DE2909361C2

DE2909361C2 -

Info

Publication number: DE2909361C2
Application number: DE2909361A
Authority: DE
Inventors: Masaki Takatsuki Osaka Jp Hayashi; Shuichi Kyoto Jp Ohuchida; Yoshinobu Toyonaka Osaka Jp Arai
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-03-18
Filing date: 1979-03-09
Publication date: 1988-03-10
Also published as: CH637930A5; IT7920978A0; JPS54125653A; FR2419935B1; DE2909361A1; US4234597A; GB2016456A; GB2016456B; FR2419935A1; IT1111997B; JPS6228788B2

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-I₂-analoge (PGI₂-Analoge), ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

PGI₂ ist ein physiologisch wirksamer Naturstoff der folgenden Formel:

mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9α,11a,15S)-6,9-Epoxy- 11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure [Nature, 263, 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O., 12, 915 (1976), a. a. O., 13, 3 (1977), a. a. O., 13, 375 (1977) und Chemical and Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)].

Wohlbekannterweise kann PGI₂ durch Bebrütung von Prostaglandin-G₂ (PGG₂) oder Prostaglandin-H₂ (PGH₂) mit aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden. PGI₂ hat eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie, die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluß auf die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin wird die durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am Menschen durch PGI₂ stark gehemmt.

Zieht man in Betracht, daß durch Bebrütung von PGG₂ oder PGH₂ mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes Thromboxan-A₂ eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGI₂, daß dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körper erfüllt. PGI₂ kann bei der Behandlung von Ateriosklerose, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich sein.

Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um unter anderem neue Produkte, die die pharmakologischen Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI₂ bzw. eine oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Maße oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen, aufzufinden. Aufgrund ausgedehnter Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, daß die pharmakologischen Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI₂ im Hinblick auf einige seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt werden, wenn man die 6,9-Epoxygruppe (d. h. -O-) durch eine Gruppe =N-, worin die Doppelbindung in 6-Stellung angreift (weiter unten als 6,9-Nitrilogruppe bezeichnet), sowie die Pentylgruppe am Ende der mit der 12-Stellung des aliphatischen Rings des PGI₂ verknüpften aliphatischen Gruppe durch eine Cycloalkylgruppe oder eine durch eine Cycloalkylgruppe substituierte Alkylgruppe ersetzt.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel:

[worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, n 4 oder 5 ist, die Doppelbindung zwischen C₁₃ und C₁₄ trans (d. h. E) ist und die in Formel II an die C₁₁- und C₁₅-Kohlenstoffatome gebundenen Hydroxylgruppen die α-Konfiguration besitzen] und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze (z. B. Natriumsalze). Es ist ersichtlich, daß die Säureadditionssalzbildung mit der 6,9-Nitrilogruppe erfolgen kann.

Bevorzugt werden solche Verbindungen der Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, steht.

R² steht vorzugsweise für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Es versteht sich, daß die Struktur

in der allgemeinen Formel II und in nachfolgenden, in dieser Patentschrift erscheinenden Formeln eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe darstellt und daß einer der Substituenten R², R³ und R⁴ an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, über welches die Cycloalkylgruppe mit dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung verknüpft ist.

Vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der allgemeinen Formel II in der optisch aktiven "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der optisch aktiven, "natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht.

Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens fünf Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-9, C-11, C-12 und C-15 befinden. Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R¹ oder R² eine verzweigte Alkylgruppe sind. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppen sich in trans-Stellung zueinander und die in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppen sich in cis-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen an den Ringkohlenstoffatomen in 8- und 12-Stellung in trans-Konfiguration und jene in 8- und 9-Stellung in cis-Konfiguration gebunden sind und die wie abgebildet in 11- und 15-Stellung Hydroxylgruppen tragen, als in den Rahmen der allgemeinen Formel II fallend zu betrachten.

Eine durch R¹ dargestellte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl bzw. deren Isomere.

Durch R² dargestellte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomere.

Die

steht vorzugsweise für Cyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3-Äthylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Äthylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-Butylcyclohexyl und 4-tert.- Butylcyclohexyl; 3-Propylcyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl, Cyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl und 3-Butylcyclopentyl werden besonders bevorzugt.

Beispiele für geeignete nicht-toxische Säureadditionssalze sind die Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isäthionsäure und Bernsteinsäure.

Erfindungsgemäß erhält man die Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise durch Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel:

[worin die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ cis (d. h. Z) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol oder Acetonitril, im Bereich von Raumtemperatur bis 110°C her.

Gewünschtenfalls kann man Produkte der allgemeinen Formel II auf herkömmliche Weise, z. B. durch Dünnschicht- oder Säulenchromatographie über Silikagel, zu den reinen PGI₂-analogen reinigen.

Die Ester der allgemeinen Formel III, worin R¹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Veresterung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel III, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden (d. h. Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden) erhältlich, beispielsweise falls R¹ für eine Alkylgruppe steht, durch Umsetzung mit (1) einem Diazoalkan, (2) einem Alkylhalogenid, (3) einem N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal, (4) unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (nach der in der japanischen Patentschrift Nr. 76/2305 beschriebenen Arbeitsweise), (5) einem Pivaloylhalogenid (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 13 64 125 beschriebenen Arbeitsweise) oder (6) einem Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenid (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 13 62 956 beschriebenen Arbeitsweise).

Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Diazoalkans wird durchgeführt, indem man die entsprechende Säure mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. Diäthyläther, Essigester, Methylenchlorid oder Aceton, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, im Bereich von Raumtemperatur bis -10°C, vorzugsweise bei 0°C, umsetzt. Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Alkylhalogenids erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, (i) in Aceton in Gegenwart eines Alkalicarbonats z. B. Kalium- oder Natriumcarbonat [vgl. J. Org. Chem., 34, 3717 (1967)], (ii) in N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkalibicarbonats z. B. Kalium- oder Natriumbicarbonat [vgl. Advan. Org. Chem., 5, 37 (1965)] oder (iii) in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Calciumoxyd [vgl. Synthesis, 262 (1972)] im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur. Bei der Herstellung von Estern unter Verwendung eines N,N-Dimethylformamid-dialkylacetals wird die entsprechende Säure mit einem N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal, z. B. N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal, in wasserfreiem Benzol umgesetzt [vgl. Helv. Chem. Acta. 48, 1746 (1965)]. Die Herstellung von Estern unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid wird so ausgeführt, daß man die entsprechende Säure mit einem geeigneten Alkohol R¹OH, worin R¹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise Pyridin, im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur umsetzt. Die Herstellung von Estern unter Verwendung eines Pivaloyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem tertiären Amin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, und einem Pivaloylhalogenid, z. B. Pivaloylchlorid, Arylsulfonylhalogenid, z. B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, oder Alkylsulfonylhalogenid, z. B. Methansulfonylchlorid oder Äthansulfonylchlorid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Diäthyläther zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrids, welches man im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur mit einem Alkohol R¹OH, worin R¹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, versetzt, um die Ester zu erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

(worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin R¹⁰ für eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit einem Reagenz zum Ersatz der Gruppe OR¹⁰ durch die Azidogruppe, z. B. Natriumazid oder Lithiumazid, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid im Bereich von Raumtemperatur bis 110°C herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel V sind nach der unten schematisch in Tafel A, worin R¹¹ für eine Tetrahydropyranyl-2- oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind, oder eine 1-Äthoxyäthylgruppe steht, R¹² die Benzoylgruppe darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, abgebildeten Reaktionsfolge herstellbar.

Tafel A

Laut Tafel A lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel VII dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran mit Benzoesäure umsetzt und sie dann durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII umwandelt. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen kann mit der wäßrigen Lösung eines Alkali- z. B. Kalium- oder Natriumhydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie eines Äthers, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, oder mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Niederalkanol wie Methanol üblicherweise bei Raumtemperatur erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel IX können nach an sich bekannten Methoden für die Reduktion einer Oxogruppe in 9-Stellung einer Prostaglandin-E-verbindung in eine Hydroxylgruppe, beispielsweise mittels Natriumborhydrid in Methanol, ebenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII überführt werden. Das Produkt stellt ein Gemisch aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und denen der allgemeinen Formel VI dar, und das Gemisch wird auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitschnellchromatographie über Silikagel in die einzelnen Isomeren getrennt.

Verbindungen der allgemeinen Formel X kann man durch Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Alkylsulfonylhalogenid wie Methansulfonylchlorid oder Äthansulfonylchlorid oder auch einem Arylsulfonylhalogenid wie Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines tertinären Amins wie Triäthylamin oder Pyridin oder in einem basischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur von -30°C bis 50°C herstellen.

Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel X in solche der allgemeinen Formel V kann durch milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit (1) der wäßrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Äthers wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, im Bereich von Raumtemperatur bis 75°C, vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C, oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer Tempertur von 10° bis 45°C oder (3) mit der wasserfreien Lösung von p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex in einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur von 10° bis 60°C erfolgen. Zweckmäßig läßt sich die milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol durchführen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI oder IX sind nach den in den folgenden Patentschriften und -anmeldungen beschriebenen Methoden oder deren naheliegenden Abwandlungen herstellbar: japanische Patentoffenlegungen Nr. 50 13 364, 50 25 549, 5 01 48 339 und 51 68 547, japanische Patentanmeldung Nr. 52 88 919, britische Patentschriften Nr. 14 50 691, 14 64 916, 14 88 141, 14 83 240 und 14 84 210, britische Patentanmeldungen Nr. 30 072/75 und 18 651/76, U.S. Patentschriften Nr. 39 62 312, 39 66 792, 40 34 003, 40 24 174, 40 45 468 und 40 87 620 und belgische Patentschrift Nr. 8 44 256.

Ester der PGI₂-Analogen der allgemeinen Formel II, worin R¹ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich nach an sich bekannten Methoden durch Veresterung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Essigester, Methylenchlorid, Aceton oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, im Bereich von Raumtemperatur bis -10°C, vorzugsweise bei 0°C.

Säuren der PGI₂-Analogen der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich durch Verseifung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel II, worin R¹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, nach an sich bekannten Methoden herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit der wäßrigen Lösung eines Alkali- z. B. Natrium- oder Kalium- oder Erdalkali- z. B. Calcium- oder Bariumhydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie eines Äthers, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von -10°C bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, kann man gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Kationen (oder im Fall der weiter unten erwähnten Säureadditionssalze deren Anionen) bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Kationen (oder Anionen) zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind unter anderem die Alkali- z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkali- z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich z. B. Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und andere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.

Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel II mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Die PGI₂-Analogen der allgemeinen Formel II können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in Säureadditionssalze überführt werden, die vorzugsweise im Sinne der obigen Definition nicht-toxisch sind.

Die Säureadditionssalze lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel II nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit der entsprechenden Säure, z. B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isäthionsäure oder Bernsteinsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Die Säureadditionssalze können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem geeigneten Gemisch von zwei oder mehr Lösungsmitteln gereinigt werden.

Die PGI-₂-Analogen der allgemeinen Formel II und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck, zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose wertvoll.

Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit Allobarbital betäubten Hund mit (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitri- 10-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester in einer Dosis von 1 bzw. 2 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 24 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 14 bzw. 36 Torr, mit (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy- 15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13- ensäure in einer Dosis von 0,5 bzw. 2 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 66 Torr, mit (13E)-(9α,11a,15α)-6,9- Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester in einer Dosis von 10 bzw. 30 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 20 bzw. 65 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 10 bzw. 42 Torr, mit (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-propyl-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor prost-13-ensäure in einer Dosis von 5 bzw. 10 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 11 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 38 Torr, mit (13E)-(9α,11α,15α)- 6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure in einer Dosis von 1 bzw. 2 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 10 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 22 bzw. 38 Torr und mit (13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15- (3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-en- säuremethylester in einer Dosis von 4 bzw. 10 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 26 bzw. 40 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 12 bzw. 32 Torr und (ii) mit (13E)-(9,11,15)-6,9-Nitril-11,15-dihydroxy-15- (3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13- ensäuremethylester, (13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Nitrilo-11,15- dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13--ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo- 11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(9α,11α,15α)- 6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)- 6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure und (13E)- (9α,11a,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von 2,07 · 10^-2, 2,15 · 10^-2, 9,9 · 10^-2, 9,5 · 10^-2, 3,5 · 10^-2 bzw. 2,8 · 10^-2 µg/ml.

Die folgenden erfindungsgemäßen PGI₂-Analogen werden bevorzugt:
(13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15- dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13- ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)- 6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(2-pentyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)- 6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-äthyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)-(9α,11a,15α)- 6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)- (9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15- (3-tert.-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost- 13-ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorp-rost-13-ensäure, (13E)-(9α,11α,15a)-6,9- Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-äthyl)-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)- 6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-isopropyl)-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)- 6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-methyl)-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)- (9a,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-äthyl)- cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)- (9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)- cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure, (13E)- (9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-tert.-butyl)- cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure sowie deren Ester, nicht-toxische Salze und nicht-toxische Säureadditionsalze.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße PGI₂-Analoge sind die Ester (13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl-cyclopentyl-16,17,18,19,2-0-pentanorprost-13-ensäuremethylester, (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15- dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13- ensäuremethylester, (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15- dihydroxy-15-(4-äthyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-en-säuremethylester, (13E)-(9α,11α,15α)-6,9- Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester und (13E)- (9α,11a,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie die Säuren (13E)-(9a,11α,15α)-6,9-Nitrilo- 11,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13-ensäure, (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo 11,15-dihydroxy-14-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13-ensäure und (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo- 11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13-ensäure und deren nicht-toxische Salze und nicht-toxische Säureadditionssalze.

Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandin-I₂-analogen. Dabei stehen "DSC", "IR", "NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum", "kernmagnetisches Resonanzspektrum" bzw. "Massenspektrum". Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; die Lösungsmittel in Klammern bezeichnen das verwendete Laufmittel. Falls nicht anders angegeben, werden die Infrarotspektren nach der Flüssigfilmmethode und die kernmagnetischen Resonanzspektren in Lösung in Deuterochloroform (CDCl₃) aufgenommen. Unter dem Ausdruck "50 vol.-%ige gesättigte wäßrige Kochsalzlösung" versteht man eine gesättigte Lösung, der das gleiche Volumen Wasser zugesetzt wurde.

Bezugsbeispiel 1 (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-Benzoyloxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propyl)-cycl-opentyl-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester

Man versetzt ein Gemisch aus 1,04 g (5Z,13E)- (9α,11α,15α)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester, 709 mg Triphenylphosphin, 329 mg Benzoesäure und 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise mit 0,47 ml Diäthylazodicarboxylat und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit 1n-Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (10 : 1) als Eluiermittel, wobei man 989 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,69.

Bezugsbeispiel 2 (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester

Man rührt ein Gemisch aus 989 mg der gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellten 9-Benzoyloxyverbindung, 240 mg Kaliumcarbonat und 10 ml Methanol 5 Stunden bei 40°C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit 1n-Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2 : 1) als Eluiermittel, wobei man 523 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:

DSC (Cyclohexan/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,24.

Bezugsbeispiel 3 (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester

Man rührt ein Gemisch aus 523 mg der gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellten 9β-Hydroxyverbindung, 346 mg p-Toluolsulfonylchlorid und 1,46 ml Pyridin 17 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit 1n-Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 50 vol.-%iger gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 638 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Benzol/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,61;
IR: ν = 1740, 1600 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 7,80(2H,d), 7,34(2H,d), 5,62-5,10(4H,m), 4,75-4,50(3H,m), 3,69(3H,s), 2,47(3H,s) und 2,30(2H,t);
MS: m/e = 544, 372 und 172.

Bezugsbeispiel 4

Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Bezugsbeispielen 1, 2 und 3 beschrieben stellt man unter Ersatz des (5Z,13E)-(9α,11α,15α)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,1-3-diensäuremethylesters durch die angegebenen Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen her:

(1) (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester ausgehend von (5Z,13E)-(9α,11α,15α)-9-Hydroxy-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester. DSC (Benzol/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,67;
IR: ν = 1740, 1600 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 7,80(2H,d), 7,34(2H,d), 5,6-5,1(4H,m), 4,77-4,45 (3H,m), 3,70(3H,s), 2,48(3H,s) und 2,30(2H,t);
MS: m/e = 516, 344 und 172.
(2) (5Z,13E)-(9b,11α,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-äthyl)-cyclo hexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester ausgehend von (5Z,13E)-(9α,11α,15α)-9-Hydroxy- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-äthyl)-cyclohexyl-16,17,18-,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester. DSC (Benzol/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,65;
IR: ν = 1740, 1600 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 7,81(2H,d), 7,35(2H,d), 5,6-5,1(4H,m), 4,80-4,50 (3H,m), 3,69(3H,s), 2,47(3H,s), 2,30(2H,t) und 0,85(3H,t);
MS: m/e = 544, 372 und 172.
(3) (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-propyl)-cyclo hexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester ausgehend von (5Z,13E)-(9α,11α,15α)-9-Hydroxy-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(4-propyl)-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester. DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,67;
IR: ν = 2970, 2950, 1745 und 1605 cm^-1;
NMR: δ = 7,36(4H,q), 5,5-5,0(4H,m), 4,6-4,3(2H,m), 3,51(3H,s) und 2,36(3H,s).
(4) (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)- 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,1-8,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester ausgehend von (5Z,13E)-(9α,11α,15α)-9-Hydroxy-11,15- bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-butyl)-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester. DSC (Cyclohexan/Essigester = 3 : 1): Rf = 0,49;
IR: ν = 1600 und 1500 cm^-1;

Bezugsbeispiel 5 (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)-11,15- dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester

Man rührt ein Gemisch aus 300 mg der gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestellten 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2- yloxy)-verbindung, 10 mg p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und 4 ml Methanol eine Stunde bei 50°C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser, 50 vol.-%iger gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 198 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,50;
IR: ν = 3400, 1740, 1600 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 7,78(2H,d), 7,34(2H,d), 5,54-5,10(4H,m), 4,69-4,48 (1H,m), 3,68(3H,s), 2,46(3H,s) und 2,29(2H,t);
MS: m/e = 372, 354 und 172.

Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man aus den gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestellten, entsprechenden 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindungen die folgenden Verbindungen her:

(1) (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)- 11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(1): DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,57;
IR: ν = 3400, 1740, 1600 und 980 cm^-1;
NMR: w = 7,78(2H,d), 7,34(2H,d), 5,6-5,1(4H,m), 4,70-4,50 (1H,m), 3,69(3H,s), 2,47(3H,s) und 2,29(2H,t);
MS: m/e = 344, 326 und 172.
(2) (5Z,13E)-(9β,11a,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)- 11,15-dihydroxy-15-(4-äthyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(2): DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,55;
IR: ν = 3400, 1740, 1600 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 7,79(2H,d), 7,35(2H,d), 5,6-5,1(4H,m), 4,69-4,50 (1H,m), 3,68(3H,s), 2,46(3H,s), 2,29(2H,t) und 0,84(3H,t);
(3) (5Z,13E)-(9β,11α,15α)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)- 11,15-dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(3): DSC (Essigester/Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,24;
IR: ν = 2970, 2950, 2870, 1745 und 1605 cm^-1;
NMR: w = 7,36(4H,q), 5,5-5,0(4H,m), 3,51(3H,s) und 2,33(3H,s);
MS: m/e = 386, 368, 325, 271, 172 und 91.
(4) (5Z,13E)-(9β,11α,15a)-9-(p-Toluolsulfonyloxy)- 11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4(4): DSC (Essigester/Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,10;
IR: ν = 3400, 3020, 2970, 2940, 2870, 1745, 1601, 1500, 1440, 1370, 1190, 1100, 980 und 890 cm^-1;
NMR: δ = 7,7(2H,d), 7,3(2H,d), 5,7-5,0(4H,m), 4,8-4,3 (1H,m), 4,3-3,3(2H,m), 3,7(3H,s), 2,4(3H,s) und 1,1-0,5(3H,t);
MS: m/e = 386, 368, 355, 342, 337, 329, 311, 285, 245, 227, 205 und 91.

Beispiel 1 (5Z,13E)-(9a,11α,15α)-9-Azido-11,15-dihydroxy-15- (3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester

Man rührt ein Gemisch aus 182 mg der gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellten 9-(p-Toluolsulfonyloxy)-titelverbindung, 43 mg Natriumazid und 3 ml Dimethylsulfoxyd zwei Stunden bei 50°-55°C. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1 : 2) als Eluiermittel, wobei man 113 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Benzol/Essigester = 1 : 2): Rf = 0,42;
IR: ν = 3380, 2120, 1745 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 5,60-5,20(4H,m), 4,03-3,74(3H,m), 3,67(3H,s) und 2,32(2H,t);

Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man aus den entsprechenden, gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellten 9-(p-Toluolsulfonyloxy)-verbindungen die folgenden Verbindungen her.

(1) (5Z,13E)-(9α,11α,15α)-9-Azido-11,15-dihydroxy- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethyleste-r aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(1): DSC (Benzol/Essigester = 1 : 2): Rf = 0,48;
IR: ν = 3400, 2120, 1745 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 5,62-5,18(4H,m), 4,05-3,78(3H,m), 3,68(3H,s) und 2,31(2H,t).
(2) (5Z,13E)-(9α,11α,15α)-9-Azido-11,15-dihydroxy- 15-(4-äthyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(2): DSC (Benzol/Essigester = 1 : 2): Rf = 0,45;
IR: ν = 3400, 2120, 1740 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 5,55-5,10(4H,m), 4,12-3,76(3H,m), 3,67(3H,s), 2,32(2H,t) und 0,86(3H,t).
(3) (5Z,13E)-(9α,11α,15a)-9-Azido-11,15-dihydroxy- 15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(3): DSC (Essigester/Methanol = 9 : 1): Rf = 0,46;
IR: ν = 2970, 2950, 2880, 2130 und 1750 cm^-1;
NMR: δ = 5,54-5,00(4H,m) und 3,51(3H,s);
MS: m/e = 419, 402, 401, 390, 388, 376, 357, 346, 332, 294, 266 und 264.
(4) (5Z,13E)-(9α,11α,15α)-9-Azido-11,15-dihydroxy- 15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 5(4): DSC (Essigester/Cyclohexan = 3 : 1): Rf = 0,51;
IR: ν = 3400, 3050, 2950, 2870, 2120, 1745, 1650, 1440, 1250 und 970 cm^-1;
NMR: δ = 6,0-5,0(4H,m), 4,5-3,5(3H,m), 3,7(3H,s) und 1,1-0,6(3H,t);
MS: m/e = 419, 401, 398, 319 und 294.

Beispiel 2 (13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15- (3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-13- ensäuremethylester

Man rührt ein Gemisch aus 100 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten 9-Azidoverbindung und 2 ml Toluol 20 Stunden bei 55°C-60°C und reinigt das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Methanol (9 : 1) als Eluiermittel, wobei man 81 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Essigester/Methanol = 3 : 1): Rf = 0,70;
IR: ν = 3380, 1745, 1640 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 5,61-5,45(2H,m), 4,54-4,24(1H,m), 3,97-3,40 (4H,m) und 3,70(3H,s);
MS: m/e = 405, 387, 374, 369, 332, 318, 305 und 294.

Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man aus den entsprechenden, gemäß Beispiel 1 hergestellten 9-Azidoverbindungen die folgenden Verbindungen her.

(1) (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester aus dem Produkt von Beispiel 1(1): DSC (Essigester/Methanol = 3 : 1): Rf = 0,78;
IR: ν = 3380, 1745, 1640 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 5,65-5,47(2H,m), 4,51-4,21(1H,m), 4,02-3,45(2H,m) und 3,69(3H,s);
MS: m/e = 377, 359, 346, 341, 304, 290, 277 und 266.
(2) (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy- 15-(4-äthyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13- ensäuremethylester aus dem Produkt von Beispiel 1(2): DSC (Essigester/Methanol = 3 : 1): Rf = 0,76;
IR: ν = 3380, 1745, 1640 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 5,60-5,43(2H,m), 4,52-4,23(1H,m), 4,00-3,40(2H,m), 3,70(3H,s) und 0,88(3H,t);
MS: m/e = 405, 387, 374, 369, 332, 318, 305 und 294.
(3) (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy- 15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13- ensäuremethylester aus dem Produkt von Beispiel 1(3): DSC (Essigester/Methanol = 7 : 3): Rf = 0,50;
IR: ν = 2970, 2950, 2870, 1745, 1640 und 1440 cm^-1;
NMR: δ = 5,58-5,35(2H,m), 4,5-4,1(1H,m), 3,66(3H,s) und 3,9-3,5(2H,m);
MS: m/e = 402, 401, 390, 388, 376, 357, 346, 332, 294, 266 und 264.
(4) (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15- dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost- 13-ensäuremethylester aus dem Produkt von Beispiel 1(4): DSC (Essigester/Methanol = 9 : 1): Rf = 0,16;
IR: ν = 3350, 2950, 2870, 1745, 1640, 1440, 1090 und 970 cm^-1;
NMR: δ = 5,6-5,4(2H,m), 4,5-4,1(1H,m), 4,0-3,5(2H,m), 3,66(3H,s) und 1,0-0,7(3H,t);
MS: m/e = 419, 401, 388, 319 und 294.

Beispiel 3 (13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15- (3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost- 13-ensäure

Man rührt ein Gemisch aus 74 mg des gemäß Beispiel 2 hergestellten Methylesters, 0,40 ml wäßrigen 0,5n-Natronlauge und 1,5 ml Methanol 3,5 Stunden bei 35°-40°C. Das Reaktionsgemisch engt man bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Wasser, wäscht mit Diäthyläther, neutralisiert die wäßrige Schicht mit 0,349 ml 0,5n-Salzsäure, engt dann bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Isopropanol, filtriert und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 67 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Methanol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,34;
IR: ν = 3350, 1720, 1645 und 980 cm^-1;
NMR: δ = 6,00-5,38(5H,m), 4,63-4,34(1H,m) und 4,04-3,73(2H,m).

Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man aus dem entsprechenden, gemäß Beispiel 2 hergestellten Methylester die folgenden Verbindungen her.

(1) (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15- dihydroxy-15-(4-propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-e-nsäure aus dem Produkt von Beispiel 2(3): DSC (Methanol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,32;
IR: ν = 2980, 2950, 2880, 1720, 1645 und 1575 cm^-1;
NMR: δ = 5,60-5,37(2H,m) und 4,6-3,5(3H,m);
MS: m/e = 405, 387, 376, 362, 319 und 280.
(2) (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15- dihydroxy-15-(3-butyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-e-nsäure aus dem Produkt von Beispiel 2(4): DSC (Methanol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,37;
IR: ν = 3450, 2950, 2870, 2500, 1720, 1640, 1570, 1090, 1040 und 970 cm^-1;
NMR: (CD₃OD-Lösung): δ = 5,7-5,4(2H,m), 4,7-4,2(1H,m), 4,0-3,6(2H,m) und 1,0-0,7(3H,t);
MS: m/e = 405, 387, 369, 319, 280, 262, 244 und 162.

In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon oder, falls R¹ in Formel II für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Milchzucker oder Mannit vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, z. B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Erfindungsgemäße Zubereitung für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.

Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.

Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,05 und 500 µg bei parenteraler Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck oder Störungen des peripheren Kreislaufs und zwischen 0,05 und 500 µg bei parenteraler Verabreichung zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose.

Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel 4

(13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy- 15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13- ensäuremethylester (500 µg) wird in Äthanol (5 ml) gelöst.

Danach sterilisiert man die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen läßt und füllt 0,1 ml-Portionen in 1 ml-Amupullen, was 10 µg (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo- 11,15-dihydroxy-15-(3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13-ensäuremethylester pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Auf ein geeignetes Volumen, z. B. mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung (pH 8,6) verdünnt ergibt der Inhalt einer Ampulle eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.

Claims

1. Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel: (worin R¹ für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R² für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und n 4 oder 5 ist, die Doppelbindung zwischen C₁₃ und C₁₄ trans ist und die in Formel II an die C₁₁- und C₁₅-Kohlenstoffatome gebundene Hydroxygruppen die α-Konfiguration besitzen) und deren nicht-toxische Säureadditionssalze sowie, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.

2. (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl)- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure.

3. (13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Nitrilo-11,15-dihydroxy-15-(3-butyl)- cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure.

4. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 3.

5. Nicht-toxische Säureadditionssalze eines Prostaglandinanalogen nach einem der Ansprüche 1 bis 3.

6. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ cis ist und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel im Bereich von Raumtemperatur bis 110°C zum Ring schließt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon oder, falls R¹ in der allgemeinen Formel II für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten.