DK145083B - Prostaglandin-analoge til anvendelse i midler til regulering af den reproduktive cyclos hos raske pattedyr - Google Patents
Prostaglandin-analoge til anvendelse i midler til regulering af den reproduktive cyclos hos raske pattedyr Download PDFInfo
- Publication number
- DK145083B DK145083B DK275074AA DK275074A DK145083B DK 145083 B DK145083 B DK 145083B DK 275074A A DK275074A A DK 275074AA DK 275074 A DK275074 A DK 275074A DK 145083 B DK145083 B DK 145083B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- acid
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 19
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 title description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 70
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- -1 p-phenylbenzoyl Chemical group 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 6
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVAUOOHLRHGAV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)O[AlH2].[Li] Chemical compound C(C)(C)(C)O[AlH2].[Li] QNVAUOOHLRHGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000004233 Indanthrene blue RS Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical class [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150066838 12 gene Proteins 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTTWDTVYXAEAJA-UHFFFAOYSA-M 2,2-dimethylhexanoate Chemical compound CCCCC(C)(C)C([O-])=O YTTWDTVYXAEAJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound COC1=CCOCC1 FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N chembl2106517 Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H]2C3)=CC=CC(O)=C1C(=O)C2=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]3[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RDAOUVWCVNAGHI-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethoxymethylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1COCC1CCCCC1 RDAOUVWCVNAGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- CDCUIKNWTWKVLW-UHFFFAOYSA-N hydrazine;palladium Chemical compound [Pd].NN CDCUIKNWTWKVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QCYIFDAFIXZTQO-UHFFFAOYSA-N lithium;diphenylmethylbenzene Chemical compound [Li+].C1=CC=CC=C1[C-](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCYIFDAFIXZTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
145083 i o
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pro-staglandin-analoge, der har regulerende virkning på den re-prbduktive cyclus hos raske pattedyr.
De kendte prostaglandiner omfatter bl.a. prostaglan-5 din E1 (PGE^ , prostaglandin Ρ1<χ og F.^ (PGFla og .
Prostaglandinerne er derivater af prostansyre, der har følgende struktur og atomnummerering:
COOH
4,''3 τ S o <io X‘Xi :V~ se f.eks. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev 20, 1 (1968) og den deri nævnte litteratur. En systematisk betegnelse for prostansyre er 7-[(23-octyl)-cyclopent-la-yl]-heptansyre.
15 PGE^ kar strukturen \ ,'X^x - x. --- χ 20 / /
H0 H OH
PGFla ^ar strukturen
ΗΟ» COOH
25 111 / X ' ' ' · /·' ^ /
HO H OH
3q PGF13 ^ar stru^turen H0
V COOH
/X- ' ' IV
Wvx / /·.
35 HO H OH
0 2 145083 I formlerne II-IV såvel som i de senere anførte formler betegner punkterede bindinger til cyclopentanringen substitu-enter i α-konfiguration, dvs. under cyclopentanringens plan, medens tykt optrukne bindinger til cyclopentanringen angiver 5 substituenter i β-konfiguration, dvs. over cyclopentanringens plan.
Sidekæde-hydroxygruppen ved C-15 i formlerne II-IV er i S-konfiguration, men angående nærmere enkeltheder om prostaglan-dinernes stereokemi henvises til Nature, 212, 38 (1966).
10 Prostaglandinerne har hver flere asymmetricentre og kan eksistere i racemisk (optisk inaktiv) form og i hver af de to enantiomere (optisk aktive) former, dvs. den venstredrejende og den højredrejende form. Som de er tegnet, angiver formlerne II*-IV hver den specielle optisk aktive form af prostaglandinen, 15 som fås ud fra visse pattedyrvæv, f.eks. fårevesicularkirtler, svinelunger og humant seminalplasma, eller ved carbonyl og/eller dobbeltbindingsreduktion af denne prostaglandin, se f.eks.
Bergstrom et al. som nævnt ovenfor. Spejlbilledet af hver af formlerne II-IV repræsenterer den anden enantiomere af den på-20 gældende prostaglandin. Den racemiske form indeholder lige antal af begge enantiomere molekyler, og en af formlerne II-IV og spejlbilledet af denne formel er derfor nødvendig til korrekt at gengive den tilsvarende racemiske prostaglandin. For nemheds skyld vil i det følgende anvendelse af betegnelserne PGE^ PGF^a 25 og PGF.^ betyde den optisk aktive form af den pågældende prostaglandin med samme absolutte konfiguration som PGE^ opnået ud fra pattedyrvæv, og når der er tale om den racemiske form af én af disse prostaglandiner, vil ordet racemisk eller "dl" blive indskudt foran prostaglandinens betegnelse.
30 PGFa~ °9 er bl.a. anvendelige til re gulering af den reproduktive cyclus hos ovulerende hun-individer, indbefattende kvinder og sådanne dyr, som f.eks. aber, rotter, kaniner, hunde, kvæg og lignende. Med betegnelsen ovulerende hun-individer menes individer, som er modne nok til at ovule-35 re, men ikke så gamle, at en regelmæssig ovulering er ophørt.
Til dette formål indgives f.eks. PGF^Q systemisk i en dosismæng- 145083 3 0 de i området mellem 0,01 mg og ca. 20 mg pr. kg legemsvægt, fortrinsvis over et tidsrum, der starter omtrent på ovuleringstids-punktet og ender omtrent på menstruationstidspunktet eller lige før dette. Til dette formål kan forbindelserne også indgives in-5 travaginalt og intrauterint. Yderligere kan en udstødning af et foster eller et embryon hidføres ved lignende indgivning af forbindelsen under den første tredjedel af den normale drægtighedsperiode.
10 Forbindelserne ifølge nærværende opfindelse er optisk ak tive forbindelser af formlen H0*
\ CH„CH_-0-CHoCH„CH_C00R
15 CLc . c'H /
Ho' / -C-CH»CH0CH_CH, H R6/ 'ΌΗ 13 2 2 2 3
A
eller racemiske forbindelser af denne formel og dens spejlbillede, i hvilken formel R^ er hydrogen eller alkyl med 1-4 car-2 3 bonatomer, R og R er ens eller forskellige og er hydrogen el-20 ler alkyl med 1-4 carbonatomer, R er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, eller farmakologisk acceptable salte af disse forbindelser i deres syreform.
Det karakteristiske for forbindelserne ifølge opfindelsen er således, at de indeholder et oxygen (-0-) i stedet for 25 methylen-delen (-CI^-) i prostansyre-formlens 5-stilling og således er 5-oxa-prostaglandiner.
Der er tidligere, nemlig i de danske patentansøgninger nr. 3917/70 og 6455/71, blevet beskrevet tilsvarende 3- og 4--oxa-forbindelser, men de er fremhævet som værende særlig vel-30 egnede til behandling af astma, fordi de er mindre tilbøjelige end kendte prostaglandiner til at give sådanne bivirkninger som kramper, gastrointestinal stimulering og uterusstimulering.
For de her omhandlede 5-oxa-PGF,„-forbindelser er la 35 det ved forsøg på hamstre påvist, at de er mere effektive graviditetsmodvirkende midler end naturligt PGF^q, 145083 4
O
der er godtaget som sammenligningsgrundlag for alle nye forbindelser af PGF^-rækken. Forsøgene udførtes på den måde, at 6 hamstre på den 4. drægtighedsdag fik indgivet forsøgsforbindelsen subcutant, og 8 dage efter blev deres uterus under-5 søgt for implantationssæder. En forbindelse betragtedes som inaktiv, moderat aktiv eller stærkt aktiv, hvis henholdsvis tre eller færre, fire eller fem eller alle seks dyr ikke længere viste nogen implantationssæder. Viste en forbindelse sig stærkt aktiv ved en dosis på 1000 pg, blev den prøvet igen ved 10 100 pg og eventuelt igen ved 1 pg og ved særlig stor aktivitet ved 0,1 pg. Resultaterne tildeltes værdierne 1-6 efter følgende skala:
Dosis (ugl_Aktivitet_Points 1.000 inaktiv 0 15 moderat 1 _stor_2 100 el. 50 inaktiv 3 moderat 4 _stor_5 20 1° inaktiv 6
De ved disse forsøg opnåede resultater var følgende: 3-oxa-16,16-dimethyl-PGF^a-methylester 0 25 5-oxa-PGFla 5 ffla_! 15-methy 1-5-oxa-PGF^-methyles ter 6 15-methyl-PGF-^-methylester 6 30 5-oxa-16,16-dimethyl-PGF^a-methylester 6 16,16-dimethyl-PGF^a-methylester 4 5-oxa-PGF^-methylester 6 PGF-^-methy lester 4 0 145083 5
Disse resultater indicerer, at methylesterne er mere effektive end forbindelserne som de frie syrer, og ifølge opfindelsen er derfor de omhandlede prostaglandin-analoge fortrinsvis methylesterne af forbindelserne af formlen V.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen, dvs. 5-oxa-prosta- glandin-analoge af formlen V, fremstilles ved de reaktioner og metoder, som vil blive beskrevet og eksemplificeret i det følgende .
Reaktionsskemaerne A og B viser de forskellige reaktions-10 trin, idet reaktionsskema A viser omdannelsen af iodlactonen af formlen LXIII til lactolen af formlen LXXII, og reaktionsskema B viser omdannelsen af den mere generelle lactol af formlen LXXIII til forbindelserne LXXVI af 5-oxa-PGF-typen.
,~.cåå 0 §]£££§_- 145083 6
O
°Λ . ', / LX 111 '-Cl V^tH2OCH3
dH
10 \|/ Λ
i / LXIV
15 ‘ "CIh.OCH.
r12(/ 20 O ^ r\
Cl rXHaOCHs 25 r120# \/
O
30 <?A
' / LXVI
VtH2OH
r12o 35 , (fortsættes) Ψ 0 Reaktionsskema A (fortsat) 145083 7
V
5 Å ό
/"Ύ LXVII
Λ “H0
R O
10
V
15 ; / r2 lxviii - E11 r12o M3 20 o \/ 9"\
I ' 2 LXIX
.Γ'ί R\ 25 V C-R11 e12o Ύ21 Ε3
30 o V
°Λ
R LXX
J-r11 35 »d fis ' (fortsættes)
V
Reaktionsskema A (fortsat) 145083 8 0 °Å
Av7 R2 LXXI
r136 U, 10 R 0 QJ R3 v
15 ! / LXXII
Cux.
E130 q3 3
RJ
0 Reaktionsskema B
145083 9
HO
Λ
/—f LXXIH
5 \ I
. Q3 10 ν' HOv ; ch2ch2°h
/ I LXXIV
V^N _^H
E130 h x ^C-R3·^ I3 \/ 20 tin
» CH2CH2-0-CH2-CH2-CH2-C00R
\/V_r /H LXXV
r136 Η' γΕ 25 >3 ψ
HO
' CH„CH„-0-CH„-CHo-CHo-C00R
30 /-f' 2 2 2 2 2 ; > \ 14 HO H i'8 o2 35 145083 10 o 2 3 I reaktionsskemaet A har R og R de samme betydninger som angivet ovenfor, hvilket vil sige, at de er ens eller forskellige og er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer. Endvidere er R^ -C^-CiLj-CIt^-CH^, R"*-2 er u) , 19 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, phenylalkyl med 10 7-10 carbonatomer eller nitro, og d er 0-5, idet dog ikke mere 19 end to af grupperne R er andet end alkyl, og det samlede an- 19 tal carbonatomer i R -grupperne ikke overskrider 10 carbonatomer, (2) O . C00R20 15 hvor R20 er alkyl med 1-4 carbonatomer, (3) 0 . ^ 20 —{Rl9)d' 19 hvor R og d har de ovenfor angivne betydninger, eller (4) acetyl.
25 Anvendelsen af acetyl eller p-phenylbenzoyl er i og for sig kendt, se Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 1491 (1971).
13 I reaktionsskema A er endvidere R en "blokerende gruppe" , dvs. en hvilken som helst gruppe, der erstatter hydrogen i hydroxylgrupperne, og ikke angribes af eller reagerer med de rea-30 genser, der anvendes i de respektive omdannelser, i samme grad som hydroxylgruppen, og derefter kan erstattes med hydrogen i et senere trin af fremstillingen af de prostaglandinlignende slutprodukter. Der kendes flere forskellige blokerende grupper, f.eks. tetrahydropyranyl og substitueret tetrahydropyranyl 35 (se Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research. XII, Organic Synthesis, side 51-79, 145083 11 o 1969). De blokeringsgrupper, der har vist sig anvendelige i det foreliggende tilfælde, omfatter (a) tetrahydropyrany1, (b) tetrahydrofuranyl og (c) en gruppe af formlen 5 R21-0-C--------C-R24 R22 R23 21 hvor R er alkyl med 1-18 carbonatomer, cycloalkyl med 3-10 carbonatomer, aralkyl med 7-12 carbonatomer, phenyl el- 10 ler phenyl, der er substitueret med 1, 2 eller 3 alkylgrup- 22 23 per med 1-4 carbonatomer, R og R er ens eller forskellige og er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1, 2 eller 3 alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller tilsammen er -(CEL·} - eller 4 α 15 -(CH-),-0—(CH_) -, hvor a er 3, 4 eller 5, b er 1, 2 eller 3, z o 4 c 24 og c er 1, 2 eller 3, idet dog b + c er 2, 3 eller 4, og R er hydrogen eller phenyl.
I reaktionsskema A er endelig Q H t)H, og er H OR , 13 hvor R er en blokerende gruppe som defineret ovenfor.
20 Iodlactonen af formlen LXIII er kendt, se f.eks. E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) og 92, 397 (1970).
Den fås i racemisk eller optisk aktiv ( + eller -) form. Til opnåelse af racemiske produkter, anvendes den racemiske form, og til opnåelse af optisk aktive produkter med samme konfiguration 25 som de naturligt forekommende prostaglandiner anvendes den venstredrej ende (-) form.
Til fremstilling af forbindelsen LXIV ved erstatning af 12
hydrogenet i hydroxylgruppen i 4-stillingen med acylgruppen R
anvendes i og for sig kendte metoder. Således kan f.eks. en aro- 12 12 30 matisk syre af formlen R OH, hvor R har de ovenfor angivne
betydninger, f.eks. benzoesyre, omsættes med forbindelsen LXIII
i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel, f.eks. svovlsyre, zinkchlorid eller phosphorylchlorid, eller der kan anvendes et 12 anhydrid af den aromatiske syre af formlen (R )20, f.eks. ben-35 zoesyreanhydrid.
0 12 145083 12
Fortrinsvis omsættes imidlertid et acylhalogenid R Cl, f.eks. benzoylchlorid, med forbindelsen LXIII i nærværelse af et hydrogenchloridoptagende middel som f.eks. en tertiær amin såsom pyridin eller triethylamin. Reaktionen udføres under for-5 skellige betingelser efter i og for sig kendte metoder. Almindeligvis anvendes der milde betingelser, f.eks. 20-60°C, og sammenbringen af reaktanterne i et flydende medium, f.eks. overskud af pyridin eller et indifferent opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller chloroform. Acyleringsmidlet anvendes i 10 støkiometrisk mængde eller i overskud.
12
Som eksempler på R -grupper, indført gennem en syre (R^OH) , et anhydrid ((R^)20) eller et acylchlorid (R^Cl) , kan nævnes benzoyl, substitueret benzoyl, f.eks. (2-, 3- eller 4-)methylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-)ethylbenzoyl, (3-, 3- eller 15 4-)isopropylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-)tert.butylbenzoyl, 2,4--dimethylbenzoyl, 3,5-dimethylbenzoyl, 2-isopropyltolyl, 2,4,6--trimethylbenzoyl, pentamethylbenzoyl, a-phenyl-(2-, 3- eller 4-]toluyl, 2*-, 3- eller 4-phenethylbenzoyl, 2-, 3- eller 4-ni-trobenzoyl, (2,4-, 2,5- eller 3,5-]dinitrobenzoyl, 4,5-dimethyl-20 -2-nitrobenzoyl, 2-nitro-6-phenethylbenzoyl, 3-nitro-2-phen-ethylbenzoyl, mono-esterificeret phthaloyl, f.eks.
9 0 0 O ^,6-O-C-Hc |l 11 II nf 2 5 -C C-O-CH^, isophthaloyl, f.eks. -C-(f y , eller //\\
2.5 \~J
O _ O
terephthaloy1, f.eks. -C-y-C-O-C^Hg, (1- eller 2-)naphthoyl og substitueret naphthoyl, f.eks. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-)-30 methyl-l-naphthoy1, (2- eller 4-)ethyl-l-naphthoyl, 2-isopro-py1-1-naphthoy1, 4,5-dimethyl-l-naphthoyl, 6-isopropyl-4-methyl--1-naphthoyl, 8-benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- eller 8-)nitro--1-naphthoyl, 4,5-dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- eller 8-)methyl-2-naphthoyl, 4-ethyl-2-naphthoyl og (5- eller 8-)ni-35 tro-2-naphthoyl. Hvis acylchloridet ikke kan fås som sådant, fremstilles det ud fra den tilsvarende syre og phosphorpenta- 0 145083 13 chlorid på kendt måde. Det er at foretrække, at reaktanten af 12 12 12 formlen R OH, (R )20 eller R Cl ikke indeholder store hindrende substituenter, f.eks. tert.butyl, ved begge ring-carbon-atomerne ved siden af carbonyl-tilslutningsstedet.
5 Forbindelsen LXV fås derefter ved af-iodering af forbin delsen LXIV under anvendels'e af et reagens, der ikke reagerer 12 med lactonringen eller molekyIdelen OR , f.eks. zinkstøv, na-triumhydrid, hydrazin-palladium, hydrogen og Raney-nikkel eller platin. Særlig at foretrække er tributyltinhydrid i benzen 10 ved ca. 25°C med 2,2'-azobis-(2-methylpropionitril> som initiator.
Forbindelsen LXVI fås ved demethylering af forbindelsen LXV
12 med et reagens, der ikke angriber molekyIdelen OR , f.eks. bor-tribromid eller -trichlorid. Denne reaktion udføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur mellem c^. 0 og ca. 5°C.
Forbindelsen LXVII fås ved oxidation af -CH20H i forbindelsen LXVI til -CHO, idet der undgås sønderdeling af lacton--ringen. Anvendelige reagenser til dette formål er f.eks. di-chromatsvovlsyre, Jones-reagens og blytetraacetat, og særlig at 20 foretrække er Collins1-reagens (pyridin-Cr03) ved en temperatur mellem ca. 0 og ca. 10°c.
Forbindelsen LXVIII fås ved en Wittigr-alkylering af forbindelsen LXVII under anvendelse af natriumderivatet af et tilsvarende dimethyl-2-oxoalkylphosphonat af formlen 25 ?, °f (CH20}2-P-CH2-C-C-Ri;L, hvor R2, R3 og R11 har de tidligere an-R3 givne betydninger. Trans-enonlactonen fås stereospecifikt (se D.H. Wadsworth et al., J. Org. Chem., bind 30, side 680, 301965)*
Forbindelsen LXIX fås som en blanding af a- og (3-hydroxy-isomere ved reduktion af forbindelsen LXVIII. Til denne reduktion anvendes ét hvilket som helst kendt ketonisk carbonylreduk-tionsmiddel, som ikke reducerer ester- eller syregrupper eller carbon-carbon-dobbeltbindinger, da dette er uønsket. Eksempler på sådanne reduktionsmidler er metalborhydriderne, især na- 0 145083 14 trium-, kalium- og zinkborhydrid, lithium(tri-tert.butoxy)alu-miniumhydrid, metaltrialkoxyborhydrider, f.eks. natriumtri-methoxyborhydrid, lithiumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, samt, når en reduktion af carbon-carbon-dobbeltbindinger ikke 5 er noget problem, boranerne som f.eks. disiamylboran(bis-3--methyl-2-butylboran). Til opnåelse af forbindelser med samme konfiguration som naturlige prostaglandiner skilles a-formen af forbindelsen LXIX fra β-isomeren ved silicagelchromatogra-fi på i og for sig kendt måde.
10 Forbindelsen LXX fås derefter ved desacylering af forbin delsen LXIX med et alkalimetalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, i methanol ved ca. 25°C.
Lactonen LXXI fås ved erstatning af hydrogenatomerne i hydroxylgrupperne i forbindelsen LXX med en blokerende gruppe.
15 Når den blokerende gruppe er tetrahydropyranyl eller tetrahydro-furanyl, anvendes det pågældende reagens, f.eks. 2,3-dihydro-pyran eller 2,3-dihydrofuran i et indifferent opløsningsmiddel såsom dichlormethan i nærværelse af et syre-kondenserende middel såsom p-toluensulfonsyre eller pyridinhydrochlorid. Reagenset 20 anvendes i et ringe overskud, fortrinsvis 1,0-1,2 gange det teoretiske, og reaktionen udføres ved temperaturer mellem ca. 20 og ca. 50°C.
Når den blokerende gruppe er af formlen 21 1 22 23 24 R -0-C(R )-CHR R som defineret ovenfor, er det pågældende 25 reagens en vinylether, f.eks. isobutylvinylether eller en hvil- 21 22 23 24 ken som helst anden vinylether af formlen R -0-C(R )=CR R , 21 22 23 24 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller en umættet cyclisk eller heterocyclisk forbindelse, f.eks.
1-cyclohex-1-yl-methylether 30 CH30^CH3°^-r^, || J eller 5,6-dihydro-4-methoxy-2H-pyran l^^O, se C.B. Reese et al., J. Am. Chem. Soc., 89, 3366 (1967). Reaktionsbetingelserne for sådanne vinylethere og umættede forbindelser er som angivet ovenfor for dihydropyran.
35 Lactolen LXXII fås ved reduktion af lactonen LXXI uden reduktion af den ethyleniske gruppe. Til dette formål anvendes 0 145083 15 diisobutylaluminiumhydrid på kendt måde, og reduktionen foretages fortrinsvis ved en temperatur mellem -60 og -70°C.
Ved omdannelsen LXIX—^ LXX—> LXXI—;>LXXII bevares sidekædens stereokemi. En 3-a-forbindelse LXIX giver således 5 en 3-a-forbindelse LXXII.
Fremstillingen af en lactol af formlen LXXII med speci-2 3 11 elle betydninger af R , R og R er rapporteret af E.J. Corey et al., først i racemisk form i J. Am. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) og senere i optisk aktiv form i J. Am. Chem. Soc., 92, 10 397 (1970).
I reaktionsskema B er der vist de hidtil ukendte reaktionstrin, hvorved lactolen LXXIII omdannes til reaktionsproduktet LXXVI af 5-oxa-PGF -typen.
α 13 2 3 15 I reaktionsskemaet B har R , Q og Q de samme betydnin- 14 ger som i reaktionsskema A, og R er R2 '11 11 2 3 -C-R , hvor R, R , R og R har de samme betydninger som i '3
R
20 reaktionsskema A.
Alkoholen LXXIV fås ved reduktion af lactolen LXXIII, f.eks. med vandig methanolisk eller ethanolisk natriumborhydrid. Alternativt og fortrinsvis fås alkoholen LXXIX ved en ét-trinsreduk-tion af en lacton af formlen LXXI, f.eks. med lithiumaluminium-25 hydrid eller diisobutylaluminiumhydrid ved 0-35°C.
Til fremstilling af forbindelsen LXXV anvendes en William-son-syntese. Således kondenseres f.eks. alkoholen LXXIV med et halogenbutyrat eller en anden tilsvarende halogenforbindelse omfattet af formlen Hal-CE^-d^-CE^-COOR, hvor Hal er chlor, brom 30 eller iod. Normalt udføres reaktionen i nærværelse af en base såsom n-butyllithium, phenyllithium, triphenylmethyllithium, na-triumhydrid eller kalium-tert.butoxid. Alternativt og fortrinsvis anvendes der et ortho-4-brombutyrat af formlen Br-C^-C^-C^-C (OR)g, hvor R er alkyl med 1-3 carbonatomer. Sådan-35 ne reagenser fås i handelen eller fremstilles efter kendte metoder, f.eks. ud fra en halogennitril over det tilsvarende imi- 0 145083 16 noesterhydrohalogenid. Kondensationen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimethylsulf-oxid eller, specielt hvis der anvendes en organolithiumforbin-delse, fortrinsvis i dimethylformamid eller hexamethylphosphor-5 amid. Reaktionen foregår glat ved temperaturer mellem -20 og 50°C, men udføres fortrinsvis og hensigtsmæssigt ved ca. 25°C.
Efter kondensationen fås forbindelsen LXXV efter kendte metoder, f.eks. ved hydrolyse i kold fortyndet mineralsyre.
Reaktionsproduktet LXXVI af 5-oxa-PGFQ-typen fås fra 10 LXXV-mellemproduktet ved hydrolyse af de blokerende grupper, f.eks. i fortyndet eddikesyre, vandig citronsyre eller vandig phosphorsyre/tetrahydrofuran.
I reaktionsskema C er der vist omdannelsen af mellempro-
15 dukterne LXXV i reaktionsskema B til reaktionsprodukterne LXXIX
af PGF -typen. I reaktions skemaet C har R"^, R^, og de α 1 ovenfor angivne betydninger, og R er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer.
145083 17
® Reaktionsskema C
HO
CH0CH0-0-'CH0“CH„-CH_-COOCHo
/X' LXXV
/H
5 / 14
_13' H ^ N C-R
KU II o Q , I flere trin 10 ° ch2ch2-o-ch2-ch2_ch2-coor^
< τι LXXVII
\ Ac_c / / 7“c \ 14
/ rS \>R
HO ..2 15 V' 20 H<\ CHjC^-O-CI^-CHj-CHg-COOR1
v'j' LXXVII I
>^=<H Hd HX C-R14 K it n Q + 25 1 HO 1
\ CH„CHo-0-CH~-CH -CH -COOR
\ ,,2 2 2 2 2 lxxix
• 30 \ 1 /H
//>c-c 14 / V XC-R HO ^2 0 145083 18
Reaktionsprodukterne LXXVIII af PGF-typen fås ved car-bonylreduktion af de tilsvarende forbindelser LXXVII af PGE2~ -typen, og der fås herved i samme reaktion de tilsvarende forbindelser LXXIX ifølge opfindelsen af PGF-typen. Således gi-5 ver f. eks. carbonylreduktion af 5-oxa-PGE.^ en blanding af 5--oxa-PGFla og 5-oxa-PGF.^.
Disse ringcarbonylreduktioner udføres efter kendte metoder til ringcarbonylreduktioner i kendte prostansyrederiva-ter, se f.eks. Bergstrom et al.. Arkiv Kemi 19, 563 (1963), 10 Acta. Chem. Scand., 16, 969 (1962) og britisk patentskrift nr. 1.097.533. Der kan anvendes et hvilket som helst reduktionsmiddel, der ikke reagerer med carbon-carbon-dobbeltbindinger eller estergrupper, men foretrukne reagenser er lithium(tri--tert.butoxy)aluminiumhydrid, metalborhydriderne, især natrium-, 15 kalium- og zinkborhydrid, samt metaltrialkoxyborhydriderne, f,eks. natriumtrimethoxyborhydrid. Blandingerne af a- og β-hy-droxyreduktionsprodukterne opdeles i de enkelte a- og β-isome-re ved metoder, der er kendt til adskillelse af analoge par af kendte isomere prostansyrederivater, se f.eks. Bergstrom et al.
20 som nævnt ovenfor, Granstrom et al., J. Biol. Chem., 240, 457 (1965) og Green et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964). Særlig at foretrække som adskillelsesmetoder er søjlechromatografi, adskillelseschromatografi, både med normal og omvendt fase, præparativ tyndtlagschromatografi og modstrømsfordeling.
25 I reaktionsskema D er der vist omdannelsen af lactonen LXVIII til lactolen LXXXVTI, der er anvendelig til fremstilling
af 5-oxa-15-alkyl-PGF1 -forbindelserne ifølge opfindelsen. I
z 3 11 12 13 reaktionsskema D har R , R , R , R , R og v de samme betyd- 5 6^"' ^ 30 ninger som angivet for reaktionsskema A, Q er R OH, hvor er alkyl med 1-4 carbonatomer, og Q6 er R^^'OR"^, hvor R^ gi og R har de ovenfor angivne betydninger.
0- 145083 19
Med hensyn til udgangsforbindelsen LXVIII henvises til reaktionsskema A og det i forbindelse dermed angivne. Mellemproduktet LXXXIV fås ved erstatning af sidekæde-oxogruppen med 5 Q ved en sædvanlig Grignard-reaktion under anvendelse af 6' 6' 5 R MgHal, hvor R er alkyl med 1-4 C-atomer. Derefter fjernes 12 acylgruppen R ved hydrolyse, og hydrogenatomerne i hydroxyl-grupperne erstattes med blokerende grupper R på den i forbindelse med reaktionsskema A beskrevne måde. Til sidst fås lacto-len LXXXVII ved reduktion af lactonen LXXXVI på den måde, der 10 er beskrevet ovenfor i forbindelse med reaktionsskemaet A.
145033 0 20 0
Reaktionsskema D
°Λ C ' X 2 n 1 ii lxvi ·1 lf2 _d 0 * 10 o s/ Λ A/ R2
/1 I LXXXIV
V^X^yC-r11 15 ^ 0^3 A ^
ykA tf LXXXV
20 VW-N^ t-R1·1 H0' S5 l? o 0*\ Ψ 25 λ/ r3
/ 1 I LXXXVI
f«11 13 / h° h R O Q R3 30 Av A r3
< 1 i LXXXVII
C-R11 R130/ fe
35 ^ R
0 145083 21
De ønskede 15-alkylprodukter fås ud fra lactonen LXXXVI, med eller uden isolering af lactolen LXXXVII, efter den metode, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med reaktionsskema B. De 15-R- og 15-S-isomere adskilles på kendt måde, f,eks. ved sili-5 cagelchromatografi, enten på lactolstadlet eller slutproduktstadiet.
I reaktionsskema E er der vist en hensigtsmæssig metode til opnåelse af 5-oxa-15-alkylprodukterne ud fra tilsvarende 5-oxa-forbindelser af PGF-typen som angivet bredt ved form-10 len LXXXVI 11. I reaktions skema E har R"^, og og <v de samme betydninger som ovenfor, G er alkyl med 1-4 carbonatomer, aralkyl med 7-12 carbonatomer, phenyl eller phenyl, der er substitueret med 1 eller 2 fluor- eller chloratomer eller alkylgrupper 15 med 1-4 carbonatomer, og R er hydrogen eller alkyl med 1-3 car-15 bonatomer eller silyl af formlen -Si-(G)hvor G har den ovenfor angivne betydning. De forskellige grupper G i en molekyldel -Si(G)2 kan være ens eller forskellige. Således kan f.eks.
-Si(G)2 være trimethylsilyl, dimethyl(tert.butyl)silyl, dime-thylphenylsilyl eller methylphenylbenzylsilyl. Eksempler på al-20 kyl med 1-4 carbonatomer er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl og tert.butyl. Eksempler på aralkyl med 7-12 carbonatomer er benzyl, phenethyl, a-phenylethyl, 3-phe-nylpropyl, a-naphthylmethyl og 2-(β-naphthyl)-ethyl, og eksempler på phenyl substitueret med 1 eller 2 fluor- eller chlorato-25 mer eller alkylgrupper med 1-4 carbonatomer er p-chlorphenyl, m-fluorphenyl, o-tolyl, 2,4-dichlorphenyl, p.tert.butylphenyl, 4-chlor-2-methylphenyl og 2,4-dichlor-3-methylphenyl.
Denne metode er velkendt til fremstilling af 15-alkyl-pro-staglandiner, se sydafrikansk patentskrift nr. 2482 fra 3. maj 30 1972 eller belgisk patentskrift nr. 766.682, Derwent nr. 72109S.
165083 22
0 Reaktionsskema E
Ho, xch2ch2-o-ch2-ck2-ch2-coor1 ΛΤ μ LXXXVI11
\A<H
H0' H' ir , ”2 ' oxidering) Ψ 10 H0‘. C H2 -0 -CH„~CH_ -CH^-COOR1 CLcv« lxxxix
15 HO7 fi-R
0 (silylering) Ψ 20 (G)3-Si-0. JCH2CH2-0~CH9-CHo-CH„-C00R15 a 2 2 2 c-(/ xc . . / /"S-R14 (G)a-Si-O |j 0 (R MgHal og hydrolyse) 25 i **\ CHaCHs -0-CH-—CH^CHj-COOR1
(Ί yH XCI
V><c.r14
HO " K
¢1 \
R° OH
+ 35 CH^H^O-CH^^K^-COOR1 ' a_c, xcn
/ h' SC-R14 HO K /C\R
R6’ OH
O
145083 23
Syrerne og estrene af formlen LXXXVIII, der fås ved reaktionerne i skemaerne B og C, omdannes til de tilsvarende mellemprodukt-15-oxo-syrer og -estere af formlen LXXXIX ved oxidation med sådanne reagenser som f.eks. 2,3-dichlor-5,6-5 -dicyano-1,4-benzoquinon, aktiveret mangandioxid eller nikkel-peroxid, se Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis",
John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., side 215, 637 og 731.
Som det videre fremgår af reaktionsskema E omdannes mellemproduktet LXXXIX til et silylderivat af formlen XC, hvil-10 ket sker efter kendte metoder, se f.eks. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Begge hydroxygrupperne i reaktanten LXXXIX bliver derved omdannet til -O-Si-(G)hvor G har de ovenfor angivne betydninger, og der anvendes tilstrækkeligt af silyleringsmidlet 15 til dette formål efter kendte metoder. Når i mellemproduktet LXXXIX er hydrogen, omdannes gruppen -COOH som defineret sædvanligvis til -COO-Si-(G)^/ idet der anvendes yderligere silyleringsmiddel til dette formål. Denne sidste omdannelse ophjælpes ved overskud af silyleringsmiddel og forlænget be-20 handling. Når R1 i formlen LXXXIX er alkyl med 1-3 carbonatomer, vil R i formlen XC også være alkyl med 1-3 carbonatomer. De til disse omdannelser nødvendige silyleringsmidler er kendte forbindelser eller kan fremstilles efter kendte metoder, se f.eks. Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", 25 Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949).
Silyl-mellemproduktet af formlen XC omdannes til de endelige forbindelser af formlerne XCI + XCII ved, at silylfor-bindelsen først omsættes med et Grignard-reagens af formlen gr gi R MgHal, hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, og Hal er 30 chlor, brom eller iod, men fortrinsvis brom. Denne reaktion udføres på sædvanlig måde for Grignard-reaktioner, idet der anvendes diethylether som reaktionsopløsningsmiddel og mættet vandig ammoniumchlorid-opløsning til hydrolyse af Grignard-komplek-set. Den således opnåede tertiære disilyl- eller trisilylalko-35 hol hydrolyseres derefter ned vand til fjernelse af silylgrup-perne. Til dette formål er det fordelagtigt at anvende en bian- 24 U5083
O
ding af vand og tilstrækkeligt af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, til opnåelse af en homogen reaktionsblanding. Hydrolysen er sædvanligvis afsluttet på 2-6 timer ved 25°G, og den udføres hensigtsmæssigt i en atmosfære af 5 en indifferent gas, f.eks. nitrogen eller argon.
Den blanding af 15-S- og 15-R-isomere, der fås ved denne Grignard-reaktion og hydrolyse, adskilles efter kendte metoder til adskillelse af blandinger af prostansyrederivater, f.eks. ved chromatografi på neutral silicagel. I nogle tilfæl-10 de er de lavere alkylestere, især methylesterne, af et par 15-S-og 15-R-isomere lettere at adskille ved silicagelchromatografi end de tilsvarende syrer, og i de tilfælde er det fordelagtigt at esterificere blandingen af syrer som beskrevet nedenfor, adskille de to estere og derefter, om ønsket, hydrolysere ester-15 ne efter kendte metoder til hydrolyse af prostaglandiner af F-typen.
Ved de i reaktionsskemaerne A-E viste procestrin opnås der optisk aktive forbindelser ud fra optisk aktive mellemprodukter. Når der anvendes racemiske mellemprodukter i reaktio-20 ner svarende til reaktionerne i reaktionsskemaerne A-E, og der fås racemiske produkter, kan disse racemiske produkter anvendes i deres racemiske form, eller de kan, hvis det foretrækkes, op-spaltes i de optisk aktive isomere efter kendte metoder.
Hvis f.eks. den endelige forbindelse er en fri syre, op-25 spaltes den racemiske form eller dl-formen deraf i d- og 1-for-merne ved omsætning af den frie syre på kendt måde med en optisk aktiv base, f.eks. brucin eller strychnin, til dannelse af en blanding af to diastereoisomere, som adskilles på kendt måde, f.eks. fraktioneret krystallisation, til dannelse af de særskil-30 te diastereoisomere salte. Den optisk aktive syre fås derefter ved behandling af saltet med en syre på kendt måde.
Som omtalt ovenfor fører de i reaktionsskemaerne A-E viste reaktioner enten til syrer (R^ = hydrogen) eller til estere (R^· = alkyl med 1-3 carbonatomer) . Når der er fremstillet en sy-35 re, og der ønskes en alkylester, udføres esterificeringen fordelagtigt ved interaktion af syren med et tilsvarende diazocar- 0 145083 25 bonhydrid. Ved anvendelse af diazomethan fås der f.eks. methyl-esterne og på lignende måde giver anvendelse af diazoethan henholdsvis ethylesterne.
Esterificeringen af diazocarbonhydrider udføres ved sam-5 menblanding af en opløsning af diazocarbonhydridet i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis i ethylether, med syre-reaktanten, fortrinsvis i det samme eller et andet indifferent fortyndingsmiddel. Efter afslutning af esterificeringsreaktionen fjernes opløsningsmidlet ved afdampning, og esteren renses om 10 ønsket på sædvanlig måde, fortrinsvis ved chromatografi. Det er at foretrække, at berøringen af syre-reaktanterne med diazocarbonhydridet ikke varer længere end, hvad der er nødvendig til hidføring af den ønskede esterificering, fortrinsvis mellem ca. 1 og ca. 10 minutter, for derved at undgå uønskede molekylændrin-15 ger. Diazocarbonhydrider er kendte forbindelser eller kan fremstilles efter kendte metoder, se f.eks. Organic Reactions, John Wiley and Sons., Inc., New York, N.Y., bind 8, side 389-394 (1954) .
En alternativ metode til esterificering af carboxyldelen 20 i syreforbindelserne omfatter omdannelse af den frie syre til det tilsvarende sølvsalt efterfulgt af en interaktion af dette salt med et alkyliodid. Eksempler på hertil egnede iodider er methyliodid og ethyliodid. Sølvsaltene fremstilles efter kendte metoder, f.eks. ved opløsning af syren i kold fortyndet vandig 25 ammoniak, afdampning af overskud af ammoniak ved formindsket tryk og derpå følgende tilsætning af den støkiometriske mængde sølvnitrat.
De slutprodukter, der fås i form af den frie syre, omdannes til farmakologisk acceptable salte ved neutralisation med 30 passende mængder af en uorganisk eller organisk base. Disse omdannelser udføres på forskellige kendte måder, der vides at være almindeligt anvendelige til fremstilling af uorganiske salte, f.eks. metal- eller ammoniumsalte, aminsyreadditionssalte og kva-ternære ammoniumsalte. Valget af metode afhænger til dels af op-35 løselighedsegenskaberne for det specielle salt, der skal frem- 145083 26
O
stilles. I tilfælde af uorganiske salte er det sædvanligvis hensigtsmæssigt at opløse syren i vand indeholdende den støkiometriske mængde af et hydroxid, carbonat eller bicarbonat svarende til det ønskede uorganiske salt. Således vil f.eks.
5 anvendelse af natriumhydroxid, natriumcarbonat eller natrium-bicarbonat give en opløsning af natriumsaltet. Afdampning af vandet eller tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel af moderat polaritet, f.eks. en lavere alkanol eller en lavere alkanon, giver det faste uorganiske salt.
10
De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Alle de deri anførte infrarøde absorptionsspektre er målt på et infrarødt spektrofotometer af typen Perkin-Elmer Model 421, og undtagen når andet er angivet, er der anvendt ufortyndede prøver.
De ultraviolette spektre er målt på et spektrofotometer af typen Gary Model 15.
NMR-spektrene er målt på et Varian A-60-spektrofotome- 20 ter på deutorochloroform-opløsninger med tetramethylsilan som intern standard ("downfield").
Massespektrene er målt på et Atlas CH-4 massespektro-meter med en TO-4 kilde (ioniseringsspænding 70 ev).
Opsamlingen af chromatografiske eluat-fraktioner påbe-^ gyndes, når eluat-fronten når bunden af søjlen.
Den anvendte betegnelse "brine" refererer til en mættet vandig natriumchlorid-opløsning.
Det A-IX-oplØsningsmiddelsystem, der er anvendt til tyndtlagschromatografi, er fremstillet ud fra ethylacetat/-30 eddikesyre/-2,2,4-trimethylpentan/vand (90:20:50:1001 ifølge M. Hamberg og B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).
• Opløsningsmidlet "Skellysolve-B" er en blanding af iso mere hexaner.
0 145083 27
Silicagel-chromatografien er ment som omfattende elue-ring, opsamling af fraktioner og forening af de fraktioner, der ved TLC (tyndtlagschromatografi) viser sig at indeholde det ønskede produkt fri for udgangsforbindelse og urenheder.
5
Eksempel 1
Fremstilling af 5-oxa-PGF^-methylester A. 3ot-Benzoyloxy-2β-carboxaldehyd-5ct-hydroxy-la-cyclopentan- 10 eddikesyre-y-lacton 12 (Reaktionsskema A, formel LXVII: R = benzoyl) a. Til en blanding af 75 g venstredrejende (-) 3a-hy-droxy-5a-hydroxy-4-iod-23-methoxymethyl-la-cyclopentan-eddike-syre-v-lacton af formlen LXIII (E. J. Corey et al., J. Am, Chem.
15 Soc. 92, 297, 1970) i 135 ml tør pyridin sættes under en nitrogenatmosfære 30,4 ml benzoylchlorid under køling for at holde temperaturen på mellem ca. 20 og ca. 40°C. Omrøringen fortsættes i yderligere 30 minutter, og derefter tilsættes ca. 250 ml toluen, og blandingen koncentreres under formindsket tryk. Rema-20 nensen opløses i 1 liter ethylacetat, vaskes med 10%'s svovlsyre, brine, mættet vandig natriumbicarbonat-opløsning og brine. Ethyl-acetat-opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås 95 g af en olie. Krystallisation af denne olie giver den tilsvarende 3a-benzoyloxyforbindel-25 se af formlen LXIV med smp. 84-86°C, [cx3D +7° (CHCl-j) , infrarøde spektral-absorptioner ved 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 og 710 cm \ og NMR-spidser ved 2,1-3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58 og 7,83-8,056.
30 b. lodgruppen fjernes derefter på følgende måde; Til en opløsning af 60 g af den ovenfor opnåede benzoyloxy-forbindelse i 240 ml tør benzen sættes ca. 60 mg 2,2'-azobis-{2-methylpro-pionitril), hvorefter blandingen køles til 15°C og tilsættes en opløsning af 75 g tributyltinhydrid i 600 ml ether under omrø-35 ring med en sådan hastighed, at der opretholdes en kontinuert reaktion ved ca. 25°C. Når reaktionen er fuldstændig som påvist 0 145083 28 ved TLC, koncentreres blandingen under formindsket tryk til en olie. Denne olie blandes med 600 ml Skellysolve B og 600 ml vand og omrøres i 30 minutter. Det vandige lag indeholdende reaktionsproduktet skilles fra og blandes med 450 ml ethylacetat og til-5 strækkeligt fast natriumchlorid til mætning af den vandige fase. Ethylacetat-laget, der nu indeholder reaktionsproduktet, skilles fra, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk til en olie. Der fås herved 39 g af den iodfrie forbindelse af formlen LXV. En analyseprøve viser [α]β -99° (CHCl^), in-10 frarød spektral-absorptioner ved 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1015 og 715 cm”1, MMR-spidser ved 2,5-3,0, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,17-5,4, 7,1-7,5 og 7,8-8,05 6 , og massespektral-spidser ved 290, 168, 105 og 77.
c. Den opnåede 23-methoxymethyl-forbindelse ændres til 15 hydroxymethylforbindelsen af formlen LXVI på følgende måde: Til en kold (0-5°Cl opløsning af 20 g af den på den ovenfor beskrevne måde opnåede iodfrie methoxymethyllacton i 320 ml dichlor-methan under nitrogen sættes dråbevis under kraftig omrøring en opløsning af 24,8 ml bortribromid i 320 ml dichlormethan i lø-20 bet af 50 minutter ved 0-5°C. Omrøringen og kølingen fortsættes i 1 time, og når reaktionen er afsluttet som påvist ved TLC, tilsættes der forsigtigt en opløsning af 78 g natriumcarbonat--monohydrat i 200 ml vand. Blandingen omrøres ved 0-5°C i 10-15 minutter, hvorefter den mættes med natriumchlorid, og di-25 chlormethan-laget skilles fra. Yderligere dichlormethan-ekstrak-ter af det vandige lag forenes med hoved-dichlormethanopløsnin-gen, og de samlede opløsninger skylles med brine, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk til en olie.
Der fås herved 18,1 g af 2b~hydroxymethylforbindelsen LXVI. En 30 analyseprøve viser smp. 116-118°C, [a]D -80° (CHCl^), infrarød spektral-absorptioner ved 3460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025 , 730 og 720 cm"1 og NMR-spidser ved 2,1-3,0, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 og 7,8-8,0 6.
35 d. Den i overskriften nævnte 23-carboxaldehyd-forbindelse fremstilles på følgende måde: Til en blanding af 250 ml dichlor- 0 145083 29 methan og Collins' reagens fremstillet ud fra 10,5 g chrom-trioxid og 16,6 ml pyridin, kølet til 0°C, sættes under omrøring en kold opløsning af 5,0 g af hydroxymethylforbindelsen fra trin c i 50 ml dichlormethan. Efter omrøring i yderlige-5 re 10 minutter fås det i overskriften nævnte mellemprodukt af formlen LXVII, som anvendes direkte uden isolering i følgende trin B.
B. 2β- Γ (3S) —3— [Tetrahydropyran-2-yl) oxyj -trans-l-octenyll-5a-10 -hydroxy-3a-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-la-cyclopentan- ^ -acetaldehyd-Y-lactol (Formel LXXII: Q3 = Η OTHP, R2 og R3 = H, R11 = n-butyl, R13 = THP) (Reaktionsskema A) 15 a. Forbindelsen LXVIII fremstilles på følgende måde: Først fremstilles der en opløsning af anionen af dimethyl-2--oxoheptyl-phosphonat (E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 3247, 1968), og 8,0 g af dette phosphonat sættes i portioner i løbet af 2-3 minutter til en omrørt opløsning af 1,75 g 20 50%'s natriumhydrid i 250 ml tør tetrahydrofuran under nitrogen og i forvejen kølet til 5°C. Omrøringen fortsættes ved ca. 25°C i mindst 1 time, hvorefter blandingen køles til 0°C.
Derefter tilsættes en benzenopløsning af aldehydet af formlen LXVII fra trin A og omrøringen fortsættes i 1 1/2 time ved 25 ca. 25°C, hvorefter der dråbevis tilsættes 3 ml eddikesyre, og blandingen koncentreres under formindsket tryk. Remanensen tages op i 400 ml ethylacetat, vaskes med vand og brine, tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen opløses i 50 ml dichlormethan og chromatograferes på 30 500 g silicagel ved hjælp af en elueringsgradient med 25-30% ethylacetat i Skellysolve B. De fraktioner, der ved TLC (Rf =0,58 i A-lX-systemet) viser sig at være fri for udgangsmateriale (Rf = 0,31), forenes og inddampes til en olie af forbindelsen LXVIII (4,0 g). Denne olie giver krystaller, 35 der viser smp. 63-65°C, [α]β = -84° (CHCl^), infrarød-absorp-tioner ved 1775, 1720, 1670, 1630, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1Λ5083 30 0 -1 1175, 1115, 1070, 1050, 1025, 980 og 715 cm , NMR-spidser ved 0,7-1,9, 2,2-3,1, 4,9-5,45, 6,17, 6,71, 7,2-7,6 og 7,8-8,1, og massespektral-spidser ved 370, 314, 248, 192 og 177.
-b. Til en blanding af zinkborhydrid fremstillet ud fra 5 19 g vandfri zinkchlorid og 4,3 g natriumborhydrid i 120 ml tør 1,2-dimethoxyethan under nitrogen og omrørt i 20 timer og derefter kølet til -20°C sættes 10,5 g af den ovenfor fremstillede keton af formlen LXVIII i 55 ml 1,2-dimethoxyethan. Blandingen omrøres ved -20°C i 17 timer, hvorefter den opvarmes til •j^q stuetemperatur og omrøres, indtil reaktionen er fuldstændig som påvist ved TLC. Blandingen køles til 0-5°C og tilsættes dråbevis 30 ml vand. Efter at hydrolysen er fuldstændig, rystes blandingen med 200 ml ethylacetat og adskilles. Ethylacetat-laget vaskes med brine, tørres over natriumsulfat og inddampes under ^5 formindsket tryk, hvorved der fås 11,6 g af reaktionsproduktet, a- og Ø-Isomerene adskilles ved chromatografi på en silicagel--søjle ved gradient-eluering med 35-60% ethylacetat i Skellysol-ve B. De fraktioner, der indeholder a- eller (3-isomeren som påvist ved TLC, forenes og inddampes, hvorved der fås henholdsvis 20 5,1 g af produktet af formlen LXIX hvori Q er H OH, og 4,15 g af produktet svarende til formlen LXIX, men hvori er H' ^OH. α-Produktet af formlen LXIX har smp. 71-72°C, [a]D -68° (CHCl^)t infrarød spektral-absorptioner ved 3480, 1720, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1050, 1025, 970 og 715, NMR-spidser 25 ved 0,6-1,6, 1,9-3,0, 3,85-4,7, 4,85-5,35, 5,45-5,68, 7,2-7,55 og 7,8-8,05*!) og massespektral-spidser ved 301, 250, 179 og 105, medens β-produktet svarende til formlen LXIX har smp. 77-78°C [α]β -86° (CHCl^), samt IR- og NMR-spektre praktisk taget identisk med α-produktet LXIX.
c. Til en opløsning af 18 g af den ovenfor fremstillede benzoyl-oxy-a-hydroxyoctenyl-forbindelse LXIX i 210 ml methanol under nitrogen sættes 6,75 g kaliumcarbonat, og blandingen omrøres kraftigt i 1 time, hvorefter der tilsættes ca. 210 ml chloroform, og blandingen filtreres. Filtratet inddampes under 22 formindsket tryk til et rumfang på ca. 50 ml, fyldes derpå op til ca. 230 ml med chloroform, vaskes med brine, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk til
O
31 165083 en olie (10,7 g). Denne olie tritureres med Skellysolve B og koncentreres derefter til forbindelsen af formlen LXX, hvori Q er H "OH. En analyseprøve har [a]^ -7 (CHCI3), infrarød spektral-absorptioner ved 3390, 1760, 1175, 1085, 1035, 970 5 og 905 cm \ og NMR-spidser ved 0,9, 1,0-1,7, 1,8-2,9, 3,8-4,2, 4,7-5,0 og 5,4-5,6 &· d. Derefter fremstilles bis(tetrahydropyranyletheren) af formlen LXXI. Af den ovenfor fremstillede forbindelse af formlen LXX behandles 10,0 g med 20 ml dihydropyran i 120 ml di-10 chlormethan i nærværelse af 0,12 g pyridinhydrochlorid. Efter ca. 2 1/2 times forløb filtreres blandingen, vaskes med fortyndet vandig kaliumbicarbonat-opløsning, tørres og koncentre- 3 res, hvorved der fås forbindelsen af formlen LXXI, hvori Q er Η 0ΤΗΡ (se Corey et al. som nævnt ovenfor).
15 e. Til en opløsning af den ovenfor fremstillede lacton LXXI i 250 ml toluen sættes ved -78°C dråbevis under omrøring 12,5 ml diisobutylaluminiumhydrid i 60 ml toluen. Omrøringen fortsættes ved -78°C i 1 time, hvorefter der forsigtigt tilsættes en opløsning af 3 ml tetrahydrofuran og 1 ml vand. Blandin-20 gen omrøres i yderligere 1/2 time ved ca. 25°C, hvorefter den fortyndes med benzen og filtreres. Filtratet vaskes med brine, tørres og inddampes, hvorved der fås 18 g af den i overskriften nævnte forbindelse af formlen LXXII (se Corey et al. som nævnt ovenfor).
25 C. 2f28-f~(3S)-»3-[ (Tetrahydropyran-2-yl)oxy] ^trans-l-oce tenvil -5ct-hv-droxy-3ot- [ (tetrahydropyran-2-yl) ox^-la-cyclopentyl}—ethanol (Formel LXXIV: Q3 = H^'OTHP, R13 = ΤΗΡ, κ 4 = n-pentyl) (Reaktionsskema B) 3q En blanding af 6,3 g af 2β- |~(3S)-3-[ (tetrahydropyran-2-yl)- oxy]-trans-l-octenyll-5a-hydroxy-3a-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]--Ια-acetaldehyd-y-lactolen fra trin B og 50 ml 95%’s ethanol behandles ved 0°C under omrøring med en opløsning af 0,6 g natrium-borhydrid i 10 ml vand tilsat over et tidsrum på 1 minut. Blandin-35 gen omrøres ved 0°C i 10 minutter og rystes derefter med 20 ml vand, 250 ml ethylacetat og 150 ml brine. Den organiske fase va- 145083 32
O
skes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås 6,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse med 0,2 (TLC på silicagel-plade i ethylacetat/Skellysol-ve B 1:1).
5 D. 5-Oxa-PGF-^-methylester-ll,15-bis-tetrahydropyranylether (Formel LXXV: R = CH3, Q3 = H^'OTHP, R13 = THP, R14 = n-pentyl) .
(Reaktionsskema B)
En opløsning af 1,77 g kalium-tert.butoxid i 30 ml te-trahydrofuran blandes ved 0°C under omrøring med en opløsning af 5,8 g af 2-£23-j"(3S)-3-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-trans-l--octenyl"|-5a-hydroxy-3a-[ (tetrahydropyran-2-yl) -oxy] -la-cyclo-pentylj—ethanolen af formlen LXXIV fra trin C i 30 ml tetra-hydrofuran. Blandingen omrøres ved 0°C i 5 minutter og deref-15 ter tilsættes 5 ml trimethyl-ortho-4-brombutyrat, hvorefter omrøringen fortsættes ved 0°C i 2 timer og ved ca. 25°C i 16 timer. Derpå sættes der til blandingen 30 ml dimethylform-amid og 0,5 g kalium-tert.butoxid, og blandingen omrøres i 20 timer. Noget af opløsningsmidlet fjernes under formindsket 20 tryk, og remanensen rystes med vand og diethylether/dichlor-methan (3:1). Den organiske fase vaskes med vand og brine, tørres og koncentreres, og remanensen, der indeholder ortho--esteren, opløses i 60 ml methanol ved 0°C og behandles med 15 ml koldt vand indeholdende to dråber koncentreret salt-33 syre. Blandingen omrøres ved 0°C i 5 minutter og rystes derefter med 200 ml diethylether, 50 ml dichlormethan og 200 ml brine. Den organiske fase vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, og remanensen underkastes silicagel--chromatografi, idet der elueres med ethylacetat/Skellysolve B.
30 Der fås herved 1,35 g af den i overskriften nævnte forbindelse med NMR-spidser ved 5,3-5,62, 4,68 og 3,63 & .
0 145083 33 E. 5-Oxa-PGFla~methylester (Formel LXXVI: Q = Η 0H, R = CH3, RX4 = n-pentyl) (Reaktionsskema B) 5 En blanding af 1,55 g af den i trin D opnåede 5-oxa-PGF^a- -methylester-11,15-bis (tetrahydropyranylether). af formlen LXXV i 40 ml eddikesyre, 20 ml vand og 6 ml tetrahydrofuran omrøres ved 40°C i 4 timer, hvorefter den fortyndes med ethylacetat, og den organiske fase vaskes med kold fortyndet natriumhydroxid-opløs-10 ning, vand og brine, tørres og inddampes ved formindsket tryk. Remanensen underkastes silicagel-chromatografi, idet der elueres med blandinger af 5-10% ethanol i dichlormethan, hvorved der fås 0,33 g af den i overskriften nævnte forbindelse med NMR-spidser ved 5,39-5,55, 3,69 og 3,38-3,68 og massespektralspidser (for tri-15 methylsilylderivatetl ved 588,3738, 573, 577, 498, 483, 471, 427, 408 og 337.
Eksempel 2
Fremstilling af 16,16-dimethyl-5-oxa-PGF^a-methylester 20 A. 2β- F(3S)-4,4-Dimethyl-3-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-trans-1--octenyll-5a-hydroxy-3a-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-la-cyclo-pentanacetaldehyd-γ-lactol (Formel LXXII: Q3 = ιΓ^Ότηρ, r2 og R3 = methyl, R11 = n-butyl, R13 = THP) (Reaktionsskema Al 25 a. Der fremstilles først dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylhep- tyl af formlen CH3(CH2)3~C(CH3)2-CO-CH2-PO(OCH3)2 på følgende måde: Til en opløsning af 73,7 g dimethyl-methylphosphonat i 1,3 liter tetrahydrofuran (THF) sættes ved ca. -66°C langsomt 400 ml n-butyllithium. Til blandingen sættes en opløsning af 30 53 g ethyl-2,2-dimethylhexanoat i 150 ml THF, og den herved fremkomne blanding omrøres ved -70°C i 2 timer. Derpå tilsættes 46 ml eddikesyre, og blandingen koncentreres under formindsket tryk. Remanensen blandes med portioner af dichlormethan (ca.
1,2 liter) og vand (ca. 150 ml), rystes og adskilles. Den orga-35 niske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Destillation giver derefter 41,6 g af det ønskede phosphonat med kgp.
117-120°C ved 1 mm Hg.
0 145083 34 b. På samme måde som i trin B i eksempel 1, men ved erstatning af dimethyl-2-oxo-heptylphosphonatet med det ovenfor fremstillede dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat fås der de dertil svarende forbindelser af formlerne LXVIII, LXIX, 2 3 5 LXX, LXXI og LXXII, hvori R og R er methyl, se tysk offentliggørelsesskrift nr. 2217044, Derwent Reference nr. 71483T-B, B. .2—{2|3-r(3S)-4,4-Dimethvl-3-[ (tetrahydropyran-2-yl)cxy]-trans--l-octenyll -5a-hydroxy-3ct- [ (tetrahydropyran-2-yl) oxy] -la-cy- 10 clopentylj-ethanol CH3 (Formel bXXIV: Q3 = OTHP, R13 = THP, R14 = -C-CH2CH2CH2CH3) ch3 (Reaktionsskema B) 15 En blanding af 6,1 g af 2|3-f(3S]-4,4-dimethyl-3-[ (tetrahy·^ dropyran-2-yl)oxy]-trans-l-octenyll -5a-hydroxy-3a-[(tetrahydro-pyran-2-yl)oxy]-Ια-acetaldehyd-Y-lactolen af formlen LXXIII fra trin A og 60 ml 951's ethanol behandles ved 0°C under omrøring med en opløsning af 0,7 g natriumborhydrid i 10 ml vand, hvoref-20 ter blandingen omrøres ved 0°C i 10 minutter og derefter rystes med 30 ml vand, 300 ml ethylacétat og 150 ml brine. Det organiske lag vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås 6,1 g af den i overskriften nævnte forbindelse med R^ 0,39 (TLC på silicagel-plade i ethylacetat) og 2.5 NMR-spidser ved 5,34-5,66, 4,70 og 0,81-0,92 3 .
C. 16,16-Dimethyl-5-oxa-PGF^a-methylester-11,15-bis(tetrahydro- pyranylether ch3 30 (Formel LXXV: R = CH3, Q3 = H^ ΌΤΗΡ, R13 = THP, R14 = -C-C^CH^O^CH^) CH3 (Reaktionsskema B)
En opløsning af 6,1 g af 2-^2β-|(3S)-4,4-dimethyl-3- -[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] -trans-l-octenyll -5a-hydroxy-3a- 35 > - [(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-Ια-cyclopentylf-ethanolen (LXXIV) 0 145083 35 fra trin B i 25 ml tetrahydrofuran behandles ved -15 C under omrøring med 8,76 ml 1,6 M n-butyllithium over et tidsrum på 3 minutter. Blandingen omrøres ved 0°C i 5 minutter og behandles derefter med 25 ml hexamethylphosphoramid og 5 ml trimethyl-5 -ortho—4-brombutyrat, Den herved fremkomne blanding omrøres ved ca. 25°C i 16 timer og rystes derefter med diethylether og vand, og den organiske fase vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk.
Remanensen, der indeholder ortho-esteren, opløses i 100 ml ]_q methanol, der i forvejen er kølet til 0°G, og behandles med 25 ml koldt vand indeholdende 5 dråber koncentreret saltsyre. Blandingen omrøres ved 0°c i 5 minutter og rystes med 300 ml diethylether, 100 ml dichlormethan og 200 ml brine. Den organiske fase vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, 2_5 hvorefter remanensen underkastes silicagel-chromatografi, idet der elueres med 30-50% ethylacetat i Skellysolve B. Der fås herved 2,41 g af den i overskriften nævnte forbindelse med 0,50 (TLC på silicagel-plade i 50% ethylacetat i Skellysolve B) og NMR-spidser ved 5,32-5,62, 4,70, 3,68, 3,37-3,57 og 0,82-0,91b.
20 D. 16,16 Dimethyl-5-oxa~PGF^a-methylester (Formel LXXVI: Q2 = H^'OH, R, R2 og R3 = CH3, R14 = -C(CH3)2-(CH2)3-CH3) (Reaktionsskema B) 25
En opløsning af 2,4 g 16,16-dimethyl-5-oxa-PGF^a-rnethyl-ester-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) (formel LXXVj fra trin C, 50 ml eddikesyre, 25 ml vand og 10 ml tetrahydrofuran omrøres ved 40°C i 1 time, hvorefter blandingen fortyndes med 300 ml kold 3q ethylacetat og rystes med en blanding af 50 ml 50%'s vandig natriumhydroxid-opløsning i 300 ml is og vand. Den organiske fase vaskes med brine, tørres og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen underkastes silicagel-chromatografi, idet der elueres med 0-3% ethanol i ethylacetat, og der fås herved 0,59 g af den 35 1 overskriften nævnte forbindelse med 0,42 (TLC på silicagel--plade i 5% ethanol i ethylacetat), NMR-spidser ved 5,40-5,62, 3,69, 3,37-3,57 og 0,83-0,89 S og massespektral-spidser ved 616, 601.3797, 526, 517, 499, 427 og 337.
0 145083 36
Eksempel 3
Fremstilling af (15S)-15-methyl-5-oxa-PGF^a-methylester A. 2β- f~(3S) -3-I (Tetrahydropyran-2-yl) oxy] -3-methyl-trans-l-octenyl~i--5a-hydroxy-3a-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-la-cyclopentanacetal- ^ .. dehyd-Y-lactol (Formel LXXXVII: Q6 = CH^ 'OTHP, R2 og R3 = hydrogen, R11 = n-butyl, R13 = THP) (Reaktionsskema D) 10 En opløsning af 0,2 g af den i trin 3,a i eksempel 1 op- 8 9 nåede oxoforbindelse af formlen LXVTII, hvori R og R er hydro-11 12 gen, R er n-butyl og R er benzoyl, i 15 ml tetrahydrofuran behandles under omrøring ved -78°C med 3 M methylmagnesiumbromid i ether, tilsat dråbevis. Efter 2 timers forløb sættes der dråbe-15 vis til blandingen ved -78°C 10 ml af en mættet vandig ammonium-chlorid-opløsning, hvorefter blandingen opvarmes til 25°C og fortyndes med diethylether og vand. Den organiske fase vaskes med brine, -tørres og koncentreres, hvorved der fås de blandede 15R-og 15S-forbindelser af formlen LXXXIV som en olie (0,21 g) med 20 0,2 (TLC på silicagel-plade i 50% ethylacetat/Skellysolve B).
På samme måde som i trinene B,c-e, i eksempel 1, men under anvendelse af α-hydroxy-forbindelsen fås der derefter forbindelserne af formlerne LXXXV og LXXXVI og derefter den i overskriften nævnte forbindelse af formlen LXXXVII.
25 B. 15-Methyl-5-oxa-PGF ^ α-methylester (Svarende til formel LXXVI: R3-^ = n-pentyl, Q2 = CHg ΌΗ, R = CH^) a. γ-Lacton-bis-tetrahydropyranyletheren af formlen LXXXVI 30 kan omdannes direkte til den tilsvarende forbindelse af formlen LXXIV på følgende måde: 25,9 g 5a-hydroxy-2[3 T(3RS)-3-methyl--3-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]-trans-l-octenyll -3a-[(tetrahydro-pyran-2-yl)oxy]-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton af formlen LXXXVI i 150 ml diethylether sættes dråbevis i løbet af 20 mi-35 nutter til en omrørt opslæmning af 3,0 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml ether, hvorefter blandingen omrøres ved ca. 25°C i 1 1/2 ti- 0 145083 37 me og derpå køles til 0°C. Derefter tilsættes forsigtigt 4,5 ml vand i 20 ml tetrahydrofuran, derefter 4,5 ml 15%'s vandig natriumhydroxid og til sidst 5,0 ml vand. Blandingen filtreres gennem magnesiumsulfat, og filtratet inddampes under formindsket 5 tryk, hvorved der fås 25,7 g af forbindelsen svarende til LXXIV med NMR-spidser ved 5,40-5,63, 4,70, 1,30 og 1,23 S og Rf 0,35 (TLC på silicagel i ethylacetat).
b. Derefter fremstilles (15RS)-15~methyl-5-oxa-PGF^a-me-10 thylester-ll,15-bis(tetrahydropyranylether) svarende til formlen LXXV på følgende måde: Til en opløsning af 25,7 g af reaktionsproduktet fra trin b i 100 ml tør tetrahydrofuran sættes ved -15°C under omrøring 29,6 ml 1,6M n-butyllithium i hexan, hvorefter blandingen omrøres i 5 minutter og tilsættes 100 ml 15 hexamethylphosphorarnid efterfulgt af 15 ml trimethyl-ortho-4--brombutyrat. Den herved fremkomne blanding omrøres ved ca. 25°C i 20 timer og rystes derpå med en blanding af 600 ml ether og 600 ml vand. Den organiske fase vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, og remanensen tages op i 250 ml 20 methanol ved 0°C og behandles med 50 ml koldt vand indeholdende 10 dråber koncentreret saltsyre. Den herved fremkomne blanding omrøres ved 0°C i 5 minutter og rystes derpå med en blanding af 250 ml ether, 250 ml dichlormethan og 600 ml brine. Den organiske fase vaskes med brine, tørres og inddampes under for-25 mindsket tryk, og remanensen underkastes silicagel-chromatogra-fi, hvorved der fås 12,9 g af reaktionsproduktet svarende til LXXV med NMR-spidser ved 5,37-5,61, 4,69, 3,67, 3,45, 1,22 og 1,036 og R^ 0,50 (TLC på silicagel i 50% ethylacetat i Skelly-solve B).
30 c. Til sidst fås den i overskriften nævnte forbindelse svarende til formlen LXXVI på følgende måde: En blanding af 8,0 g af reaktionsproduktet fra trin c, 100 ml eddikesyre og 50 ml vand omrøres ved 40°C i 4 timer, hvorefter blandingen rystes 35 med 400 ml kold ethylacetat og en blanding af 100 ml 50%'s vandig natriumhydroxid-opløsning og 400 ml is/vand. Det organiske -fii 145083 38
O
lag vaskes med brine, tørres og inddampes under formindsket tryk, og remanensen underkastes silicagel-chromatografi til adskillelse af 15R- og 15S-isomerene, idet der anvendes 600 g silicagel og elueres med 5 liter acetone/dichlormethan (1:1) og derefter med 5 1 liter acetone. Den første liter eluat kasseres, og derpå opsamles fraktioner på 100 ml. Fraktionerne 5-7 giver 0,5 g af 15R-isomeren med NMR-spidser ved 5,43-5,64, 3,68, 3,48 og 1,27 £, R^ 0,42 (TLC på silicagel i acetone/dichlormethan (1:1) og masse-spektral-spidser ved 602,3880, 587, 531, 512, 497, 459, 422, 332, 10 217 og 213. Fraktionerne 28-40 giver 0,3 g af 15A-isomeren med NMR-spidser ved 5,41-5,57, 3,68, 3,48 og 1,27 S , Rf 0,34 (TLC på silicagel i acetone/dichlormethan (1:1)) og massespektral-spidser ved 602,3885, 587, 531, 512, 497, 459 og 441.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/361,991 US3931279A (en) | 1973-05-21 | 1973-05-21 | 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs |
US36199173 | 1973-05-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK145083B true DK145083B (da) | 1982-08-23 |
DK145083C DK145083C (da) | 1983-01-24 |
Family
ID=23424252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK275074A DK145083C (da) | 1973-05-21 | 1974-05-20 | Prostaglandin-analoge til anvendelse i midler til regulering af den reproduktive cyclus hos raske pattedyr |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3931279A (da) |
JP (1) | JPS5752326B2 (da) |
AU (1) | AU476680B2 (da) |
BE (1) | BE815355A (da) |
CH (1) | CH610300A5 (da) |
DE (1) | DE2423156A1 (da) |
DK (1) | DK145083C (da) |
GB (1) | GB1448414A (da) |
NL (1) | NL7406556A (da) |
PL (1) | PL97783B1 (da) |
SE (1) | SE425485B (da) |
SU (1) | SU620207A3 (da) |
ZA (1) | ZA742574B (da) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4024179A (en) * | 1972-11-08 | 1977-05-17 | Pfizer Inc. | Substituted ω-pentanorprostaglandins |
US4387241A (en) * | 1974-11-01 | 1983-06-07 | American Cyanamid Company | Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives |
DE2524955C3 (de) * | 1975-06-05 | 1981-12-03 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4052552A (en) * | 1976-08-20 | 1977-10-04 | The Upjohn Company | Thromboxane b analogs |
US4054737A (en) * | 1976-08-20 | 1977-10-18 | The Upjohn Company | Thromboxane B analogs |
US4107427A (en) * | 1976-08-20 | 1978-08-15 | The Upjohn Company | Process and intermediates for preparing Thromboxane B1 |
US4228296A (en) * | 1979-01-24 | 1980-10-14 | American Cyanamid Company | Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives |
WO1982002833A1 (en) * | 1981-02-17 | 1982-09-02 | Gail Sansone Bazzano | The use of retinoids and their derivatives to increase the rate of growth of human scalp hair and to increase the rate of growth of fur in certain fur-bearing animals |
EP0093770B1 (en) * | 1981-11-09 | 1991-06-19 | BAZZANO, Gail S | The use of retinoids and minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) to increase the rate of growth of human scalp hair and to treat certain types of alopecias |
IL143477A (en) * | 2001-05-31 | 2009-07-20 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives |
GB0112699D0 (en) * | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
US7109371B2 (en) * | 2004-01-05 | 2006-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Prostaglandin synthesis |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE754114A (fr) * | 1969-07-29 | 1971-01-29 | Upjohn Co | Nouveaux composes de la classe des prostaglandines et leur procede de preparation |
-
1973
- 1973-05-21 US US05/361,991 patent/US3931279A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-04-23 ZA ZA00742574A patent/ZA742574B/xx unknown
- 1974-04-30 AU AU68394/74A patent/AU476680B2/en not_active Expired
- 1974-05-01 GB GB1915174A patent/GB1448414A/en not_active Expired
- 1974-05-13 CH CH651874A patent/CH610300A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-13 DE DE2423156A patent/DE2423156A1/de not_active Withdrawn
- 1974-05-16 SE SE7406533A patent/SE425485B/xx unknown
- 1974-05-16 NL NL7406556A patent/NL7406556A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-05-20 SU SU742025131A patent/SU620207A3/ru active
- 1974-05-20 DK DK275074A patent/DK145083C/da active
- 1974-05-20 JP JP49055663A patent/JPS5752326B2/ja not_active Expired
- 1974-05-21 BE BE144587A patent/BE815355A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-21 PL PL1974171289A patent/PL97783B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5018441A (da) | 1975-02-26 |
ZA742574B (en) | 1975-04-30 |
AU476680B2 (en) | 1976-09-30 |
DE2423156A1 (de) | 1974-12-12 |
DK145083C (da) | 1983-01-24 |
SE425485B (sv) | 1982-10-04 |
SU620207A3 (ru) | 1978-08-15 |
PL97783B1 (pl) | 1978-03-30 |
JPS5752326B2 (da) | 1982-11-06 |
GB1448414A (en) | 1976-09-08 |
US3931279A (en) | 1976-01-06 |
AU6839474A (en) | 1975-10-30 |
NL7406556A (da) | 1974-11-25 |
CH610300A5 (da) | 1979-04-12 |
BE815355A (fr) | 1974-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
JPS6147459A (ja) | 11−置換−16−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体 | |
JPH0245622B2 (da) | ||
DE2704933A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
DK145083B (da) | Prostaglandin-analoge til anvendelse i midler til regulering af den reproduktive cyclos hos raske pattedyr | |
US4016184A (en) | 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD1 compounds | |
US4033989A (en) | 9-Deoxy-PGF2 Analogs | |
US4122282A (en) | 2-Decarboxy-2-carboxyamino-methyl-PGFα compounds | |
EP0102230B1 (en) | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
US4154950A (en) | 15-Epi-15-methyl-16-phenoxy-PGE compounds | |
JPS6024097B2 (ja) | 9−デオキシ−9−9メチレンPGE↓2及び9−デオキシ−9α−ヒドロキシメチルPGF↓2α化合物類 | |
DE2726857A1 (de) | 9 alpha, 11 alpha-epoxymethano- oder 11 alpha, 9 alpha-epoxymethano-9, 11,15-trideoxy-prostaglandin f-analoga | |
GB1583263A (en) | Nor-aryl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
US4338332A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
US4001300A (en) | 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs | |
JPS60169459A (ja) | フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法 | |
US4018804A (en) | Intermediate for synthesis of Thromboxane B2 | |
US4241215A (en) | Prostane derivatives | |
DE2719901A1 (de) | Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 | |
IE45604B1 (en) | Prostacyclin derivatives | |
US4048194A (en) | 6α-Methoxy-4α-hydroxy-2β-hydroxymethyl-3.alpha.-tetrahydropyranacetic acid 4α γ-lactone ethers and acylates | |
US4104474A (en) | 5-Oxa-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF1α co | |
US3974195A (en) | 2A,2B-Dihomo-15-alkyl-PGF2.sub.α analogs | |
US4020173A (en) | 4α,6-Dihydroxy-2β-carboxaldehyde-3α-tetrahydropyranacetic acid γ-lactone, 6-alkyl ethers |