysolve B eluiert und man erhält so die erwünschte Verbindung als eine Mischung von zwei Isomeren in Form eines gelben Oeles in einer Ausbeute von 0,61 g. Die Vei--bindungen zeigen NMR-Absorptionen bei 0,92; 1,42; 2,25-2,83; 3,17; 3,40-3,83% , InfrafrotabSorptionen bei 3500, 3005, 3000, 2900, 1753, 1470, 1400, 1165, 1040, 935, 820, 790 und
"1
cm und R -Werte von 0,24 und 0,31 bei Dünnschichtchroma·- tographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellyrsolve B (1:3) als Laufmittel.
Beispiel 8
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß-(3a-hydroxy 1-1--trans-octenyl) ~pentalen-2-on (Formel XXVIII:
Q bedeutet /\
H OH
und des entsprechenden 3ß-IIydroxyi5on;eren (Formel XXVIII) : Q bedeutet
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H OH) .
Bezüglich des Rekationsablaufes siehe Formeische- , ma B.
Eine.Lösung des Glycols der Formel XXVII (aus Beispiel 7, 6,71 g) in 100 ml Toluol wird mit 18,17 g Triäthylorthopropionsäureester und etwa 50 mg trockenem Pyridinhydrochlorid behandelt und man rührt während M- Stunden bei etwa 25 C. Die Mischung wird sodann konzentriert. Der Rückstand, nämlich ein OeI, wird in 50 ml 100%-iger Ameisensäure gelöst und man rührt bei etwa 2 5°C während 10 Minuten. Die Mischung wird sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewasschen, anschliessend getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, nämlich ein gelbes OeI, 8,78 g, wird in 100 ml Methanol gelöst und behandelt mit einer Lösung von 7,0 g Caliumcarbonat in 10 ml Wasser bei etwa 25 C während 16 Stunden. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Schliesslich wird der Rückstand in 7 5 ml Methanol aufgenommen und man behandelt mit einer Lösung von 1,7 5 g Natriumperiodat in 75 ml Wasser und rührt bei etwa 25 C während 10 Minuten. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und L'ssigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man ein OeI in einer Menge von
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6,71 g erhält. Dieses OeI wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Aceton (40%)-Methylenchlorid eluiert und man erhält so das 3a-Hydroxyisomer der erwünschten Verbindung in einer Menge von 0,31 g und eine Mischung aus 3a- und 30-Isomere in einer Menge von 2,89 g. Diese Mischung wird nochmals chromatographiert, indem man eine Hochdruck-Flüssigchromatographiesäuie anwendet, welche Silicagel H (E. Merck, mittlere Teilchengrösse 40 Mikron) und mit Aceton (20%)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man das 3ß-Hydroxyisomere mit einer Ausbeute von 1,8 3 g und nochmals 3a-Hydroxyisomere in einer Menge von 0,8 6 g erhält. Das 3(3-Hydroxyisomere zeigt NMR-Resonanzen bei 0,88; 1,33; 1,8 3-3,00; 3,67-4,28 und 5,50-5,67 S> , Infrarotabsorptionen bei 3450, 2950, 2900, 1735, 1155, 1135, 1090, 1070, 1025, 970, 790 und 76 5 cm , Massenspektrumlinien (des di-TMS Derivates) bei M/e 410,2659, 395, 392, 339, 320, 283, 249, 223 und 17 3 und einen R -Wert von 0,2 6 bei DünnschichtchromatographJe auf Silicagel unter Verwendung von Aceton-methylenchlorid (3:7) als Laufmittel. Das 3a-Hydroxyisomere zeigt. NMR-Respnanzen bei 0,88; 1,07-1,67; 1,83-2,83; 3,33-4,25 und 5,42-5,63 ζ> , Infrarotabsorptionen bei 3400, 2950, 2900, 1740, 1165, 1130, 1095, 1075, 1025, 970 und 765 cm"1, und Massensprektrumlinien bei M/e 410,2559, 395, 392, 339, 320, 2835 249, 223 und 173 sowie einen Rf-Wert von 0,16 bei DünnschichtChromatographie auf Silicagel in Aceton-methylenchlorid (3:7) als Laufmittel.
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Beispiels 9
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5α-hydroxy-4ß-(3α-hydroxyl-l-trans-octenyl)-pentalen-2-on, von 3 ,5-bis(t~Butyldimethylsilylather) (Formel XI:
Q7 bedeutet /\
H "OH ) .
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Eine Lösung des Pentalen-2-ones der Formel X, welches als (3aS,6aR)~Hexahydro-5a~hydroxy-4ß-(3a-hydroxyl-1-trans-octenyl)-pentalen-2-on identifiziert wurde (aus Beispiel 8, 1,18 g) in 25 ml Dimethylformamid wird bei OoC mit 1,51 g Imidazol behandelt und anschliessend mit 2,0 g t-Butyldimethylsilylchlorid, worauf man während 1 Stunde bei 0 C weiterrührte. Die Mischung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit kalter IN Chlorwasserstoff säure, anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 2,62 g eines Oeles erhielt. Das OeI wurde auf Silicagel chromatrographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (5%)-Skellysolve B eluierte, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 1,84 g in Form eines Oeles erhielt. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,03; 0,88; 1,25-1,38; 2,03-2,83; 3,95-4,22 und 5,42-5,6 ξ>, Infrarotabsorptionen bei 2950, 2900, 1745, 1255, 1120, 1080, 835 und 775 cm" , Linien im Massenspektrum bei 479,3376, 437, 423, 363, 347, 305, 291 und 251 und einen
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R ,.-Wert von 0,44 bei Dünnschichtchromatographie auf Silciagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-S.kellysolve B (1:9) als Laufmittel.
Beispiel 10
Herstellung von N-Methyl-S-C«^ -hydroxypentyl)-S-phenylsulfosimin, Tetrahydropyran-2-yl Aether (Formel XIl). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C und R. Johnson et al., J. Arner. Chem. Soc. 95, 6462 (1973). Eine Lösung mit N,S-Dimethyl-S~phenylsulfoximin (1,69 g) in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5 C unter einer Stickstoffatomosphäre mit 7,14 ml (10 mMol) n-Butyllithium in η-Hexan, das tropfenweise unter Rühren zugegeben wird, behandelt. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von Tetrahydropyran-2-yl-äther von 5-Brombuta.nol (3,56 g) in 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Hexamethylphosphoramid zugegeben. Die Mischung wird bei etwa 25 C während 14 Stunden gerührt und sodann bei 50 C während 4 Stunden. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem OeI konzentriert, das in einer Ausbeute von 6,02 g erhalten wird. Das OeI wird auf Silicagel chroinatographiert, wobei man Essigsäureäthylester (7 5-100%)-Skellysolve B als Elutionsmittel verwendet, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 1,7 5 g in Form eines Oeles erhielt. Diese Verbindung zeigte NMR-Resonanzen bei 1,2 5-2,08; 4,30; 3,00-4,00; 4,50 und 7,43-8,00 £> , Infratorabsorptiorien bei 30GO1 2940, 2870,
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1445, 1240, 1140, 1115, 1075, 1033, 1020, 865, 748, 735 und 690 cm , Massenspektrumlinien bei M/e 325, 296, 240.104 3, 2 24, 210, 18 2, 125, 8 5 und 77 und einen.Rf-Wert von 0,19 bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:1) als Laufmittel.
Beispiel 11
Herstellung von 6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-6f -hydroxy-51! -(N~methylphenylsulfon~ imidoyl)-PGI1 , 1-(tetrahydropyranylather), 11, 15-bis(t-butyldimethylsilyläther) (Formel XIII) Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Eine Lösung des Sulfoximines der Formel XII (aus Beispiel 10, 1,2 2 g) in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5 C unter einer Stickstoffatmosphäre mit n-Butyllithiura (2,68 ml an 1,40 M in η-Hexan) behandelt, das tropfenweise unter Rühren zugegeben wird. Die Mischung wird während weiterer 30 Minuten gerührt und auf -15 C abgekühlt. Es wird sodann tropfenweise eine Lösung des Pentalen-2-ones, 3,5-bis(Silyläther) (aus Beispiel 9, 1,23 g) in 7 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt und die Mischung wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von -10 C bis 20 C gerührt. Sodann werden 10 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und gesättigte Kochsalzlösung zugefügt und die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wodurch man 0,7 2 g eines Oeles erhält. Das OeI wird auf Silicagel chromatrographiert, indem man mit Essigsäureäthylester
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(10-15%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 0s81 g erhält} wie auch 0,56 g des Ausgangsmaterials der Formel XI. Das Produkt zeigte Infrarotabsorptionen bei 3300, 295O9 2850, 1460, 1240, 1115, 1075, 1030, 1000, 970, 905, 865, 835, 813, 775, 715 und 690 cm"1, einen R -Wert von 0,09-0,11 bei DünnschichtChromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:9) als Laufmittel und einen R ,---Wert von 0,26-0,36 bei Dünnschichtchromatograph3.e auf Silicagel unter Verwendung von Aceton-methylenchlorid (3:97) als Laufmittel.
Beispiel 12
Herstellung von (5E und Z)-6a-Carba-2~decarboxy-2-hydroxymethyl-PGI_, !-(tetrahydropyrane-yläther), ll,15~bis(t-butyldimethylsilyläther) (Formel XIV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Eine Lösung der Sulfonimidoylverbindung der Forfeml XIII (aus Beispiel 11, 1,25 g) in 15 ml Tetrahydrofuran wird mit Aluminiumamalgam (hergestellt aus 0,61g Aluminium, einer Korngrösse von 20 mesh, gewaschen mit Wasser, Aethanol und Diäthylather, und in Kontakt gebracht mit 2% wässriger Quecksilberchloridlösung während 30 Sekunden und schliesslich mit Diäthyläther gewaschen) zusammen mit 3,9 ml Wasser und 3,9 ml Essigsäure behandelt. Die Mischung wird bei 15-20 C während 2 1/2 Stunden gerührt und sodann filtert man durch Celite ^ (ein Calciumaluminosilicat-Filtermaterial). Der Filterkuchen wird mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter
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Kochsalzlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 1,2 8 g eines Oeles erhielt. Das OeI wurde auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureester (3-5%)-Skellysolve B eluierte, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 0,7 3 g in Form eines Oeles erhielt. Das NMR-Spektrum zeigte Resonanzen bei 0,05; 0,88; 0,91; 1,17-1,83; 1,85-2,42; 3,20-4,27; 4,60 und 5,08-5,67 S> , Infrarotabsorptionen bei 29MO, 2860, 1460, 1250, 1115, 1075, 1030, 970, 835 und 775 cm"1, einen R,--Wert von 0,30 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (3:97) als Laufmittel und einen Rf~Wert von 0,74 bei Dünnschichtchromatorgraphie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton-methylenchlorid (3:97) als Laufmittel.
Beispiel 13
Herstellung von 62-Carba-2-decarboxy~2-hydroxymethyl-PGI , 11,15-diacetat, weniger polares (5Z)-Isomer und stärker polares (5E)-Isomer (Formel XVII). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
I. Es wird zuerst das entsprechende 1-(Tetrahydropyran-2-yl-äther)-diol ohne Silylgruppen in den C-Il und C-15 Stellung hergestellt. Eine Lösung von 6a-Carba-2-decarboxy-2-hydiOxymethyl-PGI , l-(tetrahydropyran-2-yl-äther), ll,15~bis(t-butyldimethylsilyläther) (Formel XIV) (aus Beispiel 12, 0,73 g) in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 9 ml einer Lösung Tetrabutylammoniumfluorid (0,5 Mol in Tetrahydorfuran) behandelt. Die Mischung wird bei 20-25 C während
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1 1/2 Stunden gerührt und sodann bei 40 C während 2 1/2 Stunden. Es wird weitere Tetrabutylammoniumlösung (4,5 ml) unter Rühren zugegeben und man rührt bei HO C während 1 1/2 Stunden weiter. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter IK Caliumhydrogensulfatlösung, mit gesättigter wässriger Natriurnbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalslösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 0,68 g eines Oeles erhielt.
II. Das obige Diol der Formel XV wird sodann acetyliert, indam man mit 1,0 ml Essigsäureanhydrid in 7 ml Pyridin umsetzt und bei etwa 25 C während 16 Stunden rührt. Die Mischung wird m5.t gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit IN Caliumbisulfatlösung, mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man den !-(Tetrahydropyrane-yl-äther), 11,15-diacetat der Formel XVI in Form eines Oeles in einer Menge von 0,63 g erhält.
III. Das Produkt aus Schritt II wird sodann in 10 ml einer Mischung aus Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) zusammen mit 3 ml Tetrahydrofuran bei 40 C hydrolisiert, wobei man während 3 Stunden rühret. Es werden sodann weitere 10 ml Essigsäure-VJasser-T-strahydrofuranlösung zugegeben und man rührt während 3 Stunden bei 40 C weiter. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäurecithylestor extrahiert. Die organische Phase wird mit ge-
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BAD ORIGINAL
sättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 0,64 g eines Oeles erhielt. Das OeI wurde auf einer Hochdruck-Flüssigchromatographiekolonne auf Silicagel H (E. Merck, mit einer mittleren Teilchengrösse von HO Mikron) Chromatographiert, indem man Aceton (3-4%)-Methylendichlor'id eluierte, wodurch man die erwünschten Verbindungen der Formel XVII erhielt und zwar zuerst das weniger polare (5Z)-Isomer in einer Menge von 0,12 g, sodann eine Mischung von Isomeren in einer Menge von 0,10g und schliesslich das stärker polare (5E)-Isomere in einer Menge von 0,15 g. Das weniger polare (5Z)-Isomere wies NMR-Resonanzen bei 0,67-1,05; 1,08-1,67; 1,83; 1,98; 2,03; 2,13-2,53; 3,52-3,80 und 4,50-5,6 β auf, zeigte Infrarotabsorptionen bei 3460, 2940, 2860, 1740, 1440, 1365, 1235, 1060, 1010,
—1
und 970 cm , Linien des Massenspektrums für TMS-Derivat lagen bei M/e 432.3076, 417, 390, 372, 342, 300 und 282 und der R~-Wert betrug 0,49 für Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Anwendung von Aceton-rnethylenchlorid (1:19) als Laufmittel.
Die Fraktion der gemischten Isomere wurde nochmals auf einer Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule chromatographiert und man eluierte mit Aceton (4%)-Methylenchlorid, wodurch man das weniger polare Isomer (0,05 g) und das stärker polare Isomer (0,06 g) erhielt. Das stärker polare (SE)-Isomere zeigte NMR-Resonanzen bei 0,67-1,05; 1,08-1,67; 1,83; 1,98; 2,03; 2,13-2,53; 3,52-3,80 und 4,50-5,6 S , Infrarotabsorptionen bei 3460, 2940, 2860, 1740, 1440, 1365, 1235, 1060, 1010 und 970 cm"1, Linien im Massenspaktrum für das TMS-Derivat bei M/e 432.3063, 417, 390,
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342, 300 und 282 und einen R_-Wert von 0,44 bei Dünnschicht-· Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Acetonmethyienchlorid (1:19) als Laufmittel.
Beispiel 14
Herstellung von (5Z)-Ba-Ca^a-PGI2, weniger polares Isomer (Formel IX(Z)). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
I. Eine Lösung der 2~Decarboxy-2"hydroxymethyl-· verbindung der Formel XVII (aus Beispiel 13, 0,17 g des weniger polaren Isomeren) in 6 ml Aceton wird bei -30 mit 0,61 ml Jones-Reagens unter Rühren behandelt. Mach 20 Minuten wird die Mischung auf -10 C erwärmt und man rührt während 20 Minuten weiter. Sodann kühlt man auf -30 C wieder ab und behandelt mit 4 ml Isopropylalkohol und lässt langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Mischung sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man O320 g eines Oeles erhielt, welches im wesentlichen aus dem 11515-Diacetat der erwünschten Verbindung der Formel XVIII bestand.
II. Das obige Material wird in. 5 ml Methanol-Wasser (9:1) mit 1 ml 5%-iger Caliumhydroxidlösung bei etwa 25 C während 2 Stunden behandelt. Die Mischung wird vorsichtig mit 1 M Caliumhydrogensulfatlösung angesäuert, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem OeI konzentriert, das man in einer Menge von 0,126 g einhält. Das
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OeI wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (40%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel IX(Z) in einer Menge von 0.043 g als OeI erhält, welches sich beim Stehenlassen' bei -19 C verfestigt. Umkristallisieren aus Acetonn-hexan ergibt einen farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 102-106,6 C. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,67-2,58; 3,47-U,3O; 5,13 und 5,42-5,57 % , Infrarotabsorptionen bei 3380, 2930, 2860, 1710, 1460, 1400, 1350, 1320, 1240, 1180, 1130, 1060, 990, 970 und 860 cm"1, Linien im Massenspektrum für das tri-TMS-Derivat bei M/e 551.3398, 4 95, 476, 405, 386, 149 und 73 und einen Rf~Wert von 0,12 bei Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Essigsäure-Skellysolve B (33:2:65) als Laufmittel, 3 Elutionen.
Beispiel 15
Herstellung von (5E)-6a-Carba~PGl' , stärker polares Isomer (Formel IX(E)). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 14, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel 17, das in diesem Beispiel verwendet wurde, durch die 2-Decarboxy-2-hydroxynethyl-Verbindung, nämlich das stärker polare Isomere der Formel VXIl (aus Beispiel 13, 0,21g) wird die erwünschte Verbindung in einer Menge von 0,15 g als OeI gewonnen, welches beim Stehenlassen sich bei -19 C verfestigt. Umkristallisieren aus Diäthyläther-n-hexan ergibt einen farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 61,5-64,1 C. Die erwünschte Verbindung zeigte in einem NMR-
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Resonanzen bei 0,67-2,67; 3,50-4,30; 5,0-5,30 und 5,37-5,90 , Infrarotabsorptionen bei 3380, 2930, 2860, 1710, l'f50, 1250, 1070, 965 und 900 cm" , Linien im Massenspektrum für das tri-TMS-Derivat bei M/e 551.3392, 495, 476, 405, 38 6, 149 und 73 und einen Rf-Wert von 0,09 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Essigsäure-Skellysolve B (33:2:65) als Laufmittel«
Unter Anwendung der Verfahrensweisen aus den Beispielen 9 bis 15 und unter Bezugnahme auf das Formelschema A, -jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel X durch das Pentalenon aus Beispiel 43, in welchem X die Bedeutung -CH2CH- aufweist, v/erden die entsprechenden 13, 14-Dihydro-Verbindungen erhalten, nämlich {5E)-6a-Carba-13,14-dihydro-PGI und (5Z)~6a-Carba-13,14-dihydro-PGI .
In gleicher Weise wird unter Anwendung der Verfahrensweisen der Beispiele 9 bis 15, jedoch unter Ersatz des Sulfoximines der Formel XII durch eine Verbindung der Formel
O=S=N-CH3
CH0-(CH0),-CH -OTHP
die entsprechenden 2a,2b-Dihomo-Verbindungen erhalten, nämlich (5E)-6a~Carba-2a,2b-dihomo-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-2a, 2b--dihomo-PGI2 .
Folgt man wiederum den Verfahrensweisen der Beispiele 9-15, jedoch unter Ersatz des Sulfoximines der Formel XII durch eine Verbindung der Formel
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)=S=N-CH3
O=S=N-
)2-CF2-CH2-OTHP
werden· die entsprechenden 2,2-Difluor-Verbindungen, nämlich (5E)-6a-Carba-2,2-difluor-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-2,2-difIuOr-PGI9 erhalten. Folgt man anschliessend den Verfahrensweisen von Beispiel 21-11, das weiter unten beschrieben ist, so erhält man die entsprechenden Methylester.
Beispiel 16
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-40 - ( 3 0 -hydroxy-1-trans-octenyl) -pent ale.n- 2 -on, 3,5-bis(t-butyl-dimethylsilylather (Formel XI:
Q2 ist h' OH ) .
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Es sei festgehalten, dass die erwünschte Verbindung das 15-Epimere des Produktes aus Beispiel 9 ist. Unter Anwendung der Verfahrensweisen aus Beispiel 9 5 jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel X, das in diesem Beispiel verwendet wurde, durch die entsprechende 30-Hydroxyisomere-Verbindung aus Beispiel 8 (1,49 g) werden 3,30 g rohes OeI erhalten, welches nach Chromatographie 2,46g der erwünschten Verbindung der Formel XI in Form eines Oeles erhalten. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,03; 0,90; 1,15-2,88; 3,75-4,27 und 5,40-5,58 δ , Infrarotabsorptionen bei 2900, 2 800, 1745, 1460, 1240, 1110, 1080, 1000, 960, 930, 830 und 770 cm"1, Linien im Massen-
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Spektrum bei M/e 494, 479.3352, 451, 437, 423, 363, 347, 305, 291 und 251 und einen Rf-Wert von 0,48 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:9) als Laufmittel.
Beispiel 17
Herstellung von 6a~Carba-2-decarboxy~2-hydroxylmethyl-6~S -hydroxy-5^ -(N-methylphenylsulfonimidoyl)-(15R)-PGI1 , 1-(tetrahydropyranylether) , 11,15-bisCt-butyldimethylsilyläther) (Formel XIII) Für den Reaktionsablauf siehe Formelschema A. Eine Lösung des Sulfoximines der Formel XII (aus Bespiel 10, 2,53 g) in 15 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 2,7 ml Methylmagnesiumbromidlösung (2,7 Mol in Diäthyläther) behandelt und man rührt bei 0-5 C während 0,5 Stunden. Die Mischung wird sodann auf -20 C gekühlt und man rührt während 15 Minuten. Sodann wird eine Lösung der 3ß-Silyloxyverbindung der Formel XI (aus Beispiel 16, 2,40 g) in 8 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wird bei -15 bis -20 C während 15 Minuten gerührt. Schliesslich werden 8 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung bei -15 C zugefügt. Die Mischung wird auf etwa 25 C erwärmt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wodurch man 4,8 3 g eines Oeles erhält. Das OeI wird auf Silicagel chromatographiert und mit Essigsärueäthylester (10-20%)Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel XIII in einer Ausbeute von 3,12 g in Form eines Oeles erhält. Diese Verbindung zeigt Infrarot-
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absorptionen bei 3300, 2920, 2850, 1450, 1240, 1105, 1070, 1030, 1000, 965, 905, 865, 835, 813, 775, 718 und 690 cm"1 und weist einen R -Wert von 0,11-0,15 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:9) als Laufmittel auf.
Beispiel 18
Herstellung von (5E und ))-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-(15R)-PGI_ , l-(tetrahydropyran·- 2-yl-äther), 11,15-bis(t-butlylmethylsilylather) (Formel XIV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen gemäss Beispiel 12, jedoch unter Ersatz der Sulfoniirtidoylverbindung der Formel XlII, die in diesem Beispiel verwendet wurde durch das entsprechende 3,6-Isoir.ere aus Beispiel 17 (3,50 g) werden 3,05 g rohes OeI erhalten. Das OeI wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (3-5%)-Skellysolve B eluiert und wodurch man die erwünschte Verbindung in e5.ner Menge von 2,08 g in Form eines Oeles erhält, welches NMR-Resonanzen und Infrarotabsorptionen zeigt, die im wesentlichen identisch sind, die für das (15S)-Isomere der erwünschten Verbindung (siehe Beispiel 12) angegeben wurden und die hier vorliegende Verbindung zeigt einen R--Wert von 0,3 2 bei Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (3:97) als Laufmittel.
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Beispiel 19
Herstellung von Ba-Carba-^-decarboxy-^-hydroxymethyl-(15R)-PGI2, 11,15-diacetat, weniger polares (5Z)-Isomeres und stärker polares (5E)-Isomeres (Formel XV(E). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
I. Es wird zuerst das l-(Tetrahydropyran-2-yläther)-diol der Formel XV aus der Ferbindung der Formel XIV hergestellt, indem man die Silylgruppen R- „ an den Stellen C-Il und C-15 abspaltet. Eine Lösung von 6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-(15R)-PGI_, l-(tetrahydropyran-2-yl-äther), ll,15-bis(t-butyldimethylsilyl-äther) der Formel XIV (aus Beispiel 18, 2,08 g) in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit 20,7 ml einer Lösung von Tetrabutylamraoniumfluorid (0,64 M in Tetrahydrofuran) bei etwa 25°C während 16 Stunden behandelt- Es wird zusätzliches Tetrabutylammoniumfluorid (2Q,7 ml) zugegeben und man rührt bei 40 C während
4 Stunden weiter. Die Mischung wird sodann gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter 0,5 molarer Caliumhydrogensulfatlösung, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlcsung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 2,09 g des Oeles erhält.
II. Das oben erhaltene Diol der Formel XV wird sodann acetyliex't, indem man in 20 ml Pyridin arbeitete und
5 ml Essigsäureanhydrid bei 25 C während 16 Stunden anwandte. Die Mischung wurde sodann mit p;esättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäirreäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit eiskalter IN Chlorwasserstoff-
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säure, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man das l-(Tetrahydropyran-2-ather), 11,15-diacetat der Formel XVI in Form eines Oeles in einer Ausbeute von 1,96 g erhielt.
III. Das Produkt aus dem obigen Schritt II wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und in 20 ml Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) unter Rühren bei 40°C während 26 Stunden hydrolysiert. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert, wodurch man 1,70 g eines Oeles erhielt. Das OeI wurde auf Silicagel chroma-tographiert, wodurch man die gemischten Isomere der Formel XVII j.n einer Ausbeute von gesamt 1,09 g erhielt.
Die Mischung der Isomere wurde durch Hochdruck-Flüssigchromatographie auf einer Silicagelsäule, die mit Silicagel 60 (E. Merck 230-400 mesh) gefüllt war und man eluierte mit Essigsäureäthylester (35%)-n-Hexan, wodurch man eine Ausbeute an (A) weniger polarer (5Z)-Isomere in Form eines Oeles in einer Menge von 0,09 g und (B) eine Mischung beider Isomere erhielt. Diese Mischung wurde nochmals chromatographiert, indem man zwei vorgefertigte Säulen der Grosse B (von E. Merck) in Serie schaltete und mit Essigsäureäthylester (25%)-n-Hexan eluierte, wodurch man eine Ausbeute (C) von weniger polaren (5Z)-Isomeren, 0,26 g, (D) eine Mischung von 0,15 g an Isomeren und (E) stärker polares (5E)-Isomeres in einer Menge von 0,5 3 g erhielt.
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Die Fraktion D wurde nochmals chromatographiert, indem man die gleiche Verfahrensweise wie vorher anwandte und man erhielt (F) weniger polares (5Z)-Isomeres in einer Menge von 0,04 g und (G) stärker polares (5E)-Isomeres in einer Menge· von 0,10 g. Die Gesamtmenge an v?eniger polarem (5Z)-Isomeren betrug gesamthaft o,3 9 g und diejenige des stärker polaren (5E)-Isomeren 0,63 g. Das weniger polare (5Z)-Isomere zeigte einen R -Wert von 0,54 bei der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:1) als Laufmittel und das stärker polare (5E)-Isomere zeigte einen Rf-Wert von 0,50 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:1) als Laufmittel.
Beispiel 20
Herstellung von (5Z)~6a-Carba-ClSR)-PGI2, weniger polares Isomeres (Formel IX(Z>. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A. Unter Anwendung der Verfahrensweise gentäss Beispiel IM, jedoch unter Ersatz der Verbindung der Formel XVII, die in diesem Beispiel angewandt wurde durch das entsprechende weniger polare (15R) Isomere aus Beispiel 19, wird zuerst durch Oxydation das 11,15-Diacetat der Formel XVIII der erwünschten Verbindung in einer Menge von 0,43 g erhalten.
Das oben erwähnte Material wird verseift, indem man wiederum den Verfahrensweisen gemäss Beispiel 14 folgt, wodurch man die erwünschte Verbindung in Form eines rohen Oeles in einer Menge von 0,318 g erhält. Das OeI wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthyl-
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ester (0,3 5%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man'die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 0,206 g in Form eines Oeles erhält. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,87; 0,92-2,72; 3,48-4,13; 5,42; 5,07-5,47 und 5,50-5,68 &, InfrarotabSorptionen bei 3400, 2940, 2860, 1710, 1450, 1370, 1250, 1080, 1050 und 970 cm" , Linien im Massenspektrum für das tri-TMS-Derivat bei M/e 566, 551.3420, 495, 476, 461, 405, 386, 379, 360, 199, 173 und 177 und einen R_-Wert von 0,20 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Essigsäure-Skellysolve B (33:2:65) als Laufmittel, 3 Elutionen.
Beispiel 21
Herstellung von (5E)-6a-C^r/ba--A(15R>"PGI2, stärker
TtXCt)).
polares Isomeres (Formel . Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
I. Indem man wiederum der Verfahrensweise aus Beispiel 14 folgt, jedoch unter Einsatz des Ausgangsmaterials der Formel XVII, das in diesem Beispiel angewandt wurde durch das stärker polare (5E)-Isomere der Formel XVII (aus Beispiel 195 0,63 g) und durch vorgängiges Oxydieren und nachfolgendes Verseifen wird im wesentlichen die &τ— wünschte Verbindung in einer Menge von 0,2 57 g in Form eines Oeles erhalten.
II. Dieses Material wird weiter in Form seines Methylesters gereinigt. Dementsprechend wird eine Lösung des obigen Oeles (0,257 g) in 5 ml Acetonitril mit 0,4 ml Methyliodid behandelt und man setzt 0,26 ml Diisopropyläthylamin zu und lässt während 16 Stunden bei 2 5°C verweilen. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung ver-
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dünnt und 0,5 M wässriger Caliumhydrogensulfatlösung.angesäuert (pH 1). Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester1 extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonalösung und gesättigter Kochsalzlösung gev/aschen, getrocknet und zu einem OeI konzentriert, das man in einer Ausbeute 0,229 g erhält. Das OeI wird auf einer Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule (Silicagel, E. Merck, Grosse B vorgepackt) chromatographiert, indem man Aceton (15%)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man den Methylester der er-wünschten Verbindung in einer Menge von 0,133 g in Form eines Oeles erhält.
III. Der obige Methylester (0,13 3 g) wird zur erwünschten Säure in 7 ml einer Lösung aus 5% CaIiumhydroxid in Methanol-Wasser (9:1) unter Rühren bei etwa 25 C während 2 Stunden verseift. Es werden sodann 2 ml Reagens mehr zugefügt und man rührt während 16 Stunden weiter. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, vorsichtig mit 0,5 ml Caliumhydrogensulfatlösung angesäuert (pH 1) und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Menge von 0,130 g in Foi^m eines Oeles erhält. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,90; 0,93-2,58; 1,85-4,28; 5,13 und 5,55-5,70 5> , Infrarotabsorptionen bei 3400, 2950, 1710, 1450, 1210, 1070, 970 und 900 cm"1, Linien im Massenspektrum für das tri-TMS-Derivat bei M/e 566, 551.3423, 495, 476, 461, 405, 386, 379, 360, 199, 173 und 117 und einen R_-Wert von 0,16 bei Dünnschichtchromatogx\iphie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthyl-
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ester-Essigsäure-Skellysolve B (33:2:65) als Laufmittel.
Beispiel 22
Herstellung von' (5E)-6a-Carba-PGI?, Natriumsalz.
Eine Lösung von (5e)-6a-Carba-PGI? (aus Beispiel 15, 0,28 g) in Methanol wird mit einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser bei etwa 25 C neutralisiert. Die Mischung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Acetonitril verdünnt und erneut eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung eines weissen Feststoffes erhielt.
Beispiel 23
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI , Methylester und (5Z)-6a~Carba-PGI , Methylester (Formel V).
Unter Anwendung der Verfahrensweise gemäss Beispiel 21-11 werden (5E)~6a-Carba-PGI (aus Beispiel 15) und (5Z)-6a-Carba-PGI9 (aus Beispiel 14) in die erwünschten Verbindungen übergeführt, indem man Methyliodid und Diisopropyläthylamin in Acetonitril anwendet.
Alternativerweise können die Methylester hergestellt werden, indem man jede Säure einzeln in Methanol mit Diazomethan bei etwa 2 5°C während etwa 5 Minuten behandelt. Jede Mischung wird konzentriert, wodurch man die entsprechende erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 21
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI2, p-Phenylphenacylester (Formel V).
Eine Mischung aus (5E)-Ga-Carba-PGI2 (aus Beispiel 15, 0,2 g), p-Phenylphenacylbromid (0,50 g) , 0,4 ml
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Diisopropyläthylamin und 10 ml Acetonitril wird bei etwa 25 C während 40 Minuten gerührt. Diese Mischung wird sodann mit verdünnter wässriger Zitronensäurelösung vermischt und es wird gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (25-100%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 25
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI2, Amid (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema N.
Eine Lösung von (5E)-6a-Carba-PGI„ (aus Beispiel 15, 1,0g) in 10 ml Aceton wird auf etwa -100C gekühlt und mit 0,44 ml Triäthylamin und 0,41 ml IsobutyIchlorameisensäureester behandelt. Nach 5 Minuten werden 10 ml Acetonitril, welches mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt ist, zugegeben und die Reaktionsmischung wird auf etwa 25 C erwärmt . Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser, wässriger Caliumbisulfatlösung und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert . Der Rückstand wird chromatographiert, indem man mit Aceton (25-100%)-Methylenchlorid eluiert und so erhält man die erwünschte Verbindung.
Beispiel 26
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI?, N-(Methyl-
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sulfonylamid (Formel V). ·
Eine Lösung von (5E)-6a-Carba-PGI (aus Beispiel 15, 1,0 g) in 6 ml Dimethylformarnid'wird auf etwa 0 C gekühlt und behandelt mit 0,44- ml Triethylamin und 0,41 ml Isobutylchlorameisensäureester. Nach 25 Minuten v/erden 1,54 g des Natriumsalzes von Methansulfonamid (hergestellt aus 3,0 ml 4,4 N methanolischer Natriummethoxidlösung, die zu einer Lösung von 1,3 6 g Methansulfonamid in 6 ml Methanol zugegeben wurde und durch Eindampfen in Gegenwart von Benzol isoliert wurde) und 1,2 5 ml Hexamethylphosphoramid zugegeben. Die Mischung wird bei etwa 25 C während 16 Stunden gerührt, mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Essigsäureäthy !ester* extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und mit Methanol (10-20%)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 27
Herstellung von (5E)-6a-Carba-2-decarboxy-2-amino methyl-PGI2 (Formel V).
Eine Lösung von (5E)-6a-Carba-PGI , amid der Formel V (aus Beispiel 25, 0,1 g) in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) in 5 ml Tetrahydrofuran bei etwa 25 C während 2 Tagen behandelt . Sodann wird die Mischung in einem Eisbad gekühlt und nacheinander mit 0,1 ml Wasser, 0,1 ml 15%-iger Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser behandelt und anschliessend filtriert. Die Feststoffe werden in Essigsäureäthylester
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ausgewaschen und die vereinigten Filtrate werden getrocknet und konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 28
Herstellung von (5E)-6a-Carba-2-decarboxy-2-(lH-tetrazol-5-yl)-PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema N.
I. Eine Lösung aus (5E)-6a-Carba-PGI„ (aus Beispiel 15, 1,0 g) in 10 ml Methylenchlorid wird mit DihydrO-pyran (2 ml) in der Gegenwart von Pyridinhydrochlorid (10 mg) bei einer Temperatur von etwa 2 5 C während 5 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man bis(THP)äther, THP-Ester erhält. Der THP-Ester wird sodann in den bis(THP)äther der Formel CXIII übergeführt, indem man mit Caliumhydroxid in wässrigem Methanol verseift.
II. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 25 wird das Amid der Formel CXIV hergestellt, indem man das gemischte Anhydrid mit Ammoniak umsetzt.
III. Das Nitril der Formel CXV wird hergestellt aus dem Amid der Formel II, indem man mit N,N?-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Pyridin bei etwa 25 C umsetzt. Der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird eingeengt, wodurch man das Nitril der Formel CXV erhält.
IV. Die Tetrazolylverbindung der Formel CXVI wird aus dem Nitril der Formel III erhalten, indem man mit Natriuniasid und Ammoniumchlorid inv Dimethylformamid bei etwa
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115 C umsetzt. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wie sich das aus den Dünnschichtchromatogrammen zeigt, wird die Mischung abgekühlt und konzentriert. Die Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und man konzentriert, wodurch man die Verbindung der Formel CXVI erhält.
V. Das Produkt aus IV wird von den Schutzgruppen befreit, indem man mit Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (10:5:2) bei etwa 40°C während 4 Stunden behandelt. Die Mischung wird konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel Chromatographiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel CXVII erhält.
Beispiel 29
Herstellung von (5E)-6a-Carba-A -PGI , Methylester (Formel CXXI). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema O.
I. Zuerst wird die 2-Phenylselenidylverbindung der Formel CXIX hergestellt. Das Ausgangsmaterial ist der Methylester von (5E)-6a-Carba-PGI2 (aus Beispiel 23, 0,4 g), welcher in den bis(Tetrahydropyran-2-yl-äther) Formel CXVIII übergeführt wird, indem man mit Dihydropyran in Methylenchlorid in der Gegenwart von Pyridinhydrochlorid unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 39-11 arbeitet. Eine Lösung dieses bis(THP)methylesters in 5 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise einem Amid zugesetzt, welches aus N-Isopropylcyclohexylamin (0,3 g) und n-Butyllithium (Aequivalent 1,6 M Hexanlösung) in Tetrahydrofuran .(7 ml) auf -7 8 C gekühlt, hergestellt wurde. Die Mischung wird bei -78 C während 45 Minuten gerührt und sodann wird Phenyl-
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selenylchlorid in einer Tetrahydrofuranlösung während einer Zeitspanne von 7 Minuten zugesetzt. Die Mischung wird bei -78°C während einer v/eiteren Stunde gerührt und sodann giesst man in 30 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Eis-Wassermischung ein und extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Phase wiixl getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatrographiert, indem man mit Essigsäureäthylester-Toluol (1:8) eluiert, wodurch man. die Verbindung der Formel CXIX erhält.
II. Die Δ -Verbindung der Formel CXX wird hergestellt durch oxydative Elimination. Das Produkt aus I wird in Methylenchlorid mit 10% Wasserstoffperoxid bei etwa 25 C unter heftigem Rühren während einer Stunde behandelt. Die organische Phase x-jird mit 5%-iger Natriumbicarbonatlösung^ gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen5 getrocknet und konzentriert, wodurch man die Verbindung der Formel CXX erhält.
III. Die erwünschte Verbindung wird erhalten, indem man vom Produkt aus Schritt II die Schutzgruppen entfernt, indem man Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) bei 40 C anwendet.
Beispiel 30
Herstellung von (5E)-6a-Carba-(15S)-16-methyl-PGI2 und (5E)-6a-Carba-Q5R)-15-methyl-PGI2S Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes.siehe Formelschema M.
I. Eine Lösung des Methylesters von (5E)-6a-Carba-PGI? (aus Beispiel 23, 1,0 g) in 30 ml Dioxan wird mit 2,3-Dichlor-5,G-dicyano-lj^-benzochinon (DDQ) (0,8g) behandelt
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und die Reaktionsmischung wird bei 25 C während 7 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird sodann filtriert und das Filtrat konzentriert und auf Silicagel chromatrographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (25-50%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man den Methylester (5E)-6a-Carba-15-oxo-PGI„, der die Formel CIX aufweist, erhält.
II. Als nächstes wird das Trimethylsilylderivat der Formel CX hergestellt, indem man das Produkt aus Schritt I in Tetrahydrofuranlösung mit Hexamethyldisilazan (22 ml) und mit Trimethylchlorsilan (5 ml) während 18 Stunden bei etwa 25 C behandelt. Die Mischung wird konzentriert, wodurch man das silylierte Zwischenprodukt erhält.
III. Das Produkt aus Schritt II wird in Diäthylätherlösung bei ~7 8°C bis ~40°C mit 3 M ätherischer Methy1-magnesiumbromidlösung (1,5 ml) beha.nde.lt. Sobald die dünnschichtchrcmatographische Lösung Probe bestätigt, dass kein Keton mehr verblieben ist, wird die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt und durch Eingiessen in gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Eisrnischung abgelöscht und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, der die Verbindungen der Formel CXI enthält, wird in Aethanol (45 ml) aufgenommen, mit Wasser (30 ml) verdünnt und man rührt bei etwa 2 5 C während 4 Stunden. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand wird mit Natriumchlorid gesättigt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gsättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man eine Mischung der Methylester der erwünschten Verbindung erhält.
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Die Methylester der erwünschten Verbindung werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt und die jeweiligen Säuren werden in der folgenden Verseifung erhalten, beispielsweise unter Anwendung von 5% Calxumhydroxid in Methanol-V/asser (9:1) bei einer Temperatur von etwa 25 C, wie in Beispiel 21-III.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 30, jedoch unter Ersatz der Ausgangsrcaterialien bei diesem Beispiel durch jedes der folgenden Materialien bzw. deren Methyiester
(5E) oder (5Z)-6a-Carba~13,l^-dihydro-PGI , (5E) oder (5Z)~6a-Carba~2-decarboxy--2-hydroxynethyl-PGI ,
<5E) oder C5Z)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-PGI , (5E) oder (5Z)-6a~Carba~252-difluor-PGI2
werden die entsprechenden (15 S)-15-Methyl— und (151O--15-Methyl-Verbindungen entweder als Methylester oder^ freie Säuren erhalten.
Beispiel 31
Herstellung von (5Z)-ßa-Carba-(15S)-15-methyl-PGl2 und (5Z)-6a-Carba-(15R)-15-methyl-PGI2
(Formel V).
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 30, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials, das dort verwendet wurde durch die entsprechende (57,)-Verbindung (aus Beispiel 23) werden die gewünschten Verbindungen erhalten,
Beispiel 3 2
Herstellung von ( SE) --6a~Carba~2-decarboxy~2 -hy-
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droxymethyl-PGI^ und (5Z)-6a~Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGI (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A. Das 11,15-Diacetat von 6a-Carba-2-decarboxy~2~ hydroxy-PGI in der Formel XVII und zwar die 5E- und die 5Z-Iso]Tieren aus Beispiel 13-III werden getrennt mit: 1 ml 5%-iger Caliumhydroxidlösung in 5 ml Methanol-Wasser (9:1) während 2 Stunden bei etwa 2 5°C behandelt, um die Acetylgruppen zu entfernen. Sodann wird jede Mischung vorsichtig mit 1 M Caliumhydrogensulfatlösung angesäuert, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und m5.t Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die jeweilig exn-.'ünschten Verbindungen erhält.
Beispiel 3 3
Herstellung von (5E)--6a-Carba-PGI und (5Z)-Sa-Carba-PGI (Formel V). Bezüglich der Reaktionsablaufe siehe Formelschemata B und A.
Es wird zuerst das Pentalen-2-on der Formel XXVIII, nämlich (3aS, GaR) -Hexahydro-5a-hydroxy-1+ β --(3a-hydroxy-ltrans--5~eis-octadienyl)-pentalen--2-on hergestellt:.
I. Der Aldehyd der Formel XXIX5 nämlich (8 RS)-8-
2 4
Acetoxy~tricyclo~l>.3.0.0 ' ]nonan-3-endo-carboxaldehyd (aus Beispiel 4) wird mit einem Wittig-Ylid aus Triphenylphosphoniumsalz von l-Bromhex-3-yne (U.F. Axen et al., Chem. Coirnn. 1970, 602) umgesetzt, indem man den Verfahrensweisen aus Beispiel 5-1 folgt. Sodann werden die Acetylgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt, indem man den Verfahrensweisen von Beispiel 5-11 folgt und man so die Verbindung der
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Formel XXV erhält.
II. Das Produkt aus Schritt I wird mit Jones-Reagens oxydiert, indem man den Verfahrensweisen aus Beispiel 6 folgt, wodurch man das Keton der Formel XXVI erhält.
III. Das Glycol der Formel XXVII wird erhalten, nach den Verfahrensweisen von Beispiel 7. Die -C=C-Funktion wird sodann zur cis-CH=CH-runktion reduziert, indem man über 5% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart von synthetischem Chinolin hydriert und die Reaktion abschliesst, wenn ein Aequivalent Wasserstoff absorbiert wurde. Siehe dazu auch Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Seite 565, John Wiley, N.Y., 1967.
IV. Die Pentalen-2-one der Formel XXVIII werden erhalten, indem man die Verfahrensweise von Beispiel 8 anwendet und am Schluss das 3a~Hydroxyisomere von 3ß--Isomeren trennt.
Die erwünschten Verbindungen werden erhalten, indem man den Verfahrensv?eisen gemäss Formelschema A und den in den Beispielen 9-14 angegebenen Techniken folgt.
Beispiel 34
Herstellung von (3aS,GaR)-Hexahydro-5α-benzoyloxy-1^.ß~(3α-berlz;oyloxy~l-trans-σctenyl)-pentalen-2-on (Formel XXXIII). Bezüglich des Reaktionsablauf es siehe Formelschema C.
Eine Lösung des Pentalen-2-ones der Formel XXXII, das den Namen (3aS,6aR)~Hexahydro-5a-hydroxy-4/3-(3a-hydroxy-* l~trans-oxtenyl)-pentalen-2-on trägt (aus Beispiel 8, 2,0 g) in. 100 ml Pyridin wird mit 3,4 ml Bensoylchlorid bei 25 C während 16 Stunden behandelt. Die Mischung wird auf
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0°C gekühlt und sodann mit 6 ml 8 5%-iger Milchsäure bei 0°C während 5 Minuten behandelt und bei 2 5 C während 15 Minuten. Die Mischung wird gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Chlorwasserstoffsäure, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,'.getrocknet und konzentriert, wodurch man die ervninschte Verbindung in Form eines Oeles in einer Menge von 3,76 g erhält.
Beispiel 35
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-benzoyloxy-M-ß-(3a-benzoyloxy"1-trans-octenyl)-2-(α oder ß)-(t-butyldiinethylsiloxy)-pentalen (Formel XXXV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
I. Es werden zuerst die 2a- und 23-Hydroxyverbindungen der Formel XXXIV hergestellt. Eine Lösung des Pentalen-2-ones der Formel XXXIII (aus Beispiel 34-, 2,37 g) in 5 ml Aethanol wird einer Mischung von Natriumborhydrid (0,38 g) in 1I-O ml Methanol und 10 ml Wasser bei einer Temperatur zwischen -20 und -10 C unter heftigem Rühren während einer Stunde zugesetzt. Sodann wird vorsichtig 1 ml Eisessig zugesetzt, um die Reaktion abzulöschen und schliesslich setzt man gesättigte Kochsalzlösung zu. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung'gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die 2-Hydroxyverbindungen der Formel XXXlV erhält.
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II. Das Produkt aus Schritt I wird in 100 ml Dimethylformamid mit 1,50 g t-Butyldimethylsilylchlorid und 1,36 g Imidazol behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei etwa 25°C während 24 Stunden gerührt und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter 0,1N Chlorwasserstoffsäure, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (5-50%)~Skellysolve B eluiert und so erhält man die erwünschten Verbindungen der Formel XXXV.
Beispiel 36
Herstellung von (3aS,5aR)~Hexahydro-5a-benzoyloxy~2(cx oder ß)~(t-butyl-dimethylsiloxy)~4ßpentalencarboxaldehyd (Formel XXXVI). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C. Eine Lösung des Silylesters der Formel XXXV (aus Beispiel 35, 2,51 g) in 3,5 ml Methanol und 26 ml Essigsäureäthylester wird in einen Ozonolysebehälter eingefüllt, welcher mit einer Glasfritte zur Gaseinleitung versehen ist. Die Lösung wird bei -7 8 C mit einem Strom Ozon in Sauerstoff behandelt, welcher aus einem Welsbach-Ozongenerator erhalten wird, bis eine blaue Farbe entsteht. Die Mischung wird bei -7 8 C während einer Stunde belassen und sodann spült man einem Strom Stickstoff dur>ch. Man behandelt mit 2,0 ml Djmethylsulfid und wärmt während 16 Stunden auf Raumtemperatur ciuf „ Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrock-
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net und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chrornatographiertj indem man mit Essigsäureäthylester (10-G0%)~SkellyGolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel XXXVI erhält.
Beispiel 37
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-benzoyloxy-2(a oder ß)-(t-butyl-dirnethylsiloxy)-i+ß-(3-oxo-l~trans-octenyl)-pentalen (Formel XXXVIII). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
Eine Lösung der Aldehyde der Formel XXXVI (aus Beispiel 36, 3,0 g) in 30 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung des Anions von Dimethyl (2-oxoheptyDphosphonat, das aus dieser Verbindung hergestellt wurde (Derwent Farmdoc Zusammenfassung Nr. 10695V) (3,'+ 3 g) zugegeben und Natriumhydrid (0,65 g) in 50 ml Tetrahydrofuran. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird bei etwa 2 5 C während 2 Stunden gerührt, sodann mit Essigsäure angesäuert und konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilen gelassen und die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (50%)--Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschten Verbindungen der Formel XXXVIII erhält.
Beispiel 38
Herstellung von( 3aS , 6aR)-IIexahydro-5a-benzoyloxy-2(a oder 3 )-(-t-butyl-diinethylsiloxy)-I4ß-[3(a oder ß)-hydroxy-l~trans-octenyl]-pentalen (For-
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mel XL). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Forme1s ch ema C.
Eine Lösung der Verbindungen der Formel XXXVIII aus- Beispiel 37 (4,65 g) in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird zu einer Mischung von Zinkborhydrid (hergestellt aus Zinkchlorid (wasserfrei, 6,54g) und Natriuinborhydrid (1,82 g) in 71 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan), unter Rühren und Kühlen auf -10 C bis 0 C während 2 bis 5 Stunden zugegeben und dann werden 12 ml Wasser und 2 5 ml Essigsäureäthylester zugefügt« Die Mischung wird filtriert und die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalslösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel Chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (50-75%)-Skellysolve B eluiert, ttfodurch man die erwünschten 3a-Hydroxy- und 3j3-.Hydroxyverbindungen der Formel XL erhält.
Beispiel 39
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-2-(t-butyldirncythylsiloxy)~4ß-(3 'a-hydroxy-l-trans-octenyD-5a-hydroxy-pentalen, 5,3!~bis-(tetrahydropyran-2-yl-äther) (Formel XLIII). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C. I. Die Benzoylgruppen der Verbindungen der Formel XL werden zuerst dur'ch Wasserstoff ersetzt. Eine Lösung der 3cx-Hydroxyverbindung (Beispiel 38, 3,3 g) der Formel XL und 1,11 g Caliumcarbonat in 38 ml Methanol werden bei etwa 2 5 C während 2 Stunden gerührt. Sodann wird Chloroform zugegeben und die Feststoffe durch Filtration entfernt. Das FiItrat wird konzentriert und. der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung
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gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die Verbindungen der Formel XLII, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2(cc oder ß)-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-[l-trans-(3 'a)-hydroxy-octenyl]-Sa-hydroxy-pentalen erhält.
II. Das Produkt aus Schritt I wird in den entsprechenden 5,3'~bis(Tetrahydropyranyl-2-yl-äther), nämlich die erwünschte Verbindung übergeführt, .indem man mit Dihydropyran (5,95 ml) in Methylenchlorid 0+5 ml) in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid (33 mg) bei etwa 25 C während 6 Stunden umcietzt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Caliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel M-O
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-4ß-(3 'a-hydroxyl-1-trans-octenyl)-5a~hydroxy-pentalen~2-on (Formel XLVI). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
I. Die Silylgruppen der Verbindung der Formel XLIII werden zuerst durch Wasserstoff ersetzt. Eine Lösung der Verbindung der Formel XLIII (aus Beispiel 39, 2,0 g) in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 Moläquivalenten Tetran-butylammoniurnfluord (0,5 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei 0 bis 15 C während 2 bis 24 Stunden gerührt bis die Vollständigkeit der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthy!ester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromato-
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graphiert, indem man mit Essigsaureäthylester (20-7 5%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die Verbindung der Formel XLIV erhält, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2(α oder ß), 5a-dihydroxy-4ß-[(3'a)-hydroxy-l-trans-octenyl]-pentalen.
II. Das Produkt aus Schritt I wird sodann zum entsprechenden Keton oxydiert. Eine Lösung des Produktes aus Schritt I in 50 ml Aceton wird bei -3 5 C unter Rühren mit 2,0 Aequivalenten Jones-Reagens (2,67 M) behandelt. Die Mischung wird bei -35 C bis -5 C gerührt bis die Reaktion abgeschlossen ist, was innerhalb einer bis fünf Stunden erfolgt, sodann löscht man mit 1 ml Isopropylalkohol ab und rührt bei -20 bis -15 C während 15 Minuten weiter. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsaureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicalgel chroir.atographiert, indem man mit Essigsaureäthylester (10-65%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die Verbindung der Formel XLV, nämlich 5,3!-bis(Tetrahydropyran-2~yl-äther) der erwünschten Verbindung erhält.
III. Das Produkt aus Schritt II wird von den
Schut".gruppen bereit, indem man mit Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) bei 40°C während U Stunden behandelt. Die Lösung wird sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsaureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man die Essigsäureäthylester (10-65%)-Skellysolve R eluiert, wodurch man die erwünschte Verbin-
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•asa-
dung erhält.
Beispiel Hl
Herstellung von (5e)-6a-Carba-16,16-dimethyl-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-16,16-dimethyl-PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelsche-JH C,
I. Eine Lösung der Aldehyde der Formel XXXVI, nämlich (3aS36aR)-Kexahydro~5a-banzoyloxy-2(a oder ß)-(t-butyldiinethylsilcx3O-4ß-pentalencarboxaldehyd (aus Beispiel 36) in Methylenchlorid wird zu einer Lösung des Anions von Dirnethyl-2-oxo-3 j3-dimethylheptylphosphonat (siehe US-Patentschrift Nr. 3 954 8 33) hergestellt durch Reaktion dieser Verbindung mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran, zugegeben. Sodann werden nach der Verfahrensweise von Beispiel 37 die Verbindungen der Formel XXXVIII, nämlich (3aS,6aR)~Hexahydro-6a-benzoyloxy-2 (α oder β )-(t-butyldimethylsiloxy) — 1Iβ — (3-0X0-4,^-dimethyl-trans-1-octeny1)-pentalen erhalten.
II. Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 38 wird das Produkt aus dem obigen Schritt I mit Zinkborhydrid reduziert und so erhält man die 3a- und 3ß-Hydroxy isomeren 5 die man trennt.
III. Sodann wird unter Befolgung der Verfahrensweisen gemäss Beispiel 3 9-1 und II sowie gemäss Beispiel UO-I und II, gemäss dem Formelschema C, die entsprechenden Verbindungen der Formel XLV erhalten, in welchen R. . die Bedeutung -C(CH3),,-(CH2^-CH3 aufweist.
IV. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema K. Die Verbindung der Formel XLV aus dem obigen Schritt III, nämlich (3aS,GaR)~!Iexahydro--Hß- [ ( 3 'a)-hydroxy-
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4,4-dimethyl-trans-l-octenyl]-5ct~hydroxy-pentalen-2-on, -5,3l-bis-tetrahydropyran-2-yl-äther wird mit einem Sulfoximin-Reagens, nämlich N-Methyl-S-(o»-hydroxypentyl)-S-phenylsulfoximin, 6-butyldimethylsilyl-äther umgesetzt, das erhalten wurde, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 10 modifizierte, indem man t-Butyldimethylsilylather von 5-Brompentanol verwendete. Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 11 werden die Verbindungen der Formel XCVIII erhalten, nämlich 6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxyinethyl-6-hydroxy~5~(N-methylphenylsulfonimidoyl)-16,16-dimethyl-PGI^ l-(t-butyldimethylsilyläther), 11,15-bisCtetrahydr opy r an -2-y1-äther).
V. Das Produkt aus dem obigen Schritt IV wird mit Aluminiumainalgam behandelt ,wodurch man die Verbindung der Formel XCIX, nämlich (5E und 5Z)-6a-Carba-2-deearboxy-2-hydroxymethyl-16 ,16-dimethyl-PGI^,, l-(t-butyldimethylsilyläther), ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yl-äther) erhält.
VI. Die Verbindungen der Formel C werden durch Hydrolysieren des Produktes V in einer Lösung von Essigsäure -Was ser-Tetrahydrof uran (20:10:3) bei etwa 40 C während 3 Stunden erhalten, indem man nach aev Verfahrensweise von Beispiel UO-III vorgeht.
VII. Die Verbindungen der Formel CI werden durch Benzoylierung erhalten (siehe Beispiel 34).
VIII. Die Verbindungen der Formel XVII werden erhalten, indem man die Silylgruppen mit Tetrabutylammoniumfluorid (siehe Beispiel 19-1) entfernt, wodurch man die Verbindung (5E und 5Z)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-18,16-dimethyl-PGI2, 11,15-dibenzoat erhält. Die C-5 E- und Z-Isomeren werden durch Hochdruck-Flüssigchromatographie
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auf Silicagel getrennt, indem man eine Hochdruck-Flüssigchromatographiekolonne verwendet.
IX. Die Säuren der Formel XVIII werden erhalten, durch Oxydation der Verbindungen der Formel VIII mit Jones Reagens (siehe Beispiel 14-1).
X. Schliesslich werden die erwünschten Verbindungen durch Deblockierung der1 Produkte aus Schritt IX, indem man mit Caliumcarbonat in Methanol, wie·in Beispiel 39-1 behandelt.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 41 und unter Bezugnahme auf Formelschema C, jedoch durch Ersatz des Wittig-Reagens, das in diesem Beispiel angewandt wurde, durch die Anionen, die von folgenden Verbindungen gewonnen werden:
0 0
(CH3O)2P-CH2-C-CF2-(CH2)3CH3
ο ο
■ I Il
(CH3O)2P-CH2-C-(CH2J2-^Jy und 0 0
(CH3O)2P-CH2-C-CH2-O-^)
werden die entsprechenden Produkte, nämlich (5E) und (5Z)-6a-Carba-16,16-difluor-PGI ,
(5E) und (5Z)-6a-Carba-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGI^ und (5E) und (5Z)-6a-Carba-16-phenoxy-17,18,19',20-tetranor-PGI erhalten.
Unter«Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 41, jedoch bei Ersatz des Sulfoximin-Reagens in Schritt IV
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durch ein Sulfoximin der Formel
O=S=N-CH3
I
CH2-(CHa)2-CF2-CH2-O-Si(CH3)a-t-butyl
werden die entsprechenden Verbindungen
(5E)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-I6,16-dimethyl-PGI und (5Z)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-16,16-diinethyl-PGI erhalten.
Gleicherweise wird bei Verwendung eines Sulfoximin- Reagens der Formel
|6 5
O=S=M-CH
)2-CF2-CH2-O-Si(CH3)2-t-butyl
werden die entsprechenden Verbindungen (5E)-6a-Carba-2,2-difluor-16,16-dimethyl-PGI und (5Z)-6a-Carba-2,2-difluor-16,16-diinethyl-PGI erhalten. Aus diesen Säuren werden die entsprechenden Methylester hergestellt, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 21-11 anwendet.
Beispiel M-2
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß-(SS-hydroxy-l-cis-octenyl)~pentalen-2--on (Formel LIII: Q3 ist Hn OH
und dem entsprechenden 3R-Hydroxy Isomer (Formel LIII) :
Q1 ist
V"
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I. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema D. Eine Lösung der Verbindung der Formel XL1VII (3aS, 6aR)-Hexahydro-2-(a oder 3)-acetoxy-5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-(3-oxo-l-trans-octenyl)-pentalen (aus Beispiel 47-III, 1,6 g) in 100 ml Aceton (während Rühren und Durchleiten eines Stickstoffstromes durch die Lösung) wird in einem Rayonet photochemischen Reaktor (Typ RS Preparative Photochemical Reactor) während 3 Stunden bestrahlt, wobei das Emmissionsspektrum der Lampen eine wesentliche Intensität bei einer Wellenlänge in der Nähe von 3 500 Angström aufweist. Die Lösung wird sodann konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Aceton (5-40%)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man die eis-Verbindung der Formel XLVIII erhält und trans-Ausgangsmaterial zurückgewinnt.
II. Das Produkt aus Schritt I wird mit Zinkborhydrid nach der Verfahrensweise von Beispiel 38 reduziert, wodurch man das entsprechende (3aS,6aR)-Hexahydro~2(cx oder ß)~acetoxy-5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-(3S-hydroxy-lcis-octenyl)-pentalen und sein 3R-Hydroxyisomer erhält. Diese Isomere werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt.
III. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 9 und Umsetzen jedes der obigen Produkte mit t-Butyldimethylsilylchlorid werden die entsprechenden Verbindungen der Formel L, nämlich (3sS,6aR)-Hexahydro-2(α oder ß)-acetoxy~5cx-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-(3S-hydroxyl-l-cis-octenyl)-pentalen, 3-6-butyldimethylsilyl-äther und sein 3R-Hydroxyisomer erhalten.
IV. Das Pentalen-2-on der Formel LIII wird in
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zwei Schritten hergestellt, indem man zuerst nach der Verfahrensweise von Beispiel 5-11 die Acetoxygruppen der Produkte aus Schritt UT durch Verseifung mit xtfässrigem Caliumhydroxid entfernt. Sodann v/erden nach der Verf ahrens we is e des Beispieles 6 die so erhaltenen 2-Hydroxyverbindungen mit Jones-Reagens oxydiert, wodurch man die erwünschten Verbindungen der Formel LII erhält, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-3S-hydroxy-l-cis-octenyl)-pentalen-2-on9 3-t-butyldimethylsilyl-äther und sein 3R-HydrOxyisomer.
V. Die erwünschten Verbindungen der Formel LIII nämlich die (eis) 3S-Hydroxy- und 3R-Hydroxyverbindungen werden schliesslich erhalten, indem man die Siloxygruppen durch Wasserstoff im Produkt aus Schritt IV ersetzt, indem man Tetrabutylammoniumfluoridlösung, wie in Beispiel 13-1 anwendet.
Beispiel 13
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro~5a-hydroxy-4ß-(3a-hydroxy-l-octyl)-pentalen-2-on (Formel LV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema E.
Eine Lösung einer Verbindung der Formel LIV, nämlich (3aS,6aR)~Hexahydro~5a-hydroxy-->+ß-(3a-hydroxy-l-transoctenyü)-pentalen-2-on (siehe Beispiel 8, 0,1 g) in 10 ml Essigsäureäthylessig wird mit Wasserstoff bei etwa einer Atmosphäre Druck und bei einer Temperatur von etwa 25 C in
eines Katalysators von 5% Palladium auf Aktivkohle (15 mg) geschüttelt. Sobald ein Aequivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung unterbrochen
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und der Katalysator durch Filtration entfernt. Das F.iltrat wird konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Aceton (20-40%)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält. .
Beispiel 44
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-4ß-(3ct-hydroxyl-l-octinyl)-pentalen-2-on (Formel LXV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema F.
I. Es wird zuerst die Dihalogenverbindung der Formel LVIII hergestellt, in welcher R-,. ein Chloratom bedeutet. Ausgehend von der Verbindung der Formel XLVII, nämlich (3aS ,6aR) -Hexahydro-2 (α oder β) -acetoxy-5a-(t-butyldirnethylsiloxy)-4ß-(3-oxo-l-trans-octenyl)-pentalen (aus Beispiel 47-III, 1,5 g) werden die Silylgruppen durch THP ersetzt. Die Verbindung wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 9 ml einer Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid (0,5 M in Tetrahydrofuran) bei etwa 10-40 C behandelt, bis die Silylgruppen durch Wasserstoff ersetzt sind. Die Mischung wird sodann gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und in Essigsäureäthylsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Caliumhydrogensulfatlösung, mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Produkte der Formel LVI werden sodann mit Dihydropyran (3 ml) in Methylenchlorid in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid (20 mg) bei etwa 25 C während 6 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Caliumbicarbonatlösung ge-
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waschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die Verbindung der Formel LVII, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2-(a oder |3)-acetoxy-5a-(tetrahydropyran-2-yl-äther)-Uß-(3-oxo-l-trans-octenyl)-pentalen erhält. Diese Verbindung wird in Dioxan (35 ml) mit N-Chlorsuccinimid (9,7 g) bei etwa 25 C während 6 Tagen behandelt. Die so erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand chromatographiert, wodurch man das 1,2-Dichlorderivat erhält.
II. Die Monochiorverbindung der Formel LIX wird erhalten, indem man das Produkt aus Schritt I der Halogenwa.sserstoff~-\bspaltung unterwirft und zwar in Pyridin (20 ml) bei 9 5--100°C während etwa 2 Stunden. Die Mischung wird sodann gekühlt, mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit gesättigter Kochsalslösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert , wodurch man die Monochiorverbindung erhält.
III. Das Produkt aus II wird reduziert, wodurch man die Verbindungen der Formel LX erhält und zwar mit Zinkborhydrid gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 3 8 . Die 3a- und 3β-Hydroxyverbindungen werden getrennt durch Chromatographie auf Silicagel und man erhält dadurch die Verbindungen der Formel LX, nämlich (3aS,6aR)~Hexahydro~2(a oder ß)-acetoxy-5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4ß-(2-chlor-3a~hydroxy-l~trans-octenyl)-pentalen und sein 3ß~Isomer.
IV. Der 3ct-bis(THP-äther) der Formel LXI wird erhalten, indem man das 3a-Produkt aus Schritt III mit Dihydropyran in Methylenchlorid in Gegenwart von Pyridinhy-
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drochlorid umsetzt, indem man die Verfahrensweise anwendet, wie in Schritt I.
V. Die Didehydroverbxndung der Formel LXII wird erhalten, indem man weitere Halogenwasserstoff-Abspaltung durchführt. Das Produkt aus IV wird mit Calium-t-butoxid in t-Butanol bei etwa 25 während 3 1/2 Stunden behandelt. Sodann wird die Mischung weiter1 mit 10%-iger wässriger Caliumhydroxidlösung bei etwa 2 5 während 1 Stunden behandelt, um den Ersatz der Acetylgruppen zu gewährleisten. Die Reaktionsmischung wird sodann angesäuert (pH 5) indem man Essigsäure anwendet und schliesslich verdünnt man mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicar-bonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wodurch man eine Mischung der Verbindungen der Formel LXIII erhielt.
VI. Das Produkt aus Schritt V wird zum Keton oxydiert, indem man ein Jones-Reagens anwendet und der Verfahrensweise von Beispiel 6 folgt, wodurch man die Verbindung der Formel LXIV erhält.
VII. Die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen des Produktes aus Schritt VI werden ersetzt, indem man Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) bei 40°C während 3 Stunden anwendet. Die Aufarbeitung eingibt die erwünschte Verbindung der Formel LXV.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 4 M--IV bis VII, aber unter Anwendung der 3β-Hydroxyisomeren von Schritt III, wird das entsprechende 3ß-Hydroxypentalenon von der Formel LXV erhalten.
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Beispiel 15
Herstellung des Methylesters von (5E)-6a-Carballß-PGI-(Formel V) und des Methylesters von (5Z)-6a-Carba-llß~PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema J.
I. Der· Methylester von (5E)-6a-Carba-ll-dehydro-PGI„, 15-tetrahydropyran-2-yl-äther wird aus der entsprechenden (5E) freien Säure der Formel XCI (aus Beispeil 47-VIII) durch Reaktion rait Methyliodid in Acetonitril in der Gegenwart von Diisopropyläthylainin bei etwa 2 5 C hergestellt, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 21-11 anwendet.
II. Der Methylester von (5E)-6a-Carba-ll-dehydro-PGT mit der· Formel XCIx wird sodann hergestellt, indem man zuerst die Tetrahydropyranylgruppen aus Schritt I durch Wasserstoffatome ersetzt, indem man eine saure Hydrolyse ausführt, gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 13-III. Sodann wird das so erhaltene Produkt silyliert, indem man N-Trimethylsilyldiäthylainin in Acetonlösung bei -50°C während 2 1/2 Stunden anwendet und anschliessend in üblicher Weise aufarbeitet.
III. Der Methylester von (5E)-6a-Carba-ll(a oder ß)-PGI , 15-trimethylsilyl-äther mit der Formel XCIII wird sodann hergestellt, indem man das Produkt aus Schritt II mit Natriumborhydrid reduziert, unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 35-1.
IV. Die Verbindungen der Formel XCIV werden erhalten durch Hydrolyse der Silyläther der Produkte aus Schritt III, indem man Methanol-Wasser-Essigsäure (6:1:0,1) verwendet und zwar bei etwa 35 C während 15 Minuten.
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V. Das Produkt aus Schritt IV wird auf Silicagel Chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (20-100%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die lla- (stärker polaren) und 110- (weniger polaren) Isomere der (5E) Verbindungen der Formel XCV trennt.
Gleicherweise kann unter Anwendung der Schritte I-V von Beispiel 45, jedoch beim Ausgehen von den (5Z) freien Säuren des Beispiels 4 7-VIII die entsprechenden erwünschten Verbindungen der Formel XCV hergestellt werden, nämlich die Methylester von (5Z)-6a-Carba-113-PGI .
Diese Säuren, die den erwünschten Verbindungen aus Beispiel 45 entsprechen, sind leicht erhältlich, indem man mit 5%-iger Caliumhydroxidlösung in Methanol-Wasser (9:1) bei 25°C verseift.
Beispeil 46
Herstellung von (5E)-6a-Carba-ll-deoxy-PGI (Formel V) und (5Z)-6a-'Carba-ll-deoxy-PGI (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschemata H und K.
I. Das Ausgangsmaterial mit der Formel LXXVI, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro~2(oc oder ß)-acetoxy-5a-(t-butyl dimethyls iloxy)-4ß-(3a-hydroxy-l-trans-octenyl)-pentalen, 3-tetrahydropyran-2-yl-äther ist aus Beispiel 4 7-IV erhä3.t-lich. Die 5-Silylgruppen werden durch Wasserstoff ersetzt, indem man Tetrabutylammoniumfluorid anwendet und den Verfahrensweisen aus Beispiel 13-1 folgt, wodurch man die Verbindungen der Formel LXXVII erhält.
II. Das 5-Mesylat der Formel LXXVIII wird aus dem Produkt aus Schritt I hergestellt, indem man die Reak-
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tion in Pyridin bei 0 C ausführt und Methylsulfonylchlorid als Reagens anwendet. Die Mischung wird schliesslich mit Eis und Wasser abgelöscht, man säuert mit eiskalter IM Chlorwasserstoffsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische.Phase wird mit verdünnter eiskalter IM Chlorwasserstoffsäure , Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die Verbindung der Formel LXXVIII nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2(a oder (3)-acetoxy-5a-(methylsulfonyloxy)-Hß-(3a-hydroxyl-l-trans-octenyl)-pentalen, 3-tetrahydropyran-2-yl-äther erhält.
III. Die Verbindungen der Formel LXXIX werden hergestellt, indem man zuerst das Produkt aus Schritt II mit Lithiumalum5.niumhydrid (4 -Aequivalente) in Diäthyläther bei etwa 25 C reduziert bis die Reaktion vollständig ist, was nach etwa 1 bis 5 Stunden der Fall ist. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und 10% Natriumtartrat abgelöscht und mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase w5.rd mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (25-75%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man Verbindungen der Formel LXXIX, nämlich (3aS, RaR)-Hexahydro-2a-hydroxy-Uß-(3a-hydroxy~l-trans-octenyl)-pentalen, 3-tetrahydropyran-2-yl-äther und das entsprechende 2β-Hydroxyisomer erhält.
IV. Das Pentalen-2-on der Formel LXXX wird erhalten durch Oxydation der aufgetrennten oder gemischten 2-Hydroxyl someren aus Schritt III,v.indem man ein Jones-Reagens anwendet und der Verfahrensweise aus Beispiel HO-II folgt.
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V. Für den Reaktionsablauf siehe Formelschema K. Die Sulfonimidoylverbindung der Formel XCVIII wird hergestellt, indem man den Verfahrensweisen von Beispiel 1H-IV folgt und ein Sulfoximin-Reagens anwendet, welches mit t-Butyldimethylsilyl abgeschlossen ist. Dementsprechend wird die Verbindung der Formel XCVIII, nämlich 6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-615 -hydroxy-5"§ -(Ndnethylphenylsulfonimidoyl)-ll-deoxy-PGI1 , 1-t-butyldimethylsilyl-äther, 15-tetrahydropyrane-yl-äther erhalten.
VI. Die erwünschten Verbindungen der Formel IX werden erhalten, indem man die Verfahrensweise von Beispiel M-7-VII bis IX anwendet. Das Produkt aus dem obigen Schritt V wird mit Aluminiumamalgam behandelt, wodurch man die Verbindung der Formel XCIX, nämlich (5E und 5Z)-oa-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-ll-deoxy-PGI^, l-(t-buxyldimethyl~ silyl-äther), 15-(tetrahydropyran-2-yl--äther} erhält. Die Tetrahydropyranylgruppen werden durch Benzoylgruppen ersetzt, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet, wie z.B. Hydrolyse, wie sie in Beispiel 19-III angewandt wurde und Benzoylierung, wie in Beispiel 34. Dann werden die Silylgruppen der Verbindung mit der Formel CI durch Wasserstoff atome ersetzt, indem man Tetrabutylammoniumfluorid (siehe Beispiel 19-1) anwendet und C-5E und Z Isomere werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt. Sodann werden die endständigen Hydroxylgruppen mit Jones-Reagens bei etwa -10 C oxydiert, wodurch man das (5E)-6a-Carba-ll~ deoxy-PGI„ und sein (5Z)-Isomer in Form ihrer 15-Benzoatester der Formel XVIII erhält. Schliesslich werden die Benzoatgruppen durch Wasserstoff ersetzt, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet, wie z.B. in Beispiel 39-1,
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um die jeweils erwünschte Verbindung zu erhalten.
Beispiel U7
Herstellung des (5E)-6a-Carba-ll-dehydro-PGI und seines (SZ)-Isomeren (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Forme!schemata I und L.
I. Ausgehend von dem Pentalen-2-on der Formel XXXII werden zuerst die entsprechenden 2-Hydroxyverbindungen hergestellt. Eine Lösung des 3,5-bis(t-Butyldimethylsilyläthers) von Pentalen-2-on der Formel LXXXII (aus Beispiel 9, 2,4 g) in 5 ml Methanol wird zu einer Mischung Natriumborhydrid (0,38 g) in M-O ml Methanol und 10 ml Wasser bei -20 bis -10 C unter heftigem Rühren zugegeben und man rührt während 1 Stunde. Die Reaktion wird sodann mit 1 ml Essigsäure abgelöscht und man setzt gesättigte Kochsalzlösung zu. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter wässriger NatriumbicarbonatlÖsung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die 2-Hydroxyverbindungen der Formel LXXXIII erhält.
II. Die 2-Acetoxyverbindungen der Formel LXXXIV werden herstellt, indem man das Produkt aus dem obigen Schritt I in Pyridin in einen Eisbad mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 0,03 g 4(N,N-Dimethylamino)-pyridin behandelt. Wenn die Reaktion vollständig ist, was nach etwa 1 Stunde bei 25 C der Fall ist, wird die Mischung mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Chlorwasserstoff säure, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbo-
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natlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die isomeren Verbindungen der Formel LXXXIV erhält.
III. Die 15-Oxoverbindungen der Formel XLVII werden in. zwei Schritten hergestellt, unter Anwendung der Verfahrensweisen Beispiel 36 und 37, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials von Ee!spiel 3 6 durch das Produkt aus dem obigen Schritt II. Dementsprechend wird durch Ozonolyse der entsprechende (3aS,6aR)-Hexahydro-2(α oder ß)-acetoxy-Sa-Ct-butyldimethylsiloxyD-M-ß-pentalen-carboxaldehyd der Formel LXXXV erhalten. Dann wird durch Anwendung der Wittig-Reaktion, wie in Beispiel 37, das (3aS,6aR)-Hexahydro-2(a oder β)~acetoxy-5a-(t-buty!dimethylsiloxy)-4ß-(3-oxo-1-trans-octenyD-pentalen der Formel XLVII erhalten.
IV. Die 15-Tetrahydropyran-2-yl-äther-Verbindungen der Formel LXXXVII werden in zwei Schritten hergestellt, indem man zuerst der Verfahrensweise von Beispiel 38 folgt, um das Produkt aus dem obigen Schritt III mit Zinkborhydrid zu reduzieren und dadurch die entsprechenden (3aS,6aR)-Kexahydro-2(ot oder β )-acetoxy-5a-(t-butyldimethyls iloxy )-4j3-(3a-hydroxy-l-trans-octenyl)-pentalen und ihre 3ß-Kydroxyisomere herzustellen. Diese Isomeren werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt. Sodann wird unter Anwendung der Verfahrensweisen aus Beispiel 40-11 jede Verbindung mit Hydropyran umgesetzt und man erhält die entsprechenden 3-Tetrahydropyran-2-yl-äther der (3aS,6aR)-Uexahydro-2(a oder β )-acetoxy-5ct-(t-butyldimethylsiloxy )-4ß-(3a-hydroxyl-l-trans-octenyl)-pentalene und ihre 3β-Hydroxyisomeren der Formel LXXXVII.
V. Das Pentalen-2-on der Formel LXXXIX wird in
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zwei Schritten hergestellt, indem man zuerst den Verfahrensweisen von Beispiel 5-11 folgt und die Acetoxy-Schutzgruppen aus dem Produkt aus dem obigen Schritt IV durch Verseifung mit wässriger Caliumhydroxidlösung entfernt:. Sodann folgt man der Verfahrensweise von Beispiel 6 und es werden die 2-Hydroxyverbindungen mit Jones-Reagens oxydiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel LXXXIX, nämlich 3-Tetrahydro£>yran~2-yl-äther von (3aS,6aR)-Kexahydro-5σ~ (t-butyldimethylsiloxy) ~4ß-( 3a-hydroxyl~l-trans--octenyl)-pentalen-2-on erhält.
VI. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formel-Schema L. Die Sulfonimidoylverbindung der Formel CIII wird erhalten, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 11 anwendet und zwar unter Verwendung des t-Butyldimethylsilyl-äthers von N-Methyl-S- (<->-> -hydroxy pentyl) -S-phenylsulfoxinin aus Beispiel Ul-IV. Dementsprechend wird das Produkt aus dem obigen Schritt V in die entsprechenden Verbindungen der Formel CIII, nämlich 6a-Carba-2-decaiiboxy-2-hydroxymethyl-ß^ -hydroxy-5^> -(N-iriethylphenylsulfoniniidoyl)-PGI , 1,ll-bis(t-butyldintethylsilylather) , .15-tetrahydropyran-2-yl-äther übergeführt.
VII, Die Verbindungen der Formeln CIV und CV werden hergestellt, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 12 und 13 anwendet. Das Produkt aus dem obigen Schritt VI wird mit Aluminiumaiiialgem behandelt ■, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel CIV, nämlich (5E und 5Z)-6a-Carba~2-dccarboxy-2-hydroxymethyl-PGI2, l,ll-bis(tbu ty ld ine thy 1 s ily lather. 15-tetx\ihydropyran-2-yl-äther erhält. Sodann erfolgt die Entfernung der Schutzgruppen genu'isö den Ver^fahrensv-reisen von Peispiel 13, um die Silyl-
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gruppen durch Wasserstoff zu ersetzen und man erhält·dadurch die entsprechenden Verbindungen der Formel CV5 nämlich die 15-Tetrahydropyran-2-yl-äther von (5E und Z)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroymethyl-PGI_. Die C-5E und Z Isomeren werden durch Chromatographie auf Silicagel gemäss den Verfahrensweisen von Beispiel 13 getrennt.
VIII. Die Verbindungen der Formel CVI werden hergestellt, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 14 anwendet und die. Produkte aus dem obigen Schritt VII getrennt oxydiert und zwar mit Jones-Reagens bei etwa -10 C, um die Verbindungen der Formel CVI, nämlich (5E)-6a-Carba-ll-dehydro-PGI und das (5Z)-Isomere in Form ihrer 15-Tetrahydropyrane -yl-äther zu erhalten.
IX. Die erwünschten Verbindungen der Forrcel CVII werden schliesslich erhalten, indem man die Tetrahydropyranylgruppen in den Produkten aus dem obigen Schritt VIII durch Wasserstoff ersetzt, indem man saure Hydrolyse anwendet, wie in Beispiel 13-III.
Beispiel U 3
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI und (5Z)-6a-Carba-PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe FormeIschema P.
I. Eine Mischung aus 9 ml Dimethylsulfoxid und 0,26 g Natriumhydrid (57%-ige Dispersion in Mineralöl) wird unter Rühren auf 6 5 C erwärmt, wobei eine Stickstoffatmosphäre erhalten wird und man belässt die Reaktion während 11/2 Stunden unter diesen Bedingungen. Die so erhaltene Lösung von Natriumdimethylsulfinylcarbamid wird sodann bei 10 C mit 1,35 g U-Carboxybutyltriphenylphosphoniurcbromid behandelt. Mach 20 Minuten bei 20 C wird eine Lösung von
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von 0,66 g des bis(Tetrahydropyranylathers) von Pentalenon der Formel CXX (aus Beispiel 40-11) in 2 ml Dimethylsulfoxid zu der roten Ylidlösung tropfenweise unter Rühren bei 100C während etwa 5 Hinuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 1,0 M wässriger Caliumbisulfatlösung auf pH 2-3 gestellt und mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und schliesslich mit Diäthyläther extrahiert . Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man ein Rohprodukt erhält, welches die Verbindungen der Formel CXXII enthält.
II. Die Mischung der Verbindungen aus Schritt I wird mit Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) bei UO C während 3 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet, wodurch man einen organischen Rückstand erhält, der die Verbindungen der Formel Ix enthält. Diese isomeren Verbindungen werden Chromatographie auf Silicagel getrennt, indem man mit Skellysolve B-Essigsäureäthylester-Essigsäure (65:33: 2) eluiert.
Beispiel k 9
Herstellung des p-Benzamidophenylesters von (5E)-6a-Carba-PGI (Formel V).
Bezüglich der Reaktion siehe US-Patentschrift Nr. 3 968 140. Eine Lösung von (5E)-6a-Carba-PGI (aus Beispiel 15) in Triäthylamin wird bei -20 C mit einem leichten Ueberschuss von Ameisensäureisobutylester behandelt. Nach 5 Minuten wird die Mischung mit einer1 äquivalenten Menge p-Benzamidophenol in Pyridin behandelt und man rührt
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bei etwa 2 5°C während 2 Stunden. Die Mischung wird konzentriert und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert,
schliesslich chromatographiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
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Claims (1)

  1. Paten t a η s ρ r ü c h e
    1. iProstacyclinanaloge der Formel:
    worin bedeuten:
    D (1) -(CH2)d- mit d = 1 bis einschließlich 5,
    (2) -(CH2)d-CF2- oder
    (3) -(CH2)k-CH=CH- mit k = 1 oder 2;
    R8 "OH oder RQ OH,
    worin Rq einem Wasserstoffatom oder Methylrest entspricht;
    (1) -COOR3
    (2) -CHjOH
    (3) -C
    (4) 0 Il -C-N(R11)(R7) oder
    (5)
    -C1
    J-N
    N N
    -VL-
    worin R, für
    (a) ein Wasserstoffatom
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en),
    (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen ,
    (d) einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) einen Phenylrest,
    (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formeln:
    NH-C-CH3,
    (j) M ^NH-C-NHa,
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    (m) -CH-C-R9
    R-IO
    in welcher Rq einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-* p-Nitrophenyl-r p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest darstellt und R^q einem Wasserstoffatom oder Benzoylrest entspricht* oder (n) ein pharmakologisch akzeptables Kation steht, einer der Reste R^ und R5 einem Wasserstoffatom entspricht und der andere für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) oder einen Benzyl- oder Ehenylrest steht und einer der Reste Rg und Ry einem Wasserstoffatom entspricht und der andere für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatorn(en), einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen Methylsulfonylrest der Formel CH3-SO2- steht;
    f p)einen Rest der Formeln:
    oder
    einen Rest der Formeln:
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    - νί -
    . if.
    R13
    in welcher darstellen:
    C H2 einen Alkylenrest mit 1 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatom(en) und 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) in der Kette zwischen dem Rest -CR12R,.,- und dem endständigen Methylrest und
    R12 und R13, die gleich oder verschieden sein können, ^Jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß einer der Reste R^2 und R13 lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere Wasserstoffoder Fluoratom bedeutet;
    worin R12und R13 die angegebene Bedeutung besitzen, Z ein Sauerstoffatom (-G-) oder einen Rest der Formel C-H2- in der Bedeutung einer Valenzbindung oder eines Alkylenrestee mit 1 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatom (en), der durch 0,1 oder 2 Fluoratom(e) substituiert ist, und mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) zwischen dem Rest -CR12R13- und dem Phenylring darstellt und T einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en), einem
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    Fluor- oder Chloratom, einem Trifluormethylrest oder einem Rest der Formel -OR1^-, worin R1 ^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen) bedeutet, entspricht und s = 0, 1, 2 oder 3, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Reste T eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen und im Falle, daß s = 2 oder 3, die Reste T entweder gleich oder verschieden sein können; oder (3)
    -CHj, ^ .CHaCH3
    X a trans-CH-CH-, eis-CH=CH-,-C^C- oder -CH2CH2- und ~ daß sich der betreffende Rest in α- oder ß-Konfiguration befindet.
    2. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X - -CH2CH2-.
    3. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen,
    daß Q1 einen Rest der Formel RQ OH mit RQ gleich einem Wasserstoffatom oder Methylrest darstellt.
    4. Prostacyclinanaloge nach, Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Rg einem Wasserstoffatorn entspricht.
    5» Prostacyclinanaloge nach, Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen
    worin ( R2 ) einen Rest der Formel:
    OH darstellt.
    6. (5E)~6a-Carba-13$i4-dihydro
    7. (5Z)-6a-Carba-13,14-dihydro-PGI2.
    8. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Rg einem Methylrest entspricht.
    9. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin (rS\ einen Rest der Formel:
    OH
    darstellt.
    10. (5E)-6a-Carba-13,14-dihydro-(15S)-15-methyl-PGI2.
    11. (5Z)-6a-Carba-13,i4-dihydro-(15S)-15-methyl-PGI2<
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    12. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin X = trans-CH=CH-.
    13. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen,
    worin Q1 einen Rest der Formel RQ *ÖH darstellt.
    14. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Rg für ein Wasserstoffatom steht.
    15. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin (Ro) einen Rest der Formel:
    OH
    darstellt.
    16. (5E)-6a-Carba-11B-
    17. (5Z)-6a-Carba-11B-2
    18. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin CR2Λ einen Rest der Formell
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    darstellt.
    19. (5E)-6a-Carba-11-dehydro-PGI2.
    20. (5Z)-6a-Carba-11-dehydro-PGI2.
    21. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin /R2 ι einen Rest der Formel:
    darstellt.
    22. (5E)-6a-Carba-11-deoxy-PGI2.
    23. (5Z)-6a-Carba-11-deoxy-PGI2.
    24. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin fL] einen Rest der Formel:
    Ύ on
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    bad
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    darstellt.
    25. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin D = -(CH2)d- mit d = 1 bis einschließlich 5.
    26. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin D =>
    27. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R^1 einen n-Pentylrest darstellt.
    28. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für einen Rest der Formel -COOR, steht, worin R,
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) ,
    (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,
    (d) einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) einen Phenylrest,
    (f) einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formeln:
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    (i) -V T-NH-C-CH31
    m jQfJi
    O
    (k) -(/ ^VcH=N-NH-C-NH2,
    (ni)
    in welcher Rq einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest darstellt und R^0 einem Wasserstoffatom oder Benzoylrest entspricht, oder (η) ein pharmakologisch akzeptables Kation
    bedeutet.
    29. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R, für ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.
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    30. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R, für ein Wasserstoffatom steht.
    31. (5E)-6a-C
    32. (5Z)-6a-Carba-PGI2.
    33. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R^ für einen Methylrest steht.
    34. (5E)-6a-Carba-PGI2, Methylester.
    35. (5Z)-6a-Carba-PGI2, Methylester.
    36. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R1 = -CH2OH.
    37. (5E)-ea-Carba^-decarboxy^-hydroxymethyl-PGI^.
    38. (5Z)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGI2.
    39. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen,
    worin R1 für einen Rest der Formel -C-N(Rg)(Ry) steht, worin einer der Reste Rg und Ry ein Wasserstoffatom darstellt und der andere einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), einem Benzylrest, einem Phenylrest oder einem Methylsulfonylrest der Formel -CH5-SO2- entspricht.
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    - ψ-1
    40. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Rg und R^ für Wasserstoffatome stehen.
    41. (5E)-6a-Carba-PGI2, Amid.
    42. (5Z)-6a-Carba-PGI2, Amid.
    43. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin einer der Reste Rg und Ry für ein Wasserstoffatom steht und der andere einem Methylsulfonylrest der Formel -CH3-SO2- entspricht.
    44. (5E)-6a-Carba-PGI2, (Methylsulfonyl)amid.
    45. (5Z)-6a-Carba-PGI2, (Methylsulfonyl)amid.
    46. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R11 einen Rest der Formel:
    T3CH
    CH3
    darstellt.
    47. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Rest der Formel -COOR3 steht, worin R3
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en),
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    - XI·
    ψί ~
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    (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,
    (d) einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) einen Phenylrest,
    (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formeln:
    ο ο
    NH-C / N-NH-C-CH3,
    NH-(
    NVNH-C-CH3,
    .(ι
    /-' A Il
    > NH C -NH-
    C X> NH C
    / VcH=N-NH-C-NHa,
    (m) -CH-C-R9
    909834/06i
    in welcher Rg einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Bipheny-IyI-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest darstellt und R^0 einem Wasserstoffatom oder Benzoylrest entspricht, oder
    (n) ein pharmakologisch akzeptables Kation
    bedeutet.
    48. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R* für ein Wasserstoffetom, einen Methylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.
    49. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R* für ein Wasserstoffatom steht.
    50. (5E)-6a-Carba-16,16-dimethyl-PGI2.
    51. (5Z)-6a-Carba-16,16-dimethyl-PGI2.
    52. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R^1 einen Rest der Formel:
    -CH2 /CH2CH3
    darstellt.
    53. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen,
    909834/068*1
    worin R^ für einen Rest der Formel -COOR3 steht, worin R,
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en),
    (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,
    (d) einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) einen Phenylrest,
    (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich k Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formeln:
    0 0
    (y) /r~~\\ H f^\ Il
    0
    (k) M ^V
    909834/0680
    2304655
    O)
    Il
    (in) -CH-C-R9
    I
    in welcher Rg einen Phenyl-, p-Bromphenyl, p-Bipheny-IyI-, p-Nitrophenyl-, ρ-τ-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest darstellt und R^0 einem Wasserstoffatom oder Benzoylrest entspricht, oder
    (n) ein pharmakologisch akzeptables Kation
    bedeutet.
    54. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Rv für ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.
    55. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R-, für ein Wasserstoffatom steht.
    56. (5E)-6a-Carba-17,18-didehydro-PGI2.
    57. (5Z)-6a-Carba-17,18-didehydro-PGI2.
    58. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin D <= -(CH2)κ-.
    909834/0680
    59. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R1^ einen n-Pentylrest darstellt.
    60. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Rest der Formel -COOR3 steht, worin R,
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en),
    (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,
    (d) einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) einen Phenylrest,
    (f) einen durch 1,2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formeln;
    0 (1
    (,i\ r.—λ H rz
    NII-C-CH3,
    r 0
    (T)
    909834/0680
    (k)
    Al·
    2304655
    (D
    Il
    (m) -CH-C-R0
    I
    Rio
    in welcher Rg einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Bipheny IyI-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest darstellt und FLq einem Wasserstoffatom oder Benzoylrest entspricht, oder
    (n) ein pharmakologisch akzeptables Kation
    bedeutet.
    61. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin IU für ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kaum steht.
    62. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin FU für ein Wasserstoffatom steht.
    63. (5E)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-PGI2.
    64. (5Z)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-PGI2.
    909834/0680
    - fa. - 2304655
    65. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R^- einen Rest der Formel:
    CH,
    I D
    Cf/ITJ Λ /TrT
    — \\Jl\r) J-l~vtl-r
    CH3
    darstellt.
    66. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R^ für einen Rest der Formel -COOR3 steht, worin R3
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en),
    (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,
    (d) einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) einen Phenylrest,
    (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formeln:
    (9)
    (IO
    (T)
    909834/0680
    /7\\ ι·
    (j) M \>NM-C-NH2 .
    (k) -// NVCH=N -NII-C -NM2,
    (D
    ' Il
    (m) -CH-C-Rj Rio
    in welcher Rg einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Bipheny-IyI-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest darstellt und R10 einem Wasserstoffatorn oder Benzoylrest entspricht, oder
    (n) ein pharmakologisch akzeptables Kation
    bedeutet.
    67. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R, für ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.
    68. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R, für ein Wasserstoffatom steht.
    909834/0680
    BAD ORIGINAL
    69. (5E)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-16,16-dimethyl-PGI2.
    70. (5Z)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-16 ,16-dimethyl-PGI2.
    71. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin D = -
    72. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R11 einen n-Pentylrest darstellt.
    73. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 72» dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Rest der Formel -COOR-z steht, worin R,
    (a) ein Wasserstoff atom,
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en),
    (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,
    (d) einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) einen Phenylrest,
    (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formeln:
    -// Wmi-ι-Λ ,VNH-C-CH31
    ,-„-7 ^ Jj
    ο
    (ι.)
    " N(I-C
    909834/0680
    ■ 2304655
    aa·
    (i) V^ y-UII-C-CHa,
    C)
    U) -/' ^)-HH-C-HM3 ,
    U) -</ ^VcH-N-NII-C-NH2,
    O) Il
    (m) -CII-C-K.,
    in welcher Rg einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Bipheny-IyI-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-^NaPhthylrest darstellt und R10 einem Wasserstoffatorn oder Benzoylrest entspricht, oder
    (n) ein pharmakologisch akzeptables Kation
    bedeutet.
    lh. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R^ für ein Wasserstoff atom, einen Methylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.
    909834/0680
    75. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R3 für einen Methylrest steht.
    76. (5E)-6ä-Carba-2,2-difluor-PGI2, Methylester.
    77. (5Z)-6a-Carba-2,2-difluor-PGI2, Methylester.
    78. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R11 einen Rest der Formel:
    CH,
    1 2
    Cf /"ITT \ /"1TJ
    CH3
    darstellt.
    79. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R1 für einen Rest der Formel -COOR3 steht, worin R3
    (a) ein Wasserstoffatorn,
    (b) einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),
    (c) einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen,
    (d) einen Aralkylrest mit 7 bis einschlieBlich 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) einen Phenylrest,
    (f) einen durch 1, 2 oder 3 Chloratom(e) oder Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Rest der Formeln:
    909834/0680
    Il
    NH-C-CH
    3 j
    NH-{
    / \\ kill· C
    Il
    1^i-NH-C-NH2,
    (πι) -
    CH-C-R9 R
    1ft
    in welcher Rq einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Bipheny-IyI-» p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest darstellt und R10 einem Wasserstoffatom oder Benzylrest entspricht, oder (n) ein pharmakologisch akzeptables Kation
    bedeutet.
    909834/0680
    . «as.
    80. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R^ für ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder ein pharmakologisch akzeptables Kation steht.
    81. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R, einen Methylrest darstellt.
    82. (5E)-6a-Carba-2,2-difluor~16,16-dimethyl-PGI2, Methylester.
    83. (5Z)-6a-Carba-2,2-difluor-i6,i6-dimethyl-PGI2, Methylester.
    84. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Rq einen Methylrest darstellt.
    85. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin ( R2 ) einen Rest der Formelj
    OH
    darstellt.
    86. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin D = -(CH2)d- mit d » 1 bis einschließlich 5.
    909834/0680
    - ψ* - 2304655 .26-
    87. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin D =
    88. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 87, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R1 einem Rest der Formel -COOH entspricht.
    89. (5E)-6a-Carba-(15S)-15-methyl-PGI2.
    90. (5Z)-6a-Carba-(15S)-15-methyl-PGI2.
    91. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 87, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin R1 einem Rest der Formel -CH2OH entspricht.
    92. (5E) -oa-Carba^-decarboxy^-hydroxymethyl- (15S) -15-methyl-PGI2. .
    93. (5Z) -ea-Carba-Z-decarboxy-a-hydroxymethyl- (15S)-15-methyl-PGI2.
    94. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin D = -
    95. (5E)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-(15S)-15-methyl-PGI2.
    96. (5Z)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-(i5S)-15-methyl-PGI2.
    97. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin D =
    909834/0680
    98. (5E)-6a-Carba-2,2-difluor-(i5S)-15-methyl-PGI2, Methylester.
    99. (5Z)-6a-Carba-2,2-difluor-(15S)-15-methyl-PGI2, Methylester.
    100. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen,
    worin Q1 einen Rest der Formel Rg OH darstellt.
    101. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Rg ein Wasserstoffatom darstellt.
    102. (5E)-6a-Carba-15R-PGI2.
    103. (5Z)-6a-Carba-15R-PGI2.
    104. Prostacyclinanaloge nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel entsprechen, worin Rg einen Methylrest darstellt.
    105. (5E)-6a-Carba-(t5R)-15-methyl-PGI2.
    106. (5Z)-6a-Carba-(15R)-15-methyl-PGI2.
    107. Verfahren zur Herstellung von Prostacyclinanalogen der Formel:
    D-COOII
    (Ri0)- - CH2
    Il
    909834/0680
    • a?·
    worin bedeuten:
    D (1) -(CH2)d- mit d - 1 bis einschließlich 5,
    (2) -(CH2)d-CF2- oder
    (3) -(CH2)^CH=CH- mit k = 1 oder 2;
    Q1 X^ -^\
    R8 OH oder RQ OH,
    worin RQ einem Wasserstoffatom oder Methylrest entspricht ;
    R11 einen Rest der Formeln:
    (D R12
    A13 9 2g
    in welcher darstellen:
    C H2 einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 9 Kohlenstoffatomen) und 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) in der Kette zwischen dem Rest -CR12R15- und dem endständigen Methylrest und
    R12 und R13» die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), wobei gilt, daß einer der Reste R12 und R1, lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere Wasserstoffoder Fluoratom bedeutet;
    (2)
    90 9834/0680
    - 29Q4655
    • as-
    worin R^2 und R-13 die angegebene Bedeutung besitzen, Z ein Sauerstoffatom (-0-) oder einen Rest der Formel C.H2 λ in der Bedeutung einer Valenzbindung oder eines Alkylenrestes mit 1 bis einschließlich 9 Kohlenstoff atom (en), der durch 0, 1 oder 2 Fluoratom(e) substituiert ist und mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom (en) zwischen dem Rest -CR^2R,.,- und dem Phenylring,darstellt und T einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatorn(en), einem Fluor- oder Chloratom, einem Trifluormethylrest oder einem Rest der Formel -OR^-, worin R^ λ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom (en) bedeutet, entspricht und s = 0, 1, 2 oder 3, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Reste T eine von Alkylresten verschiedene Bedeutung besitzen und im Falle, daß s = 2 oder 3, die Reste T entweder gleich oder verschieden sein können; oder (3)
    -CH2 CH2CH3
    ^C C
    OH
    oder
    90 983 4/0680
    X - trans-CH^CH-, cis-CH-CH-, -CSC- oder -CH2CH2- und /n> daß sich der betreffende Rest in α- oder ß-Konfiguration befindet,
    dadurch gekennzeichnet} daß man
    (1) die Hydroxylreste einer Verbindung der Formel:
    a. CH2 — C 'y - - CII2
    ^X-C-R11
    Il Qi
    worin Q1, R11, UR1 Jj und X die angegebene Bedeutung besitzen, durch Silylieren in eilylblockierte Reste überführt,
    (2) das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Carbanlon eines Sulfoximins der Formel:
    CH2-D-CH2-OR18
    worin R18 für einen blockierenden Rest, z.B. einen Tatrahydropyran-2-yl-Rest, steht und D die angegebene Bedeutung besitzt,zu einer Verbindung der Formel:
    C6H5
    OH O=S=N-CH3 / / ^CH2 C CH-D-CH2-ORi8
    ---CHa
    Vc-R11 Il
    Q2
    909834/0680
    worin Q2 und (R-|5/ mit blockierenden Silylresten blokkiert sind und R^8 einen blockierenden Rest, z.B. einen Tetrahydropyran-2-yl-Rest, darstellt sowie D, R11, X und «ν die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt,
    (5) das erhaltene Reaktionsprodukt zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    D-CH2-OR15 / C ^H
    „ CH2-C
    r\ /
    (R ι 6) — — CHa
    X-C·■ R -ι ι Il Q2
    einer reduzierenden Eliminierung unterwirft,
    (4) vorzugsweise die Silylreste durch Vasserstoffatome ersetzt und die dabei gebildeten Hydroxylreste mit Acylresten blockiert,
    (5) vorzugsweise die blockierenden Tetrahydropyran-2-yl-Reste oder ähnliche R18-ReSte durch Vasserstoffatome ersetzt und den dabei gebildeten C-1-Alkohol zu einer Säure oxidiert und
    (6) deacyliert, wobei gegebenenfalls nach den Stufen 3»
    4, 5 oder 6 eine Trennung der C-5-Isomeren stattfindet.
    909834/0680
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