DE2423155A1 - 5-oxa-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Rechtsanwälte . 9. Mai 1974

DR. JUR. DIPL-CHGM. WALTER BEIi
ALFRED HOiPfHNER

dr. JUR. cpi.-cMrM. h.-j. wouv 2/123155

DR. JUR. H.MS CHR. BEIL

FRANKFURiAM main-hochsi

AOaONSlÄASStSd

Unsere Nr. 19 261

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.3t.A,

5-Oxa-prostaglandine und Verfahren zu deren Herstellung,

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Analoga der Prostaglandine E^, F* . , J¹ _ß, A und B , bei welchen die C-5-Methylengruppe der Prostansäurestruktur durch Sauerstoff ersetzt ist.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören beispielsweise Prostaglandin E.. (PGE₁), Prostaglandin P₁ alpha und beta (PGi'_1a und PGi¹^)., Prostaglandin A₁ (PGA ) und Prostaglandin B₁ (PGrB₁). Alle diese bekannten Prostaglandine sind Derivate

Il

der Prostansäure, die folgende i'ormel besitzt:

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ρ __

COOH

Siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev-« 2o, 1 (196-3) und dortiger Literaturnachweis. Der systematische Name der Prostansäure lautet 7-/"(21B-OCtJl)-GyClOPeIIt-IOi. heptansäure.

Folgende bekannte Prostaglandine seien wiedergegeben:

•HO'

COOH

ii

COOH

W OH

iil

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PGF _lßi.

COOH

IV

PGA₁ V

t)H

COOH

In den obigen Formeln II bis VI wie auch in den nachstehenden .Formein bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in ©(-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyelopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyelopentanrings.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in iOrmeln II bis VI befindet sich in S-Konfiguration. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature, 212, 33 (1966) verwiesen.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asyismetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) J? ο rar oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven)

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formen, d.h. der rechtsdrehenden oder linksdrehenden ü'oria, vorliegen. In der obigen Darstellung geben die ü'ormeln II bis YI jeweils die optisch aktive iorrn des aus bestimmten b'äugetiergev.eben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem oar^enplasma, erhältlichen Prostaglandins wieder (bzw. des Carbonyl- und/oder Doppelbindungs-Reduktionsprodukts des Prostaglandins), siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Das Spiegelbild jeder -c'ormel gibt das Molekül der anderen enantiomeren Porm des betreffenden Prostaglandins wieder. Die racemische Porm besteht aus gleichen Mengen beider enantiomerer Moleküle, und eine der -Formeln II bis VI und ihr Spiegelbild werden daher zur korrekten Wiedergabe des entsprechenden racemischen Prostaglandins benötigt. Der Einfachheit halber wird in der vorliegenden Beschreibung mit "PGS₁", "PG-B¹^ ", "PGP₁₁₃" und dgl. diejenige optisch aktive Forin eines Prostaglandins bezeichnet, welche die gleiche absolute Konfiguration wie PGS aus Säugetiergewebe besitzt, handelt es sich um die racemische ü'orm eines dieser Prostaglandine, so wird entweder das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt, es heii3t dann somit "racemisches PGBp" oder

PGE., PGi¹. . , PGi¹.,,, PGA und PGB. und deren Ester, Acylate

I IC\ '® J-

und pharaiakologisch zulässige Salze sind äuüerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen; •sie eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE- und PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentsbarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Pressor-Aktivität, analog gemessen, der PGP-Verbindungen; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-lleum, Kaninchen-Duodenuiri oder Colon von '»'ühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien

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der glatten Muskulatur; die antilipolytische wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch .Epinephrin induzierten Silo bil is ie rung freier fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern,· die Inhibierung der Magensekretion durch PG-E- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden-, deren Sekretion durch lütter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Bekämpfung von Spasmen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen; Verminderung der Haftung der Blutplattehen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Collagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und 'i'hrombosebildung. Durch PGE- und PGB-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Eattenhaut gezeigt.

Aufgrund ihrer beiologischen Yiiirkungen sind, diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschenj landwirtschaftlichen Hutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriums tieren wie Mäusen, Hatten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o mg bis etwa 1o mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE-, PGJ, -, PG^- und PGA-Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von Asthma. Beispielsweise wirken diese Verbindungen als Bronchiendilatoren oder als Inhibitoren von

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— ο —

Mediatoren wie z.B. SKS-A und Histamin, die von durch einen Äntigen-üntikörper-Iioniplex aktivierten Zellen abgegeben werden. Diese Verbindungen bekämpfen daher Spasmen und erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysem. In derartigen fällen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in i'orm von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rectal in iorm von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, ferner ist Inhalierung in i^orm von Aerosolen oder Lösungen für Verneblungsgeräte oder Schnupfen in -tfOrm eines Pulvers möglich. Die Dosen liegen zwischen etwa o,o1 und. 5 mg pro kg Körpergewicht bei 1.bis 4-maliger Verabreichung täglich, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. .Für obige Zwecke können die Prostaglandine vorteilhaft mit anderen Anti-Asthmatika kombiniert werden, z.B. mit Sympathometika (isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dgl.); Zanthin-Derivaten (theophyllin und Aminophyllin); und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindung wird auf die ZA-PS 63/io55 verwiesen.

Die PG-E- und PG-A-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann, -für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1 /Ug bis etwa 5oo/Ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht, wobei die genaue

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Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGi¹, - und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind, die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von eingesetzten Gefäßen nach dem chirurgischen Eingriff/ünd zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einem'Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Ji¹Ur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht.. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die -intravenöse Verabreichung bevorzugt.. Man verwendet Dosen von etwa o,oo5 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF_i - und PGF^-Verbindungen sind ferner insbesondere brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile verwendet werden, z.B. Gliedern und Organen, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. V/ährend dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der

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obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck v/erden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Smpfänger oder zwei oder sämtlichen Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 2o mg/1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGE-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PGEp beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten.Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus, zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5o/Ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei

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Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etwa 5o/ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo/ug/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGrA-Verbindungen, deren Derivate und Salze steigern den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen, und Slektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar gegen Nieren-Disfunktion, insbesondere bei stark beeinträchtigter Nierendurchblutung, beispielsweise beim hepatorenalen Syndrom und beginnender Abstoßung einer transplantierten Niere. In fällen von übermäßiger oder unerwünschter ADH (Anti-diuretisches Hormon; Vasopressin)-Sekretion kann der diuretische Effekt dieser Verbindungen noch größer sein. Bei anephritischen Zuständen ist die Vasopressin-Wirkung der Verbindungen besonders günstig. Die PGA-Verbindungen eignen sich z.B. zur Erleichterung und Beseitigung von Ödemen, die beispielsweise aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck v/erden die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in Dosen von 1o bis I000 /ug/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von o,1 bis 2o/ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, bei Anwendung, von Dosen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE-, PSF, --und PGF^-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunlc't, oder bei tragenden Tieren mit intrauterinem Tod des Fötus von etwa 2o Wochen von dem Geburtszeitpunkt an.Zu diesem

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Zweck werden die Verbindungen intravenös in Dosen von o,o1 bis 5o/Ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind be~ sonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem G-eburtszeitpunkt die natürlichen vv'ehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 16 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die ^GiVj - und PG-F_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyklus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Kühen und dgl. sowie beim Menschen. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die die Reife der. Ovulation bereits erreicht haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Zum genannten Zweck werden die Verbindungen, beispielsweise PG-Jj¹..! , systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale oder intrauterine Verabreichung ist möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten. Drittels der Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Die PGE- und PG-F-Verbindungen sind anwendbar, um eine Cervical-Erweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren oder nichtschwangeren Frauen für gynäkologische oder G-eburtshilfezwecke zu verursachen. Bei der Einleitung· der Wehen und der durch diese Verbindungen hervorgerufenen klinischen Abtreibung wird auch eine Cervical-Erweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit wird durch die durch PG-E- und PG-F-

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Verbindungen hervorgerufene O-ervi ca !-Erweiterung die Sperma-Bewegung zum Uterus erleichtert. Die Cervical-Erweiterung durch Prostaglandine ist auch in der operativen Gynäkologie nützlich, z.B. D und C (Cervical-Erweiterung und Uterus-Kürettage), wo eine mechanische Erweiterung zur Perforation des Uterus, zu Ceryical-Rissen oder Infektionen führen kann. Sie ist auch anwendbar bei diagnostischen Verfahren, die zur G-ewebsuntersuchung eine Erweiterung benötigen· Zu diesem Zweck werden die PGE- und PGP-Verbindungen intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung angewandt. Die genaue Dosis häng* vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Wie bereits erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund dienen die Verbindungen in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und. in vivo an Säugetieren, wie Kaninchen und Hatten -und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien fettsäuren verbanden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyper — thyroidismus. - .

Die PGB-Verbindüngeη fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen, z.B.. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis-^Einsät ze η/ , die hau t-

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freie Stellen überdecken, sollen durch anschließendes Wachstum nach außen, und zur Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (home-grafts).

U¹Ur den obigen Zweck werden, die Verbindungen vorzugsweise· topisch, oder nahe der Stelle, an der Zexlwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosolflüssigkeit ader feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen fällen, beispielsweise b.ei starkem Flüssigkeitsverlust als folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma,oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccais; rectale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Insbesondere bei topischer Anwendung sind diese Prosta- . glandine nützlich in Kombination mit Antibiotika, z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomyein und Oxytetracylin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie z.B. Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und mit Gorticoidsteroiden wie z.B. Hydrocortison,.Prednisolon, Methylprednisolon und FIuprednisolon; die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet.

den erfindungsgemäßen
Zahlreiche, ähnliche Verbindungen sind aus der Literatur bekannt. dl-3-Oxa-PGJB.,, dl-3-Oxa-PGF und dl-5-Oxa-PGA₁, sämtliche in -ö'orm der Äthylester, wurden von G. Bundy et al., Ann., N.Y. Acad. Sei. 18ο, 76 (1971); vgl. a. DOS 2 036 471 (Derwent No. 1o,o44S-B) beschrieben. 15-Deoxy-

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₁ und 7-uxa-i5 ₁ Tetrahedron Lett. (I97o) bekannt.

sind aus J. Juried et al.,

Ziel vorliegender .Erfindung ist die Bereitsteilung neuer 5-^xa-prostaglandin E-, ü¹-, A- und B-Analoga mit verschiedenen dubstituenten und Sättigungsgraden in den Seitenketten. Die Erfindung betrifft ferner 5-Oxa-prostagiandin-Änaloga mit der 11-Deoxy-Ringstruktur, bei welchen die 11-ständige Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist, Die Erfindung betrifft auch die Ester, niederen Alkanoate und pharmakologisch zulässigen Salze der genannten Prostaglandin-Analoga, Verfahren zur Herstellung der Analoga und ihrer Ester und geeigneter Zwischenprodukte.

Die erfindungsgemäiden neuen Prostaglandin-Analoga besitzen ein Sauerstoffatom _anstelle der Methylengruppe in 5-Steilung der Prostansäureformel.'Sie v/erden durch folgende allgemeine wiedergegeben

	I	-ο-	R3 ι
CH2CH2	-o-c-	Ι	-C-COORi
	I	H	I
	H		R2
E-C-R1 Il

Qi

Vl I

worin
deutet:

einen der folgenden sechs Garbocyklen be-

oder

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In obigen Formeln bezeichnet ^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Gyclopentanring in cc - oder i'j-Konf iguration, ü- bezeichnet -OH₉GH₉- oder -— ^ H <\

^ ^ ^. G=C^ , Q₁ R₆ OR₇ od-er

Rg OR₇ H

mit R₆ und R = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten Reste gleich oder verschieden sein können, R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cvcioaikylrest mit 5 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, dem Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R^ 'wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ü'luor, R₉ Wasserstoff oder" Fluor, unter der Maßgabe, datf Rp nur dann Ji¹IuOr ist, wenn IU

Wasserstoff oder i'luor bedeutet, R und R₁- bezeichnen Y/äsaerstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und können gleich oder verschieden sein, unter der Mai3gabe, daß nicht mehr als einer der Reste R~, R. oder R₁- ein Alkylrest ist. R₁- bedeutet

.(I)". -C-CgH₂₉-CH₃ ,

, ocl. D) -C-Z- <^/:

-CH₂

■ ' Ή

-CH₂. X₂H₅

mit der Maßgabe, dal* R.., nur dann C=CC :

_ - Hn;

ist, wenn Ji £⁼^ darstellt, wobei C H₀ einen

\\S \ g 2g

Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRgR_n- und der endständigen Methy!gruppe, Rg und R , die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder J¹IuOr darsteilen, unter der Maßgabe, daid R_n nur dann JTluor ist, wenn R_Q Wasserstoff oder

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bedeutet, Ϊ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, iluor, Chlor, 'irif iuormethyl oder einen Rest -OR., mit R₁ = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 tia 4 Kohlenstoffatomen, und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste Ϊ von Alkyl verschieden sind; Z bedeutet ein üxaatom (-0-) od- C.Hp., wobei durch den Rest C.Hp . eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen wiedergegeben wird, der durch 0, 1 oder 2 tfluoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CRqRq- und dem Ring besitzt.

Beispielsweise wird eine der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, das 5-Üxa-PG-ü;. , durch folgende Formel wiedergegeben:

COOH

VII I

Einige der' erf indungsgemäläen Prostaglandin-Analoga besitzen längere oder kürzere Alkyl-terminierte üeitenketten als 5-Oxa-PGE.. Z.B. weist das. 5-0xa-2o-methyl-PGE₁, in welchem die Alkyl-terminierte Seitenkette 9 Kohlenstoffatome besitzt, folgende -ü'ormel auf:

COOH

IX

W 0Ή

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5-uxa-i9> 20-dinor-Pü-i;. hingegen, dessen Alkyl-terminierte Jeitenkette nur 6 Kohlenstoffatome besitzt, wird durch folgende .Formel wiedergegeben:

H ÖH

Einige der erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga besitzen Alkyl-terminierte äeitenketten, die stärker oder weniger gesättigt sind als beim 5-0Xa-PGE₁. So ergibt .das 5-0xa-17,i8-d e hydro -PG-S., in welchen die Kohlenstoff atome 17 und 18 durch eine Doppelbindung verknüpft sind, folgende -ö'ormel:

5-Oxa-13,14-dihydro-PGS., bei welchem der normale ^...,-C.,-GH=OH-Molekülanteil durch -OHp-OH^- ersetzt ist, besitzt folgende Formel:

COOH

XM

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Einige der erfindungsgemäuen Prostaglandin-Analoga besitzen Alkyl- oder fluorsubstituenten in den Seitenketten. Andere sind durch Phenyl- oder substituierte Phenylreste substituiert, oo ergibt das 16,i6-Dimethyl-5-oxa-PGE₁ folgende i'ormel:

XH I

H ^XOH

Dem 5-0xa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGE kommt folgende -tf'ormel zu:

XIV

In die Gruppe der erfindungsgemäiden Prostaglandin-Analoga fallen auch 15-Alkoxy- und 16-Phenoxyäther. 5-Oxa-PGE..-15-methyläther besitzt folgende formel:

COOH

XV

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- 13 -

1o-ketiiyl-5-oxa-i6-phenox;y--i3,1 ^, 20-trinor-PGE. kommt folgende -c'ormel zu:

XVI

Ferner gehören zu den erfindungsgemäaen neuen Prostaglandin-Analoga die entsprechenden PGi¹-, PGA-, PGB-, 11-Deoxy-PGE- und 11-Deoxy-PGF-Verbindungen, z.B. 5-Oxa-PG.B¹.^ der Formel;

XVIl

H bH

XVI

5-Üxa-11-

A09850/1131

COOH

5-0xa-11-

XfX

XX

Die Namen dieser beispielsweise ausgeführten Verbindungen der Formeln VII bis XX sind typisch für die allgemeine Namensgebung der erfindungsgemäben Verbindungen. Sie sind bei Bezug auf die formel der Prostansäure leicht verständlich. Diese ^'ormel besitzt 7 Kohlenstoffatome in der Oarboxylterininierten Kette und 8 Kohlenstoffatome in der methyl-termini nierten Kette. In obigen Namen bezeichnet "5-üxa" ein Oxa-Sauerstoffatom anstelle der ü-5-lüethylengruppe der betreffenden Prostaglandinverbindung.

Mit "nor", "dinor" oder "trinor" in obigen Verbindungsnamen wird die Abwesenheit von 1, 2, oder 3 kettenständigen Kohlenstoffatomen und daran gebundenen Wasserstoffatomen angezeigt. Die Zahl vor der Bezeichnung "nor", "dinor" oder "trinor" gibt an, welche der ursprünglichen Prostansäure-Kohlenstoff atome in der betreffenden Verbindung feh len.

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- 2ο -

Selbstverständlich besitzt das endständige Kohlenstoffatom einer Kette seine übliche Ergänzung durch Wasserstoffatome. Die obigen Formeln X, XIY und XVI illustrieren dieses Nonenklatursystem.

Im Verbindungsriamen fur -c'ormel IX bezeichnet "2 ο-Methyl¹^ da& ein Wasserstoffatom am C-2o durch eine Methylgruppe ersetzt ist, so aati die Kette durch 1 Kohlenstoffatom erweitert wurde.

Liegt Substitution in den Seitenketten, beispielsweise durch Alkylreste, .Fluor oder Pheny^/vor, so werden die Stellen der -Bindung an die Seitenketten in konventioneller Weise angegeben, entsprechend der Bezifferung im Prostansäure-Skelett. Diese Bezeichnung illustrieren die obigen Formeln XIII und XIV.

Durch "17,18-Dehydro-PGE " wird angezeigt, daß an den Kohlenstoffatomen 17 und 18 ein Wasserstoffatom weniger als im PGE₁ vorliegt, so daß der übliche -CHpCHp-PLest durch -CH=CH- ersetzt ist. Mit "13,U-Dihydro-PGE^" wird angegeben, dais an den Kohlenstoffatomen 13 und 14 ein Wasserstoff atom mehr als im PGE,. vorliegt, so daß hier der Rest -CH=CH- durch -CH₂CH₂- ersetzt ist. Die Bezeichnung "11-Deoxy" besagt, daß die Hydroxylgruppe am C-11 durc-h Wasserstoff ersetzt ist. Illustrierende Beispiele sind die ü'ormeln X, XII, XIX und XXo

Zu den erfindungsgemäUen Verbindungen gehören auch die 15-Epimeren. Ist die C-15-Konfiguration identisch mit derjenigen des natürlichen Prostaglandins PGu₁, für das eine S-Konfiguration identifiziert wurde, so besagt der Name nichts über die Konfiguration am C-15. Ist jedoch das 15-Epimere gemeint, so wird der Verbindungsname durch "15-ß" oder "15(H)" ergänzt.

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Die vorstehend beschriebenen Säuren und Ester der 5-Uxaporstagiandin-Analoga umfassen Verbindungen folgender Formeln, die die gleiche optische Form wie das natürlich vorkommende Prostaglandin angeben sollen. In den üahmen der Erfindung fallen auch die entsprechenden racemischen Verbindungen, die durch eine der folgenden Formeln und ihr Spiegelbild wiedergegeben werden. Auch umfaßt die Erfindung die Alkanoate mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Säurerest und die pharmakologisch zulässigen Salze der Derivate, bei denen K₁ 'Wasserstoff ist.

Rs R.4 R3

CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

III

^H ^

R₅ FU R₃ /CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

Il

Qi H⁷

C₂H₅ H

ßs R4 R3 CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR

XXI

XXI!

XXiII

R₅ R₄ R₃ ο. I I I

^CH₂CH₂₇O-C-C-C-COOR₁ Ra H H R₂

^sC-C-C_gH_2g-CH₃ O₁R₉

XXlV

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R4 Ra

CH₂CHs-O-C-C-C-COOR₁

H H H R₂ C=C^

C-CH_2v ,.C₂Hs

H \=c'

Qi H^x

XXV

Rs R4

V^ CH₂CH₂-O-C-C—f -COORi (^l . A H R₂

\Λ R₈

CH₂CH₂-C-C-Il '
Qi

XXVI

ι⁵ 1^ ι³

^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

HO ^H Y₁ Ϊ

QiR.

XXVI I

^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ ,, H rl R₂

C-CH₂^ /C₂H5

XXVU I

/CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ H H R₂

CH₂CH₂-C-O-CqH₂Q-CH₃ H fi₈ ^{9 9}

Qi

XXIX

R5 R-4 R3

JCH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ H H R₂

C
Qi R₉

XXX

409850/1131

R₅ R-, Ra

^H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

R₂

C~CH₂v

H \

Q₁ H^

,C2H5 ^NH

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I^ Ί ι ~

HOi^ S CH₂CHa-O-C-C-C-

ft H R₂

^^>C H

COOR1

CHa-C-^-GqHaQ-GH₃ XXXII

VV

Rs R^ R₃

,CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ H H R

H R

Q1R9

XXXl Π

, CH₂CH₂-O-C-C
H H
.H

R5 R4-R3 CCC-COOR_{1 2}

c=cC

W^y T-CH_2x

fi

Q^ H

,C₂H₅

Rs R4 Rs

^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ H H R₂

CH₂CHa-C-C-CqHaη"CH

Η R₉
Qi

XXXIV

XXXV

Rs R₄ R3

CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ H H R₂

.—• Rs

C-C-CgH₂g-CH3 QiRa

409850/1131 XXXV!

ι I I

Jf^XH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

\ ' UWWR

W ^C-CH₂ /C₂H₅ Qi H^ ^NH XXX y Π

CH₂CH₂-0-9—9—ς-COORi

H H R₂ XXXVII

CH₂CH₂

-C-C-CqH₂O-CH

I! R₉ ^{y y}

CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H R₂ H R₈ C=C< I

J X=,

QiR₉

Rs R4

CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR H H R₂

CH₂CH₂-C-C-Ci H₂: -^ XXXIX

XL

R₅ R₄ R₃ ^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

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H H R₂ XtI

C-C-CjH₂J

T)s

R₅ R4 R₃

^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ Η A R₂

C-C-CjH_aj XLII

409850/1131

R₅ R₄ R₃

CH₂CHa-O-C-C-C-COOR₁

H R

HHR; XLJ

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X !

il ! QiR₉

HC/

R₄ Rsr

J(J— C-COOR₁ π H . R2

Ra CH₂CH₂-C-C-O-^

¹¹ R Qi ^R XLIV

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R₅ R₄ R₃

CH₂CH₂-O-C—C—C-COORj III

XLV

R₄ Rs

^CH₂CHa-O-C-C-C-COOR₁ H H R₂

CC II R₉ Qi XLVI

Rs R₄ R₃

JCH₂CH₂-O-C-C-C-COORi H H Fi₂

XLVII

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Rs R₄ R₃

. CH₂CH₂-O-C-C-C-COORi H H R₂

XLVIH

Hd

CH₂CH₂-C-O-C; H₂₁. -V- Il R₉ ^{J J} ^= Qi

409850/1131

^H°

R₅ PU R₃
C

>n CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H^y C-C-CtH₂:-

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HC/

4 R3

HO 0^H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H Qi

Rs R4 R3

/H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ H H R₂ T)s

^XC— C-O-

Il I

Qi Rs

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CH₂CH₂-O-C-C
H H

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Rs R4 R3

I I -I CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

R₈^ Ai

QiRs

Rs R4 R3 .CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

I· I lit A

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CH₂CH₂-C-C-O-

Qi^Rs

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LIV

A09850/1131

. Rs R4 R3
^CH₂CH₂-O-C-C-C-CGOR₁

H H R₂ H Ra

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Q1R

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Rs R4 R3
^CH₂CH₂-O-C- C-C-COOR₁

Qi

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Rs R₄ R₃ , CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H R₂

. HR₈

^y ^C-C-O-

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QiR₉

-(T)s

LVII

Rs R4 R3 ,CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

III

H H R₂ CH₂CH₂-C-O-

Il \=D Qi

LVIlI

Rs R4 R3

Il I

CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

Il I I '

H R₈ H H R₂

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C-C-CjH₂.-//- . Il I J J V=/

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>λ ,CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

\-^^ CH₂CH₂-C-C-C: H₂] - v-M

LX

409850/1

R₅ R₄ R₃ III CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

O. f» ■?* -?3

,CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ jl H H R₂

CH₂CH₂-C-O-O-//

LXl LXIi

Die -ü'ormeln XXI bis XXVI geben 5-Oxa-Verbindungen vom PG-E- und 11-Deoxy-PG-E-Tyρ wieder, bei den Formeln XXVlI bis XXXII handelt es sich um 5-Oxa-Verbindungen void PGi¹- und 11-Deoxy-PG-F-Syp, Bei den Formeln XXXIII bis XXXV um 5-0xa-Verbindungen vom PGA-Typ und bei den Formeln XXXVI bis XXXVIII um 5-Oxa-Verbindungen vom PG-B-jJyp.

.Bei den 5-Oxa-Verbindungen der Formeln XXXIX bis LXII liegt ein Benzol- oder aromatischer Rest vor. Die"Formeln XXXIX bis XLVI zeigen 5-Oxa-Verbindungen vom PGE- und 11-Deoxy-PGE-Typ , bei den Formeln XLVII bis LIV handelt es sich um 5-Oxa-Verbindungen vom PGi¹- und H-Deoxy-PGi-Typ. Die Formeln LV bis LVIII stellen 5-Oxa-Verbindungen vom PG-A-Typ und die ü'ormeln LIX bis ΪΧΙΙ vom PGB-l'yp dar.

In den Formeln XXI bis LXlI bezeichnet ü Hp₀. einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -UKqHq- und der endständigen Methylgruppe. C .Hp . ist eine Valenzbindung oder ein.iAlkylffi-nrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch ü, 1 oder 2 tfluorato-

409850/1 131

me substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -OEoE₀- und dein Hing aufweist. Q₁ bedeutet

Eg OE₇ oder Eg OE₇ , worin Eg und E₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darsteilen. E bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Oycloaikylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2, oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. E,, E_Q und IL, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß E„ nur dann Fluor ist, wenn E„ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, mit der weiteren Maßgabe,· daß weder Eg noch Eq Fluor darstellen in Verbindung^enthaltend einen Eest der ^'ormel

-C-O-(Z"
R9

entsprechend den obigen Verbindungen XlIII bis XLVI, LI-LIV, LVII, LVIII, LXI und LXII. E₃ bedeutet Wasserstoff oder Pluor, unter der Maßgabe, daß E₂ nur dann .Fluor ist, wenn . E^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet. E. und E₁-, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Eeste K,, E. und E₁- Alkyl sein kann. T bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifiuormethyl oder einen Eest -OE., worin IL Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, s stellt die Zahl O, 1, 2 oder 3 dar, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Eeste 1' von Alkyl verschieden sein können. <-^j bezeichnet die ■bindung der riydroxy!gruppe an den Eing in <* - oder ß-Konfiguration.

4 09850/1131

Bei den Verbindungen, der -'ormelnXXI bis LXII, worin G₁,-0. . eine äthylenische Gruppe ist, z.B. in den Ji¹Omein XXI und /.XII, liegt diese in trans-Konfiguration vor. Die ^₁₇-G _ftäthylenische Grufjpe hingegen, beispielsweise in den Verbindungen der ^ormeln XXII und XXV, liegt in cis-Konfiguration vor. Die PGF-Verbindungen der Formeln XXVII bis XXXII und XlVII bis 1IV, bei welchen die C-9-Hydroxylgruppe durch eine Wellenlinie an den Cyclopentanring gebunden ist, umfassen sowohl PG-F, - wie PGFn-artige Verbindungen.

o( ^a

In sämtlichen Verbindungen der -ß'ormeln XXI bis XXXV und XXXIX bis LVIII ist die carboxyi-terminierte Seitenkette in oC-Konfiguration an den Cyclopentanring geb nden, während die andere Seitenkette in ii-Koni'iguration vorliegt.

Wie im fall der -"-''ormeln II bis VI stellen die Formeln XXI bis LXII, worin ^/ \

Q Rg OH bedeutet, d.h. worin

die C-15-Hydroxvl- oder Äthergruppe an die Seitenkette in ,^-Konfiguration gebunden ist, optiscn aktive Prostansäurederivate mit der gleichen absoluten Konfiguration wie bei PG-E₁ aus Säugetiergewebe dar.

Die Erfindung umfaßt auch die 15-Epimeren der Verbindungen der Formeln XXI bis LXII, worin ^'<

Q₁ Rg UR₇ bedeutet.

Sie werden nachstehend mit "15-epi", "I5ß" oder "15(R)" als Präfix charakterisiert. Beispielsweise bezeichnet ^l!i5-epi-5-Uxa-PGE " die 15-äpimere Verbindung entsprechend der Verbindung VIII, die jedoch am C-15 anstelle der natürlichen ^-Konfiguration ia-Konfiguration besitzt. Bekanntlich hängt die Zuordnung von il und S von den ITachbarsubstituenten ab, vgl. R.S. Cahn, J.Chem.Ed. 41, 116 (1964).

In den Rahmen der Erfindung fallen beide optisch aktiven Enantiomorphen, d.h. nicht nur das Isomer mit der natürlichen Konfiguration, das durch obige Formeln dargestellt

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wird, sondern auch dessen Enantiomer, welches durch das Spiegelbild der dargestellten formel wiedergegeben wird, ferner die racemische Verbindung, welche beide Isomere enthält. Die racemische Verbindung wird exakt durch 2 Formeln wiedergegeben, von denen eine einer der obigen Formeln entspricht und die andere ihr Spiegelbild ist. Eine solche racemische Verbindung wird in vorliegender Beschreibung, mit dem Präfix "racemisch" (!'rac-" od. "dl-") gekennzeichnet. Fehlt dieses Präfix, so ist eine optisch aktive Verbindung entsprechend einer der obigen -Formeln XXI bis LXII gemeint. Der Einfachheit halber wird in den folgenden Schemata nur eine einzige Strukturformel verwendet, beispielsweise in Schema B, die jedoch nicht nur die optisch aktive Form, sondern auch die racemische Verbindung darstellen soll, die im allgemeinen die gleichen !Reaktionen eingeht.

Beispiele für itlkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Formeln XXI bis LXII sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Älkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind neben den obigen Resten der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, üctyl-, Nonyl-, Decyi-, Undecyl-, Dodecylrest und deren isomere Formen. Beispiele für üycloalkylreste mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Üycloalkylreste sind der üyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, üyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4,-^ri¹riäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2, 2-Dimethylcyclopentyl-,'2-Petttylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohex^l-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, üycloheptyl-, Cyclooctyl-, üyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenyl- " butyl-, 2-(i~Haphthyläth,yl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-Kest.

8-5-0/1131

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der (o-, m- pder p-)Chlorphen^l-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-irichlorphenyl-, (o-, in- oder p-)Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2, 5-Dimethylphenyl-, 4rChlor-2-meth.yl— phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette, im Rahmen des Symbols C EL· sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- und Pentamethylenrest und derartige Alkylenreste mit 1 oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren ihrer Kohlenstoffatome, z.B. die Reste -CH(CH.,)-, -C(C¹H₃) ₂-, -CH(CH₂CH )-, -CH₂-CH(CH₅)-, -CH(CH₃ J- -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH^-, -CH₂-CH₂-CH(CH -CH(CH₃)-CH?CH )-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂~ -CH₂-CH₂-Ch₂-CH₂-CH(CH₃)-. Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die durch 0, 1 oder 2 j?luoratome substituiert sein können, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, im Rahmen des Symbols C-H₂^, sind die vorstehend für C^Hp₀. angegebenen Reste sowie der Hexamethylenrest und durch ein oder mehrere Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen substituierte Hexamethylenreste, und derartige Alkylenreste mit 1 oder 2 iPluorsubstituenten an 1 oder 2"Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Reste -UKP-CH₂-, -CHü'-CHiT-, -CH₂-CH₂-Cf₂-, -CH₂-CHJ?-CH₂-, -CH₂-CH₂-Ci(CH₃)-, -CH(CH J-CH₂-CH₂-CHiP-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

₂₂- und -CH₂-CH₂-Ch₂-CH₂-CH₂-CP₂. Beispiele für den Rest ~\_T/ sind der Phenyl-,

(ο-, m- oder p-)'folyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, (o-, m- oder p-)Butylphenyl-, (o- m- oder p-)Isobutylphenyl -, (o-, m- oder p-)tert,-Butylphenyl-, 2,5-XyIyI-, 2,4-Xylyl-, 2,5-XyIyI-, 2,6-Xylyl-,

409850/1131

-, 2,6-Diäthylphenyl-, 2-Ithyl-p-tolyl-, 4-Äthylo-tolyl-, 5-Äthyl-Fj-tolyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Butyl-m-toiyl-, 6-tert.-Butyl-m-tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2, 4,5-)'i'rimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Jj¹Iuorphenyl-, 2-J?luor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4--&¹luor-2,5-xylyl-, (2,4-2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chior-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)0hlor-otolyl-, 4-0hlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-Glalorplαenyl-, 4-GhIOr^, 5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dich.lorph.enyl-, 4-Ghlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)CJhlor-2-fluorphenyl-, cc, oi. ,&(-Trifluor-(o-, m- oder p-)Solyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Die neuen Verbindungen der ■'■'OrmelnXXJ bis /.XlI und die entsprechenden Racemate verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die HrE-, PG^ -, PO-iV- und PG-A-Verbindungen geschildert wurden. Die neuen Verbindungen sind daher für die oben genannten phannakologischen Zwecke in der beschriebenen Vveise verwendbar.

Die bekannten PGE-, £G£' -, JPGi^-, PGA- und PGB-Verbindungen sind sämtlich in mehreren Richtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise verursachen beide Verbindungen PGR und PGEp Vasodepression und Stimulierung der glatten Muskulatur, bei gleichzeitiger antilipolytischer Wirksamkeit. In zahlreichen iinwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Vi/irkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Prostaglandinderivate der -COrmeln jLä.1 bis LJiII und ihre Racemate wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre V/irkungsdauer verlängert, oämtliche der neuen Prostaglandinderivate sind daher überraschenderweise brauchbarer als die erwähnten bekannten

0/1131

Prostaglandine für mindestens einen der oben genannten uharmakologischen Zwecke, da sie ein von den bekannten Prostagiandinen verschiedenes und engeres biologisches wirkungsspektrum besitzen. Ihre wirkung ist daher spezifischer und sie verursachen geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als die bekannten Prostaglandine. Aufgrund der verlängerten Wirkungsdauer sind außerdem weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses erforderlich.

Aufgrund ihrer chemischen Struktur sind die neuen 11-Deoxy-PGr-Bi- und 11-Deoxy-PGü¹ -Analoga gemäiB vorliegender Erfindung mit den i'ormeln XXIV-XXVI, XXX-XXiII, XLI₅ XLII, XLV, XLVI, XLIX, L, LIII und LIV weniger empfindlich gegenüber chemischen Veränderungen als die Prostaglandine, sie besitzen somit erhöhte chemische Stabilität und längere Lagerfähigkeit,

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus Reaktionsspezifität, Wirksamkeit und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Formeln XXI bis LXII bevorzugt. So ist vorzugsweise C Eu eine gerade Kette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt liegt G EL als '^rimethylenrest vor. "Weiterhin werden Verbindungen bevorzugt, bei denen

O₁ Hg UK₇ ist. ferner sollte die Summe der Kohlenstoffatom^ in Eg und R₇, falls diese Alkylreste sind, nicht nehr als 7 betragen, und die Summe der Kohlenstoffatome in R^-, R₇, Ro und R_q sollte zusammen nicht mehr als ausmachen, iiine weitere -Bevorzugung geht dahin, daß, falls ein oder mehrere der Reste R-., R , Rj-, Ro oder Rq aus Alkyl bestehiZ-jfi,es sich um kethyl oder Äthyl handelt. Insbesondere wenn R^ oder R_ Alkylreste sind, wird Methyl bevorzugt..

In den Verbindungen ΧΧλΙΧ bis L^iI ist U .HL. vorzugsweise eine

■Λ — - J ^- J

gerade Kette mit ^4 Kohlensnoffatomen, besonders bevorzugt

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eine Methylengruppe. Ist T ein Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methylrest-, und bei T = -OR. wird ein Ke thy. Ire st H bevorzugt, ferner bevorzugt man, falls s nicht die Zahl 0 bedeutet, daü der Phenylring mindestens in para-Stellung substituiert ist.

Sin weiterer Vorteil der erfindungsgemäi3en Verbindungen, insbesondere der obigen·Verbindungen, besteht im Vergleich, zu den bekannten Prostaglandinen darin, äatt die neuen Derivate neben der üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion auch wirksam oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rectal verabreicht werden können. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen dieser Verbindungen im Körper mit wenigeren oder kleineren Dosen erlaubt und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Die 5-Oxa-Prostagl.andin-Analoga der obigen Formeln XXI bis LXII einschließlich ihrer Alkanoate werden für die genannten Zwecke in Jj¹Orm der freien Säuren, in JJ¹OrIn der Ester oder in Ji¹OrEi pharmakologisch zulässiger dalze verwendet. In Estern liegt E^ innerhalb der oben angegebenen Definition. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Insbesondere die Methyl- und Äthylester werden aufgrund optimaler Absorption durch den Körper bevorzugt. Die Ester mit geradkettigen Üctyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylresten werden wegen verlängerter Wirkungsdauer im Körper bevorzugt.

pharmakologisch zulässige oalze der Verbindungen der Formeln XXI bis LXII kommen solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammoniumsalze, mit Aminkationen oder quaternären Ammoηiumkationen infrage.

Bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sovvie der Erdalkalimetalle,

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z.B. Magnesium und Calcium, obgleich kationische formen anderer Hetalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, ebenfalls im ixahmen vorliegender Erfindung liegen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Diinethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Xriisopropylamin, N-kethylhexylamin, Decyl₃min, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentyl— amin, Dicyciohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, «^-Phenyläthylamin, ΰ-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyklische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedere Alkylreste substituierte Derivate davon, z.B. i-fcethylpiperidin, 4-Athylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-kethylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dgl., ferner Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. fcono-, Di- und iriäthanolamin, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 'x'ris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, G-alactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglueosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dgl.

Die Verbindungen der Formeln XXI bis EXII v/erden für die oben beschriebenen Zwecke in -form der freien Hydroxyverbindungen verwendet oder in -e'onn der Alkanoate, bei denen -UH z.B. in -ÜCöCIi, umgewandelt ist. Beispiele für niedere Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Väleryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptano^loxy-, Octanoyloxyrest und verzweigte Isomere dieser iteste. Besonders bevorzugt

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werden die Acetoxyverbindungen. Die Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe oder mit Alkanoyloxygruppe v/erden als freie Säuren, Ester oder Salze eingesetzt.

wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der -c'ormeln XXI bis LXII für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rectal, buccal, sublingual, topisch und in -ß'orm steriler Implantate zur Dauerwirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit verwendet man zu ihrer Herstellung bevorzugt Verbindungen der ^'ormeln XXI bis LXII, bei denen E₁ Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder eines Esters in wässrigen oder nicht-Y/ässrigen Medien verwendet werden, !tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen träger enthalten, werden zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rectaien oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in an sich bekannter «eise hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile.!tablette oder Siliconkautschukkapsel oder dgl. mit der Wirksubstanz imprägniert.

Die 5-Oxa-prostaglandin-Analoga der -ß'ormeln XXI bis LXII werden durch die nachstehend beschriebenen Reaktionen erhalten:

Schema A zeigt die Iteaktionsstufen ausgehend vom Jodlacton der ii'ormel LXIII¹ unter -Bildung des Lactols der -ß'ormel LXXII, während aus Schema B die Urnwandlung des allgemeineren Lactons der formel LXXIII zur 5-UXa-PGi¹-Verbindung LIiXVI ersichtlich wird.

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ο c he ma

CfH

ι /

CH₂OCH₃

LXiI i

LXIV

Ψ

H₂OCH₃

R₁₂O

H₂OH

LXV LXV!

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Schema A (ü'orts.)

HO

LXVII LXVIII LXIX LXX

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j enema A (ü'orts.)

LXXi

LXX! I

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Schema- 3

LXXIII

Hq

. ^CH₂CH₂OH

II Q₃

Rs R₄ R₃

I Il

XH₂CH₂-O-C-C-C-COOCH₃

ι ι ι

.H H H R₂

^c=c\ H C-Ri4

Il Q₃

LXXIV lixxv

HO

HO

R5 R4 R₃ ^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOCH₃

H H H R₂ H C-R₁₄

Q₂

LXXVI

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In dchema A besitzen Rg und K^ die obige -Bedeutung, d.h. lig und R„, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder .Fluor unter der Maßgabe, daw Kq nur iTluor sein kann, wenn iL Wasserstoff oder JJ¹Iuor bedeutet. H . bezeichnet

(1) Ra (2)

-C-CgH₂Q-CH₃ od..

Rs

worin C Ιί.ρ_σ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen - und der endständigen Methylgruppe, I einen Alkylrest

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁ , mit R = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und s die Zahl Ü, 1, 2 oder 3 bedeuten , unter der Maßgabe, daia nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind. Z bezeichnet ein Oxa-Sauerstoffatom oder einen Rest G .Ii,, ■, der aus einer Yalenzbindung oder einem Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen besteht, welcher durch ü, 1 oder 2 tfluoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoff atome zwischen -GRgRq- ^tinci aufweist. R „ bedeutet ^)

worin R₁^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest mit 7 bis 1o Kohlenstoffatomen oder eine liitrogruppe ist und d eine Zahl von O bis 5 ausmacht, unter der Maßgabe, daß nicht aehr als 2 Reste H _q von Alkyl verschieden sind und daia die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in den Resten It _q 1o nicht überschreitet;

Q ^S

worin R« ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

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worin R_iq und d die obige Bedeutung besitzen, oder (4) Acetyl, jüie Verwendung des Acetyl- oder p-Phenylbenzoylrests ist bekannt, vgl. Corey et al., J.Am.Chem.Üoc. 93, 1491 (1971).

Ferner bezeichnet in Schema A R..,. eine blockierende Gruppe, die den Wasserstoff der Hydroxylgruppe ersetzt und die durch die bei den jeweiligen Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht in dem Ma i3 wie die Hydroxylgruppe angegriffen wird oder mit ihnen reagiert; diese Gruppe ist in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte wieder durch Wasserstoff ersetzbar. Zahlreiche blockierende Gruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte 'ietrahydropyranylreste (vgl. üorey, Proceedings of the Robert A. welch .Foundation Conferences on Chemical Research. XII, Organic Synthesis, 3. 51-79 (1969) )· Als geeignet erwiesen sich folgende blockierende Gruppen: (a) Tetrahydropyranyl; (b) i'etrahydrofuranyl; (c) Gruppen, der ^x'ormel

• . H -

R₂₁-O-C C-Ra *

I I j R₂₂ Ra3

worin Rp₁ einen Alkylrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, Oycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R_?p und Rp^» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten

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Phenjflrest, oder .gemeinsam -(CH₂)a- oder -(CHp) b-0-(CH₂) c-

mit a=3, 4 od. 5, b = 1, 2 od. 3, und c = 1, 2 od. 3,

unter der ka^gabe, daß b + c = 2, 3 od. 4, und R₂. Vifasserstoff oder Phenyl darstellen.

In Schema A bedeutet ferner Qp H OH od. H OH und

H ^R₁ ^ od. H ^iv ^wor>in. R₁, eine blockierende Gruppe gemäii obiger Bedeutung ist; ^ bezeichnet die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in ⁰^- oder ß-Konfiguration.

Das Jodlacton der Formel LXIII ist bekannt, siehe z.B. E.J. Corey et al., tf.Am.Chem.Soc. 91, 5675 (1969) und 92, 397 (197o). Es ist in racemischer oder optisch aktiver form zugänglich. Zur Herstellung racemischer Produkte v/ird die racemische form verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Produkte mit gleicher Konfiguration wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine wird die linksdrehende form (-) verwendet.

Zur Herstellung der Verbindung LXIV unter Ersatz des Wasserstoffs der Hydroxylgruppe in 4-Stellung durch den ACjlrest Rp werden bekannte Methoden angewandt. So wird beispielsweise eine aromatische Säure der formel R.|pOH, worin R₁ ρ die obige Bedeutung besitzt, etwa Benzoesäure, mit der Verbindung LXIII in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der formel (r₁₂)₂0, z.Bo Benzoesäureanhydrid.

Vorzugsweise wird jedoch ein Acylhalogenid, z-.B. R „Cl, etwa Benzoylchlorid, mit der Verbindung LXIII in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-abfangenden Mittels, z.B. eines tertiären Acins wie Pyridin, Triäthylamin oder dgl., umgesetzt. Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen

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erfolgen, die an sich bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen, z.B. 2o bis 6o°ü, angewandt, wobei die .Reaktionsteilnehmer in einem- flüssigen Medium, z.B. überschüssigem Pyridin, oder einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Berührung gebracht werden. Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß eingesetzt.]~Für beiapielsweise folgende Heste &..„ sind entsprechende Heagentien als Säuren (R₁₂OH), Anhydride ((R^₂)J)) oder Acylchloride (R₁₂Cl) vorhanden: Benzoyl; substituiertes Benzoyl, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4~)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-0tert.-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3>5-üimethylbenzoyl, 2— Isopropyltoluyl, 2,4,6-^rfrimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, d -Phenyl-,(2-, 3- oder 4-)i'oluyl, 2-, 3- oder 4-Phenethylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 3,5-) Dinitrobenzoyl, 4»5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenethylbenzoyl; mono-verestertes Phthaloyl wie

Isophthaloyl, wie

oder 'ferephthaloyl v/ie ο Q

7 XVc-O-C₄H₉.

(1- od. 2-)Naphth_*.oylj und substituiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 3-, 4-, 4-, 6- oder 7-)Methyl-1-naphthoyl, (2- od- 4-) Äthyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-i-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-inaphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl, S-Benzyl-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 3-)Fitro-1-naphthoyl, 4,5-Pi- nitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- od. 3-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- od. S-)Nitro-2-naphthoyl. üan kann somit .denzoylchlorid, 4-Nitrobenzoyl- ■ Chlorid, 3,5-I'initrobenzoylchlorid und dgl. einsetzen, d.h. R.gCl-Verbindungen mit entsprechendem k ₂~Rest.

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Ist das betreffende Acylchlorid nicht im Handel erhältlich, so Kann es in an sich bekannter «eise aus der entsprechenden iJäure und Phosphorpentachlorid dargestellt werden. Vorzugsweise sollte der Heaktionsteilriehmer aus H. (R₁„)„0 od. R.„Öl keine voluminösen, hindernden Substituenten, z.B. tertiäre Butylreste, an den beiden der Garbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatomen besitzen.

Die Verbindung der -formel LXV wird dann durch Bntjodierung von LXIV dargestellt unter Verwendung eines Reagenses, das weder mit dem Lactonring noch mit dem Rest OR₁₂ reagiert, z.B. mit Zinkstaub, Natriumhydrid, Hydrazin/ Palladium, Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platin oder dgl. Besonders bevorzugt wird QJributylzinnhydrid in Benzol bei etwa 25⁰Ci, mit 2, 2'-Azobis-.(2-methylpropionitril) als Initiator.

Die Verbindung der ü'ormel LiVI wird durch Ent methyl ie rung der Verbindung LXV mit einem Reagens erhalten, welches den Rest OR ρ nicht angreift, beispielsweise mit Bortribromid oder -trichlorid. i)ie Reaktion wird vorzugsweise in ein
führt.

in einem inerten Lösungsmittel bei etwa ΰ bis 5 C durchgeDie Verbindung LXVII wird durch Oxydation der Hydroxy— methylengruppe der Verbindung LXVI zur Carbonylgruppe erhalten, wobei eine Zerstörung des Lactonrings zu vermeiden ist. Geeignete Reagentien sind Dichromat/Schwefelsäure, Jones-Reagens, Bleitetraacetat und dgl. Besonders bevorzugt wird Uoilins-Reagens (Pyridin-CrO·,) bei etwa 0 bis 1o°ü.

Die Verbindung der ü'ormel LaVIII wird sodann durch V/ittig-Alkylierung der Verbindung LXVII erhalten, unter Verwendung des Natriumderivats eines geeigneten x)imethyl-2-oxo-alkyl-

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O Ü H₈ .,Hq ti ti ι^·' y phosphonats der i'Ormel (CH-üjp-P-CH^-G-C-R.,.., worin Rg, Rp und R₁₁ die obige Bedeutung besitzen. Das trans-Enon-Lacton wird steroespezifisc-h erhalten (vgl. D.H. Vv'adsworth et al., J.Org.Ohem. Bd. 3o, S. 6So (1965) ).

Die Verbindung der ü'ormel LXIX wird durch Reduktion von LXVIII als Gemisch der />'- und ß-Hydroxy/isomeren erhalten. Zu dieser Reduktion können beliebige bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen verwendet werden, die Ester- oder Säuregruppen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium-(tritert.-butoxy)aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natrium-trimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, und, falls die Reduktion einer Kohlenstoff—Kohlenstoff-Doppelbindung kein Problem ist, die -borane wie z.B./lur Herstellung von Prostalgandinen natürlicher Koniiguration wird die'^-ii'orm der Verbindung LXIX vom ß-Isomeren durch öilikagelchromatographie in an sich bekannter Weise abgesondert.

Die Verbindung "LXX wird dann durch Deacylierung der Verbindung LXIX mit einem ülkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcar- ' bonat in Methanol bei etwa 25⁰O, erhalten. -

Das Lacton LXXI"wird hergestellt, indem man die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppe von Verbindung LXX durch eine blockierende Gruppe ersetzt. Besteht die blockierende Gruppe aus dem Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest, so wird das entsprechende Reagens, nämlich 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran in einem inerten Lösungsmittel wie kethylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-ioluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid eingesetzt. Das Reagens wird in geringem Überschuß, vorzugsweise in 1,o- bis 1,2-facher theoretischer kenge, angewandt und die Umsetzung erfolgt bei etwa 2o bis 5o°C. /"Disiamylboran (Bis—3-methyl-2-butylboran).

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— /Ιβ —

Entspricht die blockierende gruppe der formel

^ -U-C(H^p)-^Ηίί23·^2 '' ^{s0 verwenc}*ei ⁿ'^{an als} entsprechendes Reagens einen Vinyläther, z.B. Isobutylvinylather oder einen Vinyläther der -Formel iLj -ü-C (R-P)=ORp^Ro4. worin &p , ^Koo> ^2~ί ^imc* ^Ά2ί ^^^{e ob}^-o^e Bedeutung besitzen, oder eine ungesättigte cyklische oder heterocyklische Verbindung, z.B. i-CyclohexfT^yl-methylather

oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran CH-,0

C.B. Eeese et al., J.Am. Chem.Soc. 39, 3366 (1967). Die

anderen

lieaktionsbedingungen sind bei den Vinyläthern und Ungesättigten ähnlich wie bei dem oben erwähnten Dihydropyran.

Das -ijactol der ^x|1orniel LXXII wird durch Reduktion des Lactons LXXI ohne Reduktion der Äthylenbindung hergestellt. Zu diesem Zweck verwendet man Diisobutylaluminiuinhydrid in bekannter Weise. Die reduktion wird vorzugsweise bei -6o bis -7o°0 durchgeführt.

.Bei den Umwandlungen LXIX —^ LXX » LXXI ^ LXXII

wird die Stereochemie der Seitenkette beibehalten. Beispielsv/eise ergibt eine 3O^ -Verbindung LXIX-ein 3oC -Produkt LXXII.

Über die Herstellung des Lactols LXXlI .mit speziellen Resten Ro, Rq, R₁₁ und R₁^ wurde von B.J. Corey et al. berichtet, zunächst am .Beispiel der raceinischen Form in J.Äm.Chem.öoc. 91» 5675 (1969) und später am Beispiel der optisch aktiven ü'orm in J.AE.Uhem.Soc. 92, 397 (i97o).

Schema B zeigt die erfindungsgemäiien neuen dtufen, mittels welcher das Lactol LaXIII in das 5-üxa-PGj?. LXXVI iiberführt v/irdo

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, Q₅ und

Im Schema B besitzen K₀, R,, R₁, R_, R₁,, Q, dieselbe Bedeutung wie in Schema A.

R₁. umfaßt die Reste -C-R₁, d.h. -G-C H^ und

• Rg Rg

, CD.

gemäß vorstehender Definition,

?8 A

ferner den Best -CH,

C=C

C₂H₅

Das als Zwischenprodukt auftretende Lactol LXXIII umfaßt sowohl das Lactol der Formel LXXII gemäß Schema A wie auch Lactole der Formel

HO₇

rs

R₁₃O

⁷ H

CXJ

,H

Zur Verbindung mit R₁, = Tetrahydropyranyl sei auf Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 93, 149o (1971) verwiesen. Die Herstellung ähnlicher Verbindungen der formel LXXIII erfolgt nach bekannten Methoden.

Der Alkohol LXXIV wird durch Reduktion des Lactols LXXIII erhalten, beispielsweise mit methanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Ferner kann der Alkohol LXXIV, nach einer bevorzugten Arbeitsweise, auch durch einstufige Reduktion eines Lactons der Formel LXXI erhalten werden, bei-

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spielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutyl— aluminiumhydrid bei 0 bis 35°C.

Zur Herstellung der Verbindung LXXV wird eine Williamson-Synthese angewandt. Beispielsweise wird der Alkohol LXXIV mit einem Halogenbutyrat oder entsprechendem Halogenester der -ö'ormel

?5	*4	73
Hal-C—	—C—	-C-COOCH
I
H	H	R~

Br-C-	—C
H	H

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R„, R,, R und Rjdie obige Bedeutung besitzen, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, iriphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat. Perner kann man auch, was bevorzugt wird, ein ortho-4-Brombutyrat der -Formel R^ R. R-,

C-C(OR₀,-), R₂

worin R₂₀ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und R₂, R^, R, und R₁- die obige Bedeutung besitzen, verwenden. Diese Reagentien sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise aus dem entsprechenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend erläutert. Die Kondensation wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt. Sie verläuft glatt bei -2o bis 5o C, wird aus Gründen der Zweckmäßigkeit jedoch vorzugsweise bei etwa 25°C durchgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung LXXV nach bekannten Methoden gewonnen, z.B· durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.

Die 5-0xa-PG^ -Verbindung LXXVI wird aus dem Zwischenprodukt LXXV durch Hydrolyse der blockierenden Gruppen, z.JB. in. verdünnter Essigsäure, wässriger Zitronensäure, oder

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" — 51 —

wässriger Phosphorsäure/Tetrahydrofuran erhalten.

Schema C zeigt die Umwandlung der Zwischenprodukte LXXV gemäß Schema B zu PGE-artigen Produkten LXXVII oder PGi¹^- und PGF₀/ -artigen Produkten LXXVIII und LXXIX. In Schema C besitzen R₂* ^ß3> ^4» ^R5> ^13» ^Ki4' ^2 ^und ^3 ^d*^{e ol3:i}-g^e Bedeutung, IL stellt Was s erst off, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Ohloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest dar. Die Stufen, durch welche die Verbindung LXXV in LXXVII überführt wird, hängt davon ab, ob R₁ Methyl oder ein anderer Rest oder Wasserstoff ist. Ist R. eine Methylgruppe, so wird einfach die C-9-Stellung oxydiert und dann die Schutzgruppe durch Wasserstoff ersetzt.

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Schema G

Rs R₄ R₃

IM

.CH₂CH₂-O-C-C-C-COOCH₃

i I I _H H H R₂

LXXV

Ri₃O⁷

mehrere-Stufen

R₅ R₄ R₃

^u /CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

III

Λ,

HO

HO

HO

Rs R₄ H3

/CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

I I I •Η H H R₂

Y R

LXXV!I

LXXVlIl

HO \

HO

Rs R, JU, ^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H H R₂ C=C
H⁷ \-Ri4

LXXIX

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Zu diesem Zweck geeignete Oxydationsmittel sind bekannt. Ein brauchbares Reagens ist Jones-Reagens, d.h. angesäuerte Chromsäure, vgl. J.Chem.Soc. 39 (1946). Man verwendet einen geringen Überschuß über die zur Oxydation der sekundären Hydroxylgruppen am C-9 erforderlichen Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, Reaktionstemperaturen mindestens so tief wie etwa 0⁰G sollten verwendet werden. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und -5o°C. Ein besonders vorteilhaftes Reagens ist Collins-Reagens, d.h. Chromtrioxid in Pyridin, vgl. J.G. Cdlins et al., Tetrahedron Lett., 3363 (1963). In diesem Fall, eignet sich Methylenchlorid als Verdünnungsmittel. Reaktionstemperatüren unterhalb 3o C sollten verwendet werden. Bevorzugte Temperaturen liegen zwischen 0 und +3o C. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 2o Minuten beendet.

Beispiele anderer geeigneter Oxydationsmittel sind Silbercarbonat auf Gelite (Chem. Commun. 11o2 (1969) ), Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (siehe J.Am.Chem.Soc. 75, 422 (1953) und Tetrahedron, 18, 1351 (1962) ), t-Butylchromat in Pyridin (siehe Biochem. J., 84, 195 (1962) ), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und -uimethylsulfoxid (J.Am.Chem.Soc. 89, 55o5 (1967) ) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (J.Am;Chem.Soc. 87, 5661 (1965) ).

Die 5-Oxa-PGE-Verbindung der Formel IXXVII wird dann durch Hydrolyse der Schutzgruppe, z.B. in verdünnter Essigsäure, erhalten.

Ist R₁ im angestrehten Produkt LXXVII Wasserstoff oder ein von der Methylgruppe verschiedener Rest, so/ wird das Zwischenprodukt LXXV unter alkalischen Bedingungen in üblicher Weise hydrolysiert oder verseift und in Form der freien Säure isoliert. Dieses Säure-Zwischenprodukt wird

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entweder der obigen Oxydation und Hydrolyse unterworfen unter Bildung von LXXVII in Säureform (R.. = Wasserstoff), oder es wird in den gewünschten Ester überführt, beispielsweise mit einem Diazoalkan oder nach einer anderen vorliegend beschriebenen Methode, worauf Oxydation und Hydrolyse unter Bildung des Produkts LXXVII erfolgt.

Die PG-i'ß-artigen Produkte werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden PGEp-artigen Verbindungen LXXVII dargestellt. Bei der gleichen Reaktion werden auch die PG-F^- Verbindungen LXXIX gebildet. Z.B. erhält man durch Carbonylreduktion von 5-Oxa-PGE.. ein Gemisch aus 5-Oxa-PGI¹..^und 5-Oxa-PGF^.

Die Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden zur Reduktion von Carbonylgruppen bekannter Prostansäurederivate, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi 19, 563 (1963), Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962) und GB-PS 1 o97 533· Man kann beliebige Reduktionsmittel verwenden, die weder mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen noch mit Estergruppen reagieren. Bevorzugte Reagentien sind Lithium(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid und die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Gemische aus es- und ß-Hydroxy-Reduktionsprodukten werden nach an sich bekannten Methoden zur Zerlegung analoger Paare von isomeren Prostansäurederivaten getrennt, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit., Granstrom et al., J.Biol.Chem. 24o, 457 (1965) und Green et al., J. Lipid Research. 5, 117 (1964). Besonders bevorzugte Trennverfahren sind die Säulenchromatographie, Verteilungschromatographie mit normaler sowie Umkehrphase, die präparative Dünnschichtenchromatographie und die Gegenstromverteilung.

Schema D zeigt die Umwandlung des Lactons LXXX in die

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5-Oxa-i5-alkjTläther-PGF-Produkte LXXXIII. In Schema D

besitzen R₂» R-*» Hp Rc» ^3» ^14» ' angegebene Bedeutung. Q- bezeichnet

besitzen R₂» R-z» E/» H^, ^3» -^i4» ^2 ^{unä die ol3eri}

H OR oder H

worin R₁₇ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Ausgangsmaterialien sind über die Stufen von Schema A herstellbar oder durch bekannten Methoden zugänglich-

AO 98 50 / 1 131

Schema D

R13O

14

14

Q-4 mehrere Stu-fen

₅ R₄ R₃

,CH₂CHg-O-C-C-C-COOR₁ H H H R₂

LXXX

LXXXf

LXXXJI

C-C.
^N

LXXXUl

HO

C-R

Il Q₄

409850/1

Die Verbindung der l'Ormel LXXXI wird durch Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe der Verbindung LXXX, bei welcher die Hydroxylgruppe durch den Rest ÖR.„ ersetzt wird, hergestellt. Zu diesem Zweck können Diazoalkane verwendet werden, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid-ätherat, Aluminiumchlorid oder Fluoborsäure. Ist R₁₇ eine Methylgruppe, so arbeitet man mit Diazomethan, vgl. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley arid Sons, Inc., N.Y. (1967), S. 191. Andere -OR₁„-Gruppen werden unter Verwendung des entsprechenden Diazoalkans gebildet. Mit Diazoäthan und Diazobutan beispielsweise erhält man die Reste -OGpHc und -OC.Hq. Die Umsetzung erfolgt, indem man eine Lösung des Diazoalkans in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Äthyläther, mit der Verbindung LXXX vermischt. Im allgemeinen läuft die -tteaktion bei etwa 25°G ab. Diazoalkane sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., N.Y. Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. So erhält man mit Methanol und Bortrifluorid-ätherat den Methyläther. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 25⁰C, sie wird zweckmäßig dünnschichtenchromatographisch verfolgt.

Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe besteht in der Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, in Gegenwart eines Metalloxids oder -hydroxide, z.B. Bariumoxid, Silberoxid oder Bariumhydroxid. Ein inertes Lösungsmittel kann nützlich sein, beispielsweise Benzol oder JÜimethylformamid. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise miteinander verrührt und bei Temperaturen zwischen 25 und 75⁰G gehalten.

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Bei einem weiteren Verfahren wird zunächst die Hydroxylgruppe zur Mesyloxygruppe (d.h. Methansulfonatgruppe) oder Tosyloxygruppe (d.h. Toluolsulfonatgruppe) umgewandelt, welch letztere dann durch Umsetzung mit einem Metallalkoxid, z.B. Kalium-tert.-butylat in den Rest -OR₁₇ umgewandelt wird. Das Mesylat oder Tosylat wird durch Umsetzung des Zwischenprodukts LXXX mit MethansulfοnylChlorid oder Toluolsulfonylchlorid in Pyridin dargestellt. Dann vermischt man das Mesylat oder Tosylat mit dem entsprechenden Kalium- oder Natriumalkoxid in Pyridin, wobei die Reaktion bei etwa 25°C glatt verläuft. Eine äquivalente Menge Alkoxid, bezogen auf das Mesylat, wird zur Vermeidung von Nebenreaktionen bevorzugt. Auf diese "Weise erhält man das Zwischenprodukt LXXXI, bei welchem R₁₇ einen normalen, sekundären oder tertiären Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt. Die Methode eignet sich insbesondere zur Substitution des Wasserstoffs durch tertiäre Alkylreste, beispielsweise tert.-Butyl oder tert.-Pentyl.

Die Verbindung LXXXII wird dann in konventioneller Weise erhalten, beispielsweise durch Reduktion bei niedriger Temperatur mit Diisobutylaluminiumhydrid, wie in Verbindung mit Schema A geschildert. Das 5-Oxa-iij-alkylätb.er-PGrJ?^ — Produkt wird aus LXXXI oder LXXXII durch die gleichen Reaktionen erhalten, die anhand des Schemas B diskutiert wurden.

Schema E zeigt die Umwandlung des Lactons LXVIII in das ^actol LXXXVII, welches zur Herstellung von 5-Oxa-15-alkyl-PG-Produkten geeignet ist. In Schema E besitzen Rg, Rg, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und Ό die in Verbindung mit Schema A angegebene Bedeutung. Q₁- bezeichnet >^x '''\

R₁₆ OH oder R₁₆ OH

worin R₁g einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Q,- bezeichnet

R₁₆ OR₁₃ oder R₁/ worin R₁^ und R₁ g die obige .Bedeutung besitzen.

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Schema E

LXVI I I LXXX j V

LXXXV

LXXXVJ LXXXVl I

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- ■ - - 6ο -

Bezüglich des Ausgangsinaterials LXYIII sei auf Schema A verwiesen. Das Zwischenprodukt LXXXIV wird erhalten, indem man die seitenkettenständige Oxogruppe in konventioneller Grignard-Reaktion unter Verv/endung einer Verbindung It₁X-MgHaI durch Qf- ersetzt. Dann wird die Acylgruppe R₁ „ hydrolytisch entfernt und die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppe werden durch blockierende Gruppen R₁^ nach der Vorschrift von Schema A ersetzt. Schließlich wird das -kactol LXXXVII durch Reduktion des Lactons LXXXVI, wie in Verbindung mit Schemata A und D diskutiert, erhalten.

Die 15-Alkylderivate gemäß vorliegender Erfindung werden aus dem Laeton LXXXVI mit oder ohne Isolierung des Lactols LXXXVII nach den Verfahren von Schema B hergestellt. Die 15-R- und 15-S-Isomeren werden in konventioneller Weise getrennt, beispielsweise durch Silikagelchromatographie, die entweder in der Stufe des Lactols oder der Stufe des Endprodukts durchgeführt werden kann.

Schema !P zeigt ein bequemes Verfahren zur Herstellung der 5-Oxa-15-alkyl-Produkte aus den entsprechenden 5-Oxa-PGF-Verbindungen, die durch -formel LXXXVIII dargestellt werden.

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Schema F
Rs Ps4 Rs

ι ι ι

HO₁ ^CH₂CH₂-Q-C-C-C-COOR₁

il H R₂ LXXXVIM

HO

/ H' 'C-R

14

Q₂

M/ (Oxidation)

HO

HO' Rs R₄.R₃

■ I I
^JCH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H H R₂ LXXXIX

CL

(G)₃-Si-O'

c=c<; R₅ R4 R₃ -C-C-C-COOR₁₅

III - . xc

H H R₂

ir^Ri4

R₅ R₄ Rs 'CHp-O-C— C—■ C-

"III

,H H H R₂

und Hydrolyse<)

XCI

HO

/^C=C\

R ie OH

Rs R^ R₃

¹ I i s CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H H R₂

HO

1 H' Riβ OH
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In Schema F besitzen R., R„, R,, R,, R₁-, R-,4» ^R-|6* ^p ^und

/w die oben angegebene Bedeutung. G bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. R₁₅ besitzt die gleiche Bedeutung wie R. oder stellt einen Silylrest der -B'ormel -Si-(G).,, dar, worin G obige Bedeutung besitzt. Die verschiedenen G-Substituenten eines Rests -Si(G), können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann -Si(G), ein i'rimethylsilyl-, Dimethyl(t-butyl)-silyl-, Dimethylphenvlsilyl- oder Methylphenylbenzylsilylrest sein. Beispiele für -a-lkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenethyl-,o(-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, oi-Naphthylmethyl-, und 2-(ii-Naphthyl)äthylrest . Beispiele für durch 1 oder 2 Pluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-JFluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und der 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Das geschilderte Verfahren ist bekannt zur Herstellung von 15-Alkyl-prostaglandinen, siehe ZA-PS 2482/1972 oder BB-PS 7 66 682, Derwent Nr. 72io9S.

Die Säuren und Ester der Formel LXXXVIII, die nach den Verfahren der Schemata B und C herstellbar sind, werden durch Oxydation mit Reagentien wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid (vgl. dieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John vViley & Sons, Inc., New York, N.Y., S. 215, 637 und 731) in die entsprechenden 15-Oxosäuren und -ester der Formel LXXXIX überführt.

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Das Zwischenprodukt LXXXIX wird dann in an sich bekannter Weise in ein Silylderivat der .Formel XC umgewandelt, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Hockford, Illinois (196S). Beide Hydroxylgruppen der Verbindung LXXXIX werden dabei in -0-Si-(G),,-Reste umgewandelt, wobei man zu diesem Zweck ausreichende Mengen des Silylierungsmittels einsetzt. Ist R₁" im Zwischenprodukt der Formel LXXXIX Wasserstoff, so wird die entsprechende Carboxylgruppe gewöhnlich in einen Rest -GOO-Si-(G)- überführt, wobei zusätzliches Silylierungsmittel für diesen Zweck erforderlich ist. Diese letztgenannte Umwandlung wird durch überschüssiges Silylierungsmittel und längere Behandlungszeiten begünstigt. Ist R₁ in formel LXXXIX ein Alkylrest, so besteht auch R₁₅ in Formel XC aus einem Alkylrest. Die für obige Umwandlungen erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Metuoden hergestellt werden, siehe z.B. Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N-.Y. (1949).

Das Silylderivat der Formel XC wird in die Verbindungen XCI und XCII überführt, indem man zunächst die Silylverbindung mit einem Grignard-Reagens der Formel R₁ ,-MgHaI worin R₁g einen Methyl- oder Äthylrest und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten, umsetzt. Vorzugsweise besteht das Halogen der Grignard-Verbindung aus Brom. Die Umsetzung wird in der für Grignard-Reaktionen üblichen Weise durchgeführt unter Verwendung von Diäthyläther als Lösungsmittel und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes. Der resultierende Disilyl- oder TrisiLyl-tert.-alkohol wird dann mit Wasser hydrolysiert, um die Silylgruppen zu entfernen. Für diesen Zweck empfiehlt sich die Verwendung eines Gemische aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie z.B. Äthanol. Die Hydrolyse ist gewöhnlich in

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2 bis 6 Stunden bei 25°C beendet und wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Das durch Grignard-Reaktion und Hydrolyse erhaltene Gemisch aus 15—S— und 15-R-Isomeren wird in an sich, bekannter Weise zur Zerlegung von Gemischen von Prostansäurederxvaten getrennt, beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Silikagel. In einigen Fällen lassen sich die niederen Alkylester, insbesondere die Methylester eio.es Paares der 15-S- und 15-R-Isomeren leichter als die entsprechenden Säuren durch Silikagelchromatographie trennen. In diesen Fällen empfiehlt sich die Veresterung des Säuregemischs gemäß nachstehender Beschreibung, mit anschließender Trennung der beiden Ester, die dann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verseift werden können.

Schema G zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der 5-0xa-15-alkyl-PGP-Verbindungen als 15-Alkyläther.

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Schema G-

Rs R₄ R3 -r.-(

^H0^ XH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H H R₂ LXXXVIH

HO

' H

HO'

Rs R4. R₃

«II

^H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H H R₂ - LXXXIX C=C⁷

R5 R₄ R₃

^CH₂-CH₂-O-C-C-C-COOR₁

H H Rp XCV

R₅ R₄. R3

^CH₂-CH₂-O-C-C-C-COOR₁

III

H H R₂

XCVl

R₅ R₄ R₃

^H₂-CH₂-O-C-C-C-COOR₁

ι I I

^Η H H R₂ XCVII

Ri₃O H

C-K₁₄

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In Schema G besitzen H₁, R₂, ^5» ^4.» -^5» ^13» ^14.» ^2* Qc- und <-j die oben angegebene Bedeutung. Q₇ bezeichnet

₁^ 17 |6 17' ^{woriri R}ig 17

obige Bedeutung besitzen, d.h. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die gleich oder verschieden sein können. Ausgangsmaterial LXXXVIII und Zwischenprodukt LXXXIX sind mit den entsprechenden Verbindungen gemäß Schema F identisch. Die Verbindung XCV wird erhalten, indem man die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen am C-9 und C~11 gemäß den Methoden von Schema A durch Schutzgruppen 13 ersetzt. Die Verbindung XGVI wird dann erhalten, indem man die C-I5r-Oxogruppe durch eine Grignard-Reaktion unter Verwendung von R ,-MgHaI durch Q^ ersetzt. Dann wird die Verbindung XGVII durch Alkylierung der C-15-Hydroxylgruppe nach den Methoden von Schema D erhalten , beispielsweise unter Verwendung von Diazoalkanen. Schließlich kann die Verbindung der ^'ormel XGVII durch Hydrolyse der R₁ .,-Schutzgruppen leicht in PGP-artige Produkte überführt werden. Die 15-R- und 15-S-Isomeren werden in konventioneller Weise getrennt, beispielsweise durch Silikagelchromatographie.

Schema H zeigt die Umwandlung der verschiedenen 5-0xa-PGE-Verbindungen der formel XGVIII in die entsprechenden" PGi¹-, PGA- und PGB-Verbindungen. In Schema H besitzen " R₁, Rp, R₅, R., R₅, R₁₄> Q₁ und ^ die vorstehend angegebene Bedeutung.

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Schema H

HO'

I I
XCH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

I I" I
β H H R₂

H C-Rj₄

Qi

XCVIl!

Base

R₅ R₄ Ra

^CH₂CH₂-O-C-C-C-COORi

ζ ^{H H R2}

Base

Carbonyl
reduKtion

Base

Rs FU R₃

H₂CH₂-O-C-C-C-COORi

111 H H H R₂

C=<

Il
Q₁

XClX

HO

R₅ R₄ R₃

CH₂CH₂-O-C-C-C-COORi III

HO

/ H

c=c(

H H R₂

Cl

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Die verschiedenen 5-0xa-PGJ?-Verbindungen der formel CI werden durch. Carbonylreduktion der PGE-Verbindungen nach den Methoden von Schema C erhalten.

Die 5-Oxa-PGA-Verbindungen der Formel XCIX werden durch saure Dehydratisierung der PGE-Verbindungen gebildet. Beispielsweise ergibt die saure Dehydratisierung von 5-0Xa-PGE₁ das 5-0Xa-PGA₁. Diese sauren Dehydratisierungen werden nach an sich bekannten Methoden zur Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, vgl. z.B. Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, S. 162-163 (1967); GB-PS 1 o97 533. Zu diesen Dehydratisierungen verwendet man vorzugsweise Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, können verwendet werden, insbesondere in Gegenwart eines Löslichkeiisvermittlers wie Tetrahydrofuran, doch können diese Reagentien partielle Hydrolyse eines vorliegenden Esters verursachen.

Die 5-Oxa-PGB-Verbindungen der Formel C werden durch basische Dehydratisierung der PGE-Verbindungen erhalten, oder indem man die PGA-Verbindungen der formel XCIX mit einer Base in Berührung bringt. Beispielsweise liefern sowohl 5-0xawie 5-0Xa-PGA₁ bei Behandlung mit einer Base das

PGB₁. Diese basischen Dehydratisierungen und Doppel- -bindungswanderungen werden analog wie ähnliche Reaktionen bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., J.Biol.Chem. 238, 3555 (1963). Man kann beliebige Basen verwenden, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 1o besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus Wasser und zur Ausbildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit V/asser mischbaren Alkanols. Die PGE- oder PGA-Verbindung wird in

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"diesem Reaktionsmedium gehalten, bis sich keine weitere
PGB-Verbindung bildet, wie aus der charakteristischen UV-Absorption nahe 278nm für die PGB-Verbindung ersichtlich.

Die Schemata I und J zeigen ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der 5-0xa-11-deoxy-PG.F-Analogen. In den Schemata I und J besitzen R₂, R₅, R₄, R₅, Rg, R_g, H₁₁, R₁₄, Q₂, Q

₅,

₄, R₅, Rg, R_g, H₁₁, R₁₄, Q₂, Q₃

und λ·' die in Verbindung mit den Schemata A und B angegebene Bedeutung·

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Schema I

CII

•CHO

α, ι

α H R₈ CIII

C=C^ I -

Il ο

Λ*

CIV

/H R₃ =C< I

C-C-R₁₁

IM

Q₂ R₉

CV

CVI

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Schema J

HQ

HO M4 R

Il

CVII

CVIII

13

M li H R_a C_1x

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Q₂

H H

■C-COOCH*

CX

Gemäß Schema I wird der Aldehyd der ^'ormel CII in das Lactol CVI überführt. Dann wird das Produkt CX durch die Verfahrensstufen des Schemas J gebildet. Das Ausgangsmaterial CII des Schema I ist in Racemform bekannt, siehe Corey et al., Tetrahedron Lett. No. 49, 4753 (1971) und Crabbe'et al., loc. ext. No. 2,115 (1972). Wird eine Verbindung der -B'ormel CIII hergestellt durch Umsetzung einer racemischen Verbindung CII mit einem racemischen Wittig-Reagens, so erhält man 2 Racematenpaare, die in bekannter Weise in Paare racemischer Verbindungen zerlegt werden können, z.B. durch Silikagelchromatographie. Setzt man eine racemische Verbindung der -ß'ormel CII mit einem optisch aktiven Isomeren des Wittig-Reagenses um, so erhält man 2 Diastereomere der formel CIII, die nach konventionellen Methoden getrennt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie .

Vorzugsweise wird die Verbindung CII in optisch aktiver Form verwendet, die zu einem 11-Deoxy-prostaglandin-Analogen natürlicher Konfiguration führt. Zu diesem Zweck verwendet man ein Verfahren zum Trennen eines racemischen Gemische einer Oxoverbindung der Formel

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und ihrer Spiegelbilder, das aus folgenden Stufen besteht:

(a) Umwandlung der Oxo-Verbindung durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Ephedrin in ein Gemisch der Oxazolidindiastereomeren;

(b) Abtrennung mindestens eines Oxazolidine-diastereomeren aus dem Gemisch;

(c) Hydrolyse des Oxazolidins zur freien optisch aktiven Oxoverbindung und

(d) Isolierung der optisch aktiven Oxoverbindung.

Bei Durchführung der Zerlegung des Ketons XCIII wird durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Ephedrin wie z.B. d- oder 1-Ephedrin oder d- oder 1-Pseudoephedrin das Oxazolidin zubereitet. Man arbeitet mit etwa äquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer in einem lösungsmittel wie Benzol, Isopropyläther oder Methylenchlorid. Die Reaktion verläuft innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von beispielsweise 1o bis 80⁰C glatt, obgleich in einigen Fällen zweckmäßig der Temperaturbereich von 2o bis 3o°C bevorzugt wird. Die Reaktion verläuft rasch innerhalb Minuten, anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, vorzugsweise im Vakuum. Das Produkt besteht aus den Diastereomeren der Keton-Ephedrin-Reaktionsprodukte, d.h. den Oxazolidinen. Mindestens eine's der Diastereomeren wird in bekannter Weise abgetrennt, z.B. durch Kristallisieren oder Uhromatographieren. Im vorliegenden Fall stellt die Kristallisierung die bevorzugte Methode dar. Vxiederholte Umkristallisierungen des so erhaltenen festen Oxa-

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zolidins aus einem geeigneten Lösungsmittel, d.h.
Isopropyläther, ergeben eines der Diasteroemeren in praktisch reiner Form. Das Oxazolidin wird dann in bekannter Weise unter Freisetzung des Keton3 hydrolysiert.

Die Mutterlauge des umkristallisierten Diastereomeren
enthält das optische Isomere mit entgegengesetzter Konfiguration. Ein bevorzugtes Verfahren zur Isolierung dieses zweiten Diastereomeren besteht jedoch darin, daß man das üxazolidin des racemischen Ketons mit ßphedrin entgegengesetzter Konfiguration zum erstverwendeten Ephedrin
benutzt und dann wie beschrieben umkristallisiert. Schließlich erhält man durch Hydrolyse und Isolierung das Keton XGIII von umgekehrter Konfiguration.

Jedes der optisch aktiven Ketone kann in einen Aldehyd der Formel

oder deren Spiegelbild überführt werden, wobei man die
Methoden von Corey et al., Tetrahedron Lett. No. 49, 4753 (1971) anwendet.

Wird das obige Trennverfahren auf ein Racemat angewandt, welches den Aldehyd CII enthält, so erhält man die optisch aktive -f'orm des Aldehyds CII, die zu den 11-Deoxyprostaglandin-Analogen natürlicher Konfiguration führt.

Gemäß Schema I wird die Verbindung CIII durch Wittig-Alkylierung von CII unter Verwendung des Natriumderivats des entsprechenden 2-üxoalkylphoaphonats erhalten. Das

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träns-Enon-lacton wird stereospezifisch gebildet, vgl. D.H. Yfedsworth et al., J.Org>Chem. 3o, 680 (1965). Zur Wittig-Reaktion werden bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel

Q β fa

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-C-R₁₁

verwendet, worin Rg, Rq und R. die obige Bedeutung besitzen. Die Phosphonate werden in bekannter Weise hergestellt, siehe Wadsworth et al., Corey et al., und Grabbe* et al.,-16c. cit. Zu diesem Zweck wie auch für die Zwecke von Schema A werden die Phosphonate zweckmäßig durch Kondensation des entsprechenden aliphatischen Esters mit Dimethyl-methylphosphonat in Gegenwart von η-Butyllithium hergestellt. Man verwendet Säuren der allgemeinen Formel R₁ .J-C(R₈Rg)-COOH in Form ihrer niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyl- oder Äthylester. Die Methylester werden aus den Säuren durch Umsetzung mit Diazomethan'hergestellt. Die aliphatischen Säuren verschiedener Kettenlängen, die gegebenenfalls im Rahmen von R₁₁ verzweigt sein können, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Unverzweigte aliphatisch^ Säuren sind die Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure und Undecansäure.

Zahlreiche verzweigte Säuren sind verfügbar, z.B. die 2-Methylpropionsäure, 2-Methylbuttersäure, 2-Äthylbuttersäure, 3-Methylbuttersäure, 2,2-Dimethylbuttersäure, 2-Äthyl-2-methylbuttersäure, 2,2-Diäthylbuttersäure, 2,3-Dimethylbuttersäure, 3,3-Dimethylbuttersäure, 2-Methylvaleriansäure, 2-Propylvaleriansäure, 3-Methylvaleriansäure, 2,2-Dimethylvaleriansäure, 3,3-Diäthylvaleriansäure, 2-Methyl-2-propylvaleriansäure, 2-Äthyl-3-methylvalerian-

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öäure, 2-Methylhexansäure, 2-Äthylhexansäure, 2-Butylhexansäure, 2,2-Dimethylhexansäure, 2,3-Dimethylhexansäure, 2-Butyl-2-methylhexansäure, 2-Methylheptansäure, 2-Propylheptansäure, 2-Butylheptansäure, 2,2-Diäthylheptansäure, 2-Methyl-2-propylheptansäure, 2-Äthyloctansäure, 2-Propyloctansäure, 3-Methyloctansäure, 2-Äthyl-2-methyloctansäure, 2-Äthylnonansäure, 2,2-Dimethylnonansäure und 2-Methyldecansäure. Y/eitere Säuren sind durch, bekannte Methoden zugänglich, beispielsweise durch Umsetzung eines verzweigten Alkylhalogenids mit Natriumcyanid unter Bildung des Nitrile und anschließende Hydrolyse zur Säure.

Die Verbindung der -^oraiel CIV wird bei Reduktion von CIII als Gemisch der d·- und ß-Isomeren erhalten. Zur Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für Ketogruppen, die Ester- oder Säuregruppen und Kohlenstoff—Kohlenstoff— Doppelbindungen nicht reduzieren, falls letzteres unerwünscht ist. Beispiele derartiger Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid, und, falls die Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kein Problem darstellt, die Borane wie z.Bi. Disiamylboran.

Zur Herstellung von PG-Verbindungen natürlicher Konfiguration wird die gewünschteoC (S)-IOrm der Verbindung CIV vom ß-Isomeren durch Silicagelchromatographie getrennt«

Das Zwischenprodukt der ^ormel CV, in welchem die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen durch eine Schutzgruppe R₁^ ersetzt sind, wird in bekannter »eise hergestellt, z.B. unter Verwendung von Dihydropyran, Dihydrofuran oder substituierten Vinyläthern, wie vorstehend beschrieben, Besonders bevorzugt wird als Rest R.,, der l'etrahydropyranyl- oder £ -Äthoxy)-äthylrest.

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Das Laetol CVI wird durch Reduktion des ^actons GV erhalten, beispielsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei -60 bis -7o°C.["Schema J zeigt die Stufen, durch welche das ^actol CVII in 5-Oxa-H-deoxy-PGP-Produkte überführt wird. Unter die Laetolformel .GVII fallen lactole der ^x'"omiel CVI gemäß Schema I sowie Lactole der ^x''ormel

HO O

ι
I

Das Laetol der ^x'Ormel XGIV wird aus dem Aldehyd GII durch Wittig-Reaktion unter Verwendung eines Phosphoniumsalzes, z.B. (C₆H₅)^PCH₂CH(OH)GH₂CH=GHC₂H₅ I~ hergestellt, vgl. Corey et al.,-J-Am-Ghem-Soc. £2 (1971), 149o.

Die Stufen von Schema J, durch welche das Laetol GVII in den Alkohol GVIII und dann in den Äther CIX und schließlich in das Produkt GX überführt wird, verwenden im allgemeinen die gleichen Reaktionen, wie sie anhand von Schema B beschrieben wurden. In jeder Stufe werden die Produkte in bekannter Weise isoliert, z.B. durch Silica-' gelchromatographie.

Optisch aktive Verbindungen werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten nach den Verfahren der Schemata A, B, G, D, E, Ff G, H, I und J gebildet. Bei Verwendung racemischer

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Zwischenprodukte in den Verfahren der Schemata A bis J werden racemische Produkte erhalten, die in racemischer .Form oder gegebenenfalls nach Trennung in die optisch aktiven Isomeren verwendet werden können.

Ist beispielsweise das Produkt der Formel XXI bis LXII eine freie Säure, so erfolgt die Zerlegung der racemischen Form in ä— und 1-Form, indem man die freie ^äure nach allgemein bekannten Verfahren mit einer optisch aktiven Base, z.B. Brucin oder Strychnin, umsetzt unter Bildung eines Gemischs der beiden Diastereomeren, die in allgemein bekannter Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, wobei die einzelnen Siastereoisomeren· Salze erhalten werden. Die optisch aktive Säure der ^xormel XXI bis LXII wird dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure regeneriert.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 5-Oxa—PGF-Verbindungen besteht in der stereoselektiven mikrobiologischen .Reduktion der racemischen 5-0xa-PGE-Verbindungen. Für diesen Zweck wird aktiv fermentierende Backhefe verwendet. Die PGE-Verbindung wird mit einem Gemisch aus Hefe, Zucker und Wasser 24 bis 48 Stunden bei etwa 25°C in Berührung gebracht. Dabei bildet sich durch Reduktion ein Gemisch aus der PGF₀^ -Verbindung und der enantiomeren PGi*„-Verbindung, die beispielsweise durch Silikagelchromatographie getrennt werden können. Einhergehend mit dieser Umwandlung werden Carboxylestergruppen durch Hydrolyse entfernt. Entsprechend erhält man aus einem dl-5-Oxa-PGE.j-methylester das 5-0Xa-PGF₁₀₁ natürlicher Konfiguration und das enantiomere 5-0Xa-PGF_1ß.

führen die Verfahren der Schemata ä bis J zu einem Ester, z.B. mit R₁ = Methyl, so können die freien Säuren in bekannter weise daraus erzeugt werden. Beispielsweise werden die 5-Oxa-PGFp-Analogen in einem wässrig-alkalischen Medium

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unter Bildung eines Alkalisalzes verseift, das dann beim Ansäuern die freie Säure ergibt. Ein bevorzugtes Verfahren für die 5-Oxa-PGEp-Analogen, das auch auf die 5-Oxa— PGi¹ ρ-Analogeη anwendbar ist, besteht in der enzymatischen Hydrolyse unter Verwendung einer Esterase, die aus der Koralle Plexaura homomalla (Esper) 1792 gewonnen wird. Plexaura, homomalla gehört zur Unterklasse Octocorallia, Ordnung Gorgonacea, Untergruppe Holaxonia, Familie Plexauridae, Art Plexaura, vgl. z.B. Bayer, "The Shallow-Water Octocorallia of the ViTest Indian Region", Martinus Nijhoff, !he Hague (1961). Kolonien dieser Plexaura homomalla wachsen reichlich auf Ozeanriffen in der Zone zwischen Ebbelinie und etwa 45 m liefe in den tropischen und subtropischen Regionen des westlichen Atlantiks, von Bermuda bis zu den Riffen von Brasilien, einschließlich der östlichen Küstenriffe von Florida, der Karabischen Insel- und Festlandsriffe und der Insel- und Festlandsriffe des Golfs von Mexiko. Die Kolonien sind buschartig oder kleinen Bäumen ähnlich und vom Fachmann leicht als Plexaura homomalla (Esper) 1792 identifizierbar. Es existieren 2 -formen, nämlich die ¹¹R"- und "S"-Form, siehe "W.P. Schneider et al., J.Am.Chem.Soc. <H (1972) 2122.

Das Esteraseenzym-präparat wird durch folgende Stufen erhalten: (1) Extraktion von Kolonien oder Koloniestückchen von Plexaura homomalla (Esper) 1792, Form R oder S, mit flüssigem Aceton während ausreichender Zeit, um im wesentlichen sämtliche löslichen Lipide zu entfernen, und (2) Isolierung des im Aceton unlöslichen Anteils, der das Esterasepräparat darstellt.

Die Kolonien von Plexaura homomalle werden entweder so verwendet, wie sie gee-ratet werden, oder in -ß'orm zerbrochener oder V-erkle inert er Stückchen. Es ist unerheblich, ob sie frisch aus ihrer natürlichen Umgebung, nach Einfrieren und

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Auftauen oder auch nach trocknung unter Normalbedingungen verwendet werden.

Die Extraktion mit Aceton kann chargenweise erfolgen, z.B. unter Rühren des Materials in einem Behälter oder unter Percolation, oder man kann kontinuierlich in an sich bekannter Vieise extrahieren. Wird unter Rühren extrahiert, so wird die Plexaura homomalla zweckmäßig zunächst in kleine Stückchen zerkleinert, beispielsweise mit einer ■ Gröaenabmessung von weniger als 3 mm, wobei man ein Pulver aus Stückchen von weniger als 3 mm Größe erhält. Der Kontakt mit Aceton wird solange fortgesetzt_; bis praktisch sämtliche löslichen Lipide entfernt sind. Gewöhnlich reicht eine Stunde aus, obgleich bei ganzen Kolonien auch längere Zeiten oder bei zerkleinerten Kolonien und wirksamer Extraktion auch kürzere Zeiten ausreichen können. Der Endpunkt kann durch Untersuchung des Acetons einfach bestimmt werden,z.B. indem man einengt und den Rückstand physikalisch untersucht. Die Extraktionstemperatur wird unterhalb 5o°C gehalten, um eine Denaturierung des Enzyms zu vermeiden, sie liegt vorzugsweise zwischen 2o und 3o G. Auch niedrigere Temperaturen können angewandt werden, jedoch verläuft die Extraktion dann langsamer. Die Extraktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, doch können auch höhere oder niedrigere Drucke angewandt werden, vorausgesetzt, daß das Aceton beim Kontakt mit Plexaura homomalla im flüssigen Zustand vorliegt.

Das in Aceton unlösliche Enzympräparat wird durch Dekantieren, .Filtrieren, Zentrifugieren oder dgl. vom Aceton getrennt. Eine geringe Menge an anhaftendem Aceton von beispielsweise 1o Gew.-fo des Präparats kann auf dem Produkt verbleiben, doch sollte diese Menge vorzugsweise auf weniger als 1$ gesenkt werden, beispielsweise durch Trocknen bei Normalbedingungen oder bei vermindertem Druck. Das Produkt kann dann

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ohne Zersetzung gelagert werden, vorzugsweise bei etwa —2o G,

Bei Verwendung des Esteraseenzym-präparats für die Zwecke vorliegender Erfindung wird der 5-Oxa-prostaglandinester mit einem Gemisch des Enzympräparats und Wasser in Berührung gebracht. Der Ester wird zweckmäßig als Lösung, beispielsweise in Äthanol oder Benzol, zur etwa 5o— bis loo-fachen Menge seines Gewichts an Wasser zugegeben. Das Enzympräparat wird in etwa der 1- bis 15-fachen Gewichts~ menge des Esters zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis der Ester hydrolysiert ist, im allgemeinen etwa 18 bis 24 Stunden bei 25°C. Auch Temperaturen von etwa 0 bis 5o°G können angewandt werden, doch werden Temperaturen um 25 G bevorzugt. Der Fortschritt der Hydrolyse kann leicht analytisch verfolgt werden, beispielsweise durch bekannte dünnschichtenchromatographische Methoden, vgl. z.B. Bamberg et al., J.Biol.Chem. 241 (1966) 257. Schließlich werden mehrere "Volumina Aceton zugesetzt und die löslichen

Worden
sauren Produkte_rüurcti filtration, Einengen und Extraktion isoliert.

Wie bereits beschrieben, führen die Verfahren der Schemata A bis J entweder zu Säuren (R₁ = Wasserstoff) oder zu Estern (R. = Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl). Erhält man eine Säure und wünscht jedoch einen Alkylester, so erfolgt die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise werden mit Diazomethan die Methylester erhalten. Analog erhält man mit Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure, die zweckmäßig im gleichen oder in einem

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anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt, vermischt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel· abgedunstet und der Ester v/ird nach konventionellen Methoden gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt der Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff sollte nicht langer als zur Erzielung der gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1o Minuten betragen, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlen— Wasserstoffe sind, bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Veresterung der Carboxylgruppe der Säuren besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das anschließend mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele geeigneter Jodide sind das Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isοbutyl"Jodid, tert.-■^utyljodid und dgl. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kalter verdünnter wässriger Ammoniaklösung löst, überschüssiges Ammoniljia bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Die Endprodukte der Formeln XXI bis LXII, die in den erfindungsgemäßen Verfahren in -^orm der freien Säure anfallen, können in pharmakologisch zulässige Salze überführt werden, indem man sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base, für die vorstehend Beispiele gegeben wurden, neutralisiert. Diese Umwandlungen können nach verschiedenen bekannten Verfahren erfolgen, die allgemein zur Herstellung von anorganischen, d.h. Metall- oder Ammoniumsalzen, Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen geeignet sind. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschäften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die Säure der Formel XXI bi's

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LXII in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge des entsprechenden Hydroxyds, Carbonate oder Bicarbonate enthält. Beispielsweise bildet sich bei Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdestillieren des V/assers oder bei Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines¹ niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls man diese ^x<'orm anstrebt. Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure XXI bis LXII in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niederer Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird der Lösung mindestens eine stöchiometrische Menge des entsprechenden Amins zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es im allgemeinen bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Einengen in fester -c'orm gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Verdunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sieh die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze mit quaternärem Ammoniumkation werden erhalten, indem man die Säure XXI bis LXII mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdunstet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Säuren oder Ester XXI bis LXII werden in niedere Alkanoate überführt, indem man die Hydroxyverbindungen XXI bis LXII mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, d.h. einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Beispielsweise erhält man mit Acetanhydrid die entsprechenden Acetate, mit Propion— säureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid

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werden entsprechende Hydroxyacylate gebildet.

Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das däureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder iriäthylamin, miteinander vermischt. Man arbeitet mit einem wesentlichen Überschuß an Anhydrid, vorzugsweise von etwa 1o bis etwa 1o ooolol Anhydrid/Mol Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel wie z.B. Dioxan kann zugesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man genügende Mengen des tertiären Amins, um die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure und allfällige freie Carboxylgruppen in der Hydroxylverbindung zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 1oo°C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25 C benötigt man Reaktionszeiten von 12 bis 24 Stunden.

Das carboxyacylierte Produkt wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird das überschüssige Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthylather extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Einengen gewonnen. Es kann in konventioneller V/eise gereinigt werden, zweckmäßig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

Auf diese Weise werden 5~0xa-PGE-Verbindungen der Formeln XXI-XXIII, XXXIX, XL, XLIII und XLIV in die Dialkanoate, 5-Oxa-H-deoxy-PGE-Verbindungen der *'ormeln XXIV-XXVI, XLI,XLII XLV und XLVI in die Monoalkanoate, 5-0xa-PGF-Verbindungen der Formeln XXVII-XXIX, XLVII, XLVIII, LI und LII in die

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Trialkanoate, S-Oxa-H-deoxy-PGtf-Verbindungen der Formeln XXX-XXXII, XLIX, L, LIII und LIV in die Dialkanoate, 5-Üxa-PGA-Verbindungen der ^ormeln XXXIII-XXXV und LV-LVIII und 5-Oxa-PGB-Verbindungen der Ärmeln XXXVI-XXXVIII und LIX-LXII in die Monoalkanoate überführt.

Unterwirft man ein PGE-artiges Mono- oder Dialkanoat einer Carbonylreduktion gemäß Schema H, so entsteht das entsprechende PGJT-Mono- oder Dialkanoat. Dieses Produkt kann als solches verwendet oder nach obigem Verfahren in ein Di- oder Trialkanoat überführt werden. Die zusätzliche Alkanoylöxygruppe kann mit den vor der Carbonylreduktion vorliegenden Alkanoyloxygruppen übereinstimmen oder von diesen verschieden sein.

In' den folgenden Beispielen wurden die IR-Absorptionsspektren mit einem Perkin-Elmer Modell 421 IR-Spektrophotometer ausgenommen. JTalls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die UV-Spektren wurden mit einem Gary Modell 15 Spektrophotometer aufgenommen. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-6o Sepktrophotometer in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem Atlas CH-4 Massenspektrometer mit Ϊ0-4-Quelle (Ionisationspannung 7o ev) aufgenommen.

Das Auffangen der chromatographischen Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront■den Boden der Kolonne erreicht hat. Das bei derDünnscliichtenchromatographi.e verwendete Lösungsmittelsystem A-9 besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/2,2,4-!Erimethylpentan/Wasser (9o:2o:5o:1oo) gemäß M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241 (1966) 257.

Unter "Skellysolve B" wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden. Die Silikagelchromatographie bestand aus dem

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Auffangen, der Fraktionen und der Vereinigung derjenigen Fraktionen, die gemäß Diinnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und. Verunreinigungen enthielten.

Präparat 1

Trimethyl-ortho-4-brombutyrat Br-GH₂CH₂CHp-C-

(Siehe S.M. McElvain et al., J.Am.Chemr Soc. 6>4, (1942) 1852). Ein Gemisch aus 74 g 4-Brombutyronitril, 21 ml Methanol und 25o ml Diäthyläther wird bei 0⁰C unter -führen im Verlauf von 3o Minuten mit 40 g Bromwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird noch 4 Stunden bei O⁰C gerührt, dann werden I00 ml Hexan zugegeben. Das ausgefällte Iminoesterhydrobromid wird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyläther/ Hexan (1:1) gewaschen. Das Iminoestersalz wird in 25o ml Diäthyläther mit 15o ml Methanol und 25 ml Methyl-orthoformiat behandelt, wobei bei etwa 25⁰C 24 Stunden gerührt wird. Dann wird das Gemisch auf etwa -Ιο C abgekühlt und die organische Lösung wird vom gebildeten Ammoniumbromid befreit und mit I00 ml des zum Yifaschen verwendeten Diäthyläthers vereinigt. Die Lösung wird sofort rasch mit einer eiskalten Lösung gewaschen, die aus 2o g Kaliumcarbonat und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung zubereitet worden war. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit 3 Tropfen Pyridin behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit 15o ml Benzol verdünnt und wieder eingeengt. Der Eückstand wird destilliert, dabei erhält man 66,0 g der i'itelverbindung, Kp_{0 5} = 6o-62°C, NMR-Peaks bei 3,35-3,64, 3,22, 2,o5-2,6 und'i,82-1,97 S.

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Nach der Vorschrift von Präparat 1 werden weitere substituierte ortho-4-Brombutyrate der Formel

RD D B tt& *\3

Dv- * f* * f* f*

"ι ι

H R₂

zubereitet, worin R₂, R^» ß. und R₁- die obige Bedeutung besitzen, d.h. R₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor und R_? Viasserstoff oder S¹IuOr sein kann, mit der Maßgabe, daß.R₂ nur dann Fluor ist, wenn R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet. R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr _sls einer der Reste R~, R. und Rf- ein Alkylrest sein kann. Das entsprechende Halogennitril wird in das Iminoester-hydrohalogenid und dann in den ortho-Ester überführt. Chlornitrile werden leicht in an sich bekannter Weise in Bromnitrile uingewandelt, beispielsweise durch Umsetzung mit lithiumbromid in Aceton.

Auf diese Weise werden folgende substituierten 4-Brombuttersäure-orthoester hergestellt:

CH₃ Br-CH₂-CH₂-CH-C(OCHs)₃

CH₃ Br-CH₂-CH-CH₂-C(OCHs)₃

CH₃
Br-CH-CH₂-CH₂-C(OCHs)₃

C₂Hs Br-CH₂-CH-CH₂-C(OCHs)₃

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C₂H₅
Br-CH-CH₂-CH₂-C(OCH₃);

Br-CH₂-CH₂-CHF-C(OCH₃) Br-CH₂-CH₂-CF₂-C(OCH₃)

Präparat 2

3cA-Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5C<-hydroxy-1 ci.-cyclopentanessigsäure-T-lacton (Pormel LXVII: R „ s Benzoyl) (s. Schema A).

Zu einem Gemisch aus 75 g linksdrehendem (-) 3o4-Hydroxy-5o"--hydroxy-4-jod-2ß-methoxy-methyl~icx-cyclopentanessigsäure-T-lacton LXIII (E.J. Corey et al., J. Am.Chem. Soc. .92 (197o) 297) in 135 ml trockenen Pyridins werden in Stickstoffatmosphäre 5o,4 ml Benzoylchlorid zugegeben, wobei derart gekühlt wird, daß eine Temperatur von etwa 2o bis 4o°C aufrecht erhalten wird. Dann wird noch 3o Minuten gerührt. Sodann werden etwa 25o ml Toluol zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 1 1 Äthylacetat gelöst, mit'io^iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird Über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, welches in einer Menge von 95 g anfällt. Durch Kristallisieren des Öls erhält man die entsprechende 3Oi-.Benzoyloxy-verbindung der -formel LXIY, Ji¹. S4-86°C;/~o(_7"_;D +7° (CHOl₃); ΙΕ-Absorption bei 1768, 1722, I6oo, 157o, 149o, 1275, 1265, 1i8o, 1125, Io9o, 1o6o, 1o3o und 71o cm""¹; NMH-Peaks bei 2,1-3,45, 3,3, 3,58, 4,33, 5,12, 5,51, 7,18-7,58, und 7,83-8,o5 &.

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_ QO

b) Das Jod wird wie folgt entfernt: Zu einer lösung von 60 g der obigen Benzoyloxyverbindung in 24o ml trockenen Benzols werden etwa 60 mg 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) zugesetzt. Bas Gemisch wird auf 15 0 abgekühlt und mit einer Lösung von 75 g '-Oributylzinnhydrid in 600 ml Äther unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß eine fortwährende Reaktion bei etwa 25 C aufrecht erhalten wird. Nach beendeter Umsetzung (gemäß Dünnschichtenchromatogramm) wird das Gemisch bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wird mit 600 ml Skellysolve B (Gemisch isomerer Hexane) unäoöoo ml Wasser vermischt und 3o Minuten gerührt. Die das Produkt enthaltende wässrige Phase wird abgetrennt und dann mit 45o ml Äthylacetat und soviel festem Natriumchlorid, daß die wässrige Phase gesättigt wird, vereinigt. Die Äthylacetat-Phase, die nun das Produkt enthält, wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 39 g der jodfreien Verbindung LXV in iorm eines Öls erhält. Eine analysenreine Probe liefert folgende Werte: Z~°i7D -99° (CHOl₃); IR-Absorption bei 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, II80, 1110, I070, Io55, 1oi5 und 715 cm""¹; NMR-Peaks bei 2,5-3, o, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,17-5,4, 7,1-7,5 und 7,8-8,o5£; Peaks im Massenspektrum bei 29o, 163, 105 und 77-

c) Die 2ß-Methoxymethylverbindung wird wie folgt in die Hydroxymethylverbindung LXVI überführt: Zu einer kalten (o,5°C) Lösung von 2o g des jodfreien Methoxymethyllactons in 32o ml Methylenchlorid wird unter ^Stickstoff eine Lösung von 24,3 ml Bortribromid in 32o ml Methylenchlorid unter kräftigem Rühren während 5o Minuten bei O bis 5°C zugetropft. Dann wird unter Kühlung noch 1 Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm) erfolgt vorsichtiger Zusatz einer Lösung von 78 g Natriumcarbonat-monohydrat in 2oo ml Wasser. Das Gemisch wird bei ü bis 5°0 1o bis 15

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- 9ο -

Minuten gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt, dann wird die Methylenchlorid-phase abgetrennt. Y/ässrige Methylenchlorid-extrakte der wässrigen Phase werden mit der Hauptlösung vereinigt. Die vereinigten Lösungen v/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die 2ß-Hydroxymethylverbindung LXVI in einer Menge von 18,1 g in Form eines Öls erhält. Die Analysenprobe schmilzt bei 116-118°C, C^J-q ~^8ο° (CHCl₃); IR-Absorption bei 3460, 1735, 1708, 1600, 158ο, 149o, 1325, 1315, 128o, 12o5, 1115, 1o9o, 1o7o, 1035, 1o25, 73o und 72o; NMR-Peaks bei 2,1-3,o, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 und 7,8-8,oS>.

d) Die Sitelverbindung wird wie folgt hergestellt; Zu einem Gemisch aus 250 ml Methylenchlorid und Collins-Reagens, hergestellt aus Chromtrioxid (1o,5 g) und 16,5 ml Pyridin, welches auf O⁰C abgekühlt ist, wird eine kalte Lösung von 5,o g der HydroxymethylverbinduQg gemäß Stufe c) in 5o ml Methylenchlorid unter Rühren zugegeben. Nach 7-minütigem weiterem -Kühren erhält man das obige Zwischenprodukt LXVII, das ohne Isolierung direkt v/eiterverwendet wird (siehe Präparat 3)·

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Jodlactons LXIII durch die racemische Verbindung entsprechend dieser -ß'ormel und ihrem Spiegelbild (siehe E.J. Gorey et al., J.Am.Chem.Soc. 91, (1969), 5675), so erhält man die racemische Verbindung LXVII. -

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Präparat 3

2ß-/~(3S)-3Z~(Tetrahydropyran-2-yl)oxj7-trans-1-octenyl7-5o<hydroxy-3Ci-_/A~(tetrahydropyran-2-yl)oxyy^r-1 ot. -eyclopentanacetaldehyd-7-lactol (Formel IXXII: Q₅ = H OTHP, K₈ und E_g = Wa
(s. Schema A).

₅ und E_g = Wasserstoff, E₁₁ = η-Butyl, E₁₅ = THP)

a) Die Verbindung LXVIII wird wie folgt dargestellt:. Zunächst wird eine Lösung des Anions von Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat hergestellt (E.J. Corey et al.," J.Am.Chem.Söc. 9o_ (1963), 3247)· 8,0 g des Phosphonats werden portionsweise im Verlauf von 2 bis 3 Minuten unter Kühren in Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch von Natriumhydrid (1,75 g, 5o$ig) in 25o ml trockenem Tetrahydrofuran, welches vorgängig auf 5 G abgekühlt worden war, zugegeben. Dann wird mindestens 1 Stunde bei etwa 25 C gerührt und das Gemisch auf O⁰O abgekühlt. Sodann wird eine benzolische Lösung des Aldehyds LXVII zugesetzt und · es wird noch 1 1./2 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann werden ca 3 ml Essigsäure zugetropft und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Eückstand wird in 400 ml Äthylacetat aufgenommen, mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5o ml Methylenchlorid gelöst und an 5oo g Silikagel durch Gradienteneluierung mit 25 bis 3o% Äthylacetat in Skellysolve B chromatographiert. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm (E„ = o,58 im A-IX System) von Ausgangsmaterial (R\p = 0,31) freien Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 4,0 g der Verbindung LXVIII in Form eines Öls erhalten werden. Das Öl ergibt Kristalle vom F. 63-65⁰G, C^-J-Q= -84° (CHCl₅); IK-Absorption bei 1775, 172o, I67o, 1630, I600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1o7o, 1o5o, 1o25, 98o und 715 cm"¹; NMK-Peaks bei o,7-1,9, 2,2-3,1, 4,9-5,45, 6,17, 6,71, 7,2-7,6 und 7,8-8,1 S; Peaks im Massenspektrum bei 37o, 314, 248, 192 und 177.

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b) Zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid, hergestellt aus 19g wasserfreiem Zinkchlorid und 4,3 g Natriumborhydrid in 12o ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan, welches unter Stickstoff 2o Stunden gerührt und dann auf -2o°C abgekühlt wird, werden 1o,5gdes Ketons LXVIII in 55 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird bei -2o°G 17 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und bis zur beendeten Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm) gerührt. Dann wird das Gemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt, worauf 3o ml Wasser zugetropft werden. Nach beendeter Hydrolyse wird das Gemisch mit 2oo ml Äthylacetat geschüttelt und die Phasen werden getrennt. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 11,6 g Produkt erhalten werden. Die C^- und ß-Isomeren werden chromatographisch an einer Silikagel-Säule durch Gradienteneluierung mit 35 bis 6ο?ί Äthylacetat in Skellysolve B getrennt. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das CX- oder ß-Isomer enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, dabei erhält man 5₅1 g des Produkts LXIX mit ^\

Q₂ = H ÖH

und 4,15 g des Produkts LXIX mit Q₂ = H' XH. Das LXIX-s* Produkt schmilzt bei 71-72⁰G, C^J-q ~⁶⁸° (UHCl₃); Iß_

Absorption bei 348o, 172o, 1600, 1585, 149o, 1315, 1275, 1175, 1115, 1o7o, 1o5o, 1o25, 97o und 715; NMR-Peaks bei 0,6-1,6, 1,9-3,0, 3,85-4,17, 4,85-5,35, 5,45-5,68, 7,2-7,55 und 7,8-8,o5& ; Peaks im Massenspektrum bei 3o1, 25o, und I05. Das LXIX-ß-Produkt schmilzt bei 77-78°C, C&J-^ -86° (CHGl₅). IR- und NMR-Spektren sind mit den Spektren den OC-Produkts im wesentlichen identisch.

c) Zu einer Lösung von 18 g der Benzoyloxy-oi-hydroxyoctenylverbindung LXIX in 21o ml Methanol werden unter Stickstoff 6,75 g Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch wird 1 Std.

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kräftig gerühirt. Dann werden etwa 21 ο ml Chloroform zugesetzt und das Gemisch wird filtriert. Das Piltrat wird bei vermindertem Druck auf etwa 5o ml eingeengt, dann mit Chloroform auf 23o ml aufgefüllt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1o,7 g eines Öls erhält. Das Öl wird mit Skellysolve B verrieben und dann zur Verbindung LXX eingeengt, bei welcher

Q₂ = H OH. Die Analysenprobe besitzt eine optische Drehung /öiJ-Q -7° (CHCl₅); IR-Absorption bei 339o, 1760, 1175, 1o85, 1o35, 97o und 9o5 cm"¹; NMR-Peaks bei 0,9, 1,o-1,7, 1,8-2,9, 3,8-4,2, 4,7-5,o und 5,4-5,6 £.

d) Sodann wird der Bis-üetrahydropyranyläther LXXI dargestellt. 1o,o g der Verbindung LXX werden mit 2o ml Dihydropyran in I2o ml Methylenchlorid in Gegenwart von o,12 g Pyridin-hydrochlorid behandelt. Nach etwa 2 1/2 Stunden wird das Gemisch filtriert, mit verdünnter wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung LXXI mit Q^ = ,/ \

H OTHP (s. Corey et al. loc cit.) erhält.

e) Zu einer Lösung des Lactons LXXI in 250 ml Toluol von -78⁰C werden unter führen 12,5 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 60 ml Toluol zugetropft. Dann wird noch eine Stunde bei -78⁰C gerührt, anschließend wird vorsichtig eine Lösung von 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser zugesetzt. Danach wird das Gemisch noch 1/2 Stunde bei etwa 25⁰C gerührt, mit Benzol verdünnt und filtriert. Das Mltrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 18 g der Titelverbindung LXXII erhält (siehe Corey et al., loc. cit.).

Wiederholt man die Verfahren der Stufen c, d und e, jedoch

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unter Verwendung der Benzoyloxy-ß-hydroxyoetenylverbindung LXIX aus Stufe b, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der l'Ormeln LXX, LXXI und LXXII mit

Q₂ = h OH und Q₃ = H^X OTHP.

Ferner erhält man nach den Verfahren von Präparat 3 bei Ersatz des üimethyl-2-oxo-heptylphosphonats durch verschiedene Phosphonate der Formel

0 0 R₈

-G~C-C_gH_2g

R₉

worin G H₉ einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR₀R_n- und der endständigen Methylgruppe, und Rg und R_q, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R_n nur dann Fluor ist, wenn Rg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, die entsprechenden optisch aktiven Ύ-Lactole LXXII und deren Racemate, wobei Q, y\

/V H OTH'P

oder H ΟΪΗΡ bedeutet. Diese Phosphonate werden nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise unter Verwendung der folgenden aliphatischen Ester der allgemeinen Formel O

R₁gOC-CHgHg-C H₂ -CH₅, worin

C Hp , Rg und Rq die obige Bedeutung besitzen und R _Q Methyl oder Äthyl darstellt:
Methyl-butyrat
Äthyl-2-methylbutyrat
Methyl-valerat
Methyl-2-äthylvalerat
Äthyl-3-methylhexanoat

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Methyl-2,3-diäthylhexanoat

Äthyl-4-äthylhexanoat

Methyl-heptanoat

Methyl -3-methylheptanoat .

Methyl-6-met!iylheptanoat

Äthyl-octanoat

Methyl-nonanoat

Methyl-3-propylnonanoat

Methyl-2-fluorbutyrat

Äthyl-2,2-difluorbutyrat

Methyl-2-fluor-3-me«hylbutyrat

Äthyl-2-fluorvalerat

Methyl-2,2-difluorhexanoat

Methyl-2-fluor-3-methylhexanoat

Äthyl-4-äthyl-2-fluorhexanoat

Methyl-2-fluorheptanoat

Met hyl-2-f luor-6-üiethylheptanoat

Methyl-2,2-difluor-3-methylheptanoat Äthyl-2-fluoroctanoat

Methyl-2,2-difluornonanoat und

Methyl-2-fluor-3-propylnonanoat.

Beispielsweise erhält man aus Methyl-heptanoat das Dimethyl-2-oxooctylphosphonat und dann das /~2ß-3(S) oder (R)-3-/""(Tetra hydropyran-2-yl) ox;g7-trans-1-nonenyl7-5 ⁰^ -hydroxy-3 °^-Z~(tetrahydropyran-2-yl)0x^7-1 ex -cyclopentanacetaldehyd- T-Iactoi' LXXII. Analog ergibt das Methyl-2,2-difluorhexanoat das Dimethyl-2-oxo-3»3-difluor-heptylphosphonat und dann das 2ß-/~3(S) od. (li)-3-/~(Tetrahydropyran-2-.yl)0x^-4,4-<3ifluor-trans-1-octenyl7~5 ^-hydroxy-3 Ok-^Z^-Ctetrahydropyran-2-yl)ox^-1 o( -cyclopentanacetaldehyd-T-lactol LXXlI.

Enthält das Phosphonat ein asymmetrischen Kohlenstoffatom, z.B. wenn die Methylengruppe zwischen der Carbonylgruppe und CH durch nur eine Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist, so liegt das Phosphonat in einer von 2 optisch aktiven

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Formen (+ oder -) oder als Racemat .vor. Ein optisch, aktives Phosphonat wird erhalten, wenn man vom optisch aktiven Isomeren der aliphatischen Säure ausgeht. Methoden zur. Trennung dieser Säuren sind bekannt, sie arbeiten beispie?-sweise mit der Bildung von Salzen mit einer optisch aktiven Base wie Brucin, worauf die resultierenden Diastereomeren getrennt und die Säuren regeneriert werden.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3 unter Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und jedes der optisch aktiven Phosphonate, die aus den vorstehenden aliphatischen Säureestern erhältlich sind, so erhält man das entsprechende optisch aktive Ύ-Lactol LXXII.

ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und der racemischei Phosphonate, die aus den obigen aliphatischen Säureestern erhältlich sind, - . . ein Paar Diastereomere, die sich in ihrer Sterotechemie am 4·· Kohlenstoffatom der alkylterminierten Seitenkette unterscheiden. Diese Diastereomeren werden in konventioneller Weise getrennt, z.B. durch Silikagel-Chromatographie.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 3 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und der optisch inaktiven Phosphonate aus obigen aliphatischen Säureestern, die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, d.h. bei denen Rq und R„ identisch sind, das entsprechende optisch aktive 7-Lactol LXXII. Ferner erhält man bei Ersatz des optisch aktiven Aldehyds LXVII durch den racemischen Aldehyd und Durchführung des Verfahrens von Präparat 3 mit obigen optisch aktiven Phosphonaten in jedem Fall ein Paar Diastereomere, die chromatographisch getrennt werden.

weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung des racemischen Aldehyds und der obigen

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racemischen Phosphonate in jedem .Fall 2 Paare von 3~ ϋχο-Racematen, die in bekannter Weise in Paare racemischer Verbindungen zerlegt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3 bei Verwendung des racemischen Aldehyds zusammen mit den vorstehenden optisch inaktiven Phosphonaten in jedem Fall ein racemisches Produkt der -Formel LXXII.

Präparat 4

2ß-/~(3S)-4-Methyl-3-^~(tetrahydropyran-2-ylJ_-oxv7-trans-'1-octenyl/-^⁰* -hydroxy-3 °<.-</""( tetrahydropyran-2-yl)ox^7i <*~. cyclopentanacetaldehyd-T-lactol (Formel LXXII: Q^ =

H OTHP, ßg = Methyl, R_g = Wasserstoff, K₁ = n-Butyl, H₁₅ = THP) (s. Schema A).

a) Zunächst wird racemisches Dimethyl-2-oxo-3-methylheptylphosphonat GH₅(UH₂),-CHCCH,KO^H^POCOCH₃)₂ dargestellt: 15p ml n-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 25,6 g Dimethyl-methylphosphonat in 475 ml Tetrahydrofuran (THi?) bei etwa -65⁰C zugegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 18,4 g racemischem Äthyl-2-methylhexanoat in 5o ml THF zugesetzt, dann wird 2 Stunden bei -7o°C gerührt. Sodann werden ΐ6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit etwa ml Methylenchlorid und etv/a 5o ml Wasser vermischt und geschüttelt, dann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergibt bei der Destillation 16,7 g des gewünschten Phosphats vom Kp₁ = 126-129°G .

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Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxoheptylphosphonats durch das vorstehende racemische Dimethyl-2-oxo-3-methyl-heptylphosphonat, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formeln LXVIII, LXIX, LXX, LXXI und LXXII, worin Rg Methyl und Rq Wasserstoff bedeuten (vgl. DOS 2217o44, Derwent Reference No. 71483T-B.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4, jedoch unter Ersatz des racemischen Äthyl-2-methylhexanoats durch die Äthylester der (+)- und (-)-Isomeren der 2-Methylhexansäure (s. P.A. Levene et al., J.Biol.Chem. 7o, 211 (1926) und 84, 571 (1929) ) so erhält man die entsprechenden optisch · aktiven (+) und (-) Phosphonate und dann die optisch aktiven Titelverbindungen. Das Phosphonat kann auch durch Umsetzung eines gemischten Anhydrids anstelle eines Esters hergestellt werden, vgl. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Bd. I, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967» S. 86.. So ergeben die ( + )- und (-)-Isomeren des CH₅(GH₂)₃-GH(CH₃)-G^-0-G-0-i-butyl mit Butyllithium und Dimethyl-methylphosphonat die entspr. (+)- und (-)-Phosphonate,

Ebenso erhält man nach dem Verfahren von. Präparat 4» jedoch unter Ersatz des Äthyl-2-methylhexanoats durch optisch aktives oder racemisches Äthyl~2-äth,/liiexanöat die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Phosphonate und daraus die entsprechenden Verbindungen der Formel LXXiI, worin R_Q Äthyl und R_q Wasserstoff bedeuten.

Präparat 5

•4,4-Dimethyl-3-₍/~( tetrahydropyran-2-yl)-oxv7^r-trans-1-octenyl7-5Ot -hydroxy-3c£ -₎/~(tetrahydropyran-2-yl)oxv7-io^.-cyclopentanacetaldehyd-V-lactol (Formel LXXII: Q-, = /X

⁰ H OTHP,

und Rg = Methyl, R₁ = η-Butyl, R₅ = THP)' (Schema A).

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a) Zunächst wird das Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylp!iosphonat . 0 0

0H₅(CHg)₃-C(CH₃)2-S-₂₅₂

hergestellt. 4oo ml n-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 73, 7 g Dimethyl-methylphosphonat in 1,3 1 Tetrahydrofuran bei etwa -66⁰C zugegeben. Zu dem Gemisch wird eine Lösung von 53 g Äthyl-2,2-dimethylhexanoat in 15o ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das resultierende Gemisch wird bei -7o C 2 Stunden gerührt. Dann werden 46 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid (etwa 1,2 1) und Wasser (etwa 15o ml) in Portionen vermischt und geschüttelt, dann werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergibt bei der Destillation 41,6 g des angestrebten PhosphonatSvom Kp^ = 117-12o°C.

b) Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonats durch obiges Dimethyl-2^oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formeln LXVIII, LXIX, LXX, LXXI und LXXII, worin R_Q und E_ Methyl bedeuten, siehe DOS 22i7o44, Derwent Reference No. 71483T-B.

Präparat 6

2ß~/~(3S)-3Z. (l^letrahydropyran-2-yl)oxv7-trans-1-cis-5-octadienyl7-5°^-hydroxy-3Oⁱv-/~(tetrahydropyran-2-yl)-oxv7- ic^-cyclopentanaeetaldehyd- 7-lactol ^.^ (Formel LXXIII gem. Schema B: Q₅ = H OTHP, R₁₃ =

THP, R₁₄ = -CH_{2 /} ^C2^H5 )*

_{2 /}.2

C=C

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(Vgl. E.J. Gorey et al., J.Am.Chem.Soc. £3» (1971), 149o) Eine Lösung des Hydroxy-(S)-(+)-phosphoniumsalzes der formel

(C₆Hs)₃PCH₂-C-CH₂ Br

_u/\ \
^H OH C=

(6,6 g) in 2o ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2 Äquivalenten Methyllithium, zunächst bei etwa -7o°C, dann etwa 3o Minuten bei —25 G, gerührt. Das Gemisch wird auf -78 G abgekühlt und mit einer Lösung von 2,5 g 2i3-Garboxaldehyd-3°^ -/~(tetrahydropyran-2-yl)-oxv/-5 οζ-hydroxy-1o( -cyclopentanessigsäure-T-lacton in 2o ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird bei etwa -78⁰C 5 Minuten und dann 3o Minuten bei 0⁰C gerührt. Das Produkt wird in Benzol extrahiert, die Benzollösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert, wobei man das Lacton erhält. Der Bis-tetrahydropyranyläther wird in konventioneller Weise mit Dihydropyran und Pyridin-hydrochlorid gebildet. Dieses Produkt ergibt durch Behandlung mit 2 Äquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -6o°G während. 2o Minuten nach anschließender Isolierung die Titelverbindung.

Präparat 7

2ii-/~(3S)-3-Methoxy-trans-1-octenyl7-5oi -hydroxy-30^ -{_ (tetrahydropyran-2-yl)oxv/-1 (X-cyclopentanacetaldehyd- y-lactol (i'ormel LXXXII: Q. = /\

⁴ H OGH₅, R₁₃ = THP, R₁₄ = n-Pentyl)

(s. Schema D).

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Ein Gemisch aus 2,ο g der c*-Hydroxy verbindung LXKX, worin S \

Q₂ = H QH, E₁₃ THP und R₁₄ n-Pentyl bedeuten, 4,0 g Silberoxid und 5ο ml Methyljοdid wird unter Rühren 68 Stunden am .Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt und filtriert und das i'iltrat wird, zu 2,ο g Rückstand eingeengt. Der Rückstand ergibt nach Silikagel-Chromatographie die Verbindung LXKXI.

Daraus erhält man nach dem Verfahren von Präparat 3, Stufe e) die Titelverbindung der formel LXXXII.

Präparat 8

2ß-/^r"(3S)-3~/ (Tetrahydropyran-2-yl)oxy/~3-methyl-trans--1-octenyl7~5o^-hydroxy-3 c<-^/~( tetrahydropyran-2-yl)oxyj7-io( cyclopentan-acetaldehyd-T-lactol
(Formel LXXXVII: /\

Q₆ = CH₅ OTHP, R₈ und Rq = Wasserstoff, R₁₁ = η-Butyl, R₁₃ = THP) (s. Schema E).

Zu einer Lösung von o,2 g der Oxo-Verbindung LXVIII, worin R₃ und R_g Wasserstoff, R₁ η-Butyl und R₁₂ Benzoyldarstellen (Präparat 3)jin 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -78⁰C 3-m-Methylmagftesiumbromid in Äther zugetropft. Nach 2 Stunden werden bei -78⁰G 1o ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugetropft. Das Gemisch wird auf 25°C erwärmt und mit Diäthyläther und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, dabei wird ein Gemisch der 15R- und 15S-Verbindungen LXXXIV in i'orm eines Öls in einer Menge von o,21 g erhalten, R_f = o,2 (Dünnschichtenchromatogramra an Silikagelplatten in 5o?o Athylacetat/Skellysolve B). ·

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Sodann erhält man nach der Forschrift der Stufen c) bis e) von Präparat 3 bei Verwendung der OC -Hydroxyverbindung die Verbindungen LXXXV und LXXXVI und schlieiSlich die Titelverbindung LXXXVlI.

Präparat 9

2ß-/~*(3S)-3-/~(Tetrahydropyran-2-yl)oxv7-tran3-1-octenyl7~ 5 c^-hydroxy-1 oC-cyclopentanacetaldehyd-^-lactol (Formel GVI:

Q₅ = H OTHP, H₈ und ß_g = Vtesserstoff, R₁₁ = η-Butyl) (s. Schema I)..

a) Zunächst wird das Ausgangsmaterial der formel CII 3,3aß, 4 C* ,5,6,5aß-Hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta/~b7furan-4-carboxaldehyd in optisch aktiver Form hergestellt. Eine Lösung von 15,4 g der raeemischen Verbindung (E.J. Corey et al., tetrahedron Lett. No. 49 (1971) 4753) und 16,5 g 1-Ephedrin in 15o ml Benzol wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und dann in Isopropyläther gelöst. Die Lösung wird abgeschreckt, wobei man Kristalle eines der diastereomeren Oxazolidine erhält. Das Oxazolidin wird mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators (vgl. Elderfeld Heterocyclic Compounds, Bd. 5, S. 394, Wiley, N.Y. 1957); zur Üxo-Verbindung und zum Ephedrin hydrolysiert. 1,3 g des obigen Oxazolidins werden in einer Lösung aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (25 ml, 25 ml, 5 ml) bei etwa 25°C unter Stickstoff 4 Std. gerührt. Die Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert, die vereinigten Benzolphasen werden mit Wässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein optisch aktives Isomer der Verbindung CII erhält, welches in vorliegender Beschreibung

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als "Isomer gemäß Präparat 9a" bezeichnet wird. "Wiederholt man das Verfahren von Teil a), jedoch unter Ersatz des 1-Ephedrins durch d-Ephedrin,. so erhält man ein anderes diastereomeres Oxazolidin, welches bei der. Hydrolyse ein Enantiomeres des obigen Isomeren . — fergibt und als "Isomer gemäß Präparat 9a¹" bezeichnet wird.

b) Sodann wird die Verbindung GIII nach dem Verfahren von Präparat 5a mit Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat, jedoch unter Ersatz des Aldehyds LXVII durch das linksdrehende Isomer GII gemäü Präparat 9a hergestellt.

c) Die Verbindung CIV wird durch Reduktion des Produkts der Stufe b) mit Zinkborhydrid nach dem Verfahren von Präparat 3b gebildet. Die so erhaltenen (S- und 13-Isomeren werden getrennt und wie nachstehend beschrieben weiterbehandelt_o

d) Der Tetrahydropyranyläther CV wird aus dem οί --Isomeren gemäß Teil c) nach dem Verfahren von Präparat 3e erhalten.

e) Die Titelverbindung CVI wird schließlich durch Reduktion des Produkts der Stufe d nach dem Verfahren von Präparat 3e gebildet.

Wiederholt man die Verfahren von Präparat 9, Stufen, d und e, jedoch unter Verwendung des ß-Isomeren gemäß Teil c, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der ^ormel GV und CVI, worin ,'^

Q₄ V OTHP bedeutet.

Wiederholt man die Verfahren von Präparat 9, Stufen b. bis e, jedoch unter Ersatz des Diinethyl-2-oxo-heptylphosphonats durch verschiedene Phosphonate der Formel

.(CH₃O)₂P-CH₂-S-C-^CgH₂₆-CH₃, worin C_gH_2g, R_Q und R₉ die obige Bedeutung besitzen, einschließlich der im Anschluß

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- 1o4 -

an Präparat 3 und in den Präparaten 4 und 5 erwähnten Verbindungen, so erhält man die entsprechenden Produkte der Formeln CHI, CIV und CVI, worin Q₂ und Q₇, in O^ oder ß-Konfiguration vorliegen. Beispielsweise v/erden folgende Verbindungen CVI erhalten:

_c_r/

H VrHP

H9_?

/i

OTHP

C-CF₂-(CH₂)₃-CH₃ H OTHP

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- 1o5 - ■

Ferner erhält man nach, den Verfahren von Präparat 9» Stufen b bis e, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Aldehyds GII durch die entsprechende racemische Verbindung und bei Verwendung verschiedener Phosphonate der allgemeinen formel

⁰I ^R

einschließlich der im Anschluß an die Präparate 3> 4 und genannten Beispiele, · die entsprechenden racemi-

schen Verbindungen der Formeln CHI, CIV, CV und CVI.

Präparat 1o

2ßV~3(S)-3Z~(Tetrahydropyran-2-yl)oxy7-trans-1-cis-5-octadienyl7-5 <* -hydroxy-ic* -cyclopentanacetaldehyd- Ύ-lactol (J¹Ormel CVII gem. Schema J: >/\

Q₅ = H OTHP

/-ITJ Π TT

^ c=c

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 2ß-Carboxaldehyds durch den 3> 3aß, 4 Os, 5, 6,6aß-Hexahydro-2-oxo-2H~cyclopenta_</~b7-f uran-4-carboxaldehyd CII (Stufe a von Präparat 9> linksdrehendes Isomer), .so erhält man die i'itelverbindung.

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- IGu -

Präparat 11

2ü-/~(3S)-5-Ph.enyl-3-/~(tetrahydropyran-2-yl)~oxy_7-"ferans-1-pentyl7-5°^ -hydroxy-3 °<--</~( tetrahydropyran-2-yl)oxy7-1°C ~ cyclopentanacetaldehyd-y-lactol
(Formel LXXII: >^

Q₅ = H bTHP, R₈ und R_g = Wasserstoff, E₁₁

, R₁₃ = THP) (s. Schema A).

a) Zunächst wird das Phosphonat-anion(Ylid) wie folgt hergestellt: 14,28 g Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonat (in an sich bekannter Weise aus Dimethyl-methylphosphonat und Äthyl-3-pb.enylpropionat in Gegenwart von Butyllithium hergestellt) werden zu einer Suspension von 2,7 g Natriumhydrid in 25o ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf noch 2 Stunden gerührt wird.

Zu der obigen Suspension von 0 C werden 6,ο g des Aldehyds LXYII , der ohne Isolierung aus der Hydroxymethylverbindung LXVI hergestellt worden ist- (Präparat 2), in Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann werden 1,5 ml Essigsäure zugegeben, worauf bei vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Silicagelchromatographie ergibt die Verbindung der Formel LXVIII, worin Rg, Rq, R₁₁ und R₁₂ die im Titel angegebene Bedeutung besitzen, in einer Menge von 2,73 g, E. 118-119,5°C; A^EtOH 229 nyu (26 7oo), 264 m/U (12oo), 268 nyu (I15o), ^max 274 nyu, (i1oo) und 281 nyu

b) Zu einem Gemisch von Zinkborhydrid, hergestellt aus 13»6 g wasserfreiem Zinkchlorid und 3,o g Natriumborhydrid^und 12o ml 1,2-Dimethoxyäthan, das unter Stickstoff 2 Stunden gerührt und dann auf -1o°0 abgekühlt worden ist, werden 8,1 g des obigen Ketons LXVIII in 45 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0 C und 1 Stunde bei

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etwa 25⁰O gerührt, dann auf 0 bis 5°C abgekühlt und vorsichtig mit 19,5 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Hydrolyse wird das Gemisch mit 2oo ml Äthylacetat geschüttelt und filtriert. Das Piltrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die C*- und ß-Isomeren werden durch Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat/Skellysolve B (2:1) getrennt. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm dae d- — oder ß-Isomere enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben 3,4 g Produkt der Formel LXIX mit Q₂ = . >V

H OH und 2,75 g Produkt der formel LXIX mit

H OH. Das CX-Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von

88-9o°G.

c) Zu einer Lösung von 3,3 g der obigen Benzoyloxy-oihydroxy-verbindung LXIX in 38 ml Methanol werden 1,11 g Kaliumcarbonat zugegeben und das. Gemisch wird 1 1/3 Stunden gerührt. Dann werden etwa 4o ml Chloroform zugesetzt und das Gemisch wird filtriert. Das U¹Iltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt , der Hackstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Eückstand wird mit Skellysolve B verrieben und eingeengt, wobei 2,o2 g des Produkts LXX erhalten werden. Dieses Produkt kristallisiert langsam beim Stehen, J?. 65-67°C (aus Äthylacetat/ Skellysolve B).

d) Dann wird der Bis-tetrahydropyranyläther der formel LXXI hergestellt, worin ,/\

Q₅ H OTHP, Rq und R_g Wasserstoff, R₁₁ und E₁₃ ΪΗΡ bedeuten. 1,985 g der Verbindung LXX werden mit 5,95 ml Dihydropyran in 45 ml Methylenchlorid in Gegenwart von o,o33 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach etwa 25 Minuten wird das Gemisch mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt,

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-"- ■ - -108-

wobei 4,4 g der Verbindung LXXI, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial frei ist, erhalten werden.

e) Zu einer Lösung des obigen ^actons in 45 ml Toluol werden bei -78 O unter Kühren 3,9 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugetropft. Dann wird bei -78⁰G noch 1/2 Stunde gerührt, worauf eine Lösung von 9 ml Wasser in 17 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird. Nachdem das Gemisch noch eine Stunde bei etwa 25°C gerührt worden ist, wird filtriert. Das i'iltrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung LXXII in Ji'orin von 4,39 g eines Öls erhält.

Wiederholt man die obigen Stufen c, d und e, jedoch unter Verwendung der Ji-Hy droxy verbindung IXIX aus Stufe b, so erhält man die Verbindungen LXX, LXXI und LXXII mit

H OH und H Oi¹HP.

Yifiederholt man das Verfahren von Präparat 11, jedoch unter Ersatz des Aldehyds LXVII durch die racemische Verbindung LXVII, so erhält man die der -formel LXXII entsprechenden racemischen Verbindungen.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 11, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonats durch verschiedene Phosphonate der allgemeinen Formel

0 0 R₈

(CH₃O)₂P-CH₂-C-C-C] H₂] -('>

R₉

worin O.H_Q. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit

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1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 J?luoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -GHgEq- ^{und dem} &ing aufweist, S einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest der Formel -OR₁ , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1 , 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste ΐ von Alkyl verschieden sein können und, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die T-Substituenten gleich oder verschieden sind, ferner Rg und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann Fluor^enn Rg Wasserstoff oder Fluor bedeuten, r .. ι die entsprechenden optisch aktiven Y -Lactole LXXII und die racemischen Verbindungen, worin >\ ,\

Q₃ H OTHP oder H OTHP bedeutet. Diese Phosphonate werden nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Verfahren hergestellt, wobei man beispielsweise die folgenden aliphatischen Ester der allgemeinen Formel

.ι

verwendet, worin G.Hp^, Rg> Rqi s und T die obige Bedeutung besitzen und R₁O Methyl oder Äthyl darstellt:

Methyl-2-phenylacetat

Äthyl-2-(p-chlorphenyl)acetat

Methyl-2-(o,p-dichlorphenyl)propionat Methyl-2-fluor-2-(p~tolyl)acetat

Äthyl-2-phenylhexanoat

Methyl-3-(p-chlorphenyl)propionat

Äthyl-3-( OC, (X,cA-trifluor-p-tolyl)propionat Methyl-2-(m-methoxybenzyl)butyrat

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Methyl-2,2-öif luor-3-phenylpropionat Ät hyl-4—phenylbutyrat

Äthyl—4-(p-ehlorphenyl)butyrat Methyl-4-(p-tolyl)butyrat Methyl-4-(2-ehlor-4-tolyl)butyrat Methyl-2-methyl-4-(2,4-xylyl)butyrat Methyl-5-phenylpentanoat Äthyl-2,2-dimethyl-5-phenylpentanoat Äthyl-3-(phenethyl)nonanoat Methyl-6-phenylhexanoat Methyl-7-phenylheptanoat Methyl-3-ph.eEyl-3-(a-propyl)octanoat

Z.B. ergibt das Methyl-2-phenylacetat das Dime thyl-2-oxo-3-phenylpropylphosphonat und dann das 2ß-/~*(3S)-4-I^>henyl-3-/~ (t et rahyd ropyraa-2-yl) oxy/-1 rans-1-butenyl7-5 οι-hyd roxy-3 0t-₍/~(tetrahydropyran-2-yl)oxyy^r-1 o( -cyclopentanaeetaldehyd-γ-lactol LXXII. Ferner liefert Äthy1-4-(p~chlorphenyl)-butyrat das Dimethyl-2-oxo-5-(p-chlorphenyl)pentylphosphonat und dann das 2ß-/~(3S)-6-Phenyl-3-/~~(tetrahydrofuran-2-yl)oxyy^r-trans-1-hexenyl/-5^ot' -hydroxy-3 ⁰^ -/~(tetrahydropyran-2-yl)oxy/"-1 d-cyclopentanacetaldehyd- Y-Iactoi LXXII.

Enthält das Phosphonat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, z.B. dann, wenn die Methylengruppe zwischen der Carbonylgruppe und C .Hp. durch nur eine Methyl- oder Äthylgruppe substituiert ist, so können zwei optisch aktive Jformen (+) oder (-) oder das racemische Gemisch vorliegen. Bin optisch aktives Phosphonat wird erhalten ausgehend vom entsprechenden optisch aktiven Isomeren der aliphatischen Säure. Verfahren zur Trennung dieser Säuren sind bekannt; beispielsweise kann man Salze mit einer optisch aktiven Base wie Brucin bilden, die resultierenden Diastereomeren trennen und die Säuren regenerieren.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 11 unter Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII dieses Beispiels, so

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erhält man mit den optisch aktiven Phosphonaten, die aus den im Anschluß an Präparat 11 aufgeführten aliphatischen Estern erhalten werden, die entsprechenden optisch aktiven y-Lactole ifcXXII.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 11 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und der raeemischen Phosphonate, die aus den vorstehenden aliphatischen Estern erhältlich sind, ein Paar Diastereomere, die sich in ihrer Stereo chemie am 4» Kohlenstoffatom der .piaenfcfl-terminierten Seitenkette unterscheiden. Diese Diastereomeren werden durch konventionelle Methoden getrennt, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Weiterhin erhält man nach der Vorschrift von Präparat 11 bei Verwendung des optisch aktiven Aldehyds LXVII und der optisch, inaktiven Phosphonate , die aus den aufgeführten aliphatischen Estern erhältlich sind, und die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, d.h. bei denen Ro und Rq identisch sind, das entsprechende optisch aktive ^"-Lactol LXXII.

Ersetzt man den optisch aktiven Aldehyd LXVII durch den racemischen Aldehyd, der gemäß Präparat 2 erhalten wird, so erhält man im Verfahren von Präparat 11 bei Verwendung der obigen optisch aktiven Phosphonate in jedem Fall ein Paar Diastereomere, die chromatographisch getrennt werden.

ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 11 bei Verwendung des racemischen Aldehyds mit den obigen ra~ cemisehen Phosphonaten in jedem Pail 2 Paar 3-Oxo-racemate, die in bekannter Vv'eise in Paare racemischer Verbindungen zerlegt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Außerdem erhält man nach dem Verfahren von Präparat 11 bei Verwendung des racemischen Aldehyds mit den optisch inaktiven Phosphonaten in jedem Pail ein racemisches Produkt der formel LXXII.

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.. - 112 -

Präparat 12

2i3-/~(3S)-4-Pb.enoxy-3-/"Ctetraliydropyraa-2-yl)-oxyy^r-tran3-1-butyl7~5o*. -h.ydroxy-3cx -£"{tetrahydropyran-^-yliox^-ioi cyclopentanacetaldehyd-T-lactol
(Formel LXXII: Q₅ = /\

OH OTHP, Rq und R_g = Wasserstoff, , R₁₅ = THP) (S. Schema A).

a) Zunächst wird Dimeth.yl-3-phenoxy-acetonylphosphonat zubereitet. Eine Lösung von 75 g Dimethyl-methylphosphonat in 7oo ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -75°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (400 ml einer 1,6-molaren Lösung in Hexan) versetzt, wobei die Temperatur unterhalb -55°C gehalten wird. Das Gemisch wird 1o Minuten gerührt und dann langsam mit 44 g Phenoxyacetylchlorid versetzt, wobei die Temperatur wiederum unterhalb -55 G gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch .2 Stunden bei -75⁰C und danach 16 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Sodann wird mit Essigsäure4ngesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zv/ischen Diäthyläther und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man 82 g des obigen Zwischenprodukts erhält. Die Silikagelchromatographie liefert eine analysenreine Probe mit NMR-Peaks bei 7,4-6,7 (Multiplett), 4,78 (Singulett), 4,8 und 4,6 (2 Singuletts) und 3,4-3,04 (Dublett)£.

b) Das Phosphonatanion (Ylid) wird wie folgt hergestellt: 9,3 g des Dimethyl-3-phenoxyacetonylphosphonats gemäß Stufe a werden portionsweise zu einem kalten (5°C) Gemisch aus 1,75 g Natriumhydrid (5o^ig) in 25o ml Tetrahydrofuran zugegeben, das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei etwa 25°0 gerührt.

c) Das Gemisch gemäß Stufe b) wird zur kalten Lösung des 2ß-Carboxaldehyds LXVII gemäß Präparat 2 zugesetzt und das

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resultierende Gemisch wird etwa 1,6 Stunden gerührt. Dann werden 3 ml Essigsäure ,zugegeben und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 5oo ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mehrmals mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Skellysolve B 3:1 eluiert wird. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen freien Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben die Verbindung LXVIII in einer Menge von 1,7 g, NMR-Peaks bei 5,o-8,2 und 4,7 (Singulett)£ .

d) 1,o5 g Natriumborhydrid werden portionsweise zu einem kalten (0 C) Gemisch aus 4,4 g Zinkchlorid und 35 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff zugegeben. Dann wird bei etwa 25°C 2o Stunden gerührt, danach wird das Gemisch auf -2o°C abgekühlt und mit 2,6 g der 3-Oxo-verbindung LXVIII gemäß Stufe c in 1o ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Das Gemisch wird bei -2o°C 6 Stunden und bei 25⁰C 3o Minuten gerührt, dann wird wieder auf -2o°C abgekühlt, worauf . 5 ml Wasser zugetropft werden. Das Gemisch wird mit 1oo ml gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat geschüttelt und die organische Phase wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat/Skellysolve B 3:1. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen freien Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben 1,1 g der 3 <*-Hydroxylverbindung der ü'ormel LXIX, NMR-Peaks bei 6,6-8,0, 5,52-5,8? und 3,83S ·. Andere Fraktionen liefern die stärker polare 3ß-Hydroxyverbindung LXIX in einer Menge von o,8 g, NMR bei 6,6-8,0, 5,52-5,87 und 3,83 Q.

^e) 1>35 g der gemäß Stufe d erhaltenen 3°<-Hydroxyverbindung LXIX in 22 ml wasserfreien Methanols werden mit o,48 g Kaliumcarbonat 1 Stunde bei etwa 25°C gerührt. Dann werden

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15 ml Chloroform zugesetzt und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Eine Lösung des Hackstands in 7o ml Chloroform wird mit 1o ml V/asser, welches o,5 g Kaliumhydrogensulfat enthält, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und eingeengt. Der Hackstand wird mehrmals mit Skellysolve B gewaschen und getrocknet, wobei man die benzoyloxy-freie Verbindung der -Formel LXX, d.h. das 3<* ,5°^-Dihydroxy~2fl-(3°< ~ hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)~1QP -cyelopentanessigsäure-Y-lacton in einer Menge von o,4 g erhält.

f) Die Verbindung LXX wird in den Bis-tetrahydropyranyläther LXXI überführt, indem man sie mit ο,8 ml Dihydropyran in 1ο ml Methylenchlorid in Gegenwart von etwa o,oj g Pyridin-hydroChlorid umsetzt. Nach etwa 2,5 Stunden, wird das Gemisch filtriert und eingeengt, wobei man o,6 g des -Produkts LXXI erhält, das keine IR-Äbsorption bei 3300 cm aufweist.

g) Die Titelverbindung der ^'ormel LXXII wird wie folgt dargestellt: Diisobutylaluminiumhydrid (4j8 ml einer 1 obigen Lösung in !toluol) wird unter Rühren zu einer Lösung des Bis—tetrahydropyranyläthers LXXI gemäß Stufe f in 8 ml Toluol, die auf -78°C abgekühlt ist, zugetropft. Dann wird bei -78⁰C noch 1/2 Stunde gerührt, worauf vorsichtig eine Lösung von 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser zugegeben wird. Nachdem das Gemisch sich auf 25 C erwärmt hat, wird es filtriert, das .FiItrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und. eingeengt, wobei man ein Gemisch deroi- _un<3 ß-Hydroxy-Isomeren der Titelverbindungen LXXII in einer Menge von o,33 g erhält; IR-Äbsorption bei 3300 cm .

V/iederholt man die Verfahren von Präparat 12, Stufen e bis g, jedoch unter Verwendung des 3ß-Hydroxy-4-phenoxy—Isomeren LXIX gemäß Stufe d, so erhält man die entsprechende 3ß-Hydroxyverbindung LXXII, d.h. die Verbindung, bei welcher

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ΟΐΗΡ.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Aldehyds LXVII durch den gemäß Präparat 2 erhaltenen racemischen Aldehyd, so erhält man die racemische 3-Hydroxy-4-phenoxy-1~butenyl-Verbindung

LXXII.

"iederholt man ferner das Verfahren von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des Phenoxyacetylchlorids in Stufe a durch die aliphatischen Ester oder Säurechloride folgender Formeln

RisQ-C-C-0

oder

worin Rg und R_q, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁₈ Methyl oder, Äthyl und T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Irifluormethylrest oder einen Rest der formel -OR. , worin R„ Wasserstoff

1o 1o

oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können, wenn s 2 oder 3 bedeutet, wobei die Reste T gleich oder verschieden se in können, so erhält man das entsprechende Phosphonat und daraus das entsprechende Y^-Lactol LXXII.

.Folgende Ester seien beispielsweise genannt:

I/iethyl-p-f luorphenoxyacetat

Methyl-2-phenoxypropionat

Methyl-2-methyl-2-phenoxypropionat

Äthyl-2-phenoxybutyrat

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Iaethyl-2-äthyl-2-phenox;ybutyrat
Äthyl-2-methyl-2-phenoxybutyrat
Methyl-2-(p-tolyloxy)acetat
Methyl-2-(p-fluorphenoxy)propionat
Äthyl-2-(o,p-dichlorphenoxy)-2-methyl-propionat
Ätayl-2-(cX , CX, oi._trifluor-p-tolyloxy)butyrat
Methyl-2-(m-methpxyphenoxy)-2-methyl-butyrat und
Methyl-2-phenoxyhexanoat.

Beispielsweise ergibt das Methyl-2-phenoxypropionat das
Dimethyl-2-oxo-3-pbenoxybutylpb.ospb.onat und dann das
3 d-Benzoyloxy- 5°*> -hydroxy-2ß-(3-b.ydroxy-4-phenoxytrans-1-pentenyl)-1^-cyclopentanessigsäure-T-lacton
LXXII. Ferner erhält man aus dem Äthyl-2-(o,p-dich.lorphenoxy)-2-methyl-propionat das Dimethyl-2-oxo-3-(o,p-dichlorphenoxy)-3-methylbutylphosphonat und dann das 'V-LactonLXXII,

Präparat 13

2ß-/~( 3S)-S-PlIeIIyI -5-/~( tetrahydro pyran-2-yl) oxj7-trans-1-pentyl7-5 Λ-hydroxy-1 <X -cyclopentanacetaldehyd- Ύ-lactol
(formel CVI: Q_- = >^

H OTHP, R₈ und. R₉ = Wasserstoff, E₁₁

((so Schema I).

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 11, jedoch unter Ersatz des Aldehyds LXVII durch den 3,3aß,4ot ,5,6,6aß-Hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta^ b/furan-4-carboxaldehyd CII (Stufe a von Präparat 9, linksdrehendes Isomer), so erhält man die l'itelverbindung.

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Präparat 14

2ß-/"~( 3S) -4-Phenoxy~3-₍/~"( tetrahydro pyran-2-yl)-oxv/-trans-1-butyl7-5 c* -hydroxy—1 «at. -cyclopentanacetaldehyd- T-lactol (Formel OVI: Q, = /\

H OTHP, S₈ und H₉ = Wasserstoff, )(s. Schema I).

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 12, jedoch unter Ersatz des Aldehyds LXVII durch den 3,3a-4« ,5,5,5aß-Hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta^~b7furan-4-carboxaldehyd CII (Stufe a von Präparat 9> linksdrehendes Isomer), so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 1

2 {2ß-/~(3S)-3~/~(Tetrahydropyran-2-yl)oxy7-trans-1-octenyl7-5<* -hydroxy-3o«.-/~(tetrahydropyran-2-yl)-oxv7-1 c<-cyclopentyl5 äthanol
(J?ormel IXXIV: Q₅ = S\

H OTHP, THP = Tetrahydropyranyl, R₁- = THP, R_14- = n-Pentyl)(s. Schema B).

Ein Gemisch aus 6,3 g 2ß-/ (3S)-3-/. (Tetrahydropyran-2-yl)-oxy7-trans-1~octenvl7-5 ^cx-hydroxy-3°^<· -,/""(tetrahydropyran-2-yl)oxv7-1^-acetaldehyd-T-lactol LXXIII (siehe Präparat 3) und 5o ml 95$igem Äthanol wird unter ^lLuhren bei 0 G mit einer Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 1o ml V/asser im Verlauf von 1 Minute versetzt. Das Gemisch wird 1o Minuten bei O⁰G gerührt -und dann mit 2o ml Wasser, 25o ml Äthylacetat und 15o ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,3 g der -i-'itelverbindung mit einem R_f-Wert von o,2 (Dünnschichtenchromatogramm auf

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Silikagelplatte in 1:1 Äthylacetat/Skellysolve B) erhält

Beispiel 2

5-Oxa-PG-i¹. , -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) (Formel LXXV: Q₃ = S\^

H OTHP; H₀, R,, R. und Rr- = Was se r-2' 3 4 5

stoff, R = THP, R= n-Pentyl)(s. Schema B).

Eine Lösung von 1,77 g Kalium-t-butylat in 3o ml Tetrahydrofuran wird bei O⁰G unter führen mit einer Lösung von 5,8 g 2- { 2ß-/~(3S)-3-Z~Tetrahydropyran-2-yl)oxy7-trans-1-octenyl7-5c^—hydroxy-3°^ -/~"(tetrahydropyran-2-yl)oxvy^ir~1c3{ cyclopentylJ-äthanol LXXIV (siehe Beispiel 1) in 30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das Gemisch wird bei O⁰C 5 Minuten gerührt, dann werden 5 ml Trimethyl-ortho-4-brombutyrat (siehe Präparat 1) zugesetzt. Sodann wird 2 Stunden bei O⁰G und 16 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 3o ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-tbutylat versetzt und 2o Stunden gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther/Methylenchlorid 3:1 geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den ortho-Ester enthaltende Rückstand wird in 60 ml Methanol bei 0 G gelöst und mit 1.5 ml kalten Wassers, welches 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, behandelt. Das Gemisch wird 5. Minuten bei Ü°G gerührt und mit 2oo ml Diäthyläther, 5o ml Methylenchlorid und 2oo ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Äthylacetat/ Skellysolve B-Gemischen eluiert wird und man die Titel-

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verbindung in einer Menge von 1,35 g erhält, NMR-Peaks bei 5,3-5,62, 4,68 und 3,63 S .

Beispiel 3

5-Oxa-PGi¹^ -methylester *\

(formel XXVII: C H₂ = Trimethylen; Q₁ = H OH; E₁ = Methyl; R₂,.E₅, R₄, R₅, Rg und R_g = Wasserstoff,^ = e* ) (s. Schema B). ■

Eiri Gemisch aus 1,55 g 5-Oxa-PGF. , -methylester-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) LXXV (siehe -Beispiel 2) in 40 ml Essigsäure, 2o ml Wasser und 6 ml Tetrahydrofuran wird bei 40⁰C 4 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und die organische Phase wird mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Gemischen aus ' Äthanol (5 bis 1o^)/Methylenchlorid eluiert wird. Dabei wird die Sitelverbindung in einer Menge von ο«33 g erhalten, NIviR-Peaks bei 5,39-5,55, 3,69 und 3,38-3,6<S; Peaks im Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) bei 588,3738, 573, 577, 498, 483, 471, 427, 4o8 und 337.

Beispiel 4

5-Oxa-i6-methyl-PGf ₁ ^ -methylester S\ (formel XXVII: C H₂ =■ Trimethylen; Q₁ = H OH; R₁ und Rg = Wasserstoff, R_, R„, R , K₁- und R_q = Wasserstoff, ^= <A).

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 3, jedoch unter Ersatz des T-Lactols LXXIII in Beispiel 1 durch die

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- 12ο -

Titelverbindung von Präparat 4 LXXII, so erhält man die entsprechenden Titelverbindungen.

Beispiel 5

5-Oxa-PCrJ?..^ -artige Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3» jedoch .unter Ersatz des >"-Lactols gemäß Präparat 3 in Beispiel 1 durch die im Anschluß an Präparat 3 erwähnten y-Lactole LXXII, so erhält man die 5-OXa-PGF₁^ -artigen Verbindungen sowohl in optisch aktiver wie in racemischer Form, bei welchen Q₁ >\ ''\

H OH oder H OH bedeutet, einschließlich ihrer Methylester, beispielsweise die Verbindungen: 5-Oxa-19,2o-dinor-PGF_1oi 5-Oxa-i6-methyl-19,2o-dinor-PGF_1ö!k

5-0x_a-i6-äthyl-2o-nor-PGF_1o< 5-Oxa-17-me t hyl-PGF

5-Oxa-i6,17-diäthyl-5-Oxa-18-ä t hyl-PGF

5-0xa-2 o-me t hyl-PGF

5-0xa-17,2o-dimethyl-P&F 5-0xa-2o,2o-dimethyl-PGF₁ 5-Oxa-2o-äthyl-PGF₁₀^

5-0xa-2o-(n-pro pyl J-PGF^ 5-Oxa-17,2o-bis(n-propyl)-PGF 5-Oxa-i6-f IuOr-Ig

5-0xa-16,16-difluor-19,2o-5-Oxa-i6-fluor-17-methyl-19,2o-dinor-PGF₁₀£ 5-üxa-16-fluo r-2 o-no r-PGF₁^ 5-Üxa-16,16-UXfIuOr-PGF₁^ 5-Oxa-16-fluor-17-methyl-PGF_io^ 5-0xa-i6-fluor-i8-äthyl-PGF_1o<

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-methyl-PGi"¹ ^

5-0xa-i6-f luor-2o, 2o₁
5-Üxa-t6,i6,-difluor-17,2o-diinethyl-PGff_1D^ 5~0xa-i6-fluor-2o-äthyl-PGP₁ .
5-Oxa-i6,i6-difluor-2o-(n-propyl)-PGP_10k und 5-Oxa-i6-fluor-i7,2o-bis(n~propyl)-PG.E^l _1(A .

Beispiel 6

5-Oxa-PGE.j-methylester (Formel XXI: G H_g =s Trimethylen;

H "OH; R₁ = Methyl; und R₂, R₃, R., R_g, Rg und Rg = Wasserstoff) (s, Schema G).

Zunächst wird der 5-Oxa-PGE..-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) dargestellt. Eine Lösung von 1,35 g 5-0xa-PGP_1cA -methylester-11,^-bisCtetrahydropyranyläther) LXXV (siehe Beispiel 2) in 3o ml Aceton wird unter Rühren bei -2o C mit 2,ο ml Jones-Reagens behandelt. Das Gemisch wird bei -2o°G noch 2o Minuten gerührt und dann mit 35o ml Äthylacetat verdünnt. Dann wird mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel ehromatographiert unter Eluierung mit 5o$ Äthylacetat in Skellysolve B, wobei man 1,o5 g des Zwischenprodukts 5-üxa-PGE' -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) erhält.

Dieses Zwischenprodukt wird mit 25 ml Essigsäure, 12,5 ml Wasser und 2 ml !Tetrahydrofuran bei 40⁰G' 4 Stunden behandelt, Das 'Gemisch wird mit 3oo ml eiskaltem (0⁰G) Äthylacetat verdünnt und mit einer eiskalten verdünnten Natriumhydroxydlösung, kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an

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Silikagel chromatographiert unter KLuierung mit 1 bis Methanol in Äthylacetat. Dabei werden o,5o g der Sitelverbindung erhalten, NMR-Peaks bei 5,58-5,7, 3,69 und 3»33-3j62£; Peaks im kassenspektrum bei 352,2228, 339, 334, 321 und 299.

Beispiel 7

5-Oxa-PGF.^ -methylester V\

(formel XXVII: C H₂ = l'rimethylen; Q₁ = H \)H; R₁ = Methyl; R₂, R₃, R₄, R₅, R_Q und R = Wasserstoff, ~ = °<) und 5-0xa-PGF_1ß-methylester
(Formel XXVII: λ,= ß)'(a. Schema G).

o,2 g 5-OXa-PGE₁-methylester LXXVII (siehe Beispiel 6) werden in 6 ml Methanol bei O C unter Rühren mit einer Lösung von 5o mg Natriumborhydrid in 5 ml vi/asser behandelt. Das Gemisch wird bei O G 1o Minuten gerührt und dann mit I00 ml Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter ELuierung mit 5 bis 2o$ Äthanol in Chloroform. Die ersten 2oo ml Eluat werden verworfen, dann werden 1o ml-iPraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 22 bis 28 ergeben 0,05 g 5-0xa- -methylester, welcher identische Eigenschaften wie

das Produkt von Beispiel 3 besitzt. Die Fraktionen 29 bis ergeben o,1 g 5-0Xa-PGF_1ß-methylester vom F. 8o-81°G (aus Diäthyläther/Skellysolve B), NMR-Peaks bei 5,43-5,58, 3,68 und 3,4o-3,61 <£> . Die Peaks des Massenspektrums sind identisch mit den Peaks der entsprechenden PGF₁^ -Verbindung«

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Beispiel 7 A

(iOrmel XXVII: -C Hg = Trimethylen; Q₁ = H OH; E₁, Ii₂, R₃, R., R₅, R₈ und R_g = Wasserstoff,~ = <*).

Ein Gemisch aus ο, 38 g 5-Oxa-PGJ¹.,^ -methylester (siehe Beispiel 7), o, 2 g Kaliumcarbonat, 1o ml Methanol und 1 ml Wasser wird bei etwa 25⁰C 16 Stunden gerührt, und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und verdünnter Salzsäure geschüttelt, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel ehromatographiert unter Eluierung mit 5 bis 1556 Methanol in Äthylacetat. Dabei werden o,115 g der '-Citelverbindung mit R„~Wert 0,46 (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagel in Methanol/Essigsäure/Chloroform 1:1:8) erhalten, Peaks im Massenspektrum bei 575, 556, 485, 466 und 395,

Beispiel 8

₁-methylester

(Formel XXXIII: G H₉ = iürimethylen; Q = H OHj R₁ =

g *-g ι ι

Methyl; Rp, R₃, R., R₅, R₃ und R„ = Wasserstoff) (s. Schema H).

Eine Lösung von o,2 g 5-0Xa-PGE₁-methylester (siehe Beispiel 6) in einem Gemisch aus 9 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird unter Stickstoff 18 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Dann werden Essigsäure und Wasser bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die i'itelverbindung erhält.

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Beispiel 9

5-Üxa-PGB

(formel XXXVI: C H₂ = Trimethylen; Q₁ = H OH; R₁, Rp, R^, R., Rg, Rq und R„ = Wasserstoff) (s. Schema H).

o,2 g 5-Oxa-PGE^-methyiester (siehe Beispiel 6) in 1oo ml wässrigen Äthanols, welches log Kaliumhydroxyd enthält, werden 1o Stunden unter Stickstoff bei 25°C gehalten. Dann wird die Lösung auf 1o C abgekühlt und mit 3n-Salzsäure von 1o G neutralisiert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Titelverbindung eingeengt.

Beispiel 1o

2 {2ß-/"(3S)-4,4-Dimethyl-3-^/~(tetrahydropyran-2-yl)-ox2/-trans-1-octenyl7-5c*-hydroxy-3oi -/~(tetrahydropyran-2-yl)-oxvT-i^-cyclopentylJ -äthanol
(formel LXXIV: Q- = A CH₅

H 01ΉΡ, R₁₃ = THP, R₁₄ = -C-CH₂GH₂CH₂CH₅)

(s. Schema B).

Ein Gemisch aus 6,1 g 2ß-/~(3S)-4_s4-Dimethyl-3-_i/~'(tetrahydropyran-2-yl) oxv7~trans-1-octenyl7-5 oi-hydroxy~3c<, -£~{ tetrahydropyran-2-yl)oxv7-1o^-cyclopentanacetaldehyd- ^-lactol LXXIII (siehe Präparat 5) und 60 ml 95^igem Äthanol wird unter Rühren bei 0⁰C mit einer Lösung von 0,7 g Natriumborhydrid in 1o ml V/asser behandelt. Das Gemisch wird 1o Minuten bei 0°C gerührt, dann mit 3o ml Wasser, 3oo ml Äthylacetat und 15.0 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung

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gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,1 g der Sitelverbindung mit R~ o,39 (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatte in Äthylacetat) erhält, NMR-Peaks bei 5,34-5,66, 4,7o und ο,8ΐ-ο,92δ·

Beispiel 11

16,16-Dimethyl-5-oxa-PGF_Jj₀^ -methylester-11,15-bia(tetrahydropyranyläther) ^

(Formel IXXV: Q₃ = H Oi¹HP; R₃₁ R₃, R₄ und R₅ = Wasser

stoff, R ₃' =. THP;

₅ -C-CH_oCH_oCH_oGH,)(s. Schema B).

I ei. ei c. J CH₃

Eine Lösung von 6,1 g 2- { 2fl-/~(3S)-4,4-Dimethyl-3-Z~(tetrahydro pyran-2-yl) oxy_7-trans-1-octenyl7-5<x -hydroxy-3 ot /~(tetrahydropyran-2-yl)-oxyJ7-1c>i. -cyclopentyl J äthanol LXXIV (siehe Beispiel 1o) in 25 ml Tetrahydrofuran wird bei —15 C unter Rühren mit 8,76 ml 1,6-M n-Butyllithium im Verlauf von 3 Minuten versetzt. Das Gemisch wird bei 0⁰C noch 5 Minuten gerührt, dann mit 25 ml Hexamethylphosphoramid und 5 ml Trimethyl-ortho-4-brombutyrat behandelt. Dann wird 16 Stunden bei etwa 25°C gerührt, danach wird das Gemisch mit Diäthylather und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

Der den ortho-Ester enthaltende Rückstand .wird in loo ml Methanol von 0 C gelöst und mit 25 ml kalten Wassers, welches 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, behandelt. Das Gemisch wird bei 0 C 5 Minuten gerührt und mit 3oo ml Diäthyläther, I00 ml Methylenchlorid und 2oo ml gesättigter Natriumehloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter■Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an

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Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit 3o bis Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei werden 2,41 g Titelverbindung vom H_f.-'iVert o,5o (Dünnschichtenchromatogramm auf oilikagelplatte in 5o$ Äthylacetat/Skellysolve B) erhalten, NMR-Peaks bei 5,52-5,62, 4,7o, 3,63, 3,37-3,57 und o,82-o,91 £-

Beispiel 12

-methylester /\ (Formel XXVII: O E_£ = Trimethylen; Q₁ = - H OH; R₁, E₈ und Rq = Methyl; R₂, R₃, R. und R₅ = Wasserstoff, ro = oO)(s. Schema B).

Eine Lösung von 2,4 g 16,lo-Dimethyl-S-oxa-PGi¹^ -methylester-11,i5-bis(tetrahydropyranyläther) IXXV (siehe Beispiel 11) , 5o ml Essigsäure, 25 ml Wasser und 1o ml Tetrahydrofuran wird bei 40 C 1 Stunde gerührt, dann mit 3oo ml kaltem Äthylacetat verdünnt und mit einem Gemisch aus 5o ml 5o£>iger wässriger Natriumhydroxydlösung und 3oo ml Eis und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter üiluierung mit 0 bis 3?° Äthanol in Äthylacetat, dabei erhält man o,59 g der '-i-'itelverbindung vom R„-V/ert 0,42 (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatte in bi° Äthanol/Äthylacetat), NMR-Peaka bei 5,40-5,62, 3,69, 3,37-3,57, und o,83-o,89<§; Peaks im Massenspektrum bei 616, 6o1,3797, 526, 517, 499, 427 und 337.

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Beispiel 13

i6,i6-Dirae-tkyl-5-oxa-PGE^-metliylester

(formel XXI: C H₂ = Trimethylen; Q₁ = H \)H; R^, R_Q und R_Q = Methyl; R₂, IU, R, und R,- = Wasserstoff) (s. Schema C).

Zunächst wird der 16,16-Mmethyl~5-oxa-PGrB._J--methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) dargestellt. Eine Lösung von 1,6 g 16, le-Dimethyl-S-oxa-PGF.j. -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) LXXV (siehe Beispiel 11) in 4o ml Aceton wird unter führen bei -2o G mit 2,5 ml Jones—Reagens behandelt. Das Gemisch wird bei -2o C 2o Minuten gerührt und dann mit 3oo ml Äthylacetat und 2oo ml kalten Wassers geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der -«-ückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Aofi Äthylacetat in Hexan. Dabei erhält man das Zwischenprodukt 16,16-Dimethyl-5-oxa-PGE.j-methylester-11, 15-bis(tetrahydropyranyläther) in einer Menge von 1,1o g, R_f o,7o (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatte in 5o°ß> Äthylacetat in Skellysolve B) NMR-Peaks bei 5,48-5,74, 4,68, 3,63, 3,28-3,5o und o,83-o,92 S.

Dieses Zwischenprodukt wird mit 25 ml Essigsäure, 12,5 ml V/asser und 4 ml Tetrahydrofuran bei 4o°C 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 25o ml eiskaltem (O⁰C) Äthylacetat verdünnt und mit etwa 2oo ml gestoßenem Eis und Wasser, welches 2o ml 5o$ige wässrige Natriumhydroxydlösung enthält, geschüttelt. Die organische Phase wird mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluierung mit Äthylacetat. Dabei erhält man o,35 g der Titelverbindung mit R_£ o_r43 (Dünnschichtenchromatogramm an

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-■·■-- - 128 -

Silikagelplatte in Äthylacetat), NMR-Peaks bei 5,58-5,8o, 3,63, 3,29-3,5o und o,84-o,9oS; Peaks im Mass en spek trum bei 542, 527,3211, 443, 425 und 353-

Beispiel 14

5-0xa-17,18-dehydro-PGF_lok -methybster (Formel XXVIII: Q₁ = *^

H OH; E₁ = Methyl; R₂, R₃, R₄ und R₅ = Wasserstoff,^ = <*) (s. Schema B).

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3, jedoch unter Ersatz des Ausgangs—y-lactols LXXIII durch die Titelverbindung LXXIII gemäß Präparat 6, so erhält man die Titelverbindung der -formel XXVIII.

Beispiel 15

5-0xa-PGF_1w -15-methyläther-methylester

ic*. f

(Formel XXVII: C H_9n. = Trimethylen; Q₁ = H OCH_x;

g ^g ι y

R. = Methyl, R₀, R,, R., R,-, R₀ und R_n = V/asserstoff,

ι c- j 4 D o y

_s. Schema B).

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3, jedoch unter Ersatz des Ausgangs—T"-lactols gemäß Beispiel 1 durch die 'üitelverbindung LXXXII gemäß Präparat 7, so erhält man die Titelverbindung XXVII.

Beispiel 16

-methylester ^

(formel XXVII: CH = Trimethylen; Q₁ = CH^ OH; R = Methyl; R₂, R₅, R., R₅, R_Q und R_g = Wasserstoff, und (i5R)-15-Methyl-5-oxa-PGf_1o4 -methylester

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- - 129 -

• •Χ

(jpormel XXVII: Q = CH₃ OH) (s. Schema B).

a) Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3, jedoch unter Ersatzdes Ausgangs-^-Iactols LXXIII durch die Titelverbindung LXXXVII gemäß Präparat 8, so erhält man die Titelverbindungen XXVII in iOrm eines Gemische der - und 153-Isomeren.

b) JTerner kann man den T-Lacton-bis(tetrahydropyranyläther) LXXXVI wie folgt direkt in die Verbindung LXXIV überführen: 25,9 g 5c\-Hydroxy-2ß/~(3RS)-3-methyl-3-^T( tetrahydropyran~2-yl)oxy7'-trans-1-octenyl7""3 °^~Ζ~( tetrahydropyran.-2-yl) oxy^-cyclopentan-i c^-essigsäure-V^lacton LXXXVI in 15o ml Diäthyläther werden im Verlauf von 2o Minuten unter -«uhren zu einer Aufschlämmung von 3,o g Lithiumaluminiumhydrid in 5oo ml Äther zugetropft. Das Gemisch wird bei etwa 25°C 1 1/2 Stunden gerührt und auf 0 C abgekühlt. Dann werden vorsichtig 4,5 ml Wasser in 2o ml Tetrahydrofuran, dann 4,5 ml 15$ige wässrige Natriumhydroxydlösung und schließlich 5,o ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird über Magnesiumsulfat filtriert und das i'iltrat wird bei vermindertem Druck.eingeengt, dabei erhält man 25,7 g der Verbindung LXXIV mit NMH-Peaks bei 5,4o-5,63, 4,7o, 1, 3& und 1,23 <^ und R_f o,35 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat). .

c) Sodann wird der (15RS)-15-Methyl-5-oxa-PGi^< ₁^ -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) LXXV zubereitet. Zu einer Lösung von 2-5,-7 g des Produkts gemäß Stufe b in loo ml trockenen Tetrahydrofurans von -15⁰C werden unter Rühren 29,6 ml 1,6—M n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Das G-e— misch wird 5 Minuten gerührt und dann mit loo ml Hexamethylphosphoramid und anschließend mit 15 ml Trimethyl-ortho-4-brombutyrat versetzt. Dann wird das Gemisch bei etwa 25°G 2o Stunden gerührt und mit einem Gemisch aus 600 ml Äther und 600 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und

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- 13ο -

bei vermindertem Druck eingeengt. Der rückstand wird in 250 ml Methanol von O G aufgenommen und mit 5o ml !alten Wassers behandelt, welches 1o iropfen konzentrierte Salzsäure enthält. Da3 Gemisch wird bei 0 0 5 Minuten gerührt und mit einem Gemisch aus 25o ml Äther, 25o ml Methylenchlorid und 600 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird, an Silikagel chromatographiert, wobei 12,9 g Produkt der Formel LXXV erhalten werden, NMR-Peaks bei 5,37-5,61, 4,69, 3,67, 3» 45, 1,22 und 1,3 <£ , K^ o,5o (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 5o$ Äthylacetat in Skellysolve B)-.

d) Schließlich werden die J-'itelverbindungen XXVII wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 8,0 g Produkt gemäß Stufe c, I00 ml Essigsäure und 5o ml Wasser wird bei 40 C 4 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 400 ml kaltem Äthylacetat und einem Gemisch aus I00 ml 5o^iger wässriger Natriumhydroxydlösung und 400 ml Eiswasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der -"uckstand wird an Silikagel chromatographiert, um 15H- und 15S-Isomere zu trennen. Dabei verwendet man 600 g Silikagel und eluiert mit 5 1 Aceton/Methylenchlorid (1:1) und dann mit 1 1 Aceton. Der erste Liter des Eluats wird verworfen, dann werden I00 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 5 bis 7 ergeben o,5 g 15R-Isomer mit NMR-Peaks bei 5,43-5,64, 3,68, 3,48 und 1,27 £} R_f o,42 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1), Peaks im Massenspektrum bei 6o2,388o, 587, 531, 512, 497, 459, 422, 332, 217 und 213. Die Fraktionen 28-40 liefern o,3 g 15S-Isomer mit NMR-Peaks bei 5,41-5,57, 3,68, 3,48 und 1,27 Si H_f o,34 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 1:1), Peaks im Massenspektrum bei 6o2,3885, 587, 531, 512, 497, 459 und 441.

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- - . - 131

Beispiel 17

, -methylester

(Formel XXI: C H₂ = Trimethylen; Q₁ = CH, R₁ = Methyl; R„, R~, R., R₁-, R_Q und R_g = Wasserstoff) und (i5R)-15-Methyl-5-oxa-PGE₁-methylester (formel XXI: " /V

Q₁ = CH ' OH).

a) Zunächst wird der (15S)-15-Methyl-5-oxa-PG-I^> _{1 ιΛ}. -methylester-11-trimethylsilyläther dargestellt: o,4 g des 15S~Isomeren XXVII gemäß Beispiel 16 in 2o ml Aceton von -45°C werden unter Rühren mit 2,5 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Das Gemisch wird bei etwa -43 C 2 i/2 Stunden gerührt und dann mit 15o ml auf -78 G vorgekühlten Äthers verdünnt. Die Lösung wird sofort mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei .vermindertem Druck eingeengt, wobei o,5 g des 11-Trimethylsilyläthers mit R_f o,35 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 5o°/o Äthylacetat in Hexan) erhalten werden.

b) Der 11-2rimethylsilyläther wird mit Collins-Reagens oxydiert, welches in 3o ml Methylenchlorid aus 1,36 ml Pyridin und ο.-,835 g Chromtrioxyd nach vorgängiger Kühlung auf etwa 1o°G hergestellt worden ist. Das Gemisch wird bei 25°G 3o Minuten gerührt und dann filtriert. Das JJ¹Utrat wird eingeengt und ergibt o,41 g (15S)-·15-Methyl-5-oxa-PGE₁-methylester-1 1-trimethylsilyläther, R„ o,53 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Hexan). Durch Hydrolyse dieses Materials in 2o ml Methanol, 1o ml Wasser und 1 ml Essigsäure bei O bis 25 G erhält man nach anschließendem \vaschen mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, !rocknen und Einengen o,29-g der 158-Titelverbindung. Nach Silikagelchromatographie werden o,i2g (i5S)-15-teethyl-5-oxa-PGE₁-methylester mit NMR-Peaks bei 5,6o-5,73, 3,68., 3,4o und 1,31 6; R._P o,33 (Dünnschichten-

J.

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chromatogramm an Silikagel in Äthylacetat), Peaks im Kassenspektrum bei 523,3235, 513, 457, 433, 384, 367, 343 und 1o1 erhalten.

c) Wiederholt man die Stufen a und b, jedoch unter Verwendung des 15R-Isomeren der Verbindung XXVII gemäß Beispiel 16 in.einer Menge von o,49 g> so erhält man die entsprechenden 11-Ϊ rime thy Is UyI-PGi₁ ^ - und PGjS ^ -Verbindungen und schließlich o,15 g (i5H)-15-Methyl-5-oxa-PGE_l-methylester mit NMR-Peaks bei 5,6o-5,72, 3,68, 3,4o und T,3o<5; R^ o,4i (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat), Peaks im Massenspektruia bei 523,3338, 513, 457, 433, 423, 367, 343, 313, 249 und 1oi.

Beispiel 18

5-Qxa-13,14-dihydro-PGF_1ok -methylester >\

(formel XXIX: C H₀ = Trimethylen; Q₁ = H OH; R„ =

g 2g j ■> _Λ -j

Methyl; R₂, R^, R-, R₅, Rg und R„ = Wasserstoff,-'=^).

Eine Lösung von I00 mg 5-Oxa-PGJ¹. . -methylester (siehe Beispiel 3) in 1o ml Äthylacetat wird mit Wasserstoff bei etwa einer Atmosphäre Druck und 25 C in Gegenwart von 15 mg 5^a/° Palladium/Kohle geschüttelt. Die Hydrierung wird beendet, sobald ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde, dann wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der -ttückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die 'i'itelverbindung erhält.

Beispiel 19

5-0xa-1/l-deoxy-PGj?_1cS -methylester

(formel XXX: G H„ = i'rimethylen; Q₁ = H OH;

R. = Methyl, R„, R^, R , R₁-, R„ und Rq = Wasserstoff,^=^)

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Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3» jedoch unter Ersatz des Ausgangs-Y-lactols LXXIII durch die Titelverbindung £VI gemäß Präparat 9» so erhält man die Titelverbindung XXX.

Beispiel 2o

5-Qxa-11-deoxy-17,18-dehydro-PGF.^ -methylester (Formel XXXI: Q₁ = >\

H OH; R₁ = Methyl; R₃₁ R₃₁ R₄ und = Wasserstoff,^ = L

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3» jedoch unter Ersatz des Y-Lactols LXXIII von Beispiel 1 durch die Iitelverbindung CVII von Präparat 1o, so erhält man die Titelverbindung XXX.

Beispiel 21

₁ -artige Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des 5-0Xa-PGrP₁^-methylester-11,I5~bis(tetrahydropyr any la the rs) durch die entsprechende 5-0Xa-PG-P₁-J -artige Verbindung, die nach vorliegenden Beispiele herstellbar ist, so erhält man beispielsweise folgende Verbindungen: 5-0xa-17,13-dehydro-PGE₁-methylester (formel XXII) 5-0xa-11-deoxy-PGE₁-methylester (Formel XXIV) 5-0xa-11-deoxy-17,13-dehydro-PGE.-methylester (Formel XXV),

Beispiel 22

-PGP_1ß-artige Verbindungen.

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Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 7, «jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 5-0xa-PGE -methylesters durch die entsprechende 5-0Xa-PG-E₁-artige Verbindung, die gemäß vorliegenden Beispielen herstellbar ist, so erhält man beispielsweise folgende Verbindungen: i6,i6-Dimethyl-5-oxa-PGF_1ß-methylester (Formel XXVII) 5-0xa-17,i8-dehydro-PGF_1ß-methylester (Formel XXXVIII) 5-Üxa-PGF _ß-15-methvläther-meth,/lester (Formel XXVII) 5-0xa-11-deoxy-PGF _ß-methylester (Formel XXX) 5-Oxa-11-deoxy-17,i8-dehydro-PGF_1ß-methylester (Formel XXXI)

Beispiel 23

₁-artige Verbindungen

"Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch unter Ersatz des 5-0Xa-I¹GE₁-methylesters in diesem Beispiel durch die entsprechende 5-0Xa-PGE₁-artige Verbindung, die gemäß vorliegenden Beispielen herstellbar ist, so erhält man z.B. folgende Verbindungen:

i6,i6-J}imethyl-5-oxa-PGA₁-methylester (Formel XXXIII) S-Oxa-IT^S-dehydro-PGA-j-methylester (Formel XXXIV) 15(S)-15-Methyl-5-oxa-PGA_Tmethylester (Formel XXXIII) 15(ß)-15-Me^yI-S-OXa-PGA₁-methylester (Formel XXXIII) 5-Oxa-13,H-dihydro-PGA₁-methylester (Formel XXXV|.

Beispiel 24

-PGB₁-artige Verbindungen.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des 5-UXa-PGE₁-methylesters dieses Beispiels durch entsprechende 5-0xa-PGE -artige Verbindungen, die gemäß vor-

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... - 135 -

liegenden -Beispielen erhältlich sind, so erhält man beispielsweise folgende Verbindungen: 16,16-Dimethyl-5-OXa-PGB₁ (formel XXXVI) 5-üxa-17,18-dehydro-PGB., (formel XXXVII) 15(S)-15-Methyl-5-oxa-PGß₁ (formel XXXVI) 15(R)-15-Methyl-5-oxa-PGB₁ (formel XXXVI) 5-0xa-13,14-dihydro-PGB-, (formel XXXVIII).

Beispiel 25

5-0xa-13,14-dihydro-PG..-artige Verbindungen.

Each der Forschrift von Beispiel 18 werden die verschiedenen 5-OXa-PGr₁-artigen Verbindungen, die gemäß vorliegenden Beispielen erhältlich sind, in form der Säuren oder Estern zu den entsprechenden 5-0xa-13, H-dihydro-PG.. -Verbindungen reduziert. Dabei erhält man z.B. aus folgenden 5-Oxa-PG..-Verbindungen und ihren Methylestern: 5-OXa-PGE₁

16, i6-Dimethyl-5-oxa-PGf _1oC 15(S)-15-Methyl-5-oxa-PGf_1;A 15(fi)-15-Methyl-5-oxa-PGf_id 15(S)-15-Methyl-5-oxa-PGE₁ 5-0xa-11-

5-0xa-11-

5-0xa-11-deoxy-PGf_1ß 5-0xa-11-UeOXy-PGB₁ fplgende 5-Oxa-13,14-dihydro-PG.- artige Verbindungen und deren Methylester: 5-üxa-13,14-di'hydro-PGE.j 5-0xa-13,14-dihyd ro-PGf _ß 5-0xa-1,31,4-dihydro-PGB₁ 16,16-Dimet hyl-5-oxa-13,14-dihydro-PGf 15(S)-15-Methyl-5-oxa-13,H-dihydro-

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--'■-- - 136 -

15 (R) -15-Methyl-5-oxa-13,14-dihydro-PGF..^ 15(S)-15-Methyl-5-oxa-13iH-dihydro-PGlä 5-üxa-11-deoxy-13,14-dehydro-PGl!¹ _1cA 5-Oxa-11-deoxy-13,14-dihydro-PGE₁ 5-Oxa-11-deoxy-13»14-dihydro-PGJ?_1ß 5-üxa-11~deoxy-13,14-dehydro-PGB₁.

Beispiel 25A

5-0xa-13,14-dihydTO-PGA₁-methylester

(Formel XXXV: Q₁ = H^ ^OHj G H₂ = Trimethylen; R₁ = Methyl; R₂, R₅, R., R₅, R_Q und R_g = Wasserstoff).

Zur Reduktion der PGA₁-Verbindungen zu 13»14-Dihydro— PGA₁-Verbindungen wird Diimid verwendet, siehe van Tamelen et al., J.Am.Chem.Soc. 83, 3726 (196I) und Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corp., New York, S. 432-434 (1963). Eine Suspension von 5o mg Dinatriumazodiformiat in 5 ml absoluten Äthanols wird unter Rühren zu einer Lösung von 5o mg 5-0xa-PGA₁-methylester (siehe Beispiel 8) in 1o ml absoluten Äthanols unter Stickstoff bei 25 C zugegeben. Das Gemisch wird mit Eisessig angesäuert und dann unter Stickstoff bei 25°C 8 Stunden gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Wasser (1:1) vermischt. Die Diäthylätherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wobei man die i'itelverbindung erhält.

Beispiel 26

5-0Xa-PGB₁-methylester (Formel XXXVl: C R = !Drimethylen;

H OH; R₁ = Methyl; H₃₁ R₃, R₄, R₅, R₃ und R_g =

Wasserstoff),

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Eine lösung von Diazomethan, (etwa 5o$ Überschuß) in 25 ml Diäthyläther wird zu einer Lösung von 5o mg 5-Oxa-PGB.. (siehe Beispiel 9) in 25 ml eines Geraischs aus Methanol und Diäthyläther (1:1) zugegeben» Das Gemisch wird, bei 25°0 5 Minuten stehen gelassen und dann eingeengt, wobei man die ϊitelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 26 werden sämtliche der anderen speziell genannten 5-Oxa-PGB-artigen, -PGA-artigen, -PGB-artigen und -PGF-artigen freien Säuren in die entsprechenden Methylester überführt.

Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 26 bei Ersatz des Diazomethans durch Diazoäthan, Biazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazocyclohexan die entsprechenden Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester des 5-0Xa-PGB₁. Gleichermaßen werden die anderen speziell angegebenen 5-Oxa-PGB-artigen, -PGA-artigen, -PGE-artigen und -PGF-artigen freien Säuren in ihre Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester überführt.

Beispiel 27

methylester-diacetat.

5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin werden mit 2o mg -methylester (siehe Beispiel 6) vermischt, das

Gemisch wird 5 bis 15 Stunden bei 0 bis 25⁰O stehen gelassen. Dann wird das Gemisch auf O⁰O abgekühlt, mit 5o ml V/asser verdünnt und mit 5$ Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Sodann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit 5/Siger Salzsäure,' 5?£iger wässriger Fatriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die iCitelverbindung erhält.

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- 133 -

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid, so erhält man das entsprechende Dipropionat, Diisobutyrat oder Dihexanoat.

ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 27 bei Ersatz der 5-üxa-PGE -Verbindung durch 5-0xa-PGF.. , und -PG-J?.. _f, die entsprechenden Triacetate der 5-0xa-PGrF-Verbindungen.

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 27 sämtliche der obigen 5-Oxa-PGE-artigen, -PGF-artigen, -PGA-artigen und -PG-B-artigen Ester/ und freien Säuren in die entsprechenden Acetate, Propionate, Isobutyrate und Hexanoate umgewandelt, wobei es sich bei PG-E-Verbindungen und 11-Deoxy-PGP-Ve rhi ndungen um Dialkanoate, bei PGF-Verbindungen um Trialkanoate und bei PGA- und PGB-Verbindungen und den 11—Deoxy-PGE-Verbindungen um Monoalkanoate handelt.

Beispiel 28

aus 5-UXa-PGE₁-methylester.

Zunächst wird ein Esterase-Präparat aus Plexaurä homomalla zubereitet, siehe V/.P. Schneider et al., J.Am.Chem.Soc. _94,2122 (1972). Frisch geerntete Koloniestücke von Plexaurä homomalla (Esper) 1792 Form S (io kg) werden' in Stückchen von weniger als 3 mm zerkleinert und dann, mit etwa 3 Volumina (2o 1) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird bei etwa 25- G ca. 1 Stunde gerührt. Dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit 1 bis 2 1 Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und schließlich bei etwa —2o C als grobes Enzympulver gelagert. Eine Suspension von 2,5 g dieses Pulvers in 25 ml Wasser 'wird mit einer Lösung von °»5 g 5-0xa-PG£ -methylester (siehe Beispiel 6) in o,8 ml

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"..-■-■· - 139 -

Äthanol, welches vorgängig mit Phosphorsäure auf pH 6 angesäuert worden war, vereinigt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei etwa 25°0 gerührt, dann werden 5o ml Aceton zugegeben und das Gemisch wird noch kurz gerührt und filtriert, das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3»5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck zur ^'itelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 28, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Methylesters durch die Methylester der vorliegend erwähnten 5-Oxa-PG-Yerbindungen, so erhält man die entsprechenden freien Säuren, z.B.

5-Oxa-16,16-dime t hyl-PGF_1(N
5-Oxa-i6,i6-dimethyl-PGE₁
5-0xa-17,i8-dehydro-PGF_1oi 5-Oxa-PGF^ ,15-methyläther

5-0xa-13,14-dihydTo-PGF₁^
5-0xa-11-deoxy-PGF.j^ und
S-Oxa-ii-deoxy-ITjiS-dehydro-PGF^

Beispiel 29

Hatriumsalz von

Eine Lösung von Too mg 5-0Xa-PGE₁ (siehe Beispiel 28) in 5o ml eines 1:1-Gemischs aus Wasser und Äthanol wird auf 5 0 abgekühlt und mit einer äquivalenten Menge o,Inwässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Lösung

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- Ho -

ergibt beim Einengen die Titelverbindung. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 29, jedoch unter Verwendung von Kaliumhydroxyd, Galciumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd oder BenzyltrimethylammoniUEihydroxyd anstelle des Natriumhydroxyds, so erhält man die entsprechenden Salze des

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 29 sämtliche vorliegend beschriebenen 5-Oxa-PGE-artigen, -PGE-artigen, -PGA-artigen und -PGB-artigen Säuren in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Tetramethylammonium- und Benzyltrimethylammoniumsalze überführt.

Beispiel 3o

trans-1-pentyl7-5<* -hydroxy-3o(-/ (tetrahydropyran-2-yl) oxv^-iok-cyclopentyl^ -äthanol

(Formel LZXIV: Q₅ = >\

H OTHP, R₁₃ = THP,

)(s.Schema B).

Ein Gemisch aus 7,5 g 2ß-/~(3S)-5-Phenyl-3-/~(tetrahydropyran-2-yl)oxv/-trans-1 -pentyl7-5Cx> -hydroxy-3oi -/"(tetrahydropyran-2-yl)oxv/-1ok-cyclopentanacetaldehyd-T-lactol LXXII (siehe Präparat 11) und 60 ml 95?oigem Äthanol wird bei O⁰G unter Rühren mit einer Lösung von o,75 g Natriumborhydrid in 12 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird bei O⁰C 1o Minuten gerührt und dann mit 2oo ml Äthylacetat, 2o ml Wasser und 15o ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an üilikagel chroma-

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tographiert unter Eluierung mit 75-1 oofo Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man 4,8 g der ¹J-'it el verbindung vom R~ o,4o (Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatte in Äthylacetat), NMR-Peaks bei 7,21, 5,38-5,68 und 4,69 &.

Beispiel 31

-methylester-11,15-

bis(tetrahydropyranyläther)

(Formel LXXV: Q- = /V

⁰ H OTHP; R₂, R , R und R₅ = Wasserstoff, R₁^ = THP;

)(s.Schema B).

Eine Lösung von 4,4 g 2- {2ß-/~(33)-5-Phenyl-3-v/ (tetrahydropyran-2-yl)oxv/~trans-1~pentyl7~5^cx -hydroxy-3o< -^~*( tetrahydropyran-2-yl)oxj7-1o^-cyclopentylJ äthanol LXXIV (siehe Beispiel 30) in 2o ml Tetrahydrofuran wird bei -15 C unter Rühren mit 5,8 ml 1,6-M n-Butyllithium im Verlauf von 2 Minuten versetzt. Das Gemisch v/ird bei O⁰C 5 Minuten gerührt und dann mit 2o ml Hexamethylphosphoramid und 4 ml ■Trimethyl-ortho-4-brombutyrat behandelt. Sodann wird 6 Stunden bei etwa 25 C gerührt, dann wird das Gemisch mit Diäthyläther und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

Der den ortho-Ester enthaltende Rückstand wird in 60 ml Methanol bei O⁰C gelöst und mit 15 ml kalten Wassers, welches 2 i'ropfen konzentrierte salzsäure enthält, behandelt. Das Gemisch wird bei O G 5 Minuten gerührt und dann mit 2oo ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 2oo ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der itückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei

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mit 5o bis 75/a Äthylacetat in ökellysolve B eluiert wird. Dabei erhält man 2,25 g der ^'itelverbindung vom R„ o_r56 (Dünnschichtenchromatogramm an Bilikagelplatte in 75$ Äthylacetat in Skellysolve B), NMR-Peaks bei 7,2, 5,37-5,69, 4,7o und 3,61 δ.

Beispiel 32

-methylester

(Formel XLVII: CH₉. = Methylen; Q₁ =

H OH; R₁ =

Methyl; Rg, R₅, R-, R₅, R_Q und R_g = Wasserstoff, s - O₅ <^ = &)(a. Schema B).

Ein Gemisch aus 1,2g 5-Uxa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PG-F₁^~methylester-i1,15-bis(tetrahydropyranyläther) LXXV (s. Beispiel 31) in 40 ml Essigsäure, 2o ml Wasser und 6 ml Tetrahydrofuran wird bei 40 G 4 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und die organische ^hase wird mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der -"-iickatand wird an Silikagel chromatographiert, wobei o,45 g der -i-'itelverbindung mit R- 0,29 (Dünnschichtenchromatograinm an Silikagel in. 5°ß> Äthanol in Äthylacetat) erhalten werden, NMR-Peaks bei 7,21, 5,4o-5,68, 3,63 und 3,33-3,52 S.

Beispiel 33

Phenylsubstituierte 5-0Xa-PGP₁₀^ -Verbindungen der XLVII.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiel 30 bis 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangs-""/-Iactols gemäß Präparat 11 durch die im Anschluß an i'räparat 11 genannten 7"-Lactole LXXII,

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so erhält man die entsprechenden phenylsubstituierten 5-Oxa-PGF₁ ^. -Verbindungen, sov
racemischer Form, worin

₁ ^.-Verbindungen, sowohl in optisch aktiver wie in

H OH oder H OH bedeutet,

einschließlich ihrer Methylester, beispielsweise die Verbindungen:

5-0xa-i6-phenyl-17,18,19,2o-tetranor-PGl' ^ 5-Oxa-i6(p-chlorphenyl)-17,i8,19,2o-tetranor-PGF_iD< 5-0xa-i6-(o,p-dichlorphenyl)-18,19,2o-trinor-PGF_lct 5-0xa-i6-fluor-i6-(p-tolyl)-17,18,19,20-tetranor-PGi¹^ 5-0xa-16-butyl-16-phenyl-17,18,19,2o-tetranor-PGF ^ 5-Oxa-17-(p-chlorphenyl)-i8,19,2o-trinor-PGF_1ot 5-0Xa-H(^ ,& ,⁰^ -trifluor-p-tolyl)-18,19,2o-trinor-PGPw 5-0xa-i6-äthyl-17-(m-methoxyphenyl)-18,19,2o-trinor-PGJ?_l^ 5-Oxa-i6,i6-difluor-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1o( 5-0xa-i8-phenyl-19,2o-dinor-PGF_1(X

5-0xa-i8-(p-tolyl)-19,2o-dinor-PGF
5-0xa-i8-(2-chlor-4-tolyl)-19,2o-dinor-PGF ^ 5-0xa-i6-methyl-i8-(2,4-xylyl)-19,2o-dinor-PGF_1o^ 5-Uxa-i9-phenyl-2o-nor-PGF₁ ,

5-Oxa-i6, i6-dimethyl-i9-phenyl-2o-nor-PGF_1oli 5-0xa-i6-heptyl-i8-phenyl-19,2o-dinor-PGF ^ 5-üxa-2o-phenyl-PGi^l _1o^
5-Oxa-2o-benzyl-PGF_10k und
5-0xa-17-phenyl-17-propyl-2o-äthyl-PGF₁^ .

Beispiel 34

5-Üxa-17-pbenyl-18,19,2o-t^HOr-PGE₁-methylester (Formel XXXIX: G.H₀. = Methylen, Q, = S\

H OH; R₁ = Methyl, R₂, R.,, it., Sr) Rg und Rq = Wasserstoff, s = 0)(s. Schema G)

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■ - 144 -

Zunächst wird das Zwischenprodukt 5-üxa-17-phenyl-i8,19,2otrinor-PGE -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranylather) dargestellt: Eine Lösung von 1,o5 g 5-üxa-17-phenyl-13,19,2o-trinor-P&F_1Qii -methylester-11 ,15-bis(tetrahydropyranyläther) LlXV (siehe Beispiel 31) wird mit Jones-Keagens oxydiert, wobei man o,9 g d.es Zwischenprodukts mit R„ o,23 (Dünnschichtenchromatogramm auf äilikagelplatte in 3o°/o Äthylacetat in Skellysolve B) erhält.

Dieses Zwischenprodukt wird dann nach der Vorschrift von Beispiel 32 hydrolysiert und an Silikagel chromatographiert, wobei man o,45 g der ΐitelverbindung mit R„ o,48 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagelplatte in 5f° Äthanol in Äthylacetat) erhält, NMR-Peaks bei 7,22, 5,55-5,7o, 3,61 und 3,24-3,48 &.

Beispiel 35

5-0xa-i7-phenyl-i8,19,2o-tTInOr-PG^₁^ -methylester (Formel XLVII: CH₀. = Methylen; Q₁ = >\ \ .

H OH; R₁' =■ Methyl;

Rp, R_, R., Rj-, Rq und R_q = Wasserstoff, s = O, ^= und 5-üxa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGF_1ß-methylester (Formel XLVII: <- = p) (s. Schema C).

o,2 g 5-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGJä^methylester XXXIX (siehe Beispiel 34) werden in 6 ml Methanol bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von 5o mg Watriumborhydrid in o,5 ml V/asser behandelt. Das Gemisch wird bei O⁰O 1o Minuten gerührt und dann mit 1oo ml Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der jctfickstand wird an Silikagel chromatographiert, wodurch die 'i'itelverbindung erhalten wird.

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Beispiel 36

5-Üxa-i6-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGJ!¹ ^ -methylester (Formel LI: Q^ = f\

H OH; R₁ = Methyl; R₂, R₃, R₄, R₅, R₃ und R_g = Wasserstoff» s = 0,~ = ot).

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele. 3o, 31 und 32 unter Ersatz des Ausgangs-T-lactols LXXII gemäß Beispiel 3o durch die Titelverbindung LXXII gemäß Präparat 12, so erhält man obige i'itelverbindung LI.

Beispiel 37

5-Oxa-i6-phenoxy-PGf^ -Verbindungen LI.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 3o, 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangs-T -lactols von Beispiel 3o (Präparat 12) durch die entsprechenden Ύ -Lactole LXXII, die im Anschluß an Präparat 12 aufgeführt sind, so erhält man die entsprechenden 5-Oxo-iö-phenoxy-PGi!^ ^-Verbindungen in optisch aktiver und racemischer iJOrm, worin >\

,'V H OH oder

H OH bedeutet, einschließlich ihrer Methylester, beispiels weise die Verbindungen:

5-üxa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PG-i¹^ S-Oxa-ie-phenoxy-iS, 19, 2o-trinor-PG-]?_1oi 5-üxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,2o-trinor-PGJ?_1c^ 5-0xa-i6-phenoxy-19,2o-dinor-PG£¹
5-üxa-i6-äthyl-i6-phenoxy-19,2o-dinor-PGi^I _1(x 5-Oxa-i6-methyl-i6-phenoxy-19,20-dinor-PGP^ 5-üxa-i6-(p-tolyloxy)-i7,18,19,20-tetranor-PGE¹^ 5~Oxa-i6-( p-f luorphenoxy)-18, igi^o-trinor-PGI¹^ 5-Oxa-i6-methyl-i6-(o,p-diehlorphenoxy)-i8,19,20-trinor-PGi¹

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5-üxa-i6-( oi, oi_t ¹^ -trifluor-p-tolyloxy)-19,2o-dinor-PGi^I 5-0xa-16-methyl-16-(m_methoxyphenoxy)-19,2o-dinor-PGi' . und 5-Üxa-i6-phenoxy~PGF ,.

Beispiel 38

5-Üxa-11-deoxy-17-phenyl-i3,19,2o-trinor-P&i^ -methylester

I Ck

(ü'ormel XLIX: Q^ = >^

H UH; R₁ = Methyl, R₂, R₃, R., R₅, R_Q und R_Q = Wasserstoff, s = 0,~ =

wiederholt man die Verfahren der Beispiele 3o, 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangs- 3^-lactols LXXII gemäß Beispiel 3o durch die iitelverbindung CVI gemäß Präparat 13» so erhält man obige Sitelverbindung.

Beispiel 39

5-Oxa-11-deoxy-i6-^henoxy-17,18,i9»2o-tetranor-PGF_1(>

methylester (Formel LII: Q₁ = /

¹ H OH; R₁ = Methyl; R ,

R₅₉ E₁ R₅, R₈ und R_g = Wasserstoff, s = 0,~ = oi).

v/iederholt man die Verfahren der Beispiel 3o, 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangs-«T-lactols LXXII gemäß Beispiel 3o, durch die x'itelverbindung CVI gemäß Präparat 14, so erhält man obige iitelverbindung.

Beispiel 40

S-Üxa-IT-phenyl- und- 16-phenoxy-PG-E₁ -Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 34, jedoch unter

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Ersatz des 5-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGJ? -methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläthers) durch die entsprechenden, gemäß vorliegenden Beispielen erhältlichen Verbindungen, so erhält man z.B. folgende Produkte:

5-üxa-i6-phenoxy-17,13, 19,20-tetranor-PGE..-methylester (Formel XLIII)

5-0xa-1i-deoxy-17-phenyl-1&, 19,2o-trinor-PGE -methylester (Formel XLI)

5-üxa-'i i-d.eoxy-16-phenoxy-17,18,19,2ο-te trano T-PGE₁-methylester (Formel XLV).

Beispiel 41

5-0xa-17-phenyl- und -16-phenoxy-PGF.. „-Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35» jedoch unter Ersatz der 5-Oxa-PGE..-Verbindung dieses Beispiels durch die entsprechenden, gemäß vorliegenden Beispielen erhältlichen Verbindungen, so erhält man z.B. folgende Produkte: 5-0xa-i6-phenoxy-17,1S,19,2o-tetranor-PGJ¹ _ß (Formel LI) 5-0xa-11-deoxy-17-phenyl-13,19,-2o-trinor-PGF_1ß (Formel XLIX) S-Oxa-H-deoxy-iö-phenoxy-n, 18,19,2o-tetranor-PGF_1ß (Formel LIII).

Beispiel 42

5-0xa-13,14-dihydro-17-phenyl-i8',)19,2o-trinor-PGF_l^_i -methylester (Formel XLVIII: C .H„. = Trimethylen; Q₁ = >s

H OH; R₁ = Methyl, U₂, H₇,, R., R₁-, Rg und R_q = Wasserstoff, s = O,

Eine Lösung von 1oo mg i5-üxa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGF. . ~ methylester (siehe Beispiel 32) in 1o ml Äthylacetat wird

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mit Wasserstoff bei etwa einer Atmosphäre Druck und 25 C in Gegenwart von 15 mg 5°/> Palladium/Kohle geschüttelt. Die Hydrierung wird beendet, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde, dann wird der Katalysator ab— filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die 'l'itelverbindung erhält.

Beispiel 43

5-Oxa-13,14-dih.ydro-17-pb.enyl- und -16-phenoxy-PG..-Verbindungen.

Nach der Forschrift von Beispiel 42 v/erden die verschiedenen, gemäß den vorliegenden Beispielen erhältlichen 5-0xa-17-phenyl- oder -16-phenoxy-PG..-Verbindungen in Form der Säuren oder Ester zu den entsprechenden 5-Oxa-13,14-dihydro-PG₁-Verbindungen reduziert. So werden aus folgenden Verbindungen und ihren Methylestern: 5-0xa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGE₁ 5-üxa-17-phenyl-18,19,2o-i
5-0xa-17-phenyl-i8,19,2o

5-0xa-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGF 5-Oxa-i6-phenoxy-17,18,19, 2o-tetranor-PGE.. 5-Oxa-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGF_1ß 5-0xa-i6-phenoxy-17,18,19»2o-tetTaHOr-PGB₁ 5-0xa-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF. . 5-0xa-11-deoxy-17-phenyl-18,i9,2o-trinor-PGE₁ 5-üxa-11-deoxy-i7-phenyl-18,19,2o-trinor-PGF_1ß 5-0xa-11-deoxy-i7-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGB₁ 5-Üxa-11-deoxy-16-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGF₁₀^ 5-üxa-11-deoxy-i6-phenoxy-17,18,I9,2o-1 5-Üxa-11-deoxy-i6-phenoxy-i7,18,19,2o-tetranor-l S-Oxa-H-deoxy-iö-phenoxy-n, 13,19,2o-tetranor-PGB₁

die folgenden 5-0xa-i3,14,-dihydro-PG₁-Verbindungen

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und deren Methylester erhalten:

5-0xa-13,14-dihydro-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGE.j 5-üxa-13, 14-dihydro-17~phenyl-i3,19, 20-

-ia, 19,20^

5-Oxa-13,14-dihydro~i6-phenoxy-17,i8,19,2o-tetranor-PGE₁ 5-Öxa-i3 * 14-aihydro-i 6-phenoxy-17,18,19,2o~tetranor-PGi^l._{J ß} 5-Oxa-13,14-dihydro-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGB₁ 5-Oxa-11-deoxy-13,14-diliydro-i7-phenyl-18,19_>2o-trinor-PGI^l _1o{

5-Üxa-i1-deoxy-13,14-dihydro-17-phenyl-i8,19,2o-_ß S-Oxa-ii-deoxy-i^, 14-dihydro-17-phenyl~i8, i9,2o-trinor-PGB.. 5-Oxa-11-deoxy-13,H-dihydro-iö-phenoxy-^,18,19*2o-tetranor

5-Oxa-11-deoxy-13, H-dihydro-iö-phenoxy-^, 18,19,2o-tetranor-

5-üxa-i1-deoxy-13,14-dihydro-i6-phenoxy-17,18,19,2o-tetranor-^PGi>1ß

5-0x3-11-deoxy-13> H-dihydro-iö-phenoxy-i?,13,19,2o-tetranor-

Beispiel 43A

5-Üxa-i3,14-dihydro-17-phenyl-i3,19,2o-₁ (Formel LVI: Q₁ = >\

H OH; GM₂J = Methylen; H₁, Rg, R₃, H₄₁-Rc, Rg und Rg = Wasserstoff, s = O)

Eine Suspension von 5o mg Dinatriumazodiformiat in 5 ml absoluten Äthanols wird unter Rühren zu einer Lösung von 5o mg^-Oxa-n-phenyl-iS, 19,2o-trinor-PGA₁ in 1o ml absoluten Äthanols unter Stickstoff bei 25°G zugegeben. Das Gemisch wird mit Eisessig angesäuert und dann unter Stickstoff bei 25 O 8 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der -ttackstand wird mit einem 1:1-Gemisch aus Diäthyläther und Wasser vermischt.

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- 15ο - ■·

Die Diäthylätherphase wird abgetrennt» getrocknet und eingeengt, wobei man die lütelverbindung erhält.

Nach der ^vorachrift von Beispiel 43 A werden die verschiedenen, gemäß vorliegenden Beispielen erhältlichen 5-0xa~17-phenyl- oder -16-phenoxy-PGA.j-Verbindungen zu den entsprechenden 5-üxa-13,14-dihydro-PGA.j-Verbindungen, z.B. 5-Oxa-13*14-dihydro-i6-phenoxy-17»18,19»2o-tetranor-PGA₁ reduziert.

Beispiel 44

j (JiOrmel LV: CH₉. = Methylen; Q₁ = y\

H OH; R₁ = Methyl, R₂, R,, R., R₅, R₈ und R_g = Wasserstoff, s = O)(s. Schema H).

Eine Lösung von o,2 g 5-0xa-17-phenyl-i8,i9,2o-trinor-PGE,.-methylester (siehe Beispiel 34) in einem Gemisch aus 9 ml Eisessig und 1 ml Wasser wird unter Stickstoff 18 Stunden auf 60⁰G erwärmt. Dann werden Essigsäure und Wasser bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die ilitelverbindung erhält.

Beispiel 45

5-Oxa-17-phenyl- und -16-phenoxy-PGA.-Verbindungen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 44j jedoch unter Ersatz der 5-0Xa-PGE₁-Verbindung dieses Beispiels durch entsprechende, gemäid vorliegenden Beispielen zugängliche Verbindungen, so erhält man etwa folgende Produkte:

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5-Oxa-l6-p!ienoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGA.j-methylester (iOrmel LVII)

S-Oxa-I^H-dihydro-n-phenyl-iS, 19, 20-trinor-POA^-methylester (formel LVI)

5-Oxa-i3, U-dihydro-iö-phenoxy-^, 18,19,20-tetranor-PGA.jmethylester

(formel LVIII).

Beispiel 46

5-Oxa-17-phenyl-18,19,2o-trinoT-₁ (iOrmel LIX: CHp. = iviethyien; Q. =

H OH; R.. , Kp , R~», & , R₅, Rg und Rg = Vifasserstoff, s = 0)(s. Schema H).

Eine Lösung von o,2 g 5-üxa-17-phenyl-i8,19_f2o-trinor- PG E^methylester (siehe Beispiel 34) in 2o ml 5o^igem wässrigem Äthanol, welches o,5 g Kaliumhydroxyd enthält, wird unter Stickstoff 1o Stunden bei 25°C stehen gelassen. Dann wird die lösung auf 1o C abgekühlt und mit 3n-Salzsäure bei 1o°G auf pH 1 angesäuert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 47

5-0xa-i7-phenyl- und -lö-phenoxy-PGB.-Verbindungen.

ϊ/iederholt man das Verfahren von Beispiel 46, jedoch unter Ersatz der 5-Oxa-PG-E.-Verbindung dieses Beispiels durch entsprechende, gemäß vorliegenden Beispielen erhältliche; Verbindungen, so erhält man etwa folgende Produkte:

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5-Oxa-i6-phenoxy-17,i8,19,2o-tetranor~PGB.. (Formel LXI) 5-Oxa-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGB₁(Formel LX) 5-üxa-13, 14-dihydro-i6-pheno:jcy-17, 18,19,2o-tetranor-PGB (Formel LXII).

Beispiel 48

5-0xa~17-phenyl-18,19,20-trinor-PGB^methylester (Formel LIX: C.H₂- = Methylen;Q₁ = V\

H OH, R₁ = Methyl;

R₀, R,, R., Rr-, R_Q und R_n = Wasserstoff) 2* 3 4 ο ο 9

Eine Lösung von Diazomethan( etwa 5o°/° Überschuß) in 25 Diäthyläther wird zu einer Lösung von 5o mg 5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PG-B. (siehe Beispiel 47) in 25 ml eines 1:1-Gemischs aus Methanol und Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 25 C stehen gelassen und dann eingeengt, wobei man die iitelverbindung erhält.jNach der Vorschrift von Beispiel 48 werden sämtliche anderen, speziell genannten 5-üxa-phenyl- oder -phenoxy-PGB-, -PGA-, -PGE- und PGF-Verbindungen in ^orm der freien Säuren in die Methylester überführt.

Ferner erhält man nach der ^vorschrift von Beispiel 48 bei Ersatz des Diazomethans durch Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan und Diazocyclohexan den Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexylester des 5-0xa-17-phenyl-18,19»2o-trinoT-PGB₁. Ebenso werden die anderen speziell genannten 5-Oxa-phenyl- oder -phenoxy-PGB-, -PGA-, -PGE- und -PGF-Verbindungen in Form der freien Säuren in die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Cyclohexyl ester.überführt.

Beispiel 49

5-Üxa-17-phenyl-i8,19» 2o-trinor-PGü;₁-iaethylester-äiacetat_l

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5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin werden mit 2o mg 5-Üxa~i7-ptienyl-13,19,2o-trinor-PGE.j-methylester (siehe Beispiel 34) vermischt, das Gemisch wird 5 bis 18 Stunden bei 25⁰C stellen gelassen. Dann wird das Gemisch auf O⁰G abgekühlt, mit 5o ml Wasser verdünnt und mit Seiger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Sodann wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird nacheinander mit 5$iger Salzsäure, 5/^iger wässriger Katriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Sitelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 49, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexan3äureanhydrid, so erhält man entsprechend das Dipropionat, Diisobutyrat oder Bihexanoat des 5-0xa-17-phenyl-i8,19» 2o-trinor-PGE.Hneth;y !esters.

Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 49 Ersatz der PGE.-Verbindung durch die vorstehend erwähnten PGJ?_lo^ - oder PGJ?..«-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden Triacetate der 5-0xa-17-phenyl-i8,19,2otrinor-PGF-Verbindungen.

Ferner werden nach der Vorschrift ^vori Beispiel Afb die vorstehend erwähnten 5-Oxa-phenyl- oder -phenoxy-PGE*-, -PGf-, -PGA- und -PGB-Ester und freien Säuren in Acetate, Propionate, Isobutyrate und Hexanoate überführt, wobei aus den PGE- und H-Deoxy-PGP-Derivaten Bialkanoate, au3 den PGF-Derivaten i'rialkanoate, und aus den PGA-, PGB- und 11-Deoxy-PGE-Derivaten Monoalkanoate entstehen.

Beispiel. 5o

5-üxa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGE. aus 5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE.j-methylester.

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Zunächst wird ein Esterase-Präparat aua Plexaura homomalla zubereitet, siehe ^S«.P. Schneider et al.» J.Am.Chem.Soc. 94 ₅ 2122 (1972). Frisch geerntete Koloniestüeke von Plexaura

homomalla (Esper) 1792 Form S (io kg) werden in Stückchen von weniger als 3 mm zerkleinert und dann mit etwa 4 Volumina (2o 1) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird bei etwa 25 G ca« 1 Stunde gerührt. Dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit 1 bis 2 1 Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und schließlich bei etwa -2o G als grobes Enzympulver gelagert.

Eine Suspension von 2,5 g des obigen Pulvers in 25 ml Wasser wird mit einer Lösung von o,5 g 5-0xa-17-phenyl-i8,19,2otrInOr-PGE₁-methylester (siehe Beispiel 34) in etwa o,8 ml Äthanol, das vorgängig mit Phosphorsäure auf pH 6 angesäuert worden vvar, vereinigt. Das Gemisch wird bei etwa 25°G 24 Stunden gerührt. Dann werden 5o ml Aceton zugegeben, das Gemisch wird nochmals kurz gerührt und filtriert, das FiI-trat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3»5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck zur ^itelverbindung[eingeengt.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5o, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten iviethylesters durch die Methylester der vorliegend beschriebenen 5-üxa-PG-Verbindungen» so erhält man die entsprechenden freien Säuren, z.B. 5-0xa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGF_m 5-0xa-17-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGA₁ 5-0xa-11-deoxy-i7-phenyl-i8,19,2o-trinor-PGE₁ 5-Oxa-13,H-dihydro-17-phenyl-"i8,19,2o-trinor-PGE 5-0xa-i6-phenoxy-17j18,19,2o-tetranoT-S-Üxa-iö-phenoxy-n, 18,19m2o-tetranor-5-Oxa-i6-phenoxy-i7,i8,19,2o-tetranor-PGA.j.

-i7,i8,19m2o-tetranor-PGF₁^ und

|νλ

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Beispiel 51

5-üxa-17-pnenyl-i3,19,2o-trinor-PGE₁, Natriumsalz.

Eine Lösung von 1oo mg 5-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PG-E.j (siehe Beispiel 5o) in 5o ml eines 1:1-Wasser/Äthanol-Gemischs wird auf 5 C abgekühlt und mit einer äquivalenten

o,1n-wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zur Titelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 51» jedoch unter Verwendung von Kaliumhydroxyd, Galciumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd anstelle des Natriumhydroxyd, so erhält man die entsprechenden Salze des 5-üxa-17-phenyl-18,19,2o-trinor-PGE.j.

Ferner werden nach der Forschrift von Beispiel 52 sämtliche vorliegend benannten Phenyl- oder Phenoxy-substituierten 5-üxa-PGE-, -PGJ¹-, -PGA- oder -PGB-artigen Säuren in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Tetramethylammonium- oder Benzyltrimethylammoniumsalze überführt. ^;>

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.- 156 -

Beispiel 52

5-Üxa-i6-(p-fluorplienoxy-17,18,19,2o-tetranor-PGF , methylester

(Formel LI: Q₁ = /

H ÜH; Ii₁ = Methyl; R , Ji₅, R , R₅, Hg und fig = wasserstoff, T = p-Pluor, s = 1 ^ =<*) (s. Schema A).

a) In der ersten Stufe zur Herstellung des Zwischenprodukts LXVIII wird Methyl—p-fluorphenoxyacetat wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 5o g p-Fluorphenoxyessigsäure in 25 ml Thionylchlorid und 25 ml Benzol wird unter Rühren zum Sieden am Rückfluß erhitzt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und langsam zu einer kalten Lösung von 2oo ml Methanol in 5o ml Pyridin zugegeben. Nach dem Stehen über Nacht wird das Reaktionsprodukt aufgearbeitet, wobei man nach der Destillation 49»9 g Methyl-p-fluorphenoxyacetat

vom Kp^ . = 65-8o°C erhält.
0,4

Sodann wird das Dimethyl-2-oxo-3-(p-fluorphenoxy)-propylphosphonat wie folgt zubereitet: 7o g Dimethyl-methylphosphonat in 800 ml trockenen Tetrahydrofurans von -7o C werden mit n-Butyllithium (35o ml 1,6M im Hexan) und 49»5 g Methyl-p-fluorphenoxyacetat umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung werden 4o ml essigsäure zugegeben und das Gemisch wird in an sich bekannter weise oder wie vorliegend beschrieben aufgearbeitet, wobei 59>8 g Dimethyl-2-.oxo-3-(p-fluorphenoxy)propylphosphonat erhalten werden.

Das Keton LiVIII wird wie folgt erhalten: 1o g des obigen Phosphonats v/erden mit 1,52 g Natriumhydrid in 25o ml Tetrahydrofuran bei etwa 5°^ umgesetzt. Dann wird eine Lösung von 8,2 g 3C* -Benzoyl-2ii-carboxaldehyd-5cX -hydroxy-1 Ό**· -cyclopentanessigsäure-T-lacton LXVII (siehe Präparat 2)

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2*23155

in 65 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben und das Reak— tionsgemisoh wird bei 5°C 2 Stunden gerührt. Dann erhält man nach der Vorschrift von Präparat 3 die Verbindung LXVIII in einer Menge von 7,35 g, ■?· 133 bis 134,5°C.

b) Anschließend wird das 3os. -Benzoyloxy-5^ ~hydroxy~213-Z"~3'oC -hydroxy-4^l-(p-fluorphenoxy)-1'-trans-butenyl7-1 cyclopentanessigsäure-X-lacton LXIX. dargestellt. Zu einem Gemisch aus Zinkborhydrid (hergestellt aus 13»1 g wasserfreiem Zinkchlorid und 2,86 g Natriumborhydrid) in 78 ml 1,2-Methoxyäthan, welches auf -25⁰C abgekühlt ist, werden 8,56 g des obigen Ketons LXVIII in 12o ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Gremisch wird bei -16 bis -28⁰G 21 Stunden gerührt, dann werden 85 ml Wasser zugetropft und anschließend wird nach der Vorschrift von Präparat 3b aufgearbeitet. Dabei erhält man 3>1 g des 3CA-Bpimeren LXIX in JJOrm weißer Na ι Das 3ß-Epimer wird ebenso erhalten.

3C*-Epimeren LXIX in üOrm weißer Nadeln, J?. 133-134°U.

c) Nach der Vorschrift von Präparat 3c wird die Benzoyloxygruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt, wobei man 1,77 g 3CX ,5°^-Dihydroxy-2ß-_//~'3^f:;^.-hydroxy-4^l-(p-fluorphenoxy-1 '-trans- ^iol „cyclopentanessigsäure-T-lacton LXX vom

F. 11O⁰G erhält.

d) Dann wird nach der Vorschrift von Präparat 3d der Bistetrahydropyranyläther LXXI durch Heduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid dargestellt und daraus nach dem Verfahren von Präparat 3e das 2ß-3 'o<₍/~(i¹etrahydropyran-2-yl)-oxv7-4'-(p-fluorphenoxy)-trans-1'-butanyl-S^ -hydroxy-3 ⁰^- £~{tetrahydropyran-2-yl)-oxv/-1 ^-cyclopentanacetaldehyd- Y -Iactoi LXXII. Aus 1,68 g der Verbindung LXX erhält man 2,95 g des -^actols LäXII in -d'orm eines Öls, IR-Absorptiön bei 3460 cm" , keine Absorption bei 175o cm~ .

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e) (Siehe Schema B) Las Zwischenprodukt LXXIV, worin R... F bedeutet, wird nach der Vorschrift von

Beispiel 1 unter Verwendung von 1,6 g des obigen ^actols LXXII hergestellt. Man erhält 1,8 g der Hydroxyäthylverbindung LXXIV, NMR-Peaks bei 6,33 und 5,65 £.

f) Das Verfahren von Beispiel 2 liefert dann o,59 g des 5-üxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,i8,19,2o-tetranor-PGF_1c)£ ,11,15-bis(tetrahydropyranyläther)-methylesters LXXV, NMR-Peaks bei 7,2-6,6, 5,85-5,35 und 3,65 g.

g) wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, so werden daraus o,256 g 5-Oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,2otetranor-PGF.. , -methylester in -form eines Öls erhalten, NMR-Peaks bei 6,37, 5,61, 3,61 und 4,7-3,ο £.

Beispiel 53

5-Oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-PGE^ inethylester

(formel XLIII: Q₁ = / \

H OH; R₁ = Methyl; R₁, R₃, R₄, R₅, Rq und Rq = V/asserstoff, T = p-JPluor, s = 1) (s. Schema C).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6 unter Verwendung von o,588 g des Bis-tetrahydropyranyläthers LXXV gemäß Beispiel 52, so erhält man den Bis-tetrahydropyranyläther des 5-Oxa-PGB^methylesters in einer Menge von 0,4 g in -u'orm eines Öls. Durch Solvolyse und Chromatographieren des resultierenden Produkts erhält man o,2o g der x'itelverbindung mit NMR-Peaks bei 6,88, 5,78, 3,95, 3,60, 3,35, 4,75-3,2 und 3,1-1,4 S-

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Beispiel 54

5-Oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-17»18,19,2o~₁ methylester

(Formel LVII: Q. = >\

H OH₅R₁ = Methyl; H₂, R₃, R₄, R₅, Rg und Rg = Wasserstoff, Ϊ = Fluor, s = 1) (s. Schema H).

0,1 g des E₁--Analogen gemäß Beispiel 53 der ^'ormel XLIII in 5 ml Methylenchlorid und o,23 ml Pyridin werden bei 5°C mit o,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Nach 3o Minuten erfolgt Zusatz von 0,4 ml i'riäthylamin und das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 Stunden bei 5°0 stehen gelassen. Dann werden 5 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch bleibte bei 25°G 1 1/2 Stunden stehen und wird dann eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, mit gesättigter Natriumchloridlösung, wässriger Kaliumbisulfitlösung, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem gummiarti— gen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel ehromatographiert unter üluierung mit 1 bis 21$ Aceton in Methylenchlorid. Dabei erhält man o,o36 g der i'itelverbindung, IR-Absorption bei 35oo, 1745 und 17o5 cm ; NMR-Peaks bei 7,54, 6,94, 6,2o, 5,73, 4,5, 3,9o, 3,62 und 3,425.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   ( 1 .j Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung eier ^'ormel

   R₅ PU R₃

   ^H₂CH₂-O-C-C-C-COOR₂₆ ^ ^H A

   Qi R₉

   oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser -ü'ormel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein Oxa-Atom (-0-) oder einen Rest CH₉. darstellt, worin 0".Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Jfluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -URoHq- und dem Ring, bedeutet, T einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, i'r if luo methyl oder einen Rest der formel -OIL ~ darstellt, worin R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellt, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste ΐ von Alkyl verschieden sind, und die T-Reste gleich oder verschieden sind, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, CL·

   ÖR„ ider R/ 7 ο

   OR₁₇ darstellt worin R_c und Rr₇, die 7 ο 7

   gleich oder verschieden sein können Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁ 'wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl-

   409850/1131

   rest, bedeuten, worin ferner, wenn Z ein Oxa-Säuerstoffatom ist, Rg und. E , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und, wenn 2 CJ .H_? . ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Pluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R nur dann ü'luor ist, wenn Rg Wasserstoff oder .Fluor bedeutet, IU Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder iluor, R„ Wasserstoff oder Fluor, ,unter der Maßgabe, daß R„ nur dann Fluor sein kann, wenn R, Wasserstoff oder I⁵¹IuOr bedeutet, R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr

   /einer der
   als Reste R,, R. und R^ Alkyl sein kann' , und R?6 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der JJ'ormel

   R₁₃O

   oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser

   formel und ihrem Spiegelbild, worin Q-, S^ ' \

   H OR₁- oder H 0R„., 13

   darstellt, wobei R , eine Schutzgruppe ist, und Z, T, s, Rg und Rq die obige Bedeutung besitzen, nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

   a) Reduktive Umwandlung in eine optisch aktive Verbindung der Ji'ormel

   4 0 9850/1131

   HO

   JCH₂CH₂OH

   ,H R₈

   R13O

   C-Z-

   T)s

   oder eine racemische Verbindung entsprechend dieser Jj'orinel und ihrem Spiegelbild, worin Q^, Rg ι Rq » ^-13» ^z» und s die obige Bedeutung besitzen,

   b) Kondensation mit einem w-Halogen-orthoester der -c'ormel

   R-

   CCC H H R

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und und Rog die obige Bedeutung besitzen,

   , R_, R₁ R₁-

   c) Hydrolyse des Produkts von Stufe b) unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der -"'orrnel

   HO,

   ,^C Hs C H₂

   R₅ R₄ R₃ t

   -0-C-C-C-COOR₂₆

   I I I

   H R₈H H R₂

   Q₃ R?

   409850/1131

   oder einer racemischen Verbindung entsprechend dieser .Formel und ihrem Spiegelbild, worin Q^, R₂» R-? > R^» Rr» Rg, > Rq, R₁T₅J Z,T, s und R„_fi die obige Bedeutung besitzen und

   d) Ersatz der Schutzgruppen durch Wasserstoff durch Hydrolyse, 2. Optisch aktive Verbindung der Formel.

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Q, /^ ^y \

   H OR₁₅ oder H ₁₃ R₁, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, Z ein Oxa-Sauerstoffatom oder einen Rest C.H„., wobei G .H₉ . eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0,1 oder 2 Pluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRoR_n- und dem

   8 9

   Ring bedeutet, Rg und Rq, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, unter der Maßgabe, daß Rq nur dann .Fluor sein kann, wenn R₃ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR₁ , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und die T-Reste gleich oder verschieden sind, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

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   3. Optisch aktive Verbindung der ^'ormel

   HO

   \ CH₂CH₂OH

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser -Formel und ihrem Spiegelbild, worin Q^ >

   H OR₁₅ oder h ₁₅ R₁^, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, Z ein Oxa-Sauerstoffatom oder einen Rest 0.H₉-, worin G.H₉. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0,1 oder 2 i^flluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRqRq- und dem Ring,

   R_n und R_n, die gleich oder verschieden sein können, Wassero y

   stoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder J¹IuOr, unter der Maßgabe, daß R_Q nur dann .Fluor sein kann, wenn Rg Wasserstoff oder .Fluor bedeutet, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, 'Irifluormethyl oder einen Rest -OR₁ , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und daß die S-Reste gleich oder verschieden sind, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist.

   4. Optisch aktive Verbindung der -^L'ormel

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   Rs R₄ R₃ HO

   ,CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁ Qi Rs

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser -ü'ormel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein 0xa-8auerstoffatom oder einen Rest der -i-'Ormel C .H₉ . , worin C₁H₉. eine Valenz bindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 ü'luoratome substituiert sein kann, mit 1 bis Kohlenstoffatomen zwischen -CRgRq- und dem Ring, ΐ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, JPluor, Chlor, "Irifluorniethyl oder einen Rest -OR-, worin R^₀ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis- 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s die Zahl 0, 1 , 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgäbe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und daü die Ϊ-Reste gleich oder verschieden sind, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, worin ferner

   0R„ oder Rg OR₇ darstellt, worin Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können,. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin weiterhin R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 ühloratome oder Alkylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, R~ und R_Q, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Sauerstoffatom ist, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder, falls Z C .H„.-. bedeutet, wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ji¹IuOr darstellen,

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   2Λ23155

   unter der Maßgabe, daß Hq nur dann Fluor sein kann, wenn Hg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, Η« Wasserstoff oder Fluor, unter der Maßgabe, daß Rp nur dann Fluor sein kann, wenn R-, Wasserstoff oder Fluor bedeutet, H. und H₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R^,, R. und R₁- ein Alkylrest sein kann, und /"-'die Bindung der Hydroxylgruppe an den Hing in ^- oder ß-Könfiguration darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei-denen R₁ Wasserstoff ist.

   5. Optisch aktive Verbindung der Formel

   R₅ R, R_{3 ;}

   ^ΗΌη XH^CH₂-O-C—C---C-COOR₁

   f [_f I.

   r „ 7

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein Oxa-Sauerstoffatom oder einen Rest 0.H₉. darstellt, worin G .H„, eine Valenzbindung oder einen Älkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis Kohlenstoffatomen zwischen -CRgRq- und dem Ring bedeutet,, ΐ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Srifluormethyl oder einen Rest -OR. , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3"darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Keste ΐ von ülkyl verschieden sind und die Ϊ-Reste gleich oder verschieden sind, wenn s

   409850/1131

   die Zahl 2 oder 3 bedeutet, worin ferner (^₁ >\

   W'\, ^₆ OH₇ oder

   Ur--"'■' QRr₇, R,- und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, U₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch. 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Eo und H„, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxa- -Sauerstoffatom ist, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und falls Z C .Hp . ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daü R₀, nur dann Fluor sein, wenn Rg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, worin ferner R^ wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, Rp Wasserstoff oder JPluor, unter der Maligabe, daß Rp nur dann Fluor sein kann, wenn R_ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R. und Rj-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maisgabe, dais nicht mehr.als einer der Reste it.,, R. und R^ ein Alkylrest sein kann, und -""-"die" Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring inoL- oder H-Konfiguration darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

   6. Optisch aktive Verbindung der Formel

   R* R₃ ^CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

   HH R₂

   ^Rq ,. .., (T)s CH₂CH₂-C'

   Il

   Qi

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   oder raceraische Verbindung entsprechend dieser -^ormel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein Oxa-Sauerstoffatom oder einen Rest C .EL . darstellt, worin C .EL. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CIURq- und dem Hing bedeutet, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluomethyl oder einen Rest -OR₁ , worin R₁ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T

   eh'*- von Alkyl verschieden sein können und/I-Reste gleich oder verschieden sind, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, worin ferner Q₁ s"^ / \.

   R₆ OR₇ oder H_g' OR₇ , Rg und R₇, die •gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Ro und Rq, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxa-dauerstoffatom ist^Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und, fails Z CHp. ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann Fluor ist, wenn Rg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R~ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, R Wasserstoff oder Fluor, unter der Maßgabe, daii R„ nur dann Fluor sein kann, -wenn R, Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R. und Rc, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R^, R und R^ ein Alkylrest sein kann, und ^ die -Bindung der Hydroxylgruppe an den -iting in r*- oder ß-Konfiguration darstellen, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R- Wasserstoff ist.

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   7. Optisch aktive Verbindung der i'Ormel

   ^CH₂CH S Ii I R₃ i _R Qi C Z ( ;—c~
   j i³ ί I -1 H -C-COOR₁
   I < R₉ I
   R 2 V '/Sy ho' > -(T)s

   oder racemisehe Verbindung entsprechend dieser i'Ormel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein üxa-üauerstoffatom oder einen Rest O.H₉. darstellt, worin C.Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch O, 1 oder 2 iluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -GRqRq- und dem Hing bedeutet, Ϊ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR. , worin-Rγ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der iviaidgabe, daß nicht mehr als 2 '!'-Reste von Alkyl verschieden sein können und die 'D-Reste gleich oder verschieden sind, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet,

   R,- OR^ oder R_c 0R„, κ_Λ und E„, die gleich oder ver-

   D i D /O. ί °

   schieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylre.ste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rg und R«, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxatiauerstoffa torn ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Z C .IL· . ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder iluor darstellen, unter der Maßgabe, daü R_ nur dann ü'iuor ist, wenn R_Q

   409850/1131

   - 17ο -

   Wasserstoff oder jrluor bedeutet, R₇ wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ji¹IuOr, h wasserstoff oder unter der foa^gabe, daß H nur dann. i?luor sein kann,

   wenn R-. Wasserstoff oder i'luor bedeutet, und R. und

   j-,

   die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R-,, R^, und R,- ein Alkylrest sein kann, darstellen, deren niedere Älkanoate und die pharmakologisch zulässigen balze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

   8. Optisch aktive Verbindung der -"-'ormel

   O,

   HO

   R₅

   ,CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

   H H R₂ tH₂CH₂-C-C-Z-(Z

   T)s

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser -ü'ormel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein 0xa-3auerstoffatom oder einen Rest G .H„. darstellt, worin ü .11 . eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRoRq- und dem Ring bedeutet, ΐ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, J?luor, Chlor, i'rifluormethyl oder einen Rest -UR₁ , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl U, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, dab nicht mehr als 2 Reste ΐ von Alkyl verschieden sind und die ϊ-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn s die Zahl 2 oder 3 Dedeutet, worin ferner

   ÜR„ oder Rg ÜR„ _t Rg und R„, die gleich oder

   409850/1 131

   verschieden sein können, 'Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, R₁ Vv'asserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstofi'atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rq und R

   _q,

   die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxa-Sauerstoffatom ist,. Vv'asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Z C.H_p. ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ji¹IuOr darstellen, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann Fluor ist, wenn Ro Wasserstoff oder tfluor bedeutet, R, wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder .fluor, R~ !wasserstoff oder fluor, unter der Maßgabe, daß Rp nur dann if'luor sein kann, wenn R^ Wasserstoff oder J?luor bedeutet, und R. und R^, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R,, R. und Rjein -alkylrest sein kann, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen dalze derjenigen "Verbindungen, bei denen R- Wasserstoff ist.

   9· Optisch aktive Verbindung der Formel

   ι⁵ V f³

   ■ -Ο—C-C-C-COOR₁

   /H R₃ H H R₂

   Il
   Qi

   A09850/1131

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein üxa-üauerstoffatom oder einen Rest 0 .Hp . darstellt, v/orin C .Hp . eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 ü'luoratoine substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRqRq- und dem iting, ί¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, 'Trifluormethyl oder einen Rest -OR., worin R.. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1,2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und die T-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, Q₁ /\ /V

   R 0R d R

   0R„ oder R_c 0R

   „ oder R_c 0R„

   Rg und R„, die gleich oder verschieden sein können, Y/asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder -ulkylrestemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Rq und Rq, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein üxa-bauerstoffatom ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, fails Z C.H_?. ist, Vi-asserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ji¹IuOr darstellen, unter der Maßgabe, daß R_n nur dann Ji'luor ist,

   wenn Rg Wasserstoff oder -b^Tluor bedeutet, R^, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder j'luor, R Wasserstoff oder U¹IuOr, unter der Maßgabe, daß R_p nur dann -iluor sein kann, wenn iU Wasserstoff oder Ji'luor bedeutet, und R und R,-," die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder -alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R,, R. und Rp- ein ülkylrest sein kann, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ iv'asserstoff ist.

   409850/1131

   1o. Optisch aktive "Verbindung der ^'ormel

   ,CH₂CH₂-O-O-^-C-COOR₁

   CH₂CH₂-C-C-Z-

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein Oxa-Sauerstoffatom oder einen Rest C .Hp . darstellt, worin C .Hp . eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CR₀R_n- und dem Ring bedeutet, ΐ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, i'ri flu ο methyl oder einen Rest -UR₁ , worin R₁- Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und die i!-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, worin ferner ^₁ J? ^ ''\.

   R₆ OR₇ oder R^ OR₇, R_g und R₇, die

   gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R_Q und R^, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxa-Sauerstoffatom-ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Z C.Hp. ist, Wasserstoff-, Alkyl mit

   409850/1131

   1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß R„ nur dann Fluor ist, wenn Ro Wasserstoff oder Jj¹IuOr bedeutet, £U wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Fluor, R„ v/asserstoff oder Fluor, unter der Maugabe, daU R_? nur dann Fluor sein kann, wenn R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maugabe, äali nicht mehr als einer der Reste R-,, R unäX Alkyl sein kann, deren niedere Alkanoate und die pharniakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

   11. Optisch aktive Verbindung der Formel

   R₅ R₄ R_{3 2}CH₂-O-C-C-I-COOR₁

   i 1

   =C j ³

   \4

   R₃

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem .spiegelbild, worin Z ein 0xa-3auerstoffatom oder einen Rest der formel C .H_?. darstellt, worin G .E . eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch Ü, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRpRq- und· dem Ring bedeutet, ϊ einen ülkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, i'rifluormethyl odereinen Rest -üR , worin H wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und s die Zahl ü, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der kaügabe, daw nicht mehr als 2 Reste Ϊ von Alkyl verschieden sind und die Ϊ-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet,

   409850/1131

   worin ferner ζκ κ. 0K„ oder Rg UH₇ , IL- und R₇, die . gleich oder verschieden sein können, 'Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Alkyl mit T bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder' Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Eo und R_q, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxa-Sauerstoffatom ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Z CH₃. ist, wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder i'luor darstellen, unter der itaiagabe, daß R_q nur dann i"'luor sein kann, wenn Kg Wasserstoff oder 1''Iuor bedeutet, R_ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -ü'luor, Rp Wasserstoff oder -C'luor, unter der Maßgabe, dai3 R nur dann -Fluor sein kann, wenn R-, Wasserstoff oder Ji¹IuOr bedeutet und R. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R^, R^ und R^ ein Alkylrest sein kann, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R. Wasserstoff ist.

   12. Optisch aktive Verbindung der Formel

   ?⁵ f* J^Ra

   ^CHaCH₂-O-C-C-C-CQOR₁

   !L ^{H L}

   Qi Rs

   . 409850/1131

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser -c'ormel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein Oxa-Sauerstoffatom oder einen liest C.SL·. darstellt, worin C .Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 '.E¹Iuοratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRqRq- und dem Hing bedeutet, I¹ einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -OR.. , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und die T-Reste gleich, oder verschieden sein können, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, vvorin. ferner Q₁ / "^ ''\

   R₆ 0R„ oder R₆" OR , R_g und R₇, die

   gleich oder verschieden sein können^ wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome o'der Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Ro und R_q, die gleich oder verschieden sein können, falls Z - ein Oxo-Sauerstoffatom ist, Wasserstoff oder -alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, wenn Z C .H_p . ist, Vvasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder U¹IuOr darstellen, unter der Maßgabe, daß R_q nur dann Fluor ist, wenn R^ vi/'asserstoff oder Fluor bedeutet, R^ "Wasserstoff,* Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, R_? Wasserstoff oder Fluor, unter der Maidgabe, daß R nur dann Fluor sein kann, wenn R^ Wasser- . stoff oder Fluor bedeutet, und R. und Rf-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste H₇, R und R^ Alkyl sein kann, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze der-jenigen Verbindungen, bei denen It₁ Wasserstoff ist.

   409850/1131

   13· Optisch aktive Verbindung der Formel

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser -ß'ormel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein Üxa-3auerstoffatom oder einen Rest 0 .E₀. darstellt, worin CH_p. eine Yalenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 -Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis Kohlenstoffatomen' zwischen -ORoRq- und dem Ring bedeutet, T einen Aikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, irifluοmethyl oder einen Rest -OR., worin R. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl Ü, 1,2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste R von Alkyl verschieden sind und die ϊ-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, worin ferner Q..

   R_c 0R„ oder ο (

   .R^ und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Ohloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Ro und R^, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxa-Sauerstoffatom ist, Wasserstoff oder Alkyl mit l bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Z CHp. ist, wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder tfluor darstellen, unter der Maügabe, daß R_q nur dann

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   - 173 ~

   sein kann, wenn R_ß wasserstoff oder ü'luor ist, κ wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ü'iuor, Kp wasserstoff oder u'luor, unter der Maßgabe, daß kr, nur dann -b'luor sein kann, wenn Ii-, wasserstoff oder J¹I¹JOr bedeutet, und R. und xt,_, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder .alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R„, R und R_q ein Alkylrest sein" kann, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist,

   14. Optisch aktive Verbindung der formel

   CH₂CB₂-O-C-C- C-COOR₁ Λ Η R₂

   F⁸ /-V^(T CH₂CH₂-C-C-Z-(O^T

   Il j \=/

   Qi Ra

   oder raceinische Verbindung entsprechend dieser Formel . und ihrem Spiegelbild, worin Z ein üxa-Sauerstoffatom oder einen Rest C .H . darstellt, worin C.E . eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Ji¹IuOratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -CRqRq- und dem Ring bedeutet, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, i'rifluormethyl oder einen Rest -OR₁ , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können, und daß die Ϊ-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, worin ferner Q /^v^ ''^V

   Hr 0R„ oder &_a 0R„ b / b /

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   R,- und E₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R.. Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen* Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen., . Phenyl- oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, Rq und Kq, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxa-Sauerstoffatom ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder falls Z C .EU . ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, -unter der Maßgabe, daß R_q nur dann .Fluor sein kann, wenn H„ Wasserstoff oder Fluor ist, K^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, R_? wasserstoff oder .Fluor, unter der Maßgabe, daß R„ nur dann Fluor sein kann, wenn R^ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R. und Rp-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste E,, R. und Rj- Alkyl sein kann, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist.

   15. Optisch aktive Verbindung der -tf'

   R₅ R₄ R₃ -

   CH₂CH₂-O-C-C-C-COOR₁

   ' I· i i H H H R₂

   / p

   C=C ι ⁸ /■ Qi R₉

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   - 18ο -

   oder racemische Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild, worin Z ein Üxa-Sauerstoffatom oder einen Rest O.LL. darstellt, worin C_n-H₉. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zwischen -GEqRq- und dem Ring bedeutet, T einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluoimethyl oder einen Rest -OR₁ , worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4. Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und daß die Ϊ-Reste gleich oder verschieden sein können, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, worin ferner

   Rg ÜR„ oder Rg OR₇, Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder ülkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, H„ und R₀, die gleich oder verschieden sein können, falls Z ein Oxa-Sauerstoffatom ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, falls Z C .Hp. ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen, unter der Maßgabe, daß Rq nur dann Fluor sein kann, wenn Rg Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1- bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor, R„ Wasserstoff oder Fluor, unter der Maßgabe, daß"Rp nur dann Fluor sein kann, wenn R, Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R. und R,-die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R,, R und R₅ Alkyl sein kann, und ^ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring ino£- oder iö-Konfiguration bezeichnet, deren niedere Alkanoate und die pharmakologisch zulässigen Salze

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   derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff ist;

   16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ^~> ex bedeutet.

   17· Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß Q₁ y\

   Hg OR₇ bedeutet, worin Rg und R₇, die gleich
   oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

   18. Verbindung nach Anspruch 17_} dadurch gekennzeichnet, daß' die öumme der Kohlenstoffatome in Rg, R₇, Eo und R_q zusammen nicht mehr als 7 beträgt.

   19· Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß H,, R. und R₁- Wasserstoff oder Methyl bedeuten und
   mindestens einer der Reste K~, R. und R₁- ein Methylrest ist.

   2o. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Rp, R_, R. und R₁- Wasserstoff bedeuten.

   21,. Verbindung nach Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, daß Rg, R₇, Rg und Rq Wasserstoff oder Methyl bedeuten und mindestens einer der Reste Rg, R₇, R~ und R_q ein Methylrest ist. ·

   22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Methylrest ist.

   23. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ ein Methylrest ist.

   24. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß. Rg und/oder Rq Methyl bedeuten.

   4098 50/1 131

   25· Verbindung nach Anspruch. 2o, dadurch, gekennzeichnet, darf ttr, IC₇, R₀ und R_n Wasserstoff bedeuten.

   26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeicb.net, daß Z ein Üxa-Säuerstoffatom bedeutet.

   27. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen Methylenrest bedeutet.

   28. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 27·

   29· Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.

   30. 5-0xa-17-phenyl-i8,19,20-trinor-PGP. , -methylester.

   31. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff ist.

   32. Racemische Verbindung nach Anspruch 27.

   33· Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß Q₁ ,'^ -

   Rg OR₇ bedeutet, worin R^- und R₇, die gleich, oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

   34. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß *~J ß bedeutet.

   35. Verbindung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß Q₁ /^_x

   Rg OR₇ bedeutet, worin Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

   409850/1131

   36. Verbindung nach Anspruch .34, dadurch gekennzeichnet,

   ■■.■'■ S ^x /bedeutet.

   ßg OE₇ , worin IC- und H₇, die gleich oder verschieden sein können,.wasserstoff oder Alkylreste mit •bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

   Für: The Upjohn Company

   Kalamafcoo, Mich., V.St.A.

   Dr. W. Beil

   Eechtsanwalt "

   409850/1131