DE2524955C3

DE2524955C3 - Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2524955C3
Application number: DE2524955A
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr. 6000 Frankfurt Beck; Karl Dr. 6238 Hofheim Seeger
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-06-05
Filing date: 1975-06-05
Publication date: 1981-12-03
Also published as: SE7606318L; HU175238B; IT1061525B; JPS527954A; BE842687A; CH625213A5; AU1460176A; ATA413676A; JPS61246181A; DK248176A; IL49716A; NL7605856A; LU75076A1; SE445112B; MX3609E; IL49716A0; GB1553914A; AT360671B; DE2524955A1; JPS6261593B2

Description

Ri und R² jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R¹ und R² verschieden sind, R³ einen x- oder 0-Thienylrest oder einen <x- oder 0-Thienylmethylrest, die ihrerseits im Kern 1—3fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Methyl oder ivlethoxy, X eine -CH₂- oder -C(CH₃)₂-Gruppe

sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit orga- organischen und anorganischen Basen und ihre Ester

nischen oder anorganischen Basen sowie deren Ester sowie pharmazeutische Präparate, die diese als Wirk-

mit niedrigen aliphatischen Alkoholen. stoffe enthalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Herstellung der neuen Analoga von Prostansäuren der '■>

Formel I, ihrer physiologisch verträglichen Salze mit a) den Aldehyd der Formel III

- C H ==

' V/ Vc-B

Il ο

mit einem Phosphonat der Formel IV

C H,O O

\ T SI

P— ClIv-C-X-O-

C H-. O

(IV)

worin X und R dieselbe Bedeutung wie in der Formell haben, /u einem ungesättigten Keton der Formel V

(V)

-■y

- c — 5

;i

umsetzt.

b) das Keton der Formel V mit eine:;, komplexen Metallhydrid /u ck η Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI

-C-O

Χ—Ο —R^;
OH

(VD

worin X und R? dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert, und das erhaltene Epirr.erengemisch der Alkohole gegebenenfalls an-

S- und R-Ep;rnere auftrennt,
c) die Alkohole (Epimerengemisch oder reine S- oder

R-Epimere) der Formel Vl als Epimerengemisch oder als S- oder R-Epimeres bei Raumtemperatur mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem Medium in ein Diol der Formel VII

-O—R⁵

(VII)

OH

worin X und R' dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
d) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer

AuuiwOü VOm

z.j-L/iiiyufOpy r ei Γι in

einen Di-Tetrahydropyranyläther der Formel VIII

(VIII)

δΤΗΡ ÖTHP

worin X und R^J die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überführt.

e) den erhaltenen Di-Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX

OH

O'

X—O —R'

(IX)

OTHP OTHP

worin X und R^J dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, reduziert.

f) das Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid in einer inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X

PHTO

OTHP

(X)

worin X und R^} dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I. umsetzt und

IO

g) die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel X durch saure Hydrolyse abspaltet, und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Alkylester überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht aus von dem Aldehyd der Formel III, der gemäß der DE-OS 24 16 193 aus dem primären bicyclischen Alkohol der Formel Il

's/-™'

OH

C-O

durch Oxydation mit einem Oxydationsmittel, wie z. B. mit einem Komplex aus Thioanisol und Chlor oder der Komplexverbindung aus CrOj und Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -50" C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen -30°C und -5'C in inerter Atmosphäre hergestellt wird. Als Lösungsmittel kommen dabei τ. Β. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder z. B. chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff in Frage.

Der Aldehyd der Formel 111 wird nach Horner. Wittig und Emmons mit einem Phosphonsäureester der Formel IV zu einem ungesättigten Keton der Formel V umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters mit Natriumhydrid in Glykoldimethyläther herstallt, anschließend einen Aldehyd der Formel III hinzugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren läßt.

Die Phosphonsäureester der Formel IV können durch Umsetzen eines Esters der Formel

R3_oX-CO₂-Alkyl

in Gegenwart von überschüssigem Butyllithium und Methylphosphonsäuredimethylester (z. B. nach Corey. J. Am. Chem. Soc. 88. 5654 [1966]) hergestellt werden.

Aus dem Keton der Formel V erhält man durch Reduktion mit einem komplexen Metailhydrid, vorzugsweise mit einem Alkali- oder Zinkboranat in ätherischer Losung, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, das Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI. Das Zinkborat wird bevorzugt in situ aus Zinkchlorid und Natriumborhydrid in absoluter ätherischer Lösung dargestellt

Die Alkohole der Formel Vl eignen sich besonders für eine Trennung in die S- und R-Epimeren, vorzugsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, jedoch kann die weitere Umsetzung auch mit dem Epimerengemisch durchgeführt und die Epimerentrennung auf der Stufe des Endproduktes vorgenommen werden.

Die anschließende hydrolytische Abspaltung der p-Pheny!benzoylgruppe des Alkohols der Formel VI wird in alkoholischem Medium mit Hilfe von Alkaü- oder Erdalkalicarbonaten durchgeführt. Eine vorteilhafte Ausfuhrungsform besteht darin, den Alkohol bzw.

das entsprechende Epimerengemisch in absolutem Methanol bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zu behandeln, wobei ein Diol der Formel VII entsteht.

Die Herstellung des Di-Tetrahydropyranyläthers der Formel VIII geschieht in einer ätherischen oder benzolischen Lösung der Alkohole der Formel VII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren, wie z. B. Toluolsulfonsäure.

Die Verbindung der Formel VIII wird mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX reduziert. Bevorzugt wird mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -60⁰C bis -70⁰C gearbeitet.

Das erhaltene Lacton der Formel IX kann ohne weitere Reinigung nach Wittig zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform folgt dabei der in J. Org. Chem. 28, 1128 (1963) gegebenen Vorschrift.

9λ,Ι Iλ,Ι5-Trihydroxy-l6-(3-(3'-chlor)-thienyloxy)-

5-cis,l3-trans-Mtranor-prostadiensäure,
9«.llA,15-Trihydroxy-16-(3-(2'-methyl)-thienyloxy)-5-cis,l3-trans-tetranor-prostadiensäure.
ΐ

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stellen nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren dar, die aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen als Arzneimittel eingesetzt werden können. in Die natürlichen Prostaglandine PGEu, PGE₂,,, PGF₂, oder PGA₂ haben den Nachteil, daß sie im lebenden Körper so schnell dcsaktiviert werden, daß sie ihre pharmakologische Wirkung während der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrechterhalten können. ι -, Im Gegensatz dazu zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine längere Wirkdauer und eine stärkere Wirkung aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel mit blutdrucksenkender sowie diuretischer

40

L/ic nuspaitung uci «tue! st_[iui/.gi lippen in ciiici

Verbindung der Formel X erfolgt durch schonende saure Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppen durch wäßrige organische Säuren, vorzugsweise in 2°/oiger wäßrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei 20 bis 50⁰C oder durch I- bis 2stündiges Erhitzen in 60-bis 70%iger Essigsäure auf 40^eC, wobei eine Carbonsäure der Formel I entsteht.

Falls keine Epimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der Formel Vl erfolgt ist, kann eine Trennung des 15-S- von dem I5-R-Epimeren bevorzugt auf der Stufe einer Verbindung der Formel I erfolgen. Dabei erfolgt die Trennung vorzugsweise an Kieselgel (Merck, 70-230 mesh), wobei das I5-S-Epimere meist nach dem 15-R-Epimeren eluiert wird.

Als Elutionsmittel eignet sich für die säulenchromatographische Trennung der Verbindungen der Formel I eine Mischung von Essigsäureäthylester und Eisessig im Verhältnis 97.5 : 2,5.

Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den Beispielen genannten inshesnndprp auch die folgenden Verbindungen herstellen:

45 9*. I 1 «,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-16-(3-thienyl-

oxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure.
9«,llaü5-Trihydroxy-l6-(2-(2'-methyl)-thienyl-

oxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadiensäure,
9«,? 1 λ, 15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-16-(2-(2'-methyl)-thienyloxy)-5-cis,t3-trans-

tetranor-prostadiensäure,
9λ, 11 λ,Ι 5-Trihydroxy-16-(2-(3-methoxy)-thienyI-

oxy)-5-cis,I3-trans-tetranor-prostadiensäure,
9<x,\ l«,15-Trihydroxy-16-(2-(3-methoxy)-thienyl-

methyloxy)-5-cis_I13-trans-tetranor-

prostadiensäure,
9«,11 λ, 15-Trihydroxy-16-(3-(2-methoxymethyl)-

thienyIoxy)-5-cis,13-trans-tetranor-

prostadiensäure,

9«, 11 pci 5-Trihydroxy-17-{2-(3-chIor)-thienyloxy)-

S-cis.n-trans-trinor-prostadiensäure.
9ix,ll«,15-Trihydroxy-16-(3-(2'3'-dimethyl)-

thienyloxy)-5-cis,13-trans-tetranor-

prostadiensäure,

9*,11^15-Trihydroxy-16-(3-(3'-trifluorrnethy!)-

thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-

prostadiensäure.

prupriyiaKuscner uiiu uicidpcuitäCnci' ττίΓ-kung bei Thrombosen, geburtseinleitendcr Wirkung, als Abortiva, Kontraceptiva. als Mittel zur Hemmung der Magensaftsekretion sowie als Mittel gegen Magenulcera und gegen Asthma verwendet werden. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Kontraceptiva zur Anwendung beim Menschen als auch /ur Synchronisation der Brunst bei verschiedenen Tierspecies.
Sie können als freie Säure, in Form ihrer physiolo-

§isch unbedenklichen anorganischen oder organischen alze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthylammonium- oder Morpho· linsalze sowie Alkalisalze, als Ester vorzugsweise die Ester von gesättigten verzweigten oder unverzweigten niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, lsobutyl- oder Pentylester.

Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z. B. ein- oder mehrwertige Alkohole. Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z. B. Polyäthylenglykol 400 zur Anwendung gelangen.

Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen. Suppositorien oder Aerosole in Frage.

Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z. B. Diuretika oder Antidiabetika zur Anwendung gelangen.

Die Verbindungen der Formeln V, VI, VII, VIII. IX und X sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.

Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus den folgenden 3 Tabellen hervor. Die luteolytische Wirkung wurde in vivo durch Ermittlung der Beendigung der Schwangerschaft beim Hamster festgestellt, die spasmogene Nebenwirkung in vitro an Rattenmagenstreifen. Der aus den beiden erhaltenen Werten errechnete therapeutische Inde·:: (NDa/EDso) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wesentlich größer als der des natürlichen Prostaglandins Ft₁.

Tabelle I

Wirksamkeit von 2-Thienyl-Derivaten HO

HO

COOH

OH

R¹	R'	Spiisniogenc	l.utenlylische	Therapeutischer
		Wirkung am	Wirkung am	Index
		Kaitcntnagrn	iiamster
		NIJ;,ι ;i.g/ml	F.D_(\|1 ;ig/Tier/Tag	NDVHD,,,
Il	H	0.0036	0,4	0,009
Il	CII,	0,0044	0,3	0,015
H	CF,	0.0040	0,3	0,013
Cl	Cl	0.0047	0.8	0,006
Br	Br	0.0865	0.7	0.124

Tabelle 2

Wirksamkeit von 3-Thienyl-Derivaten HO

"¹COOR¹

HO

Spasmogene Wirkung am Rattenmagen	Luteolytische Wirkung am Hamster	Therapeutischer Index
ND₅₀ iig/m!	ED₅₀ ug/Tier/Tag	ND50/ED5,·,
0,0034	0,2	0,017
0,0070	0.5	0,014
0,0018	0.08	0,022
0.024	1,2	0,02

H	H
H	Cl
C₂H₄OC₂H₅	H
H-C₅H₁₁	H

	/	HO'	R¹	15	25 24 955	Spasmogene Wirkung am Rattenmagen	Luteolytisehe Wirkung am Hamster	16
Tabelle 3				ND₅₀ !tg/rnl	ED₅₀ ug/Tier/Tag
Wirksamkeit	von lSjS-Epimeren
HO
,—.-' \=/\/	^COOR¹
Ά/γ^Νο^/ OH	R²
R-		Therapeutischer Index
	ND_5O/ED_5O

C₂H₄OC₂H₅

0,034

0,018

0.049

0,021 1,5

0,6

1,2

0,6

0,023

0,030

0,041

0,035

Die Verbindung 9<x,ll<x,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-ie-p-thienyloxyJöcis.lStrans-tetranor-prostadiensäure (Bsp. 8b) zeigt eine (spasmolytische) Nebenwirkung von ND5o=0,03 und eine luteolytische Wirkung von ED₃₀=7,0 und damit einen Quotienten ND50/ED50 = 0,004.

Im Vergleich zu den obengenannten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt das als luteoiytisch gut wirksam bekannte Prostaglandin F^ die folgenden Werte:

NDso = 0,012.

ED» = 30 und damit einen Quotienten ND50/ED50 = 0,0004.

Herstellung der Ausgangsverbindung

Synthese von 2-Oxa-3-oxo-6syn-formyI-7-antip-biphenyl-carboxy-cis-bicyclo[33,0]octan (HI)

In einem 2-1-Vierhalskolben werden 1341 einer Lösung aus 213 g Cl₂ in 141 abs. CCU unter Argon vorgelegt und auf - 10⁰C abgekiihlt, dazu werden 33,3 g Thioanisol tropfenweise zugegeben, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt.

Nach beendeter Zugabe wird auf -20⁰C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Inzwischen bereitet man eine Lösung aus 30 g Lactonalkohol (II) in maximal 300 ml CH₂CIj abs. Diese Lösung wird bei -20⁰C zügig zugetFopft und anschließend 2-3 Stunden bei -20⁹C gerührt.

Danach werden 543 ml Triethylamin gelöst in 50 ml CH₂CI₂ abs. innerhalb 1 Stunde langsam zugetropft, wobei gegen Ende des Zutropfens die Temperatur auf -5⁰C ansteigen darf.

Dann wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Lösung aus 600 ml 1% HCI und 1,51 Diisopropyläther gegossen. Der ausgefallene, weiße Niederschlag (24 g 3S wird auf einer möglichst großen Nutsche abgesaugt unc mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird in einer Scheidetrichter gegeben und die organische Phase ab getrennt, getrocknet und bei höchstens +15° C einge engt auf ein Volumen von ca. 750 ml. Die ausgefallener Kristalle werden nach guter Kühlung abgesaugt (5 g und mit dem Filterrückstand vereinigt.
Ausbeute: 29 g weiße Kristalle (98%).

Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel Chloro form-Methanol 15:1)

Rf=0,63.

Kernresonanzspektrum (in CDCI3) <5-Werte:

1,9-4,0 Multiple» 6 H (-CH₂-, ^CH-),
5.0-5,34 Triplett 1 H (-CH-OCO),
5,65-5,9 Multiple« 3 H (-CH-OCO),
73-8,2 Multiplen 9 H (aromatische Protonen),
9,8Singulett 1 H(CH = O).

Beispiel I

a) Synthese von Dimethy!-2-oxo-3-(3-thienyloxy)-propylphosphonat (IVa)

89 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 250 m Tetrahydrofuran unter Argon auf -70⁰C abgekühlt Unter Rühren werden 220 ml einer 20%igen n-Butyl lithium Lösung in Hexan zugetropit. Nach 2'/j Stunder wurden 40 g 3-Thienyloxyessigsäure-methylester ir 100ml Tetrahydrofuran bei -70⁰C zugetropft. Danr wurde 2 Stunden gerührt. Mit 52 ml Eisessig wurds neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuurr

130 249/16

eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase getrocknet mit MgSO* eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.

Ausbeute: 70,2 g rotes öl IVa Säulenchromatographie mit Kieselgel und Toluol-Essigester im Verhältnis 1 :1 "als Elutionsmittel, ergab in den Fraktionen 90—150 42 g gelbes Öl (64% d. Th.).

Elementar-Analyse für C₉H₁₃O₅PS:

Berechnet: C 40,9, H 5,0, P 11,7, S 12,1;
gefunden: C 41,1, H5ÄP1U.S 113-

Kernmagnetische Resonanz (in CDCl₃) 6-Werte:

3,28 Duplett 2 H (CH₂-P) J = 22 Hz,
3,78 Duplett 6 H (OCH₃),
4,68 Singulett 2 H (-OCH₂CO-),
6,2-7,3 Multiple« 3 H (Thiophen).

b) DimethyI-2-oxo-33-dimethyI-3-(3-thienyIoxy)-propylphosphonat (IVb)

89 g Dimethylmethylphosphonat ergaben mit 220 ml 20%iger Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 40 g Dimethyl-3-thienyloxy-essigsäuremethylrster:

67 g rotes Öl. Säulenchromatographie wie unter a) ergab 25,1 g gelbes öl (46% d. Th.), welches kristallisiert. Fp. 41°C.

Elementaranalyse für C11H17O5PS:
Berechnet: C 45,2, H 5,9. P 10,6, SIl₁O;
gefunden: C 44,9, H 5,8, P 103, S 10,9.

Kernmagnetische Resonanz (in CDCI3) <5-Werte:

1,5 Singulett 6 H (CH₃),

3,4 Duplett 2 H (CH₂- P) J =22 Hz,

3,8 Duplett 6 H (OCH₃),

63-73 Multiplen 3 H (Thiophen).

Beispiel 2

a) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3-oxo-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyc!o[33.0]-

octan Va

Zu einer Aufschlämmung von 0,67 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in öl) in 100 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan gibt man unter Argon innerhalb 15 Minuten 5,9 g Phosphonat IVa tropfenweise zu. Unter Entwicklung von Wasserstoff tritt Lösung ein. Man rührt noch 40 Minuten und tropft dann 7,1 g Lactonaldehyd IH innerhalb 10 Minuten zu, rührt noch 1 Stunde, neutralisiert mit F.isessig, klärt mit wenig Tierkohle, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 800 ml Isopropanol um. Hierbei wurden 4,1 g des gewünschten Produkts erhalten.

Ausbeute: 40% d.Th. Schmp. 147°C. Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung, Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 10 · 1)

Rf=0,62.

b) Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3-oxo-4,4-dimethyl-

4-(3-thienyloxy-l-butenyI)-7-(4"-biphenylcarbonyloxy)-

bicyclo[33,0]octan Vb

Analog Va wurden 6,5 g der Verbindung IVb mit 7,0 g Lactonaldehyd III umgesetzt Nach Aufarbeitung erhielten wir als Ausbeute an Verbindung Vb 5,6 g weiße Kristalle vom Schmp. 155—157°C (49%).

Elementaranalyse für C₃₀H₂SO₆S:
Berechnet: C 69,7, H 5,5, S 6,2; gefunden: C 693, H 5,6, S 63.

Kernmagnetische Resonanz (in CDCl₃) <5-Werte:

1,5 Singulett 6 H (CH₃),

2^-3,2 Muitipiett 6 H (-CH₂-, -CH-), 4,8-6,5 Multiplen 2 H (-COO-CH-). 6,1 -8,2 Muitipiett 14 H
(olefinische Protonen, aromatische Protonen).

Elementaranalyse für
Berechnet; C 68,8, H 5,0, S 6,6;
gefunden: C 70,0, H 5,2, S 6,4.

Kernmagnetische Resonanz (in CDCb) ft-Werte:

2,2-3,2 Multiplen 6 H (-CH₂-, -CH-),
4,65 Singulett 2 H (-OCH₂CO-),
4,8-5,6 Multiple« 2 H (-COO-CH-),
6,2-8,2 Multiplen 14 H (olefinische Protonen,
aromatische Protonen).

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung thylenchlorid-Essigsäureäthylester 10:1)

Rf=0,52.

Beispiel 3

Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3-hydroxy-4-(3-thienyI-oxy)-l -butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo-

[33,0]octan VI

der Verbindung Va wurden in 45 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Bei 0⁰C wurden 30 ml einer 0,5molaren Zinkborhydrid-Lösung (dargestellt wie folgt: 2,8 g Zinkchlorid in 45 ml 1,2-Dimethoxyäther suspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben, Ui Stunde rühren und vom Ungelösten unter Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2'/2 Stunden gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0°C zersetzt. Mit Essigester-Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die organische Phase mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Die Ausbeute der Verbindung VIa betrug 3,4 g farbloses Öl (98%).

Durch Säulenchromatographie mit reinem Diäthyläther können die 15S- und 15 R-Epimeren leicht getrennt werden.

Rf-Wert für das l5S-Epimere im Dünnschichtchromatogramm (Äther) = 0,28.

Rf-Wert für das 15 R-Epimere = 0,19.

Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):

«j 3455 (OH-Band), 2920, 1774 (Lacton-carbonyi), l720(Estercarbonyl).

Beispiel 4

Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3-hydroxy-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl)-7-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan VII

3,25 g der Verbindung VIa wurden in 30 ml absolutem Methanol gelöst, bei Zimmertemperatur wurden dann

1,05 g feinst pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben und unter Argon 2'/a Stunden gerührt. Dabei fiel p-Diphenylearbonsäuremethylester als kristalliner Niederschlag aus. Unter Eiskühlung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, der p-Diphenylcarbonsäuremethylester abgesaugt und das Filtrat mit Essigester-Wasser versetzt Die organische Phase wurde nach dem Extrahieren abgetrennt, mit MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Die Ausbeute an der Verbindung VIIa betrug 1,86 farbloses öl (91 %). ίο

Dünnschichtchromatogramm (Entwickleriösung: Methanol-Chloroform=!: 4) — Phosphormolybdänsäure als Sprühreagenz

Rf=0,75.

Lösungsmittel im Vakuum entfernt Die Ausbeute an der Verbindung Villa betrug 1,9 g farbloses öl (94,5%).

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Benzol-Essigester 4:1)

R(=0,06.

Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):

3405 (OH-Bande), 2935, keine Carbonylbande.

15

Beispiel 5

Synthese von 2-Oxa-J-oxy-6-(3-tetrahydropyranyloxy-4-(3-thienyioxy)-i-butenyl)-7-tetrahydropyranyioxybicyclo[3,3,0]octan Villa

1,86 g der Verbindung VIIa wurden in 50 ml absolutem Methylenchlorid gelöst dann wurden 63 g 2,3-Dihydropyran und 1 ml einer 04%igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid'zugegeben, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt dann Essigester zugegeben und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung versetzt Die organische Phase wurde abgetrennt mit Magnesiumsulfat getrocknet das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Der Rückstand (4,9* farbloses Öl) wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel Merck (70—230 mesh) unterworfen. Die Fraktionen 223—355 enthielten an der Verbindung V «Ha 2,05 g als farbloses Öl (72%).

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Toluol-Essigester 4:1)

Rf=O₁I.

Kernmagnetische Resonanz (in CDCI3) <5-Werte:

U-1,9 Multiple« 12 H (-CH₂-), 13-2,8 Multiplen 6 H (-CH₂-, -CH-), 3,2-4,2 Multiplen 8 H (-OCH₂-, -OCH=), 44-4,7 Multiple« 2 H (-0-CH-O-),

4,7-5,2 Multiplen 1 H (-COO-CH-), 5,4-5,8 Multiplen 2 H (olefinische Protonen), 6,2-7,3 Multiplen 3 FI (Thiophen).

Beispiel 6 Synthese von 2-Oxa-3-hydroxy-6-(3'-tetrahydro-

pyranyloxy-4-(3-thienyloxy)-1-butenyl)-7-tetrahydro-

pyranyloxy-bicyclo(33,0]octan IXa

2,0 g der Verbindung Villa wurden in 40 ml Toluol gelöst, dann wurde auf -70⁰C abgekühlt und innerhalb von 3 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon 10,4 ml einer 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Zwei Stunden wurde bei -70°C weitergerührt, dann mit 10 ml Methanol überschüssiges Hydrierreagenz zersetzt. Mit Essigester und halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung wird das Reaktionsprodukt extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das

40

45

50

Beispiel 7

Synthese von ga-Hydroxyy pyranyloxy-ie-ß-thienyloxyJ-S-cis-lS-trans-tetranorprostadiensäure Xa

0,43 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in öl) wurde unier Argon mit 5 ml abs. Dimethyisuifoxyd versetzt und 1 Stunde bei 6O⁰C gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zu dieser Lösung tropfenweise 334 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid (bei 120°C im Hochvakuum getrocknet) gelöit in 7 ml abs. Dimethyisuifoxyd zugetropft Dabei bildete sich unter intensiver Rotfärbung das für die Wittigreaktion benötigte Phosphorylid. Man rührte noch 30 Minuten bei 30° C. Dann wurden 19 g der Verbindung IXa in 5 ml Dimethyisuifoxyd tropfenweise zugegeben. Es wurden 2V₂ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben, welches mit Diäthyläther überschichtet war. Man extrahiert die neutralen Substanzen und säuert die wäßrige Lösung mit 5%iger Natriumhydrogensulfatlösung unter Eis-Kühlung auf pH 2 an und extrahiert sofort mit Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 0,5 N Natronlauge extrahiert, die wäßrige alkylische Phase abgetrennt und irneut unter Eiskühlung angesäuert und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung IXa betrug nach Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel (Lösungsmittelsystem: Essigester-Essigsäure 97^ : 2^) U g leicht gelbes Öl (57%).

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Essigester-Essigsäure 974 :24)

Rf = 041.

Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel):

3405 (OH-Bande), 2950, 1725 (Carbonyl-Bande).

55

Beispiel 8

Synthese von 9«,1 loc,15-Trihydroxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure 1

15S- und 15R-Epimeres

1,3 g der Verbindung Xa wurden in 1,3 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 91 einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2 :1 zugegeben und 3 Stunden bei 40⁰C unter Argon gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch mehrfaches Einengen in Gegenwart von Benzol im Vakuum entfernt. Dabei ergab sich eine Rohausbeute an la von I₁I g (leicht gelbes öl).

ίο

Die anschließende SäuJenehxomatographie mit Essigester-Essigsaure 97,5:2,5 (an 180 g Kieselgel-Merck [70—230 mesh]) ergab (Einzelfraktion: 4 ml)

156 mg 15 R-Epimeres,
195 mg 15 R-Epimeres.

Ausbeute; 0,35 g (45,2%).

Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel wie Säulenchromatographie)

15 R-Epimeres Rf=0,24, 15S-Epimeres Rf=0,18.

Kxirnresonanzspektren (in CDCl₃) ό-Werte: (Spektren für das 15R- und das 15S-Epimere im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch).

0,8—2,6 Multiplett 12 H, (-CH₂-, -CH-), 3,5-4,8 Multiplett 5 H (-CH-OH), (-CH₂-O-),

5,2—5,8 Multiplett 4 H (olefinische Protonen), 5,8—6,2 breites Singulett 4 H (3 χ OH, 1 χ COOH), 6,2—73 Multiplett 3 H (Thiophen).

Durch H/D-Austausch kann das Signal bei 5,8 bis ppm entfernt werden.
Analog zu Beispiel 8a wurden hergestellt:

8b) 9«,1 l<x,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-16-(3-thienyI-oxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadiensäure

Kernresonanzspektrum (in CDCI3) ό-Werte:

7,6-6,4 ppm (3 H, Thienyl-H) Multiplett, 6,2-5,9 ppm (4 H, 1 χ COOH, 3 χ OH)

breites Signal,
5,8—5,2 ppm (4 H, olefinische Protonen) Multiplett,

4,4-3,8 ppm (3 H, CH-OH) Multiplett, 2,7-1,4 ppm (12 H, -CH₂-) Multiplett, 1,35 ppm (6 H, -qCH₃)₂) Singulett

25

30 Multiplett: 3,2-4,5 ppm (5 H, -CH-OH,

CHaO-),
Multiple«: 0,8-3,6 ppm (12 H).

8e) 9λ,1 l«,l5-Trihydroxy-16-(3,5-dimethyl-2-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure

Kernmagnetische Resonanz (in CDCi₃) δ-Werte:

6,15 ppm (1 H, Thienyl-H),
breites Singulett: 6,4—6,7 ppm

(3 χ OH, IxCOOH),
Multiplett; 5,2—5,8 ppm

(4 H, olefinische Protonen), Multiplett: 33-4,4 ppm

(5 H, -CH-OH, -CH₂O-), Multiplett: 1,1 -3,5 ppm (12 H), Duplett: 2,28 ppm (3 H, J = 1,5 Hz, CH₃), Singulett: 2,0 ppm (3 H, CH₃).

8f) 9a,l l«,15-Trihydroxy-16-(2-methyl-3-thienyloxy}-S-cis.lS-trans-tetranor-^-ostadiensäure

Kernmagnetische Resonanz (in CD-Cl₃) ö-Werte:

7,0-6,5 Muitiplett (2 H, Thiophen), 6,4—6,0 breites Singulett

(4 H, 3 χ OH, IxCOOH), 5,2—5,75 Multiplett (4 H, olefinische Protonen), 33-43 Multiplett (5 H, -CH-OH, -CH₂-O-), 23 Singulett (3 H, CH₃),
1,2-3,15 Multiplett (12 H, -CH₂-, -CH-).

8c) 9«,1 l«,15-Trihydroxy-16-(5-methyl-2-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure

Kernresonanzspektrum (in CDCl₃) ό-Werte:

Multiplett von 6,2—6,4 pprc (1 H, Thiophen), Dupiett bei 6,0 ppm (1 H, Thiophen), breites Singulett von 5,7—5,9 ppm (3 χ OH, IxCOOH),

Multiplett von i.2—5,8 ppm (4 olefinische H), Multiplett von 33—43 ppm

J5 H, CH-OH, CH₂-O-), Duplett bei 23 ppm (3 H, CH₃, J = 1,5 Hz), Multiplett von 0,8—3,2 ppm (12 H).

l«,15-Trihydroxy-16-(2-thienylmethyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure

Kernmagnetische Resonanz (in CDCI₃) <5-Werte:

Multiplett: 7,6-7,0 ppm (7 H, 3-Thiophen-H, 3 OH, I COOH),

Multiplett: 5,2—5,8 ppm (4 olefinische H), Singulett bei 4,7 ppm

2 H. -OCH₂-J J) I ^NS' I

8g) 9α,1 l«,15-Trihydroxy-16-(3-methoxy-2-thienylmethyloxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadiensäure

Kernmagnetische Resonanz (in CDCl₃) ό-Werte:

7,2-6,8 Multiplett (2 H, Thiophen), 6,2-6,4 breites Singulett (4 H, 3 χ OH, 1 χ COOH), 5,15—5,8 Multiplett (4 H, olefinische Protonen), 33-4,6 Muitiplett (7 H, -CH-OH, -OCH₂-) 3,8 Singulett (3 H, OCH₃),
1,2-3,2 Multiplett (12 H, -CH₂-, -CH-).

8h) 9«,1 l(x,15-Trihydroxy-16-(2-thienyloxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadieiisäure

Kernmagnetische Resonanz (in CDCl₃) ό-Werte:

4,0 Duplett (2 H, -OCH₂-), 5,2-5,8 Multiplett (4 H, olefinische Protonen), so 6,1 -63 Multiplett (1 H, Thiophen), 6,45—6,8 Multiplett (2 H, Thiophen).

8i) 9«,1 la,15-Trihydroxy-16-(5-trifluormethyl-2-thienyloxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadiensäure Kernmagnetische Resonanz (in CDCl₃) ό-Werte:

4,0 Duplett (2 H, -OCH₃),
5,2-5,8 Multiplett (4 H, olefinische Protonen), 7,05 Duplett (1 H, Thiophen), 6,15 Dup'ett (1 H, Thiophen).

8j) 9«,l l«,l5-Trihydroxy-i6-(33-dichIor-2-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prosia'Jiensäure

Kernmagnetische Resonanz (in CDCI₃) ö-Werte:

4,0 Duplet; {? H, -OCH₂-), 5,2-5,8 Multiplett (4 H, olefinische Protonen),

6.5 Sineulett Π H. Thioohen).

8k) 9\,l 1 i.l5-Trihydroxy-l6-(3,5-dibrom-2-thienyloxy)-5-cis.l 3-trans-tetra nor-prost adicnsä ure

Kernmagnetische Resonanz, (in CDCIi) Λ-Werte:

4.0 Duplett (2 H. -OCH₂-).

5.2 — 5.8 Multiplen (4 H. olefinische Protonen).

6.9 Singulett (1 H. Thiophen).

81) 9<i.l1i.l5-Trihydroxy-16-(2-chIor-3-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetra nor-prostadiensätire

Kernmagnetische Resonanz (in CDCI₁) (V Werte:

4.0 Diiplett (2 H. -OCH..-).

5.2—5.8 Multiplen (4 H. olefinische Protonen).

6,8 Duplet! (1 H. Thiophen).

7,05 Diiplett (1 H. Thiophen).

Beispiel 9

Synthese von 9\. 11 ν 15 Trihydroxv- l6(3-thienylov.v)-5-cis.l 3-trans-tetranor-prostadiensäiire-

Tromethaminsalz

Zu einer Lösung von 396.51 mg (1.0 mMol) 9\.l 1 \,1 5-Trihydroxy-16-(3-thienyloxy)-5-civl 3-tr,instetraior-prostadiensäure (Beispiel 8a) in 10 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren bei 0 C eine Lösung von !21.1mg (1.0 inMol) Tris-(hvdro\ymethyl)-aminomethan (99.9% Ultrapure Grade Aldrich) in IO ml isotonischer Kochsalzlösung. Die entstandene Salzlösung wird gefriergetrocknet bei - IOC.

Ausbeute: 607 mg weiße, frei fließende Kristalle des NkCl/PG-Thromethaminsalzes. leicht löslich in Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung. Zers. > 70 C.

Beispiel 10

Synthese von 9\.l 1 i.l 5-Trihydroxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis.l 3-trans-tetranor-prostadiensäure-Natriumsalz

Zu einer Lösung von 396.51 mg (1.0 mMol) 9i.l 1 ν 15-Trihydroxv-16-(3-thienyloxv)-5-cis.l 3-tran¹;-teiranor-prostadiensäure (Beispiel 8a) in 4 ml abs.

AAUtdllUI glUl IMdM UMlCI l\ U111 C11 UCI L* > \- CIMC I. UMJIIK von 40 mg (1.0 mMol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser. Die enistandene Salzlösung (15ml) wird dann auf 15 Ampullen von 2.0 ml Inhalt gleichmäßig verteilt und bei -10 C gefriergetrocknet.

Ausbeute: 17 χ 25 mg weiße Kristalle PG-Natriumsalz. Zers. >95^:C.

Beispiel 11a

Synthese von 9i,l 1/1.15-Trihydroxy-l6-(3-thienyloxy)-5-cis. 13-trans-tetra nor-prostadiensäure-Methylester

39,6 mg (1.0 mMol) 9<*,1 l<i,15-Trihydroxy-l6-(3-thienyloxy)-5-cis.13-trans-tetranor-prostadiensäure (Beispiel 8a) werden in 4 ml abs. Diäthyläther gelöst. Dann wird bei 0^cC eine verdünnte Lösung von Diazomethan in Diäthyläther langsam zugetropft bis beim Umrühren der Lösung die gelbe Farbe des Diazomethan einen Überschuß an Reagenz anzeigt. Die Lösung wird noch 30 Min. gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein farbloses Öl.

Ausbeute: 43 mg.

Kernresonanzspektrum (in CDCIi) <VWerte:

S.5 Singulett (3 H. -COOCH₁). sonst wie Beispiel 8a.

Beispiel 1 Ib)

Synthese von 9vl 1 \.15-Trihydroxy-l6-(3-thienyloxy)-5-cis.l 3- trans- tetra nor- prost adiensa ure- 2-äthoxy -

äthylester

20 mg (0.0^ mMol) 9x.l I \.l 5-Trihydroxy-!6-(3-thienyioxy)-5-cis.l 3-trans-tetranor-prostadiensäure (Beispiel 8a) werden in 2 ml Diäthyläther gelöst und 1 ml einer 0.1 molaren 2-Äthoxydiazoäthanlösung in Äther bei 0^rC zugetropft (Darstellung analog Ann. 679. S. 42). Die Lösung wird noch 30 Min. gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein farbloses Öl.

Chromatographie an Kieselgel Merck¹ Säule: 20 cm/ I cm 0 mit EE/ACOH 97.5/2.5 ergibt in den Fraktionen

26-40 = 9,0 mg des 15R-Epimeren Rf 41-55 = 9.2mg des 15 S-Epimeren R_f

0.40. 0.31.

analog Beispiel 8a. zusätzliche Signale:

1.2 Triplett (3 H. -CH^-CH₂-O-OL-CH)). 3.2 — 3.6 Quartett ->- Triplett

(4 H. -CH^-CH₂-O-CH₂-CH₃). 4.1 5 Triplett (2 H. -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₅).

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel I

(D

HO

IO

welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:

R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R¹ und R² verschieden sind,

R³ einen x- oder /?-Thieny!rest oder einen (χ- oder /MTiienylmethylrest, die ihrerseits im Kern 1— 3fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl und/ oder Methyl oder Methoxy,

X eine -CH_r oder -C(CH₃JrGruppe,

ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen sowie ihre Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) den Aldehyd der Formel III

mit einem Phosphonat der Formel IV

CHjO O

XT Il

P—CH₂-C —X —O —R³

CH₃O (IV)

worin X und R³ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einem ungesättigten Keton der Formel V

(V)

umsetzt,

b) das Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI

:—ο—R³

(VI)

OH

worin X und R³ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert, und das erhaltene Epimerengemisch der Alkohole gegebenenfalls anschließend mittels Säulenchromatographie in das S- und R-Epimere auftrennt,
c) die Alkohole (Epimerengemische oder reine S- oder R-Epimere) der Formel Vl als Epimerengemisch oder als S- oder R-Epimeres bei Raumtemperatur mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem Medium in ein Diol der Formel VII O

(VII)

OH C)Il

worin X und R³ dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt, d) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 23-Dihydropyran in einen Ditetrahydropyranyläther der Formel VIII

(VIH)

OTHP OTHP

worin X und R³ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überführt,
e) den erhaltenen Di-tetrahydropyranyläther der Forme! VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX

OH (IX)

ÖTHP ÖTHP

worin X und R³ dieselbe Bedeu.ung wie in Formel I haben, reduziert,

f) das Lactoi der Formel IX mit iem Ylid aus 4-CarboxybutyItriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid in einer inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X

HO.

PHTO

/v^x-°-^R3

worin X und R³ dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, umsetzt und

g) die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe in einer Verbindung der Formel X durch saure Hydrolyse abspaltet, und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Alkylester überführt.

3. Verbindungen der Formel V

worin X und R' die zur Formel I im Anspruch I genannte Bedeutung haben.

4. Verbindungen der Formel V!

Χ —Ο —R³

(VI)

worin X und R³ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. 5. Verbindungen der Formel VII

20

X-O-R³

OH OH

woriK X und R³ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. 6. Verbindungen der Formel VIII

ζΧ/ν^χ-°-^κ3

ÖTHP ÖTHP

(VIIO

worin X und R³ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. 7. Verbindungen der Formel IX

OH

Q f^3

(IX)

ÖTHP ÖTHP

worin X und R³ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. 8. Verbindungen der Formel X

(X)

PHTO

O —R³

OTHP

worin X un'J R¹ die zur Formel I in Anspruch I genannte Bedeutung haben.

9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

25

30

35

40

45

50 Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, db aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt von Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen, siehe unter anderem M. F. Cuthbert »The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances«, William Heineinann, Medical Books LTD, London 1973).

Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel I

HO

60

65 welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten: