DE3006032A1 - 6,9-nitrilo-prostaglandin-analoge - Google Patents
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Description
N/32168
ANMELDUNGSTEXT
Bezeichnung: 6,9-NITRILO-PROSTAGLANDIN-ANALOGe
Anmelder: ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD.,
14 Doshomachi, 2-Chome, Higashiku,
Osaka 541, Japan.
830Ö3S/0813
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-I2~analoge (PGI2-Analoge), ein Verfahren
zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGI2 (mit der Bezeichnung Prostacyclin) ist als
physiologisch wirksamer Naturstoff der folgenden Formel:
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
[vgl. Nature, 263. 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 und 915 (1976), a.a.O., 13, 3 «nä 375 (1977) und Chemical and Engineering
News, 20. Dezember, 17 (1976)] bekannt.
Wohlbekannterweise kann PGIp durch Bebrütung von Prostaglandin-^ (PGG2) oder Prostaglandin-^ (PGH2)
mit aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri
der Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden. PGI2 hat eine stark erschlaffende Wirkung
auf die Arterie, die für die Arterie spezifisch ist und
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-X- Λ1
keinen Einfluss auf die übrige glatte Muskulatur hat.
Weiterhin wird die durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation
am Menschen durch PGIp stark
gehemmt.
Zieht man in Betracht, dass durch Bebrütung von PGG2 oder PGHp mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes
Thromboxan-Ap eine kontrahierende Wirkung auf die . Arterie und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen
aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGIp, dass dieses eine sehr wichtige physiologische
Rolle im lebenden Körper erfüllt. PGIp kann bei der Behandlung von Arteriosklerose, Herzmuskelschwäche oder
Thrombose nützlich sein.
Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um unter anderem neue Produkte, die die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGIp bzw. eine oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem
Masse oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen, aufzufinden. Aufgrund ausgedehnter
Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, dass die pharmakologischen Eigenschaften des
"natürlich vorkommenden" PGIp im Hinblick auf einige seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt werden,
wenn man die 6,9-Epoxygruppe (d.h. -0-) durch eine Gruppe =N-, wobei die Doppelbindung in 6-Stellung angreift,
(weiter unten als 6,9-Nitrilogruppe bezeichnet)
ersetzt und entweder eine oder zwei.Alkylgruppen am
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Kohlenstoffatom in 17-Stellung einführt.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend
neue Prostaglandin-Ip-analoge der allgemeinen
Formel:
HO R'
[worin R für ein Wasser stoff atom, eine Alky !"gruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch
mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor), eine Trifluormethyl-
oder Phenylgruppe oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Phenylgruppe steht oder eine Gruppe
-CmH2mC00R6» -CnH2n0R? oder -°ηΗ2η\ Q darstellt,
in der m eine ganze Zahl von 1 bis 12 und η eine ganze Zahl von 2 bis 12 sind, sowie R , R8 und R^ gleich oder
verschieden sein können und je eine Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder
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-X1 13
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
Aethylgruppe, Rr für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für eine
Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Y für Aethylen (d.h. -CHpCHp-) oder trans-Vinylen
H
(d.h. C=C ) stehen, die an das Kohlenstoffatom in
(d.h. C=C ) stehen, die an das Kohlenstoffatom in
H X
11-Stellung gebundene Hydroxylgruppe die α-Konfiguration
besitzt und die vom Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie /wu cc- oder ß-Konf iguration
(d.h. S- oder R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration (d.h. RS-Konfiguration) anzeigt] und deren nichttoxische Säureadditionssalze sowie, falls R für ein
Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
Es ist ersichtlich, dass die 6,9-Nitrilogruppe einer Säureadditionssalzbildung zugänglich ist; dies
ist ebenfalls möglich bei einer Gruppe sfi
~CnH2nN\ 9
unter der Definition des Symbols R , wobei n, R und
q
R die oben angegebene Bedeutung haben.
R die oben angegebene Bedeutung haben.
Es versteht sich, dass Alkyl- und Alkylengruppen
sowie der Alkyl- und Alkylenteil von in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen erwähnten
Gruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
Vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen
030035/0813
der allgemeinen Formel II in der optisch aktiven "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren
Form oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der
optisch aktiven, "natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen
mindestens fünf Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-9, C-Il, C-12 und C-15 befinden.
Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn Alkyl-.oder Alkylengruppen oder -teile
verzweigt sind oder sich am Kohlenstoffatom in 17-Stellung befinden. Wohlbekannterweise führt das
Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II haben jedoch
alle eine solche Konfiguration, dass die an die Ringkohlenstoffatome in den als 8 und 12 bezeichneten
Stellungen gebundenen Substituentengruppen sich in trans-Stellung zueinander und die an die Ringkohlehstoffatome
in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen gebundenen Substituentengruppen sich in cis-Stellung
zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische,
in denen jene Substituentengruppen an den Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration
und jene in 8- und 9-Stellung in cis-Konfiguration
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gebunden sind und die wie abgebildet in 11- und 15-Stellung Hydroxylgruppen tragen, als in den Rahmen
der allgemeinen Formel II fallend zu betrachten.
Eine durch R dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl,
Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl,
Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl bzw. deren Isomere.
Eine durch R dargestellte Aralkylgruppe mit bis 13 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Benzyl,
1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl,
l-(2-Naphthyl)-äthyl, 2-(l-Naphthyl)-äthyl und Biphenylmethyl.
Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Cyclobutyl,
1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
2-Propylcyclobutyl, 3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl,
3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl,
3-tert.-Butylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl,
l-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl,
2-Methyl-4-propylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl,
4-Aethy!cyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl,
4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl,
2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4-propylcyclohexyl
und Cycloheptyl.
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Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom,eine Trifluormethyl- oder
Phenylgruppe oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte
Phenylgruppe ist beispielsweise Phenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl,
2-, 3- oder 4-Tolyl, 2-, 3- oder 4-Aethy!phenyl, 2-,
3- oder 4-Isopropylphenyl, 2-, 3- oder 4-tert.-Butylphenyl,
4-sek.-Butylphenyl, 2,4-Dimethy!phenyl, 2,5-Dimethylphenyl,
2,6-Dimethy!phenyl, 2,6-Diäthylphenyl,
2-Isopropyl-5-methylphenyl, 2,6-Diisopropylphenyl,
2-tert.-Butyl-6-methylphenyl, 2-tert.-Butyl-4-methylphenyl,
2,4-Di-tert.-butylphenyl, 2,6-Di-tert.-butylphenyl, 3,5-Di-tert.-butylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl,
2-tert.-Butyl-4,6-dimethylphenyl, 2,6-Di-tert.-butyl-4-me
thylphenyl , 2,4,6-Tri-tert.-butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Biphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl,
2-, 3- oder 4-Aethoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methylthiophenyl
und 2-, 3- oder 4-Aethylthiophenyl.
Die durch -C1nH21n- und"CnH2n- dargestellte
Alkylengruppe kann Methylen (falls m in der-C H2 Gruppierung
1 ist), Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen,
Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen
sowie deren Isomere sein.
Die durch R3, R4, R6, R7, R8 und R9 dargestellte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kann Methyl,
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Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl
und tert.-Butyl sein.
Die durch R dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Aethyl,
Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl,
Decyl sowie deren Isomere.
Bevorzugt werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbe-
sondere Methyl, steht. R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R stellt bevorzugt eine Methyl-
4
oder Aethylgruppe dar. R steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe. R bedeutet bevorzugt eine Aethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe. Y stellt vorzugsweise eine trans-Vinylengruppe dar. Die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe besitzt vorzugsweise die α-Konfiguration.
oder Aethylgruppe dar. R steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe. R bedeutet bevorzugt eine Aethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe. Y stellt vorzugsweise eine trans-Vinylengruppe dar. Die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe besitzt vorzugsweise die α-Konfiguration.
Beispiele für geeignete nicht-toxische Säureadditionssalze sind die Salze mit anorganischen Säuren
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und mit
organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure,
Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Isäthionsäure und Bernsteinsäure.
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Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt man die Prostaglandin-Ip-analogen der allgemeinen
Formel II, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, durch Ringschluss einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
[worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cc eis (d.h. Z)
ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Toluol, Benzol oder Acetonitril, im Bereich von Raumtemperatur bis 1100C her.
Gewünschtenfalls kann man Produkte der allgemeinen Formel II auf herkömmliche Weise reinigen, z.B.
durch Dünnschicht- oder Säulenchromatographie über Silikagel bzw. durch Umkristallisieren von Säureadditionssalzen
der.Produkte (die nach an sich bekannten Methoden erhältlich sind, zum Beispiel durch Zusatz
einer anorganischen oder organischen Säure zu den Produkten), wobei man die reinen PGIp-Analogen bzw.
deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze erhält. Unter dem Begriff "an sich bekannte Metho-
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-yf- Ii
den", wie in dieser Beschreibung angewandt, versteht
man Methoden, die bisher benutzt oder in der Literatur beschrieben wurden.
Die Ester der allgemeinen Formel III, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Veresterung der entsprechenden Säure der allgemeinen
Formel III, worin R für ein Wasserstoffatom
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden herstellbar,
beispielsweise falls R für eine Alkylgruppe steht, durch Umsetzung mit (1) einem Diazoalkan oder (2) einem
Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetal [vgl. HeIv. Chim.
Acta, 48, 1746 (1965)]; falls R1 eine Alkyl- bzw. Aralkylgruppe
ist, durch Umsetzung mit (3) einem Alkylhalogenid bzw. Aralkylhalogenid; falls R für eine Alkyl-bzw. Aralkyl··
gruppe oder eine sonstige veresternde Gruppe im Rahmen der Definition von R steht, (4) unter Verwendung von
Dicyclohexylcarbodiimid (nach der in der japanischen Patentschrift Nr. 76/2305 der Anmelderin beschriebenen
Arbeitsweise), (5) einem Pivaloylhalogenid (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 1 364 125 der Anmelderin
beschriebenen Arbeitsweise), (6) einem Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenid (nach der in der britischen
Patentschrift Nr. 1 362 965 der Anmelderin beschriebenen
Arbeitsweise), (7) Chlorameisensäureisobutylester (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 1 492 439 der An-
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melderin beschriebenen Arbeitsweise) oder (8) Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphin [nach der in Tetrahedron
Letters, 3^-09 (1976) beschriebenen Arbeitsweise],
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Diazoalkans wird durchgeführt, indem man die entsprechende
Säure mit einem geeigneten Diazoalkan, z.B. Diazomethan, Diazobutan oder Diazodecan, in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Essigester, Methylenchlorid, Aceton oder Methanol oder
einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, im Bereich von Raumtemperatur bis -100C, vorzugsweise bei O0C,
umsetzt.
Bei der Herstellung von Estern unter Verwendung eines Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetals wird die entsprechende
Säure mit einem Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetal,
z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal, in
wasserfreiem Benzol umgesetzt.
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Alkyl- bzw. Aralkylhalogenids erfolgt durch Umsetzung
der entsprechenden Säure mit einem geeigneten Alkyl-
bzw. Aralky!halogenid, z.B. Methyljodid, Butylbromid,
Decylbromid, Benzylchlorid oder Biphenylmethylbromid,
(i) in Aceton in Gegenwart eines Alkalicarbonats z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat [vgl. J. Org. Chem., 3it,
3717 (1969)], (ii) in Ν,Ν-Dimethylacetamid oder
Ν,Ν-Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkalibicarbonats
z.B. Kalium- oder Natriumbicarbonat [vgl. Advan.
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Org. Chem., j5, 37 (1965)], (iii) in Dimethylsulfoxyd
in Gegenwart von Calciumoxyd [vgl. Synthesis, 2β2 (1972)] oder (iv) in Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid
in Gegenwart von Tetramethylammoniumhydroxyd [vgl. Synthetic Comm., 2, 215 (1972)] im Bereich
von O0C bis Raumtemperatur.
Die Herstellung von Estern unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid wird so ausgeführt, dass man
die entsprechende Säure mit einem geeigneten Alkohol in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem
halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin
oder Picolin, vorzugsweise Pyridin, im Bereich von O0C
bis Raumtemperatur umsetzt.
Die Herstellung von Estern unter Verwendung von einem Pivaloyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenid
oder Chlorameisensäureisobutylester erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem tertiären
Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin, und einem Pivaloylhalogenid,
z.B. Pivaloylchlorid, Arylsulfonylhalogenid, z.B. BenzolsulfonylChlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid,
Alkylsulfonylhalegonid, z.B. Methansulfonylchlorid oder Aethansulfonylchlorid oder Chlorameisen,säureisobutylester,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs,
z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder eines Aethers, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrids,
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welches man im Bereich von O C bis Raumtemperatur mit
einem Alkohol R OH1 worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, versetzt, um den erwünschten Ester zu
erhalten.
Bei der Herstellung von Estern unter Verwendung von Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphin wird die
entsprechende Säure mit einem geeigneten Alkohol in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol,
Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 8O0C umgesetzt.
entsprechende Säure mit einem geeigneten Alkohol in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol,
Benzol oder Xylol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 8O0C umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel:
10 IV
C00RXU
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben), lassen sich durch Umwandlung der Gruppe OR in einer Verbindung
der allgemeinen Formel':
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OOR10
(worin R für eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben),in eine Azidogruppe nach an sich bekannten
Methoden herstellen.
Die Umwandlung kann beispielsweise mit einem Azidierungsreagenz wie Natriumazid oder Lithiumazid in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Hexamethylphosphoramid
(HMPA), Dimethylsulfoxyd, N, N—Dimethylformamid
oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis HO0C
erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel V sind nach
der unten schematisch in Tafel A, worin R für eine Tetrahydropyranyl-2- oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe,
wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind, oder eine
1-Aethoxyäthylgruppe steht, R ^ eine Alkanoylgruppe mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyl-, p-Phenylbenzoyl-
oder Formylgruppe darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, abgebildeten
Reaktionsfolge herstellbar.
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- ZV
TAFEL A
COOR
OR"
VI
COOR
IX
OH
OR
COOR
COOR
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Laut Tafel A erfolgt die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI in solche der allgemeinen
Formel VII unter Verwendung einer Carbonsäure R OH, worin R ^ die oben angegebene Bedeutung hat, z.B. Ameisensaure,
Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure oder p-Phenylbenzoesäure in Gegenwart eines Phosphins
(R )^P, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierte Phenylgruppe steht, z.B. Tripheny!phosphin
oder Tributylphosphin, und eines Azodicarbonsäuredialkylesters
R15OOCN=NCOOR15, worin R15 für eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, z.B. Azodicarbonsäurediäthylester,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Aether wie Diäthyläther,
1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem
halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Dichloräthan, oder einem Gemisch von zwei oder
mehreren davon, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 0 C.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen Formel VIII kann
man mit der wässrigen Lösung eines Alkali- z.B. Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxyds oder -carbonats in Gegenwart
eines wassermischbaren Lösungsmittels wie eines Aethers, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines
Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol
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oder Aethanol, oder mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen·
z.B. Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemische, vorzugsweise
im Bereich von 60°C bis Raumtemperatur, durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können auch nach an sich bekannten Methoden für die Reduktion
einer Oxogruppe in 9-Stellung einer Prostaglandin-E-verbindung
in eine Hydroxylgruppe, beispielsweise mittels Natriumborhydrid in Methanol, aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel IX hergestellt werden. Das Produkt stellt ein Gemisch aus Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII und denen der allgemeinen Formel VI dar, und das Gemisch wird auf herkömmliche Weise, beispielsweise
durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel in die einzelnen
Isomeren getrennt.
Verbindungen der allgemeinen Formel X kann man durch Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel VIII mit einem Alkylsulfonylhalogenid wie Methan-■sulfonylchlorid
oder Aethansulfonylchlorid oder einem Arylsulfonylhalogenid wie Benzolsulfonylchlorid oder
p-Toluolsulfonylchlorid in einem'inerten organischen Lösungsmittel
wie Methylenchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Pyridin oder in einem
basischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur
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von -30° bis 5O°C herstellen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel X in solche der allgemeinen Formel V kann durch
milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit (l) der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure,
Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder
einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart
eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder
Aethanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Aethers wie lf2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise
Tetrahydrofuran, im Bereich von Raumtemperatur bis 75°C oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer
organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder
Aethanol bei einer Temperatur von 0° bis 45°C oder (3) mit der wasserfreien Lösung von p-Toluolsulfonsäure/
Pyridinkomplex oder Trifluoressigsäure/Pyridinkomplex in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei
einer Temperatur von 10° bis 600C erfolgen. Zweckmassig
lässt sich die milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure
und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus
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p-Toluolsulfonsäure und Methanol, einem Gemisch aus
p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol oder
einem Gemisch aus Trifluoressigsäure/Pyridinkomplex und Methanol durchführen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI oder IX sind nach den in den folgenden Patentschriften
beschriebenen Methoden oder deren naheliegenden Abwandlungen herstellbar: japanische Patentoffenlegungen
Nr. 49-124 048, 49-134 656, 50-13 362, 50-25 549, 50-101 340 und 51-68 547, britische Patentschriften
Nr. 1 398 291, 1 450 69I und 1 483 240 und U.S. Patentschriften
Nr. 3 962 312 und 4 024 174.
Ester der PGIp-Analogen der allgemeinen Formel
II, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich nach an sich bekannten Methoden
durch Veresterung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoff atom steht
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellen, zum Beispiel auf die oben erwähnte
Weise 2ur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel II, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, aus den entsprechenden Säuren, worin R für ein
Wasserstoffatom steht.
Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole
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die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich durch
Verseifung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel II, worin R von einem Wasserstoffatom verschie-,den
ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Verseifungsmethoden sind zum Beispiel in "Compendium of Organic Synthetic Methods [Handbuch der
organischen Synthesemethoden]", Band 1 (1971), 2 (1974) oder 3 (1977), Abschnitt 23, John Wiley & Sons, Inc.
(USA) beschrieben; zweckmässig erfolgt die Verseifung mit der wässrigen Lösung eines Alkali- z.B. Natrium-,
Kalium- oder Lithium- oder Erdalkali- z.B. Calcium- oder Bariumhydroxyds oder -carbonats gegebenenfalls in
Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie eines Aethers, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran,
oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur von -10°
bis 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder mit der wasserfreien Lösung eines Alkali- z.B. Natrium-,
Kalium- oder Lithiumhydroxyds oder -carbonats in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
z.B. absolutem Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur Ί
peratur.
peratur.
peratur von -10 bis 100 C, vorzugsweise bei Raumtem-
Säuren der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht, kann man gewünschtenfalls
nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen.
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Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift
angewandt, versteht man Salze, deren Kationen (oder im Fall der weiter unten erwähnten Säureadditionssalze
deren Anionen) bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus
sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht
durch jenen Kationen (oder Anionen) zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die
Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind unter anderem die Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumsalze,
Erdalkali- z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit
Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer
Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom
ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete
Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich z.B. Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und
andere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Aethylaminsalze,
Isopropylaminsalze, tert.-Butylaminsalze,
Dirnethylaminsalze % Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze}
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Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze,
Diäthanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht,
nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen
Formel II mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd,
Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die
Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren,
wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Die PGIp-Analogen der allgemeinen Formel II kö-nnen gewünscht
enf alls nach an sich bekannten Methoden in Säureadditionssalze
überführt werden, die vorzugsweise im Sinne der obigen Definition nicht-toxisch sind.
Die Säureadditionssalze lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel II nach an sich bekannten Methoden,
beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel II, mit der
entsprechenden Säure, z.B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder
einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methan-
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sulfonsäure, Aethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Toluolsulforisäure, Isäthionsäure oder Bernsteinsäure, in
einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Die Säureadditionssalze können durch Umkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel oder einem geeigneten Gemisch von zwei oder mehreren Lösungsmitteln gereinigt werden.
Die PGIp-Analogen der allgemeinen Formel II und
deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze
besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere
eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine erschlaffende
Wirkung auf die Arterie und eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung und sind
zur Behandlung von hohem Blutdruck, zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Verhütung und
Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und
Arteriosklerose und zur Behandlung von Magengeschwüren wertvoll.
Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit
Allobarbital betäubten Hund mit (13E)-(9aflla,15a,17S)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäure
in einer Dosis von 1 μg/kg Körpergewicht des
Tieres einen Blutdruckabfall um 42 Torr, (ii) mit (l3E)-(9a, Ha,15a, 17S)-6,9-Nitrilo-ll, 15-dihydroxy-
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17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester eine gegenüber
Kontrollen 5O?(ige Hemmung der durch Adenosinphosphat
(ADP) induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei einer Konzentration von
7,2 * 10 μg/ml sowie (iii) bei stress-induzierter
Geschwürbildung in der Ratte, durch 6-stündige Durchnässung der Ratte bei 19°C im Wasserbad nach 24 Stunden
Hungern hervorgerufen, bei peroraler Verabreichung mit (13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäure
in einer Dosis von 500 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der
stress-induzierten Geschwürbildung um 58,4%.
Die folgenden werden als erfindungsgemässe PGIp-Analoge bevorzugt: (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitriloll
,15-dihydroxy-17-methylprost-13-ensäure, (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17-äthylprost-13-ensäure,
(l3E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17-propylprost-13-ensfiure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17-äthyl-20-methylprost-13-ensäure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-diäthylprost-13-ensflure,
(13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17-methyl-20-äthylprost-13-ensäure,
die entsprechenden 15-Methyl- und 15-Aethylanalogen, sowie ihre Ester,
nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen Säureadditionssalze.
830Q3S/0S13
Besonders "bevorzugte erfindungsgemässe PGIp-Analoge
sind (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäure
und deren Methylester und nicht-toxische Salze und Säureadditionssalze; (13E)-(9a,11a,15
α,17S)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäure
und deren nicht-toxische Salze und Säureadditionssalze sowie (13E)-(9oc,lloc,15oc,17S)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester
und dessen nicht-toxische Säureadditionssalze werden ganz besonders bevorzugt.
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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.
Dabei stehen "DSC", "IR", "NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum",
"Kernresonanzspektrum" bzw. "Massenspektrum". Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse
angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse.
(5Z.13E)-(9ß.11a.15a.17S)-9-Formyloxy-ll.15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-17.20-dimethylprosta-5.13-d:..-^nsäuremethylester
Man versetzt die Lösung von 1,96 g (5Z,13E)-(9cc,
Hoc, 15oc,17S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,20-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester,
1,84 g Triphenylphosphin und 0,264 ml Ameisensäure in
30 ml Tetrahydrofuran bei -5°C tropfenweise mit der Lösung von 1,1 ml Azodicarbonsäurediäthylester in 5 ml
Tetrahydrofuran und rührt eine Stunde bei -50C und danach
30 Minuten bei 100C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit ln-Salzsäure,
Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (8:1) als Eluiermittel, wobei man 1,6 g der Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
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DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,46.
(52.13E)-(9ß.lla.l5g.l7S)-9-Hydroxy-11.15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-17.20-dimethylprosta-5.13-diensäuremethylester
Man gibt 373 mg Kaliumcarbonat zur Lösung von
Ij6 g der gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestellten Formyloxyverbindung
in 15 ml Methanol und rührt 40 Minuten bei 200C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester,
wäscht mit ln-Salzsäure, Wasser, gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter "Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man 1,48 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,13;
IR (flüssiger Film): ν = 3450, 1740, 1440, 1030 und
980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,4° (^H,m), 4,60 (2H,m),
3,60 (3H,s) und 0,90 (6H,m); MS: m/e = 462, 431, 390, 378, 360 und 306.
030035/081*
(5Z.13E)-(9ß.llg.l5a.l7S)-9-(O-Toluolsulfonyloxy)-11.15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17.20--dimethylprosta-5 f13-diensäuremethylester
Die Lösung von 1,16 g der gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellten 9ß-Hydroxyverbindung in 3,3 ml Pyridin
versetzt man mit 781 mg p-Toluolsulfonylchlorid und
rührt 21 Stunden bei 300C. Das Reaktionsgemisch verdünnt
man mit Essigester, wäscht mit ln-Salzsäure,
Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(3:1) als Eluiermittel, wobei man 1,46 der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,46;
IR (flüssiger Film): ν = 1740, l600, 1500, 1440, 1370,
1180, 1025 und 980 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung): δ = 7,15-7,80 (4H,m), 5,00-5,60
(4H,m), 4,55 (3H,m),
3,60 (3H,s), 2,40
(3H,s) und 0,90 (6H,m).
030035/0813
s .
(5Z.13E)-(9ß~lla.l5g.l7S)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)-11.15-d.ihydroxy-17. 20-dimethylprosta-5.15-diensäuremethylester
Man gibt 53 mg p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex
zur Lösung von 1,46 g der gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxyverbindung in 20 ml
Methanol und rührt 1,5 Stunden bei 500C. Das Reaktionsgemisch
verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 1,07 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 1:2): Rf = 0,28;
IR (flüssiger Film): ν = 3370, 1740, 1600f 1440, 1365
1180, 1100 und 985 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 7,15-7,80 (4H,m), 5,00-5,55
(4H,m), 4,55 (lH,m), 3,70-4,20 (2H,m), 3,60 (3H,s),
' 2,40 (3H,s) und 0,90 (6H,m).
S3Ö03S/Q813
(5Z.13E)-(9a.lla.l5a.l7S)-9-Azido-11.15-dihydroxv-17.20-dimethylprosta-5.13-diensäuremethylester
Man versetzt die Lösung von 1,07 g der gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestellten p-Toluolsulfonyloxyver-Mndung
in 15 ml Dimethylsulfoxyd mit 255 mg Natriumazid
und rührt 16 Stunden bei 4O0C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wascht mit Wasser und
gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(1:1) als Eluiermittel, wobei man 560 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Essigester/Methanol = 20:1): Rf = 0,55; IR (flüssiger Film): μ = 3360, 2100, 1740, 1440, 1340,
1280 und 975 cm"1; NMR (CDCl3-Losung): δ = 5,15-5,60 (4H,m), 3,60 (3H,s)
und 0,90 (6H,m); MS: m/e = 393, 375, 364, 362, 360, 350, 294 und 293.
(l5E)-(9a.lla.l5a.l7S)-6.9-Nitrilo-11.15-dihydroxy-17.20-dimethylprost-13-ensäuremethylester
Man rührt die Lösung von 560 mg der gemäss Beispiel 1 hergestellten Azidoverbindung in 10 ml Toluol
15 Stunden bei 65°C und engt das Reaktionsgemisch dann bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch
03ÖÖ35/0813
Iffy-
Säulenchroinatographie über Silikagel unter Verwendung
von Essigester als Eluiermittel gereinigt, wobei man 504 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Essigester/Methanol = 10:1): Rf = 0,14;
IR (flüssiger FLIm): ν = 3350, 1740, 1640, 1440, 1250,
1175, 1090 und 975 cm"1;
NMR (CDCl3-Losung): δ = 5,47 (2H,m), 3,97-4,43 (2H,m),
3,55-3,88 (lH,m), 3,66 (3H,s), 3,41 (2H,m) und 0,76-1,02 (6H,m);
MS-m/e = 393, 376, 375, 364, 362, 350, 294 und 293-
(13E)~(9a.lla.l5af17S)-6.9-Nitrilo-11.15-dihydroxy-
17.20-dimethylprost-13-ensäure
Man versetzt die Lösung von 160 mg der gemäss Beispiel 2 hergestellten Esterverbindung in 2,5 ml
Methanol mit 0,906 ml wässriger 0,517n-Natronlauge und
rührt 16 Stunden bei 45°C. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
in 3 ml Wasser gelöst, mit Essigester gewaschen, mit
0,47 ml In-Salzsäure auf pH 7 neutralisiert und bei
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropanol versetzt, unlösliches Natriumchlorid
wird abfiltriert und das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 149 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Essigester/Methanol = 2:1): Rf = 0,13;
0300 3 5/0813
IR (CHCl3-LOsung): \» = 3350, 1710, l64O, 1460, 1075
und 975 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 6,69 (3H,m), 5,46 (2H,m),
4,42 (IH,m), 4,09 (lH,m), 3,81 (IH,m) und 0,80-1,00 (6H,m);
MS: m/e = 379, 361, 350, 336, 318, 306, 293, 280, 252, 208 und 180.
BAD ORIGINAL
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine
neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon
oder, falls R für ein Wasserstoff atom steht. ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger oder Ueberzug enthalten. In der
klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen
üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung
umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen
werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke,
Dextrin, Alginsäure, Milchzucker, Mannit, Glucose oder Kakaobutter vermischt. Die Zusammensetzungen
können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel
wie Magnesiumstearat. Gewünscht en falls kann man die Tabletten oder Pillen überziehen und in überzuckerte,
Gelatine-überzogene, mit einem erst im Darm löslichen Ueberzug versehenen' oder Membran-überzogene
Tabletten oder Pillen bzw. solche, die mit zwei oder mehr Schichten überzogen sind, überführen.
Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche
&30Ö3S/Ö813
BAD ORIGINAL
y3 300G032
Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten
inerten Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln
können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie
Netz- und Suspensionmittel, sowie Süssstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Erfindungsgemässe Zusammensetzungen für die
perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder
mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die intrarektale-Verabreichung
umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere
der Wirkstoffe enthalten.
Feste oder Salbenzusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, Silikonkautschukpessarien
und Salben, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der
Wirkstoffe mit einem oder mehreren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Grundlagen wie Kakaobutter, Macrogol,
Witepsol (eingetragenes Warenzeichen), Silikonkautschuk oder Vaseline enthalten.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder
nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
030035/0813
Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien
sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
Aethanol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat und Sorbitanester.
Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und
Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln
in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls
in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen
sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt, dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt.
Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. -Im allgemeinen
sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollerr die Zubereitungen üblicherweise
mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der
03-003S/Ö&13
iff
Dauer der Behandlung und dem Alter und Körpergewicht des Patienten ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,05 und 500 μg bei
parenteraler Verabreichung zur Behandlung von hohem
Blutdruck oder Störungen des peripheren Kreislaufs, oder zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose,
Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose, bzw. zwischen 0,5 und 1000 μg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung
von Magengeschwüren.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe
pharmazeutische Zusammensetzungen.
(13E)-(9a,11a,15a,17S)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäure
(500 μg) wird in Aethanol (5 ml) gelöst. Danach sterilisiert man
die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen lässt und füllt 0,1 ml-Portionen in 1 ml-Ampullen, was
10 μg (13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäure
pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Auf ein geeignetes Volumen, z.B. mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung (pH 8,6)
verdünnt ergibt der Inhalt einer Ampulle eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.
030035/0613
7* 3005032
ZUSAMMENFASSUNG
6.9-NITRILO-PROSTAGLANDII\T-ANALOGE
Prostaglandin-Ip-analoge der allgemeinen
Formel:
II
[worin R für ein Viasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen f eine gegebenenfalls durch
mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen}
eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe oder
mindestens eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe
steht oder eine Gruppe -C H2 COOR , -C H2 OR' oder
-C H9 N darstellt in der m eine ganze Zahl von 1
Ii έ-Π. ν q
bis 12 und η eine ganze Zahl von 2 bis 12 sind, sowie
ch oder verschied
030035/0813
R f R und Ry gleich oder verschieden sein können und
je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1«t>is
4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R. für ein Wasser-
-x
stoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, R^ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und Y für Aethylen oder trans-Vinylen stehen, die an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung gebundene
Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt und die vom Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie
λλ-^ oc_ oder ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration
anzeigt] und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R für ein Wasserstoffatom
steht, deren nicht-tcxische Salze, stellen neue Verbindungen dar, welche für Prostaglandinetypische pharmakologische
Eigenschaften aufweisen.
030036/0-813
Claims (28)
- ANSPRUECHE \y Prostaglandin-Ip-analoge der allgemeinenFormel:5 3I16/v yv COOR?~~\ 4 2 Il[worin R für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe oder mindestens eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte PhenylgruppeC γsteht oder eine Gruppe -C H0 COOR . -C H0 OR oder- m Zm ' η 2ηR8-C H0 N darstellt, in der m eine ganze Zahl von 1 η ^n ν qR^bis 12 und η eine ganze Zahl von 2 bis 12 sind, sowie R , R und R gleich oder verschieden sein können und je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unditom oder eine ALQ30Ö3S/0S13R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R für ein Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R für eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen und Y für Aethylen oder trans-Vinylen stehen, die an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung gebundene Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt und die vom Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie ***-* oc- oder ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration anzeigt] und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
- 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe steht odereine Gruppe -C H0COOR , -C10H0 OR' oder -C H0 N** m 2m » η 2n η 2n \ qRydarstellt, in der m, n, R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und die übrigenΟ30036/0Θ13Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nichttoxische Salze.
- 3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
- 4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
- 5. Prostaglandin-analoge nach einem der vorher-gehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom steht.
- 6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorher-gehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R^ füreine Methyl- oder Aethylgruppe, R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe und R-3 für eine Aethyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe stehen.
- 7. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine trans-Vinylengruppe steht.
- 8. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt.
- 9. (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-«30036/08131-J*-H17,20-dimethylprost-13-ensäure und ihr Methylester.
- 10. (13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäure.
- 11. (l3E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-Nitrilo-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
- 12. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
- 13. Nicht-toxische Säureadditionssalze eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:IIIHO(worin die Doppelbindung zwischen C5 und Cg eis ist und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 11O°C cyclisiert.33QÖ3S/0813
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel Toluol, Benzol oder Acetonitril ist.
- 16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester jener Formel, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die in Anspruch angegebene Bedeutung haben, überführt,
- 17. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandinanalog der allgemeinen Formel II, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende Säure jener Formel, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, überführt. ·
- 18. Verfahren nach Anspruch 14, 15 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz davon überführt.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein ent-930035/0813standenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon überführt.
- 20. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II, im wesentlichen wie hierin beschrieben.
- 21. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II, im wesentlichen wie hierin in Beispiel 2 oder 3 beschrieben.
- 22. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel II und deren nicht-toxische Säureadditionssalze, sowie, falls R in der allgemeinen Formel II für ein Wasserstoff atom steht, deren nicht-toxische Salze, wenn gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21 hergestellt.
- 23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 22 oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon bzw., falls R in der allgemeinen Formel II für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.
- 24. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 9, 10 oder 11 oder ein nicht-toxisches Säure-030035/0813additionssalz davon bzw. ein nicht-toxisches Salz eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 9 oder 10 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.
- 25. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 23 oder 24, im wesentlichen wie hierin beschrieben.
- 26. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 23 oder 24, im wesentlichen wie hierin in Beispiel 4 beschrieben.
- 27. Verbindungen der allgemeinen Formel:OHworin die Doppelbindung zwischen C1- und Cg eis ist und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
- 28. Verwendung eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 bezeichneten allgemeinen Formel II oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes davon bzw., falls R in der allgemeinen Formel II für ein Wasserstoffatom steht, eines nicht-toxischen Salzes davon als Medikament, insbesondere zur Behandlung von hohem Blutdruck oder Störungen des peripheren Kreislaufs oder zur VerhütungG3003S/0813und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose oder zur Behandlung von Magengeschwüren.030035/0813
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