DK152675B - Thienyl-prostaglandiner til anvendelse ved synkroniseringen af brunst hos pattedyr - Google Patents

Thienyl-prostaglandiner til anvendelse ved synkroniseringen af brunst hos pattedyr Download PDF

Info

Publication number
DK152675B
DK152675B DK248176AA DK248176A DK152675B DK 152675 B DK152675 B DK 152675B DK 248176A A DK248176A A DK 248176AA DK 248176 A DK248176 A DK 248176A DK 152675 B DK152675 B DK 152675B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
solution
compound
acid
ether
Prior art date
Application number
DK248176AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK248176A (da
DK152675C (da
Inventor
Wilhelm Bartmann
Dieter-Bernd Reuschling
Karl Seeger
Hermann Teufel
Gerhard Beck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK248176A publication Critical patent/DK248176A/da
Publication of DK152675B publication Critical patent/DK152675B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152675C publication Critical patent/DK152675C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J7/00—Adhesives in the form of films or foils
    • C09J7/10—Adhesives in the form of films or foils without carriers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 152675B
Prostaglandiner er en gruppe naturstoffer, der er isoleret ud fra forskellige dyrevæv. I pattedyr er de ansvarlige for en mangfoldighed af fysiologiske virkninger. De naturlige prostaglandiner har et carbonskelet på almindeligvis 20 carbonatomer og adskiller sig først og fremmest ved et større eller mindre indhold af hydroxylgrupper eller dobbeltbindinger i cyclopentanringen (vedrørende strukturen og virkningen af prostaglandiner jvf. bl.a.
M.F. Cuthbert, "The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances", William Heinemann Medical Books LTD, London 1973).
Syntesen af ikke naturligt forekommende analoge af prostansyrer, hvor de mange forskellige farmakologiske virkninger af de naturlige prostansyrer er differentieret, får større og større betydning.
2 DK 152675B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, ikke naturligt forekommende optisk aktive analoge af prostansyrer med den naturlige konfiguration eller de racemiske forbindelser til anvendelse ved synkroniseringen af brunst hos pattedyr, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel HO^
'"'y_s - ' COOH
\ (I) >_^ CEL .R3 H0"' lX 2
R R
1 2 hvor R og R hver betyder hydrogen eller en hydroxylgruppe, hvor-12· 3 hos R og R er forskellige, og R betyder en a- eller 6-thienyl-gruppe, eller deres fysiologisk acceptable salte med organiske eller uorganiske baser eller deres estere med aliphatiske, cycloali-phatiske eller araliphatiske alkoholer med 1-8 carbonatomer.
De· omhandlede forbindelser er overraskende bedre til synkronisering af brunsten hos pattedyr (kvier) end f.eks. de fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.348.632 kendte, strukturelt beslægtede forbindelser. Dette er nærmere belyst i forsøgsrapporten i det følgende.
De hidtil ukendte analoge af prostansyrer med formel (I), deres fysiologisk acceptable salte med organiske og uorganiske baser eller deres estere kan fremstilles ved, at man · a) omsætter et aldehyd med formlen 0
II
«* » ·* im · OOr1· 0 med et phosphonat med formlen 3
DK 152675B
CH3°\t \\ 3 - CH2 - C - CH2 - o - R·1 (IV) C* 3°' 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, til en umættet keton med formlen 0
II
o (V)
O-O-H
0 b) reducerer ketonen med formel (V) méd et komplekst metalhydrid til epimerblandingen af alkoholer med formlen 0
II
z * * 1^^ (vi) .
^ ^^ C - <5 OH
o hvor R har den ovenfor angivne betydning, og eventuelt dernæst opdeler den fremkomne epimerblanding af alkoholerne i den S-og R-epimere ved søjlechromatografi, c) overfører alkoholerne (epimerblandinger eller rene S- eller R-epimere) med formel (VI) som epimerblanding eller som S- eller R-epimer ved stuetemperatur med et vandfrit alkalimetal-eller jordalkalimetalcarbonat i alkoholisk medium i en diol med formlen
DK 152675 B
4
O
A, f t -¾ (vii) L JL cr2~o-k *· — r OH 6h 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, d) overfører den fremkomne diol med formel (VII) ved surt katalyséret tilsætning af 2,3-dihydropyran i en di-tetrahydro-pyranylether med formlen 0
• . II
(VIII) ΐΐ
0ΤΗΡ OTHP
3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, e) reducerer den fremkomne di-tetrahydropyranylether med formel (VIII) med et komplekst aluminiumhydrid i et aprotisk opløsningsmiddel til en lactol med formlen
OH
Λ ;-~ (ix) V CH2“°“r3 0ΤΗΡ 0ΤΗΡ 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning.
5
DK 152675B
f) omsætter lactolen med formel (IX) med ylidet af 4-carb-oxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid i en opløsning af natrium-hydrid i dimethylsulfoxid i en indifferent atmosfære til en syre med formlen
OH
0>'\ y\
\^COOH
/ 3 (X) - dTHP § ' 0ΤΗΡ 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og g) fraspalter tetrahydropyranyl-beskyttelsesgrupperne i en forbindelse med formel (X) ved sur hydrolyse og om ønsket overfører den fremkomne forbindelse med formel (I) i et fysiologisk acceptabelt salt eller en alkyl-, cycloalkyl- eller aralkylester.
Ved fremstilling af de her omhandlede forbindelser går man ud fra aldehydet med formel (III), der ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 24 16 193 fremstilles ud fra den primære bicy-cliske alkohol med formlen
O
Λ o ved oxidation med et oxidationsmiddel, f.eks. med et kompleks ud fra thioanisol og chlor eller kompleksforbindelser ud fra CrO^ og pyridin, i et aprotisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -50°C og stuetemperatur, fortrinsvis mellem -30°C og -5°C, i indifferent atmosfære. På tale som opløsningsmiddel kommer her f.eks. atomatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, eller f.eks.
6
DK 152675B
chlorerede aliphatiske carbonhydrider, såsom carbontetrachlorid.
Aldehydet med formel (III) omsættes ifølge Horner, Wittig og Emmons med en phosphonsyreester med formel (IV) til en umættet keton med formel (V), idet en foretrukket udførelsesform for reaktionen består i, at man fremstiller natriumsaltet af phosphonsyre-esteren med natriumhydrid i glycoldimethylether, dernæst tilsætter et aldehyd med formlen (III) og lader reagere i 2 - 6 timer ved stuetemperatur.
Phosphonsyreesterne med formel (IV) kan fremstilles ved 3 omsætning af en ester med formlen R -0-CH2-C02-alkyl x nærværelse af overskud af butyllithium og methylphosphonsyredimethylester [f.eks. ifølge Corey, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)].
Ud fra ketonen med formel (V) fås ved reduktion med et komplekst metalhydrid, fortrinsvis med et alkalimetal- eller zink-boranat i etherisk opløsning, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og stuetemperatur, epimerblandingen af alkoholerne med formel (VI). Zinkboranatet fremstilles fortrinsvis in situ ud fra zink-chlorid og natriumborhydrid i absolut etherisk opløsning.
Alkoholerne med formel (VI) er især egnede til en opdeling i de S- og R-epimere, fortrinsvis ved søjlechromatografi på kiselgel, dog kan den yderligere omsætning også gennemføres med epimerblandingen, og epimeropdelingen foretages på slutproduktets trin.
Den påfølgende hydrolytiske fraspaltning af p-phenyl-benzoylgruppen i alkoholen med formel (VI) gennemføres i alkoholisk medium ved hjælp af alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonater.
En fordelagtig udførelsesform består i at behandle alkoholen eller den tilsvarende epimerblanding i absolut methanol med vandfrit kaliumcarbonat ved stuetemperatur, hvorved der dannes en diol med formel (VII).
Fremstillingen af di-tetrahydropyranyletheren med formel (VIII) sker i en etherisk eller benzenisk opløsning af alkoholerne med formel (VII) i nærværelse af gængse sure katalysatorer, f.eks. toluensulfonsyre.
Forbindelsen med formel (VIII) reduceres med et komplekst aluminiumhydrid i et aprotisk opløsningsmiddel til en lactol med formel (IX). Der arbejdes fortrinsvis med diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved fra -60 til -70°C.
7
DK 152675B
Den fremkomne lactol med formel (IX) kan ifølge Wittig uden yderligere rensning omsættes til en carboxylsyre med formel (X). Den foretrukne udførelsesform sker her ifølge den i J. Org. Chem.
28, 1128 (1963) givne forskrift.
Fraspaltningen af etherbeskyttelsesgrupperne i en forbindelse med formel (X) sker ved skånsom, sur hydrolyse af tetrahydro-pyranylethergrupperne ved hjælp af vandige organiske syrer, fortrinsvis i 2%'s vandig-alkoholisk oxalsyreopløsning ved 20 - 50°C eller ved 1-2 timers opvarmning til 40°C i 60 - 70%'s eddikesyre, hvorved der dannes en carboxylsyre med formel (i).
Hvis der ikke er sket nogen epimeropdeling på trinnet med alkoholerne med formel (VI), kan en fraskillelse af den 15-S- fra den 15-R-epimere fortrinsvis ske på trinnet med en forbindelse med formel (I). Her sker adskillelsen fortrinsvis på kiselgel (Merck, 0,062 - 0,210 mm), idet den 15-S-epimere for det meste elueres efter den 15-R-epimere.
Egnet som elueringsmiddel til den søjlechromatografiske adskillelse af forbindelserne med formel (I) er en blanding af eddikesyreethylester og iseddike i forholdet 97,5:2,5.
Forbindelserne med formel (I) kan om ønsket overføres i fysiologisk acceptable salte eller estere.
De her omhandlede forbindelser med formel (I) er ikke naturligt forekommende analoge af prostansyrer, som anvendes til synkronisering af brunst hos forskellige pattedyr.
De kan anvendes som fri syre, i form af deres fysiologisk acceptable, uorganiske eller organiske salte eller som estere af aliphatiske, cycloaliphatiske eller araliphatiske alkoholer. På tale som salte kommer f.eks. benzylammonium-, triethylammonium-eller morpholinsalte samt alkalimetalsalte og som estere fortrinsvis esterne af mættede, forgrenede eller ligekædede, aliphatiske alkoholer med 1-8 carbonatomer, såsom methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller pentylestere samt benzyles-teren.
Syrer samt salte eller estere kan anvendes i form af deres vandige opløsninger eller suspensioner eller som opløsninger i farmakologisk acceptable organiske opløsningsmidler, såsom monoeller polyvalente alkoholer, dimethylsulfoxid eller dimethylform- 8
DK 152675B
amid, og ligeledes i nærværelse af farmakologisk acceptable poly-me-rbærere, såsom polyethylenglycol 400.
På tale som præparater kommer de gængse galeniske infusions- eller injektionsopløsninger og tabletter.
Enkeltdosen til anvendelse ved dyr, især ved okser, heste eller får, andrager 0,05 - 50 mg, fortrinsvis 0,5 - 30 mg, og dagsdosen 0,1 - 100 mg, fortrinsvis 1 - 60 mg.
Virkningen af den ifølge nedenstående eksempel fremstillede forbindelse, 9a,lla,15-trihydroxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis--13-trans-tetranor-prostadiensyre, på kviers estruscyclus er blevet undersøgt, idet der som sammenligningsforbindelse er anvendt den fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.348.632 kendte forbindelse med formlen OH,
V_\C00H
Ved undersøgelsen er de forbindelser, som skal afprøves, blevet indgivet kvier (vægt 300-350 kg) mellem dag 7 og 13 af deres estruscyclus. Estrusopførslen er blevet iagttaget, ligesom der er gennemført vaginalundersøgelser.
Resultaterne er vist i nedenstående tabel, hvor forbindelse I er den her omhandlede, medens forbindelse II er den kendte sammenligningsforbindelse.
*
Forbin- Dosis Estrus Cyclus-*
Kvie nr._delse_(mg/dyr) fremkaldt skift 1. DTE I 2,0 + + 2. 16 I 1,0 + + 3. 444/460 I 0,75 + + 4. 14_I_O^JS_+_+_ 1. 591 II 1,0 2. K 70 II 2,0 3. 48 105_II_5^0_+_+
Estrus fremkaldt = "+", ikke-fremkaldt = **
Cyclusskift: = Tilpasning til ny cyclus = "+", manglende tilpasning — n_it * 9
DK 152675B
Af forsøgsresultaterne vil det ses, at den omhandlede forbindelse er aktiv ved en dosis på 0,5 mg/dyr, medens sammenligningsforbindelsen først er aktiv ved en 10 gange så stor dosis.
Eksempel.
Fremstilling af udgangsforbindelsen 2-oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7--anti-p-biphenyl-carbonyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (III).
I en 2 liters firehalset kolbe begyndes med 1,34 liter af en opløsning ud fra 21,3 g Cl2 i 1/5 liter absolut CCl^ under argon, der afkøles til -10°C, og dernæst tilsættes 33,3 g thio-anisol dråbevis, hvorved der udfælder et hvidt bundfald.
Efter endt tilsætning afkøles til -20°C, og der omrøres i 30 minutter. I mellemtiden tilberedes en opløsning ud fra 30 g lactonalkohol (II) i maksimalt 300 ml absolut CE^C^· Ved -20°C tildryppes denne opløsning kontinuerligt, og dernæst omrøres ved -20°C i 2 - 3 timer.
Dernæst tildryppes 54,3 ml triethylamin opløst i 50 ml absolut CH2C12 langsomt i løbet af 1 time, hvorved temperaturen får lov at stige til -5°C mod slutningen af tildrypningen.
Dernæst hældes reaktionsblandingen ud i en isafkølet opløsning ud fra 600 ml 1% HC1 og 1,5 liter diisopropylether. Det udfældede, hvide bundfald (24 g) frasuges på et så stort sugefilter som muligt og vaskes med ether. Filtratet anbringes i en skilletragt, og den organiske fase fraskilles, tørres og koncentreres ved højst +15°C til et volumen på ca. 750 ml. De udfældede krystaller (5 g) frasuges efter god afkøling og forenes med filterremanensen.
Udbytte: 29 g hvide krystaller (98%).
Tyndtlagschromatogram (opløsningsmiddel chloroform - methanol 15 : 1)
Rf =0,63
Kerneresonans spektrum (i CDCl^) cf-vær dier: 1,9 - 4,0 multiplet 6 H (-CH2~, >CH-), 5,0 - 5,34 triplet 1 H (-CH-OCO), 5,65 - 5,9 multiplet 3 H (-CH-OCO), 7,3 - 8,2 multiplet 9 H (aromatiske protoner), 9,8 singlet 1 H (CH =0).
10
DK 152675B
Fremstilling af dimethyl-2-oxo-3- (3-thienvloxy) -propyl-phosphat (IV a).
89 g dimethylmethylphosphonat afkøles til -70°C under argon i 250 ml tetrahydrofuran. Under omrøring tildryppes 220 ml af en 20%*s n-butyllithiumopløsning i hexan. Efter 2 1/2 time tildryppes 40,6 g 3-thienyloxyeddikesyre-methylester i 100 ml tetrahydrofuran ved -70°C. Dernæst omrøres i 2 timer. Der neutraliseres med 52 ml iseddike. Opløsningsmidlet koncentreres i vakuum, remanensen optages i chloroform og vaskes med vand, chloroformfasen tørres med MgS04, koncentreres, og remanensen destilleres i vakuum.
Udbytte: 70,2 g rød olie (IV a). Søjlechromatografi med kiselgel og toluen-ethylacetat i forholdet 1 : 1 som elueringsmid-del giver 42 g gul olie (64% af det teoretiske) i fraktionerne 90 - 150.
Elementæranalyse:
Beregnet for CgH^gO^PS: C = 40,9%, H = 5,0%, P = 11,7%, S = 12,1% Fundet: C = 41,1%, H — 5,2%, P = 11,4%, S = 11,9%.
Kernemagnetisk resonans (i CDCl^) -værdier: 3,28 duplet 2 H (CH2-P) <1 = 22 Hz, 3,78 duplet 6 H (0CH3), 4,68 singlet 2 H (-OCH2CO-), 6,2 - 7,3 multiplet 3 H (thiophen).
Fremstilling af 2-oxa-3-oxo-6-[3-OXO-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl]--7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo[3,3,0joctan (V a).
Til en opslæmning af 0,67 g natriumhydrid (80%'s suspension i olie) i 100 ml absolut 1,2-dimethoxyethan sættes 5,9 g phos-phonat (IV a) dråbevis i løbet af 15 minutter under argon. Der indtræder opløsning under udvikling af hydrogen. Der omrøres i yderligere 40 minutter og tildryppes dernæst 7,1 g lactonaldehyd (III) i løbet af 10 minutter. Der omrøres i yderligere 1 time, neutraliseres med iseddike, klares med en ringe mængde benkul, frafil-treres og koncentreres i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra 800 ml isopropanol. Herved fås 4,1 g af det ønskede produkt.
Udbytte: 40% af det teoretiske, smp. 147°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C28H24°6S: C - 68,8%, H = 5,0%, S = 6,6%
Fundet: C = 70,0%, H = 5,2%, S = 6,4%.
Kernemagnetisk resonans (i CDClg) cf-værdier: 2,2 - 3,2 multiplet 6 H (-CH2-, -CH-), 4,65 singlet 2 H (-OCH2CO-), 11
DK 152675B
4,8 - 5,6 multiplet 2 H (-COO-CH-), 6,2 - 8,2 multiplet 14 H (olefiniske protoner, aromatiske protoner), tyndtlagschromatogram (fremkalderopløsning, methylenchlorid/eddike-syreethylester 10:1)
Rf = 0,62.
Fremstilling af 2-oxa-3-oxo-6-[3-hydroxy-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl]--7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo[3,3,0joctan (VI a).
3,5 g af forbindelsen (V a) opløses i 45 ml 1,2-dimethoxy-ethan. Ved 0°C tilsættes 30 ml af en 0,5 M zinkborhydridopløsning (fremstillet på følgende måde: 2,8 g zinkchlorid suspenderes i 45 ml 1,2-dimethoxyether og 1,52 g natriumborhydrid tilsættes under afkøling og omrøring, der omrøres 1/2 time og frafiltreres hurtig under argon for uopløst materiale). Ved stuetemperatur omrøres i 2 1/2 time. Dernæst sønderdeles det overskydende reagens med iseddike ved 0°C. Det tilsigtede produkt ekstraheres med en blanding af ethylacetat og vand. Den organiske fase tørres med MgS04, filtreres og koncentreres i vakuum.
Udbyttet af forbindelsen (VI a) andrager 3,4 g farveløs olie (98%).
Ved søjlechromatografi med ren diethylether kan de 15 S-og 15 R-epimere let adskilles.
Rf-værdi for den 15 S-epimere i tyndtlagschromatogram (ether) = 0,28.
R^-værdi for den 15 R-epimere = 0,19.
Absorptioner i det infrarøde spektrum (uden opløsningsmiddel): 3455 (OH-bånd), 2920, 1774 (lacton-carbonyl), 1720 (ester-carbonyl).
Fremstilling af 2-oxa-3-oxo-6-[3-hydroxy-4-(3-thienyloxy)-1-bu-tenyl]-7-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan (Vil a).
3,25 g af forbindelsen (VI a) opløses i 30 ml absolut methanol, ved stuetemperatur tilsættes dernæst 1,05 g finest pulveriseret kaliumcarbonat, og der omrøres dernæst i 2 1/2 time under argon. Derved udfælder p-diphenylcarboxylsyremethylester som krystallinsk bundfald. Under isafkøling syrnes med 1 N saltsyre til en pH-værdi på 2. p-Diphenylcarboxylsyremethylesteren frasuges, og til filtratet sættes ethylacetat/vand. Den organiske fase fraskil- 12
DK 152675B
les efter ekstraktion og tørren iued MgSO^, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, udbyttet af forbindelsen (VII a) andrager 1,86 g farveløs olie (91%).
Tyndtlagschromatogram (fremkalderopløsnings methanol/chloroform = 1:4) - phosphormolybdensyre som sprøjtereagens Rf = 0,75.
Fremstilling af 2-oxa-3-oxo-6-[3-tetrahydropyranyloxy-4-(3-thienyl-oxy)-1-butenyl]-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan (VIII a), 1,86 g af forbindelsen (VII a) opløses i 50 ml absolut methylenchlorid, dernæst tilsættes 6,3 g 2,3-dihydropyran og 1 ml af en 0,5%'s opløsning af p-toluensulfonsyre i methylenchlorid.
Der omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, dernæst tilsættes ethyl-acetat og derpå mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase fraskilles, tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen (4,9 g farveløs olie) underkastes en søjlechromatografi på kiselgel Merck (0,062 - 0,210 mm). Af forbindelsen (VIII a) indeholder fraktionerne 223 - 355 2,05 g i form af en farveløs olie (72%).
Tyndtlagschromatogram (fremkalderopløsning: toluen/ethylacetat 4:1)
Rf = 0,1.
Kernemagnetisk resonans (i CDCl^) &-værdier: 1.2 - 1,9 multiplet 12 H (-CH2-), 1,9 - 2,8 multiplet 6 H (-CH2-, -CH-) 3.2 - 4,2 multiplet 8 H (-OCH2~, -OCH ), 4,5 - 4,7 multiplet 2 H (-0-CH-0-), 4,7 - 5,2 multiplet 1 H (-COO-CH-), 5,4 - 5,8 multiplet 2 H (olefiniske protoner), 6,2 - 7,3 multiplet 3 H (thiophen).
Fremstilling af 2-oxa-3-hydroxy-6-[3~tetrahydropyranyloxy-4-(3--thienyloxy)-l-butenyl]-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan (IX a).
2,0 g af forbindelsen (VIII a) opløses i 40 ml toluen, dernæst afkøles til -70°C, og i løbet af 3 minutter under en atmosfære af argon tildryppes 10,4 ml af en 1,2 M opløsning af diiso-butylaluminiumhydrid i toluen. Der videreomrøres ved -70°C i 2 timer, og dernæst sønderdeles overskydende hydrogeneringsreagens med 10 ml 13
DK 152675B
methanol. Reaktionsproduktet ekstraheres med ethylacetat og halv--mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres i fraskilt tilstand med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Udbyttet af forbindelsen (IX a) andrager 1,9 g farveløs olie (94,5%).
Tyndtlagschromatogram (fremkalderopløsning: benzen/ethylacetat 4:1)
Rf = 0,06.
Absorptioner i det infrarøde spektrum (uden opløsningsmiddel): 3405 (OH-bånd), 2935, ingen carbonylbånd.
Fremstilling af 9a-hydroxy-lla,15-ditetrahydropyranyloxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensyre (X a),
Til 0,43 g natriumhydrid (80%'s suspension i olie) sættes 5 ml absolut dimethylsulfoxid under argon, og der omrøres ved 60°C i 1 time, indtil hydrogenudviklingen ophører. Efter afkøling til stuetemperatur sættes 3,34 g 4-carboxybutyltriphenyl-phosphonium-bromid (tørret ved 120°C i højvakuum), opløst i 7 ml absolut dimethylsulfoxid, dråbevis til denne opløsning. Herved dannes det phosphorylid, der er nødvendigt til Wittig-reaktionen, under intensiv rødfarvning. Der omrøres ved 30°C i yderligere 30 minutter. Dernæst tilsættes 1,9 g af forbindelsen (IX a) i 5 ml dimethylsulfoxid dråbevis. Der omrøres ved stuetemperatur i 2 1/2 time og hældes dernæst ud på isvand, hvorover der ligger et lag diethylether. De neutrale forbindelser ekstraheres, og den vandige opløsning syrnes med 5%'s natriumhydrogensulfatopløsning til en pH-værdi på 2 under isafkøling og ekstraheres straks med ether. Etheropløsningen ekstra-heres dernæst med 0,5 N natriumhydroxidopløsning, den vandige alkaliske fase fraskilles, syrnes på ny under isafkøling og ekstraheres med ether, og etheropløsningen tørres med magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Udbyttet af forbindelsen (X a) andrager efter søjlechromatografi på 250 g kiselgel (opløsningsmiddelsystem: ethylacetat/eddikesyre 97,5:2,5) 1,3 g let gul olie (57%). Tyndtlagschromatogram (fremkalderopløsning: ethylacetat/eddikesyre 97,5:2,5)
Rf = 0,51
Absorptioner i det infrarøde spektrum (uden opløsningsmiddel): 3405 (OH-bånd), 2950, 1725 (carbony1-bånd).
14
DK 152675B
Fremstilling af 9a, lla,15-trihydroxy-16- (3-thienyloxy) -5-cis-13--trans-tetranor-prostadiensyre (I), 15 S- og 15 R-epimere.
1,3 g af forbindelse (X aj opløses i 13, ml tetrahydrofuran, dernæst tilsættes 9 ml af en blanding af eddikesyre og vand i forholdet 2:1, og der omrøres ved 40°C under argon i 3 timer. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum ved flere ganges koncentrering i nærværelse af benzen. Herved fremkommer et råudbytte af (I a) af 1.1 g (let gul olie).
Den påfølgende søjlechromatografi med ethylacetat/eddike-syre 97,5 : 2,5 (på 180 g kiselgel - Merck (0,062 - 0,210 mm)) giver (enkeltfraktion: 4 ml) 156 mg 15 R-epimere 195 mg 15 S-epimere.
Odbytte: 0,35 g (45,2%).
Tyndtlagschromatogram (opløsningsmiddel ligesom søjlechromatografi) 15 R-epimere R^ = 0,24 15 S-epimere Rf = 0,18.
Kerneresonansspektre (i CDC13) ^-værdier: (spektre for det 15 R-og det 15 S-epimere er praktisk taget identiske inden for rammerne af den gængse opløsning).
0,8-2,6 multiplet 12 H (-CH2-, -CH-), 3,5 - 4,8 multiplet 5 H (-CH-0H)(-CH2-0-), 5.2 - 5,8 multiplet 4 H (olefiniske protoner) 5,8 - 6,2 bred singlet 4 H (3 x OH, lx COOH), 6.2 - 7,3 multiplet 3 H (thiophen).
Ved H/D-ombytning kan signalet ved 5,8 - 6,2 ppm fjernes.

Claims (1)

  1. ; DK 152675B Patentkrav . Optisk aktive analoge af prostansyrer med den naturlige konfiguration eller de racemiske forbindelser til anvendelse ved synkroniseringen af brunst hos pattedyr/ kendetegnet ved/ at de har den almene formel / (i) HO* , >< 0 U R1^ 'S2 1 2 hvor R og R hver betyder hydrogen eller en hydroxy1gruppe, hvor-12 3 hos R og R er forskellige, og R betyder en a- eller (3-thienyl-gruppe, eller deres fysiologisk acceptable salte med organiske eller uorganiske baser eller deres estere med aliphatiske, cy-cloaliphatiske eller araliphatiske alkoholer med 1-8 carbonatomer.
DK248176A 1975-06-05 1976-06-04 Thienyl-prostaglandiner til anvendelse ved synkroniseringen af brunst hos pattedyr DK152675C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2524955A DE2524955C3 (de) 1975-06-05 1975-06-05 Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2524955 1975-06-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK248176A DK248176A (da) 1976-12-06
DK152675B true DK152675B (da) 1988-04-11
DK152675C DK152675C (da) 1988-10-31

Family

ID=5948288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK248176A DK152675C (da) 1975-06-05 1976-06-04 Thienyl-prostaglandiner til anvendelse ved synkroniseringen af brunst hos pattedyr

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4258053A (da)
JP (3) JPS527954A (da)
AT (1) AT360671B (da)
AU (1) AU517489B2 (da)
BE (1) BE842687A (da)
CA (1) CA1086722A (da)
CH (1) CH625213A5 (da)
DE (1) DE2524955C3 (da)
DK (1) DK152675C (da)
ES (1) ES448387A1 (da)
FR (1) FR2313036A1 (da)
GB (1) GB1553914A (da)
HU (1) HU175238B (da)
IE (1) IE43849B1 (da)
IL (1) IL49716A (da)
IT (1) IT1061525B (da)
LU (1) LU75076A1 (da)
MX (1) MX3609E (da)
NL (1) NL188693C (da)
SE (2) SE430158B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04107991U (ja) * 1991-02-26 1992-09-17 テーダブリユ電気株式会社 ヘツドホン
WO2016153094A1 (ko) * 2015-03-26 2016-09-29 비스메르 주식회사 3-알콕시싸이오펜 유도체의 신규한 제조방법
CN106146455A (zh) * 2015-03-30 2016-11-23 维斯曼株式会社 3-烷氧基噻吩衍生物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2348632A1 (de) * 1972-09-27 1974-04-11 Ici Ltd Prostansaeurederivate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3956284A (en) * 1972-07-13 1976-05-11 Pfizer Inc. Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
GB1431561A (en) * 1973-01-31 1976-04-07 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
US3931279A (en) * 1973-05-21 1976-01-06 The Upjohn Company 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs
US3932289A (en) * 1973-11-09 1976-01-13 Chevron Research Company Preparation of overbased carbonated sulfurized magnesium alkylphenates
GB1484591A (en) * 1974-04-11 1977-09-01 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2348632A1 (de) * 1972-09-27 1974-04-11 Ici Ltd Prostansaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6261592B2 (da) 1987-12-22
JPS61243075A (ja) 1986-10-29
IL49716A0 (en) 1976-08-31
SE7910057L (sv) 1979-12-06
JPS527954A (en) 1977-01-21
DE2524955B2 (de) 1981-02-12
IE43849L (en) 1976-12-05
SE7606318L (sv) 1976-12-06
NL7605856A (nl) 1976-12-07
JPS6210233B2 (da) 1987-03-05
US4258053A (en) 1981-03-24
JPS6261593B2 (da) 1987-12-22
AT360671B (de) 1981-01-26
DE2524955C3 (de) 1981-12-03
CA1086722A (en) 1980-09-30
SE430158B (sv) 1983-10-24
BE842687A (fr) 1976-12-08
DK248176A (da) 1976-12-06
AU517489B2 (en) 1981-08-06
FR2313036A1 (fr) 1976-12-31
SE445112B (sv) 1986-06-02
JPS61246181A (ja) 1986-11-01
GB1553914A (en) 1979-10-10
HU175238B (hu) 1980-06-28
MX3609E (es) 1981-03-31
NL188693C (nl) 1992-09-01
AU1460176A (en) 1977-12-08
IL49716A (en) 1980-10-26
LU75076A1 (da) 1977-03-07
IE43849B1 (en) 1981-06-17
ES448387A1 (es) 1977-08-01
ATA413676A (de) 1980-06-15
DK152675C (da) 1988-10-31
DE2524955A1 (de) 1977-03-17
FR2313036B1 (da) 1979-06-29
CH625213A5 (da) 1981-09-15
IT1061525B (it) 1983-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4489092A (en) Prostanoic acid derivatives and their preparation
US4087604A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
DE2659215A1 (de) Prostaglandin-analoga
DE2902442A1 (de) 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
DE2635838A1 (de) 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylenprostaglandin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE2517771A1 (de) Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
DE2355731C3 (de) Derivate von w -nor-Prostaglandinen- E2IUId -F2 a , Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Pfizer Ine, New York, N.Y. (YStA.)
FR2553774A1 (fr) Analogues interphenylene de prostaglandines a substitution 7-oxabicycloheptane, utiles notamment comme agents cardiovasculaires
US4061671A (en) Analogues of prostaglandins
JPS59167567A (ja) ４，４，５，５―テトラデヒドロ　ｐｇｅ↓１
DE2638827A1 (de) Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta
DK152675B (da) Thienyl-prostaglandiner til anvendelse ved synkroniseringen af brunst hos pattedyr
US3962218A (en) Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof
IT8422419A1 (it) Analochi di prostaglandine di tiocarbaiati 7-ossabicicloeptano sostitutti
JPS6036422B2 (ja) プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法
US4105854A (en) Prostanoic acid derivatives
DE2515770A1 (de) Prostaglandinanaloge
IE43689B1 (en) 2-(w-haloalkenyl)-cyclopentane-1-heptanoic acids,methods for preparation thereof and their use
WO1983003248A1 (en) Carbacycline, preparation and utilization thereof
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
US4039654A (en) Prostanoic acid derivatives
IE41407B1 (en) Analogues of prostanoic acids and process for preparing them
IE51792B1 (en) 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof
DE2320552A1 (de) 4,5-dihehydro-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
PT86821B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos derivados de tetrazol utilizados como compostos intermedios na preparacao de compostos antihipercolesterolemicos