DE2524955A1 - Neue thienyl-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue thienyl-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2524955A1 DE19752524955 DE2524955A DE2524955A1 DE 2524955 A1 DE2524955 A1 DE 2524955A1 DE 19752524955 DE19752524955 DE 19752524955 DE 2524955 A DE2524955 A DE 2524955A DE 2524955 A1 DE2524955 A1 DE 2524955A1
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Aktenzeichen: HOE 75/F 152 ·
Datum:3. Juni 1975 Dr.La/Rp
Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt von Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M.F. Cuthbert "The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances",
70981 1/1095
William Heinemann Medical Books LTD, London 1973).
Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prost ansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel I
COOH
R1 R£
welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:
1 2
R und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
1 2
R und R verschieden sind
Br einend- oder ß-Thienylrest oder einen^"oder ß-Thienylmethylrest, die ihrerseits im Kern 1-3 fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, und/oder Alkyl oder Alkoxyl mit je 1 - 6 C-Atomen und/oder mit einem Phenylrest, der entweder unsubstituiert ist oder der seinerseits 1-3 fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxyl mit je 1 - 5 C-Atomen, einen Benzo /~ΐ>7 thiophenrest, welcher durch Trifluormethyl 1 bis 3 fach substituiert sein kann, einen Cyclopentano-/~b7-
/3 709811/1095
thiophenrest oder einen Cyclohexano /~b7 thiophenrest,
X eine geradkettige oder verzweigte Alkyliden- oder Alkylengruppe mit 1-7 C-Atomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxylalkylengruppe mit 2-8 C-Atomen,
ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen sowie ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen Analoga von Prostansäuren der Formel I, ihrer physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und ihrer Ester sowie pharmazeutische Präparate, die diese als Wirkstoffe enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) den Aldehyd der Formel III
CH = 0
mit einem Phosphonat der Formel IV CU3O v^ 0 0
7 0 9 811/10 9 5
worin X und Br dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einem ungesättigten Keton der Formel V
X-O-R-
umsetzt,
b) das Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI
X-O-R^
VI
worin X und Br dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert, und das erhaltene Epimerengemisch der Alkohole gegebenenfalls anschließend mittels Säulenchromatographie in das S-und R-Epimere auftrennt,
c) die Alkohole (Epimerengemische oder reine S- oder R-Epimere) der Formel VI als Epimerengemisch oder als S- oder R-Epimeres bei Raumtemperatur mit einem wasserfreien Alkali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem Medium in ein Diol der Formel VII
709811/1095
VII
X-O-R-
OH
OH
worin X und Br dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,
d) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di-Tetrahydropyranylether der Formel VIII
VIII
.X-O-R-
OTHP OTHP
worin X und Br die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überführt,
e) den erhaltenen Di-Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX
X-O-R-
OTHP OTHP
70981 1/1095
IX
/6
worin X und Fr dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, reduziert,
f) das Lactol der Formel IX mit dem Ylid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid in einer inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X
COOH
X-O-IV5
OTHP
OTHP
worin X und Br dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, umsetzt und
g) die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel X durch saure Hydrolyse abspaltet, und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Alkylester überführt.
Von den für den Substituenten X genannten Resten sind die Methylen-, die Äthylen, die Äthyliden sowie die hinsichtlich der Verknüpfung möglichen isomeren Isopropylengruppen und Methoxyäthylengruppen bevorzugt.
■7.
Von den für den Substituenten Pr genannten Gruppen sind bevorzugt die unsubstituiertenoC- oder ß-Thienylreste und oc-- oder ß-Thienylmethylreste, ferner cC- oder ß-Thienylund-Thienylmethylreste, die ihrerseits 1-3 fach mit Chlor, Trifluormethyl und/oder Methoxyl oder Methyl substituiert sind. Als Substituenten der Thiophenreste sind weiter bevorzugt die Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder jeweils 1-3 fach durch Halogen, insbesondere durch Chlor, durch die Trifluormethylgruppe und/oder durch Alkoxyl oder Alkyl mit 1-3 C-Ato-
/7 709811/10*95
men, insbesondere durch Methoxyl oder Methyl substituiert ist. Bevorzugt als Substituenten V? sind weiterhin der "unsubstituierte oder durch die Trifluormethylgruppe 1-3 fach substituierte Benzo Z~h/ thienylrest, der Cyclopentano /~b7 thienyl- und der Cyclohexano /^~h/ thienylrest.
Insbesondere sind bevorzugt für Ir die folgenden Gruppen:
Die 3-Thienyl, 2-(2'-methyl)-thienyl, 2-(3 -tnethoxy)-thienyl, 2-(3-methoxy)-thienylmethyl, 3-(2-äthoxymethyl)-thienyl, 3-(2-methoxymethyl)-thienyl, 2-(3-chlor)-thienyl, 2-(2-thienyloxy)-äthyl, 3-(2',3'-dimethyl) thienyl, 5_(31-trifluormethyl)-thienyl, 3-(3!-chlor)-thienyl, 3-(3f-methyl)-thienyl, 3-(3!-phenyl)-thienyl, 3-(2'(3-trifluormethyl-phenyl))-thienyl, 3-(2f(4-methoxy-phenyl))-thienyl, 3-(2'-methyl)-thienyl,
5-trifluormethyl-3-benzo /~h/ thienyl,
3-cyclopentano /~b7 thienyl, 2-cyclopentano /~b7 thienyl, 2-cyclohexano /~b7 thienyl.
Das erfindungsgemäße Verfahren geht aus von dem Aldehyd der Formel III, der gemäß der Patentschrift (Patentanmeldung P 2h 16 193.1 - HOE 7Vf 096) aus dem primären bicyclischen Alkohol der Formel II
'CH2OH II
durch Oxydation mit einem Oxydationsmittel, wie z.B. mit einem Komplex aus Thioanisol und Chlor oder der Komplexverbindung aus CrO-, und Pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Tempera-
7 09811/1095
türen zwischen -500C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen -30 C und -5°C in inerter Atmosphäre hergestellt wird. Als Lösungsmittel kommen dabei z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder z.B. chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff in Frage.
Der Aldehyd der Formel III wird nach Horner, Wittig und Emmons mit einem Fhosphonsäureester der Formel IV zu einem ungesättigten Keton der Formel V umgesetzt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, daß man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters mit Natriumhydrid in Glykoldimethyläther herstellt, anschließend einen Aldehyd der Formel III hinzugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren läßt.
Die Phosphonsäureester der Formel IV können durch Umsetzen eines Esters der Formel R^-OX- CO2 - Alkyl in Gegenwart von überschüssigem Butyllithium und Methylphosphonsäuredimethylester (z.B. nach Corey. J. Am. Chem. Soc. _88, 5654 (I966)) hergestellt ■werden.
Aus dem Keton der Formel V erhält man durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkali- oder Zinkboranat in ätherischer Lösung, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 00C und Raumtemperatur, das Epimerengemisch der Alkohole dor Formel VI. Das Zinkboranat wird bevorzugt in situ aus Zinkchlorid und Natriumborhydrid in absoluter ätherischer Lösung dargesteilt.
Die Alkohole der Formel VI eignen sich besonders für eine Trennung in die S- und R-Epimeren, vorzugsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, jedoch kann die weitere Umsetzung auch mit dem Epimerengemisch durchgeführt und die Epimsrentrennung auf der Stufe des Endproduktes vorgenommen werden.
Die anschließende hydrolytische Abspaltung der p-Phenylbensoylgruppe des Alkohols der Formel VI wird in alkoholischem Medium
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mit Hilfe von Alkali- oder Erdalkalicarbonaten durchgeführt. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, den. Alkohol bzw. das entsprechende Epimerengeinisch in absolutem Methanol bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zu behandeln, wobei ein Diol der Formel VII entsteht.
Die Herstellung des Di-Tetrahydropyranyläthers der Formel VIII geschieht in einer ätherischen oder benzolischen Lösung der Alkohole der Formel VII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren, wie z.B. Toluolsulfonsäure.
Die Verbindung der Formel VIII wird mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lr.ctol der Formel IX reduziert. Bevorzugt wird mit Diisobutylaluminiur:;-hydrid in Toluol bei -6o°C bis -70°C gearbeitet.
Das erhaltene Lacton der Formel IX kann ohne weitere Reinigung nach Wittig zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform folgt dabei der in J. Org. Chem. 28, 1128 (1963) gegebenen Vorschrift.
Die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer Verbindung der Formel X erfolgt durch schonende saure Hydrolyse der Tetrahydropyranyl äther gruppen durch wäßrige organische Säuren, vorzugsweise in 2 #iger wäßrig-alkoholischer Oxalsäurelösung bei 20° bis 500C oder durch 1 bis 2-stündiges Erhitzen in 60- bis 70 #iger Essigsäure auf 4o°C, wobei eine Carbonsäure der Formel I entsteht.
Falls keine Epimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der Formel VI erfolgt ist, kann eine Trennung des I5-S- von dem 15-R-Epimeren bevorzugt auf der Stufe einer Verbindung der Formel I erfolgen. Dabei erfolgt die Trennung vorzugsweise an Kieselgel (Merck, 70 - 230 mesh), wobei das 15-S-Epimere meist nach dem 15-R-Epimeren eluiert wird.
/10 709811/1095
Als Elutionsmittel eignet sich für die säulenchromatographische Trennung der Verbindungen der Formel I eine Mischung von Essigsäureäthylester und Eisessig im Verhältnis 97*5 : 2.,5·
Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:
9S, IIS, 15-Trihydroxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis-13-transfcetranor-prostadiensäure
9S, IIS, lS-Trihydroxy-ie-methyl, 16-(3-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, IIS, IS-Trihydroxy-lö.ie-dimethyl-ie-iS-thienyloxyJ-S-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, IIS, 15-Trihydroxy-16-(2-(2 '-methyl)-thienyloxy )-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, IIS, 15-Trihydroxy-16,16-dimethyl, 16-(2-(2·-methyl)-thienyloxy} -5-cis, 13-trans-tetranor-pros tadiensäur e
9S, IIS, 15-Trihydroxy-l6-(2-(3-methoxy)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans, -tetranor, prostadiensäure .
9S, IIS, 15-Trihydroxy-16-(2-(3-methoxy)-thienylmethyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, HS, 15-Trihydroxy-l6-(3-(2-äthoxymethyl)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäua:e
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9S, IIS, 15-Trihydroxy-l6-(3-(2-methoxymethyl)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, IIS, 15-Trihydroxy-l7-(2-(3-chlor)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-trinor-prostadiensäure
9S1 IIS, 15-Trihydroxy-l6-(2-(2-thienyloxy)-äthoxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S; IIS, 15-Trihydroxy-l6-(3-(2■,3'-dimethyl)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensaure 9S, US, 15-Trihydroxy-l6-(3-(3'-trifluormethyl)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-^tetrancr-prostadiensäure
9S, 11S, 15-Trihydroxy-l6-(3-(3·-chlor)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure ' ^
9S, IIS, 15-Trihydroxy-l6-äthyl-l6-(3-(3·-methyl)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensaure
9S, IIS, 15-Trihydroxy-16-(3-(3' -phenyl)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensaure
9S, US, 15-Trihydroxy-16-(3-(2'-(3"-chlor-phenyl))-thienyloxy)· 5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensaure
9S, US, 15-Trihydroxy-16-(3-(2l-(3"-trifluorraethyl-phenyl))-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensaure
9S, IIS, 15-Trihydroxy-l6-(3-(2'-(4"-methoxy-phenyl))-thienyloxy )-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-16-(3-(2'-methyl)-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
/12
7 0 9 8 11/10 9 5
9S, IIS, 15-Trihydroxy-16-(4-methoxy)-3-benzo [b] thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-16-(5-trifluorinethyJ)-3-benzo [b] thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, IIS, 15-Trihydroxy-16-(5-chlor)-3-benzo [b] thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure
9S, 11 S, 15-Trihydroxy-16~(3-cyclopentano [b] thienylqxy)-5-cis, 13~trans-tetranör~prostadiensäure
9S, US, 15-Trihydroxy-16-(2~cyclopentano [b] thienyloxy)-5-cis, 13-trans~tetranor-prostadiensaure
9S, IIS, 15-Trihydroxy-16-(2-cyclohexano [b] thienyloxy )~5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensaure ..
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der - . ■ .Formel I stellen nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren dar, die auf Grund ihrer pharmakologischen Wirkungen als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Die natürlichen Prostaglandine PGE , PGEp0^, PGPp<?u oder PGAp haben den Nachteil, daß sie im lebenden Körper so schnell desaktiviert werden, daß sie ihre pharmakologische Wirkung während der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrecht erhalten können.
Im Gegensatz dazu zeichnen sich die erfindungsgomäßen Verbindungen durch eine längere Wirkdauer und eine stärkere Wirkung aus»
Die erfindungsgernäßen Verbindungen können als Arzneimittel mit blutdrucksenkender sowie diuretischer Wirkung, prophylaktischer
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und therapeutischer Wirkung bei Thrombosen, geburtseinleitender Wirkung, als An_ortiva, Kontraceptiva, als Mittel zur Hemmung der Magensaftsekretion sowie als Mittel gegen Kagen-ulcera und gegen Asthma verwendet werden. Insbesondere eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Kontraceptiva zur Anwendung beim Menschen als auch zur Synchronisation der Brunst bei verschiedenen Tierspezies.
Sie können als freie Säure, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatisehen oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen.>Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthylarrimonium- oder Morpholinsalze sowie Alkalisalze, als Ester vorzugsweise die Ester von gesättigten verzweigten oder unverzweigten niedrigen aliphatischen Aiko- ' holen wie Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyi- oder Pentylester sowie der Benzylester.
Säuren wie Salze bzw. Ester können in Porin ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in phar-makologiseh unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyäthylenglykol tozur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen und Tabletten, -sowie Örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole in Frage.
Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z.B. Diuretika oder Antidiabetika zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der Formel V, VI, VII, VIII, IX und X sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
/14
7 0 98 1 1 / 1 0*9 S
Herstellung der Ausgangs verbindung:
Synthese von 2-0xa-3-oxo-6syn-formyl-7-anti-p-biphenyl-carboxycis-bicyelo/3,3,07octan (III).
In einem 2 1 Vierhalskolben werden 1,34 1 einer Lösung aus 21,5 g Cup in 1,5 1 abs. CCl2, unter Argon vorgelegt und auf -100C abgekühlt, dazu werden 33,3 g Thioanisol tropfenweise zugegeben, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt.
Nach beendeter Zugabe wird auf -200C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Inzwischen bereitet man eine Lösung aus 30 g Lactonalkohol(ll)in maximal 300 ml CH2Cl2 abs. Diese Lösung wird bei
-20°C zügig zugetropft und anschließend 2-3 Stunden bei -20°C gerührt.
Danach werden 54,3 ml Triäthylamin gelöst in 50 ml CH2Cl2 abs. innerhalb 1 Stunde langsam zugetropft, wobei gegen Ende des Zutropfens die Temperatur auf -5°C ansteigen darf. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Lösung aus 600 ml 1 % HCl und 1,5 L Diisopropyläther gegossen. Der ausgefallene, weiße Niederschlag (24 g )wird auf einer möglichst großen Nutsche abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gegeben und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und bei höchstens + 15°C eingeengt auf ein Volumen von ca. 750 ml. Die ausgefallenen Kristalle werden.nach guter Kühlung abgesaugt (5g) und mit dem PiIterrückstand vereinigt. Ausbeute: 29 g weiße Kristalle (98 %)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel Chloroform - Methanol 15 : 1)
Rf = 0,63
Kernresonanzspektrum (in CDCl^) J" -Werte: 1,9 - 4,0 Multiplett 6 H (-CH2-, ~7 CH- ), 5,0 - 5,34 Triplett 1 H (-CH-OCO), 5,65 - 5,9 Multiplett 3H .(-CH-OCO), 7,3 - 8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen) 9,8 Singulett 1 H (CH = 0)
/15 709811/10*9 6
a) Synthese von Dimethyl-2-oxo-3-(3-thienyloxy)-propyl-phosphonat (IV a)
89 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 250 ml Tetrahydrofuran unter Argon auf - 70° C abgekühlt. Unter Rühren werden 220 ml einer 20%igen n-Butyllithium Lösung in Hexan zugetropft. Nach 2 1/2 Stunden wurden 40,6 3-Thienyloxyessigsäure-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran bei - 70° C zugetropft. Dann wurde 2 Stunden gerührt. Mit 52 ml Eisessig wurde neutralisiert. Das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase getrocknet mit MgSO^, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 70,2 g rotes Öl IV a Säulenchromatographie mit
Kieselgel und Toluol-Essigester im Verhältnis lsi als Elutionsmittel, ergab in den Fraktionen 90 42 g gelbes Öl (64 % d. Th.). Elementar Analyse: C HPS
Berechnet C9H13O5PS 40,9 5,0 11,7 12,1 Gefunden 41,1 5,2 11,4 11,9
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) 0 - Werte: 3,28 Duplett 2 H (CH2-P) J = 22 Hz, 3,78 Duplett 6 H (OCH3) 4,68 Singulett 2 H (-0CH2CO-), 6,2 - 7,3 Multiplett 3 H (Thiophen)
/16 709811/1095
b) Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-3-(3-thienyloxy)-propylphosphonat (IV b)
89 g Dimethylmethylphosphonat ergaben mit 220 ml 20%iger Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 40 g Dimethyl—3— thienyloxy-essigsäuremethylester.
67 g rotes Öl Saulenchromatographie wie unter a)'ergab 25,1 g gelbes Öl (46 % d.Th.), welches Kristallisiert Fp. 41° C
Elementaranalyse: "C H P S
Berechnet für C11H17O5PS 45,2 5,9 10,6 11,0
Gefunden 44,9 5,8 10,3 10,9
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) £ - Werte:
1,5 Singulett 6 H (CH3), 3,4 Duplett 2 H (CH2-P) J = 22 Hz 3,8 Duplett 6 H (OCH3), 6,3 - 7,3 Multiplitt 3 H (Thiophen)
Beispiel 2:
a) Synthese von 2-0xa-3-oxy-6(3-oxo-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo[3,3,0 Joetan Va
Zu einer Aufschlämmung von 0,67 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) in 100 ml abs. 1,2 Dimethoxyäthan gibt man unter Argon innerhalb 15 Minuten 5,9g Phosphonat IV a tropfenweise zu. Unter Entwicklung von Wasserstoff tritt Lösung ein. Man rührt noch 40 Minuten und tropft dann 7,1 g Lactonaldehyd III innerhalb 10 Minuten zu. Rührt noch 1 Stunde, neutralisiert mit Eisessig, klärt mit wenig Tierkohle, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Den Rückstand
70981 1/1095
kristallisiert man aus 800ml Isopropanol um. Hierbei wurden
4.1 g des gewünschten Produkts erhalten.
Ausbeute: 40 % d.TH Schmp. 147° C Elementaranalyse: C H1S
Berechnet für C 28H24°6S 68,8 5,0 6,6 Gefunden 70,0 5,2 '6,4
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) & - Werte:
2.2 - 3,2 Multiplett 6 H (-CHg-, -CH-), 4,65 Singulett 2 H (-OCH2CO-)
4,8 - 5,6 Multiplett 2 H (-COO-CH-), 6,2 - 8,2 Multiplett 14H (olefinische Protonen, aromatische Protonen) Dunnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung, Methylenchlorid-Essigsäureäthylester IO : 1)
Rf = 0,62
b) Synthese von 2-0xa-3-oxy-6(3-oxo-4,4-dimethyl-4-(3-thienyloxy-1-butenyl)-7-(4"-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo[3,3,0] octan V b
Analog V a wurden 6,5 g der Verbindung IV b mit 7,Og Lactonaldehyd III umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielten wir als Ausbeute an Verbindung Vb 5,6 g weiße Kristalle vom Schmp. 155° - 157° (49 %)
Elementaranalyse:
CHS
Berechnet für c 30 H28°6S 69>7 5»5 6'2
Gefunden 69,9 5,6 6,3
709811/1095
- 18 Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) ο - Werte:
1,5 Singulett 6 H (CH3), 2,2 - 3,2 Multiplett 6 H (-CH2-, -CH-)
4,8 - 6,5 Multiplett 2 H (-COO-CH-), 6,1 - 8,-2 Multiplett 14 H (olefinische Protenen, aromatische Protenen) Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 10 : 1)
Rf = 0,52
Beispiel3 :
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3-hydroxy-4-(3-thienyloxy)-1-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo[3,3,0 Joctan VI
3,5 g der Verbindung Va wurden in 45 ml 1,2 Dimethoxyäthan gelöst. Bei 0° C wurden 30 ml einer 0,5 molaren Zinkborhydrid-Lösung (dargestellt wie folgt: 2,8 g Zinkchlorid in 45 ml 1,2 Dimethoxyäther suspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben, 1/2 Stunde rühren und vom Ungelösten unter Argon rasch abfiltiert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 1/2 Stunde gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0° C zersetzt. Mit Essigester - Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die organische Phase mit Mg SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Die Ausbeute der Verbindung VI a betrug 3,4 g farbloses Öl (98 %)
Durch Säulenchromatographie mit reinem Diäthyläther können die 15 S und 15 R Epimeren leicht getrennt werden.
•/19
709811/1095
Rp — Wert für das 15 S - Epimere im Dünnschichtchromatogramm (Äther) = 0,28
Re - Wert für das 15 R - Epimere
= 0,19
Absorptionen im Infrarotsprektrum (ohne Lösungsmittel): 3455 (OH-Bande), 2920, 1774 (Lacton-carbonyl),1720 (Ester-Carbonyl)
Beispiel ki
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3-hydroxy-4-(3-thienyloxy)-lbutenyl)~7—hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan VII
3,25 g der Verbindung VI a wurden in 30 ml absolutem Methanol gelöst, bei Zimmertemperatur wurden dann 1,05 g feinst pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben und unter Argon 2 1/2 Stunden gerührt. Dabei fiel p-Diphenylcarbonsäuremethylester als kristalliner Niederschlag aus. Unter Eiskühlung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der p-Diphenylcarbonsäuremethylester abgesaugt und das Piltrat mit Essigester — Wasser versetzt. Die organische Phase wurde nach dem Extrahieren abgetrennt mit Mg SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VII a betrug 1,86 g farbloses Öl (91 %)
Dünnschichtchrornatogramm (Entwicklerlösung : Methanol Chloroform =1 : 4) - Phosphormolybdänsäure als Sprühreagenz Rf = 0,75
70981 1/1095
Beispiel 5
Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3-tetrahydropyranyloxy-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0 ] octan VIII a
1,86 g der Verbindung VII a wurden in 50 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, dann wurden 6,3 g 2,3-Dihydropyran und 1 ml einer 0,5 %igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid zugegeben. 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann Essigester zugegeben und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (4,9 g farbloses Öl) wurde einer'Säulenchromatographie an Kieselgel Merck (70 - 230 mesh) unterworfen. Die Fraktionen 223 - 355 enthielten an der Verbindung VIII a 2,05 g als farbloses Öl (72 %)
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Toluol - Essigester 4 : 1)
Rf = 0,1
Kernmagnetische Resonanz (in CDCl3) S - Werte: 1,2 - 1,9 Multiplett 12 H (-CH2-), 1,9 - 2,8 Muliplett 6 H (-CH2-, -CH-)
3,2 - 4,2 Multiplett 8 H (-OCH2-, -OCH<.), 4,5 - 4,7 Multiplett 2 H (-0-CH-O-),
4,7 - 5,2 Multiplett 1 H (-COO-CH-), 5,4 - 5,8 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 6,2 - 7,3 Mulitplett 3 H (Thiophen)
709811/1095
Beispiel 6:
Synthese von 2-Oxa-3-hydroxy-6(3'-tetrahydropyranyloxy-4-(3-thienyloxy)-1-butenyl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0] octan IX a
2,0 g der Verbindung VIII a wurden in 40 ml Toluol gelöst, dann wurde auf - 70° C abgekühlt und innerhalb von 3 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon 10,4 ml einer 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Zwei Stunden wurde bei - 70 C weitergerührt, dann mit 10 ml Methanol überschüssiges.Hydrierreagenz zersetzt. Mit Essigester und halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird das Reaktionsprodukt extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung VIII a betrug 1,9g farbloses Öl (94,5 %)
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Benzol - Essig— ester 4:1)
Rx = 0,06
Absorptionen im Infrarotsprektrum (ohne Lösungsmittel): 3405 (OPI - Bande), 2935, keine Carbony!bande,
Beispiel 1Ji
Synthese von 9a-Hydroxy-lla, lSa-ditetrahydropyranyloxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure X a
0,43 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) wurde unter Argon mit 5 ml abs. Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde bei 60° gerührt bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zu dieser Lösung
70981 1/1095
tropfenweise 3,34 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid (bei 120° C im Hochvakuum getrocknet) gelöst in 7 ml abs. Dimethylsulfoxyd zugetropft. Dabei bildete sich, unter intensiver Rotfärbung das für die Wittigreaktion· benötigte Phosphorylid. Man rührte noch 30 Minuten bei 30 C. Dann wurden 1,9g der Verbindung IX a in 5 ml Dimethylsulf oxyd tropfenweise zugegeben. Es wurden 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben, welches mit Diäthylather überschichtet war. Man extrahiert die neutralen Substanzen und säuert die wässrige Lösung mit 5%iger Natriumhydrogensulfatlösung unter Eiskühlung auf pH 2 an und extrahiert sofort mit Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 0,5 N Natronlauge extrahiert, die wässrige alkylische Phase abgetrennt und erneut unter Eiskühlung angesäuert und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung IX a betrug nach Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel (Lösungsmittelsystem: Essigester - Essigsäure 97,5 : 2,5) 1,3 g, leicht gelbes Öl (57 %)
Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Essigester Essigsäure 97,5 : 2,5)
Rf = 0,51
Absorptionen im Infrarotsprektrum (ohne Lösungsmittel) 3405 (OH-Bande), 2950, 1725 (Carbonyl-Bande).
70981 1/1095
- 22 Beispiel 8:
Synthese von 9α, 11α, 15-Trihydroxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure I 15 S und 15 R Epimeres
1,3g der Verbindung X a wurden in 1,3 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden 9 ml einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1 zugegeben und 3 Stunden bei 40° C unter Argon gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch mehrfaches Einengen in Gegenwart von Benzol im Vakuum entfernt. Dabei ergab sich eine Rohausbeute an Ia von 1,1 g (leicht gelbes Öl).
Die anschließende Säulenchromatographie mit Essigester-Essigsäure 97,5 : 2,5 (an 180 g Kieselgel-Merck (70 - 230 mesh)) ergab (Einzelfraktion : 4 ml)
156 mg 15 R Epiraeres
195 mg 15 S Epimeres
Ausbeute: 0,35 g (45,2 %)
Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel wie Säulenchromatographie)
15 R Epimeres Rf = 0,24
15 S Epimeres Rf = 0,18
Kernresonanzsprektren (in CDCl3) ό - Werte: (Spektren für das 15 R und das 15 S Epimere im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch).
0,8 - 2,6 Multiplett 12 H (-CH2-, -CH-), 3,5 - 4,3 Mulitplett 5 H (-CH-OH) (-CHl5-O-),
1 A
5,2 - 5,8 Multiplett 4 H (olefinische Protonen) 5,8 - 6,2 breites Singulett 4 H (3 χ OH, 1 χ COOH), 6,2 - 7,3 Multiplett 3 H (Thiophen)
Durch H/D-Austausch kann das Sin'gnal bei 5,8 - 6,2 ppm entfernt werden. /24
709811/1095 ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. HOE 75/F 152 PATENTANSPRÜCHE:
    π )JVerbindungen der Formel I
    COOH
    HO ^
    R1 ir
    welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemisehen Verbindungen umfaßt und in welcher bedeuten:
    2
    R und R jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei
    2
    R und R verschieden sind
    Jp einenOC - oder ß-Thienylrest oder einend-oder ß-Thienylmethylrest, die ihrerseits im Kern 1 - j5 fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, und/oder Alkyl oder Alkoxyl mit je 1 - 6 C-Atomen und/oder mit einem'Phenylrest, der entweder unsubstituiert ist oder der seinerseits 1~ 3 fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxyl mit je 1 - 5 C-Atomen, einen Benzo /~~b7 thiophenrest, welcher durch Trifluormethyl 1 bis J> fach substituiert sein kann, einen Cyclopentano-/~b7~ thiophenrest oder einen Cyclohexano /~b7 thiophenrest,
    X eine geradkettige ,oder verzweigte Alkyliden- oder
    Alkylengruppe mit 1-7 C-Atomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxylalkylengruppe mit 2-8 C-Atomen,
    /25 70981 1/1D95
    ο δ. η α υ υ
    HOE 75/F 152
    ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen sowie ihre Ester mit aliphatischen, cycloaliphatisehen oder araliphatischen Alkoholen mit 1-8 C-Atomen.
    2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) den Aldehyd der Formel III
    = 0
    III
    mit einem Fhosphonat der Formel IV
    ~ CH2 - C - X - 0
    worin X und R^ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, zu einem ungesättigten Keton der Formel V
    X-O-R-
    709811/1095
    /26
    HOE 75/F 152
    : umsetzt.
    b) das Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid zu dem Epimerengeraiseh der Alkohole der Formel VI
    X-O-R'
    VI
    worin X und Ir dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert, und das erhaltene Epimerengemisch der Alkohole gegebenenfalls anschließend mittels Säulenchromatographie in das S-und R-Epimere auftrennt,
    c) die Alkohole (Epimerengemische oder reine S- oder R-Epimere) der Formel VI als Epimerengemisch oder als S- oder R-Epineres bei Raumtemperatur mit einem wasserfreien Alkali- oder Erd-
    " alkalicarbonat in alkoholischem Medium in ein Diol der Formel VII
    VII
    OH
    OH
    worin X und Br dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, über führt, * '
    d) das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte 'Addition von 2,j5-Dihydropyran in einen Di-Te trahydropyr anyläther der Formel VIII
    /27 709811/1095
    HOE 75/F 152
    X-O-R5
    VIII
    OTHP OTHP
    worin X und Br die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überführt,
    e) den erhaltenen Di-Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX
    '3 X-O-JK
    OTHP OTHP
    worin X und Br dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben,
    reduziert,
    f) das Lactol der Formel IX .mit dem Ylid aus 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid in einer Lösung von Natriumhydrid in Dimethylsulfoyid in einer inerten Atmosphäre zu einer
    Säure der* Formel X
    COOH
    X-O-R5
    OTHP = '
    OTHP
    ■5
    worin X und Br dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, umsetzt und
    /28
    70981 1 / 1095
    HOE 75/F 152
    g) die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel X durch saure Hydrolyse abspaltet, und die erhaltene Verbindung der Formel I gewunschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen Alkylester überführt.
    3) Verbindungen der Formel V
    X-O-R-
    worin X und Pr die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    Verbindungen der Formel VI
    X-O-R-
    VI
    worin X und Br die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    5) Verbindungen der Formel VII
    /29
    709811/1095
    HOE 75/P 152
    X-O-R5
    VII
    OH OH
    worin X und Έτ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    6) Verbindungen der Formel VIII
    VIII
    X-O-R5
    ΟΊΉΡ OTHP
    worin X und R^ die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    7) Verbindungen der Formel IX
    OH
    X-O-R
    OTHP OTHP
    worin X und Fr die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    V:rbiridur.-ii-:.-r; -ritr >■ L-^el X
    7 G S 8 1 W i 0 S b
    OTHP
    COOH
    X-O-R'
    OTHP
    worin X und B. die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    9) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch ge~ kennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
    10) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
    11) Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel«
    7 0 9 8 1 1 / 1 U 9 δ
DE2524955A 1975-06-05 1975-06-05 Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2524955C3 (de)

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