JPS6033429B2 - プロスタグランジン類似化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグラジン類似化合物に関する。

プロスタグラジンは、式で示されるプロスタン酸の誘導
体であり、種々の種類のブロスタグラジンが知られてお
り、一般に平滑筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作用
、利尿作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血小
板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用等を有するために、
高血圧症、血栓症、端息、胃腸の濃蕩の浩療、妊娠噂乳
動物の分娩誘発及び中絶、動脈硬化の予防又は利尿剤と
して有用な脂瀞性物質である。

「天然」のプロスタグラジンの薬理作用を有する、ある
いはそれらの性質の１個又はそれ以上の性質でより強い
活性を有する新規な化合物を見し、出すため、幅広い研
究を行なった結果、プロスタン酸のカルボン酸をスルホ
ニル置換ァミド基（一ＣＯＮＨＳ０２Ｒ１、ＲＩは後述
）に置きかえ、更にプロスタン酸の２位と３位の炭素原
子間にトランス（すなわちＥ）の二重結合を導入した新
規化合物が「天然」のプロスタグラジンの有する薬理的
性質のうち特に子宮筋収縮作用が選択的に強いことを見
し、出し、本発明を完成した。

本発明は、一般式 〔式中、ＲＩは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ
２は炭素数１〜５のアルキレン基を表わし、Ｒ３は炭素
数１〜８のアルキル基、又は置換されていないか少なく
とも１個のハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基
で置換されているフェニル又はフェノキシ基を表わし、
Ｘはエチレン基（一ＣＱＣ日２一）、又はシスーピニレ
ン基を表わし、２位と３位の炭素原子間及び１３位と１
４位の炭素原子間の二重結合はともにトランス（すなわ
ちＥ）を表わち、１９立の炭素原子についている波線Ｗ
ＷはＱ−又は６−配置（すなわちＳ−又はＲ−配置）、
又はそれらの混合物を表わす。

〕で示される新規なプロスタグラジン類似化合物、及び
それらのシクロデキストリン包懐化合物に関する。

本発明は、一般式（ロ）で示される化合物、すなわち光
学活性な「天然型ハ又はその鏡像体、又はそれらの混合
物（特に「天然型」とその鏡像体との等量混合物からな
るラセミ体）に関する。

本明細書においてアルキル、アルキレン基、及び官能基
のァルキル部分及びアルキレン部分は、直鎖又は分岐鎖
を表わす。本明細書の構造式において、点線（仙‐‐−
・）は、一般式に認められている命名法の規則に従い、
それについている基が平面のうしろ側、すなわちＱ−配
置であり、大縦暴く−・）は、それについている基が平
面の前側、すなわちＢ−配置であり、波線（ＭＭ）は、
それについている基がＱ−又はＢ−配置、又はそれらの
混合物であることを表わす。

当業者にとって明らかなように、一般式（０）で示され
る化合物は少なくとも４個の不斉中心を有しており、こ
れら４個の不斉中心は、８位、１１位、１２位及び１９
立の炭素原子である。

更にアルキル基及びアルキレン基が分枝鎖を表わす場合
には他の不斉中心を生じる可能性がある。よく知られて
いるように不斉中心の存在により異性体が生じる。しか
しながら一般式（ロ）で示される化合物は、すべて脂環
式環の８位とｌａ立の炭素原子についている側鎖が互い
にトランスであるような配置をもっている。従って一般
式（０）で示される化合物の８位と１２位の炭素原子に
ついている贋基がトランス一配置をもち、１９立に示さ
れるような水酸基を有するすべての異性体及びそれらの
混合物が一般式（ロ）で示される化合物の範囲に含まれ
る。ＲＩが表わす炭素数１〜４のアルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃーブチル、ｔｅれ−プチルが挙げられ
るが、好ましいＲＩはメチル基である。

．好ましい一Ｒ２一Ｒ３基としては、例えば
エチル、１ーメチルエチル、プロピル、１ーメチルプロ
ピル、２ーメチルプロピル、１ーエチルプロピル、ブチ
ル、１ーメチルブチル、２ーメチルブチル、３ーメチル
ブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、ベンチ
ル、１ーメチルベンチル、２−メチルベンチル、３ーメ
チルベンチル、４ーメチルベンチル、１・１ージメチル
ベンチル、１・２ージメチルベンチル、１・４−ジメチ
ルベンチル、１ーエチルベンチル、２ーエチルベンチル
、１ープロピルベンチル、２ープロピルベンチル、ヘキ
シル、１ーメチルヘキシル、２ーメチルヘキシル、１・
１−ジメチルヘキシル、１−エチルヘキシル、２ーヱチ
ルヘキシル、ヘプチル、２ーヱチルヘプチル、ノニル、
ウンデシル、フエニル、ベンジル、１−フエニルエチル
、２−フエニルエチル、３−フエニルプロピル、４−フ
エニルブチル、５ーフエニルベンチル、（１ーメチルー
２−フエニル）エチル、（１・１−ジメチルー２ーフエ
ニル）エチル、フエノキシエチル、２−フヱノキシエチ
ル、３ーフエノキシプロピル、４−フエノキシプチル、
５ーフエノキシベンチル、３ークロロフエノキシメチル
、４ークロロフエノキシメチル、４ーフルオロフエノキ
シメチル、３ートリフルオロメチルフェノキシメチルが
挙げられる。

好ましい１耳立の炭素原子についている波線は、Ｑ−配
置である。本発明に従えば、一般式（ロ）で示されるプ
ロスタグラジン類似化合物は、一般式（式中、Ｒ５は酸
性条件で除去できる水酸基を表わし、他の記号は前記と
同じ意味を表わす。

）で示される化合物を酸性条件での反応に付すことによ
り得られる。ＯＲ５を水酸基に変換する反応はよく知ら
れており、通常温和な酸性条件下で行なわれる。

例えばその反応は、ｍ 酢酸、プロピオン酸、シュウ酸
、ｐ−トルェンスルホン酸の如き有機酸の水溶液、又は
塩酸、硫酸、リン酸の如き無機酸の水溶液中、好適には
水と混合しうる有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ルの如き炭素数１〜４のアルカノ−ル、好ましくはメタ
ノール、又は１・２ージメトキシエタン、ジオキサン、
テトラヒドロフランの如きエーテル、好ましくはテトラ
ヒドロフランの存在下室温から７５ｑ０の温度で、｛２
） ｐ−トルェンスルホン酸、トリフルオロ酢酸の如き
有機酸存在下、無水メタノール、エタノールの如き炭素
数１〜４の無水アルカノール中０℃から４５ｑｏの温度
で、又は‘３１ ｐートルェンスルホン酸−ピリジン鍵
体又はトリフルオｏ酢酸−ピリジン錯体存在下、無水メ
タノール、エタノールの如き炭素数１〜４の無水アルカ
ノール中１０００から６ぴＣの温度で行なわれる。

好適には希塩酸とテトラヒドロフランの混合液、希塩酸
とメタノールの混合液、酢酸、水とテトラヒドロフラン
の混合液、リン酸、水とテトラヒドロフランの混合液、
ｐ−トルェンスルホン酸とメタノールの混合液、ｐ−ト
ルェンスルホン酸ーピリジン錆体とメタノールの混合液
、トリフルオロ酢酸−ピリジン錯体とメタノールの混合
液を用いて行なわれる。Ｒ５で示される酸性条牛で除去
出来る水酸基の保護基としては、その除去に際して化合
物の他の部分に変化をおよぼさないもので、緩和は条件
で容易に除去できるものであれば何でもよい。そのよう
な保護基として例えば、‘１ｌ テトラヒドロピラン−
２−ィル基、テトラヒドロフランー２ーィル基、テトラ
ヒドロチオピランー２ーィル基の如き後素環基、‘２’
１ーェトキシェチル基、１ーメトキシー１ーメチルェ
チル基、１ーメトキシシクロヘキシル基、１−メトキシ
−１−フェニルェチル基の如きエーテル基、｛３ー ト
リメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリブチルシ
リル基、ｔｅれ−ブチルジメチルシリル基、トリベンジ
ルシリル基、トリフェニルシリル基の如き三置換シリル
基等が挙げられるが、好ましいＲ５はテトラヒドロピラ
ンー２ーィル基である。

一般式（ｍ）で示される化合物は、一般式（式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。

）で示される化合物の水酸基をオキソ基に変換する酸化
反応に付すことにより得られる。

水酸基をオキソ基に変換する酸化反応は、よく知られて
おり、例えば仙 南江堂発行亀谷哲治編著「有効合成化
学ｍ合成縞１」１７６一２０６ページ（昭和５１年８月
１日）又は、‘ｂｌ ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ、ＩＭ．社（米国）発行（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏ
ｆ の鱗ｎｉｃ ＳｙｎｍｅｔｉＣＭｅｔｈｏ船）第１
巻（１９７１年）、第２巻（１９７４年）、第３巻（１
９７７年）のセクション４８又は１船に詳しく記載され
ている。

特に好ましい緩和な中性条件下での酸化は、例えばジメ
チルスルフィドーＮ−クロロスクシンィミド鈴体、チオ
アニソールーＮ一クロロスクシンイミド鍵体、ジメチル
スルフィド−塩素鍔体、チオアニソール−塩素銭体〔以
上、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４７５８６
（１９７２）参照〕、ジシクロヘキシルカルポジイミド
ージメチルスルホキシド鍵体〔Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．、８７、５６６１（１９６５）参照〕、ピリ
ジニワムクロロクロマート（Ｃ５公ＮＨＣの３ＣＩ）〔
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔにｒｓ、２６４７（１
９７５）参照〕、無水硫酸−ピリジン錆体〔Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８９、５５０５（１９６７）
参照〕、塩化クロミル〔Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．、９７、５９２９（１９７５）参照〕、三酸化クロ
ムーピリジン鈴体（例えばコリンズ試薬）、ジョーンズ
試薬又はクロム酸溶液（三酸化クロム、硫酸マンガン、
硫酸及び水より製造）等を用いて行なわれる。

ジメチルスルフイド−Ｎ−クロロスクシンイミド錨体、
チオアニソール−Ｎ−クロロスクシンイミド鍔体、ジメ
チルスルフイドー塩素鍔体、チオアニソール−塩素錯体
を用いる酸化は、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素の如きハロゲン化炭化水素、又はトルェン中、一３
び○から０℃の温度で反応させ、続いてトリェチルアミ
ンで処理することにより行なわれる。

ジシクロヘキシルカルボジイミドージメチルスルホキシ
ド鎖体を用いる酸化は通常過剰のジメチルスルホキシド
中室温でリン酸、亜リン酸、シアノ酢酸、ピリジンーリ
ン酸塩、トリフルオロ酢酸の如き酸触媒存在下で行なわ
れる。

ピリジニウムクロロクロマートを用いる酸化は、クロロ
ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭
化水素中通常室温で酢酸ナトリウムの存在下又は不存在
下で行なわれる。

無水硫酸−ピリジン銭体を用いる酸化は、通常ジメチル
スルホキシド中室温でトリェチルアミンの存在下に行な
われる。

塩化クロミルを用いる酸化は、通常クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化水素中正ｒ
ｔ−ブタノールとピリジンの存在下、−３び○から溶媒
の還流温度で行なわれる。

三酸化クロムーピリジン鍵体を用いる酸化は、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素の如きハロゲン化炭化
水素室温から０℃の温度、好ましくは０℃で行なわれる
。ジョーンズ試薬を用いる酸化は、通常室温以下の温度
で行なわれる。

クロム酸溶液を用いる酸化は、通常ジェチルェーテル中
−１ぴ０から５℃の温度で行なわれる。

一般式（Ｗ）で示される化合物は、一般式〔式中、Ｒ６
はィオウ原子、又はセレン原子を表わし、Ｒ７は炭素数
１〜４のアルキル基、又は基（基中、Ｒ８とＲ９は同じ
でも異なってもよいが、各々水素原子、塩素原子、トリ
フルオロメチル基、メトキシ基又はニトロ基を表わす。

）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物の−Ｒ６一Ｒ７基を酸化的脱灘反応に付
すことにより得られる。

Ｒ６がセレン原子を表わす一般式（Ｖ）で示される化合
物は‘１｝酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液、
又は酢酸エチルとメタノールの混合液中、好ましくは炭
酸カルシウム、又はアルカリ金属の炭酸水素塩、例えば
炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムの存在下、４
５℃以下の温度、好ましくは２５℃から３５℃の温度で
過酸化水素と反応させるか、又は■炭素数１〜４のアル
カノール水溶液、例えば含水メタノール又は含水エタノ
ール中、好ましくはアルカ金属の炭酸水素塩、例えば炭
酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムの存在下、４５
℃以下の温度、好ましくは０℃で過ヨウ素酸ナトリウム
と反応させることにより一般式（Ｗ）で示される化合物
に変換される。

Ｒ６がィオウ原子を表わす一般式（Ｖ）で示される化合
物は、不活性有機溶媒、例えばジェチルェーテル、塩化
メチレン中室温から一７８℃の温度、好ましくは０℃以
下の温度でｍ−クロロ週安息香酸と反応させるか、又は
前記したＲ６がセレン原子を表わす一般式（Ｖ）で示さ
れる化合物から一般式（Ｗ）で示される化合物への変換
に用いた方法で酸化反応に付することにより一般式（式
中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

）で示される化合物に変換される。

一般式（ＶＡ）で示される化合物は、｛１｝Ｒ７がアル
キル基又はフェニル基又はフェニル基を表わす場合は、
トルェン中、好ましくは炭酸カルシウム又は亜リン酸ト
リメチル存在下、トルェンの還流温度以下の温度で反応
させるか、又は■Ｒ７がフェニル基を表わす場合は、四
塩化炭素中、好ましくは炭酸カルシウム又は亜リン酸ト
リメチル存在下、四塩化炭素の還流温度以下の温度で反
応させることにより一般式（Ｗ）で示される化合物に変
換される。

一般式（Ｖ）で示される化合物は、一般式（式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。

）で示される酸の反応性誘導体一般式 ＭＮＨＳ０２Ｒ１ （皿）（式中、Ｍは
アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、リチウム
、を表わし、ＲＩは前記と同じ意味を表わす。

）で示される化合物を不活性有機溶媒、例えば塩化メチ
レン、メタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１・２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン
、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ・Ｎ一ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスフアミド（以下ＨＭＰＡと
略記する）、又はそれらの２以上の混合溶媒中、室温、
又は必要ならば加温もしくは冷却して反応することによ
り得られる。

一般式（Ｍ）で示される酸の反応性誘導体の例としては
、酸塩イ幻物又は酸臭化物の如き酸ハロゲソイ臼物、酸
無水物、炭酸アルキル又は無機ハラィド、例えばオキシ
塩化リン、チオニルクロリド、との混合酸無水物、ｐー
ニトロフェニルェステルの如き活性ェステル、又はジシ
クロヘキシルカルボジィミドとの活性ェステルが挙げら
れる。

好適には、反応はＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中トリ
ェチルアミンとクロロギ酸ィソブチルを用いて０℃で反
応させ、更にＨＭ円Ａの存在下、一般式（Ｗ）で示され
るナトリウム誘導体とを室温から０℃の温度で行なわれ
る。一般式（肌）で示される化合物は、よく知られてい
るか、又は公知の方法により得られる。

一般式（Ｗ）で示される酸は、所望により、相当する酸
のアルキルヱステル、すなわち一般式（式中、Ｒ１ｏは
炭素数１〜４のアルキル基を表わし、他の記号は前記と
同じ意味を表わす。）で示される化合物を公知の方法、
例えばメタノ−ル中水酸化カリウム水溶液を用いてケン
化することにより得られる。一般式（Ｗ）又は（ＭＡ）
で示される化合物は、一般式（式中、ＲＩＩは水素原子
、又は炭素数１〜４のァルキル基を表わし、他の記号は
前記同じ意味を表わす。

）で示される化合物を−Ｒ６一Ｒ７基を導入する反応に
付すことにより得られる。

一般式（皿）で示される化合物と一般式 （式中、Ｒ１２とＲ１３は同じでも異なってもよいが、
各々の炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数３〜６の
シクロアルキル基を表わす。

）で示される化合物、例えばリチウムジィソブロピルア
ミドを不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｈ
Ｍ円Ａ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ベンタン、ある
いはそれらの２以上の混合溶媒中、‘１ーＲＩＩがァル
キル基を表わす場合は、低温、例えば０℃から−７８０
０の温度、好ましくは一７８００で、又は■ＲＩＩが水
素原子を表わす場合は、ＨＭＰＡの存在下低温、例えば
室温から０℃の温度、好ましくは０００で反応させるこ
とにより一般式（式中、すべての記号は前記と同じ意味
を表わす。

）で示される化合物が得られる。

一般式（Ｘ）で示される化合物を不活性有機溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン、ＨＭＰＡ、ジェチルエーテル、
ヘキサン、ベンタン、あるいはそれらの２以上の混合溶
媒中、低温、例えばＲＩＩがアルキル基の場合には室温
から−７８℃の温度で、又ＲＩＩが水素原子の場合には
室温から０℃の温度で一般式（式中、Ｒ８、Ｒ９は前記
と同じ意味を表わす。

）で示されるセレン化合物、又は一般式Ｒ７一Ｒ６一Ｒ
６−Ｒ７ （紬）（式中、２個のＲ６とＲ７
はそれぞれ同一の基又は原子であり、Ｒ６、Ｒ７は前記
と同じ意味を表わす。

）で示される化合物と反応させ、得られた化合物を加水
分解、例えば塩化アンモニウム水溶液を用いて加水分解
することにより一般式（ＷＡ）で示される化合物が得ら
れる。好ましい 塞く基中、Ｒ８、Ｒ９ は前記と同じ意味を表わす。

）としては、例えばフエニル、２−ニトロフエニル、４
ーニトロフエニル、４−クロロフエニル、２ートリフル
オロメチルフエニル、３ートリフルオロメチルフエニル
、２−トリフルホロメチルー４ーニトロフエニル、４ー
メトキシフェニル基が挙げられる。一般式（地）で示さ
れる出発物質は、‘１｝ −Ｒ２一Ｒ３がペンチル基を
表わす場合には、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．、９
１．５６７５（１９６９）又は同誌、９２、３９７（１
９７０）に記載された方法、‘２’ −Ｒ２一Ｒ３基が
アルキルを表わす場合には、特開昭４７−４２６７５４
８−５４０粥、４８−６４０７３ ４９一１２４０４８
、５０一９５２５０、５０一９６私３、又は５０一１０
１３４ぴ号の明細書に記載された方法、｛３ｌ −Ｒ２
一Ｒ３基のＲ３がフェニル基又はフェ／キシ基を表わす
場合には、特関昭５０−９５２５０、５０一９６５４３
５１一５９８４１、５１−１０１９６１、又は５２一
２５７４５号の明細書に記載された方法により得られる
。

又、一般式（Ｗ）又は（ＷＡ）で示される化合物は、特
関昭５０一９５２５０、５０一９６５４３ ５２−２５
７４５又は５３一４０７４２言明細書に記載された方法
により得られる。一般式（０）で示される化合物のシク
ロデキストリン包薮化合物は、水又は水と混和しうる有
機溶媒にシクロデキストリンを溶かし、水と混合しうる
有機溶媒に溶かした化合物の溶液に加えることにより得
られる。

混合液は加熱し、減圧濃縮によって、又は冷却し、そし
て絹過もしくはデカンテーションで生成物を分離するこ
とにより所望のシクロデキストリン包援化合物が単離さ
れる。有機溶媒と水との割合は出発物質と生成物の溶解
度に従って変化させられる。好まし、温度は、シクロデ
キストリン包俊化合物を製造中７ぴ○を越えない温度で
ある。シクロデキストリン包鞍化合物を製造するのにＱ
−、８−又はｙ−シクロデキストリン、又はそれらの混
合物が用いられる。シクロデキストリン包接化合物に変
換することにより一般式（ロ）で示される化合物の安定
性が増大する（特公昭５０一３３６２又は５２−３１４
０４号明細書参照）。一般式（ロ）で示されるプロスタ
グラジン類似化合物及びそれらのシクロデキストリン包
接化合物は、プロスタグラジンが有する多岐にわたる薬
理作用の中で特に強い子宮筋縮作用を選択的に有するの
で、人を含む妊娠隅乳動物の妊娠中絶、分娩謙発、及び
人を含む雌性痛乳動物の受精率の改善、発情調節、避妊
及び月経誘発に有用である。例えば実験室の実験では、
（班・１班）−（１１Ｑ・１駅）−Ｎ−メタン スルホ
ニルー９ーオキソー１１・１５ージヒドロキシ１６・１
６ージメチルプロスタ−２・１３ージェン−１ーアミド
を妊娠２０日目の雌性ラットに静脈内投与したとき０．
５仏夕／ｋ９動物体重の投与量で妊娠ラットの子宮筋の
収縮を刺激した。以下の参考例及び実施例は、本発明化
合物の製造を示している。

なお参考例及び実施例中の「ＴＬＣ」、「ＩＲ」、「Ｎ
ＭＲ」及び「ＭＳ」は、各々「薄層クロマトグラフィハ
「赤外吸収スベクトルハ「核磁気共鳴スペクトル」及び
「質量分析」を表わす。クロマトグラフィによる分離の
箇所に記載されている溶媒の割合は、体積比を示し、カ
ッコ内の溶媒は使用した展開溶媒を示す。特別の記載が
無い場合には、赤外吸収スペクトルは液膜法で測定し、
核磁気共鳴スペクトルは重クロロホルム（ＣＤＣ１３）
溶液で測定している。参考例 １ （皮・１斑）−（９ｏ・１１Ｑ・１球）−９ーヒドロキ
シー１１・１５−ビス（テトラヒドロピラン−２ーイル
オキシ）−１６−（４−クロロフエノキシ）−１７・１
８・１９・２０ーテトラノルプロスタ一５・１３−ジヱ
ン酸メチルェステル（Ｚ・１班）‐（９ｏ・１１Ｑ・１
駅）‐９−アセトキシー１１一（テトラヒドロピランー
２−イルオキシ）一１５ーヒドロキシ−１６−（４ーク
ロロフエノキシ）一１７・１８・１９・２０−テトラノ
ルプロスタ−５・１３ージェン酸メチルェステル（持開
昭５２一２５７４５号明細書参考例２１記載化合物）１
．７６夕、ｐ−トルェンスルホン酸６ｍ９、２・３ージ
ヒドロピラン０．２７泌及び塩化メチレン１０の‘の混
合液を室温でＩＱ分間かきまぜる。

反応液を飽和炭化水素ナトリウム水溶液でｐＨ８にし、
酢酸エチルで抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると次の物性値を有する
（皮・１班）‐（９は・１１Ｑ・１球）−９ーァセトキ
シ−１１．１５ーピス（テトラヒドロピランー２−イル
オキシ）一１６一（４ークロロフエノキシ）−１７・１
８・１９・２０ーテトラノルプロスタ一５・１３ージェ
ン酸メチルェステルが得られた。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒナ
＝０．５もメタノール２０の‘を溶かした前記生成物と
炭酸カリウム５１６の９を５０ｑｏ〜５５ｏ０で１時間
かきまぜ、反応液を酢酸でｐＨ４にし、減圧濃縮する。

残留物を酢酸エチルに溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を綾出剤としてシ
クロヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１）を用い
たシリカゲル力ラムクロマトグラフィで精製すると次の
物性値を標題化合物１．班夕が得られた。ＴＬＣ（シク
ロヘキサン：酢酸エチル＝１：・）：Ｒナ＝○‐４０。

ＩＲ：ひ＝１７４比ネ‐１。

ＮＭＲ：６：７．１３（が、ｄ）、６．７３（が、ｄ）
、５，７５‐５．２０（４日、ｍ）、３．５８（粗、ｓ
）。

参考例 ２（１組）−（狐Ｓ・９Ｑ・１１Ｑ・１駅）‐
２−フエニルセレノー９ーヒドロキシー１１・１５ービ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）一１６・１
６−ジメチルプロストー１３−ェン酸メチルエステ′レ
窒素雰囲気下、ヘキサンに溶かしたブチルＩＪチウムの
１．９Ｍ溶液２８奴【をテトラヒドロフラン２５０の【
に溶かしたジブロピルアミン６．６５の‘に−７０ｑｏ
で滴下し、同温度で３０分間かきまぜる。

ここにテトラヒドロフラン５０の‘に熔した（１班）−
（９Ｑ・１１Ｑ・１斑）−９−ヒドロキシー１１・１５
ービス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）一１６
・１６−ジメチルプロスト−１３−ェン酸メチルェステ
ル（持開昭５２−８５１５１号明細書実施例５記載化合
物）９．５９夕を−７０℃で滴下し、同温度で３０分間
かさまぜる。この反応液にテトラヒドロフラン５０の‘
に溶かしたジフエニルジセレニド１４．７夕を加え−７
０℃で１０分間かきまぜる。反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液３００の‘にあげ、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水、飽和食塩水で洗い、無水流酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤として塩化メチ
レンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１）を用たシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィで精製すると次の物性値を有
する標題化合物１１．４６夕が得られた。ＴＬＣ（ベン
ゼン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒ「＝０．５０ＩＲ：レ
ニ３５００・２９５０・２８６０・１７４０・１６０
０・１２５０・１１０３０・９８０肌‐１０ＮＭＲ：６
＝７．７‐７．０（田、ｍ）、５．６‐５．０（沢、ｍ
）、４．８−４．３（２日、ｍ）、４．３−３．０（９
日、ｍ）、３．６（班、ｓ）。

同様にして、参考例１の生成物から次の化合物が得られ
た。

‘ａ）（皮・１班）一如Ｓ・９Ｑ・１１Ｑ・１弧）‐２
ーフエニルセレ／ゞノー９ーヒドロキシ−１１・１５−
ビス（テトラヒドロピラン−２ーイルオキシ）−１６−
（４−クロロフエノキシ）−１７・１８・１９・２０−
テトラノルプロスター５・１３−ジェン酸ェステルＴＬ
Ｃ（ベンゼン：酢酸エチル：２：１）：Ｒナ＝○‐６１
０・Ｒ：ひ；３５００・２９５０・２８６０・１７４０
・１５９０・１４９０・１１４０・１０３０・９８０肌
‐１０ＮＭＲ：６＝７．７‐７．０（斑、ｍ）、７．１
５‐６．７（４日、ｍ）、５．９−５．１（４日、ｍ）
、５．０−４．３（祖、ｍ）、４．３‐３．２（畑、ｍ
）、３．６２（犯、Ｓ）。

参考例 ３ （皮・１＄）−（恋Ｓ・９Ｑ・１１ｏ・１球）−２ーフ
ヱニルセレノ−９ーヒドロキシ−１１・１５−ビス（テ
トラヒドロピラン−２ーイルオキシ）−１６一（４ーク
ロロフエノキシ）一１７・１８・１９・２０−テトラノ
ルブロスター５・１３−ジエン酸ェステル体〔参考例２
‘ａ｝で製造〕１．０６夕、エタノール４０の‘及びが
水酸化カリウム水溶液２０私の混合液を４０００で１時
間かきまぜる。

反応液にジェチルェーテル１００泌を加え、０℃でＩＮ
塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残留物を溶出剤として酢酸エチルと
シクロヘキサンの混合溶媒（５：４）を用いたシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィで精製すると次の物性値を有
する標題化合物６０の９が得られた。ＴＬＣ（酢酸エチ
ル：ベンゼン＝２：１）：Ｒ〆＝０．３７。

眼：レ ニ３３５０、１７４０、１６０１、１蛾５、１
４９５、１３５０擬臥ネ‐１。

ＮＭＲ：６＝７．９‐６．１（畑、ｍ）、６．０‐５．
１（細、ｍ）、４．９５‐４．３（が、ｍ）。

同様にして、参考例２の生成物から次の化合物が得られ
た。

｛ａー （１班）‐（波Ｓ・９Ｑ・１１Ｑ・ｉ駅）‐２
ーフエニルセレノー９ーヒドロキシー１１・１５ービス
（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）−１６・１６
−ジメチルプロストー１３ーヱン酸ＴＬＣ（塩化メチレ
ン：メタノール＝１９：・）：Ｒナ＝○‐１６０ＮＭＲ
：６＝７．７‐７．０（斑、ｍ）、６．０‐５．１（４
日、ｍ）、４．８−４．３（沢、ｍ）、４．３‐３．０
（紺、ｍ）。

参考例 ４ （弦・１班）−（派Ｓ・９Ｑ・１１Ｑ・１駅）‐Ｎーメ
タンスルホニルー２−フエニルセレノー９−ヒドロキシ
−１１・１５−ビス（テトラヒドロピランー２ーイルオ
キシ）一１６−（４ークロロフエノキシ）一１７・１８
・１９・２０ーテトラノルプロスタ一５・１３−ジエン
ー１ーアミド窒素雰囲気下、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３の‘に溶かしたジェン酸（参考例３で製造）４１
０ｍｇにトリェチルアミン０．１の‘とクロロギ酸ィソ
ブチル０．０９２泌を加え０℃で３０分間かきまぜる。

次にナトリウムメタンスルホニルアミド乳０雌とへキサ
メチルホスフアミド０．６２の【を加え、室温で１６時
間かきまぜる。反応液を０℃でＩＮ塩酸を用いてｐＨ５
にし、水１０の‘で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水、
飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮する。残留物を溶出剤として酢酸エチルを用
いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると物
性値を有する標題化合物２９５の９が得られた。ＴＬＣ
（酢酸エチル：ベンゼン＝２：１）：Ｒ〆＝０．５３。

・Ｒ：ひ：１７２０・１６２５・１６０５・１５９０・
１４９５・１３５０・１２５ｕ １１２０・９８５弧‐
１０ＮＭＲ：６７．８‐６．５（畑、ｍ）、５．９−５
．１（』日、ｍ）、５．０‐４．３（乳日、ｍ）、３．
０５及び３．００（祖、各々ｓ）。

同機にして、参考例３｛ａ｝の酸から次の化合物が得ら
れた。

‘ａー （１細）‐（狐Ｓ・９Ｑ・１１Ｑ・１駅）‐Ｎ
ーメタンスルホニル−２ーフエニルセレノー９−ヒドロ
キシー１１・１５ービス（テトラヒドロピランー２２一
イルオキシ）−１６・１６−ジメチルプロストー１３ー
エンー１ーアミドＴＬＣ（酢酸エチル：ベンゼン＝３：
１）：Ｒ〆＝０．５ふＩＲ（クロロホルム溶液）：レ＝
２９３０、２８６０、１７２０、１６００、１４００、
１３４０、１１６０、１１２０、１０２以 ９８０弧‐
１０ＮＭＲ：６＝９．４−８．６（ＩＨ、ｍ）、７．７
−７．０（班、ｍ）、５．６‐５．０（が、ｍ）、４．
８‐４，３（が、ｍ）、４，３‐３．０（細、ｍ）、３
．０５（班、Ｓ）。

参考例 ５ （斑・皮・１組）−（９ｏ・１１Ｑ・１駅）−Ｎ−メタ
ンスルホニルー９ーヒドロキシー１１・１５ービス（テ
トラヒドロピラン−２ーイルオキシ）一１６一（４ーク
ロロフエノキシ）一１７・１８・１９・２０ーテトラノ
ルプロスタ一２・５．１３−トリエン−１ーアミド３０
％過酸化水素０．２２の‘を４０つ０でフェニルセレノ
化合物（参考例４で製造）２９５の９、炭酸カルシウム
１４７ｍ９、酢酸エチル１０奴及びテトラヒドロフラン
５の‘の混合液に滴下し、同温度で３び分間かきまぜる
反応液を水３０地で希釈し、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残留物を溶出剤として酢酸エチルとベンゼンの混合
溶媒（１：１）を用いたシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィで精製すると次の物性値を有する標題化合物２１０
の９が得られた。ＴＬＣ（酢酸エチル：ベンゼン＝２：
１）：Ｒナ＝０．４ふｍ：〃 ニ１７００、１鼠０、１
５９５、１４９０、１３４５、１１２５ ９７＆枕‐１
。

ＮＭＲ：６＝７．３−６７（９日、ｍ）、５．９２（Ｉ
Ｈ、ｄ）、５，９‐５．２（』日、ｍ）、５．０‐４．
４（粗、ｍ）、３２８（知日、Ｓ）、３‐１５一２‐８
（２日、ｍ）。

同様にして参考例４‘ａ’のフェニルセレノ化合物から
次の化合物が得られた。‘ａ’（班・１紙）‐（９Ｑ・
１１Ｑ・１駅）−Ｎ−メタンスルホニルー９ーヒドロキ
シ−１１・１５ービス（テトラヒドロピランー２ーイル
オキシ）一１６・１６−ジメチルプロスター２・１３−
ジエンー１−アミドＴＬＣ（酢酸エチル：ベンゼン＝３
：１）：Ｒナ＝０．４んＮＭＲ：６＝９．２−８．８（
ＩＨ、ｍ）、６．９（ＩＨ、ｄｄ）、５．８（ＩＨ、ｄ
）、５．６−５．２（２日、ｍ）、４．８−４．５（２
日、ｍ）、４．３−３．１（７日、ｍ）、３．２３（３
日、ｓ）、１．０‐０．６（班、ｍ）。

参考例 ６（斑・Ｚ・１班）−（１１ｏ・１球）−Ｎ−
メタンスルホニル−９ーオキソー１１・１５−ビス（テ
トラヒドロピランー２−イルオキシ）−１６一（４ーク
ロロフエノキシ）−１７・１８・１９・２０ーテトラノ
ルプロスタ一２・５・１３ートリエンー１ーアミドヒド
ロキシ化合物（参考例５で製造）２１０の９、ジェチル
ェーテル５．４の‘及び氷冷したクロム酸溶液（三酸化
クロム３０３の９、硫酸マンガン２．３１、濃硫酸０．
２６５の【及び４．８奴【より製造）の混合液を氷冷下
１時間かきまぜる。

反応液をジヱチルェーテルで抽出し、抽出液を水、飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残留物を港出剤として塩化メチレンとエタ
ノールの混合溶媒（１００：３）を用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィで精製すると次の物性値を有する
標題化合物１８０の９が得られた。ＴＬＣ（酢酸エチル
：ベンゼン＝２：１）：Ｒナ＝０．５１。

・Ｒ：ひ ＝１７４０・１７１０・１６４０・１６００
・１４９０・１３５０・１２４５ １１３０・９８０肌
‐１０ＮＭＲ：６＝７．４−６．３（斑、ｍ）、５．９
１（ＩＨ、ｄ）、５．９‐５．１（４日、ｍ）、５．０
‐４．３（細、ｍ）、３．３（が、ｓ）、３，１‐２．
８（が、ｍ）。

同様にして参考例５‘ａ）のヒドロキシ化合物から次の
化合物が得られた。【ａ｝（餌・１班）‐（１１ｏ・１
球）‐Ｎーメタンスルホニル−９ーオキソー１１・１５
−ビス（テトラヒドロピラソー２−イルオキシ）一１６
・１６ージメチルプロスター２・１３−ジエンー１ーア
ミドＴＬＣ（酢酸エチル：ベンゼン＝３：１）：Ｒ〆＝
○‐７７。

ＮＭＲ：６＝９．２−８．８（ＩＨ、ｍ）、６．９（Ｉ
Ｈ、ｄｄ）、５．８（ＩＨ、ｄ）、５．８‐５．４（畑
、ｍ）、４．８‐４．５（２日、ｍ）、４．４‐３．１
（細、ｍ）、３．３（３日、ｓ）、１．０−０．６（畑
、ｍ）。

実施例 １（班・Ｚ・１細）−（１１ｏ・１駅）‐Ｎー
メタンスルホニル−９ーオキソー１１・１５ージヒドロ
キシー１６一（４ークロロフエノキシ）一１７・１８・
１９・２０ーテトラ／ルプロスター２・５・１３−トリ
エン−１ーアミドテトラヒドロピランー２−ィルオキシ
化合物（参考例６で製造）１８０の９、テトラヒドロフ
ラン０．２のＺ及び６５％酢酸水溶液２舷の混合液を４
０ｏｏで２時間かきまぜる。

反応液を氷水１０の上にあげ、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物を港出剤として酢酸
エチルとシクロヘキサンの混合溶媒（１０：１）を用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると次の
物性値を有する標題化合物５２雌が得られた。ＴＬＣ（
クロロホルム：テトラヒドロフラン：酢酸＝１０：２：
１）：Ｒ〆＝０．２＆瓜：レ ニ１７４４、１７０３、
１畝０、１６００、１斑５、１４９ふ１４５０、１３４
〇１２５０、１１２５ ９７反ネ‐１。

ＮＭＲ：６＝７．４−６．６（田、ｍ）、５．９５（Ｉ
Ｈ、ｄ）、５．９３‐５．２（岬、ｍ）、４．７‐４．
４（ＩＨ、ｍ）、４，４‐３・８（班、ｍ）、３．２７
（粗、ｓ）、３．１‐２．８（が、ｍ）。同様にして参
考例６‘ａ｝のテトラヒドロピラン−２ーィルオキシ化
合物から次の化合物が得られた。

｛ａ｝（班・１班）‐（１１Ｑ・１球）‐Ｎ‐メタンス
ルホニルー９−オキソ−１１・１５ージヒドロキシー１
６・１６−ジメチルプロスター２・１３−ジエンー１ー
アミド融点：５４℃−５５ｑｏ（酢酸エチルとへキサン
より再結晶）。

ＴＬＣ（ベンゼン：ジオキサン：酢酸＝２０：１０：・
）：Ｒナ＝○‐３００ｍ（ＫＢｒ錠剤法）：〃＝２９３
０、２８６０、１７３５、１７００‐１６４い１４５０
、１３４い１１２０ ９７瓜か‐１。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ
   ＾２は炭素数１〜５のアルキレン基を表わし、Ｒ＾３は
   炭素数１〜８のアルキル基、又は置換されていないか少
   なくとも１個のハロゲン原子もしくはトリフルオロメチ
   ル基で置換されているフエニル又はフエノキシ基を表わ
   し、Ｘはエチレン基、又はシス−ビニレン基を表わし、
   ２位と３位の炭素原子間、及び１３位と１４位の炭素原
   子間の二重結合はともにトランス（すなわちＥ）を表わ
   し、１５位の炭素原子についている波線■はα−又はβ
   −配置（すなわちＳ−又はＲ−配置）、又はそれらの混
   合物を表わす。 〕で示されるプロスタグラジン類似化合物、又はそれら
   のシクロテキストリン包接化合物。 ２ （２Ｅ・５Ｚ・１３Ｅ）−（１１α・１５Ｒ）−Ｎ
   −メタンスルホニル−９−オキソ−１１・１５−ジヒド
   ロキシ−１６−（４−クロロフエノキシ）−１７・１８
   ・１９・２０−テトラノルプロスタ−２・５・１３−ト
   リエン−１−アミドである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ （２Ｅ・１３Ｅ）−（１１α・１５Ｒ）−Ｎ−メタ
   ンスルホニル−９−オキソ−１１・１５−ジヒドロキシ
   −１６・１６−ジメチルプロスタ−２・１３−ジエン−
   １−アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。