DE3116386A1 - Trans-(delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-pge-alkylsulfonylamide - Google Patents

Trans-(delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-pge-alkylsulfonylamide

Info

Publication number
DE3116386A1
DE3116386A1 DE19813116386 DE3116386A DE3116386A1 DE 3116386 A1 DE3116386 A1 DE 3116386A1 DE 19813116386 DE19813116386 DE 19813116386 DE 3116386 A DE3116386 A DE 3116386A DE 3116386 A1 DE3116386 A1 DE 3116386A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
acid
general formula
carbon atoms
stands
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19813116386
Other languages
English (en)
Other versions
DE3116386C2 (de
Inventor
Hirofumi Fujinomiya Shizuoka Endo
Kimiichiro Matsumoto
Hajimu Takatsuki Osaka Miyake
Takashi Takatsuki Osaka Yamato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3116386A1 publication Critical patent/DE3116386A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3116386C2 publication Critical patent/DE3116386C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

N/33593
ANMELDUNGSTEXT
Bezeichnung: TRANS- Δ 2-PGE-AIKYISUIFONILAMIDE
Anmelder:
ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD.,
14 Doshomachi, 2-Chome, Higashi-ku,
Osaka 541, Japan.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:
13 15 17 19 Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich u.a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise hat der alicyclische Ring von Prostaglandin E (PGE) die Konstitution:
II
OH
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäss den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, dass die gebundene Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d.h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten Linien \ bedeuten, dass die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d.h. die Gruppierung die β-Konfiguration hat,
und die Wellenlinie v-W zeigt an, dass die Gruppierung entweder die α- oder die β - Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt. So haben PG1-Verbindungen eine trans-Doppelbindung
zwischen C.., und C^ . (trans- Δ D) und PGg-Verbindungen eine cis-Doppelbindung zwischen C^ und Cfi sowie eine
trans-Doppe !bindung zwischen C..- und C. , trans- Δ15). Prostaglandin E1 (PGE1) ist beispielsweise gekennzeichnet durch die folgende Konstitution
III
i »
OH OH
Die Konstitution von PGE2, als Mitglied der PG2-Gruppe, entspricht derjenigen der Formel III mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann sind die Verbindungen in Uebereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandine bekannt,
und bei Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, dass Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispiels weise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchiälerweiternde und antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen Säugetieren bzw« schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Ausserdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arterio-
Sklerose und Hyperlipämie wertvoll, PGE1 hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und·erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Anwendung bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch diese Wirkung angezeigt. PGE-Verbindungen können weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstossung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet werden. PGE-Verbindungen besitzen gefässerweiternde und diuretische Wirkungen, Da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind sie als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefässerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologisehen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmass oder bisher unbekannte pharma-
kologische Eigenschaften besitzen. Aufgrund γοη Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, dass man durch Ersatz der in 1-Stellung gebundenen Carboxylgruppe im Prostaglandin E und gewissen Analogen davon durch eine mit einer Sulfonylgruppe substituierten Amidgruppe (d.h. -CONHSOpR , wobei R die weiter unten angegebene Bedeutung hat) und durch Einführung einer trans-(d.h. E)-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung neue Prostaglandin-E-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen verbessert sind, beispielsweise eine erhöhte Wirkungsstärke und/oder höhere Selektivität aufweisen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-E-analoge der allgemeinen Formel: gu η
1 ^
[worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-
stoffatomen, R für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R·^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenen-
falls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, Fr für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe und X für eine Aethylengruppe (-CHgCHg-) oder eine cis-Vinylengruppe (tt/C=C^tt ) stehen und die Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung und zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung beide die trans-Konfiguration aufweisen und die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie /w~ entweder die α- oder die ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration anzeigt, mit der Massgäbe dass, wenn R für eine Einfachbindung steht, R^ •von einer Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist] sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren Cyclodextrinclathrate. Wenn die Symbole R^ in der Formel IT für unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppen stehen, so können diese Gruppen gleich oder verschieden sein.
Vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der optisch
-χ- W
aktiven "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form oder deren Gemische.(insbesondere die racemische Form, die aus äquimolaren Gemischen der "natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht).
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel IT mindestens vier ChiralitätsZentren, welche sich an den Kohlenstoff atomen C-8, C-11, C-12 und C-15 befinden.
Noch weitere ChiralitätsZentren können auftreten,
12 ^
wenn die durch R , R oder R·^ dargestellten Alkyl- und Alkylengruppen verzweigt sind. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. , Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass die an die alicyclischen Ringkohlenstoff atome in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen gebundenen Seitenketten sich in transStellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel IV und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen an die Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration gebunden sind und die wie abgebildet in 15-Stellung eine Hydroxylgruppe tragen, als in den Rahmen der allgemeinen Formel IV fallend zu betrachten.
Es versteht sich, dass die Alkyl- und Alkylengruppen sowie Alkyl- und Alkylenteile in dieser Patentschrift geradkettig oder verzweigt sein können. Ferner versteht es sich, dass die abgebildeten, zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung sowie 13- und Η-Stellung befindlichen Doppelbindungen sämtlich trans sind.
Durch R dargestellte Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekr-Butyl und tert.-Butyl; vorzugsweise stellt R eine Methylgruppe dar.
Beispiele für die Gruppe -R-R^ sind Methyl, Aethyl, 1-Methyläthyl, Propyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Aethylpropyl, Butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Aethylbutyl, 2-Aethylbutyl, Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dirnethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1-Dirnethylhexyl, . 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, Heptyl, 2-Aethylheptyl, Nonyl, Undecyl, Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyl-
propyl, 3-Cyclopentylpropyl, 2-Pentylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-3-prOpyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl )-cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, 3-Cyclohexylpropyl, (1-Methyl-2-cyclohexyl)-äthyl, 2-Cyclohexylpropyl, (1-Methyl-1-cyclohexyl)-äthyl, 4-Cyclohexylbutyl, 3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, ^-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-tert,-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl, I-Methylcyclohexylmethyl, Cycloheptyl, Cycloheptylmethyl, 1-Cycloheptyläthyl, 2-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, (1-Methyl-2-phenyl)-Äthyl, (i,1-Dimethyl-2-phenyl)-äthyl, (1-Methyl-1-phenyl)-äthyl, 1-Phenylpentyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyäthyl, 3-Phenoxypropyl, 4-Phenoxybutyl, 5-Phenoxypentyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-C3ilorphenoxymethyl, 4-Fluorphenoxymethyl, 3-Trifluormethylphenoxymethyl, 2-Methylphenoxymethyl, 3-Methylphenoxymethyl, 4-Methylphenoxymethyl, 4-Aethylphenoxymethyl, 4-tert.-Butylphenoxymethyl, 4-sek.-Buty!phenoxy-
10/-
Af-
methyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Aethoxyäthyl, 1-Propoxyäthyl, 1-Isopropoxyäthyl, 1-Neopentyloxyäthyl,. 1-Pentyloxyäthyl, (1-Methyl-1-äthoxy)-äthyl, (i-Methyl-1-propoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isobutoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-neopentyloxy)-äthyl, (1-Methyl-1-butoxy)-äthyl, (1-Methyl-1-isopentyloxy)-äthyl, (1-Methyl-1-pentyloxy)-äthyl,2-Aethoxyäthyl, 2-Propoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-(1-Aethylbutoxy)-äthyl, 2-Pentyloxyäthyl, 1-Aethoxypropyl, 1-Propoxypropyl, 1-(2-Methylbutoxy)-propyl, 1-Pentyloxypropyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl, 3-Aethoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 3-sek.-Butoxypropyl, 3-Isobutoxypropyl, 3-Butoxypropyl, (1-Methyl-2-methoxy)-äthyl, (i-Methyl-2-äthoxy)-äthyl, (i-Methyl-2-isobutoxy)-äthyl, 1-Penty1oxybuty1, (1-PentyIoxy-2-methyl)-propyl, 4-Methoxybutyl, 4-Aethoxybutyl, 4-Propoxybutyl, (1-Methyl-3-methoxy)-propyl, (1-Methyl-3-propoxy)-propyl, (2-Methyl-3-methoxy)-propyl, (1,1-Dirnethyl-2-äthoxy)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-propoxy)-äthyl, (1,1-Dimethyl-2-isobutoxy)-äthyl, 5-Methoxypentyl, 5-Aethoxypentyl, 1-Pentyloxypentyl, (1-Aethyl-3-propoxy)-propyl, Cyclobutyloxymethyl, Cyclopentyloxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, Cycloheptyloxymethyl, 2-Cyclopentyloxyäthyl und 2-Cyclohexyloxyäthyl.
Mt —
9* t»
2 "*> Vorzugsweise stellt die Gruppierung -R-Rr
gegebenenfalls durch eineoder zwei Methylgruppe(n)
substituiertes n-Pentyl oder n-Hexyl dar, oder R bedeutet eine Einfachbindung oder eine Methylen-
■x
oder Aethylengruppe, und R^ steht für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine durch gegebenenfalls mindestens ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe; besonders bevorzugte Beispiele für die Gruppierung -R -R^ sind n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, Hexyl, 2-Methylhexyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexy!methyl, 2-Cyclohexyläthyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, Benzyl, 2-Fnenyläthyl, Phenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl und 3-TrifluoriDLethylphenoxymethyl. 4-Chlorphenoxymethyl und 1,1-Dimethylpentyl sind besonders bevorzugt.
' Die durch R dargestellten, unter sauren Bedingungen abspaltbaren Hydroxyschutzgruppen sind solche, die bei der Entfernung der Schutzgruppen keinen Einfluss auf andere Teile der Verbindungen ausüben und unter milden sauren Bedingungen
S m * · · «■
leicht abspaltbar sind, zum Beispiel:
(1) eine heterocyclische Gruppe wie eine Tetrahydropyranyl-2-, Tetrahydrofuranyl-2- oder Tetrahydrothiopyranyl-2-gruppe;
(2) eine Aethergruppe wie eine 1-Aethoxyäthyl-, 1-Methoxy-i-methyläthyl-, 1-Methoxycyclohexyl- oder 1-Methoxy-1-phenyläthylgruppe; und
(3) eine trisubstituierte Silylgruppe wie eine Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tributylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder Tr^hsnylsilylgruppe.
Torzugsweise steht R für ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe.
Die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie bezeichnet vorzugsweise die a-Konfiguration.
Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel 17, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: ο
IVA
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) dadurch hergestellt, dass man die Gruppen OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R yon einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel: O
CONHSO2R
(worin R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt. Dabei können die durch R dargestellten Hydroxyschutzgruppen gleich oder verschieden sein.
Die Gruppen OR"^ lassen sich nach bekannten
Methoden in Hydroxylgruppen überführen: die wandlung wird im allgemeinen unter milden sauren Bedingungen durchgeführt. (Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man bisher benutzte.oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden.) Beispielsweise kann die Umsetzung wie folgt durchge führt werden:
(1) Bei einer zwischen Raumtemperatur und 750C liegenden Temperatur in der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder in der wässrigen lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels wie eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise Methanol) oder eines Aethers (z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran);
(2) bei einer Temperatur von 00C bis 450C in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. absolutem Methanol oder absolutem Aethanol) in Gegenwart einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure; oder
(3) bei einer Temperatur von 100C bis 6O0C in einem absoluten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. absolutem Methanol oder absolutem Aethanol) in Gegenwart des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes oder Trifluoressigsäure/Pyridinkomplexes.
Vorzugsweise erfolgt die Ueberführung der
5
Gruppen OR in Hydroxylgruppen unter Verwendung eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Methanol, eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol, eines Gemischs aus dem p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder eines Gemischs aus dem Trifluoressigsäure/Pyridinkomplex und Methanol.
Verbindungen der allgemeinen Formel IVB, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Oxydation der an das C-9-
Kohlenstoffatom in Verbindungen der allgemeinen Formel: OH
CONHSO2R1
■V.
worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, gebundenen Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe erhältlich.
Die Oxydation der Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe kann nach bekannten Methoden*erfolgen, wie beispielsweise beschrieben in:
(a) "Synthetic Organic Chemistry III, Organic
16386
Synthesis 1 [Synthetische Organische Chemie III, Organische Synthese 1 ] ", S.176-206 (zusammengestellt von Tetsuji Zameya und veröffentlicht durch Nankodo (Japan) am 1. August 1976) oder (b) "Compendium of Organic Synthetic Methods [Handbuch für Organische Synthetische Methoden ] ", Band 1, 2 bzw. 3, Abschnitt 48 bzw. 168 (Yerlag John Wiley & Sons Inc. (USA) 1971, 1974 bzw. 1977). Vorzugsweise erfolgt die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung des Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplexes, Dimethylsulfid/Chlorkomplexes oder Thioanisol/Chlorkomplexes [bezüglich dieser Komplexe,siehe J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972) ] , des Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplexes [siehe J. Amer. Chem. Soc. 87, 5661 (1965) ] , von Pyridiniumchlorochromat (C5H5NHCrO3Cl) [siehe Tetrahedron letters, 2647 (1975) ] , des Schwefelsäureanhydrid/Pyridinkomplexes [ siehe J. Amer. Chem. Soc. 89, 5505 (1967) ] , von Chromylchlorid [ siehe J. Amer. Chem. Soc. 97, 5929 (1975) ] , des Chromtrioxid/Pyridinkomplexes (zum Beispiel Collins-Reagenz), Jones-Reagenz oder Chromsäurelösung (aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser hergestellt).
- γ-it
·■ ·
Die Oxydation unter Yerwendung eines Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplexes, eines Dimethylsulf id/Chlorkomplexes oder eines Thioanisol/ ■ Chlorkomplexes erfolgt durch Umsetzung in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in Toluol bei einer Temperatur von -3O0C bis O0C und nachfolgende Behandlung mit Triäthylamin,
Die Oxydation unter Verwendung eines Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplexes wird üblicherweise bei Raumtemperatur in überschüssigem Dimethylsulfoxyd in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Cyanessigsäure, Pyridin/Phosphorsäuresalz oder Trifluoressigsäure durchgeführt.
Die Oxydation unter Verwendung von Pyridiniumchlorochromat erfolgt in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, üblicherweise bei Raumtemperatur und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumacetat.
Die Oxydation unter Verwendung eines Schwefelsäur eanhy dr id/ Pyridinkompl exes wird üblicherweise bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt.
Die Oxydation unter Verwendung von Chromyl-
~f ιέ,.
Chlorid erfolgt üblicherweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von tert.-Butanol und Pyridin bei einer Temperatur von -300C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs.
Die Oxydation unter Verwendung eines Chromtrioxyd/Pyridinkomplexes wird in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff bei einer zwischen Raumtemperatur und O0C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei O0C, ausgeführt.
Die Oxydation unter Verwendung von Jones-Reagenz erfolgt üblicherweise bei einer Raumtemperatur nicht übersteigenden Temperatur.
Die Oxydation unter Verwendung von Chromsäurelösung wird im allgemeinen in Diäthyläther bei einer Temperatur von -1O0C bis 50C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich dadurch erhalten, dass man
F> 7
die Gruppe -R -R aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
I worin R für ein Schwefelatom und R7 für eine Alkylgruppe mit· 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel:
VIA R9
R8
8 9
(worin R und R gleich oder verschieden sein und sich in irgendeiner der freien Stellungen am Phenylring befinden können und je für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe stehen) oder R
7
für ein Selenatom und R für eine Phenylgruppe der Formel YIA (worin R und Br die oben angegebene Bedeutung haben) stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung habenj oxydativ abspaltet. Verbindungen der allgemeinen Formel YI, worin R für ein Selenatom steht, lassen sich auf folgende Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel Y überführen: (1) Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Essigester und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus Essigester und Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von Calciumcarbonat oder einem Alkalibicarbonat (z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat) bei einer 45 C nicht überschreitenden Temperatur, vorzugsweise bei 25°C bis 350C, oder (2) Umsetzung mit Natriumperjodat in einer wässrigen lösung eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie wässrigem Methanol oder
*> ♦ 4*>ft «#
β·· λ, ♦ # λ η*
Xi-
Aethanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalibicarbonats, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, bei einer 450C nicht übersteigenden Temperatur, vorzugsweise bei O0C.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R für ein Schwefelatom steht, lassen sich durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten organischen lösungsmittel wie Diäthyläther oder Methylenchlorid bei einer zwischen Raumtemperatur und -780C liegenden, vorzugsweise O0C nicht übersteigenden Temperatur oder durch Oxydation unter den oben für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R für ein Selenatom steht, in Verbindungen der allgemeinen Formel V beschriebenen Bedingungen in Verbindungen der allgemeinen Formel:
CONHSO2R1
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R' für eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe
Q Q
der allgemeinen Formel VIA, worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, steht, kann man
. 0-
durch Umsetzung in Toluol, vorzugsweise in Gegenwart von Calciumcarbonat oder Trimethylphosphit, bei einer die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemische nicht übersteigenden Temperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel V umwandeln, und Verbindungen der
•7
allgemeinen Formel VII, worin R für eine Phenyl-
8 9 gruppe der allgemeinen Formel VIA, worin R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, steht, können durch Umsetzung in Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Calciumcarbonat oder Trimethylphosphit, bei einer die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs nicht übersteigenden Temperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel V umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivats einer Säure der allgemeinen Formel:·
OCHI
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
• MNHSO2R1 IX
» Jf A Mt*·* * * «
- z
zy-
(worin M für ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder Lithium steht und R die oben angegebene Bedeutung hat) in einem inerten organischen lösungsmittel wie Methylenchlorid, Methanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid (weiter unten als HMPA abgekürzt) oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei Raumtemperatur oder wenn nötig unter Erhitzen oder Kühlen erhältlich.
Als reaktionsfähige Derivate der Säure der allgemeinen Formel VIII eignen sich beispielsweise Säurehalogenide (z.B. Säurechloride oder Säurebromide), Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit Alkylcarbonaten oder anorganischen Halogeniden (z.B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid), aktive Ester wie p-Nitrophenylester sowie aktive Ester mit Dicyclohexylcarbodiimid. Vorzugsweise wird das reaktionsfähige Derivat der Säure der allgemeinen Formel VIII an Ort und Stelle bereitet, beispielsweise in Ν,Ν-Dimethylformamid unter Verwendung von Triäthylamin und Chlorameisensäureisobutylester bei O0C und wird dann in Gegenwart von HMPA bei einer zwischen Raumtemperatur und O0C liegenden Temperatur mit dem Natriumderivat der allgemeinen Formel IX umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX
sind bekannt und nach bekannten Methoden herstellbar. Säuren der allgemeinen Formel VIII sind durch Verseifung von Alkylestern der Säuren, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
COOR10
(worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) nach bekannten Methoden, beispielsweise in Methanol unter Verwendung von wässriger Kalilauge, erhältlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder X lassen sich nach einem Verfahren erhalten, welches darin besteht, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
XI
11
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben)
74-
mit Verbindungen der allgemeinen Formel:
R12
XII R13"
(worin R imd R-3 gleich oder verschieden sein können und je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) wie Lithiumdiisopropylamid zu Verbindungen der allgemeinen Formel:
lOOR11 XIII
(COOIi falls R11 = H)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit einer Selenverbindung der allgemeinen Formel:
SeBr XIV
(worin R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R7-R6-R6-R7 XV
(worin beide Symbole R für Schwefelatome stehen und
die Symbole R gleich sind und je für eine Alkyl-
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel VIA stehen, wobei R
q
und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder beide Symbole R für Selenatome stehen und die Symbole R gleich sind und je für eine Phenylgruppe
8 Q der allgemeinen Formel VIA stehen, wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben) reagieren lässt und die entstandenen Verbindungen beispielsweise unter Verwendung einer wässrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. .■
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel XI und den lithiierten Aminen der allgemeinen Formel XII kann in einem inerten organischen lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, HMPA, Diäthyläther, Hexan, Pentan oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon) (1), falls R für eine Alkylgruppe steht, bei einer tiefen Temperatur vpn beispielsweise O0C bis -780C, vorzugsweise bei -780C, oder (2), falls R11 für ein Wasserstoffatom steht, bei einer niedrigen, beispielsweise zwischen Raumtemperatur und 00C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei O0C, in Gegenwart von HMPA erfolgen.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel XIII und jenen der allgemeinen Formel XIV oder XV kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, HMPA, Diäthyläther,
Hexan, Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon) bei einer tiefen, beispielsweise zwischen Raumtemperatur und -780C liegenden Temperatur, wenn R für eine Alkylgruppe steht, oder bei einer zwischen Raumtemperatur und O0C liegenden Tem-
11
peratur, wenn R für ein Wasserstoffatom steht, durchgeführt werden.
Bevorzugte Beispiele für die Gruppe der Formel YIA (worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben) sind Phenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethy!phenyl, 2-Trifluormethyl-4-nitrophenyl und 4-Methoxyphenyl.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XI lassen sich nach den in den folgenden Literaturzitaten und Patentschriften bzw. deren naheliegenden Abwandlungen erhältlich:
(1) wenn die Gruppe -R-R für eine Pentylgruppe steht, wie in J. Amer. Chem. Soc. 9J., 5675 (1969) oder a.a.O. 92, 397 (1970) beschrieben;
(2) wenn die Gruppe -R-R für eine Alkylgruppe steht, wie in den japanischen Offenlegungsschriften Nr.42 /72, 54 068/73, 64 073/73, 124 048/74, 95 250/75, 96 543/75 und 101 340/75, den britischen Patentschriften Nr.1 398 291, 1 483 240 und 1 540 427, der USA-Patentschrift Nr.4 024 174 und dem belgischen Patent Nr. 850 084 beschrieben;
tt «J tf • m w
if
(3) wenn R^ in der Gruppe -R -Br für eine Cyclpalkylgruppe steht,.wie in den japanischen Offenlegungsschriften Nr.109 353/74, 95 250/75, 96 543/75, 123 647/75, 148 339/75, 122 040/76, 125 256/76, 27 753/77, und 25 544/78, den britischen Patentschriften Nr.1 464 916, 1 488 141, 1 483 240, 1 484 210 und 1 545 213, den USA-Patentschriften Nr,3 966 792, 4 034 003, 4 024 174, 4 045 468 und 4 087 620 und dem belgischen Patent Nr. 844 256 beschrieben;
(4) wenn R* in der Gruppe -R-R* für eine Phenylgruppe oder Phenoxygruppe steht, wie in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 95 250/75, 96 543/75, 59 841/76, 101 961/76 und 25 745/77, den britischen Patentschriften Nr. 1 483 240 und 1 521 747, den USA-Patentschriften Nr. 4 024 174 und 4 065 632 und dem belgischen Patent Nr. 845 348 beschrieben;
(5) wenn Br in der Gruppe -R-R*1 für eine Alkoxygruppe oder eine Cycloalkoxygruppe steht, wie in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 54 349/74, 1 000 60/74, 137 959/75, 36 442/76, 7939/77 und 31 054/77, den britischen Patentschriften Nr.1 440
(D (2) (3) (4) 601-3, 1 456 511, 1 511 261 und 1 515 896, den USA-CD (3) Patentschriften Nr. 4 094 899 und 4 061 671 und den
(D (3) (4) belgischen Patenten Nr. 800 350 , 807 047, 831 649
(5)
und 843 420 beschrieben.
(1) Derwent Nr. 78456U
(2) „ 38270V
(3) " 7O671W
(4) " 12443X
(5) " 85028X
(6) Venn R eine Einfachbindung ist und Rr für ein Wasserstoffatom steht, aus Verbindungen der unten angegebenen allgemeinen Formel XVI, welche wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 482 928 beschrieben gemäss der unten in Tafel A schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge, worin R ^ für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die Übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden können.
VXxAA
COOR13^
XVII
"COOR11
XIA
311^386
• «*
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII lassen sich durch Ueberführung der Hydroxylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI nach bekannten Methoden in eine geschützte Hydroxylgruppe umwandeln. Methoden für die Umwandlung sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry [Schutzgruppen in der organischen Chemie] ", Kapitel 3 (1973), Plenum Press, beschrieben, insbesondere a.a.O. S. 104-106 für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe, die als R vorzuziehen ist. Wenn beispielsweise R^ eine hetrocyclische Gruppe oder eine Aethergruppe ist, kann die Umwandlung unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran, 2,3-Mhydrofuran, 2,3-Dihydrothiopyran, Aethylvinyläther, 2-Methoxypropen, 1-Methoxycyclohexen oder a-Methoxystyrol in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluorboran—ätherat oder Phosphoroxychlorid, bei einer zwischen Raumtemperatur und 300C liegenden Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen, oder, wenn R eine trisubstituierte Silylgruppe ist, kann man die Umsetzung unter Verwendung eines trisubstituierten Silylierungsmittels, z.B. Trimethylchlorsilan oder Trimethylsilyldiäthylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins
wie Pyridin oder Triäthylamln, in einem inerten organischen lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Aceton bei einer zwischen Raumtemperatur und 3O0C liegenden Temperatur durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII kann man durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, die mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol, erfolgen kann, in Verbindungen der allgemeinen Formel XIA umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder X sind gemäss dem in den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 95 250/75, 96 543/75, 25 745/77, 27 753/77 und 40 742/78, den britischen Patentschriften Nr. 1 483240, 1 521 747 und 1 545 213 sowie der britischen Patentanmeldung Nr. 35 030/76, den USA-Patentschriften Nr. 4 024 174, 4 065 632, 4 037 620 und 4 195 182 und den belgischen Patenten Nr. 823 778, 845 348 und 844 256 beschriebenen Verfahren erhältlich.
Die Cyclodextrin-clathrate der Verbindungen der allgemeinen Formel IVA lassen sich dadurch herstellen, dass Man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analogen in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungs-
mittel versetzt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das gewünschte Cyclodextrinclathrat aus der erhaltenen lösung durch Einengen des Gemischs bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches lösungsmittel : Wasser variieren. Während der Herstellung des Cyclodextrin-clathrats darf die Temperatur vorzugsweise 70 C nicht übersteigen, α -, β - oder Y-Cyclodextrin oder deren Gemische sind bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate verwendbar. Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IYA zu erhöhen.
Unter den für Prostaglandine typischen·, verschiedenen pharmakologischen Eigenschaften besitzen die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel IVA sowie deren Cyclodextrin-clathrate in selektiver Weise insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion und sind bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und bei der Konzeptionsverhütung und Steuerung des Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen verwendbar.
ϊ ? ο p. * m
Jl #> **>*>* «t * ft f.
It
Neben der oben erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaft sind die übrigen prostaglandinartigen Wirkungen, wie die blutdrucksenkende Wirkung und die Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation sowie die Durchfall hervorrufende Wirkung, verhältnismässig schwach. Beispielsweise erreicht man in standardisierten !Laborversuchen (i) mit (2E,5Z, 13E)-(11cc, 15R) -N-Methansulfonyl-9-oxo-i1,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-2,5,13-trien-1 amid (weiter unten zu 1ONO-I1 abgekürzt) bzw. (2E,13E)-(11 α, 15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-11,15-dihydroxy-16, 16-dimethylprosta-2,i3-dien-1-amid (weiter unten zu !0Ν0-2· abgekürzt) bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,5-1,0 bzw. 0,5 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Stimulierung der Uteruskontraktion, (ii) mit ONO-2 am mit Allobarbital betäubten Hund bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 10 bzw. 20 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 22 bzw. 28 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 14 bzw. 44 Torr sowie (iii) mit 0N0-2 eine gegenüber Kontrollen 50$ige Hemmung der durch Adenosindiphosphat induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei einer Konzentration von 26.8 Hg/ml; ferner (iv) beträgt bei peroraler Verabreichung von ONO-1 bzw. 0N0-2 die zur Hervorrufung von Durchfall in 50$ so be-
handelter Mäuse erforderliche Dosis 10-20 bzw. 10-20 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVB sind neu und stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVA dar.
Die folgenden sind besonders bevorzugte, erfindungsgemässe Prostaglandin-analoge (wobei (2E,13E)-(11 α,15ct)-N-Methansulf onyl-9-oxo-11,15-dihydroxyprosta-
•2,13-dien-l-amid Eu trans-Δ .-PGE-Methansulfonylamid
abgekürzt wird):
trans-Α -PGE1-Methansulfonylamid,
16-Methyl-trans-Δ -PGE.-methansulfonylamid,
17-Methyl-trans-A -PGE.-methansulfonylamid,
ρ
16,16-Dimethyl-trans-A -PGE.-methansulfonylamid,
20-Methyl-trans-Δ -PGE.-methansulfonylamid,
17,20-Dimethyl-trans-A-PGE1-methansulfonylamid, 15-Cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-trans-A-
le-Cyclopentyl-l?, 18,19,20-tetranor-trans- Δ -PGE^methan-
methansulfonylamid, 16-Cyclopenty!
sulfonylamid,
17-Cyclopentyl-18,19,20-trinor-trans-Δ-PGE1-methansulfonylamid,
15_(3-Aethyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-
PGE-methansulfonylamid,
15-(3-Propyl)-cyclopentyl-16,1-7,18,19,20-pentanor-
PGE -methansulfonylamid,
15-(3-Butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-
• ·
• ♦
2 trans-δ -PGE1-methansulfonylamid,
ρ 16-Cyclohexyl-i7,18,19,20-tetranor-trans-Δ -PGE1-methansulfonylamid,
17-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-trans-Δ -PGE1-methansulfonylamid, 15-(4-Methyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-
trans-Δ -PGE1-methansulfonylamid, 15-(4-Propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-
trans-Δ -PGE1-methansulfonylamid,
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-trans-Δ -PGE^methansulfonylamid,
17-iPhenyl-18,19,20-trinor-trans-A -PGE1 -methansulfonylamid,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans-A -PGE1-methansulfonylamid, 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-A -PGE f methansulfonylamid, 16-(4-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-A PGE1-methansulfonylamid, 16- ( 3-Trif luor^iethylphenoxy )-17,18,19,20-tetranor-
trans-Δ -PGE1-methansulfonylamid, sowie die entsprechenden PGE2-Analogen und deren Cyclodextrin-clathrate.
Die besonders bevorzugten, erfindungsgemässen Prostaglandin-analogen sind 16-(4-Chlorphenoxy)-17,18, 19,20-tetranor-trans-^-PGE„-methansulfonylamid, d.h.
(2Ε,5Ζ,13Ε)-(11α,15R)~N-Methansulfonyl-9-oxo-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-2,5,15-trien-1-amid, und 16,16-Dimethyl-trans-A2
A2-PGE1 -methansulfonylamid, d.h. (2E,13E)-(11 oc,15R)-N-Me thansulfony 1-9-0X0-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Dabei stehen "DSC", "IR", "NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarptabsorptionsspektrum", "Kernresonanzspektrum" bzw. "Massenspektrometrie". Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; als Laufmittel werden die in Klammern angegebenen Lösungsmittel verwendet. Falls nicht anders angegeben, wurden die Infrarotabsorptionsspektren nach der Flüssigfilmmethode und die Kernresonanzspektren in Lösung in Deuterochloroform (CDCI-) gemessen.
Bezugsbeispiel 1
(5Z,13E)-(9a,11a,15R)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,15-diensäuremethylester
Man rührt ein Gemisch aus 1,76 g (5Z,13E)-(9a,11a,15R)-9-Acetoxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-l6 —(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester (die in Bezugsbeispiel 21 der britischen Patentschrift Nr. 1 521 747 beschriebene Verbindung), 6 mg p-Toluolsulfonsäure, 0,27 ml 2,3-Dihydropyran und 10 ml Methylenchlorid 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man stellt den pH der Reaktionslösung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 8 und extrahiert dann mit Essig-
• ve « «β« »«
ester. Den Extrakt wäscht man mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man (5Z, 13E)-( 9 α, llccfl5R)-9-Acetoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18, 19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Cyclohexan : Essigester =1 : 1) : Rf = 0,54.
Das so erhaltene Produkt und 516 mg in 20 ml Methanol gelöstes Kaliumcarbonat werden eine Stunde bei 50 bis 550C gerührt. Man stellt den pH der Reaktionslösung mit Essigsäure auf 4 und engt dann bei vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand löst man in Essigester, wäscht nacheinander mi£ Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonaijlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3:1) als E,luiermittel, wobei man 1,58 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan : Essigester =1 : 1): Rf == 0,40; IR :v = 1740 cm"1;
NMR : δ= 7,13 (2H, d), 6,73 (2H, d), 5,75 ■« 5,20 (4H, m) und 3,58 (3H, s).
Bezugsbeispiel 2
(13E)-(2RS,9a,11a,15R)-2-Phenylseleno-9-hydroxy-11, 15-bis~(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16~dimethylprost-
13-ensäuremethylester
In einer Stickstoffatmosphäre tropft man 28 ml 1,5m Butyllithiumlösung in Hexan bei -70° C zu 6,65 ml Diisopropylamin in 250 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Dann tropft man 9,59 g (i3E)-(9a,11a,15R)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-e'nsäuremethylester (die in Bezugsbeispiel 13 der britischen Patentschrift Nr. 1 540 427 beschriebene Verbindung) in 50 ml Tetrahydrofuran bei -70° C dazu und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Die erhaltene Reaktionslösung wird mit 14,7 g Diphenyldiselenid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und 10 Minuten bei -70° C gerührt. Dann giesst man in 300 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Essigester. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man 11,46 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kenn-
•Η *
werten erhält:
DSC (Benzol : Essigester = 2 : 1): Rf = 0,5Ό; IR : ^) = 3500, 2950, 2860, 1740, 1600, 1250,
1030 und 980 cm""1; NMR : δ = 7,7 - 7,0 (5H, m), 5,6 - 5,0 (2H, m)
4.8 - 4,3 (2H, m), 4,3 - 3,0 (8H, m) und 3,6 (3H, s).
Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus dem Produkt aus Bezugsbeispiel \. (a) (5Z,13E)-(2RS,9a,11 α, 15R)-2-Phenylselerio-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-s(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester:
DSC (Benzol : Essigester =2 : 1) : Rf = O?61;
IR : ^ = 3500, 2950, 2860, 1740, 1590, 1490, 1140, 1030 und 980 cm"1;
NMR : δ =7,7 - 7,0 (5H, m), 7,15 - 6,7 (4I|, m),
5.9 - 5,1 (4H, m), 5,0 - 4,3 (3H, m), 4,3 - 3,2 (9H, m) und-3,62 (3H, s).
Bezugsbeispiel 3
(5Z, 13E)-(2RS, 9 cc, 11a, 15R)-2-Phenylseleno-9-hydr0xy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphen-
oxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,1 5-diensäure
Man rührt ein Gemisch aus 1,06 g des gejnäss Bezugsbeispiel 2 (a) hergestellten Esters, 40 ml Aethanol und 20 ml wässriger 2n-Kalilauge eine Stunde
bei 40° C. Die erhaltene Reaktionslösung versetzt man mit 100 ml Diäthyläther, neutralisiert dann bei 0° C mit 1n-Salzsäure und extrahiert mit Essigester. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und { gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (5 : 4) als Eluiermittel, wobei man 600 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Essigester : Benzol = 2 : 1) : Rf=O,37;
IR : "0 = 3350, 1740, 1601, 1585, 1495, 1250 und 980 cm"1;
NMR : δ = 7,9 - 6,1 (9H, m), 6,0 - 5,1 (6H, m)
und 4,95 - 4,3 (3H, m).
Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 2. (a) (i3E)-(2RS,9cc,1tx , 15R)-2-Phenylseleno9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure:
DSC (Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1) : Rf = 0,16;
NMR : δ = 7,7 - 7,0 (5H, m), 6,0 - 5,1 (4H, m),
4,8 - 4,3 (2H, m) und 4,3 - 3,0 (8H, m).
Bezugsbeispiel 4
(5Z,13E)-(2RS,9α,11α,15R)-N-Methansulfonyl-2-phenylseleno-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-
dien-1-amid ___
In einer Stickstoffatmosphäre gibt man 0,1 ml Triäthylamin und 0,092 ml Chlorameisensäureisobutylester zu 410 mg der gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestellten Diensäure in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und rührt 30 Minuten bei 0° C. Das Reaktionsgemisch wird mit 340 mg Natrium-methansulfonamid und 0,62 ml Hexamethylphosphoramid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Den pH der Reaktionslösung stellt man bei 0° C mit 1n-Salzsäure auf 5, verdünnt dann mit 10 ml Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester als Eluiermittel, wobei man 295 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
- DSC (Essigester : Benzol = 2 : 1) : Rf = 0,53; IR : v> = 1720, 1625, 1605, 1590, 1495, 1350, 1250, 1120 und 985 cm"1;
NMR : δ = 7,8 - 6,5 (9H, m), 5,9 - 5,1 (4H, m), 5,0 - 4,3 (3H, m), 3,05 und 3,00 (3H, beide s).
Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Säure von Bezugsbeispiel 3(a). (a) (13E)-(2RS,9a,11a,15R)-N-Methansulfonyl-2-phenylseleno-9-hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-en-1-amid:
DSC (Essigester : Benzol = 3 : 1) :· Rf = 0,56; IR -(Chloroformlösung) : ^ = 2930, 2860, 1720,
1600, HOO, 1340, 1160, 1120, 1020 und 980 cm"1;
NMR : δ * 9,4 - 8,6 (1H, m), 7,7 - 7,0 (5H, m), 5,6 - 5,0 (2H, m), 4,8 - 4,3 (2H, m), 4,3 - 3,0 (8H, m) und 3,05 (3H, s).
Bezugsbeispiel 5
(2E,5Z,13E)-(9a,11a,15R)-N-Methansulfonyl-9-hydroxy-11,15~bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphen- oxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-2 ,-5, 13-trien-1 -amid
Man tropft 0,22 ml 30 vol.-^iges Wasserstoffperoxyd bei 40° C zu einem Gemisch aus 295 mg der gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestellten Phenylselenoverbindung, 147 mg Calciumcarbonat, 10 ml Essigester und 5 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Essigester
extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Benzol (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 210 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSG (Essigester : Benzol = 2:1) : Rf = 0,45; IR : ^ = 1700, 1640, 1595, 1490, 1345, 1125 und
975 cm"1;
NMR : δ = 7,3 - 6,7 (5H, m), 5,92 (1H, d),
5,9 - 5,2 (4H, m), 5,0 - 4,4 (3H1 m), 3,28 (3H, s) und 3,15 - 2,8 (2H, m). Auf die gleiche ¥eise erhält man die folgende Verbindung aus der Phenylselenoverbindung von Bszugsbeispiel 4(a).
(a) (2E, 13E)-(9 cc, 1 Τα, 15R)-N-Methansulf onyl-9-hydroxy-11,15~bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid:
DSC (Essigester : Benzol = 3 : 1) : Rf = 0,45; NMR : δ = 9,2 - 8,8 (1H, m), 6,9 (1H1 dd),
5,8 (1H, d), 5,6 - 5,2 (2H, m), 4,8 4,5 (2H, m), 4,3 - 3,1 (7H, m) 3,23 (3H, s) und 1,0 - 0,6 (9H, m).
Beispiel 1
(2E,5Z,13E)-11α,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo~11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4-chlorphenoxy)--17,
18,19,20-tetranorprosta-2,5,15-trien-1-amid
Man rührt ein Gemisch aus 210 mg der gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestellten Hydroxylverbindung, 5,4 ml Diäthyläther und einer eisgekühlten, aus 303 mg Chromtrioxyd, 2,31 g Mangansulfat, 0,265 konzentrierter Schwefelsäure und 4,8 ml Wasser bereiteten Chromsäurelösung eine Stunde lang unter Eiskühlung. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Aethanol (100 : 3) als Eluiermittel, wobei man 180 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Essigester : Benzol -2 : 1) : Rf = 0,51;
IR : ύ = 1740, 1710, 1640, 1600, 1490, 1350,
1245, 1130 und 980 cm"1; NMR : δ = 7,4 - 6,3 (5H, m), 5,91 (1H, d),
5,9 - 5,1 (4H, m), 5,0 - 4,3 (3H, m), 3,3 (3H, s) und 3,1 - 2,8 (2H, m). Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Hydroxylverbindung von Bezugs-
beispiel 5(a).
(a) (2E,13E)-(11 a,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-11, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid:
DSC (Essigester : Benzol = 3 : 1) : Rf = 0,77; NMR : δ = 9,2 - 8,8 (1H, m), 6,9 (1H, dd),
5,8 (1H, d), 5,8 - 5,4 (2H, m), 4,8 4,5 (2H, m), 4,4 - 3,1 (5H, m), 3,3 (3H, s) und 1,0 - 0,6 (9H, m).
Beispiel 2
(2E,5Z,13E)-(11 a,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
prosta-2,5,13-trien-1-amid
Man rührt ein Gemisch aus 180 mg der gemäss Beispiel 1 hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxyverbindung, 0,2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml 65vol.-%iger wässriger Essigsäure 2 Stunden bei 40 C. Die erhaltene Reaktionslösung wird in 10 ml Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochs al 25 lösung, trocknet Über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (10 : 1) als Eluiermittel, wobei man 52 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Chloroform : Tetrahydrofuran : Essigsäure =
10 : 2 : 1) : Rf = 0,22; IR : ^ a 1744, 1703, 1640, 1600, 1585, 1495,
1450, 1340, 1250, 1125 und 975 cnf1; NMR : δ = 7,4 - 6t6 (5H, m), 5,95 (1H, d),
5,93 - 5,2 (4H, m), 4,7 - 4,4 (1H, m), 4,4 - 3,8 (3H, m), 3,27 (3H, s) und 3,1 2,8 (2H, m).
Auf die gleiche Weise erhält man die folgende Verbindung aus der Verbindung von Beispiel l(a). (a) (2E,13E)-(11a,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-11, 15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid: Schmelzpunkt : 540C - 550C (aus Essigester und
Hexan umkristallisiert); DSC (Benzol : Dioxan : Essigsäure = 20 : 10 : 1) :
Rf = 0,30;
IR (KBr-Scheibe) : ^ = 2930, 2860, 1735, 1700,
1640, 1450, 1340, 1120 und 970 cm ;
NMR : δ = 9,4 - 9,2 (1H, m), 7,04 (1H, dt), 5,8 (1H, d), 5,8-5,5 (2H, m), 4,2 - 3,7 (2H, m), 3,33 (3H, s), 2,75 (1H, dd) und 1,0 - 0,6 (9H, m).
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel IVA
oder ein Cyclodextrin-clathrat davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IVA und deren Cyclodextrinclathrate üblicherweise peroral, intravaginal, intrarektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Zartoffelstärke, Dextrin, Alginsäure, Milchzucker, Mannit, Glucose oder Kakaobutter vermischt. Die Zusammensetzungen können ■ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Gewünsentenfalls kann.man die Tabletten oder Pillen überziehen und in überzuckerte, Gelatine-überzogene, mit einem erst im Darm löslichen Ueberzug versehene oder Membran-überzogene Tabletten oder Pillen bzw. solche, die mit zwei oder mehr solchen Schichten überzogen sind, überführen.
Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lögungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise
verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süsstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Erfindungsgemässe Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die intrarektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
Feste oder Salbenzusammensetzungen für die intravaginale Verabreichung umfassen Pessarien, z.B. Silikonkautschukpessarien, und Salben, die aus einem oder mehreren, einen oder mehrere der Wirkstoffe enthaltenden Trägern, Verdünnungsmitteln oder Grundlagen (wie Kakaobutter, Macrogol, Witepsol, Silikonkautschuk oder Vaseline) bestehen und nach an sich bekannten Methoden formuliert werden. "Witepsol" und "Vaseline" sind eingetragene Warenzeichen. Be- . sonders bevorzugte Zusammensetzungen zur intravaginalen Verabreichung sind auf an sich bekannte Weise
formulierte Folienzusammensetzungen, die einen oder mehrere der Wirkstoffe und als Träger ein oder mehrere wasserlösliche Polymere ("beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyacrylsäure) und/oder wasserunlösliche Polymere ("beispielsweise Celluloseacetat und Polyvinylacetat), einen oder mehrere Weichmacher, zum Beispiel Diäthylphthalat, Dibutylphthalat, Butylphthalylbutylglykolat, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, Dipropylenglykol, Polyäthylenglykol, Glycerin, Diacetin, Triacetin, Tributyrin oder Myvacet sowie gewünschtenfalls eine oder mehrere organische Säuren bzw. Anhydride ("beispielsweise Citronensäure, Citronensäureanhydrid, Weinsäure, Weinsäureanhydrid, Bernsteinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure) enthalten. ' ""Myvacet" ist ein eingetragenes Warenz eichen.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Terabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Aethanol, pflanzliche OeIe (z.B. Olivenöl) und irijizierbare organische Ester (z.B. Aethyloleat und Sorbitanester). Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel,
Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-$ Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-$ Wirkstoff enthalten.
Die verwendete Dosis hängt beispielsweise von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Dauer der Behandlung und dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 5 {Jg und 5 mg bei
peroraler, intravaginaler, intrauteriner, intrarektaler, intravenöser, intramuskulärer oder extraovulärer Verabreichung zur Schwangerschaftsverhütung und Regelung des Geschlechtszyklus von Frauen bzw. bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen. Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg pro Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler oder intravenöser Verabreichung, um eine Unterbrechung der Trächtigkeit bzw. Wehen einzuleiten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.
Beispiel 3
1000 Tabletten, die je 0,5 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 500 mg ( 2E, 13E) - (11oc, 15R) - N-Methansulf onyl-9-oxo-ll, 15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprosta-2,13-dien-l-amid, 2 g Carboxymethylcellulose-calciumsalz, 0.2 g Siliciumdioxyd, 2 g-Magnesiumstearat und 95,3 g Mannit erhalten.
Beispiel 4
100 Pessarien, die je 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 100 mg (2E,13E)-(11a,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-11,15-dihydroxy-16,1S-dimethylprosta-2,13-dien-l-amid, 2 ml Aethanol und
80 g Witepsol S-52 erhalten.
Beispiel 5
50 Silikonkautschukpessarien, die je 1 mg Wirkstoff enthalten, werden in herkömmlicher Weise aus 50 mg (2E, 13E)-(11α, 15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid, 10 ml Aethanol, 100 Bögen Silikonkautschuk (0,25 mm dick,10 cm2 Fläche) und Gelatine (als Klebstoff) erhalten.
Beispiel 6
Eine Filmzusammensetzung wird in herkömmlicher Weise aus 0,2 mg (2E, 13E) - (11 α, 15R)-N-Methansulfonyl-9-OXO-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid, 199,5 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Citronensäure-anhydrid und 3 ml Methanol erhalten.
Beispiel 7
Eine Filmzusammensetzung wird in herkömmlicher Weise aus 0,2 mg (2E,13E)-(11 a,15R)-N-Methansulfonyl-9-0X0-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid, 20 mg Polyvinylacetat, 10 mg Glycerin, 10 mg Triacetin, 160 mg Hydroxypropylcellulose, 0,3 mg Weinsäureanhydrid und 3 ml Methanol erhalten.

Claims (21)

  1. ANSPRUECHE Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
    / H 2
    CONHSO0R1
    2 IV
    Or*
    (worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-
    stoffatomen, R für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R^ für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyl oxygruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, R^ für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe und X für eine' Aethylengruppe oder cis-Yinylengruppe stehen, die Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung und zwischen den Kohlenstoffatomen in'13- und 14-Stellung beide die transKonfiguration aufweisen und die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie
    -31 η 6 3 8
    entweder die α- oder die ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration anzeigt, mit der Massgabe dass,
    2 ^
    wenn R für eine Einfachbindung steht, R^ von einer Alkoxygruppe, Cycloalkoxygruppe oder Phenoxygruppe verschieden ist) sowie, falls R^" für ein Wasserstoffatom steht, deren Cyclodextrin-clathrate.
  2. 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom steht.
  3. 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Methylgruppe steht.
  4. 4. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die
    2 3
    Gruppierung -R -R für gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppe(n) substituiertes n-Pentyl oder
    n-Hexyl steht oder R eine Einfachbindung oder eine Methylen- oder Aethylengruppe und R^ eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe darstellen.
  5. 5. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R-R^ für n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1,1-DimethyIpentyl, Hexyl, 2-Methyl-
    hexyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentyläthyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, Benzyl, 2-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 4-Chlorphenoxymethyl oder 3-Trifluormethylphenoxymethyl s teht.
  6. 6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung -R-R^ für 4-Chlorphenoxymethyl oder 1,1-Dimethylpentyl steht.
  7. 7. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an das C. ^-Eohlenstoffatom in der in Anspruch 1 angegebenen Formel IV gebundene Gruppe OR^ die α-Konfiguration aufweist.
  8. 8. (2E,5Z,13E)-(i1a,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-
    11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-2,5,13-trien-1-amid.
  9. 9. (2E,13E)-(i1a,15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-11, 15-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid.
  10. 10. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandinanalogen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4" für ein Wasserst off atom steht.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1, worin R^ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1
    angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppen OR in einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    ο
    CONHSO0R1 IVB
    OR5
    (worin R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen überführt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Tetrahydropyranyl-?-, Tetrahydrofuranyl-2-, Tetrahydrothiopyranyl-2-, 1-Aethoxyäthyl-, 1 -Methoxy-1 -methyläthyl··, 1 -Methoxy cyclohexyl-, 1 -Methoxy-1 -phenyläthyl-, Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tributylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe steht.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch
    EJ
    gekennzeichnet, dass R für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 11, 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ueberführung der Gruppen
    16386
    OR5 unter sauren Bedingungen in Hydroxylgruppen unter Verwendung eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus verdünnter Salzsäure und Methanol, eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, eines Gemischs aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol, eines Gemischs aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder eines Gemischs aus Trifluoressigsäure/ Pyridinkomplex und Methanol durchführt.
  15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 Ms 14, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein erhaltenes Prostaglandin-analog nach bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.
  16. 16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,.dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel IV, worin R^ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene. Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrin-clathrat davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger .oder Ueberzug enthalten.
  17. 17. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 8 oder 9 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon vorliegt.
  18. 18. Verbindung der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel IY, worin IT" für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Cyclodextrinclathrate zur therapeutischen Verwendung bei einer Methode zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und zur Schwangerschaftsverhütung und Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen.
  19. 19. Prostaglandin-analog nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxyschutζgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  20. 20. (2E,5 Z,13Ξ)-(11α,15R) -N-Methansulfonyl-9-oxo-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(4 -chlorphenoxy)-17,18,19,20—tetranorprosta-2,5,13-trien-i-amid.
  21. 21. (2E,13E)-(11 α, 15R)-N-Methansulfonyl-9-oxo-11,
    15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,16-dimethylprosta-2,13-dien-1-amid.
DE3116386A 1980-04-28 1981-04-24 Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE3116386C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP55055337A JPS6033429B2 (ja) 1980-04-28 1980-04-28 プロスタグランジン類似化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3116386A1 true DE3116386A1 (de) 1982-07-01
DE3116386C2 DE3116386C2 (de) 1986-11-06

Family

ID=12995703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3116386A Expired DE3116386C2 (de) 1980-04-28 1981-04-24 Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4390548A (de)
JP (1) JPS6033429B2 (de)
DE (1) DE3116386C2 (de)
FR (1) FR2481277A1 (de)
GB (1) GB2075015B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA831186B (en) * 1982-03-22 1983-11-30 Upjohn Ltd Gelled pge2/triacetin solutions
US5639724A (en) * 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US7081445B2 (en) * 1989-02-20 2006-07-25 Novartis Ag Cyclosporin galenic forms
CN1246058A (zh) 1997-01-30 2000-03-01 诺瓦提斯公司 包含环孢菌素a的无油药物组合物
CA2458471C (en) 2001-08-31 2012-07-31 Sucampo Ag Prostaglandin analogs as chloride channel opener

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954741A (en) * 1972-06-07 1976-05-04 Pfizer Inc. N-substituted prostaglandin carboxamides
US4024179A (en) * 1972-11-08 1977-05-17 Pfizer Inc. Substituted ω-pentanorprostaglandins
US3931296A (en) * 1972-12-29 1976-01-06 Masaki Hayashi Trans-Δ2 -prostaglandins
DE2460285A1 (de) * 1973-12-25 1975-07-03 Ono Pharmaceutical Co Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4034003A (en) * 1974-04-11 1977-07-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 15-Cycloalkyl-prostaglandins
DE2517771A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Schering Ag Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
DE2629834A1 (de) * 1976-06-30 1978-01-12 Schering Ag Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2734791A1 (de) * 1977-07-29 1979-02-15 Schering Ag Neue prostaglandin-i tief 2 -derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6033429B2 (ja) 1985-08-02
FR2481277B1 (de) 1983-12-16
FR2481277A1 (fr) 1981-10-30
JPS56152455A (en) 1981-11-26
DE3116386C2 (de) 1986-11-06
US4390548A (en) 1983-06-28
GB2075015A (en) 1981-11-11
GB2075015B (en) 1983-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0299914B1 (de) 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2912409C2 (de)
DE3118360C2 (de)
CH637376A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostansaeurederivate.
DE3048906A1 (de) Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1987005294A1 (en) Cyclodextrinclathrates of carbacycline derivatives and their use as medicinal drugs
EP0198829B1 (de) 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2858094C2 (de) Prostaglandin-E↓1↓-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CH623036A5 (de)
DE2734791A1 (de) Neue prostaglandin-i tief 2 -derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2906699A1 (de) Omega-halogeno-pgi tief 2 -analoge
CH638773A5 (en) Prostane derivatives and process for their preparation
DE2947526A1 (de) Prostacyclin-analoge
DE2631894C2 (de) Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CH636082A5 (de) Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE3116386C2 (de) Prostaglandinanaloge, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0057660B1 (de) Neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2830478C2 (de) Prostaglandin-Analoge
DE2825440C2 (de) Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3125271A1 (de) (delta)(pfeil hoch)8(pfeil hoch),(pfeil hoch)9(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2709804C2 (de) Prostaglandin-analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2637393C2 (de) Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2736446A1 (de) Neue prostaglandin-analoge
DE2634866A1 (de) Prostaglandin-analoge
DE3006032A1 (de) 6,9-nitrilo-prostaglandin-analoge

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee