DE2515770A1 - Prostaglandinanaloge - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE
HENKEL - KERN - FEILER - HÄNZHL
HENKEL - KERN - FEILER - HÄNZHL
München 90 ■ Eduard-Sehmid-Str. 2
A/24293
Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan
PROSTAGLANDINANALOGS
509843/0954
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinanaloge. Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die
folgende Formel besitzt:
20
15 17 19
Es sind verschiedene Prostaglandmarten bekannt, die sich u. a.
in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben die alicyclischen
Ringe der Prostaglandine E(PGE), F(PGF) b zw.A(PGA) die folgenden Konstitutionen:
bzw.
te
III IV
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäß den
allgemein gültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h.
die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten Linien \
bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ß-Konfiguration, und die
Wellenlinie^ zeigt an, daß die Gruppierung entweder die a-
oder die ß-Konfiguration hat.
509843/09BÄ
Solche Verbindungen werden weiter unterteilt, je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n),
die sich in .der 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes
befinden. So haben PG-,-Verbindungen eine trans-Doppelbindung
zwischen C-, ^-C-, , (trans-Δ ^), PGp-Verbindungen haben eine eis-Doppelbindung
zwischen C,--Cg und eine trans-Doppelbindung zwischen
C2.JTC1/S cis~ A » trans-Α *).und PG,-Verbindungen haben
cis-Doppelbindungen zwischen Cj5-Cg und C-j^-C-w, und eine transDoppelbindung
zwischen C-^-C-^Ccis-A , trans-A , cis-A )·
Prostaglandin Fia~(PGFia) 1^ Prostaglandin E1-(PGE1) sind
beispielsweise gekennzeichnet durch die folgenden Konstitutionen V bzw. VI.
7 5 3
und >/\''\^/\t/\2/'COOH VI
und >/\''\^/\t/\2/'COOH VI
Die Konstitution von PGF2Ct bzw* PGE2» als Mitglieder der
PGp-Gruppe, entspricht der der Formel V bzw. VI mit einer cis-Doppelbindung
zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindungen, in denen bei Mitgliedern der PG1-Gruppe
die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung durch Aethylen (d. h. -CHpCHp-) ersetzt
i-st, sind als Dihydro-prostaglandine, beispielsweise Dihydro-
— 3 —
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prostaglandin-F-, , (Dihydro-PGF-, ) und Dihydro-Prostaglandin-E-,
( Dihydro -PGE-,), b ekannt.
Werden ausserdem eine oder mehrere Methylengruppen aus
der aliphatischen Gruppe.in 12-Stellung des alicyclischen
Ringes der Prostaglandine ausgelassen, dann werden diese Verbindungen in Uebereinstimmung mit den üblichen organischen
Nomenklaturregeln als ω-Nor-prostaglandine bezeichnet und, wenn
mehr als eine· Methylengruppe ausgelassen ist, dann wird deren Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise stimulieren sie
die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische,
bronchodilatorische und antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die
Magensäureabsonderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen-
und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung
gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen
tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus abscheiden, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE- und PGA-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend
zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Ebenfalls hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene
Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fett- . säurespiegel im Blut und sind deshalb bei der Vorbeugung gegen
— 4 509843/0954
Arteriosklerose und Hyperlipaemie wertvoll. PGE-, hemmt
die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnselund verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen
"besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur
und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch diese
Wirkungen angezeigt. PGE- und PGF-Verbindungen können weiterhin
als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung
der Placenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel
verwendet werden. PGE- und PGA-Verbindungen besitzen vasodilatorische
und diuretische Wirkungen. PGE-Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefäß
erkrankungen leiden, da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, und können außerdem aufgrund ihrer bronchodilatorischen
Wirkung bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten verwendet werden.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u. a. neue Produkte zu finden, die
die pharmakologischen Eigenschaften der 'natttrlkh.vork'oinnendert Prostaglandine
oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man
durch Einführung einer Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom in 15-Stellung der Prostaglandine E,
F und A und gewisser Analogen davon, neue Prostaglandinanaloge erhält, die die pharmakologischen Eigenschaften der'natürlich
Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer
- 5 509843/0954
Wirkungen eine Verbesserung darstellen, zum Beispiel weisen sie eine erhöhte Wirksamkeit oder längerandauernde Wirkung auf.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit neue Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:
-ti 1 iy
8 12
γ«
OH
VII
(worin A für eine Gruppierung der Formel IV wie oben angegeben oder für eine Gruppierung der Formel:
oder
VIIIA VIIIB
X für Aethylen (d. h. -CH2CH2-) oder ci£-Vinylen (d. h.
-CH=CH-), Y für Aethylen oder trans-Vinylen, B für Aethylen
oder trans-Vinylen, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R für eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoff-
atomen und R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, stehen)sowie die entsprechenden.Alkohole
[d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin die Gruppe COOR durch die Hydroxymethylgruppe (d.h. -CH2OH) ersetzt
ist und die übrigen Symbole die zuvor definierte Bedeutung
- 6 - 509843/0954
haben] sowie Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren, Ester
und Alkohole und, sofern R ein Wasserstoffatom darstellt,
physiologisch unbedenkliche Salze davon (z. B. Natriumsalze). Vorzugsweise steht R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
und R für eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl gruppe; die Hydroxylgruppen* die in den Formeln VII,
VIIIA und VIIIB in der α- oder ß-Konfiguration gezeigt sind,
sind vorzugsweise in der α-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden·
Gegenstand der vorliegendan Erfindung sind alle Verbindungen
der allgemeinen Formel VII in ihrer 'natürlich vorkommenden1 Ebrm oder derdazu enantiomeren Form, oder Gemischen
davon, insbesondere in ihrer racemischen Form, die aus äquimolaren
Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel VII beschriebenen Verbindungen mindestens
drei ChiralitätsZentren, und diese drei Chiraliätszentren
befinden sich an den als 8 und 12 bezeichneten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen der Gruppe A und am C-I5 Kohlenstoffatom,
an das eine Hydroxylgruppe gebunden ist. Noch weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn die alicyclische Gruppe A am
Kohlenstoffatom in XL-Stellung eine Hydroxylgruppe (d. h. wenn es sich um den Ring der Formel VIIIA handelt) oder in der 9-und
11-Stellung Hydroxylgruppen (d. h. wenn es sich um den Ring der
Formel VIIIB handelt) trägt. Wohlbekannterweise führt die Tatsache der Chiralität zum Vorhandensein von Isomeren.
All die Verbindungen der allgemeinen Formel VII haben jedoch
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eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 12 bezeichneten
Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen
Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend
sind alle Isomeren der allgemeinen Formel VII, und Gemische davon, in denen diese Seitenketten an die Ringkohlenstoffatome
in 8- und 12-Stellung in der trans-Konfiguration gebunden sind und in denen sich, wie beschrieben, eine Hydroxylgruppe
in 15-Stellung befindet, als unter den Rahmen der .
allgemeinen Formel VII fallend zu betrachten.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden
die Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII, worin
B Aethylen und R ein Wasserstoffatom darstellt und die übrigen
Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben, nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die Gruppe ^, OR , und wenn R eine wie unten definierte Gruppe
4
darstellt, die Gruppe 'VS*OR , eines Cyclopentanderivats der allgemeinen Formel:
darstellt, die Gruppe 'VS*OR , eines Cyclopentanderivats der allgemeinen Formel:
3OOH
IX
[worin X, Y, R und R die zuvor definierte Bedeutung haben,
.'0H , 4
Z für C oder C=O und R^ und R je für eine unsubstituierte
oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Jetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe
(vorzugsweise 2-Tetrahydropyranyl) oder R für ein Wasserstoffatom stehen] zur Hydroxylgruppe hydrolysiert,
um ein Prostaglandinanalog der allgemeinen Formel:
- 8 809843/0954
COOH
-R OH
(worin die verschiedEnen Symbole die zuvor definierte Bedeutung
haben) zu erhalten, und gewünschtenfalls den PGE-alicyclichen
Ring (wobei Z für C=O steht) nach an sich bekannten Methoden in den Ring einer PGA-Verbindung (Fonmel IV) überführt. Unter dem
Begriff »an sich bekannte Methoden" werden in dies er Patentschrift Methoden verstanden, die schon bisher angewendet oder in der
chemischen Literatur beschrieben wurden.
Die Gruppe OR , und wenn R von Wasserstoff verschieden
ist, die Gruppe OR , in den Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel IX läßt sich durch milde Hydrolyse mit einer wässrigen
Lösung einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, vorteilhafterweise
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran
oder eines Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, in eine Hydroxylgruppe überführen. Die milde Hydrolyse
läßt sich im Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 600C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45 C) mit
einem Säuregemisch, z. B. einem Gemisch von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch von Salzsäure mit Tetrahydrofuran
oder Methanol, durchführen.
Man kann die PGE-Verbindungen der Formel X (wobei Z für C=O steht) nach an sich bekannten Methoden in entsprechende
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PGA-Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A eine Gruppierung der Formel IV darstellt, d.h. Verbindungen der
Formel
XI
OH
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben), umwandeln, beispielsweise durch Dehydratisierung
von PGE-Verbindungen mit einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure von höherer Konzentration
als der für die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IX benutzten, z.B. 1 η Salzsäure, gewünsentenfalls
in Gegenwart von Cu(ll)-chlorid oder Essigsäure, und durch Erhitzen auf eine Temperatur von 30° - 60 C.
Es ist offensichtlich, daß der allgemeinen Formel VII
entsprechende PGA-Verbindungen direkt aus Cyclopentanderivaten der Formel IX, worin Z für C=O steht, erhalten werden können,
.wenn solche stärker sauren Bedingungen zur Hydrolyse der -OR-
4 Gruppe angewandt werden, wobei dann, wenn nötig, die -OR Gruppe
in Ausgangsstoffen der Formel IX als PGE-Zwischenprodukte der Formel X (wobei Z für C=O steht) in situ zu PGA-Verbindungen
dehydratisiert werden.
Die in dem oben genannten Verfahren als Ausgangsstoffe benutzten Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel IX sind
neue Verbindungen und sind als solche auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Solche Verbindungen dieser Formel,
worin R für ein Wasserstoffatom und R für eine unsubstituierte
-.10·-
509843/0954' '
509843/0954' '
oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe,
oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe,·
d. h. eine mit Rr identische Gruppe, stehen und X,
Y, Z, R und Rr die zuvor definierte Bedeutung haben, können hergestellt werden, indem man ein Bicyclooctanderivat der
allgemeinen Formel
XII
(worin Y, R und R^ die zuvor definierte Bedeutung haben)
mit 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran der Formel
P=CH-(CHp)-z-COOH umsetzt, wobei man ein Cyclopentan-
derivat der allgemeinen Formel
OH
COOH
XIII
OR
1 ^
(worin Y, R und R die zuvor definierte Bedeutung haben) erhält, gegebenenfalls die cis-Doppelbindung in der CLt-C/--Stellung nach an sich bekannten Methoden hydriert, wobei man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
(worin Y, R und R die zuvor definierte Bedeutung haben) erhält, gegebenenfalls die cis-Doppelbindung in der CLt-C/--Stellung nach an sich bekannten Methoden hydriert, wobei man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
- 11 -
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0OH
XIV
(worin Y, R und R die zuvor definierte Bedeutung haben) erhält,
und gegebenenfalls die 9α-Hydroxylgruppe in Cyclopentanderivaten
der.allgemeinen Formel XIII oder XIV nach an sich bekannten Methoden in einen Oxorest überführt, wobei man ein
Cyclopentanderivat der oben genannten allgemeinen Formel IX
erhält.
Die Umsetzung zwischen den Bicyclo-octanen der allgemeinen Formel XII und 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran
[durch Umsetzung von Natriummethylsulphinylcarbanid mit 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
erhalten] wird unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten
Bedingungen ausgeführt, z. B. in einem indifferenten Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Bevorzugt wird die Umsetzung in
Dimethylsulfoxydaisgeführt, weil das Phosphoniumsalz in
anderen Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil in der Wittig-Reaktion eine cis_-Doppelbindung
stereospezifisch gebildet werden muß. Mehr als zwei Moläquivalente Phosphoranverbindung pro Mol Bicyclooctanr.eaktionskomponente
sind für einen guten Erfolg der Wittig-Reaktion erforderlich. Die Reaktion wird im allgemeinen bei
einer Temperatur von 10°-40°C, vorzugsweise bei 20°-30°C, durchgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 30 Minuten bis vier
- 12 -509843/0954
Stunden "bei Zimmertemperatur beendet. Das saure !Produkt der
Formel XIII kann man nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch extrahieren und durch Säulenchromatographie über Silika- ■
' gel weiter reinigen.
Die cis-Doppelbindung in C^-Cg-Stellung von Cyclopentanderivaten
der allgemeinen Formel XIII, worin Y Aethylen ist, kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
beispielsweise Palladiumkohle, Palladiumschwarz oder Platindioxyd, in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise eines niederen Alkanols, ζ. B. Methanol oder Aethanol, bei Zimmertemperatur und normalem oder erhöhtem
Druck, z. B. bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck
2
bis zu 15 kg/cm , unter Bildung einer Aethylengruppe reduziert werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV erhält. Die cis-Doppelbindung in C,--Cg-Stellung von Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel XIIJi worin Y trans-CH=CH-ist, kann gewünschtenfalls durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Palladiumkatalysators, selektiv unter Bildung einer Aethylengruppe reduziert werden.
bis zu 15 kg/cm , unter Bildung einer Aethylengruppe reduziert werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV erhält. Die cis-Doppelbindung in C,--Cg-Stellung von Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel XIIJi worin Y trans-CH=CH-ist, kann gewünschtenfalls durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Palladiumkatalysators, selektiv unter Bildung einer Aethylengruppe reduziert werden.
Der PGF-alicyclische Ring in Verbindungen der allgemeinen
Formeln XIII und XIV kann nach Methoden, die an sich für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung eines
Prostaglandins in einen Oxo.rest bekannt sind, beispielsweise mit Hilfe einer Chromsäurelösung (zum Beispiel aus Chromtrioxyd,
Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser bereitet) oder Jones-Reagenz, in einen PGE-Ring umgewandelt werden.
Die Bicyclo-octan-Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel
XII können nach der unten in Tafel A schematisch dargestellten Reaktionsfolge hergestellt werden:
- 13 - ·
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OR3 } ,
OR
XXII
XII · OR" - 14 -
XXI
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worin Ac für eine Acetylgruppe und R^ für eine Methyl- oder
Aethylgruppe stehen und Y, R und. R- die zuvor definierte
Bedeutung haben.
Der Bicyclo-octanaldehyd der Formel XV wird in Tetrahydrofuran mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosplionats der "
Formel XVI, beispielsweise bei einer Temperatur arischen Raumtemperatur
und 3O0C ungefähr 1 bis 2 Stunden lang, umgesetzt, wobei sich stereospezifisch das trans-Enon-lacton der allgemeinen
Formel XVII bildet. Hierauf behandelt man das Enon mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem indifferenten
Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Aethanol, oder Tetrahydrofuran, ungefähr 5 Minuten
lang bei einer Temperatur von -450C bis -3O0C, oder mit überschüssigem
Zinkborhydrid, in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von -1O°C bis
1O°C, um die Carbonylgruppe in der Seitenkette zu Hydroxymethyl
(d. h. -CH-) zu reduzieren, wobei man diese Behandlung zur
OH -
Verhinderung einer gleichzeitigen Reduktion der konjugierten Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung bei einer niedrigen
Temperatur, z. B. 100C bis -45°C, ausführt; dabei bildet sich
ein Gemisch (etwa im Verhältnis 1:1) der α- und ß-Hydroxyepimeren
der Verbindung der allgemeinen Formel XVIII. Gewünschtenfalls kann man eine Trennung der α- und ß-Hydroxyepimeren
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
eines Gemisches von Diäthyläther/n-Hexan/Aethylacetat (5:3:2)
als Eluiermittel bewirken. Wenn erwünscht, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII in einem geeigneten Lösungsmittel,
- 15 -
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ζ. B. Methanol oder Aethanol, aufgelöst und anschließend in
Gegenwart eines für die Reduktion einer Doppelbindung zur Aethylengruppe aktiven Katalysators, beispielsweise Palladiumkohle,
Palladiumschwarz oder Platindioxyd, katalytisch hydriert werden, wobei sich eine Verbindung der Formel XIX bildet. Die
Desacetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln XVIII bzw. XIX, welche Diole der allgemeinen Formeln XX bzw. XXI
ergibt, wird mit einer äquimolaren Menge Kaliumcarbonat in Methanol erzielt. Gewünschtenfalls kann man die Doppelbindung
in einer Verbindung der allgemeinen Formel XX wie oben für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII
in Verbindungen der allgemeinen Formel XIX beschrieben katalytisch hydrieren, wobei man eine Verbindung der allgemeinen
Formel XXI erhält. Hierauf werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln XX und XXI mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran
oder Aethylvinyläther in einem indifferente! organischen Lösungsmittel,
z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise £-Toluolsulfonsäure, umgesetzt,und der
erhaltene bis-Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel XXII wird bei niedriger Temperatur, vorzugsweise'unterhalb
-5O0C, mit einem Reagenz, welches der Reduktion eines Oxorestes
in der als 3 bezeichneten Stellung zu einer Hydroxylgruppe fähig ist, vorzugsweise mit * Diisobuty!aluminiumhydrid,
beispielsweise mit drei Moläquivalenten Diisobuty!aluminiumhydrid
in Toluol 5 Minuten lang bei -6O0C, reduziert, wobei sich
eine Verbindung der Formel XII bildet.
Die Verbindung der Formel XV, worin die Gruppe OAc die α-Konfiguration hat, d. h. 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-
■ - 16 -
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2 5 1 57 7 O
ft
anti-acetoxy-c_is-bicyclo[3,3,0]octan, ist eine bekannte
Substanz, deren Herstellung in J. Anaer. Chem. Soc, 92, 397
(1970) beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel XV lassen sich durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
XXIII
worin Ac die zuvor definierte Bedeutung hat, unter milden neutralen
Bedingungen, z. B. mit Chromtrioxyd-pyridin-Komplex bei mäßig niedriger Temperatur, darstellen.
Die racemische Form der Verbindung der Formel XXIII
wird in J. Amer. Chem. Soc, 91, 5675 (1969) beschrieben und die Verbindung der Formel XXIII in natürlich vorkommender
Konfiguration in J. Amer. Chem. Soc, 92, 397 (1970). Eine Methode zur Herstellung von Bicyclooctan-Ausgangsstoffen der
Formel XXIII, worin Ac die zuvor definierte Bedeutung und die OAc-Gruppe die ß-Konfiguration hat, unter Anwendung bekannter
Verfahren läßt sich durch die unten schematisch in Tafel B gezeigte Reaktionsfolge darstellen (vgl. E.. J. Corey und Shiro
Terashima, Tetrahydron Letters, Nr. 2, 111-113» 1972):
- 17 509843/0954
TAFEL B
0T3
XXIV
XXV
worin Ac die zuvor definierte Bedeutung hat und Ts für die Tosylgruppe steht. Die verschiedenen oben in Tafel B gezeigten
Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. Verbindungen der Formel XXVI lassen sich durch
Umsetzung von Verbindungen der Formel XXV mit Tetraäthylammoniumacetat darstellen.
Die Natriumderivate der allgemeinen Formel XVI kann man durch tropfenweise Zugabe der Lösung einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
- 18 -
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O O
(R5OJ2PCH^.C.R1 XXVIII
(worin R und R-5 die zuvor definierte Bedeutung haben) in
Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zu einer Natriumhydridsuspension in Tetrahydrofuran darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII können dargestellt werden, indem man eine n-Butyllithiumlösung ungefähr
15 Minuten lang bei einer Temperatur von -600C bis -700C unter
Stickstoff mit einer Lösung von Dimethyl-methylphosphonat oder
Diäthyl-methylphosphonat in Tetrahydrofuran umsetzt, daraufhin das Reaktionsgemisch tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb
-55°C mit der Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1COOC0H1- XXIX
2 5
(worin R die zuvor definierte Bedeutung hat) in Tetrahydrofuran versetzt und zwei Stunden bei -6O0C bis -70°C und anschließend
16 Stunden bei 0°C rührt, wobei man das erwünschte Produkt der allgemeinen Formel XXVIII erhält.
Die Cycloalkancarbonsäureester der allgemeinen Formel XXIX lassen sich nach an sich bekannten Methoden aus der entsprechenden
Cycloalkancarbonsäure darstellen.
4—Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran kann man nach
an sich bekannten Methoden, beispielsweise gemäß dem in J. Amer. Chem. Soc, 91, 5675 (1969) beschriebenen Verfahren, herstellen.
So läßt sich 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran darstellen,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
[(C6H5)3 P+ (CH2)4C00H] Q" XXX
worin Q für ein Chlor- oder Bromatom steht, z. B. 4-Cärboxyn-butyltriphenylphosphoniumbromid,
mit einem Alkalimetall-,
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ζ. B. Natrium-methylsulfinylcarbanid umsetzt. Vorzugsweise
wird diese Umsetzung bei 250C in einem indifferenten Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethylsulfoxyd, durchgeführt. In Dimethylsulfoxyd bildet sich das Phasphoran in kurzer Zeit;
das Produkt ist scharlachrot. Das Alkalimetall-methylsulfinylcarbanid läßt sich in situ bei einer Temperatur von 650C bis
7O0C durch Umsetzung eines Alkalimetall-, ζ. Β. Natriumhydrids
mit Dimethylsulfoxyd darstellen.
Die in dem oben erwähnten erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel IX,
worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom stehen
und X, Y, Z und R die zuvor definierte Bedeutung haben, können durch Hydrolyse eines Cyclopentanderivates der allgemeinen
Formel: "OR
XXXI
Γ I^
Lworin X, Y, R und R^ die zuvor definierte Bedeutung haben,
R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis U Kohlenstoffatomen,
7
R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis ' 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl) und R8 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen] mittels einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- (ζ. B. Natrium- oder Kalium-)-hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels (z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis
R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis ' 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl) und R8 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen] mittels einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- (ζ. B. Natrium- oder Kalium-)-hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels (z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis
- 20 -
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4 Kohlenstoffatomen), wobei man ein Cyclopentanderivat der
allgemeinen Formel:
COOH
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben), erhält und gegebenenfalls Ueberführung der 9a-Hydroxylgruppe
in der PGF-Verbindung nach an sich bekannten Methoden in einen Oxorest, zum Beispiel mittels Chromsäurelösung (z.B. aus
Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser bereitet)
oder Jones-Reagenz, hergestellt werden.
Die Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel XXXI
lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel:.
XXXIII
OR'
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben) durch Behandlung mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben) durch Behandlung mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel:
R8-Mg-Hal XXXIV
(worin R die zuvor definierte Bedeutung hat und Hai ein
Halogenatom darstellt), z. B. Methylmagnesiumjodid, in einem indifjerentenorganischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran
oder Diäthyläther, bei mäßig niedriger Temperatur, bei-
- 21 -
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spielsweise bei OC, und nachfolgende Hydrolyse der entstandenen
Magnesium-organischen ProstaglandinVerbindung, zum
Beispiel durch Behandlung mit Wasser, einer wässrigen Ammoniumchloridlösung oder einer Säure, z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, herstellen, wobei man ein Gemisch der α- und ß-Hydroxy-epimeren der Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI erhält.
Beispiel durch Behandlung mit Wasser, einer wässrigen Ammoniumchloridlösung oder einer Säure, z. B. Salzsäure oder Oxalsäure, herstellen, wobei man ein Gemisch der α- und ß-Hydroxy-epimeren der Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII kann man durch Oxydation mit Chromtrioxyd oder Mangandioxyd aus Verbindungen
der allgemeinen Formel:
XXXV
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben) darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV können durch
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
^v/ν/ N:oor7
'CHO
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor.definierte Bedeutung
haben) mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel:
Met-R1 XXXVII
worin R die zuvor definierte Bedeutung hat und Met für ein
Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe steht, erhalten
Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe steht, erhalten
- 22 -
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werden. Vorzugsweise läßt man diese Umsetzung 10 bis 60 Minuten lang bei einer niedrigen Temperatur, vorzugsweise unterhalb
O0C, und insbesondere im Fall einer Lithium-organischen
Verbindung unterhalb -5O0C, in einem indifferenten.organischen
Lösungsmittel, z. B. .Diäthylather, Tetrahydrofuran oder n-Hexan,
ablaufen. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Behandlung mit Wasser oder einer wässrigen Säure- oder Ammoniumchloridlösung
hydrolysiert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVI entsteht.
Die hierunter durch die allgemeine Formel XXXVIA gekennzeichneten Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV , worin X
für cis-Vinylen und Y für trans-Vinylen stehen und R , R und
R1 die zuvor definierte Bedeutung haben, können gemäß, den
unten in Tafel C schematisch dargestellten Reaktionsfolgen hergestellt werden. .
- 23 509843/0954
TAFEL C
CHO
XXXVIIlX
COOK"
XLII
VA/
XXXVIA
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worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
■jr r τη
1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und RD , R , R' und Ac die
zuvor definierte Bedeutung haben.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII auf die sich Tafel C bezieht, lassen sich gemäß der
unten in Tafel D schematisch gezeigten Reaktionsfolgen aus Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII darstellen:
TAFEL D
XXXVIII worin R^ die zuvor definierte Bedeutung hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVIII können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII durch katalytische
Reduktion in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle oder Palladiumschwarz, hergestellt
und durch Oxydation unter milden Bedingungen, z. B. mit Collins-Reagenz und bei mäßig niedriger Temperatur, in Verbindungen
der allgemeinen Formel XXXVIII überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII lassen sich durch Umsetzung mit dem Natriumderivat von Verbindungen der
allgemeinen Formel:
O O
. ,„. Il - Il
Na+
XLIX
(worin R° die zuvor definierte Bedeutung hat und R eine
- 25 509843/0954
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) in einem
indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B'. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur
von O0C bis 300C in hoher Ausbeute, z. B. 70% bis 90%, stereospezifisch
in trans-α,ß-ungesättigte Ester der allgemeinen Formel · XXXIX umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX können durch Reduktion mit über drei Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid
in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. Toluol >. n-Pentan oder η-Hexan, bei tiefer Temperatur, z. B. -78°C bis
-20 C, quantitativ in Verbindungen der allgemeinen Formel XL überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLI lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XL
mit einer Verbindung der Formel
+
(C6H5) JPCH2CH2CH2CH2CoOH.Br" L
(C6H5) JPCH2CH2CH2CH2CoOH.Br" L
in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriummethylsulf inylcarbanid, unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion
.normalerweise angewendeten Bedingungen, z. B". bei Zimmertemperatur
in einem indifferenten Lösungsmittel, darstellen. Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd ausgeführt, weil
die Verbindung der Formel L in anderen Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil in der
Wittig-Reaktion eine ojj3-Doppelbindung stereospezifisch gebildet
werden muß. Für einen guten Erfolg der Wittig-Reaktion sind mehr als drei Äquivalente der aus der Verbindung der allgemeinen
Formel L hergestellten Phosphoranverbindung erforderlich.
- 26 -
509843/0954
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel
XL und dem Phosphoran ist gewöhnlich nach ungefähr ein bis fünf Stunden bei Zimmertemperatur beendet. Das Produkt der
Formel XLI, d. h. die Säurekomponente im Reaktionsgemisch, läßt sich nach üblichen Methoden in hoher Ausbeute aus dem
Reaktionsgemisch isolieren.
Um Verbindungen der allgemeinen Formel XLII zu erhalten, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel XLI durch Umsetzung
mit (a) entsprechenden Diazoalkanverbindungen, z. B. Diazomethan, (b) entsprechenden Alkoholen in Gegenwart von
Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (c) entsprechenden
Alkoholen nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines
Pivaloylhalogenids oder eines Arylsülfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids
(vgl. unsere britischen Patente Nrn. 1362956 und
I364125) verestern, die Ester gewünschtenfalls anschließend durch
Umsetzung mit Trimethylchlorsilan in einem indifferenten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin oder eines tertiären Amins, bei tiefer
Temperatur, z.B. bei -3O0C bis 00C, in Verbindungen der allgemeiner
Formel XLIV überführen, daraufhin den enistandenen Trimethylsilyläther
in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, -beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, beispielsweise
Pyridin oder eines tertiäienAmins, bei niedriger Temperatur,
z. B. bei O0C bis 300C, mit dem entsprechenden Acylhalogenid
oder Säureanhydrid umsetzen und schließlich den erhaltenen Acyläther nach für die Abspaltung einerTrimethylsilylgruppe an
sich bekannten Methoden, beispielsweise Umsetzung mit einer
- 27 -
509843/0954
Säure behandeln; um die Gefahr einer Abspaltung der Gruppe Rr
auszuschalten benutzt man dabei vorzugsweise keine starke Säure.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIV lassen sich durch Oxydation mit Mangandioxyd, welches eine allylische
Alkoholgruppe selektiv oxydiert, beispielsweise in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei Zimmertemperatur
in Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIA überführen. ■ " ■ · "
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIA können aus
Verbindungen der allgemeinen Formel. XLII durch Oxydation mit Mangandioxyd, beispielsweise in einem indifferenten organischen
Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei Zimmertemperatur und nachfolgender Acylierung über Verbindungen der allgemeinen
Formel XLIII hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX kann man auch durch selektive Entacetylierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XLV mit äquimolaren Mengen wasserfreiem Kaliumcarbonat in absolutem Methanol und nachfolgende Verätherung der entstandenen
Verbindung der allgemeinen Formel XLVI mit einem · Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem indifferenten
organischen Lösungsmittel } wie Methylenchlorid,
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise p-. Toluolsulfonsäure, herstellen. '
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII lassen sich nach bekannten Methoden darstellen, beispielsweise wie in J.
Org. Chem., j57, 2921 (1972) für die Herstellung einer Verbindung
der allgemeinen Formel XLVII, worin R^ eine 2-Tetrahydropyrany!gruppe
ist, beschrieben. ■ "
- 28 -
509843/095A ' s
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI, worin X und Y für Aethylen stehen, lassen sich durch Reduktion von Verbindungen
der allgemeinen Formel XXXVI, worin X und Yfiür Vinylen stehen,
mittels Diimid, welches man aus Hydrazin tihd* einem Oxydationsmittel,
beispielsweise Wasserstoffperoxyd [vgl. J. Chem. Ed. 42, 254 (1965)] bereitet, erhalten, während Verbindungen der
allgemeinen Formel XXXVI, worin X für cis-Vinylen und Y für stehen, sich durch selektive Reduktion der carbonyl-konjugierten
Doppelbindung Y in Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI, worin X für cis-Vinylen und Y für trans-Vinylen stehen,
nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels Lithium-1-p
en tin-hydro cuprat (LiCuH-C-CC^H,,), erhalten lassen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII, worin Met Magnesiumhalogenid darstellt, können durch Umsetzung von
Magnesium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hai - R1 LI
worin Hai für ein Halogenatom steht und R die zuvor definierte
Bedeutung hat, hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung, werden Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel VII, worin
B träns-Vinylen darstellt und die übrigen Symbole die zuvor
definierte Bedeutung haben, nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die ~~ OR-^-Gruppen eines
Cyclopentanderivates der allgemeinen Formel:
LII
- 29 509843/0954
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, wobei man eine Prostaglandinverbindung
der allgemeinen Formel:
R1
-R LIII
OH
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben) erhält, und gewünschtenfalls den PGE-alicyclischen Ring
(wobei Z für C=O steht) nach an sich bekannten Methoden in den Ring einer PGA-Verbindung (Formel IV) überführt.
Die Hydrolyse von <v~OR -Gruppen in Verbindungen der
allgemeinen Formel LII zu Hydroxylgruppen kann wie zuvor für die
-z ' L L
Umwandlung der OR-^-Gruppe, und der OR -Gruppe falls R von Wasserstoff
verschieden ist, in Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel IX zu einer Hydroxylgruppe beschrieben, durchgeführt werdai.
Verbindungen der allgemeinen Formel LII, worin Z für C=O steht, kann man nach für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe
in 9-Stellung eines Prostaglandins, in einen Oxorest an
sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels Chromsäurelösung (z. B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser
bereitet) oder Jones-Reagenz, aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel LII, worin Z für C steht, herstellen.
PGE-Verbindungen der allgemeinen Formel LIII (wobei Z
für C=O steht) lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden PGA-Verbindungen umwandeln, beispielsweise
wie zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel X
- 30 -
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(wobei Z für C=O steht) in die entsprechenden PGA-Verbindungen
der Formel XI beschrieben.
0H Verbindungen der allgemeinen Formel LII, worin Z für
C' . steht und die übrigen Symbole die zuvor definierte Bedeutung
haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
LIV
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel:
OH
(worin X, Y, R, R und R die zuvor definierte Bedeutung haben
Of
und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht) (1) mit einem Lithiumdialkylamid,
z. B. Lithiumdiisopropy.lamid oder Lithiumcyclohexylisopropylamid,
unter Bildung eines Lithiumenolats umsetzt, anschließend
der Reihe nach (2) bei -7O0C bis Zimmertemperatur in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran,
Diäthyläther, η-Hexan oder n-Pentan oder Gemischen davon,mit 2 bis 4 Jfoläquivalenten Phenylseienylbromid
(CgH1-SeBr), Diphenyldiselenid (CgH^-SeSeCgH,-) oder einem
- 31 - ■
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509843/0954
Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid und hiernach (3) mit
einem geringen Volumen gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung
behandelt, (4) mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und (5) die organischen Extrakte bei O0C bis Zimmertemperatur
mit 3 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd oder Natritmperjodat zusammen mit einem niederen Alkanol oder Aethylacetat
behandelt, wobei man ein Produkt der allgemeinen Formel:
LVI
worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben, erhält. .
Wurde in Stufe (2) ein Dialkyldisulfid.oder Diphenyldisulfid
eingesetzt, so sollte das Produkt der Stufe (5) noch in Gegenwart einer geringen Menge Kalziumcarbonats auf eine
Temperatur von 5O0C bis 12O0C weiter erhitzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel LVI, welche Verbin-
düngen der Formel LIV darstellen, worin R für eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, können gewünschtenfalls durch (a) Behandlung mit Backhefe
[vgl. CJ. Sih et al, J. Amer. Chem. Soc, 94, 3643-3644 (1972)] oder (b) wenn X Aethylen ist, durch Hydrolyse unter
alkalischen Bedingungen, beispielsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall-, z. B. Natriumoder
Kalium-, -hydroxy.ds oder -carbonats, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Methanol,
- 32 509843/0954
Aethanol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dimethylsulfoxyd
oder Gemischen davon, bei einer Temperatur zwischen O0C und Zimmertemperatur in die entsprechenden Verbindungen
der Formel LIV, worin R für ein Wasserstoffatom steht, überführt
werden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel
2
.LIV erhält, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die anderen Symbole die zuvor äefinierte Bedeutung haben.
.LIV erhält, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die anderen Symbole die zuvor äefinierte Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel LV lassen sich
21
durch Veresterung entsprechender Verbindungen, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach den bereits für die Veresterung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XLI offenbarten Methoden herstellen.
Die den Verbindungen der allgemeinen Formel LV, worin R für ein Wasserstoffatom steht (vgl. Formel IX), entsprechenden
Säuren können nach den zuvor beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die den Verbindungen der allgemeinen Formel LV, worin
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, entsprechenden Säuren kann man erhalten, indem man Cyclopentanderivate
der allgemeinen Formel XXXI in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, z. B. p_-Toluolsulfonsäure,
mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther'
behandelt und anschließend die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel:
LVII
- 33 509843/0954
(worin die verschiedenen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben) nach den bereits für die Hydrolyse von
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI zu "Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII offenbarten'Methoden hydrolysiert.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung
werden Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A, X, Y,
1 ?
B, R und R die zuvor definierte Bedeutung haben und R für
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, hergestellt, indem man entsprechende
Verbindungen der Formel VII, worm R für ein Wasserstoff atom steht, nach an sich bekannten Methoden verestert, beispielsweise
durch Umsetzung mit (i) dem.ent sprechend en Diazoalkan in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther,
bei einer Temperatur von -1O0C bis 25°C und vorzugsweise
O0C, (ii) dem.ent sprechend en Alkohol oder Thiol in Gegenwart
von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) mit dem entsprechenden Alkohol nach vorheriger Bildung eines
gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl.
unsere britischen Patente Nrn. 1362956 und 1364125).
ρ Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für ein
Wasserstoffatom steht, können gewünschtenfalls nach an sich
bekannten Methoden in physiologisch unbedenkliche Salze überführt werden.
Unter dem Begriff 'physiologisch unbedenkliche Salze',
versteht nein in dieser Patentanschrift deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen
relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind,
- 34 -
509843/0954
so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen
der allgemeinen Formel VII nicht durch die diesen Kationen zuzuschreibenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium- und Kaliuni7„ und Ammoniumsalze
und pharmazeutisch annehmbare (d.h. physiologisch unbedenkliche) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren
geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise vom Ammoniak theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoff
atome durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man
beispielsweise unter den Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen abgeleitete Amine.
Physiologisch unbedenkliche Salze lassen sich beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer
Säure der allgemeinen Formel VII mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkali-hydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxy.d,
Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel
ρ aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R für ein
Wasserstoffatom steht, herstellen. Dabei können die Salze
durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsgemisch genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig
nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Die Prostaglandinalkohole der vorliegenden Erfindung [d. h. Verbindungen der Formel VII, worin die Gruppe COOR
durch die Hydroxymethylgruppe (d. h. -CH2OH) ersetzt ist und
die übrigen Symbole die zuvor definierte Bedeutung haben] lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel VII herstellen durch
~35~ 509843/09Bi
Anwendung der von Pike, Lincoln und Schneider in J. Org. Chem. 34, 3552-3557 (1969) beschriebenen Methode, beispielsweise
durch Ueberführung der Säuren der allgemeinen Formel VII in ihre Methylester und anschließende Umsetzung der Ester zu
Oximen, Reduktion der Oxime mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von Oximalkoholen und Hydrolyse dieser mit, zum Beispiel,
Essigsäure. PGF-Alkohole sind auch direkt durch Reduktion
der Methylester .von PGF-Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Lithiumaluminiumhydrid erhältlich.
Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten der Verbindungen der allgemeinen Formel VII und entsprechender
Alkohole kann man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, auflösen und diese
Lösung mit dem Cyclopentanderivat in einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel, versetzen. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathrat
durch.Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder
durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Man kann das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser
je nach der Löslichkeit der Ausgangsstoffe und Produkte variieren. Vorzugsweise soll die Temperatur während
der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 7O0C nicht Übersteigen.
Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder deren Mischungen verwenden.
Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Cyclopentanderivate zu erhöhen. ·
Die Cyclopentanverbindungen der allgemeinen Formel VII und die entsprechenden Alkohole sowie deren Cyclodextrin-
- 36 - .
509843/095 4
clathrate und, falls R in Formel VII ein Wasserstoffatom darstellt,
deren physiologisch unbedenkliche Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen
pharmakologischen Eigenschaften,, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation,
eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und- Magengeschwürbildung, eine bronchodilatorische
Wirkung, eine abtreibende Wirkung und stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, eine luteolytische Wirkung sowie eineantiimplantantianswirkung
und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck sowie von Störungen des peripheren Kreislaufs,
zur Vorbeugung und zur Behandlung von Cerebralthrombose und Herzmuskelinfarkt, zur Behandlung der Magengeschwürbildung,
zur Behandlung von Asthma, in der Schwangerschaftsunterbrechung und der Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren
bzw. schwangeren Frauen, zur Steuerung des Menstruations'-zyklus und zur Verhinderung einer Schwangerschaft
in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen wertvoll. -Beispielsweise erreicht man beim Allobarbital-anästhesierte:
Hund durch intravenöse Verabreichung von l5(S)-CyclohexyIL-cjpentanor-PGEp
bei einer Dosis von 10, 20 bzw. 50 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 10 Minuten, 11 Minuten bzw. 16 Minuten andauerden Blut druckabfall von 14 mm Hg, 18 mm Hg bzw. 32 mm
Hg, von l5(S)-Cyclohexyl-ü)-pentanor-PGA2 bei einer Dosis von
0,2, 0,5 "bzw. 1,0 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 12
Minuten, 14 Minuten bzw. 14 Minuten andauernden Blutdruckabfall von 16 mm Hg, 22 mm Hg bzw. 24 mm Hg, von l5l(S)-Cyclohexyl-oopentanor-PGE-^
bei einer Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg des Tieres einen
- 37 -
509843/0954
Z?
3 Minuten bzw. ο Minuten andauernden Blutdruckabfall von 20 mm Hg
bzw. 38 mm Hg,von l5(S)-Cyclobutyl^-pentanor-PiiEp bei einer
Dosis von 5 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 7
Minuten bzw. 13 Minuten andauernden Blutdruckabfall von 18 mm Hg bzw. 22 mm Hg, von l5(S)-Cyclobutyl-oü-pentanor-PGE-, bei einer
Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4 Minuten
bzw. 7 Minuten andauernden Blutdruckabfall von 12 mm Hg bzw. 36 mm Hg, von !^(S^Cyclobutyl-oo-pentanor-PGAp bei einer Dosis
von 0,5, 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 7 Minuten,
9 Minuten bzw. 14 Minuten andauernden Blutdruckabfall von 22 mm Hg, 36 mm Hg bzw. 50 mm Hg, von l5(S)-Cyclopentyl-ou-pentanor-PGEp
bei einer Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 4 Minuten bzw. 7 Minuten andauernden Blutdruckabfall von 14 mm Hg bzw. 34 mm Hg, von l5(S)-Cyclopentyl-üh-pentanor-PGE-,
bei einer Dosis von 1 'bzw. 2 μg/kg Körpergewicht des
Tieres einen 3 Minuten bzw. 6 Minuten andauernden Blutdruckabfall von 22 mm Hg bzw. 44 mm Hg, von 15(S)-Cyclohexyl-co-
. ρ
pentanor-trans-A -PGE-, bei einer Dosis von 1 bzw. 2 mg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 7 Minufcen be>w. 19 Minuten andauernden
Blutdruckabfall von 26 mm Hg bzw. 64 mm Hg, von 15(^)-Cyclohexyl-w-tetranor-PGEp
bei einer Dosis von 5 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht, des Tieres einen 14 Minuten'bzw. 13 Minuten andauernden
Blutdruckabfall von 24 mm Hg bzw. 36 mm Hg, von l5(£)-Cyclohexyl-cü-tetranor-PGE·, bei einer Dosis von 0,5 μg»
1 μg bzw. 5 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 3 Minuten,
6 Minuten bzw. 31 Minuten andauernden Blutdruckabfall von 26 mm Hg, 30 mm Hg bzw. 58 mm Hg und von 15(S)~Cyclopentyl-u)-pentanor-trans-Δ
-PGE1 bei einer Dosis von 1 μg bzw. 2 μg/kg
- 38 -
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Körpergewicht des Tieres einen 3 Minuten bwz. 3 Minuten andauernden*
Blutdruckabfall von 36 mm Hg bzw. 60 nun Hg; man
erreicht, verglichen mit Kontrollen, eine 50%ige Hemmung der Adenosindiphosphat-^-induzierten Blutplättchenaggre.gation in
plättchenreichem Rattenplasma mit einer Konzentration von 3,1 x 10"·^ ^g/ml bzw. in plättchenreichem menschlichen Plasma
mit einer Konzentration von 1,1'χ 10~"^ μg/ml l5(S)-Cyclohexyl-ü>pentanor-PGEp
in plättchenreichem Ratten-, Kaninchenbzw, menschlichen Plasma, mit Konzentrationen von 8,8 χ 10
flg/ml, 1,1 χ 10 μg/ml bzw. 4.0 χ 10 ■ μg/ml l5(S)-Cyclobutyl-ω-pentanor-PGE-,,
in plättchenreichen Ratten- Kaninchen- bzw. menschlichen Plasma mit Konzentrationen von 3,6 χ 10 μg/ml,
6,4 χ 10~5 μg/ml bzw. 5,0 χ 10 μg/ml 15(S)-Cyclohexyl-u)-
pentanor-trans-A -PGE-, , in plättchenreichem Ratten- bzw. mönsch-
—2
liehen Plasma mit Konzentrationen von 3 ,0 χ 10~ μg/ml bzw.
4,7 χ 10" μg/ml l5(S)-Cyclopentyl-ü)-pentanor-PGE1, in plättchenreichem
Rattenplasma mit einer ' Konzentration von 2,65 χ 10"1^gZmI lSCD-Cyclohexyl-oj-tetranor-PGE-^ und in plättchenreichem
Ratten- bzw. menschlichen Plasma mit Konzentrationen von 1,20 χ 10""2 μg/ml bzw. 1,17 x 10~5 kg/ml 15(S)-Cyclopentyl-ü)-
2
pentanor-trans-A -PGE-,, während l5(S)-Cyclobutyl-w-pentanor-PGE1, isCSi-Gyclopentyl-to-pentanor-PGE-j^ bzw. l5(S)-Cyclohexyl-
pentanor-trans-A -PGE-,, während l5(S)-Cyclobutyl-w-pentanor-PGE1, isCSi-Gyclopentyl-to-pentanor-PGE-j^ bzw. l5(S)-Cyclohexyl-
ω-pentanor-trans-A -PGE-, bei Verabreichung an das Urethananästhesierte
Kaninchen durch 10 Minuten lange intravenöse Einspülung in einer Dosis von 2,0, 1,68 bzw. 0,50 μg/kg Körpergewicht
des Tieres eine 50%ige Abnahme in der durch Beschädigung der Mesenterialarterienwand mit einer Nadel verursachten ·
Leukozyten-Thrombus-Zahl hervorrufen; bei nach der Methode von
- 39 .. ■
• . 509843/Q954
Takagi und Okabe [Jap. J. Pharmac. 18, 9-18,(1968)] hervorgerufener
Stress-induzierter Geschwürbildung in der Ratte erreicht man durch orale Verabreichung von 15(S)-Cyclohexyl-u)-pentanor-PGE-,
in einer Dosis von 2000 bzw. 5000 μg/kg Körpergewicht
des Tieres eine 70,68% bzw. 76,05% Hemmung ^.
von l5(S)-Cyclohexyl-u)-pentanor-PGE2 in ■ ■ ■■
einer Dosis von 1000 bzw. 2000 μg/kg Körpergewicht des Tieres
eine 34,95% bzw. 50,77% Hemmung, von l5(S)-Cyclopentylfu)-pentanor-PGE-,
in einer Dosis von 1000 bzw. 2000 μg/kg Körpergewicht
des Tieres eine 61,83% bzw. 65.^.0% Hemmung, von 15(S)-
Cyclohexyl-üJ-pentanor-trans-A -PGE-, in einer Dosis von 1000.
bzw. 2000 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine 7,58% bzw. 64,55%
Hemmung und von M5(S)-Cyclopentyi-rto-pentanor-trans-A -PGE-, in
einer Dosis von 1000 bzw. 2000 μg/kg Körpergewicht des Tieres
eine 31»10% bzw. 56,10% Hemmung der Stress-induzierten Geschwürbildung
; l5(S)-Cyclohexyl-cü-pentanor-PGE1, l5(S)-Cyclopentyl-
ο -
ω-pentanor-PGE-, bzw. 15(S)-Cyclohexyl-cu-pentanor-trans-A -PGE-^
erhöhen in 50% Pentagastrin-behandelter Rattöinach
Mageneinspülung von 4 45 (Veafeauensgrenze 2,7-7,32), 2,7
(Vertrauensgrenze 1,44-5,04) und 3»30 (Vertrauensgrenze 1,7-6,4) μg/Tier/Minute den Magensäure-pH von 2,0-2·,5 auf mindestens 4,0;
gegenüber dem nach den Methoden von Konzett und Rossler [Arch, exp. Path. Pharmak. 195, 71-74 (1940)] bestimmten, durch
Histämin-Verabreichung induzierten erhöhten Widerstand in den
i^temwegen des Meerschweinchens erreicht man durch intravenöse Verabreichung von l5(S)-Cyclohexyl-u)-pentanor-PGE2 in einer
Dosis von 2,0, 5,0 bzw. 10,0 μg/kg Körpergewicht des Tieres
Hemmungen von 50,1%, 51,3% bzw. 60,7%, von l5(S)-Cyclopentyl-
- 40 -
509843/0954
2515"77O
ω-pentanor-PGEp in einer Dosis von 0,1, 0,5 bzw. 1,0 μg/kg
Körpergewicht des Tieres Hemmungen von 23,3%, 50,0% "bzw. 90,0$,
von l5(S)-Cyclopentyl-co-pentanor-PGE-| in einer Dosis von 1,0
bzw. 2,0 (ig/kg Körpergewicht des Tieres Hemmungen, von 60,4%
bzw. 66,7%, von ^(SHVclobutyl-co-pentanor-PGE-, in einer Dosis
von0,5 bzw. 1,0 μg/kg Körpergewicht des Tieres Hemmungen von
81% bzw. 74% und von l5(S)-Cyclohexyl-a>-pentanor-PGE2 in einer
Dosis von 2, 5 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht des Tieres Hemmungen
von 50,1%, 51,3% bzw. 60,7%; bei ihrer Hemmwirkung auf den Histamin-induzierten Kontraktilreflex des Meerschweinchenluf trdJhrenmuskels
zeigen l5(S)-Cyclobutyl-o>-pentanor-PGE1, l5(S)-Cyclopentyl-io-pentanor-PGE-,
bzw. l5(S)-Cyclohexyl-0)-pentanor-PGE1
in vitro PD-o-¥erte von 6,08+0,16, 6,42+0,05 bzw. 5,95+0,23;
bei der Verlängerung der vor einem Krampfanfall ablaufenden Zeit, venn ein Histamin-haltiges Aerosol dem bei Bewußtsein
befindlichen Meerschweinchen verabreicht wird, erreicht man mit 15( S)-Cyclopentyl-co-peiitanor-PGEp Erhöhungen der vor einem
Krampfanfall ablaufenden Zeit um 65%, 96% bzw.- 142% bei Verabreichung
von aus 10, 100 bzw. 300 μg/ml Prostaglandinverbindung
enthaltenden Lösungen erzeugten Aerosolen-und mit I5(s)-Cyclopentyl-cu-pentanor-PGE-,
Erhöhungen der vor einem Krampfanfall ablaufenden Zeit um 64%, 85%, 186% bzw. 172% bei Verabreichung,
von aus 3, lO, 100 bzw. 300 μg/ml Prostaglandinverbindung enthaltenden
Lösungen erzeugten Aerosolen; bei zweimal täglicher subkutaner Verabreichung einer Dosis von 25 μg/kg Körpergewicht
des Tieres an die. hysterektomierte weibliche Wistarstammratte
zeigt isC^T-Cyclohexyl-oo-pentanor-PGFp eine luteolytische
Aktivität, indem es innerhalb von 5,2+0,4 Tagen nach
- 41 - -
509843/0 954
der Hysterektomie mit 42^9% Wirksamkeit, verglichen mit den
'Kontrollen, den Menstruationszyklus wiederherstellt, während
die entsprechende Zeit für die Kontrollen 10,9+0,7 Tage nach der Hysterektomie beträgt; bei der subkutanen Verabreichung
an die trächtige weibliche Ratte in einer täglichen Dosis von 2000 μg/kg Körpergewicht des Tieres am 3., 4. und 5. Tag der
Trächtigkeit inhibiert l5(S)-Cyclobutyl-(jo-pentanor-PGF2 die
Implantation, und ^(S^Cyclobutyl-oo-pentanor-PGE^ 15(S)-Cyclohexyl-oo-pentanor-PGE2,
15 (S) -Cyclopentyl-u)-pentanor-PGE2,
15(S)-Cyclobutyl-üG-pentanor-PGF^, I5 (S)-Cyclopentyl-ou-pentanor-PGF2a
bzw. l5(S)-Cylohexyl-üh-pentanor-PGF2Q. stimulieren die
Uteruskontraktion in der trächtigen weiblichen !fette nach intravenöser
Verabreichung in einer Dosisvon 20, * 50, 50, <50, 50-100 bzw. 5O-IOO μg/kg Körpergewicht des Tieres am 20. Tag der Trächtig-,
keit. Die Prostaglandinverbindungen der vorliegenden Erfindung sowie ihre Cyclodextrin-dathrate. und physiologisch unbedenklich"©! ·
Salze haben verhältnismäßig niedrige durchfallherbeifuhrende
Wirksamkeit im Vergleich'mit ihrer Wirksamkeit bezüglich der oben beschriebenen wertvollen Eigenschaften; beispielsweise
betragen die nach peroraler Verabreichung zur Herbeiführung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse erforderlichen Dosierungen
vqn ■ l5(S)-Cyclohexyl-w-pentanor-PGE2, l5(S)-Cyclohexyl-ω-pentanor-PGE-^,
l5(S)-Cyclopentyl-ü3-pentanor-PGE2, 15(S)-Cyclopentyl-oo-pentanor-PGE-,
, 15(S) -Cyclohexyl-u-pentanor-trans-A^PGE1,
l5(S)-Cyclobutyl-u)-pentanor-PGE2, l5(S)-Cyclobutyl-(jü-pentanor-PGE-,
bzw. 15(S)-Cyclopentyl-ω-pentanor-trans-Δ PGE1
15,5, >50, 14,0,- 38,0, >20, ^40, ^ 20 bzw>10 mg/kg
Körpergewicht des Tieres.
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Verbindungen der allgemeinen Formel VII von hervorragender· Bedeutung sind ^(S^Cyclohexyl-co-pentanor-PGE·,,
15(R)- bzw. 15(S)-Cyclobutyl-cu-pentanor-PGE-L, I5(S)-Cyclohexyl-ω-pentanor-trans-Δ
-PGE1 und sein Methylester, l5(S)-Cyclopentyl-
ω-pentanor-PGE-, und insbesondere l5(S)-Cyclopentyl-ü)-pentanor-
2
trans-Δ -PGE-, . Bei der Hemmung der Blutplättchenaggregation haben diese Verbindungen besonderes Interesse.
trans-Δ -PGE-, . Bei der Hemmung der Blutplättchenaggregation haben diese Verbindungen besonderes Interesse.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele sollen das Verfahren der vorliegenden Erfindung und dessen Produkte
näher veranschaulichen. In den Beispielen stehen 1IR1, 1NMR1,
1UV bzw. 'DSC für 'Infrarotabsorptionsspektrum1, 'Kernmagnetisches
Resonanzspektrum1, 'Ultravioletabsorptionsspektrum1 bzw.
'Dünnschichtchromatographie'.
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BEZUGSBEISPIEL 1 j
Man bereitet eine n-Butyllithiumlösung aus 21 g Lithium,
206 g n-Butylbromid und 1,1 Liter Diäthyläther, kühlt auf unterhalb
-55°C ab, versetzt diese Lösung unter Stickstoff mit 150 g Dimethylmethylphosphonat in 1,2 Liter Tetrahydrofuran bei
-6O0C und rührt I5 Minuten bei -60° bis -70°C.
Die so erhaltene Lösung wird unter Stickstoff tropfenweise
mit 94 g Cyclohexancarbonsäureäthylester (gemäß Beilstein Band 9_, 8 hergestellt) in 600 ml Tetrahydrofuran versetzt,
wobei man die Temperatur unter -550C hält, und 2 Stunden bei
-60° bis -7O0C und dann noch 16 Stunden bei O0C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf pH 4 bis 5 gestellt und eingeengt. Man behandelt den Rückstand mit 3 Liter Diäthyläther, wäscht
mit Wasser, trocknet, engt ein und destilliert das entstandene Produkt im Vakuum, wobei man 66 g der Titelverbindung als OeI
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: Siedepunkt 121° bis 126°C/0,23 bis 0,27 Torr;
IR (flüssiger Film); v: 2930, 2850, 1707, 1445, 1320, 1260, 1190, 1060, 1035, 1010, 900, 870, 845 und 8I5 cm"1;
NMR (CCl4-LOsung); δ: 3,74 (6H, d), 3,20 (2H, d), 3,0-2,2 (IH, m)
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-3-cyclohexyl-prop-trans-l-enyl)-7-antiac
etoxy-cis—bicyclo[3,3»0]octan
Man trägt unter Stickstoff 146 g Chromtrioxyd in 235
Pyr4.din und 3 Liter Methylenchlorid ein, rührt I5 Minuten <
Zimmertemperatur und läßt auf -2°bis -3°C abkühlen. Hierauf werden 52 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cjis_-
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bicyclo[3»3»0]octan [gemäß J. Amer. Chem. Soc. 92» 397» (1970) hergestellt] in 200 ml Methylenchlorid dazugegeben. Man rührt
das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei -2 bis -3°C, filtriert die Lösung und engt das Filtrat bei 0 C und vermindertem Druck ein.
Man löst 7,0 g 65-%iges Natriumhydrid in 1,2 Liter
Tetrahydrofuran, rührt unter Stickstoff bei Zimmertemperatur, versetzt die Lösung tropfenweise mit 44 g Dimethyl-2-oxo-2-cyclohexyläthylphosphonat
(gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellt) in 200 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten, bis die Wasserstoff
entwicklung aufgehört hat. Danach setzt man die wie oben bereitete Aldehydlösung dem Reaktionsgemisch zu und rührt 1
Stunde bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, filtriert und das Filtrat
eingeengt. Man säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
(4:1 bis 2:1) als Eluiermittel, wobei man 31 g der reinen Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3020, 2930, 2850, 1775» 1740, 1690, 1665, 1630, 1445, 1420, 1375» 1325, 1295» 1240, 1180, 1075»
975 und 760 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 6,80 (IH, d-d), 6,34 (IH, d), 5»4-4,9
(2H, m), 2,03 (3H, s);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,32..
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,32..
2-Oxa-3-oxo-6-syn-[3(S)-hydroxy-3(S)-cyclohexyl-prop-trans-1-enyl]-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[5,3,0]octan
3l g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-3-cyclohexyl-prop-trans_-
l-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bLcyclo[3»3»0]octan (gemäß Bezugs-
"45~ 509843/0954
251577Q
beispiel 2 hergestellt) in 400 ml eines (1:1)-Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran werden auf -40° bis-45°C abgekühlt ·
und hierauf mit 11 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 5 Minuten Rühren neutralisiert man das Reaktionsgemisch bei -3ß°C mit
Oxalsäure ι läßt auf Zimmertemperatur erwärmen und engt ein. Der Rückstand wird mit Wasser und Aethylacetat vermischt, mit
Aethylacetat ausgeschüttelt, gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Man säulenchromatographiert das hierbei anfallende Produkt über
Silikagel unter Verwendung von Diäthyläther/n-Hexan/Aethylacetat
(5:3:2) als Eluiermittel, wobei man 8 g der 3(3)-Titelverbindung, 6,2 g der entsprechenden 3(R)-Verbindung und 4 g eines Gemisches
davon in kristalliner Form erhält. Die Titelverbindung besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte:
Schmelzpunkt 100,5° bis 101,50C;
IR (KBr-Tablette); v: 3450, 2925, 2875, 2850, 1770, 1740, 1380,
1255, 1175, 1080, 1005 und 980 cm"1;
NMR (CDOU-Lösung); δ: 5,65-5,25 (2H, m), 5,2-4,55 (2H, m),
3,95-3,5 (IH, m), 2,0 (3H, s); DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); .Rf =? 0,57·
2-0xa-3-oxo-6-syn- [ 3 (S) -hydr oxy-3 (S) -cyclohexyl-prop-trans-1-enyl
] -7-anti-hydroxy-c_is-bicyclo [3,3,0 ] octan Man vermischt 8 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3(S)-hydroxy-3(S)-
cyclohexyl-prop-trans-l-enyl]-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]-octan
(gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestellt) mit 3,2 g Kaliumcarbonat und 100 ml Methanol, rührt 10 Minuten bei Zimmertemperatur,
stellt dann das Reaktionsgemisch mit 2 η Salzsäure auf pH 3, versetzt mit 5OO ml Wasser und schüttelt die Lösung
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mit Aethylacetat aus. Der Auszug wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,7 g der Titelverbindung als
Kristalle mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt 108° bis3090C;
IR (KBr-Tablette); v: 3450, 3375, 2910, 2850, 1760, 1355, 1315,
1175, 1160, 1090, 1040, 1010 und 975 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,7-5,3 (2H, m), 5,1-4,6 (IH, m);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,27-
BEZUGSBEISPIEL 5 -r3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-3(S)-
cyclohexyl-prop-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Man löst 6,7 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3(S)-hydroxy-3(S)-cyclohexyl-prop-trans-1-enyl]-7-anti-hydroxy-cls-bicyclo-[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestellt) in 70" ml Methylenchlorid und setzt das Gemisch bei 5°C 15 Minuten lang
mit 6,6 ml Dihydropyran und 60 mg jD-Toluolsulfonsäure um, wobei
man 10,7 g der Titelverbindung als Kristalle mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (KBr-Tablette); v: 2905, 2830, 1760, 1440, 1350, 1200, 1180,
1160, 1140, 1075, 1035, 1010, 975, 910, 890, 870 und 820 cm"1; NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,7-5,15 (2H, m), 5,15-4,8 (IH, m),
4,8-4,3 (2H, m), 4,2-3,1 (6H, m);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,75.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,75.
2-0xa-3-hydroxy-6-syn-Γ 3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-3(S)-cyclohexyl-prop-trans-l-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
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10,7 g 2-Oxa-3-roco-6-syn-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-3(S)-cyclohexyl-prop-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)
cis-bicyclo[3,3,0]octan (gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellt) werden bei -6O0C 5 Minuten lang mit 33 ml 25- %iger Diisobutyl-'
aluminiumhydridlösung in Toluol (Gewicht/Volumen) reduziert,
wobei man 11 g der Titelverbindung als wachsartige Substanz mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2950, 2850, 1440, 1350, 1200, 1130, 1080, 1040, 1025, 1010 und 980 cm"1;
NMR (CDClj-Lösung); δ: 5»8-5,15 (2H, m), 5»1-4,3 (3H, m), 4,3-3,1
(6H, m);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,53·
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,53·
9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-·
o)-pentanor-prosta-cis-5, trans-13-diensäure
Man vermischt die Lösung von 31 g 4-Carboxy-n-bu-jryltriphenylphosphoniumbromid
in 80 ml Dimethylsulfoxyd · . · " mit 75 ml 0.15 Mol Natriummethylsulfinylcarbanid
enthaltendem Dirnethylsulphoxyd, wobei man die Temperatur bei 250C hält. Nach Zugabe von etwa der Hälfte
wird die Lösung scharlachrot. Man gibt die Lösung von 11 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-3(S)-cyclohexyl-prop-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 6 hergestellt) in 70 ml Dimethylsulfoxyd dazu und rührt das Gemisch kräftig
1 Stunde bei Zimmertemperatur. Hiernach gießt man das Reaktionsgemisch in 1,2 Liter Eiswasser und entfernt Neutralsubstanz
durch Extrahieren mit einem (1:1)-Gemisch von Aethylacetat
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und DIäthylather. Die wässrige Schicht wird mit gesättigter
wässriger Oxalsäurelösung auf pH 2,0 angesäuert und mit einem (1:1)-Gemisch aus Diäthyläther und n-Pentan ausgeschüttelt.
Nach Waschen mit Wasser wird der Auszug über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man säulenchromatographiert
den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethanol (20:1) als Eluiermittel, wobei
man 8,9 g der reinen Titelverbindung als OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssige- Film); ν: 3450, 3000, 2925, 2850, 2700-2300,
1710, 1445, 1350, 1265, 1205, 1190, 1ΐ4θ, 1125, 1080, 1030, 1010,
980, 915, 880 und 765 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 6,6-5,85 (2H, m), 5,7-4,9 (4H, m),
4,9-4,4 (2H, m), 4,35-3,15 (7H, m);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf =0,20.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf =0,20.
BEISPIEL 2 15(S) -Cyclohexyl-cu-pentanor-PGF^
Man löst 700 mg 9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-I5 (S) -cyclohexyl-co-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 1 hergestellt) in 22 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und -Tetrahydrofuran
(65:35:10) und rührt die entstandene Lösung 2 Stunden kräftig ' bei 38 bis 40 C. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml
Eiswasser gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht den Auszug mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei angefallenen Rückstand Über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel,
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wobei man I65 mg der reinen Titelverbindung als OeI mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3350, 3000, 2900, 2850, 2700-2300, 1710, 145O, 1410, 1380, 1240, 1200, 1100, 1050, 1005, 980 und
900 cm"1;
NMR (CDCl3 + Aceton-dg-Lösung); δ: 5»65-5,O (8H, m), 4,25-4,04
(IH, m), 4,04^3,65 (2H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1);
Rf = 0,15;
Optische Drehung: [a}^ = +23»6° (C = 0,95 in Aethanol).
9-Oxo-ll«,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-I5(S)-cyclohexylüj-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
Man löst 1,93 g 9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-I5(S)-cyclohexyl-cu-pentanor-prosta-cis^,trans-13--diensäure
(gemäß Beispiell hergestellt) in 60 ml Diäthyläther, kühlt auf 0° bis 5°C ab und versetzt die Lösung hiernach mit
45 ml Chromsäurelösung (durch Auflösung von 3*2 g Chromtrioxyd,
10,8 g Mangansulfatund 3»56 nil Schwefelsäure in Waseer und
Auffüllen auf ein Gesamtvolumen von 80 ml hergestellt). Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei 0° bis 5°C kräftig gerührt
und mit Diäthyläther verdünnt, wobei es sich in zwei Schichten trennt. Man schüttelt die wässrige Schicht mit Diäthyläther
aus, wäscht die vereinigten Auszüge solange mit Wasser, bis das Waschwasser nicht mehr gelb gefärbt ist, trocknet über Natriumsulfat
und engt schließlich bei vermindertem Druck ein. Der hierbei anfallende Rückstand wird über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Aethanol (30:1) als Eluiermittel säulenchromatographiert,
wobei man 1,60 g der Titelverbindung als OeI mit
cn -5 09843/0954
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SI
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); ν: 3500-3200, 3080, 3030, 2025, 2850,
2700-2300, 1740, 1710, 1440, 1350, 1260, 1240, 1205, 1185, 1160, 1135, 1080, 1θ6θ, 1045, 1005, 980, 910 und 875 cm"1;
NMR (CDGl3-LOsung); δ: 10,53 (IH, s), 5,7-5,15 (4Η, m),
4,85-4,45 (2Η, m), 4,3-3,15 (6Η, m); DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3);
Rf = 0,73·
BEISPIEL 4
15 (Si-Cyclohexyl-üJ-pentanor-PGEp
15 (Si-Cyclohexyl-üJ-pentanor-PGEp
Man löst 1,6 g 9-Oxo-llα,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5(S)-cyclohexyl-a)-pentanor-prosta-cis-5,
trans-13-diensäure (gemäß Beispiel 3 hergestellt) in 44 ml eines Gemisches aus
Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) und rührt 1 Stunde bei 38° bis 400C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
in 200 ml Eiswasser gegossen, mit Aethylacetat ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingeengt. Man säulenchromatographiert den hierbei anfallenden Rückstand über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (1:1 bis 4:1) als
Eluiermittel, wobei man 600 mg der Titelverbindung als OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3350, 3000, 2900, 2850, 2700-2300, 1740, 1710, 1440, 1405, 1375, 1245, 1160, 1080, 1050, 1005
und 980 cm""1;
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 5,82 (3H, breites s), 5,67-5,2
(4H, m), 4,2-3,7 (2H, m), 2,74 (IH, q); DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
~51~ 509843/0954
' si _
10:2:1); Rf = 0,24;
optische Drehung: [α]2)2 = -68,2° (C = 0,85 in Aethanol).
BEISPIEL 5
15 (S) -Cyclohexyl-cu-pentanor-PGA,,
15 (S) -Cyclohexyl-cu-pentanor-PGA,,
Man löst 250 mg l5(S)-Cyclohexyl-u)-pentanor-PGE2
(gemäß Beispiel 4 hergestellt) in 13 ml eines (1:1)-Gemisches von Tetrahydrofuran und 1 η Salzsäure und verrührt die Lösung
3 Stunden lang bei 600C mit 118 mg Kupfer-II-chlorid-dihydrat.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei
vermindertem Druck eingeengt. Man säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel, wobei man
164 mg der Titelverbindung als OeI mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); ν: 3400, 3000, 2915, 2850, 2700-2360, 1710, 1690, 1585, 1445, 1240, 1180, 1010 und 980 cm""1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 7,51 (IH, q), 6,19 (IH, q), 5,91
(4H, breites s), 5,68-5,3 (4H, m), 3,95-3,75 (IH, m),
3,35-3,15 (IH, m); . .
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1);
Rf = 0,68;
Optische Drehung: [α]22= +177,4° (C = 0,975 in Aethanol);
UV: λ = 221 πιμ (in ^0-%±gem Aethanol).
9a-Hydroxy-lla>15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5(S)-cyclohexyl-oj-pentanor-prost-trans-^-ensäure
Man suspendiert 1,4 g 5-(Gew./Gew.)-%ige Palladiumkohle
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in 80 ml.Methanol, verdrängt die Luft im Apparat durch Wasserstoff
und gibt die Lösung von 2,5 g 9ct-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 (S) -cyclohexyl-co-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 1 hergestellt) in 50 ml Methanol dazu. Man läßt die katalytische Reduktion der Verbindung
40 Minuten lang bei Zimmertemperatur unter Normaldruck'. ablaufen. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator durch
Filtrieren abgetrennt und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 2,33 g der Tit el verbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film);v: 3430, 2930, 2845, 2700-2300, 1710,
1445, 1375» 1350, 1260, 1240, 1200, 1185, 1135» 1120, 1080, 1025 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 6,57 (2H, s), 5»63~5»15 (2H, m),
4,8-4,45 (2H, m), 4,35-3,2 (7H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1);
Rf = 0,73-
BEISPIEL 7
15 (S) -Cyclohexyl-ü-pentanor-PGF-,
15 (S) -Cyclohexyl-ü-pentanor-PGF-,
Man löst 470 mg 9a-Hydroxy-lloc,l5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy
) -15 (S) -cyclohexyl-oj-pentanor-prost-trans-^- ensäure
(gemäß Beispiel 6 hergestellt) in 22 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) und rührt die
so erhaltene Lösung 1,5 Stunden kräftig bei 400C. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht den Auszug mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über
-53 -509843/0954
SY
Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Tetrahydrofuran (5:1)>
gefolgt von Aethylacetat allein, als Eluiermittel, wobei
man weiße Kristalle erhält. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat ergeben die Kristalle 154 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten: Schmelzpunkt 115,5° bis 118,5°C;
IR (KBr-Tablette); v: 3420, 2900, 2850, 2700-2300, 1700,
1445, 1405, 1305, 1205, 1090 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,38-5,2 (2H, m), 4,8-3,0 (7H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1), Rf = 0,15;
Optische Drehung: [a]Jp = +28,0° (C = 0,775 in Aethanol).
Optische Drehung: [a]Jp = +28,0° (C = 0,775 in Aethanol).
BEISPIEL 8 15(S) -Cyclohexyl-üJ-pentanor-PGE-,
Man löst 1,65 g 9a-Hydroxy-lltx,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-ω-pentanor-prost-trans-13-ensäure
(gemäß Beispiel 6 hergestellt) in 50 ml Diäthyläther,
kühlt die Lösung auf 0° bis 5°C ab, versetzt mit 40 ml Chromsäurelösung (durch Auflösung von 3»2 g Chromtrioxyd,
10,8 g Mangansulfat und 3,56 ml Schwefelsäure in Wasser und Auffüllen auf ein Gesamtvolumen von 80 ml hergestellt) und
rührt das Reaktionsgemisch 40 Minuten kräftig bei 0° bis 5°C. Zur Trennung in zwei Schichten wird das Reaktionsgemisch
mit Diäthyläther verdünnt. Man schüttelt die wässrige Schicht mit Diäthyläther aus, wäscht die vereinigten Auszüge solange
mit Wasser, bis das Wasser nicht mehr gelb gefärbt ist, trocknet über Natriumsulfat und engt schließlich bei vermindertem Druck
ein, wobei man 1,35 g 9-0xo-lla,l5(S)-bis-(2-tetrahydro-
509843/0954
pyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-ω-pentanor-prost-trans-13-ensäure
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); ν: 3500, 2920, 2845, 2700-2400, 1740,
1710, 1445, 1240, 1135» 1200, 1120, 1080» 1040, 1025 und 980 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 10,28 (IH, s), 5,8-5,3 (2H, m), 4,85-4,45
(2H, m), 4,3-3,2 (6H, m);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,46.
Man löst 1,35 g 9-0xo-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 (S) -cyclohexyl-tü-pentanor-prost-trans-^-ensäure
(wie oben hergestellt) in 35 ml eines Gemisches aus Essigsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) und rührt 1 Stunde bei 38° bis 400C. Danach wird das Reaktionsgemisch in I50 ml
Eiswasser gegossen, mit Aethylacetat ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck eingeengt. Man säulenchromatographiert den erhaltenen Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Chloroform/
Tetrahydrofuran (5:1), gefolgt von Aethylacetat allein, als Eluiermittel und kristallisiert das Produkt anschließend aus
Aethylacetat um, wobei man 196 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (KBr-Tablette); v: 3420, 3340, 2900, 2850, 2700-2300, 1745, 1715, 1400, I345, 1285, 1220, 1170, 1075, 1000 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,9-5,25 (5H, m), 4,2-3,58 (2H, m), 2,75
(IH, d-d);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,25;
Optische Drehung: [a]j^ = -64,1° (C = 0,85 in Aethanol).
Optische Drehung: [a]j^ = -64,1° (C = 0,85 in Aethanol).
- 55 - .
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SG
BEZUGSBEISPIEL 7 Dimethyl-2-oxo-2-cyclobutyläthylphosphonat
Man bereitet eine n-Butyllithiumlösung aus 10 g Lithium,
97 g n-Butylbromid und 310 ml Diäthyläther, kühlt auf unterhalb -500C ab, versetzt dann die Lösung unter Stickstoff bei -5O0C
mit 70,5 g Dirnethyl-flUethylphosphonat in 450'ml Tetrahydrofuran
und rührt I5 Minuten bei derselben Temperatur.
Die Lösung wird tropfenweise mit 29 g Cyclobutancarbonsäureäthylester
in 70 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei man die Temperatur unterhalb -55°C hält, und 2 Stunden bei derselben
Temperatur und darauf 16 Stunden bei O0C gerührt. Hiernach
stellt man das Reaktionsgemisch auf pH 4 bis 5> engt ein, behandelt den erhaltenen Rückstand mit Diäthyläther, wäscht
mit Wasser, trocknet und engt ein. Das so erhaltene Produkt wird im Vakuum destilliert, wobei man 22,7 g der Titelverbindung
als OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: Siedepunkt 110° bis 115°C/0>09 Torr;
IR (flüssiger Film); v: 2950, 1710, 1460, 1400 und 1350 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 3,86-3,68 (6H, d), 3,7-3,2 (IH, m),
3,25-2,88 (2H, d).
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-3-cyclobutyl-prop-trans-l-eriyl)- "
7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,Oioctan
Man trägt 180 g Chromtrioxyd unter Stickstoff in 292 ml
Pyridin und 3 Liter Methylenchlorid ein, .rührt I5 Minuten bei
Zimmertemperatur und läßt auf 0° bis 50C abkühlen, worauf man
48,3 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cisibicyclo[3,3,0]octan
[gemäß J. Amer. Chem. Soc. 92,, 397 (1970)
hergestellt] in 300 ml Methylenchlorid dazugibt. Das.Reaktions-
509843/0 954
_ cC
gemisch wird 15 Minuten bei O0 bis 50C gerührt, die Lösung
filtriert und das Filtrat bei O0C und vermindertem Druck
eingeengt.
Man suspendiert 4,8 g 65,l-%iges Natriumhydrid in 1,4
Liter Tetrahydrofuran, rührt unter Stickstoff bei Zimmertemperatur, versetzt die Lösung tropfenweise mit Dimethyl-2-oxo-2-cyclobutyläthylphosphonat
(gemäß Bezugsbeispiel7 hergestellt) in 140 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten, bis die Wasserstoffentwicklung
aufhört. Die wie oben hergestellte Aldehydlösung wird . dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Ganze 1 Stunde
bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung säuert man die Lösung mit Essigsäure an, filtriert, engt das
Filtrat ein und säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel,
wobei man 32 g der reinen Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:'
IR (flüssiger Film); v: 2950, 1780, 1740, 1670, I63O und
1420 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 7il-5»9 (2H, m), 5,4-4,7 (2H, m),
4,0-3,2 (IH, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,3·
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,3·
2-0xa-3-oxo-6-syn- (^-hydroxy^-cyclobutyl-prop-trans-l-enyl)-7-anti-ac
etoxy-£is_-bicyclo [ 3,3,0 ] oc tan
Man kühlt 27 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-3-cyclobutyl-prop-trans-1-enyl)-7-anti-ac
etoxy-cis-bicyclo[313»0]-octan
(gemäß Bezugsbeispiel 8 hergestellt) in 350 ml Methanol auf -35° bis -400C und versetzt mit 10,5 g Natriumborhydrid.
- 57 -
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Sf
Nach 15 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und danach eingeengt. Man vermischt den Rückstand
mit Wasser und Aethylacetat, schüttelt mit Aethylacetat aus, wäscht, trocknet und engt ein, wobei man 26 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3450, 2950, 1780, 1750 und I38O cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5»6-5,3 (2H, m), 5»2-4,6 (2H,-m), 4,2-
3,5 (2H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1), Rf = 0,32.
2-0xa-3-oxo-6-syn- (3-hydroxy-3-cyclobutyl-prop-trans-l-enyl) 7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Man vermischt I5 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-3-cyclobutyl-prop-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3»0]
octan (gemäß Bezugsbeispiel 9 hergestellt) mit 6,2 g Kaliumcarbonat und 200 ml Methanol, rührt 15 Minuten bei Zimmertemperatur,
stellt das Reaktionsgemisch mit 1 η Salzsäure auf pH 5 und schüttelt mit Aethylacetat aus. Der Auszug wird mit
wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 10,5 g der Titelverbindung
als OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film); v: 3400, 2950 und 1760 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 5,8-5,3 (2H, m), 5,1-4,7 (IH, m),
4,3-3,5 (4H, m), 3,5-3,1 (IH, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,11.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,11.
2-Qxa-3-oxo-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-3-cyclobutylprop-trans-1-enyl
] -7-anti- ( 2-tetrahydropyranyloxy) -cijs-bicyclo-[3,3,Oioctan
509843/0954 - 58 -
S3
Man löst 10,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-3-cyclobuty.l-prop-trans-l-*-enyl)
-T-anti-hydroxy-cis-bicyclo [3,3,0 ] octan
(gemäß Bezugsbeispiel 10 hergestellt) in200 ml Methylenchlorid
und setzt das Gemisch 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur mit
11 ml Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfansäure um, wobei
man 19 g der Titelverbindung als OeI mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 2930, 1780 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5»9-5»2 (2H, m), 5,2-4,75 (IH, m),-4,75-4,3 (2H, m), 4,3-3,2 (8H, m);
DSC (Entwickler Methanol/Methylenchlorid = 1:19); Rf = 0,36.
IR (flüssiger Film); v: 2930, 1780 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5»9-5»2 (2H, m), 5,2-4,75 (IH, m),-4,75-4,3 (2H, m), 4,3-3,2 (8H, m);
DSC (Entwickler Methanol/Methylenchlorid = 1:19); Rf = 0,36.
2-0xa-3-Hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-3-cyclobutylprop-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-
Man reduziert 17,5 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy
)-3-cyclobutyl-prop-trans_-l-enyl) -7-anti- (2-tetrahydropyranyloxy)-ci£-bicyclo[3,3»0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 11 hergestellt) 15 Minuten lang bei -6O0C mittels 60 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung
in Toluol (25 % Gew./Vol.), wobei man 17,6 g der Titelverbindung als OeI mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2930 cm"*1; ".
NMR (CDCl3-Losung); δ: 5,8-5,1 (3H, m), 5,1-4,3 (3H, m),
4,25-3,0 (7H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,2.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,2.
~59~ 509843/0954
9a-Hydroxy-lla>l5-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclobutyl-g)-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
Man vermischt die Lösung von 132 g 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 220 ml Dimethylsulfoxyd mit 180 ml 0,62 Mol Natriummethylsulfinylcarbanid enthaltendem Dimethylsulfoxyd,
wobei man die Temperatur.bei 25°C hält. Nach Zugabe von etwa der Hälfte wird die Lösung scharlachrot. Hierauf
wird die Lösung von 17., 6 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3-(2-tetrahydropyranyloxy)-3-cyclobutyl-prop-trans-l-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0!octan
(gemäß Bezugsbeispiel 12 hergestellt) in 100 ml Dimethylsulfoxyd dazugegeben und
das Gemisch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 2,5 Liter Kaliumbicarbonat
enthaltendes Eiswasser und entfernt Neutralsubstanz durch
Extraktion mit Aethylacetat/Diäthyläther-Gemisch (1:1). Die wässrige Schicht wird mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung
auf pH 2 angesäuert und mit Diäthyläther/n-Pentan-Gemisch (1:1) ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser trocknet man den
Auszug über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man· I5 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:·
IR (flüssiger Film); v: 3450, 2950 und 1740 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 6,7-5,9 (2H, m), 5»8-5,0 (4H, m),
4,9-4,3 (2H, m), 4,3-3,0 (7H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,14.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,14.
15(S)-Cyclobutyl-u)-pentanor-PGE2a und 15(R)-Cyclobutyl-o)-pentanor-PGF2α
^60 509843/0954
Man löst 2 g 9a-Hydroxy-lla,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-^-cyclobutyl-oj-pentanor-prosta-cis^ » trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 9 hergestellt) in einem Gemisch aus 20 ml Tetrahydrofuran, 18 ml Wasser und 2 ml Salzsäure und rührt
die erhaltene Lösung 1,5 Stunden kräftig bei 40° bis 500C.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht den Auszug
mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei anfallenden
Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Tetrahydrofuran/ Chloroform (1:9) als Eluiermittel, wobei man 226 mg 15(S)-C;yclobutyl-ü)-pentanor-PGFpa
als Kristalle mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt 112° bis 114°C;
Schmelzpunkt 112° bis 114°C;
IR (flüssiger Film);, v: 3400, 2950 und 1700 cm"1;
NMR (CDCl5 + Dimethylsulfoxyd-dg-Lösung); δ: 5,7-4,2 (8H, m),
4,2-3,6 (3H, m);
DSC (Entwickler Tetrahydrofuran/Chloroform/Essigsäure =
2:10:1); Rf = 0,05 [15(S)].
Zusätzlich erhält man 264 mg 15(R)-Cyclobutyl-üi)-pentanor-PGFp
sowie 180 mg eines Gemisches der beiden Titelverbindungen.
[Das 15(R)-Epimere besitzt die gleichen IR- und NMR-Werte;
DSC (Entwickler Tetrahydrofuran/Chloroform/Essigsäure = 2:10:1); Rf = 0,11].
BEISPIEL 11
9-Oxo-lla,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclobutyl-
a)-pentanor-prosta-cis-5, trans-13-diensäure
' ORIGINAL INSPECTED
-61- 509843/0954
(A
Man löst 5 g 9a-Hydroxy-lla,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-lS-cyclobutyl-qj-pentanor-prosta-cis-S,trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 9 hergestellt) in 400 mg Diäthyläther, kühlt auf 5°C ab und versetzt die-Lösung dann mit Chromsäurelösung
(durGh Auflösung von 6,45 g Chromtrioxyd,. 30,7 g Mangansulfat und 7»2 ml Schwefelsäure in 152,5 ml Wasser bereitet)
. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 5°C kräftig
gerührt und darauf zur.Trennung in zwei Schichten mit Diäthyläther
verdünnt. Man schüttelt die wässrige Schicht mit Diäthyläther aus, wäscht die vereinigten Auszüge solange ■ mit Wasser,
bis das Waschwasser nicht mehr gelb gefärbt ist, trocknet über Natriumsulfat, engt dann bei vermindertem Druck ein und
säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethanol (20:1) als Eluiermittel,
wobei man 3»48 g der Titelverbindung als OeI mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3100, 2950, 1750 und 1710 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,9-5»! (4H, m), 5»0-4,5 (2H, m),
4,5-3»15 (8H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol.= 19:1)J Rf = 0,2.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol.= 19:1)J Rf = 0,2.
15(S)-Cyclobutyl-ü)-pentanor-PGE2 und 15(R)-Cyclobutyl-ü)-p
entanor-PGEp
Man löst 3,48 g 9-0xo-lla,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-lS-cyclobutyl^-pentanor-prosta-cls--^ , trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 11 hergestellt) in 5 ml Tetrahydrofuran, 32,5 ml Essigsäure und 17,5 ml Wasser und röhrt 2S5-Stunden bei
400C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser
-62~ "
S09843/0954
251B770
to
gegossen, mit Aethylacetat ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und bei-vermindertem Druck eingeengt. Man säulenchromatographiert
den hierbei anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (1:1) als
Eluiermittel, wobei man k50 mg kristallines 15(S)-Cyclobutyl-ω-pentanor-PGEp
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: Schmelzpunkt 75° bis 77°C;
IR (KBr-Tablette); v: 3450, 2950, 1740 und 1705 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 6,5-5,8 (3H, m), 5,8-5,15 (4H, m),
4,3-3,7 (2H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,I-.
Zusätzlich erhält man 670 mg l5(R)-Cyclobutyl-ü>pentanor-PGE2
[gleiche IR- und NMR-Werte; DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,16]
und 290 mg eines Gemisches der beiden Titelverbindungen.
BEISPIEL 13
15(S)-Cyclobutyl-ü-pentanor-PGA2
15(S)-Cyclobutyl-ü-pentanor-PGA2
Man löst 248 mg 15(S)-Cyclobutyl-ü)-pentanor-PGE2
(gemäß Beispiel 12 hergestellt) in 50 ml eines (1:1)-Gemisches von Tetrahydrofuran und 1 η Salzsäure und verrührt die Lösung
3 Stunden lang bei 600C mit 126 mg Kupfer-II-dhlorid-dihydrat.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem
Druck eingeengt. Man säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat
(1:1) als Eluiermittel, wobei man 142 mg der Titelverbindung als OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
-63- 509843/0954
IR (flüssiger Film); ν: 3400, 2950, 1700 und 1590 cnT1;
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 7,6-7,4 (IH, dd), 6,7-6,3· (2H, m), 6,3-,
6,1 (4H, dd), 5*7-5,2 (4H, m), 4,2-3,9 (IH, m), 3,3-3,1 (lH,m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,28. '
9a-Hydroxy-lla,15-bis--(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclobutyl^-pentanor-prost-trans-13-ensäure
Man suspendiert 1,5 g 5-%ige Palladiumkohle (Gew./ '
Gew.) in 25 ml Methanol, verdrängt die Luft im Apparat durch Wasserstoff, gibt die Lösung von 7,59 g 9a-Hydroxy-lla,l5-Ms-(2-tetrahydropyranyloxy)
-^-cyclobütyl-to-pentanor-prosta-cis^, trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 9 hergestellt) in 30 ml Methanol dazu und läßt die katalytische Reduktion der Verbindung ungefähr
2 Stunden lang bei Zimmertemperatur unter Normaldruck ablaufen. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator 'durch
Filtrieren abgetrennt und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 6,8 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film); ν: 3450, 2950, 1710 cm""1;
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 6,0 (2H, breites s), 5,8-5,1 (2H, m),
5,1-4,5 (2H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf =■ 0,18.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf =■ 0,18.
pentanor-prost-trans-13-ensäure
Man löst 2,14 g 9a-Hydroxy-lla,15-bis-(2-tetrahydro
pyranyloxy)-l5-cyclobutyl-(u-pentanor-prost-trans-13-ensäure
ΛΤΕη -64- 509843/09
NSPECTED
ST
(gemäß Beispiel 14 hergestellt) in I50 ml Diäthyläther, kühlt
die Lösung auf 0° bis 50C ab, versetzt dann mit einem Gemisch
von 3)2 g Chromtrioxyd^ I5 g Mangansulfat, 3»5 ml Schwefelsäure
und 75 ml Wasser und rührt das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden
kräftig bei derselben Temperatur. Zur Trennung in zwei Schichten wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und die
wässrige Schicht mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Man. wäscht die vereinigten Auszüge solange mit Wasser, bis das Waschwasser
nicht mehr gelb gefärbt ist, trocknet über Magnesiumsulfat, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt den
hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethanol (20:1) als
Eluiermittel, wobei man 1,88 g der Titelverbindung als OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3200, 2950, 1750 und 1710 cm"1; NMR (CDC13-Lösung); δ: 9,1-8,6 (IH, breites s), 5,8-5,1 (2H, m),
5,0-4,4 (2H, m), 4,4-3,2 (6H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,16.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,16.
15 (S)-Cyclobutyl-üJ-pentanor-PGE-j^ und I5 (R)-Cyclobutyl-ω-pentanor-PGE-,
Man löst 1,8 g 9-0xo-lla,15-bis-(2-tetrahydropyranyloxyj-^-cyclobutyl-Lo-pentanor-prost-trans-^-ensäure
(gemäß Beispiel 15 hergestellt) im Gemisch von 3 ml Tetrahydrofuran, 19,5 ml Essigsäure und 10,5 ml Wasser und rührt 1 Stunde bei
500C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser
gegossen, mit Aethylacetat ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
509843/0954
CG
Druck eingeengt. Man säulenchromatographiert den hierbei anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat
(1:1) als Eluiermittel, wobei man 234 mg
l5(S)-Cyclobutyl-u)-pentanor-PGE-, mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2950, 1750 und 1710 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung); δ: 6,4-5,1 (5H, m), 4,3-3,8 (2H, m); DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,1.
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2950, 1750 und 1710 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung); δ: 6,4-5,1 (5H, m), 4,3-3,8 (2H, m); DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,1.
Zusätzlich erhält man 278 mg 15(R)-Cyclobutyl-ü>pentanor-PGE-]^
[gleiche IR- und NMR-Werte; DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,16]
und 177 mg eines Gemisches der beiden Titelverbindungen.
BEZUGSBEISPIEL 13 Dimethyl-2-oxo-2-cyclopentyläthylphosphonat
Man bereitet eine n-Butyllithiumlösung aus 17 g' Lithium,
I65 g n-Butylbromid und 880 ml Diäthyläther, kühlt auf unterhalb
-55 C ab, versetzt diese Lösung unter Stickstoff bei -600C mit 120 g Dirnethyl-methylphosphonat in 950 ml Tetrahydrofuran
und rührt I5 Minuten bei derselben Temperatur.
Man versetzt die so erhaltene Lösung tropfenweise mit 77 g Cyclopentancarbonsäureäthylester in 480 ml Tetrahydrofuran,
wobei man die Temperatur unterhalb -55°C hält, und rührt das Gemisch 2 Stunden bei -60° bis -700C und dann 16 Stunden bei
O0C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure
auf pH 4 bis 5 gestellt und bei vermindertem Druck eingeengt. Man behandelt den Rückstand mit 2,5 Liter Diäthyläther, wäscht
mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei ver-
- 66 - 50 984 3/095
ORfGhNAL INSPECTED
minderten! Druck ein. Der so erhaltene Rückstand wird im Vakuum
destilliert, wobei.man 53 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
Siedepunkt 110° bis 116°C/O,1 Torr;
IR (flüssiger Film); v: 2930, 2850, 1710, 1445, 1320,' 1260,
1180, 1060, 1035, 1010, 900 cm"1;
NMR (CCl4-LOsung); δ: 3,75 (6H, d), 3,20 (2H, d), 3,0 = 2,2
(IH, m).
BEZUGSBEISPIEL 14 . '
2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-3-cyclopentyl-prop-trans_-l-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Unter Stickstoff trägt man 117 g Chromtrioxyd in ein Gemisch von 190 ml Pyridin und 2,4 Liter Methylenchlorid ein,
rührt das Gemisch 15 Minuten bei "Zimmertemperatur und läßt es
dann auf -2° bis -3°C abkühlen. Hierauf werden 41 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,θ]octan
[gemäß J. Amer. Chem. Soc. 92, 397, (1970) hergestellt] in
170 ml Methylenchlorid dazugegeben und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei -2° bis -3°C gerührt, worauf die Lösung filtriert
und das Filtrat unterhalb O0C bei vermindertem Druck eingeengt wird.
Man löst 5,0 g 65,l-%iges Natriumhydrid in 960 ml
Tetrahydrofuran, rührt unter Stickstoff bei Zimmertemperatur, versetzt diese Lösung tropfenweise mit 35,8 g Dimethyl-2-oxo-2-cyclopentyläthylphosphonat
(gemäß Bezugsbeispiel 13 hergestellt) in 160 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten, bis die Wasserstoff
entwicklung aufhört. Hierauf wird die wie oben hergestellte Aldehydlösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt und
ORIGINAL INSPECTED
" 67 " 509843/0954
2513770
noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung säuert man die Lösung mit'Essigsäure an, filtriert,
engt das Filtrat ein und säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
(4:1 bis 2:1) als Eluiermittel, wobei man 25 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3020, 2950, 2850, 1780, 1740, 1690, 1670, 1630, 1445, 1420, 1380, 1325, 1240, 1180, 975 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 6,82 (IH, d-d), 6,35 (IH, d), 5,4-4,9
(2H, m), 2,02 (3H, s);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,33.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,33.
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3(S)-hydroxy-3(S)-cyclopentyl-proptrans-1-enyl]-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3
> 3»0]octan
Man kühlt 25 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-3-cyclopentyl-prop-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[
3,3»0 ] octan (gemäß Bezugsbeispiel 14 hergestellt) in 330 ml eines
Methanol/Tetrahydrofuran-Gemisches (1:1) auf -40° bis-45°C
und versetzt darauf mit 9 g Natriumborhydrid. Nach 5 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch bei -300C mit Oxalsäure
neutralisiert, auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Man vermischt den
Rückstand mit Wasser und Aethylacetat, schüttelt mit Aethylacetat aus, wäscht die organischen Auszüge mit
Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den dabei anfallenden
Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Diäthyläther/
- 68 - 5 0 9 8 4 3/0954
ORIGINAL !NSPHCTED
η-Hexan/Aethylacetat (5:3:2) als Eluiermittel, wobei man 6,1 g
der Titelverbindung, 5,2 g der entsprechenden 3(R-)-Verbindung
und 3,0 g eines Gemisches davon erhält. Die Titelverbindung besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte:
IR (flüssiger Film); v: 3450, 2950, 2850, 1775, 1740, 1380,
1255, 1180, 1080, 980 cm'1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,65-5,22 (2H, m), 5,20-4,55 (2H, m),
3,96-3,52 (IH, m), 2,03 (3H, s);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,56.
2-0xa-3-oxo-6-syn-[3(S)-hydroxy-3(S)-cyclopentyl-proptrans-1-enyl
] -7-anti-hydroxy-cis_-bicyclo [3,3,0 ] octan
Man vermischt 6,0 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3(S)-hydroxy-3(S)-cyclopenty1-prop-trans-l-enyl]-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 15 hergestellt) mit 2,4 g Kaliumcarbonat und 75 ml Methanol, rührt 10 Minuten bei
Zimmertemperatur, stellt das Reaktionsgemisch mit 2 η Salzsäure auf pH 3, gibt 400 ml Wasser dazu und schüttelt die Lösung mit
Aethylacetat aus. Hierauf werden die Auszüge mit wässriger Natriumbicaronatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,7 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3450, 2930, 2850, 1770, 1335, 1180,
1160, 1080, 1040, 1010, 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,72-5,27 (2H, m), 5,10-4,62 (IH, m);
DSC(Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,29.
- 69 - 509843/0954
2-Oxa-3-oxo—6-syn- [ 3 (S) - (2-t etrahydropyranylo'xy) -3(S)-cyclopentyl-prop-trans-1-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Man löst 4,7 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3(S)-hydroxy-3(S)-cyclopentyl-prop-trans-l-enyl]-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo-[3,3»0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 16 hergestellt) in 50 ml Methylenchlorid und setzt das Gemisch I5 Minuten lang bei
50C mit 4,6 ml Dihydropyran und 42 mg p-Toluolsulfonsäure um,
■wobei man 7,5 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält: ·
IR (flüssiger Film); v: 2950, 2830, 1770, 1440, 1350, 1200, 1180, 1160, 1140, 1075, 1040, 1010, 975 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5»70-5,15 (2H, m), 5,15-4,82 (IH, m),
4,80-4,32 (2H, m), 4,23-3,10 (6H, m); DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,75·
2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-3
(S) -cyclopentyl-prop-trans-l-enyl ] -7-anti- ( 2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Man reduziert 7,5 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy
)-3(S)-cyclopentyl-prop-trans-l-enyl]-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 17 hergestellt) 5 Minuten lang bei -6O0C mittels 23 ml
Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol (25 % Gew./Vol.),
wobei man 7,5 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2950, 2850, 1440, 1350, 1200, II30,
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2950, 2850, 1440, 1350, 1200, II30,
-70- 5-0 9843/0954
2 5 1 μ 7 7 O
1080, 1040, 1025, 1010, 980 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5»78-5,15 (2H, m), 5»10-4,32 (3Η, m),
4,38-3,10 (6Η, m); ,
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,54.
9 α-Hydroxy-llq,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
Man vermischt die Lösung von 22 g 4-Carboxy-n-butyltri-
phenylphosphoniumbromid in 55 ml Dimethylsulfoxyd
mit 53 ml 105 mMol Nätriummethylsulfinylcarbanid enthaltendem Dimethylsulfoxyd, wobei man die
Temperatur bei 250C hält. Anschließend, wird die
Lösung von 7,5 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-[3(S)-(2-tetrahydropyranyl
oxy )_3_(s)-cyclopentyl-prop-trans-l-enyl]-7-anti-(2-tetrahvdropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 18 hergestellt) in 50 ml Dimethylsulfoxyd dazugegeben
und das Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch in 900 ml Eiswasser
und entfernt Neutralsubstanzen durch Extraktion mit Aethylacetat/
Diäthyläther-Gemisch (1:1). Man säuert die wässrige Schicht mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 2,0 an,
schüttelt mit Diäthyläther/n-Pentan-Gemisch (1:1) aus, wäscht die Auszüge mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethanol (20:1) als Eluiermittel, wobei man 6,0 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); ν: 3400, 3000, 2930, 2850, 2700-2300, 1710, 1445, 1350, 1205, H90, 1140-, 1125, 1080, 1030, 980 cm"1;
ORIGINAL INSPECTED - 71 -
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 6,62-5,85 (2H, m), 5,70-4,91 (4Η, m),
4,91-4,38 (2Η, m), 4,32-3,15 (7Η, m); DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,22.
BEISPIEL 18
l5(S)-Cyclopentyl-ü-pentanor-prostaglandin-F2a
l5(S)-Cyclopentyl-ü-pentanor-prostaglandin-F2a
Man löst 300 mg 9a-Hydroxy-ll<x,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranvloxv)
-15 (S) -cyclopentyl-oj-pentanor-pro s ta-c is-5, trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 17 hergestellt) in einem Gemisch aus 0,25 ml Salzsäure, 2,15 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran
und rührt das Gemisch 40 Minuten kräftig bei 40° bis 42°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser
gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel, wobei man 85 mg der reinen Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt 97° bis 980C;
Schmelzpunkt 97° bis 980C;
IR (KBr-Tablette); v: 3260, 2900, 2850, 1700, 1410, 1340,
1190 cm"1;
MR (CDCl3 + CD3OD-Lösung); δ: 5,7-5,1 (4H, m), 4,72-4,15
(4H, breites s), 4,25-4,00 (IH, m), 4,00-3,60 (2H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,16.
9-0xo-lla,l5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-üj-pentanor-prosta-cis-S,
trans-13-diensäure
5098^3/0954
25in770
Man löst 570.mg 9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2~tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cvclopentvl-ω-^pentanor-prosta-cis-5,
trans-13-diensäure (gemäß Beispiell7 hergestellt) in 7,8 ml Diäthylather,
'kühlt auf 0° bis 5°C ab, versetzt die Lösung hierauf mit Chromsäurelösung (aus 1,33 g Mangansulfat, 284 mg Chromtrioxyd,
0,316 ml Schwefelsäure und 7,0 ml Wasser bereitet) und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde lang kräftig bei 00C. Zwecks
Unterbrechung der Umsetzung wird dem Reaktionsgemisch 0.2 ml Isopropylalkohol
zugesetzt und das Gemisch in zwei Schichten getrennt. Man schüttelt die wässrige Schicht mit Aethylacetat aus, wäscht
die vereinigten Extrakte genügend mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und säulenchromatographiert den anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethanol
(20:1) als Eluiermittel, wobei man 400 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 8,90 (IH, breites s), 5,9-5,1
(4H, m), 5,0-4,5 (2H, m), 4,5-3,2 ( H, m); DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,33.
BEISPIEL 20
15(S)-Cyclopentyl-ü)-pentanor-prostaglandin-Ep
15(S)-Cyclopentyl-ü)-pentanor-prostaglandin-Ep
Man löst 400 mg 9-0xo-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-q)-pentanor-prosta-cis-5,
trans-13-diensäure (gemäß Beispiel 19 hergestellt) in einem Gemisch
von 3,85 ml Essigsäure, 2,08 ml Wasser und 1,4 ml Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei 40°C. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger
ORIGINAL INSPECTED - 73 -
509843/0954
25 1Π.770-
η ■
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesitimsulfat, engt bei verrmindertem
Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Aethylacetat (3:1 bis 1:2) als Eluiermittel, wobei man 140 mg der Titelverbindung als OeI mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2950, 2850, 1740, 1720, 1250, 1160,
1080, 980 cm"1;
NMR (CDCl3-Losung); δ: 6,4-5,75 (3H, m), 5,75-5,5 (2H, m),
5,5-5,2 (2H, m), 4,3-3,6 (2H,-m); .
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,35·
9g-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)
-cyclopentyl-Gj-pentanor-pro st-trans-15-ensäure
Man suspendiert 300 mg 5-%ige Palladiumkohle (Gew./ Gew.) in 20 ml Methanol, verdrängt die Luft im Apparat durch
Wasserstoff, gibt darauf die Lösung von 590 mg 9a-Hydroxy-11a,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-ci.iensäure
(gemäß Beispiel 17 hergestellt) in 7,6 ml Methanol dazu und läßt die katalytische
Reduktion 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur unter Normaldruck ablaufen. Dann wird der Katalysator durch Filtrieren
entfernt und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 5Ο3 mg der Titelverbindung mit folgendem
physikalischen Kennwert erhält:
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,7-5,0 (4H, m), 4,8-4,4 (2H, m),
4,3 -3,2 (7H, m).
oma**· .ΝβΡβΠ« 5 0 9 8 4 3/0954
. BEISPIEL 22 15 (S) -Cyclopentyl-w-pentanor-prostaglandin-E-j^
Man löst 5O3 mg 9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 (S) -cvclo-Dentvl-qj-'pentanor-prosta-trans-13-ensäure
(gemäß Beispiel 21 hergestellt) in 7 ml Diäthyläther, ' '
kühlt die Lösung auf O0C ab, versetzt mit Chromsäurelösung
(aus 1,27 g Mangansuifat, 25Ο mg Chromtrioxyd, 0,278 ml Schwefelsäure
und 6,15 ml Wasser bereitet) und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde kräftig bei O0C. Anschließend wird zur Unterbrechung
der Umsetzung dem Reaktionsgemisch 0.2 ml Isopropylalkohol zugegeben und das Gemisch in zwei Schichten getrennt. Man schüttelt
die wässrige Schicht mit Aethylacetat aus, wäscht die vereinigten Auszüge genügend mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 5OO mg rohe
9-0xo-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentylü)-pentanor-prost-trans-13-ensäure
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,35-
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,35-
Man löst die so erhaltene rohe 9-Oxo-verbindung in
einem Gemisch von 4,8 ml Essigsäure, 3,5 ml Wasser und 1,7 ml Tetrahydrofuran und rührt 2 Stunden bei 45°C. Danach wird
das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die organischen Auszüge mit
Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei anfallenden
Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (3:1 bis 1:2) als Eluiermittel, wobei man 121 mg der
Titelverbindung als weiße Kristalle mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
- 75 - 509843/0954
Schmelzpunkt 78° bis ,790C;
IR (KBr-Tablette); v: 3400, 2900, 2850, 1740, 1720, 1450,
1380, 1250, 980 cm"1; . '
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 5,9-5»4 (2H, m), 5,2-4,4 (3H, breites s),
4,25-3,75 (2H,- m); '
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1);
Rf = 0,30.
2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-l-enyl)-7-antiacetoxy-cis-bicyclo[3,3,0!octan
Unter Stickstoff verrührt man 140 ml absolutes Methylenchlorid und 16,1 ml absolutes Pyridin mit 10 g Chromtrioxyd
30 Minuten lang bei Zimmertemperatur, setzt dann der Lösung 20 g Infusorienerde zu, kühlt auf O0C ab, versetzt hierauf
mit 2,14 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-aisibicyclo[3,3,0]octan
[gemäß J. Amer. Chem. Soc. 92_, 397 (1970)
hergestellt] in 20 ml Methylenchlorid und rührt das Gemisch 15 Minuten bei O0C. Anschließend' wird das Reaktionsgemisch
mit 25 g Natriumbisulf at behandelt, 10 Minuten bei 00C weitergerührt
und über einen Magnesiumsulfatbausch filtriert. Darauf engt- man das Filtrat bei vermindertem Druck· und unterhalb O0C
ein, wobei man 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis_-
bicyclo[3,3,0]octan erhält.
Man suspendiert 369 mg 65-%iges Natriumhydrid in 60 ml
absolutem Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension unter Stickstoff mit 1,82 g Dimethyl-pliosphonacetat [gemäß Acad. Sei.
Paris, Ser. A,B 262B, 515 (1966) hergestellt] unter Rühren bei
Zimmertemperatur und rührt noch 30 Minuten weiter.
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Man gibt die oben erhaltene Formylverbindung in 30 ml
Tetrahydrofuran dazu, wobei man die Temperatur unterhalb 15°C hält, und rührt 2 Stunden bei 15°C. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml,Essigsäure auf pH 5 gestellt, etwas eingeengt,
das anfallende Produkt mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 80 ml Aethylacetat (Gesamtvolumen 160 ml) ausgeschüttelt.
Man wäscht die organische Schicht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/
Benzol (1:4) als Eluiermittel, wobei man 2,0 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 2970, 1775» 1735» 1710, 1650, 1240, 1160, 1037 und 980 cm""1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 6,77. (IH, d), 5,87 (IH, d), 5»00
(2H, m), 3,70 (3H, s), 3,0-1,9 (6H, m), 2,04 (3H, s);
DSC (Entwickler Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,38.
2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-l-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Man verrührt 2,68 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyläth-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 19 hergestellt) in 30 ml absolutem Methanol mit 1,38 g Kaliumcarbonat, rührt I5 Minuten bei Zimmertemperatur,
kühlt danach im Eisbad und neutralisiert mit 20 ml 1 η Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 260 ml
Aethylacetat und 27 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, wobei es sich in zwei Schichten trennt. Man wäscht die
-77- 509843/0954
V? .
organische Schicht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man
1,96 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:'
IR (flüssiger Film); v: 3430, 1786-1690 (breit) und-1650 cm"1;
MR (CDCl3-LUsung); δ 6,82 (IH,. dd), 5,90 (IH, d), 4,95 (IH, m),
3,72 (3H, s), 4,30-3,25 (2H, m) und 2,90-1,70 (6H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,38. ■
BEZUGSBEISPIEL 21 .
2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-äth-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis_-bicyclo[3,3>
0]octan
Man löst 2,31 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyläth-trans-l-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 20 hergestellt) in 30 ml Methylenchlorid und verrührt I5 Minuten lang bei Zimmertemperatur mit 20 mg
p_-Toluolsulfonsäure und 3 ml Dihydropyran. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisert,
mit Aethylacetat verdünnt, mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck eingeengt. Man reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel-unter Verwendung
von Aethylacetat/Benzol (1:3) als Eluiermittel, wobei man 3,0 g der Titelverbindung als weiße Kristalle mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
Schmelzpunkt 850C;
Schmelzpunkt 850C;
IR (KBr-Tablette); v: 2930, 1770, 1710, I65O, 1343, 1240 und
II52 cm"1;
NMR (CDCl,-Lösung); δ: 6,78 (IH, dd), 5,84 (IH, d), 4,97
NMR (CDCl,-Lösung); δ: 6,78 (IH, dd), 5,84 (IH, d), 4,97
-78- 509843/0954
(IH, πι), 4,63 (IH, m), 3,71 (3H, s) und 4,30-3,20 (3H, m);
DSC (Entwickler Aethylacetat/Benzol =.1:2); Rf = 0,34.
2-0xa-3-hydr oxy-6-syn- ( 3-hydr oxy-prop-trans-1-enyl) -7-anti- (2-tetrahydropyranyloxy) -cjs_-bicyclo [ 3 >
3,0 ] octan
Man löst 3,10 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyläth-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 21 hergestellt) in 100 ml Toluol, kühlt auf -650C ab, versetzt darauf die Lösung mit 23 ml
Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol (25 % Gew./Vol.) und rührt 20 Minuten bei -600C. Zur Zerstörung überschüssigen
Diisobutylaluminiumhydrids wird dann Methanol zusammen mit Wasser dazugegeben. Man filtriert den Niederschlag ab, trocknet
das Filtrat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 2,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3390, 2930, 1350 und 1120 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,75-5,15 (3H, m) und 4,75-3,34 (8H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,23.
BEZUGSBEISPIEL 23 ,
2 a- (a-Methoxycarbonyl-hex-cis-Srenyl) -3 β- (3-hydroxyprop-trans-1-enyl)-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
Man suspendiert 2,94 g 65-%iges Natriumhydrid in 40 ml
Dimethylsulfoxyd und rührt 40 Minuten unter Erhitzen auf 650C,
wobei man Natriummethylsulfinylcarbanid erhält. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und tropft es anschließend
zur Lösung von 18,5 g 4-Carboxy-n-butyltriphenylphosphoniumbromid
in 40 ml Dimethylsulfoxyd, wobei die Umsetzungs-
"" 79 ~ 509843/0954
temperatur im Bereich 20ö. bis 25°C gehalten wird.
Hierauf gibt man die Lösung von 2,84 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(5-hydroxy-prop-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
(gemäß Bezugsbeispiel 22 hergestellt) in 40 ml Dimethylsulfoxyd dazu und rührt das Gemisch
1 Stunde lang kräftig bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wird dann in 500 ml Eiswasser eingegossen, und Neutralsubstanzen werden
durch Extrahieren mit Aethylacetat/Diäthyläther-Gemisch (1:1) entfernt. Man säuert die wässrige Schicht mit gesättigter
Oxalsäurelösung auf pH 3 an, schüttelt mit Diäthyläther/ Aethylacetat-Gemisch (1:1) aus, trocknetdLe Auszüge nachWaschen mit
Wasser über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man" rohes 2a-(6-Hydroxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxy-prop-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film); v: 2930, 1720, 1240 und 1120 cm"1;
NMR (CDCl3-Losung).; δ: 5,70-5,25 (4H, m) und 4,62 (IH, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol =19:1); Rf = 0,23·
Man löst die so erhaltene rohe 6-Carboxy-verbindung in 40 ml Methylenchlorid, kühlt auf O0C ab und versetzt mit
Diazomethanlösung in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch
schwach gelb gefärbt ist. Danach wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der anfallende Rückstand
über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (1:1) als Eluiermittel säulenchromatographiert, wobei man
2,87 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3420, 2930, 1740, 1435 und 1020 cnT1,·
IR (flüssiger Film); v: 3420, 2930, 1740, 1435 und 1020 cnT1,·
-80- 509843/0954
NMR (CDCl3-LOsung)"; δ: 5»75-5»20 (4Η, m)', 4,67 (IH, m), 4,20-
3,30 (6Η, m) und 3,67 (3Η, s); ' ■
DSC (Entwickler Aethylacetat/Cyc.lohexan = 2:1).; Rf = 0,31.
BEZUGSBEISPIEL 24■
2 α- (6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3 β-(2-formyl-äth-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
Man trägt 3,8 g aktives Mangandioxyd in die Lösung von
382 mg 2α-(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxy-proptrans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
(gemäß Bezugsbeispiel 23 hergestellt) in 30 ml Methylenchlorid
ein, rührt das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert. Der Niederschlag wird gründlich mit Aceton gewaschen,
das Filtrat mit der* Waschflüssigkeit 'vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den hierbei anfallenden
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silik-agel unter
Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel, wobei man 266 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); ν: 3450, 2930, 1737, 1688, 1632, 1435»
1125, 1022 und 977 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 9,56 (IH, d), 6,82 und 6,79 (IH, beide dd),
6,20 und 6,18 (IH, beide dd), 5,36 (2H, m), 4,58 (IH, m),
3,61 (3H, s) und 4,30-3»20 (4H, m);
DSC (Entwickler Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,27.
1α-Ac etoxy-2a-(6-methoxycarbonyl-hex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyläth-trans-1-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
Man löst 380 mg 2a-(6-Methoxycarbonyl-hex-cis-2-
- 81 -
5Q9843/0954
enyl)-3ß-(2-formyl-äth-trans-l-enyl)-4α-(2-tetrahydropyranyloxy) cyclopentan-loc-ol
(gemäß Bezugsbeispiel 24 hergestellt) in 1,61 ml Pyridin, versetzt mit 1,87 ml Essigsäureanhydrid und rührt
5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird darauf bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 50 ml
Aethylacetat gelöst und mit 5 nil 0,05 η Salzsäure versetzt.
Nach derScheidung in 2 Schichten wäscht man die organische
Schicht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei
anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel,
wobei man 380 mg der Tite'lverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 2930, 1737, 1687, I636, 1244, 1127 und
1030 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); &: 9,56 (IH, d), 6,82 und 6,79 (IH, beide'
dd), 6,26 und 6,23 (IH, beide dd), 5,34 (2H, m), 5,11 (IH, m),
4,56 (IH, m), 4,27-3,25 (3H, m), 3,67 (3H, s), 2,09 (3H, s)
und 3,00-1,26 (I8H, m);
DSC (Entwickler Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,50.
DSC (Entwickler Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,50.
Methyl-9a-acetoxy-llq-(2-tetrahydropyranyloxy)-I5(S)-hydroxy-
^(S^cyclohexyl-ov-pentanor-prosta-cis^, trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 6,27 g Ια-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3
ß-(2-formyl-äth-trans-lenyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 25 hergestellt) in 100 ml Diäthyläther tropfenweise bei O0C mit Cyclohexylmagnesiumbromidlösung (aus 187 mg Magnesium-
82 " 509843/0954
band, 1,19 g Bromcyclohexan und 8 ml Diäthyläther bereitet)
und rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Temperatur weiter. Danach wird gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung
dazugegeben und die Lösung mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die organischen Auszüge mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/ Aethylacetat (von 7:1 bis 5:1) als Eluiermittel, wobei man 1,28 g
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3450, 2920, 2850, 1740, 1450, 1380, 1140,
1030 cm"1; ' ■
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,8-4,9 (5H, m), 4,8-4,5 (IH, breites s),
4,3-3*2 (7H, m), 3,0-0,7 (3OH, m); '
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,40.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,40.
9a,15(S)-Dihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl -ou-pentanor-prosta-cis-!?, trans-13-diensäure
Man versetzt die Lösung von 750 mg .Methyl^a-acetoxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-hydroxy-15(S)-cyclohexyl-ω-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 26 hergestellt) in 12,0 ml Methanol mit 12,0 ml 2 η wässriger
Kalilauge, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 40°C, verdünnt es hierauf mit gekühltem Wasser, säuert mit Oxalsäure
an und schüttelt mit Aethylacetat aus. Die Auszüge werden mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei
_83_ 509843/0954
man 605 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2950, 2850, 1720, 1030, 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5»9-5»2 (7H, m), 4,8-4,4 (IH, m),
4,3-3,3 (5H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,32.
9a,lla,15(S)-Trihydroxy-15(S)-cyclohexyl-ü-pentanor-prosta-cisi-5,trans-13-diensäure
[l5(S)-Cyclohexyl-ü)-pentanor-PGF2a]
Man Döst 160 mg 9a,15(S)-Dihydroxy-lla-(2-tetrahydropy-
ranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-ω-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 23 hergestellt) in 6 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran, Essigsäure und Wasser (10:65:35) 'und· rührt
die Lösung eine Stunde bei 400C. Hiernach wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Aethylacetat verdünnt, mit wässriger Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den hierbei anfallenden
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel,
wobei man 55 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3350, 3000, 2900, 2850, 2700-2300, 1710, 1450, 1410, 1380, 1240, 1200, 1100, IO5O, IOO5, .980,
900 cm"1;
NMR (CDCl, + Aceton-dg-Lösung); δ: 5,65-5,0 (8H, m), 4,25-4,04
(IH, m), 4,04-3,65 (2H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,15;
Optische Drehung: [a]D = +23,6° (C = 0,95 in Aethanol).
Optische Drehung: [a]D = +23,6° (C = 0,95 in Aethanol).
509843/0954 - 84 -
2513770
Methyl-9a-acetoxy-llg,l5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l3(S)-cyclohexyl-cü-pentanor-prosta-cis-S,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 36O mg Methyl-9a-acetoxylla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-hydroxy-15(S)-cyclohexyl-ω-pentanor-prosta-£is_-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 26 hergestellt) in 6 ml Methylenchlorid mit 0,7 mg p_-Toluolsulfonsäure
und 0,321 ml 2,3-Dihydropyran und rührt das Reaktionsgemisch
15 Minuten bei Zimmertemperatur.. Anschließend werden 2
Tropfen Pyridin dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches darauf mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt wird. Man reinigt
den hierbei anfallenden Rückstand'durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (12:1) als Eluiermittel, wobei man 235 mg der Titelverbindung'mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 2950, 2860, 1740, 1260, 1030, 980 cm""1;
NMR (CDCl3-Losung); δ: 5,8-5,2 (4H, m), 5,2-4,9 (IH, m),
4,9-4,5 (2H, m), 4,5-3,2 (9H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,87.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,87.
BEISPIEL 25 ·
9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-ü3-pentanor-prosta-cis-5,
trans-13-diensäure
Man löst 235 mg Methyl-9a-acetoxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-^(Sj-cyclohexyl-qj-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 27 hergestellt) in einem Gemisch von 0.7 ml 4 η wässriger Kalilauge und 3 ml Methanol und
-85- 509843/0954
rührt die Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Oxalsäurelösung angesäuert
und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 215 mg der Tit el verbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.:
IR (flüssiger Film); v: 3450, 3000, 2925, 2850, 2700-2300, 1710,
1445, 1350, 1265, 1205, 1190, 1140, II25, 1080, I030, 1010, 980,
915» 765 cm"1;
MR (CDCl3-Losung); δ: 6,6-5,85 (2H, m), 5»7-4,9 (4H, m), 4,9-4,4
(2H, m), 4,35-3,15 (7H, m);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,20.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:3); Rf = 0,20.
Me thyl-9«-ac etoxy-11 cc- (2-t e tr ahydropyranyloxy) -I5 (S) -hydroxy-15(S)-cyclopentyl-ü)-pentanor-prosta-cis-5,
trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 7,07 g loc-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(2-formyl-äth-trans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 25 hergestellt) in 100 ml Diäthyläther tropfenweise bei O0C
mit Cyclopentylmagnesiumbromidlösung (aus 207 mg Magnesiumband, 1,29 g Bromcyclopentan und 10 ml Diäthyläther bereitet)
und rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Temperatur weiter. Danach wird gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung
dazugegeben und die Lösung mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die organischen Auszüge mit Wasser
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/
-86~ 509843/0954
Aethylacetat (von 7:1 bis 5:1) als Eluiermittel, wobei man 1,3 g
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält: " " ■
IR (flüssiger Film); v: 2950, 2860, J.740 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung); δ: 5*8-4,8 (5H, m), 4,8-4,4 (IH, m), 4,3-3,2
(7H, m);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,30.
9 α;15(S)-Dihydroxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclo-•pentyl-ü)-pentanor-prosta-cis-5,
trans-13-diensäure
Man versetzt die Lösung von 300 mg Methyl-9a-acetoxy-11
α-(2-tetrahydropyranyloxy) -^15 (S) -hydroxy-15 (S) -cyclopentyl-oapentanor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 28 hergestellt) in 6,0 ml Methanol mit 1,13 ml 2 η wässriger
Kalilauge, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 400C,
verdünnt es hierauf mit gekühltem Wasser, säuert mit Oxalsäure an und schüttelt mit Aethylacetat aus. Die Auszüge werden mit
gesättiger wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt,
wobei man 306 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400/ 2950, 2850, 1720, 1030, 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,9-5,2 (7H, m), 4,9-4,4 (IH, m),
4,3-3,2 (5H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,33.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,33.
9α,llα,15(S)-Trihydroxy-15(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
[l5(S)-Cyclopentyl-ü)-pentanor-PGFp ]
- 87 -
509843/0954
Man löst 300 mg 9a,15(S)-Dihydrosy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-I5(S^-cvclo-pentvl-üJ-pentanor-prosta-cis^»trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 26 hergestellt) in einem Gemisch von 4 ml Tetrahydrofuran, 0,29 ml 12 η Salzsäure und 2,15 ml
Wasser und rührt die Lösung eine Stunde bei 400C. Hierauf wird
das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat verdünnt, mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (von 3:1 bis 3:2) als Eluiermittel, wobei man 85 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (KBr-Tablette);' v: 3260, 2900, 2850, 1700, 1410, 1340,
1190 cm"1;
NMR (CDCl3 + CD3OD-LOsung); δ: 5,7-5»! (4H, m), 4,72-4,15
(4H, breites s), 4,25-4,00 (IH, m), 4,00-3,60 (2H, m); DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,l6.
Methyl-9a-acetoxy-lla>15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-tü-pentanor-prosta-cis^,
trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 994 mg Methyl-9a-acetoxylla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-hydroxy-15(S)-cyclopentylo)-pentanor-prosta-cis-5,
trans-13-dienoat (gemäß Bezugsbeispiel 28 hergestellt) in 10 ml Methylenchlorid mit 1,60 mg p_-Toluolsulfonsäure
und 0,467 ml 2,3-Dihydropyran und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend werden
2 Tropfen Pyridin dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches darauf
OO
"öö" 509843/0954
nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung gewaschen , über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck ein-
- geengt wird, wobei man 1,16 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); ν: 2950, 2860, 1740, 1260, 1030, 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,8-5,22 (4H, m), 5,22-4,9 (IH, m), 4,9-4,5
(2H, m), 4,5-3,2 (9H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,88.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,88.
9 oc-Hydr oxy-11 α,15(S)-bi s-( 2-.t et rahydropyr anyloxy) -15 (S) -cyclopentyl-ot)-pentanor-prosta-cis-5,
trans-13-diensäure
Man löst 1,16 g Methyl-9a-acetoxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-oj-pentanor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 29 hergestellt) in einem Gemisch von 0,68 g Kaliumhydroxyd, 3,77 ml Wasser, 7,2 ml
Aethanol und 1,9 ml Tetrahydrofuran und rührt die Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur.. Das Reaktionsgemisch wird danach
mit wässriger Oxalsäurelösung angesäuert und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rück- ,
stand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Diäthyläther'(1:1) als Eluiermittel,
wobei man 0,91 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400, 3000, 2930, 2850, 2700-2300, 1710, 1445, 1350, 1205, 1190, 1140, 1125, 1080, 1030, 980 cm""1;
- 89 - 509843/0954
NMR (CDCl3-LOsung); δ: .6,62-5,85 (2H, m), 5,70-4,91 (4H, m),
4,91-4,38 (2H, m), 4,32-3,15 (7H, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,24.
■ . ' ' BEZUGSBEISPIEL 50
Methyl-gq-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15 {% )-hydroxy-
^-cyclohexyl^-pentanor-prosta-cisl·-^, trans-15-dienoat
Man versetzt die Lösung von 6,27 g la-Acetoxy-2oc-(6-methoxycar"bonylhex~cis-2-enyl)-5ß-(2-formyl-äth.-trans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
(gemäß Bezugsbeispiel 25 hergestellt) in 100 ml Diäthyläther· tropfenweise bei 0 C
mit Cyclohexylmagnesiumbromidlösung (aus 187 mg Magnesiumband, 1,19 g Bromcyclöhexan und 8 ml Diäthyläther bereitet) und rührt
das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Temperatur weiter.. Danach wird gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung
dazugegeben und die Lösung mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die organischen Auszüge mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 8,0 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3450, 2920, 2850, 1740, 1450, 1380,
1140, 1030 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,8-4,9 (5H, m), 4,8-4,5 (IH, breites s),
4,3-3,2 (7H, m), 3,0-0,7 (3OH, m); -·
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat =, 2:1); Rf = 0,4 und 0,5.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat =, 2:1); Rf = 0,4 und 0,5.
Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-0X0-15-cyclohexyl-av-pentanor-prosta-cis^-trans-^-dienoat
Man kühlt die Lösung von 8,0 g'Methyl^a-acetoxy-lla-
-90- · 509843/0954
(2-^tetrahydropyranyloxy) -I5 (j) -hydroxy-15-cyclohexyl-ü)-pentanor-prosta-ci^i-5,trans-13Tdienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 30 hergestellt) in 175 ml Methylenchlorid auf O0C ab und versetzt
mit Chromsäurelösung (durch Auflösung von 8 g Chromtrioxyd, 38,6 g Mangansulfat und 8,92 ml Schwefelsäure in Wasser
und Auffüllen auf ein Gesamtvolumen von 200 ml bereitet), wobei die Lösung eine Stunde bei O0C kräftig gerührt wird. Man
schüttelt das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther aus, wäscht die Auszüge mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethylacetat (12:1) als Eluiermittel, wobei man 3,91 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
IR (flüssiger Film); v: 292Ö, 2850, 1740, 1695» I665, 1630,
1450, 1380, I25O, 1140 cm"1;"
NMR (CDCly-Lösung); δ: 6,85 (IH, dd), 6,32 (IH, d), 5»7-5,O
(3H, m), 4,75-4,5 (IH, breites s), 4,3-3,2 (6H, m);
DSC(Entwickler Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,15.
Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(1)-hydroxy-
^-cyclohexyl-oj-tetranor-prosta-cis^ > trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von .3,91 g Methyl-9a-äcetoxylla-(2-tetrahydropyranyloxy)
-^-oxo-cyclohexyl-co-pentanorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 31 hergestellt) in 100 ml Diäthyläther tropfenweise bei O0C mit 9,2 ml
1,1 η Methylmagnesiumbromidlösung in Diäthyläther und rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde. Danach wird gesättigte wässrige
509843/0 9.5 4 · - 91 -
SR.
'Ammoniumchloridlösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches hierauf mit Aethylacetat ausgeschüttelt wird. Man wäscht die
organischen Auszüge mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein und reinigt
den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (6:1)
als Eluiermi-ttel, wobei man 2,05 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3470, 2920, 2840, 1740, 1450, 1380, 1250, 1140, 1030, 980 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,8-5,0 (5H, m), 4,85-4,5 (IH, m),
4,3-3,3 (6H, m), 1,26.(3H, s).
9.0C, 15 (f )-Dihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclohexyl-(ju-tetranor-prosta-cis-5,
trans-13-diensäure
Man versetzt die Lösung von 379 mg Methyl-9a-a.cetoxyllct-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 (5) -hydroxy-l5-cyclohexyl-ü)-tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 32 hergestellt) in 6,0 ml Methanol mit 6,0 ml 2 η wässriger
Kalilauge, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 40°C, verdünnt es hierauf mit gekühltem Wasser, säuert mit Oxalsäure
an und schüttelt mit Aethylacetat aus. Die Auszüge werden mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 317 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen
Kennwert erhält:
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,14.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,14.
_ 92 _ 509843/09BA
9α» Ilex? 15 (ξ) -Trihydroxy-^-cyclohexyl-üJ-tetranor-prostacis-5,trans-13-diensäure
[^(^-Cyclohexyl-ou-tetranor-PGF^ ]
Man löst 317 mg 9α, 15 ('§)-Dihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy
) -l5-cyclohexyl-ω-tetranor-prosta-cist-5 >
trans-13-diensäure (gemäß Beispiel 29 hergestellt), in 11 ml eines Gemisches
von Tetrahydrofuran, Essigsäure und Wasser (10:65:35) und rührt die Lösung eine Stunde bei 40 C. Hierauf wird das
Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat verdünnt, mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
schließlich bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (1:1) als Eluiermittel, wobei man 110 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält: · - ■ .
IR (flüssiger Film); v: 3400, 2920, 2850, 2650-2200, 17IO, 1450,
1380, I25O, IO5O, 980 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,8-5,2 (4H, m), 4,85-3,90 (4H,
breites s), 4,15 (IH, m), 3,92 (IH, m), 2,5-1,95 (8H, m),
1,95-1,5 (9H, m), 1,22 (3H, s);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,28.
9-Oxo-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-hydroxy-15-cyclohexyl-ü4etranor-prosta-cis-5,trans-13-diensäure
Man trägt 1,39 ml Pyridin und 864 mg Chromtrioxyd
in 20 ml Methylenchlorid ein und rührt das Reaktionsgemisch unter Stickstoff I5 Minuten bei Zimmertemperatur, wonach man
-93- 509843/0954
1,8 g Infusorienerde dazugibt. Das Reaktionsgemisch wird auf
O0C abgekühlt und hierauf bei dieser Temperatur mit der Lösung
von 499 mg 9a,15($)-dihydroxy-lla~(2-tetrahydropyranyloxy)-15-■cyclohexyl-q)-tetranor--prosta-cis-5,trans-15-diensäure
(gemäß Beispiel 29 hergestellt) in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 5 Minuten Rühren gibt man 4,8 g Natriumbisulf at dazu und
rührt noch 10.Minuten weiter. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Magnesiumsulfatbausch filtriert und das Filtrat bei vermindertem
Druck eingeengt. Man reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Benzol/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei man 257 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
NMR (CDCU-Lösung); δ: 5,8-5,2 (4H, m), 4,9-4,5 (2H, m),
3,9-3,3 (5H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,49.
9-Oxo-lla,15 (^ )-dihydroxy-15-cyclohexyl-q)-tetranor-prostacis-5,
trans-15-diensäure [15(^ )-Cyclohexyl-ü)-tetranor-PGEp]
Man löst 203 mg 9-0xo-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15
(S )-hydroxy-15-cyclohexyl-ü-tetranor-prosta-icis-5, trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 31 hergestellt) in 7,2 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran, Essigsäure und Wasser (10:65:35)
und rührt die Lösung eine Stunde bei 400C. Darauf wird das
Reaktionsgemisch mit 40 ml Aethylacetat verdünnt, mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
schließlich bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch SBSilenchromatographie über
•509843/0954
_ QJ, _
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei man 79 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film); v: 3400, 2920, 2840, 2650-2200, 1740,
1710, 1450, 1250, 1160, 1080, 980, 890, 760 cm"1; NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,7-5,5 (2H, m), 5,5-5,25 (2H, m),
5,2-4,70 (3H, breites s), 4,25-4,0 (IH, m), 2,95-2,55
(IH, dd), 1,25 (3H, s);
DSC (Entwickler Chloroforrn/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1);
Rf = 0,32.
Methyl-9a-acetoxy-lla,15( %) -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclohexyl-ω-tetranor-prosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 706 mg Methyl-9a-acetoxylla-(2-tetrahydropyranyloxy)-I5(S)-hydroxy-l5-cyclohexyl-ü-tetranor-prosta-cis-5,trans-15-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 32 hergestellt) in 10 ml Methylenchlorid mit 1,29 .mg p_-Toluolsulfonsäure
und 0,616 ml 2,3-Dihydropyran und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 2
Tropfen Pyridin dem Reaktionsgemisch zugesetzt, welches darauf nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt wird. Man
reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie übe.r Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
(12:1) als Eluiermittel, wobei man 450 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,56-4,95 (4H, m), 4,80-4,45 (2H, m),
OWQINAL iHSPBffl) . 95 . 509843/09B4 ■
4,12-3*20 (6H, m), 3,66 (3H, s);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,67.
Methyl-9 a-ac etoxy-11α,15(t)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-
^-cyclohexyl-gj-tetranor-prost-trans-^-enoat
Man suspendiert 94 mg 5%-ige Palladiumkohle (Gew./Gew.)
in 30 ml Methanol, verdrängt' die Luft im Apparat durch Wasserstoff, gibt die Lösung von 450 mg Methyl-9a-acetoxy-lla,15(^)-bis-(2-t
etrahydropyranyloxy )-15-cyclohexyl-cü-tetranor-pro s ta-ci s-5,trans-13-dienoat
(gemäß Bezugsbeispiel 33 hergestellt) in 10 ml Methanol dazu und läßt die katalytische Reduktion der
Verbindung 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur unter Normaldruck ablaufen. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 450 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen
Kennwert erhält: ■ •NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,70-5,25 (2H, m), 5,25-5,00 (IH, m),
4,8-4,5 (2H, m), 4,3-3,2 (8H, m).
9a-Hydroxy-lla,15(^)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclohexyl-t^-tetranor-prost-trans-^-ensäure
Man löst 450 mg Methyl-9a-acetoxy-11α,15(§)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy
^^-cyclohexyl^-tetranor-prost-trjms-^-enoat
(gemäß Bezugsbeispiel 34 hergestellt) im Gemisch von 1,3 ml4n wössrigerKalilauge
und 5 ml Methanol und rührt die Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
mit wässriger Oxalsäurelösung angesäuert und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt
509843/0954
- 96 -
schließlich bei vermindertem Druck ein, wobei man 415 mg der
Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,15.
9-0xo-lla>15(l)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclohexyl-ü)-tetranor-prost-trans-15-ensäure
Man trägt 1,11 ml Pyr'idin und 692 mg Chromtrioxyd in
16 ml Methylenchlorid ein und rührt das Gemisch unter Stickstoff 15 Minuten bei Zimmertemperatur, worauf man 1,4 g Infusorienerde
dazugibt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 C abgekühlt und anschließend bei dieser Temperatur mit der Lösung von 410 mg
9 a-Hydroxy-lla, 15 (%) -bis- (2-tetrahydropyranylo.xy) -15-cyclohexyl-ω-tetranor-prost-trans—13-ensäure
(gemäß Beispiel 33 hergestellt) in 8 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 5 Minuten Rühren gibt
man 3,9 g Natriumbisulfat dazu'und rührt noch 10 Minuten weiter.
Das Reaktionsgemisch wird durch einaiMagnesiumsulfatbausch
filtriert "und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt.
Man reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/ '
Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei man 284 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 5,75-5,30 (2H, m), 4,8-4,5 (2H, m),
4,2-3,2 (6H, m);
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 1:1); Rf = 0,48.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 1:1); Rf = 0,48.
9-0xo-lla,15(1)-dinydroxy-l5-cyclohexyl-(jt)-tetranor-prosttrans-13-ensäure
[15 (%) -Cyclohexyl-co-tetranor-PGE-^]
Man löst 284 mg 9-0xo-lla,15(t)-bis-(2-tetrahydro-
~97- 509843/0954
pyranyloxyO-lfj-cyclohexyl-cj-tetranor-prost-trans-^--
ensäure (gemäß Beispiel 34 hergestellt) in 10 ml eines Gemisches
von Tetrahydrofuran, Essigsäure und Wasser (10:65:35)» rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden'bei 40° bis 45°C, verdünnt mit
60 ml Aethylacetat, wäscht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt schließlich bei vermindertem
Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat
(2:1) als Eluiermittel, wobei man 110 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3400, 292Q, 2850, 2750-2400, 1740, 1720, 1450, 1250, 980 cm"1;
NMR (CDCl3-Losung); δ: 5,85-5,50 (2H, m), 4,75-4,50 (3H,
breites s), 4,20-3,95 (IH, m), 2,90-2,55 (IH, dd), 1,28 (3H, s);
DSC(Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1);
Rf = 0,34.
BEISPIEL 36
,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-
15 (S) -cyclohexyl-ov-pentanor-prost-trans-^-enoat
Man versetzt die Lösung von 3,4 g 9a-Hydroxy-lla,15(S)
bis- (2-tetrahydropyranyloxy )-15 (S) -cyclohexyl-üo-pentanor-prosttrans-13-ensäure
(gemäß Beispiel 6 hergestellt) in 20 ml Diäthyläther bei 0 C tropfenweise mit frisch bereiteter Diazomethanlösung
in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch hellgelb gefärbt bleibt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem
Druck eingeengt, wobei man 2,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
-98- 5098 4 3/0 954
NMR (CDCl3-LOSU]Ig);'δ: 5,70-5,20 (2H, m), 4,85-4,50 (2H, m),
4,25-3,10 (1OH, m);
DSC (Entwickler .Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,43.
Methyl-9a-hydroxy-llq,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-ω-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-dienoat
Man löst 1,403 ml Diisopropylamin in 30 ml trockenem
Tetrahydrofuran, kühlt auf -700C ab, tropft 6,23 ml 1,6m n-butyllithiumlösung
in η-Hexan dazu und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei -700C. Die so erhaltene Lösung wird bei -700C '
tropfenweise mit der Lösung von 2,4 g Methyl-9a-hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 ( S) -cyclohexyl-to-pentanorprost-trans-15-enoat
(gemäß Beispiel 36 hergestellt) in I5 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und 20 Minuten bei derselben
Temperatur gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch bei -700C tropfenweise mit der Lösung von 3,264 g Diphenyldiselenid
in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, rührt eine Stunde bei
derselben Temperatur und steigert danach die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch
wird dann in ein geringes Volumen gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung
gegossen und mit Aethylac'etat .ausgeschüttelt. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/ Aethylacetat (10:1) als Eluiermittel, wobei man 2,145 g Methyl-9a-hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-2-phenylselenenyl-ü)-pentanor-prost-trans-13-enoat
mit fol-ORlGINAL INSPECTED
-99- 509843/0
JOO
genden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDC13-Lösung); δ: 7,80-7,10 (5H, m), 5,65-5,10 (2H, m),
4,60-4,40 (2H, m), 4,30-3,10 (11H, m); DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,44.
Man löst die so erhaltene Phenylselenenylverbindung in 47 ml eines Aethylacetat/Tetrahydrofuran-Gemisches (1:3)
Lind gibt 1,55 ml Was s er stoffperoxyd zu dieser Lösung, die anschließend
30 Minuten bei 30° bis 320C gerührt und dann mit 100 ml Aethylacetat verdünnt wird. Man wäscht das Gemisch mit
Wasser und .wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,685 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
IR (flüssiger Film); ν: 3450, 2930, 2850, 1730, 1660, 980 cm'1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 7,30-6,50 (IH, t-d), 6,10-5,20 (3Η, m),
4,90-4,50 (2Η, m), 4,40-3,10 (10Η, m); DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,32.
9a-Hydroxy-lla,l5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclohexyl-ü^-pentanor-prosta-trans^^rans-^-diensäure
Man versetzt die Lösung von 1.685 g Methyl-9oc-
hydroxy-11 a,15(S)-bis-( 2-t etrahydropyrany loxy) -15 (S) -cyclohexylü)-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel hergestellt) in einem Gemisch von 11 ml Aethanol und 2,7 ml Tetrahydrofuran mit der Lösung von 492 mg KaliumhyJroxyd in
5,4 ml Wasser und rührt 2 Stunden bei 400C. Das Reaktionsgemisch
wird bei vermindertem Druck eingeengt und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger
- 100 -
' 509843/0954
AtA
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,52 g der Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,19»
9-0xo-lla,15(S)~bis-(2-tetrahydropyranvloxy)-l5(S)-cyclohexyl-ü)-pentanor-prosta-trans-2,trans-13--diensäure
Man löst 1,52 g 9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 (S) -cyclohexyl-co-pentanor-prosta-trans^, trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 38 hergestellt) in 20 ml Diäthyläther, kühlt auf 0° bis -5°C ab, versetzt darauf die Lösung
mit Chromsäurelösung (aus 3*34-5 g Mangansulfat, 715 mg Chromtrioxyd,
0,794 ml Schwefelsäure und 17»6 ml Wasser bereitet)
und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang kräftig bei O0C,
worauf es sich in 2 Schichten trennt. Die wässrige Schicht wird mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die vereinigte organische
Schicht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
eingeengt, wobei man 1,25 g der Titelverbindung mit folgendem
physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,31.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,31.
9-Oxo-lloc, 15 (S) -dihydroxy-15 ( S)-cy clohexyl-ω-ρ entanorprosta-trans-2,
trans-13-diensäure [15(S)-Cyclohexyl-üJ-pentanortrans-A
-prostaglandin—E-,]
Man löst 1,25 g 9-Qxo-llct,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15 (S) -cyclohexyl-oj-pentanor-prosta-trans^, trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 39 hergestellt) in einem Gemisch von 11,3 ml Essigsäure, 6,1 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran und
50984 3/0954
- 101 -
rührt 3 Stunden bei 45°C. Anschließend wird das R.3aktionsgemisch
in Eiswasser eingegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert den hierbei
anfallenden Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat
(1:1) als Eluiermittel, wobei man 652 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3350, 2900, 2850, 1740, 1690, 1650, 1440, 970 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung); δ: 7,20-6,70 (IH, d-t), 5,90-5,00 (6H, m),
4,30-3,60 (2H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1); Rf = 0,32.
Methyl-9 a-hydroxy-11a,I5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-ü3-pentanor-prost-trans-13-enoat
Man versetzt die Lösung von 1,4 g 9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-t
etrahydropyranyloxy ) -I5 (S) -cyclopentyl-cj-pentanor-pro sttrans-13-ensäure
(gemäß Beispiel 21 hergestellt) in 10 ml Diäthyläther^ tropfenweise bei O0C mit frisch bereiteter Diazomethanlösung
in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch hellgelb gefärbt bleibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem
Druck eingeengt, wobei man 1,04 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDC13-Lösung); δ: 5,70-5,20 (2H, m), 4,85-4,52 (2H,.m),
4,24-3,20 (1OH, m);
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,45.
DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,45.
- 102 -
5098*3/0954
AOZ
Methyl-gg-hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-dienoat
Man löst 0,65 ml Diisobutylamin in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran, kühlt auf -7O0C ab, tropft 3,7 ml 1,25 n'
n-Butyllithiumlösung in η-Hexan dazu und rührt das Reaktionsge-
misch 20 Minuten bei -70 C. Die so erhaltene Lösung wird bei -700C tropfenweise mit der Lösung von 1,04 g Methyl-goc-hydroxy-11a,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-I5(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prost-trans-13-enoat
(gemäß Beispiel 41 hergestellt) in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und 20 Minuten bei ■
derselben Temperatur gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch bei -70°C tropfenweise mit der Lösung von 1,52 g Diphenyldiselenid
in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran, rührt dann eine Stunde bei derselben Temperatur und steigert danach die
Temperatur auf Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein geringes Volumen gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung
gegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (7:1) als Eluiermittel, wobei man 989 mg Methyl-9oc-hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-I5(S)-cyclopentyl-2-phenylselenenyl-ü)-pentanor-prost-trans-13-enoat
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,47.
DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,47.
- 103 -
' 509843/0954 .
40*
Man löst die so erhaltene Phenylselenenylverbindung in 30 ml eines Aethylacetat/Tetrahydrofuran-Gemisches (1:3) und
gibt 1,1 ml Wasserstoffperoxyd zu der Lösung, die anschließend
30 Minuten bei 30° bis 320C gerührt und dann mit 100 ml Aethylacetat
verdünnt wird. Man wäscht das Gemisch mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und
engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 707 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CCl4-LOsung); δ: 7,10-6,50 (IH, td), 6,0-5,10 (3H, m),
4,80-4,30 (2H, m), 4,30-3,00 (lOH, m); DSC (Entwickler Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,34.
9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-ω-ρentanor-prosta-trans-2,trans-13-diensäure
Man versetzt die Lösung von 707 mg Methyl-9a-hydroxy-11a,
15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-I5(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prosta-trans-2,trans-13-dienoat
(gemäß Beispiel 42 hergestellt) in einem Gemisch von 5 ml Aethanol und 1,2 ml
Tetrahydrofuran mit der Lösung von 222 mg Kaliumhydroxyd in 2,4 ml Wasser und rührt eine Stunde bei 40° bis 5O0C. Das
Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 622 mg der Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 20:1);
Rf = 0,16.
- 104" -
■ 509843/09 54
• . BEISPIEL 44
9-0xo-lla,l5(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prosta-trans-2> trans-13-diensäure
Man löst 622 mg 9a-Hydroxy-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15(S)-cyclopentyl-ω-pentanor-prosta-trans-2,trans~
13-diensäure (gemäß Beispiel 43 hergestellt) in IO ml Diäthyläther,
kühlt auf O0 bis -50C ab, versetzt darauf die Lösung
mit Chromsäurelösung (aus 1,62 g Mangansulfat, 340 mg Chromtrioxyd, 0,38 ml Schwefelsäure und 8,0 ml Wasser bereitet) und
rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang kräftig bei 00C, worauf
es sich in zwei Schichten trennt. Die wässrige Schicht wird mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die vereinigte organische
Schicht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich bei vermindertem
Druck eingeengt, wobei man 549 mg der Titelverbindung mit
folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Entwickler Methylenchlorid/Methanol = 19:1)J Rf = 0,40.
9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-15(S)-cyclopentyl^--pentanorprosta-trans-2,trans-13-diensäure
[I5(S)-Cyclopentyl-ω-p
entano r-trans-A -PGE1]
Man löst 549 mg 9-0xo-lla,15(S)-bis-(2-tetrahydropyranyl
oxy) -I5 ( S) -cyclopentyl-oj-pentanor-prosta-trans-Z, trans-13-diensäure
(gemäß Beispiel 44 hergestellt) in einem Gemisch von 6,4 ml Essigsäure, 2,75 ml Wasser und 7 ml Tetrahydrofuran
und rührt 6,5 Stunden bei 45° bis-500C. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Aethylacetat ausgeschüttelt. Man wäscht die Auszüge mit Wasser und wässriger
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Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den hierbei anfallenden Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Aethylacetat (2:1) als Eluiermittel, wobei man
103 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
■erhält:
IR (flüssiger Film); v: 3350, 2930, 1740, 1690, 1645, 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung);- δ: 7,25-6,80 (IH, q), 6,00-5,30 (3H, m),
5,05-4,30 (3H, m), 4,20-3,70 (2H, m);
DSC (Entwickler Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1); Rf = 0,25·
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Prostaglandinanalog
der allgemeinen Formel VII oder ein Cyclodextrin-
clathrat davon oder, wenn R für ein Wasserstoffatom steht,
ein physiologisch unbedenkliches Salz davon, oder ein Alkoholderivat eines Prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel VII
oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandinalkohols
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden solche
neuen Verbindungen üblicherweise peroral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird einer, oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten
Streckmittel, wie Kaliumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Milchzucker, vermischt. Die Zusammensetzungen können
ebenfalls in üblicher Weise weitere Stoffe außer den inerten
Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale
Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixire, welche die auf diesem
Gebiet üblicherweise verwendeten. inertenVerdünnungsmittel, wie
Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsbzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen auch Zusatzstoffe,
wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacksund Aromastoffe und Konservierungsmittel, enthalten.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung
- 107 - ■
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40?
umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne
Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
wsden und einen oder mehreren der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
waxlenund einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nichtwässriger Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol,
Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen
können außerdem . Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten.
Man kann sie beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von
SterUisiennitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung
sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form jteriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor der Verwendung
in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen. ·
Der Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil' ergibt. Selbstver-
- 108 -
098A3/0354
ständlich können -mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr
gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,0001 Gew.-% Wirkstoff
enthalten, wenn sie für die Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die
Zubreitungen üblicherweise mindest ens 0,001 Gew.-% Wirkstoff
enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, der Art der Verabreichung und der Dauer der
Behandlung ab.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen können peroral als Bronchodilatatoren nach beliebigen an sich bekannten
Methoden für die Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln, die nicht selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen gasförmig
sind, verabreicht werden. So kann man eine Lösung des aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren
Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, mit Hilfe einer mechanischen Vernebelungsvorrichtung, beispielsweise einem
I
Wright Nebulizer , vernebeln, wobei man ein Aerosol aus zur Inhalation geeigneten» feinverteilten flüssigen* Teilchen
erhält. Vorteilhafterweise wird die zu vernebelnde Lösung verdünnt, wobei wässrige Lösungen die von 0,001 bis 5 mg, ganz
besonders 10 bis 500 μg, aktiven Bestandteil, pro ml Lösung
enthalten, besonders geeignet sind. Die Lösung kann Stabilisatoren wie Natriumbisulfit und Puffersubstanzen, beispielsweise
Natriumchlorid, Natriumeitrat und Zitronensäure enthalten, um ihr einen isotonischen Charakter zu verleihen.
Die aktiven Bestandteile können ebenfalls peroral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus
selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erzeugt
-109- 509843/0954.
m ■
werden. Zweckmäßige Zusammensetzungen kann man erhalten, indem man die aktiven Bestandteile in feinverteilte'r Form, Vorzugsweise
auf eine durchschnittliche Teilchengröße, unter 5 Mikron
zerkleinert, in pharmazeutisch . annehmbaren Lösungsmitteln, beispielsweise Aethanol, die als Hilfslösungsmitter die Auflösung,
der aktiven Bestandteile in den unten beschriebenen flüchtigen flüssigen Treibmitteln fördern, oder in pharmazeutisch
annehmbaren Suspensions- oder Dispersionsmitteln, beispielsweise aliphatischen Alkoholen wie Oleylalkohol, löst oder suspendiert
und die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren flüchtigen, flüssigen Treibmitteln
in bekannte Druckpackungen einführt, die aus einem beliebigen geeigneten Material, z.B. Metall, Kunststoffen oder Glas, das die
durch das flüchtige Treibmittel in der Packung erzeugten Drucke aushalten kann, hergestellt werden können. Man kann ebenfalls
unter Druck stehende pharmazeutisch annehmbare Gase wie Stickstoff als Treibmittel verwenden. Die Druckpackung ist vorzugsweise
mit einem Meßventil ausgerüstet, welches eine kontrollierte Menge der selbsttreibenden Aerosolzusammensetzung als Einzeldosis
abgibt. .
Geeignete flüchtige flüssige Treibmittel . sind dem Fachmann bekannt und umfassen fluorchlorierte Alkane mit eins
bis vier, vorzugsweise eins oder zwei, Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Dichlordifluomethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan,
Dichlormonofluormethan und Monochlortrifluormethan. Der Dampfdruck des flüchtigen flüssigen Treibmittels
liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 1,76 und 4.54 atü
(25 und 65 psig) und ganz -besonders zwischen ungefähr 2,1 und
" 110 " 509843/0954.
Mi
3,87 atü (30 und 55 psig) bei 210C. Wie es dem Fachmann geläufig
ist, kann man flüchtige flüssige Treibmittel mit unterschiedlichem Dampfdruck in verschiedenen Verhältnissen mischen, um
ein Treibmittel zu erhalten, dessen Dampfdruck für die Erzeugung eines zufriedenstellenden Aerosols angemessen und für den
gewählten Behälter geeignet ist. Beispielsweise kann man Dichlordifluormethan (Dampfdruck 5,9 atü = 85 psig bei 210C)
mit Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck 1,97 atü = 28 psig bei 21°C) in verschiedenen Verhältnissen mischen, um Treibmittel
mit Dampfdrucken, die zwischen denen der beiden Bestandteile liegen, zu erhalten, z. B. ein Gemisch von Dichlordifluormethan
und Dichlortetrafluoräthan im Gewichtsverhältnis 38:62 hat einen Dampfdruck von 3,73 atü (53 psig) bei 210C.
Man kann die selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen herstellen, indem man die erforderliche Menge
an aktivem Bestandteil im Hilfslösungsmittel auflöst oder die
erforderliche Menge an aktivem Bestandteil mj.t einer abgemessenen
Menge Suspensions- oder Dispersionsmittel vermischt. Eine abgemessene Menge dieser Zusammensetzung wird dann in einen
offenen Behälter gegeben, der als Druckpackung verwendet werden soll. Der Behälter samt Inhalt wird dann unter den
Siedepunkt des zu verwendenden flüchtigen Treibmittels abgekühlt. Die erforderliche Menge flüchtiges Treibmittel, das unter seinen
Siedepunkt gekühlt ist, wird dann zugegeben und der Inhalt des Behälters gemischt. Der Behälter wird dann mit der erforderlichen
Ventildichtung verschlossen, ohne daß man die Temperatur über den Siedepunkt des Treibmittels ansteigen läßt. Danach läßt
man die Temperatur des verschlossenen Behälters auf Zimmer-
ORiGINALINSPECTED -111 —
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temperatur ansteigen, wobei man schüttelt, um vollständige Gleichmäßigkeit des Inhalts zu gewährleisten, und wobei man eine
Druckpackung erhält, die zur Erzeugung von Aerosolen für die Inhalation geeignet ist. Andererseits kann man die Lösung
des aktiven Bestandteils, oder des GemLsdies aus aktivem Bestandteil
und Suspensions- oder Dispersionsmittel, in dem Hilfslösungsmittel in den offenen Behälter geben, den Behälter mit
einem Ventil verschließen und das flüssige Treibmittel unter Druck aufpressen. . ·
Vorrichtungen zur Herstellung von selbsttreibenden Zusammensetzungen zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung
von Medikamenten sind beispielsweise in den US-Patentschriften Nrn. 2 868 691 und 3 095 355 näher beschrieben.
Vorzugsweise enthalten die'selbsttreibenden pharmazeutischen
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung 0,001 bis 5 mg,
und ganz besonders 10 bis 500 μg, aktiven Bestandteil pro ml
Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH der erfindungsgemäß zur Erzeugung von Aerosolen verwendeten Lösun-.gen
und Suspensionen im Bereich 3 bis 8 gehalten wird, und vorzugsweise sollten sie bei oder unterhalb 4°C gelagert
werden, um eine pharmakologische Desaktivierung des .aktiven Bestandteils zu vermeiden.
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sollten die Vorrichtungen zur Erzeugung eines Aerosols für die Inhalation
entsprechend den physikalisch-chemischen Eigenschaften des aktiven Bestandteiles ausgewählt werden.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbar", wie er in dieser Patentschrift in Bezug auf Lösungsmittel, Suspensions- oder
- 112 - ·
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Dispersionsmittel, Treibmittel und Gase angewandt wird, bedeutet Lösungsmittel, Suspensions- oder Dispersionsmittel,
Treibmittel und Gase, die bei der Anwendung in für die Inhalationstherapie geeigneten Aerosolen physiologisch unbedenklich
sind.
Bei Erwachsenen liegt die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen im allgemeinen zwischen
0,1 und 100 μg/kg Körpergewicht bei der peroralen Verabreichung
zur Behandlung von hohem Blutdruck und Störungen des peripheren Kreislaufs, zwischen 0,01 und 0,1 mg/kg Körpergewicht pro
Minute bei der intraarteriellen Einspülung zur Vorbeugung gegen und Behandlung von cerebraler Thrombose und myocardialer Infarktbildung,
zwischen 0,5 und 100 μg/kg Körpergewicht bei der :
peroralen Verabreichung zur Behandlung von Magengeschwürbildung, zwischen 100 μg und, 5 mg pro Person bzw. zwischen 0,1 und
2 μg pro Person bei der Aerosol- bzw. intravenösen Verabreichung
zur Behandlung von Asthma bzw. zwischen 10 μg und 5 mg/kg Körpergewicht
bei der peroralen, intravaginalen, intravenösen und extra-amniotischen Verabreichung zur Konzeptionsverhütung, '. menstrualen Steuerung, Abtreibung und Weheneinleitung
in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen.
Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische__
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.
15(S)-Cyclopentyl-cü-pentanor-trans-A -PGE1 (500 μg)
wird in Aethanol (1 ml) aufgelöst und die erhaltene Lösung
zu einer wässrigen Natriumcarbonat (50 mg) enthaltenden Lösung (12 ml) gegeben. Wässrige Natriumchloridlösung (0,9% Gew./Vol..,
2 ml) wird dann bis zu einem Endvolumen von I5 ml zugegeben.
509843/0954 - 113 -
Dann leitet man die Lösung zur Sterilisation durch ein bakterienzurückhaltendes Filter und gibt 1,5 ml Portionen in
5 ml Ampullen, wobei man 50 μg 15(S)-Cyclopentyl-ü)-pentanor-
•trans-Α -PGE-, (in Form seines Natriumsalzes) pro Ampulle erhält.
Der Inhalt der Ampullen wird dann gefriergetrocknet und die Ampullen zugeschmolzen. Der Inhalt einer Ampulle in einem
geeigneten Volumen, z. B. 3 ml, physiologischer Salzlösung
ergibt eine durch intraarterielle Infusion verabreichungsfertige Lösung.
15(S)-Cyclopentyl-oj-pentanor-trans-A^PGEj^ (10 mg)
wird in Aethanol (10 ml) aufgelöst, mit Macnit (18,5 g) vermischt,
durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, bei 300C während 90 Minuten getrocknet und
erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt dann Aerosil (mikrofeines Siliziumdioxyd,
200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln
mit einem Inhalt von je 100 μg 15 (S)-Cyclopentyl-ü)-pentanor-
2
trans-Α -PGE-, erhält, welches nach dem Verschlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.
trans-Α -PGE-, erhält, welches nach dem Verschlucken der Kapseln im Magen freigesetzt wird.
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Claims (1)
- Patentansprüche
Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:(worin A für eine Gruppierung der Formel:o 9HoderX fürAe!thylen oder eis—Vinylen, Y für Äethylen oder trans-Vinylen, B für Äethylen oder trans-Vinylen, R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für eine Cycloalkylgruppe mit4 bis 7 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit Ibis 12
Kohlenstoffatomen stehen) und die entsprechenden Alkohole sowie Cyclodextrin-clathrate soldier Säuren, Ester und Alkohole und,sofern R ein Wasserstoffatom darstellt, deren physiologisch unbedenkliche Salze.2. Prostaglandinverbindungen nach Anspruch 1, worin B
für Äethylen und R für ein Wasserstoff atom stehen.3. Prostaglandinverbindungen nach Anspruch 1, worin B für trans-Vinylen und R für ein Wasserstoff atom stehen.- 115 -509843/09544. Prostaglandinverbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.5. Prostaglandinverbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche , worin R für eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe steht.6. Prostaglandinverbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung und/ oder 11-Stellung der in Anspruch .1 dargestellten Formeln gebundene(n) Hydroxylgruppe(n) die α-Konfiguration hat oder haben.7. l5(S)-Cyclohexyl-oj-pentanor-PGF28. 15(S)-Cyclohexyl-w-pentanor-PGEp.9. 15(S) -Cyclohexyl-co-pentanor-PGA2.10. 15(S) -Cyclohexyl-uj-pentanor-PGF-j^.11. l5(S)-Cyclohexyl-cü-pentanor-PGE-| .12. 15(S) -Cyclobutyl-cü-pentanor-PGFp .,13. 15(R)-Cyclobutyl-üo-pentanor-PGF2c'.14. 15(S) -Cyclobutyl-u)-pentanor-PGE2.15. 15 (R) -Cyclobutyl-üj-pentanor-PGEg.16. 15(S) -Cyclobutyl-üo-pentanor-PGA2.17. ^(Si-Cyclobutyl-üj-pentanor-PGE^..18. lSiRj-Cyclobutyl-oo-pentanor-PGE-j^.19. l5(S)-Cyclopentyl-cu-pentanor-PGF2 20 ο 15(S)-Cyclopentyl-ω-pentanor-PGE2.21. 15(S) -Cyclopentyl-co-pentanor-PGE^,22. 15(^)-Cyclohexyl-ω-tetranor~PGF2 .23. 15(^) -Cyclohexyl-oo-tetranor-PGEp.24. 15 C£)-Cyclohexyl-ω-tetranor-PGE1.- 116 - -509843/0954ήΐϊ25. 15 ( S ) -Cyclohexyl-cü-pentanor-trans-A -PGE-,.26. 15( S) -Cyclopentyl-to-pentanor-trans-A -PGE1.27/. Ester eines in einem der Ansprüche 7 "bis 26 genannten Prostaglandinanalogen, wobei der Esterteil eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.28. Methylester eines in einem der Ansprüche 7 bis 26 genannten Prostaglandinanalogen.29. Physiologisch unbedenkliche Salze eines in einem der Ansprüche 7 bis 26 genannten Prostaglandinanalogen.3Q. Cyclodextrin-c lathrate eines in einem der Ansprüche 7 bis 26 genannten Prostaglandinanalogen.31. Cyclodextrin-clathrate eines Esters eines in einem der Ansprüche 7 bis 26 genannten Prostaglandinanalogen, wobei der Esterteil eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.32. Cyclodextrin-clathrate des Methylesters eines in einem der Ansprüche 7 bis 26 genannten Prostaglandinanalogen.33. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogender in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin BAethylen und R ein Wasserstoffatom darstellt, und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet^ daß man die Gruppe '""OR , und wenn R eine wie unten definierte Gruppe darstellt, die Gruppe -"OR , eines Cyclopentanderivates der allgemeinen Formel:509843/0954 - 117 -(worin X, Y, R und R die in Anspruch 1 definierte Bedeutunghaben, Z für Cr''0H oder C=O und R? und R^ je für eineVHunsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl-• 4oder 1-Aethoxyaethylgruppe oder R für ein Wasserstoffatom stehen) zur Hydroxylgruppe hydrolysiert, um ein Prostaglandinanalog der allgemeinen Formel:OH(worin die verschiedenen Symbole die in Anpruch 1 definierte Bedeutung haben)zu erhalten, ' und gewünschtenfalls den PGE-alicyclischen Ring (wobei Z für C=O steht) des Prostaglandinahalogen nach an sich bekannten Methoden in den Ring einer PGA-Verbindung überführt.3&. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Rxrmel, worin Btrsms-Vinylen darstellt und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet,daß man die ~~0R Gruppen eines Cyclopentanderivates der allgemeinen Formel:509843/0954-ι ρ(worin X, Y, R und R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben,. Z für C-^'2H oder C=O und /R^ für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxy äthylgruppe stehen) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um ein Prostaglandinanalog der allgemeinen Formel:1 2(worin X, Y, R, R und R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung und Z die oben definierte Bedeutung haben) zu erhalten, und gewünschtenfalls den PGE-alicyclischen Ring (wobei Z für C=O steht) des Prostaglandinanalogen nach an sich bekannten Methoden in den Ring einer PGA-Verbindung überführt.35. Verfahren nach Anspruch 33, worin R für eine 2-Tetra-hydropyranylgruppe und R für ein Wasserstoffatom oder eine 2-Tetrahydropyranylgruppe stehen.•χ36. Verfahren nach- Anspruch 34, worin R für eine 2-Tetrahydropyranylgruppe steht.37. Verfahren nach Anspruch 33, 34, 35 oder 36, dadurch gekenn-3 4zeichnet, dass die Hydrolyse der ~-OR -Gruppen, und wenn R für eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydro:?uranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht, die '-NDR Gruppe, zu. Hydroxylgruppen mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure oder mit e'iner verdünnten anorganischen Säure509843/0954bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 6O°C durchgeführt wird,38. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, daß eine intermediäie PGE-VerMndung durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure bei einer Temperatur von 30 -6O0C zu der entsprechenden PGA-Verbindung dehydratisiert wird.39. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 bis 38, dadur.chgekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalogρ der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin R für ein.Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden- in2 einen jener ■ Formel entsprechenden Ester, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, überführt.40. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 his 38, dadur.chgekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalogder in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin R für ein Wasserstoff atom steht, nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Prostaglandinalkohol überführt.41. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, oder einen entsprechenden Prostaglandinalkohol in ein Cyclodextrin-clathrat überführt.42. Verfahren nach einem der Ansprüche 33 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel,ο
worin R für ein Wasserstoff atom- steht-120- 509843/09542 5 ! S 7 7 Oland die übrigen Symbole die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, in ein Salz überführt.43. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Aktivbestandteil mindestens eine der in einem der Ansprüche 1 bis 28 genannten Prostaglandinverbindungen oder ein Cyclodextrin-cLathrat davon oder ein physiologisch unbedenkliches Salz eines in einem der Ansprüche 1 bis 26 genannten Prostaglandinanalogen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten.44. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Aktivbestandteil mindestens ein Alkoholderivat eines Prostaglandinanalogen der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel, worin R für ein Wasserstoffatom steht, oder ein Cyclodextrin-clathrat davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.45. Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel:Xx /V\©0OHworin X, Y, R und R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung"5 4
und.Z, -R^ and R die in Anspruch 33 definierte Bedeutung haben.46. Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel:-121- S09843/09541 2
worin X, Y, R, R und R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung und Z und R die in Ansp-ruch 33 definierte Bedeutung haben.47. Cyclopentanderivate nach Anspruch 45 oder 46, worin■τ. hR für 2-Tetrahydropyranyl und R für ein Wasserstoffatom oder 2-Tetrahydropyranyl stehen.-122- 509843/0954
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