DK142079B

DK142079B - Prostaglandin-analoge til anvendelse i midler til regulering af den reproduktive cyclus hos raske pattedyr.

Info

Publication number: DK142079B
Application number: DK274974AA
Authority: DK
Inventors: Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1973-05-21
Filing date: 1974-05-20
Publication date: 1980-08-25
Also published as: BE815354A; HU173540B; IL44620A; NL7406557A; DE2423155A1; ZA742575B; JPS5018442A; IL44621A; SU662008A3; CH610299A5; AU476578B2; GB1448413A; PL99931B1; SE425311B; AU6835374A; DK142079C; IL44621A0; JPS5738577B2; US3864387A

Description

i 142079 o

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pro-staglandin-analoge til anvendelse i midler til regulering af den reproduktive cyclus hos raske pattedyr.

De kendte prostaglandiner omfatter bl.a. prostaglan-5 din E1 (PGE^ og prostaglandin Fl0 og F^ (PGFla PGF^) * Prostaglandinerne er derivater af prostansyre, der har følgende struktur og atomnummerering: °°°^ ln ^ll^L 13^35 .^17-^19 ^ iL) "14'"“'ilS ^18 20 se f.eks. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev 20, 1 (1968) og den deri nævnte litteratur. En systematisk betegnelse for prostansyre er 7-[(28~octyl)-cyclopent-lo-yl]-heptansyre.

15 PGE1 kar strukturen 20 PGF-. har strukturen la

HQ

25 III

H0 B OH

PGF,Q har strukturen ip

30 HO

H0 Η 0H

35 2 142079 0 I formlerne II-IV såvel som i de senere anførte formler betegner punkterede bindinger til cyclopentanringen substituen-ter i α-konfiguration, dvs. under cyclopentanringens plan, medens tykt optrukne bindinger til cyclopentanringen angiver sub-5 stituenter i β-konfiguration, dvs. over cyclopentanringens plan.

Sidekæde-hydroxygruppen ved C-15 i formlerne II-IV er i S-konfiguration, men angående nærmere enkeltheder om prostaglan-dinernes stereokemi henvises til Nature, 212, 38 (1966).

Prostanglandinerne har hver flere asymmetricentre og kan 10 eksistere i racemisk (optisk inaktiv) form og i hver af de to enantiomere (optisk aktive) former, dvs. den venstredrejende og den højredrejende form. Som de er tegnet, angiver formlerne II-IV hver den specielle optisk aktive form af prostaglandinen, som fås ud fra visse pattedyrvæv, f.eks. fårevesicularkirtler, 15 svinelunger og humant seminalplasma, eller ved carbonyl og/el-ler dobbeltbindingsreduktion af denne prostaglandin, se f.eks.

Bergstrom et al. som nævnt ovenfor. Spejlbilledet af hver af formlerne II-IV repræsenterer den anden enantiomere af den pågældende prostaglandin. Den racemiske form indeholder lige an-20 tal af begge enantiomere molekyler, og en af formlerne II-IV og spejlbilledet af denne formel er derfor nødvendig til korrekt at gengive den tilsvarende racemiske prostaglandin. For nemheds skyld vil i det følgende anvendelse af betegnelserne PGE^, PGF^a og PGF.^ betyde den optisk aktive form af den på-25 gældende prostaglandin med samme absolutte konfiguration som PGE-^ opnået ud fra pattedyrvæv, og når der er tale om den racemiske form af én af disse prostaglandiner, vil ordet racemisk , eller "dl" blive indskudt foran prostaglandinens betegnelse.

PGFq- og PGFø-forbindelserne er bl.a. anvendelige til 30 regulering af den reproduktive cyclus hos ovulerende hun-individer, indbefattende kvinder og sådanne dyr som f.eks. aber, rotter, kaniner, hunde og kvæg. Med betegnelsen ovulerende hun-individer menes individer, som er modne nok til at ovulere, men ikke så gamle, at en regelmæssig ovulering 35 er ophørt. Til dette formål indgives f.eks. PGF. systemisk i ; ία ; en dosismængde i området mellem 0,01 mg og ca. 20 mg pr. kg | i 0 3 142079 legemsvægt, fortrinsvis over et tidsrum, der starter omtrent på ovuleringstidspunktet og ender omtrent på menstruationstidspunktet eller lige før dette. Til dette formål kan forbindelserne også indgives intravaginalt og intrauterint. Yderli-5 gere kan en udstødning af et foster eller et embryon hidføres ved lignende indgivning af forbindelsen under den første tredjedel af den normale drægtighedsperiode.

Forbindelserne ifølge nærværende opfindelse er optisk 10 aktive forbindelser af formlen

Ha

V.vCH2CH2-0-CH2CH2CH2C00R

\ jL ^ (v) eller racemiske forbindelser af denne formel og dens spejlbillede, i hvilken formel Z betegner et oxa-atam (-O-) eller me-thylen, s er O eller 1, og R er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatanjer, eller farmakologisk acceptable salte af dis-20 se forbindelser i deres syreform.

Det karakteristiske for forbindelserne ifølge opfindelsen er således, at de alle indeholder et oxygen (-O-) i stedet for methylen-delen (-CH2~) i prostansyre-formlens 5-stilling og således er 5-oxa-prostaglandiner, og at de alle bærer en 25 phenylgruppe i enden af den anden kæde.

Der er tidligere, nemlig i de danske patentansøgninger nr. 3917/70 og 6455/71, blevet beskrevet tilsvarende phenyl--afsluttede 3- og 4-oxa-forbindelser, men de er fremhævet som værende særlig velegnede til behandling af astma, fordi de er 30 mindre tilbøjelige end kendte prostaglandiner til at give sådanne bivirkninger som kramper, gastrointestinal stimulering og uterusstimulering.

For de her omhandlede 5-oxa-PGF^-forbindelser er det ved forsøg på hamstre påvist, at de er særdeles effektive gra-35 viditetsmodvirkende midler sammenlignet med naturligt PGF^a, der er godtaget som sammenligningsgrundlag for alle nye for- 4 0 142079 bindeiser af PGF^-rækken. Forsøgene udførtes på den måde, at 6 hamstre på den 4. drægtighedsdag fik indgivet forsøgsforbindelsen subcutant, og 4 dage efter blev deres uterus undersøgt for implantationssæder. En forbindelse betragtedes som 5 inaktiv, moderat aktiv eller stærkt aktiv, hvis henholdsvis tre eller færre, fire eller fem eller alle seks dyr ikke længere viste nogen implantationssæder. Viste en forbindelse sig stærkt aktiv ved en dosis på 1000 μg, blev den prøvet igen ved 100 jig og eventuelt igen ved 1 jig og ved særlig stor aktivitet 10 ved 0,1. jig. Resultaterne tildeltes værdierne 1-12 efter følgende skala:

Dosis (ug)_Aktivitet_Points 1.000 inaktiv 0 moderat 1 15 stor_2 100 el. 50 inaktiv 3 moderat 4 _stor_5 10 inaktiv 6 20 moderat 7 _stor_8_ 1 inaktiv 9 moderat 10 _stor_ 11 25 0,1 inaktiv 12

Ved disse forsøg viste alle forbindelserne af formlen V sig at være.mere effektive end PGF^a-methylester, hvis virkning svarede til 3, og særlig aktive var methylesterne af 30 5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF^Q og 5-oxa~16-(p-fluorphen-oxy)-17,18,19,20-tetranor-PGF^a, for hvilke der konstateredes værdier på henholdsvis 11 og 12. Som følge heraf er ifølge opfindelsen de her omhandlede prostaglandin-analoge fortrinsvis en af disse to methylestere. I samme forsøg viste methylesteren 35 af 3-oxa-16,16-dimethyl-PGF^a værdien 0.

0 5 142079

Forbindelserne ifølge opfindelsen, dvs. 5-oxa-prosta-glandin-analoge af formlen V,fremstilles ved de reaktioner og metoder, som vil blive beskrevet og eksemplificeret i det følgende.

5 Reaktionsskemaerne A og B viser de forskellige reaktions trin, idet reaktionsskema A viser omdannelsen af iodlactonen af formlen LXIII til lactolen af formlen LXXII, og reaktionsskema B viser omdannelsen af den mere generelle lactol af formlen LXXIII til forbindelserne LXXVI af 5-oxa-PGF-typen.

10

Reaktionsskema A

6 142079 0 0 ?Λ

1 / LXIII

*<χ CH2OCR3

OH

10 V

o Λ

LXIV

15 L2/ CH2°CE3

R O

o i 20 Λ 9'>

, / LXV

<x / CH„OCH-j

12 1 23 25 R O

Ψ Λ

30 V \ LXVI

<x

/ CH»OH

12' 2 R O

(fortsættes) 35 ψ U2079

Bpak-hi ons skema A (fortsat) 0 7 o Ψ 5 o"^\

! / LXVII

OL

y^NzHO

12 1 R O

10

V

Λ 15 L·/ ^111 20 X *

CJ V LXIX

25 r12o r 'ba 30 O Ψ cr\

' / LXX

(fortsættes) Ψ

35 HO H OH

Reaktionsskema A (fortsat) 8 142079 0

5 0 V

LXXI

10 E130 ^OR13

HO Y

15 O—\

I ^ LXXII

/ ^ CH2-R11 r13o h ' 'or13 20

0 Reaktionsskema B

9 162079 Λ

! > LXXIII

5 CC

;c=c n R136 / X-CH2-R11 H ORl3

ίο V

HO

' ch9ch_oh

----r"" * LXXIV

vwh 15 * ° if V-CH -E11 H 6r13

V

20 HO

N CH2CH20-CH2-CH2“CH2-C00R

lxxv Ρ><*

Rl30 ^ XCH2-r11 25 K bR13

HO

CH 0 CH 0 -O-CH _ -CH - -CH ~ -COOR

_ \ + 2* i* 6 Ib Z

<1^· - / h' \^_ 11

HO ✓C\CH2 R

H* OH

35 10 142079 o I reaktionsskemaerne er R11 _ (F) -<y · 5 hvor s er 0 eller 1, og Z er et oxa-atom (-0-) eller -CH„-.

R12 (uiQr(Rl9>a , 10 N-' 19 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, phenylalkyl med 7-10 carbonatomer eller nitro, og d er 0-5, idet dog ikke 19 mere end to af grupperne R er andet end alkyl, og det sam- 19 lede antal carbonatomer i R -grupperne ikke overskrider 15 10 carbonatomer, (21 0 ,_, ^COOR20 20 20 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, (31 0 --03—>r1\ - (R19)d 25 19 hvor R og d har de ovenfor angivne betydninger, eller (4) acetyl.

Anvendelsen af acetyl eller p-phenylbenzoyl er i og for sig kendt, se Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 1491 30 (1971) .

13

Endvidere er i reaktionsskemaerne R en "blokerende gruppe", dvs. en hvilken som helst gruppe, der erstatter hydrogen i hydroxylgrupperne, ikke angribes af eller reagerer med de reagenser, der anvendes i de respektive omdannelser, i samme grad 35 som hydroxylgruppen, og derefter kan erstattes med hydrogen i et senere trin af fremstillingen af de prostaglandinlignende 142079 11 o slutprodukter. Der kendes flere forskellige blokerende grupper, f.eks. tetrahydropyranyl og substitueret tetrahydropyranyl (se Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research. XII, Organic Synthesis, side 51-79, 1969).

5 De blokeringsgrupper, der har vist sig anvendelige i det foreliggende tilfælde, omfatter (a) tetrahydropyranyl, (b) tetrahy-drofuranyl og (c) en gruppe af formlen

H

21 ' ' 24 R -0-C--C-RZ4 *22 *27

10 ΈΓ* R

21 hvor R er alkyl med 1-18 carbonatomer, cycloalkyl med 3-10 car- bonatomer, aralkyl med 7-12 carbonatomer, phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1, 2 eller 3 alkylgrupper roed 1-4 carbon-22 23 atomer, R og R er ens eller forskellige og er hydrogen, al-15 kyl med 1-4 carbonatomer, phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1, 2 eller 3 alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller tilsammen er -(CH2)- eller -(CH2)b-0-(CH2)c“, hvor a er 3, 4 eller 5, b er 1, 2 eller 3, og c er 1, 2 eller 3, idet dog b + c er 24 ' ' 2, 3 eller 4, og R er hydrogen eller phenyl.

20 Iodlactonen af formlen LXIII er kendt, se f.eks. E.ON Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) og 92, 397 (1970). Den fås i racemisk eller optisk aktiv (+ eller -) form. Til opnåelse af racemiske produkter anvendes den racemlske form, og til opnåelse af optisk aktive produkter med samme konfiguration som de 25 naturligt forekommende prostaglandiner anvendes den venstredrej-ende (-) form.

Til fremstilling af forbindelsen LXIV ved erstatning af 12

hydrogenet i hydroxylgruppen i 4-stillingen med acylgruppen R

anvendes i og for sig kendte metoder. Således kan f.eks. en aro- 12 12 30 matisk syre af formlen R OH, hvor R har de ovenfor angivne

betydninger, f.eks. benzoesyre, omsættes med forbindelsen LXIII

i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel, f.eks. svovlsyre, zinkchlorid eller phosphorylchlorid, eller der kan anvendes et 12 anhydrid af den aromatiske syre af formlen (R )20, f.eks. ben-35 zoesyreanhydrid.

12

Fortrinsvis omsættes imidlertid et acylhalogenid R Cl, f.eks. benzoylchlorid, med forbindelsen LXIII i nærværelse af 0 12 142079 et hydrogenchloridoptagende middel som f.eks. en tertiær amin såsom pyridin eller triethylamin. Reaktionen udføres under forskellige betingelser efter i og for sig kendte metoder. Almindeligvis anvendes der milde betingelser, f.eks. 20-60°C, og 5 sammenbringen af reaktanterne i et flydende medium, f.eks. overskud af pyridin eller et indifferent opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller chloroform. Acyleringsmidlet anvendes i støkiometrisk mængde eller i overskud.

12

Som eksempler på R grupper, indført gennem en syre 10 (R^20H), et anhydrid ((R12)20) eller et acylchlorid (R12C11, kan nævnes benzoyl, substitueret benzoyl, f.eks. (2-, 3- eller 4-)methylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-}ethylbenzoyl, (2-, 3-eller 4-)isopropylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-1tert.butylbenzoyl, 2.4- dimethylbenzoyl, 3,5-dimethylbenzoyl, 2-isopropyltolyl, 15 2,4,6-trimethylbenzoyl, pentamethylbenzoy1, a-phenyl-(2-, 3- eller 4-)toluyl, 2-, 3- eller 4-phenethylbenzoyl, 2-, 3- eller 4-nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- eller 3,5-ldinitrobenzoyl, 4.5- dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2—nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-ni-tro-2-phenethylbenzoyl, mono-esterificeret phthaloyl, f.eks.

20

O

0 0 O -^C-Q-C2H,_ -C C-0-CHg, isophthaloyl, f.eks. ~C~\ y , eller „ 6 0 o terephthaloyl, f.eks. -C——C-0-C4Hg, (1- eller 2-)naphthoyl, og substitueret naphthoyl, f.eks. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-)-30 methyl-l-naphthoyl, (2- eller 4-)ethyl-l-naphthoy1, 2-isopropyl--1-naphthoyl, 4,5-dimethy1-1-naphthoyl, 6-isopropyl-4-methy1-1--naphthoyl, 8-benzy1-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- eller 8-)nitro-l--naphthoyl, 4,5-dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- eller 8-)me-thy1-2-naphthoyl, 4-ethyl-2-naphthoyl og (5- eller 8-)nitro-2-35 -naphthoyl. Hvis acylchloridet ikke kan fås som sådant, fremstil- 0 13 142079 les det ud fra den tilsvarende syre og phosphorpentachlorid på kendt måde. Det er at foretrække, at reaktanten af formlen R^OH, (R12)20 eller R^2C1 ikke indeholder store hindrende substituenter, f.eks. tert.butyl, ved begge ring-carbonato-5 merne ved siden af carbonyl-tilslutningsstedet.

Forbindelsen LXV fås derefter ved af-iodering af forbindelsen LXIV under anvendelse af et reagens, der ikke reagerer 12 med lactonringen eller molekyIdelen OR , f.eks. zinkstøv, na- - triumhydrid, hydrazin-palladium, hydrogen og Raney-nikkel eller 10 platin. Særlig at foretrække er tributyltinhydrid i benzen ved ca. 25°C med 2,2'-azobis-(2-methylpropionitril) som initiator.

Forbindelsen LXVI fås ved demethylering af forbindel- . 12 sen LXV med et reagens, der ikke angriber molekyIdelen OS'", f.eks. bortribromid eller -trichlorid. Denne reaktion udføres 15 fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur mellem ca. 0 og ca. 5°C.

Forbindelsen LXVII fås ved oxidation af -CH20H i forbindelsen LXVI til -CHO, idet der undgås sønderdeling af lacton--ringen. Anvendelige reagenser til dette formål er f.eks. di-20 chromatsvovlsyre, Jones-reagens og blytetraacetat, og særlig at foretrække er Collins'-reagens (pyridin-CrO^) ved en temperatur mellem ca. O og ca, 10°C.

Forbindelsen LXVIII fås ved en Wittig-alkylering af forbindelsen LXVII under anvendelse af natriumderivatet af et til-25 svarende dimethyl-2-oxoalkylphosphonat af formlen

O O

(CH30) 2-P-CH2-C-CH2-Ri;L , hvor R11 har de tidligere angivne betydninger. Trans-enonlacto-nen fås stereospecifikt (se D.H. Wadsworth et al., J. Org. Chem., 30 bind 30, side 680, 1965).

Forbindelsen LXIX fås som en blanding af a- og 'β-hydroxy-isomere ved reduktion af forbindelsen LXVIII. Til denne reduktion anvendes et hvilket som helst kendt ketonisk carbonylreduk-tionsmiddel, som ikke reducerer ester- eller syregrupper eller 35 14 0 162079 carbon-carbon-dobbeltbindinger, da dette er uønsket. Eksempler på sådanne reduktionsmidler er metalborhydriderne, især natrium-, kalium- og zinkborhydrid, lithium(tri-tert.butoxy}aluminiumhy-drid, metaltrialkoxyborhydrider, f.eks. natriumtrimethoxyborhy-5 drid, lithiumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid samt, når en reduktion af carbon-carbon-dobbeltbindinger ikke er noget problem, boranerne som f.eks. disiamylboran(bis-3-methyl-2-butyl-boran). Til opnåelse af forbindelser med samme konfiguration som naturlige prostaglandiner skilles α-formen af forbindelsen 10 LXIX fra (3-isomeren ved silicagelchromatografi på i og for sig kendt måde.

Forbindelsen LXX fås derefter ved desacylering af forbindelsen LXIX med et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, i methanol ved ca. 25°C.

15 Lactonen LXXI fås ved erstatning af hydrogenatomerne i hydroxylgrupperne i forbindelsen LXX med en blokerende gruppe.

Når den blokerende gruppe er tetrahydropyranyl eller tetrahydro-furanyl, anvendes det pågældende reagens, f.eks. 2,3-dihydro-pyran eller 2,3-dihydrofuran, i et indifferent opløsningsmiddel 20 såsom dichlormethan i nærværelse af et syre-kondenserende middel såsom p-toluensulfonsyre eller pyridinhydrochlorid. Reagenset anvendes i et ringe overskud, fortrinsvis 1,0-1,2 gange det teoretiske, og reaktionen udføres ved temperaturer mellem ca. 20 og ca. 50°C.

25 Når den blokerende gruppe er af formlen 21 1 22 21 24 R -0-C(R )-CHR R som defineret ovenfor, er det pågældende reagens en vinylether, f.eks. isobutylvinylether eller en hvilken 21 22 23 24 som helst anden vinylether af formlen R -0-C(R )=CR R , hvor 21 22 23 24 R , R , R og R har de ovenfor' angivne betydninger, eller 30 en umættet cyclisk eller heterocyclisk forbindelse, f.eks.

1-cyclohex-1-yl-methylether CH3°\ CH3°Vx\ if J eller 5,6-dihydro-4-methoxy-2H-pyran I 1 , se 35 C.R. Reese et al., J. Am. Chem. Soc., 89, 3366 (1967). Reaktons-betingelserne for sådanne vinylethere og umættede forbindelser er 0 15 142079 som angivet ovenfor for dihydropyran.

Lactolen LXXII fås ved reduktion af lactonen LXXI uden reduktion af den ethyleniske gruppe. Til dette formål anvendes diisobutylaluminiumhydrid på kendt måde, og reduktionen foreta-5 ges fortrinsvis ved en temperatur mellem -60 og -70°C.

Ved omdannelsen LXIX —*· LXX —> LXXI —* LXXII bevares sidekædens stereokemi. En 3-a-forbindelse LXIX giver således en 3-a-forbindelse LXXII.

Fremstillingen af en lactol af formlen LXXII med speci-10 elle betydninger af R^ er rapporteret af E.J. Corey et al., først i racemisk form i J. Am. Chem. Soc., 91, 5675 (1969} og senere i optisk aktiv form i J. Am. Chem. Soc., 92, 397 (1970).

I reaktionsskema B er der vist de hidtil ukendte reaktionstrin, hvorved lactolen LXXIII omdannes til reaktionsproduk- 15 tet LXXVI af 5-oxa-PGF -typen.

α 13

Med hensyn til den forbindelse, hvori R er tetrahydro-pyranyl, henvises til Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 1490 (1971), og fremstilling af lignende forbindelser LXXIII sker efter kendte metoder.

20 Alkoholen LXXIV fås ved reduktion af lactolen LXXIII, f.eks. med vandig methanolisk eller ethanolisk natriumborhy-drid. Alternativt og fortrinsvis fås alkoholen LXXIV ved en ét-trinsreduktion af en lacton af formlen LXXI, f.eks. med li-thiumaluminiumhydrid eller diisobutylalumiixiumhydrid ved 0-35°C.

25 Til fremstilling af forbindelsen LXXV anvendes en William- son-syntese. Således kondenseres f.eks. alkoholen LXXIV med et halogenbutyrat eller en anden tilsvarende halogenforbindelse omfattet af formlen Hal-CH2~CH2-CH2-C00R, hvor Hal er chlor, brom eller iod. Normalt udføres reaktionen i nærværelse af en base så-30 som n-butyllithium, phenyllithium, triphenylmethyllithium, natri-umhydrid eller kalium-tert.butoxid. Alternativt og fortrinsvis anvendes der et ortho-4-brombutyrat af formlen Br-C^-C^-CHg--C(OR)2, hvor R er alkyl med 1-3 carbonatomer. Sådanne reagenser fås i handelen eller fremstilles efter kendte metoder, f.eks. ud 35 fra et tilsvarende halogennitril over det tilsvarende iminoester-hydrohalogenid, som det vil blive nærmere beskrevet i det følgende.

0 16 142079

Kondensationen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimethylsulfoxid eller, specielt hvis der anvendes en organolithiumforbindelse, fortrinsvis i dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid. Reaktionen fore- 5 går glat ved temperaturer mellem -20 og 50°C, men udføres for- o trinsvis og hensigtsmæssigt ved ca. 25 C. Efter kondensationen fås forbindelsen LXXV efter kendte metoder, f.eks. ved hydrolyse i kold fortyndet mineralsyre.

Reaktionsproduktet LXXVI af 5-oxa-PGFa~typen fås fra 10 LXXV-mellemproduktet ved hydrolyse af de blokerende grupper, f.eks. i fortyndet eddikesyre, vandig citronsyre eller vandig phosphorsyre/tetrahydrofuran.

Ved de i reaktionsskemaerne A og B viste procestrin opnås der optisk aktive forbindelser ud fra optisk aktive mellem-15 produkter. Når der anvendes racemiske mellemprodukter i reaktioner svarende til reaktionerne i reaktionsskemaerne A og B, fås der racemiske produkter, som kan anvendes som sådanne eller kan opspaltes i de optisk aktive isomere efter kendte metoder^ 20 De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustre ring af opfindelsen.

Alle de deri anførte infrarøde absorptionsspektre er målt på et infrarødt spéktrofotometer af typen Perkin-Elmer Model 421, og undtagen når andet er angivet, er der anvendt 25 ufortyndede prøver.

De ultraviolette spektre er målt på et spektrofotometer af typen Cary Model 15.

NMR-spektrene er målt på et Varian A-60-spektrofoto-meter på deutorochloroform-opløsninger med tetramethylsilan 30 som intern standard ("downfield").

Massespektrene er målt på et Atlas CH-4 massespektro-meter med en TQ-4 kilde (ioniseringsspænding 70 ev).

Opsamlingen af chromatografiske eluat-fraktioner påbegyndes, når eluat-fronten når bunden af søjlen.

35 Den anvendte betegnelse "brine" refererer til en mættet vandig natriumchlorid-opløsning.

0 17 142079

Det A-IX-opløsningsmiddelsystem, der er anvendt til tyndtlagschromatografi, er fremstillet ud fra ethylacetat/-eddikesyre/2,2,4-trimethylpentan/vand (90:20:50:100) ifølge M. Hamberg og B. Sainuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

5 Opløsningsmidlet "Skellysolve-B" er en blanding af isomere hexaner.

Silicagel-chromatografien er ment som omfattende elue-ring, opsamling af fraktioner og forening af de fraktioner, der ved TLC (tyndtlagschromatografi) viser sig at indeholde 10 det ønskede produkt fri for udgangsforbindelse og urenheder.

Eksempel 1

Fremstilling af 5-oxa-17-pheny 1-18,19,20-trincar-PGF^-methylester 15 A. Trimethyl-ortho-4-brombutyrat (Br-CH2CH2CH2-C(0CH3) 3 (S.M. McElvain et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 1825 1942)

En blanding af 74 g 4-brombutyronitril, 21 ral methanol 20 og 250 ml diethylether behandles ved 0°C under omrøring raed 40 g hydrogenbromid i 30 minutter. Blandingen amrøres i yderligere 4 timer ved 0°C og tilsættes derefter 100 ml hexan. Det herved udfældede iminoesterhydrobromid skilles fra væsken ved filtrering og vaskes med 400 ml diethylether/hexan (1:1). Imino-25 estersaltet behandles i 250 ml diethylether med 150 ml methanol og 25 ml methylorthoformiat under omrøring ved ca. 25°C i 24 timer, hvorefter blandingen køles til ca. -10°C, og den organiske opløsning skilles fra det dannede ammoniumbromid og skylles med 100 mi diethylether. Opløsningen vaskes straks og hur-30 tigt med en iskold opløsning fremstillet af 20 g kaliumcarbo-nat og 300 ml brine. Den organiske fase vaskes med brine, behandles med 3 dråber pyridin og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen koncentreres under formindsket tryk, fortyndes med 150 ml benzen og koncentreres igen, hvorefter rema-35 nensen destilleres. Der fås herved 66,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse med kgp. 60-62°C ved 0,5 mm Hg og med NMR-spidser ved 3,35-3,64, 3,22, 2,05-2,6 og 1,82-1,976 .

142079 0 18 B. 3a-Benzoyloxy-23-carboxaldehyd-5a-hydroxy-la-cyclopentan- -eddikesyre-γ-lacton (Formel LXVIX: R^ = benzoyl) (Reaktionsskema A) 5 a. Til en blanding af 75 g venstredrejende (-) 3a-hy- droxy-5a-hydroxy-4-iod-2 β-methoxymethy1-Ια-cyclopentan-eddike-syre-γ-lacton af formlen LXIII (E.J. Corey et al., J. Am. Chem.

Soc. 92, 297, 1970) i 135 ml tør pyridin sættes under en nitrogenatmosfære 30,4 ml benzoylchlorid under køling for at holde 10 temperaturen på mellem ca. 20 og ca. 40°C. Omrøringen fortsættes i yderligere 30 minutter, og derefter tilsættes ca. 250 ml toluen, og blandingen koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i 1 liter ethylacetat, vaskes med 10%'s svovlsyre, brine, mættet vandig natriumbicarbonat-opløsning og bri-15 ne. Ethylacetat-opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås 95 g af en olie. Krystallisation af denne olie giver den tilsvarende 3a-benzoyl-oxyforbindelse af formlen LXIV med smp. 84-86°C, [a]D +7° (CHCI3), infrarøde spektral-absorptioner ved 1768, 1722, 1600, 20 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 og -1 710 cm ; og NMR-spidser ved 2,1-3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58 og 7,83-8,05h.

b. lodgruppen fjernes derefter på følgende måde: Til en 25 opløsning af 60 g af den ovenfor opnåede benzoyloxy-forbindel-se i 240 ml tør benzen sættes ca. 60 mg 2,2'-azobis-(2-methyl-propionitril), hvorefter blandingen køles til 15°C og tilsættes en opløsning af 75 g tributyltinhydrid i 600 ml ether under omrøring med en sådan hastighed, at der opretholdes en konti-30 nuert reaktion ved ca. 25°C. Når reaktionen er fuldstændig som påvist ved TLC, koncentreres blandingen under formindsket tryk til en olie. Denne olie blandes med 600 ml Skellysolve B og 600 ml vand og omrøres i 30 minutter. Det vandige lag indeholdende reaktionsproduktet skilles fra og blandes med 450 ml 35 ethylacetat og tilstrækkeligt af fast natriumchlorid til mætning af den vandige fase. Ethylacetat-laget, der nu indeholder reak- U2079 19

O

tionsproduktet, skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk til en olie. Der fås herved 39 g af den iodfrie forbindelse af formlen LXV. En analyseprøve viser [α]β -99° (CHCl^), infrarød spektral-absorptioner 5 ved 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1015 og 715 cm NMR-spidser ved 2,5-3,0, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,17-5,4, 7,1-7,5 og 7,8-8,05 5, og massespektral--spidser ved 290, 168, 105 og 77.

10 c. Den opnåede 28-methoxymethyl-forbindelse ændres til hydroxymethylforbindelsen af formlen LXVI på følgende måde:

Til en kold (0,5°C) opløsning af 20 g af den på den ovenfor beskrevne måde opnåede jodfrie methoxymethyllacton i 320 ml dichlormethan under nitrogen sættes dråbevis under kraftig om-15 røring en opløsning af 24,8 ml bortribromid i 320 ml dichlormethan i løbet af 50 minutter ved 0-5°C. Omrøringen og kølingen fortsættes i 1 time, og når reaktionen er afsluttet som påvist ved TLC, tilsættes der forsigtigt en opløsning af 78 g natriumcarbonat-monohydrat i 200 ml vand. Blandingen om-20 røres ved 0-5°C i 10-15 minutter, hvorefter den mættes med na-triumchlorid, og dichlormethan-laget skilles fra. Yderligere dichlormethan-ekstrakter af det vandige lag forenes med hoved--dlchlormethanopløsningen, og de samlede opløsninger skylles med brine, tørres over natriumsulfat og inddampes under for-25 mindsket tryk til en olie. Der fås herved 18,1 g af 2p-hy-droxymethylforbindelsen LXVI. En analyseprøve viser smp, 116-118°C, [a]Q -80° (CHCl^l, infrarød spektral-absorp-tioner ved 3460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 og 720 cm"1 30 og NMR-spidser ved 2,1-3,0, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 og 7,8-8,0 i.

d. Den i overskriften nævnte 23-carboxaldehyd~forbindel-se fremstilles på følgende måde: Til en blanding af 250 ml di-35 chlormethan og Collins’ reagens fremstillet ud fra 10,5 g chrom-trioxid og 16,5 ml pyridin, kølet til 0°C, sættes under omrøring 20 142079 0 en kold opløsning af 5,0 g af hydroxymethylforbindelsen fra trin c.i 50 ml dichlormethan. Efter omrøring i yderligere 5 10 minutter fås det i overskriften nævnte mellemprodukt af formlen LXVII, som anvendes direkte uden isolering.

C. 2β-[(3S)-5-Pheny1-3-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-trans-1--pentenyl]-5a-hydroxy-3a-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-la-10 -cyclopentanacetaldehyd-γ-lacto 1 (Formel LXXII-. R11 = -CH2-, R13 = THP) .

(Reaktionsskema A) a. Phosphonat-anionen (ylidet) fremstilles først på 15 følgende måde: Til en suspension af 2,7 g natriumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran sættes 14,28 g dimethyl-2-oxo-4-phe-nylbutylphosphonat (fremstillet på kendt måde ud fra dimethyl— methylphosphonat og ethy1-3-phenylpropionat i nærværelse af butyllithium) og omrøringen fortsættes i 2 timer.

2o Til den herved fremkomne suspension sættes ved 0°C

6,0 g af det aldehyd af formlen LXVII, der er opnået i trin B, uden isolering af hydroxymethylforbindelsen af formlen LXVI, i benzen. Blandingen omrøres i 2 timer, hvorpå der tilsættes 1,5 ml eddikesyre, og blandingen koncentreres under formind-25 sket tryk...Remanensen tages op i ethylacetat, vaskes med brine, tørres og inddampes, hvorefter silicagel-chromatografi giver forbindelsen af formlen LXVIII. Der fås 2,73 g med sitip. 118-119,5°C og med 229 mu (26.700), 264 mu (1200), 268 ιημ (1150), 274 mu (1100) og 281 mu (886).

30 b. Til en blanding af zinkborhydrid fremstillet ud fra 13,6 g vandfrit zinkchlorid og 3,0 g natriumborhydrid i 120 ml 1,2-dimethoxyethan under nitrogen omrørt i 2 timer og derefter kølet til -10°C sættes 8,1 g af den ovenfor fremstillede keton 35 0 21 142079 af formlen LXVIII i 45 ml 1,2-dimethoxyethan. Blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer og ved ca. 25°C i 1 time, hvorefter den køles til 0-5°C og forsigtigt tilsættes 19,5 ml vand. Efter at hydrolysen er fuldstændig, rystes blandingen med 200 ml ethyl-5 acetat og filtreres. Filtratet vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, hvorefter a- og β-isomerene adskilles ved silicagel-chromatografi, idet der elueres med ethyl-acetat/Skellysolve B (2:1). De fraktioner, der indeholder e- eller β-isomeren som påvist ved TLC, forenes og inddampes, hvor-10 ved der fås henholdsvis 3,4 g af produktet af formlen LXIX med S' bH og 2,75 g af produktet svarende til formlen LXIX, men med if ^OH. α-Produktet LXIX smelter ved 88-90°C.

c. Til en opløsning af 3,3 g af den ovenfor fremstillede 15 benzyloxy-a-hydroxy-forbindelse af formlen LXIX i 38 ral methanol sættes 1,11 g kaliumcarbonat, og blandingen omrøres i 1,3 time, hvorefter der tilsættes ca. 40 ml chloroform, og blandingen filtreres. Filtratet inddampes under formindsket tryk, og remanensen tages op i dichlormethan, vaskes med brine, tørres og 20 inddampes. Remanensen tritureres med Skellysolve B og inddampes, hvorved der fås 2,02 g af produktet af formlen LXX. Det krystalliserer langsomt ved henstand og smelter ved 65-67°C (fra ethylacetat/Skellysolve B).

25 d. Derefter fremstilles bis-tetrahydropyranyletheren af formlen LXXI, hvori R11 er , og R13 er THP, ved, at 1,985 g af den ovenfor beskrevne forbindelse LXX behandles med 5,95 ml dihydropyran i 45 ml dichlormethan i nærværelse af 0,033 g p-toluensulfonsyre. Efter ca. 25 minutters forløb vaskes blan-30 dingen med kaliumbicarbonat-opløsning, tørres og inddampes, hvorved der fås 4,4 g af forbindelsen LXXI fri for udgangsmateriale, påvist ved TLC.

e. Til en opløsning af denne lacton i 45 ml toluen sæt-35 tes ved -78°C dråbevis under omrøring 3f9 ml diisobutylalu-miniumhydrid, og omrøringen fortsættes ved -78°C i 1/2 time, 22 142079 0 hvorefter der tilsættes en opløsning af 9 ml vand i 17 ml tetra-hydrofuran. Efter omrøring i yderligere 1 time ved ca. 25°C filtreres blandingen, og filtratet vaskes med brine, tørres og inddampes, hvorved der fås 4,39 g af den i overskriften nævnte for-5 bindelse LXXII som en olie.

D. 2- {2 β- [ (3S) -5-Phenyl-3- [ (tetrahydropyran-2-ylIoxy] -trans-1--pentenyl] -5a-hydroxy-3a- [ (tetrahydropyran-2-yl).oxy] -la-cy- clopentyll-ethanol 10 (Formel LXXIV: R13 = THP, R11 = -CH2-^^ ) .

(Reaktionsskema B)

En blanding af 7,5 g af 20T[(3S)-5-phenyl-3-[(tetrahy-dropyran-2-yli oxy]-trans-1-pentenyl]-5a-hydroxy-3a-[(tetrahydro-15 pyran-2-yl)oxy]-Ια-cyclopentanaldehyd-Y-lactolen af formlen LXXII fra trin C og 60 ml 95%'s ethanol behandles ved 0°C under omrøring med en opløsning af 0,75 g natriumborhydrid i 12 ml vand, om-røres derefter ved 0°C i 10 minutter og rystes derefter med 200 ml ethylacetat, 20 ml vand og 150 ml brine. Det organiske lag yaskes 20 med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, og remanensen underkastes silicagel-chromatografi, idet der elueres med 75-100% ethylacetat i Skellysolve B. Der fås herved 4,8 g af den i overskriften nævnte forbindelse med 0,40 (TLC på silicagel--plade i ethylacetat) og NMR-spidser ved 7,21, 5,38-5,68 og 4,69 S. 25 E. 5-Oxa-17~phenyl-18,19,20-trinor-PGF^-methylester-11,15-bis- (tetrahydropyranylether) (Formel LXXy: R - CH3, R13 = THP, R11 = -CH2~ } * 30 (Reaktionsskema B)

En opløsning af 4,4 g af 2-{20-[(3S)-5-phenyl-3-[(tetra-hydropyran-2-yl)oxy]-trans-l-pentenyl]-5a-hydroxy-3a-[(tetrahydro-pyran-2-yl) oxy]-Ια-cyclopentylr-ethanolen af formlen LXXIV fra trin D

35 23 142079 0 1 20 ml tetrahydrofuran behandles ved -15°C under omrøring med 5,8 ml 1,6 M n-butyllithium over et tidsrum på 2 minutter. Blandingen omrøres ved 0°C i 5 minutter og behandles derefter med 20 ml hexamethylphosphoramid og 4 ml trimethyl-ortho-4-brom-5 butyrat (fra trin A). Den herved fremkomne blanding omrøres ved ca. 25°C i 6 timer og rystes derefter med diethylether og vand.

Den organiske fase vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk.

Remanensen, der indeholder ortho-esteren, opløses i 60 ml o 10 methanol ved O C og behandles med 15 ml koldt vand indeholdende 2 dråber koncentreret saltsyre. Blandingen omrøres ved 0°C i 5 minutter og rystes derefter med 200 ml diethylether, 50 ml di-chlormethan og 200 ml brine. Den organiske fase vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, og remanensen underka-15 stes silicagel-chromatografi, idet der elueres med 50-75% ethyl-acetat i Skellysolve B. Der fås herved 2,25 g af den i overskriften nævnte forbindelse med Rf 0,56 (TLC på silicagel-plade i 75% ethylacetat i Skellysolve B) og NMR-spidser ved 7,2, 5,37-5,69, 4,70 og 3,616 .

20 ... , F. 5-0xa-17-phenyl-18,l9,20-trinor-PGF^a~methylester (Formel LXXVI: R = CH3, R11 = ) · (Reaktionsskema B) 25

En blanding af 1,2 g 5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF^Q--methylester-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) af formlen LXXV (fra trin E) i 40 ml eddikesyre, 20 ml vand og 6 ml tetrahydrofuran omrøres ved 40°C i 4 timer, hvorefter den fortyndes med ethyl-acetat, og den organiske fase vaskes med kold fortyndet natriumhydroxid-opløsning, vand og brine, tørres og inddampes under formindsket tryk. Remanensen underkastes silicagel-chromatografi, og der fås herved 0,45 g af dén i overskriften nævnte forbindelse med Rj 0,29 (TLC på silicagel-plade i 5% ethanol i ethylacetat) og NMR-spidser ved 7,21, 5,40-5,68, 3,63 og 3,33-3,52 6.

35 0 24 142079

Eksempel 2 Fremstilling af 5-oxa-16- (p-f luorphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-PGF^-methy lester 5 (Formel LXXVI: R = CH3, R11 = -0-^~^> ) .

a. (Reaktionsskema A) . I det første trin til fremstilling af mellemproduktet af formel LXVIII fremstilles der først methyl--p-fluorphenoxyacetat på følgende måde: En suspension af 50 g p--fluorphenoxyeddikesyre i 25 ml thionylchlorid og 50 ml benzen 10 opvarmes under omrøring til tilbagesvalingstemperatur og opvarmes yderligere under tilbagesvaling i 3 timer, hvorefter reaktionsblandingen afkøles, og langsomt sættes til en kold opløsning af 200 ml methanol i 50 ml pyridin. Efter henstand natten over oparbejdes reaktionsproduktet, hvorved der efter destillation fås 15 49,9 g methyl-p-fluorphenoxyacetat med kgp. 65-80°C ved 0,4 mm Hg.

Derefter fremstilles dimethyl-2-oxo-3-(p-fluorphenoxy)--propylphosphonat på følgende måde: 70 g dimethyl-methylphospho-nat i 800 ml tør tetrahydrofuran omsættes ved -70°C med 350 ml af en 1,6 M opløsning af n-butyllithium i hexan og 49,5 g methyl-20 -p-fluorphenoxyacetat. Når reaktionen er afsluttet, tilsættes 40 ml eddikesyre, og blandingen oparbejdes efter kendte metoder eller som beskrevet ovenfor, hvorved der fås 59,8 g dimethyl-2-oxo-3--(p-fluorphenoxy}-propylphosphonat.

Derefter fremstilles ketonen af formlen LXVIII på følgen-25 de måde: 10 g af det ovenfor fremstillede phosphonat omsættes med 1,52 g natriumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran ved ca. 5°C, hvorefter der langsomt tilsættes en opløsning af 8,2 g 3a-benzoyl--28-carboxaldehyd-5a-hydroxy-la-cyclopentaneddikesyre-7-lacton af formlen LXVII (eksempel 1, trin B) i 65 ml tetrahydrofuran, og 30 reaktionsblandingen omrøres ved 5°C i 2 timer. Derefter opnås der på samme måde som i eksempel 1, trin C, a, 7,35 g af forbindelsen LXVIII med smp. 133-134,5°C.

b. Dernæst fremstilles 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2p-[3' a-35 -hydroxy-4'-(p-fluorphenoxy)-1'-trans-butenyl]-la-cyclopentan- 25 142079 0 eddikesyre-Y-lacton af formlen LXIX på følgende måde: Til en blanding af zinkborhydrid fremstillet ud fra zinkchlorid (vandfrit, 13,1 g) og natriumborhydrid (2,86 g) i 78 ml 1,2--methoxyethan og kølet til -25°C sættes 8,56 g af den oven-5 for fremstillede keton LXVIII i 120 ml 1,2-dimethoxyethan, og blandingen omrøres ved en temperatur mellem -16 og -28°C i 21 timer, hvorefter den behandles med 85 ml vand tilsat dråbevis. Efter hydrolysen rystes blandingen med ethylacetat, lagene adskilles, og ethylacetat-laget vaskes med mættet natrium-10 chlorid-opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås herved 3,1 g af 3a-epimeren af formlen LXIX som hvide nåle med smp. 133-134°C. Ligeledes fås der 33~epimeren.

c. På samme måde som i trin C,c i eksempel 1 erstattes 15 benzoyloxy-gruppen med hydroxy, hvorved der fås 1,77 g 3a,5a--dihydroxy-28-[31a-hydroxy-4'-(p-fluorphenoxy) —1'-trans-bute-nyl]-la-cyclopentaneddikesyre-Y-lacton af formlen LXX med smp. 110°C.

20 d. Derefter fremstilles bis(tetrahydropyranyl)etheren af formlen LXXI på samme måde som i trin C,d i eksempel 1, og den reduceres med diisobutylaluminiurahydrid scan i trin C,e i eksempel 1 til 2β-3'α[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-4’-(p-fluorphenoxy} -trans-1'-butenyl-5a—hydroxy-3a-i{tetrahydropyran-2-25 -yl)-oxy]-la-cyclopentan-acetaldehyd-y-lactolen af formlen LXXII.

På denne måde giver 1,68 g af den ovenfor opnåede forbindelse af formlen LXX 2,95 g af lactolen LXXII som en olie, der viser infrarød absorption ved 3460 cm ^ og ingen absorption ved 1750 cm-^.

30 e. (Reaktionsskema B). Mellsnproduktert af formlen IXXIV, hvori er -0——Ff fremstilles som i trin D i eksempel 1 under anvendelse af 1,6 g af den ovenfor opnåede lactol af formlen LXXII. Der fås herved 1,8 g af hydroxyethyl-forbindelsen af formlen LXXIV, der viser NMR-spidser ved 6,88 og 5,65 >>.

35

O

26 142079 f, På samme måde som i trin E i eksempel 1 fås der derefter 0,59 g af den tilsvarende 5-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,- 19,20-tetranor-PGF^a~ll,15-bis(tetrahydropyranylether)-methyl-ester, der viser NMR-spidser ved 7,2-6,6, 5,85-5,35 og 3,65 S.

5 g. Til sidst fås der på samme måde som i trin F i eksempel 1 0,256 g af den i overskriften nævnte forbindelse 5-oxa--16- (p-fluorphenoxy) -17,18,19,20-tetranor-PGF^-methylester som en olie, der viser NMR-spidser ved 6,87, 5,61, 3,61 og 4,07-3,0&-