DE2839850A1 - Prostaglandin-i tief 2 -analoge - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
N/30278
-Jf.
KENEEL - KERN - PKlLKR · RANZEL
Dr.phil- Ι)φ1.;υ;{. Γ - -r η ιί. IipUng.
ANMELDUNGSTEXT
Bezeichnung: PROSTAGLANDIN-I ^ANALOGE
Anmelder:
ONO PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, 14, Doshomachi 2-chome, Higashiku,
Osaka 54l, Japan.
9098U/0737
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-I2-analoge
(PGI2-analoge), ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGIp ist ein physiologisch wirksamer Naturstoff der
folgenden Formel I:
2 1
OOH
OH
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxyll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
[Nature, 265» 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O., 12» 915
(1976), a.a.O., 13, 3 (1977), a.a.O., 13, 375 (1977) sowie
Chemical and Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)]. Wohlbekannterweise kann PGIp durch Bebrütung von
Prostaglandin-Gp (PGGp) oder Prostaglandin-^ (PGH2) mit
aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des
Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden.
PGI2 hat eine stark erschlaffende Wirkung auf die Arterie,
die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluss auf die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin wird die
durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am Menschen durch PGI2 stark gehemmt.
8098U/0737
Zieht man in Betracht, dass durch Bebrütung von PGGp oder PGHp mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes
Thromboxan-Ap eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist,
so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGIp, dass dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden
Körpe'r erfüllt. PGIp kann bei der Behandlung von Arteriosklerose,
Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich sein.
Natürliches PGI2 ist so instabil (es wird in einer
Pufferlösung bei pH 7,6 nach 20 Minuten bei 22°C bzw. 10 Minuten bei 37°C desaktiviert), dass eine Anwendung von PGI2
für medizinische Zwecke Schwierigkeiten bereitet.
Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um Verfahren zur chemischen Herstellung von stabileren Analogen
von PGI2 sowie ihre Produkte, die die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI2 bzw. eine
oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Masse oder bisher unbekannte pharmakologisehe Eigenschaften besitzen,
aufzufinden. Auf Grund ausgedehnter Forschungs- und Versuchsergebnisse wurde nun gefunden, dass in gewissen Esterderivaten
von PGI2 und dessen Analogen die Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI2 im Hinblick auf einige
seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt sind.
Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
909814/0737
COOR
II
OH
[worin Y für Aethylen (d.h. -CHp-CHp-) oder vorzugsweise
^ -TT "I
trans-Vinylen (d.h. H ^-C=C^ ), R für eine Gruppe
~CmH2mC00R
oder ~
eine
kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und
R , die gleich oder verschieden sein können, je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
m eine ganze Zahl von 1 bis 12 sowie η eine ganze
Zahl von 2 bis 12 bedeuten), R für eine Methyl- oder Aethylgruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom, R für eine
einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein
Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe
oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe steht, die von den Kohlenstoffatomen
in 11- und 15-Stellung ausgehende Wellenlinie wv
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die α- bzw. die β-Konfiguration (d.h. S- bzw. R-Konfiguration)
bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und die Doppelbindung zwischen C1- und Cg Z ist] und deren Cyclodextrin-clathrate
1 p7
sowie, falls R für eine Gruppe -C H0JNf^ a steht, in der
7 8
n, R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, deren nichttoxische Säureadditionssalze zur Verfügung.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen
der allgemeinen Formel II in der "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische,
insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren
Gemischen der "natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die
allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens fünf Chiralitätszentren, welche sich an den C-8-, C-9-,
C-Il-, C-12- und C-15-Kohlenstoffatomen befinden. Noch
4 5 weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R , R , R , R oder R eine verzweigte Alkylgruppe oder R·5 bzw. ein
-Cj-Hpj-- oder -CnHpn-ReSt eine verzweigte Alkylengruppe darstellen.
Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel II haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass sich die an die alicyclischen Ringkohlenstoffatome
in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen gebundenen Substituentengruppen in cis-Stellung zueinander und die
an die Kohlenstoffatome in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen gebundenen Substituentengruppen in trans-Stellung
zueinander befinden.
Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen
909814/0737
Formel II und deren Gemische, in denen die an die Ringkohlenstoffatome
in 8- und 9-Stellung gebundenen Substituentengruppen die cis-Konfiguration und die in 8- und 12-Stellung
gebundenen die trans-Konfiguration besitzen sowie in 11- und 15-Stellung wie gezeigt Hydroxylgruppen tragen, als in
den Rahmen der allgemeinen Formel II fallend zu betrachten. Vorzugsweise besitzen die an die C-Il- und C-15-Kohlenstoffatome
gebundenen Hydroxylgruppen die α-Konfiguration.
Die. Gruppierung -R-R steht zum Beispiel vorzugsweise
für n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,
4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl,
1}4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl,
2-Propylpentyl, n-Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl,
1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, n-Heptyl,
2-Aethylheptyl, n-Nonyl, n-Uhdecyl, Cyclobutyl,
(l-Propyl)-cyclobutyl, (l-Butyl)-cyclobutyl, (l-Pentyl)-cyclobutyl,
(2-Propyl)-cyclobutyl, (3-Aethyl)-cyclobutyl, (3-Propyl)-cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl,
2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, (3-Aethyl)-cyclopentyl,
(3-Propyl)-cyclopentyl, (3-Butyl)-cyclopentyl, (1-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
Cyclohexyl, (3-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Methyl)-cyclohexyl,
(4-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Propyl)-cyclohexyl, (2,6-Dimethyl)-cyclohexyl,
Cyclohexylmethyl, (l-Methyl )-cyclohexylmethyl,
1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, (l-Methyll-cyclohexyl)-äthyl,
1-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl,
α-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, (3-Chlorphenoxy)
methyl, (4-Chlorphenoxy)-methyl und (3-Trif luorme thylphenoxy )
3 methyl. Besonders bevorzugt steht die Gruppierung -R-R
909814/0737
für n-Pentyl. * ö
Die durch R , R , R' oder R dargestellten Alkylgruppen
können Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl sein.
Die durch -C H„ - und -^nHp- dargestellte gerad-.
kettige oder verzweigte Alkylengruppe kann Methylen (falls m im -C Hp-Teil 1 ist), Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen,
Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen,
Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen
sowie deren Isomere sein, wobei geradkettige Alkylengruppen vorzuziehen sind.
Steht R für eine Gruppe -C^H^COOR , so bedeutet m
5 vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 9 und R vorzugsweise
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Aethyl. Steht R für eine
Gruppe -C Hp OR , so bedeutet n vorzugsweise eine ganze
Zahl von 2 bis 8 und R vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propyl.. Steht R für eine
R 7
Gruppe -c n H2nNC 8' so tiedeu"te't n vorzugsweise 2 sowie R
8
und R je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Aethyl.
und R je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Aethyl.
Gemäss einem Merkmal vorliegender Erfindung werden die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II, worin
die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, durch Dehydrobromierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
8Ö98U/Ö737
III
worin die absoluten Konfigurationen an C1- und Cg (5S, 6S)
oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind sowie die verschiedenen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt.
Die Dehydrobromierung lässt sich mit einem bekannten Dehydrobromierungsmittel, beispielsweise einem Bicycloamin
wie l,5-Diazabicyclo[5-4.0]undecen-5 (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5
(DBN) oder ls4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
(DABCO) oder einem Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durchführen. Die Reaktion
kann bei einer Temperatur von 4O°C bis 1100C5 vorzugsweise,
4O0C bis 80°C sowie, wenn das Reagenz ein Bicycloamin ist,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels , vorzugsweise in Abwesenheit eines inerten organischen
Lösungsmittels oder in Gegenwart von Toluol, bzw. wenn das Reagenz ein Alkoholat ist, in Gegenwart des entsprechenden
Alkanols erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III kann man
dadurch herstellen, dass man die Gruppen OR in einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
809814/0737
.COOR
IV
worin R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine
Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-ylgruppe oder
eine Tetrahydrofuran-2-yl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht,
die absoluten Konfigurationen an Cc und Cg (5S, 6S) oder
(5R, 6R) oder eine Kombination davon sind und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen
hydrolysiert.
Die Gruppen OR in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich durch milde saure Hydrolyse (l) mit
der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der
wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines mit
Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Aethanol, vorzugsweise
Methanol, oder eines Aethers wie 1,2-Dimethoxyäthan,
Dioxan oder Tetrahydrofuran (vorzugsweise Tetrahydrofuran)
im Bereich von Raumtemperatur bis 750C oder (2) mit der
wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure
oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur im Bereich
von· 10 bis 450C in Hydroxylgruppen tiberführen.
Zweck-
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massig kann die milde saure Hydrolyse mit einem Gemisch aus
verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus
verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus
p-Toluol-sulfonsäure und absolutem Methanol erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV" können durch Bromierung mit"gleichzeitigem Ringschluss einer
Verbindung der allgemeinen Formel:
[worin R für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch
mindestens eine Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-ylgruppe oder eine Tetrahydrofuran-2-yl— oder 1-Aethoxyäthylgruppe
steht, die Doppelbindung zwischen C1- und Cg eis (d.h.
Z) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] mit N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid in einem
aprotischen organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, N,N-Dimethylformamid
oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon bei einer Temperatur von -300C bis 700C
hergestellt werden. Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III oder IV stellt ein Isomerengemisch dar, in
dem die absoluten Konfigurationen an Cj- und Cg (5S, 6S) und
(5R, 6R) sind. Da jedoch beide Isomeren der allgemeinen Formel III nach der Dehydrobromierung ein Produkt der
909814/0737
allgemeinen Formel II liefern, in dem die Doppelbindung zwischen C,- und Cg Z ist, ist eine Trennung der Isomeren
nicht erforderlich, ausser wenn dies besonders gewünscht wird.
Die Esterverbindungen der allgemeinen Formel V sind nach an sich bekannten Methoden durch Veresterung einer
Carbonsäure der allgemeinen Formel:
VI COOH
(worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cg eis ist und die
verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter Verwendung eines Alkohols der allgemeinen Formel R OH,
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, erhältlich. Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden", wie in
dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben
wurden.
Die Ester der allgemeinen Formel V kann man aus den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel VI herstellen,
beispielsweise durch Umsetzung mit (i) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel
oder (ii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären
Amins und eines Pivaloylhalogenids oder eines Alkylsulfonyl-
oder Arylsulfonylhalogenids (vgl. britische
9098U/0737
Patente Nr. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin).
Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel V unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid erfolgt durch
umsetzung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel VI mit einem Alkohol R OH, worin R die oben angegebene Bedeutung
hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem" halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder
Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise Pyridin, im Bereich von 0 C bis Raumtemperatur
.
Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel V unter Verwendung eines Pivaloylhalogenids (z.B. Pivaloylchlorid),
eines Arylsulfonylhalogenids (z.B. p-Toluolsulfonylchlorid
oder Benzolsulfonylchlorid) oder eines
Alkylsulfonylhalogenids (z.B. Metharisulfonylchlorid oder
Aethansulfonylchlorid) erfolgt durch Umsetzung einer Säure
der allgemeinen Formel VI mit einem tertiären Amin, z.B.
Triäthylamin oder Pyridin, und einem Pivaloylhalogenid,
Arylsulfonylhalogenid bzw. Alkylsulfonylhalogenid in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungmittels,
wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z.B. Chloroform oder Methylenchlorid) oder Diäthyläther, um ein gemischtes
Anhydrid der Säure der allgemeinen Formel VI herzustellen, und Zusatz eines Alkohols R OH, worin R die oben angegebene
Bedeutung hat, im Bereich von 00C bis Raumtemperatur, wobei
man den Ester der allgemeinen Formel V erhält.
Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, sind auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
9Q98U/0737
COOH
VII
[worin die absoluten Konfigurationen an CV und Cg (5S, 6S)
oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI in solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise herstellbar.
oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind und die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI in solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann man
aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
in solche der allgemeinen Formeln III und IV erwähnte ¥eise herstellen.
aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
in solche der allgemeinen Formeln III und IV erwähnte ¥eise herstellen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI lassen sich nach den in den nachfolgenden Patentschriften und -anmeldungen
bzw. deren naheliegenden Abwandlungen herstellen:
(l) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-
^5 4
oder Aethylgruppe sowie die Gruppierung -R-R eine gerad-
oder Aethylgruppe sowie die Gruppierung -R-R eine gerad-
kettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie in japanischen
Patentoffenlegungen Nr. 49-124 048, 49^134 656, 50-13 362,
50-25 549, 50-101 340 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 398 291, 1 450 691, 1 464 916 und 1 483 240 sowie U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792 und
Patentoffenlegungen Nr. 49-124 048, 49^134 656, 50-13 362,
50-25 549, 50-101 340 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 398 291, 1 450 691, 1 464 916 und 1 483 240 sowie U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792 und
8098U/0737
•SSL·
4 024 174 beschrieben;
(2) ist R ein Wasserstoffatom oder eine· Methyloder
Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine
4 geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, wie in japanischen
Patentoffenlegungen Nr. 50-13 364, 50-25 549,
50-Γ48 339 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr.
1 450 691, 1 464 916, 1 488 l4l, 1 483 240 und 1 484 210, britischen Patentanmeldungen Nr. 30 072/75 und 18 651/76,
U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312, 3 966 792, 4 034 003, 4 024 174, 4 045 468 und 4 087 620 sowie dem belgischen
Patent Nr. 844 256 beschrieben;
(3) ist R ein "Wasserstoffatom oder eine Methyloder
Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine
4 geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, wie in japanischen
Patentoffenlegungen Nr. 50-13 364, 50-25 549 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nr. 1 450 691 und
1 483 240 sowie U.S. Patentschriften Nr. 3 962 312 und 4 024 174 beschrieben;
(4) ist R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-
•3
oder Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine
oder Aethylgruppe, R eine einfache Bindung oder eine
4 geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sowie R eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe, wie in japanischen
Patentoffenlegungen Nr. 51-59 841 oder 52-25 745, der britischen Patentschrift Nr. 1 521 747, der U.S.
Patentschrift Nr. 4 065 632 und dem belgischen Patent Nr. 845 348 beschrieben;
p ■?
(5) ist R ein Wasserstoffatom, R eine einfache
8098U/0737
4
Bindung sowie R ein Wasserstoffatom, aus Verbindungen der weiter unten abgebildeten allgemeinen Formel VIII nach der unten in Tafel A, worin R für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch dargestellten Reaktionsfolge.
Bindung sowie R ein Wasserstoffatom, aus Verbindungen der weiter unten abgebildeten allgemeinen Formel VIII nach der unten in Tafel A, worin R für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch dargestellten Reaktionsfolge.
TAFEL A
VIA
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran
oder Aethylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
z.B. p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen der allgemeinen
Formel IX überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX lassen
9098U/O737 ■
sich durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, welche
mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol
mit höchstens vier Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol, erfolgen kann, in Verbindungen der
allgemeinen Formel X überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel X können auf die zuvor für die umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel VI in solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel VIA überführt werden»
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind gemäss der britischen Patentschrift Nr. 1 482 928 herstellbar.
Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II kann man dadurch herstellen, dass
man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin
auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
versetzt- Anschliessend erhitzt man das Gemisch
und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder
durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe
und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die
Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate
kann man α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Gemische verwenden= ■ Die umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate
dient dazu, die Stabilität der Prostaglan-
I098U/073?
. as·
dxn-analogen zu erhöhen.
Die Prostaglandin-I«-analogen der allgemeinen Formel
7 η π»
II, worin R für eine Gruppe -c n H2nNC 8 ^6*1*» in der n>
7 R
R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, kann man gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in vorzugsweise nicht-toxische Säureadditionssalze überführen. Unter dem begriff "nicht-toxische Säureadditionssalze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Anionen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Als nicht-toxische Säureadditionssalze eignen sich solche, die mit anorganischen Säuren (wie die Hydrochloride und Sulfate) und organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate und Benzoate) gebildet werden.
R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, kann man gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in vorzugsweise nicht-toxische Säureadditionssalze überführen. Unter dem begriff "nicht-toxische Säureadditionssalze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Anionen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Als nicht-toxische Säureadditionssalze eignen sich solche, die mit anorganischen Säuren (wie die Hydrochloride und Sulfate) und organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate und Benzoate) gebildet werden.
Die Prostaglandin-Ig-analogen der allgemeinen Formel
II und ihre Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R in der
R7
allgemeinen Formel II für eine Gruppe -c n H2n NC 8 3ΐθηΐ>
7 8
in der n, R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, deren nicht-toxische Säureadditionssalze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie und eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, und sind daher zur Behandlung von hohem Blutdruck und Störungen des peripheren Kreislaufs und zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose wertvoll.
in der n, R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, deren nicht-toxische Säureadditionssalze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie und eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, und sind daher zur Behandlung von hohem Blutdruck und Störungen des peripheren Kreislaufs und zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose wertvoll.
B098U/O737
- 28398-
Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit
Allobarbital betäubten Hund mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5
913-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester
in einer Dosis von 1 bzw. 4 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 6 bzw» 12 Minuten andauernden Blutdruckabiall um 26 bzw. 60 Torr, mit (5Z,13E)-(9a,1Ia,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-propoxy
äthylester in einer Dosis von 0,2 bzw. 0,5 Wo/kg Körpergewicht
des Tieres einen 7 bzw» 8 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 8 bzw. 42 Torr, mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6
j 9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-Mthoxycarbonylmethylester
in einer Dosis von 1 bzw. 2 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 8 bzw. 16 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 64 Torr, mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll
.^-dihydroxyprosta^, 13-diensäure-5-hydroxypentylester
in einer Dosis von 0,3 bzw. 1,0 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 23 bzwo 23 Minuten andauernden Blutdruckabfall
um 36 bzw. 62 Torr5 mit (5Z913E)-^a9IIa5,15S)-699-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-hydroxyäthylester
in einer Dosis von 0,1 bzw- 0,2 μg/kg Körpergewicht des
Tieres einen 3 bzw. 6 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 46 Torr, mit (5Zs13E)-(9a,llas15S)-6,9-Epoxy~
11915-dihydroxyprosta-5 i,13--diensäure-8-hydroxyoctylester
in einer Dosis von 1 bzw.. 2 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 9 bzw« 15 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 32 Torr und mit (5Z^3E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5s13-diensäure-2~(N,N-dimethylamino)-äthylester
in einer Dosis von 2 bzw. 4 μg/kg Körpergewicht des
Tieres einen 8 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um
20 bzw. 35 Torr sowie (ii) mit (5Z,13E)-(9a,Hoc,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,
N-diäthylamino )-äthylester,
(5Z ,13E)-(9a, Ha,15S)-6,9-Epoxy-ll,15- dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-propoxyäthyl-ester,
(5Z, 13E)-(9a^.la,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-äthoxycarbonylmethylester,
(5Z,13E)-(9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensaure-5-hydroxypentylester,
(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-hydroxyäthylester,
(5Z,13E)-(9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-dia>säure-8-hydroxyoctylester
bzw. (5Z, 13E)-(9a, 11a, 15S)-6,9-Epoxyll ,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester
eine gegenüber Kontrollen 50^ige Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten Blutplättche naggregation
in plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von 1,85 . 10~3, 1,75 . 10"3, 1,60-. 10~2, 1,9 . 10~3,
2,55 . 10~3, 3,4 . 10"3 bzw. 4,2 . 10~3 μg/ml.
Beispiele für erfindungsgemässe PGI2-verbindungen
der allgemeinen Formel II sind Ester der folgenden, wobei als Esterteil eine Gruppe R der oben angegebenen Bedeutung
vorliegt: PGI2, 15-Methyl-PGI2, 16-Methyl-PGI2, 17-Methyl-PGI2,
18-Methyl-PGI2, 19-Methyl-PGI2, 20-Methyl-PGI2,
15,l6-Dimethyl-PGI2, I6,l6-Dimethyl-PGI2, 16,17-Dimethyl-PGI2,
I6,19-Dimethyl-PGI2, 16-Aethyl-PGI2, 17-Aethyl-PGI2,
20-Aethyl-PGI2, 16-Propyl-PGI2, 17-Propyl-PGI2, 16,20-Dimethyl-PGI2,
17,20-Dimethyl-PGI2, l6,l6,20-Trimethyl-PGI2,
17-Methyl-20-äthyl-PGI2, l6-Aethyl-20-methyl-PGI2, 17-Aethyl-20-methyl-PGI2,
17,2Ö-Diäthyl-PGI2, 20-Butyl-PGI2,
20~Hexyl-PGI2, 15-Cyclobutyl-l6,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-( 1-Propyl) -c.yclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
»098U/0737
15-(1-Butyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2, 15-(1-Pentyl)-cyclotmtyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(2-Propyl)-cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-( 3-Aethyl )-cyclobiityl-l65179 B ,19,20-pent anor-PGI2, 15- (3-Eropyl)=
cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2, 15-Cyclopentyl-
.6,17,18 ,19,20=pentanor-PGI2, 16-Cyclopentyl-18,19,20-trinor=
PGI2 ; 17=-Cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGI2, 17-Cyclopentyl-19,20-dinor-PGI2,
15-(3-Aethyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(3-Propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(3-Butyl)-cyclpentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,
19 j 20-pentanor-PGI2, 15-(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
^-Cyclohexyl-lo,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(3-Aethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(4-Methyl)-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(4-Aethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(4-Propyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-(2,6-Dimethyl)-cyclohexyl-16,17 s18,19,20-pentanor-PGI2,
16-Cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-PGI2,
16-(1-Methyl)-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-PGI2, 16-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGI2,
17-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGI2,
lö-Methyl-lö-cyclohexyl-ie,19,20-trinor-PGI2,
16-Cycloheptyl-lS,19,20-trinor-PGI2, 15-Phenyl-l6,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
l6-Phenyl-17s18s19920-tetranor-PGI2s 16-Phenyl-18,19,20-trinor=PGI2,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGI2,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI2, 16-(3-Chlorphenoxy)-
.7,18,19 ρ20-tetranor-PGI2, 16-(4-Chlcrphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI2
und 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGI0.
.29-
Die 2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl-, 5-Hydroxypentyl-,
2-Propoxyäthyl-, Aethoxycarbonylmethyl-, Aethoxycarbonylnonyl-,
8-Hydroxyoctyl-, 2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl- und 2-Hydroxyäthylester des PGI2 werden als erfindungsgemässe
PGIp-verbindungen der allgemeinen Formel II bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV. sind neue Verbindungen und stellen als solche ein Merkmal
der vorliegenden Erfindung dar.
8098U/0737
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen neuen
Prostaglandin-analogen, ohne diese jedoch einzuschränken-Dabei
stehen 11DSC", "IR" bzw. "NMR" für "Dünnschichtchromatographie11,
"Infrarotabsorptionsspektrum" bzw. "Kernmagnetisches Resonanzspektrum"ο Bei Angabe von Lösungsmittel-Verhältnissen
in chromatographischen Trennungen sind dies Volumenverhältnisse. Das in den Bezugsbeispielen und
Beispielen erwähnte PGF2q, ist (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9,llf15-Trihydroxyprosta-5,13-diensäure«
BEZUGSBEISPIEL 1
PGF2Q ,-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester
BEZUGSBEISPIEL 1
PGF2Q ,-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester
Man gibt 0,202 ml Triäthylamin und 0,175 ml Pivaloylchlorid
zur Lösung von 540 mg PGFp in 12 ml Methylenchlorid
und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit 2,4 ml 2-(N,N-Diäthylamino)-äthanol und
1,17 ml Pyridin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit Essigester
s wischt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigester (2;3) als Eluiermittel, wobei man
388 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält«
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10s2;l)i Rf = 0920;
IR (flüssiger Film)? ν = 34θθ, 1735, l460, 1160 und 970 cm""1;
HMR (CDCl^-Lösung); δ = 5,65-5,20 (4H, m), 49l4 (2HS t),
!Q98U/073?
4,30-3,80 (3H, m), 2,70 (2H, t), 2,58 (4H, q), 1,03 (6H, t) und 1,00-0,78 (3H, m).
BEISPIEL 1
BEISPIEL 1
(13E)-(5R5,6RS,9α,11α,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxvprost-13-ensäure-2-(N,N-diäthvlamino)-äthvlester
Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 340 mg gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltem PGF2 -2-(N,N-diäthylamino)-äthylester
in 3,6 ml Methylenchlorid/N,N-Dimethylformamid (5:1) bei -200C bis -100C zu einer Suspension von
l60 mg N-Bromsuccinimid in 5 ml Methylenchlorid und rührt
die so erhaltene Lösung 30 Minuten bei derselben Temperatur. Dann giesst man in kaltes Wasser, extrahiert mit Diäthyläther,
wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aceton/Essigester
(1:5) als Eluiermittel, wobei man 321 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.
DSC (Lauf mittel Diäthyläther/Aceton =3:1, enthaltend 0,1%
Triäthylamin; mit 5 YoI.-% Triäthylamin enthaltendem Diäthyläther
vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,28; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, 1450, 1180 und 975 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ =5,70-5,42 (2H, m), 4,65-4,40 (lH,
m), 4,15 (2H-, t), 4,30-3,60 (4H, m), 3,10 (2H, s breit),
2,70 (2H, t), 2,58 (4H, q), 1,03 (6H, t) und 1,00-0,78 (3H, m).
8I98U/0737
BEISPIEL 2 . 3ft·
(5Z,13E)-(9α.11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensaure-2-(N,N-diäthvlamino)-äthylester fPGI2-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester1
Man rührt 123 mg gemäss Beispiel 1 hergestellten (13E ) - ( 5RS, 6RS, 9a, llcc, 15S) -5-Brom-6,9-epoxy-ll, 15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester
und 0,4 ml DBU (l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5) 3 Stunden unter Stickstoff bei 5O°-6O°C. Die erhaltene Lösung wird
auf 0°-5°C abgekühlt, mit 2,5 ml ln-Salzsäure und 2 ml
Phosphatpuffer von pH 6,86, auf 0°-5°C gekühlt, versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Extrakt
mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Diäthyläther/Aceton (6:1), enthaltend
0,1 Vol.-% Triäthylamin, als Eluiermittel, wobei man 30 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.
DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton =3:1, enthaltend
0,1 Vol.-% Triäthylamin; mit 5 Vol.-96 Triäthylamin enthaltendem
Methylenchlorid vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,34; IR (flüssiger Film): ν = 3450, 1740, 1695, 1165 und 970 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,6θ-5,4θ (2H, m), 4,67-4,45 (IH,
m), 4,14 (2H, t), 4,25-3,65 (3H, m), 3,33 (2H, s breit),
2,70 (2H, t), 2,58 (4H, q), 1,03 (6H, t) und 1,00-0,78 (3H,
m).
8098H/0737
BEZUGSBEISPIEL 2 . 33*
PGFq -5-hvdroxypentvlester
Man gibt 0,5 ml Triäthylamin und 0,44 ml Pivaloyl-
chlorid zur Lösung von 1,051 g PGF2a in 20 ml Μθΐ1ιΥ1θηοηίο~
rid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit 4,7 ml Pentan-l,5-diol und 2,9 ml Pyridin
versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit Wasser, wässriger NatriumbicarbonatlÖsung,
Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von 1 Vol.-% Methanol enthaltendem
Essigester als Eluiermittel, wobei man 725 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält.
DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,26;
IR (flüssiger Film): ν s 3380, 1730, 1250, 1060 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,7-5,1 (4H, m), 4,3-3,0 (HH, m)
und 1,05-0,70 (3H, t).
BEISPIEL 3
BEISPIEL 3
(13E)-(5RS, 6RS-, 9a ,1Ia ,15S)-5-Brom-6,9-epoxv-ll ,15-dihydroxyprost-13-ensäure-5-hvdroxvpentvlester
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 683 mg gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestelltem PGFp -5-hydroxypentylester
in einem Gemisch aus 12 ml Chloroform und 3 ml Tetrahydrofuran mit 303 mg N-Bromsuccinimid und rührt 2 Stunden
bei Raumtemperatur. Man giesst die erhaltene Lösung in Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt
mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über
8098U/Ö737
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (5:1) als Eluiermittel,
wobei man 652 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1): Rf = 0,15;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1730 und 970 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,6-5,3 (2H, m), 4,7-3,2 (9H, m)
und 1,0-0,7 (3H, t).
(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxv-ll,15-dihydroxvprosta-5a3- diensäure-5-hvdroxypentylester [PGIo-5-hydroxypentvlesteri
Man rührt 197 mg gemäss Beispiel 3 hergestellten (13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-5-hydroxypentylester
und 0,66 ml DBU 3 Stunden unter Stickstoff bei 5O-6O°C. Die erhaltene
Lösung wird auf 0°-5°C abgekühlt, mit 3,3 ml ln-Salzsäure
und 3,3 ml Phosphatpuffer von pH 6,86, auf 0°-5°C gekühlt, versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man trocknet
den Extrakt über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über "Florisil" (aktiviertes Magnesiumsilikat: "Florisil"
ist ein eingetragenes Warenzeichen der Firma Florin Co.) unter Verwendung von 0,1 Vol.-% Triäthylamin enthaltendem
Essigester als Eluiermittel, wobei man 108 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.
DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton = 3:1, enthaltend 0,1 Vol.'-% Triäthylamin; mit 5 .VoI.--96 Triäthylamin enthaltendem
9098H/0737
. 3S-
-27- 2939850
Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,25;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1735, 1700 und 970 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,75-3,30 (8H, m)
und 1,05-0,70 (3H, m).
BEZUGSBEISPIEL 3
BEZUGSBEISPIEL 3
-2-propoxyäthylester
Man gibt 0,43 ml Triäthylamin und 0,38 ml Pivaloylchlorid
zur Lösung von 914 mg PGF2 in 15 ml Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene
Lösung wird mit 4 ml 2-Propoxyäthanol und 2,5 ml Pyridin versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man
verdünnt die erhaltene Lösung mit Essigester, wäscht mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 619 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,17;
IR (flüssiger Film): ν = 3370, 1730, 1125 und 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,7-5,1 (4H, m), 4,4-3,2 (9H, m)
und 1,07-0,55 (6H, m).
BEISPIEL 5
BEISPIEL 5
(13E)-(5RS,6RS,9a,1Ia,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihvdroxvprost-13-ensäure-2-propoxyäthylester
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 552 mg gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestelltem PGF2 -2-propoxyäthyl-
9098U/0737
. 36.
ester in einem Gemisch aus 10 ml Chloroform und 2,5 ml Tetrahydrofuran mit 249 mg N-Bromsuccinimid und rührt 2
Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst die erhaltene Lösung in Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den
Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (1:1)
als Eluiermittel, wobei man 506 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1): Rf = 0,35;
IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1735 und 970 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,75-3,20 (11H,
m) und 1,1-0,5 (6H, m).
BEISPIEL 6
BEISPIEL 6
(5Z, 13E) - ( 9<x , llq, 15S) -6,9-Epoxy-ll, 15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-propoxyäthylester [PGIo-2-propoxyäthvlester]
Man rührt 235 mg gemäss Beispiel 5 hergestellten
(l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-propoxyäthylester
und 0,8 ml DBU 3 Stunden unter Stickstoff bei 50°-60°C. Die so erhaltene Lösung wird auf 0°-5°C abgekühlt, mit 4 ml ln-Salzsäure
und 4 ml Phosphatpuffer von pH 6,86, auf 0°-5°C gekühlt, versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man trocknet
den Extrakt über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Florisil unter Verwendung von Essigester/n-Hexan (1:4), enthaltend 0,1 Vol.-56 Triäthylamin, als
809814/0737
Eluiermittel, wobei man 136 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Lauf mittel Diäthyläther/Aceton = 3:1, enthaltend
0,1 Vol.-^ Triäthylamin; mit 5 Vol.-% Triäthylamin enthaltendem
Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,45; IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1730, 1700 und 970 cm"1;
NMR <CDC13-Lösung): δ = 5,6θ-5,4θ (2H, m), 4,70-3,25 (lOH,
m) und 1,05-0,60 (6H, m).
BEZUGSBEISPIEL 4 PGFq -äthoxycarbonvlmethvlester
BEZUGSBEISPIEL 4 PGFq -äthoxycarbonvlmethvlester
Man gibt 0,6 ml Triäthylamin und 0,5 ml Pivaloylchlorid
zur Lösung von 1,213 g PGF2 in 15 ml Methylenchlorid
und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit 5,3 ml Glykolsäureäthylester und 3,3 ml
Pyridin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit Essigester, wäscht
mit 0,5n-Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 797 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1): Rf = 0,20;
IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1740, 114O und 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,80-5,20 (4H, m), 4,58 (2H, s),
4,50-3,75 (5H, m), 1,29 (3H, t) und 1,05-0,75 (3H, m).
9098U/0737
BEISPIEL 7 ' 3£*
(15E) -(5RS , 6RS, 9α, Ha, 15S )-5-Brom-6,9-epoxy-ll, 15-dihydroxy
prost-13-ensäureäthoxvcarbonylinethvlester
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 716 mg
gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestelltem PGF2 -äthoxycarbonylmethylester
in einem Gemisch aus 12 ml Chloroform und 3 ml Tetrahydrofuran mit 313 mg N-Bromsuccinimid und rührt 2
Stunden bei Raumtemperatur. Dann giesst man die erhaltene Lösung in Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den
Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Essigester/Cyclohexan (l:l) als
Eluiermittel, wobei man 6l4 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält. DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1): Rf = 0,40;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740 und 970 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,65-5,40 (2H, m), 4,75-3,30 (7H,
m), 4,58 (2H, s), 1,29 (3H, t) und 1,05-0,75 (3H, m). BEISPIEL 8
(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll<15-dihvdroxvprosta-5a5-diensäureäthoxycarbonylmethvlester fPGI.-)-äthoxvcarbonvlmethylester]
Man rührt ein Gemisch aus 287 mg gemäss Beispiel 7 hergestelltem (13E)-(5RS, 6RS, 9a ,Ha, 15S)-5-Brom-6,9-epoxyll,
15-dihydroxyprost-13-ensäureäthoxycarbonylmethylester und 1 ml DBU 2,5 Stunden unter Stickstoff bei 5O°-6O°C.
Die erhaltene Lösung -ird a*--. 0°C-5OC abgekühlt, mit 5 ml
9098U/0?:?
ln-Salzsäure und 5 ml Phosphatpuffer von pH 6,86, auf
O°-5°C gekühlt, versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Florisil unter Verwendung von
Essigester/n-Hexan (1:1), enthaltend 0,1 Vol.-% Triäthylamin",
als Eluiermittel, wobei man 181 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält.
DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton = 3:1, enthaltend 0,1 Vol.-% Triäthylamin; mit 5 Vol.-% Triäthylamin enthaltendem
Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,50;
IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1735, 1695 und 970 cm"1;
NMR (CDCl3-Lo1 sung): δ = 5,6θ-5,4θ (2H, m), 4,60 (2H, s),
4,80-3,20 (6H, m), 1,30 (3H, t) und 1,05-0,60 (3H, m).
Verfährt man wie in Beispielen 7 und 8 beschrieben, jedoch unter Ersatz des als Ausgangsstoff verwendeten
PGF2 -äthoxycarbonylmethylesters durch gemäss Beispiel 5 der
britischen Patentschrift Nr. 1 362 956 hergestellten PGF^ 9-äthoxycarbonylnonylester,
so erhält man (5Z,13E)-(9a, 11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-9-äthoxycarbonylnonylester
(PGIp-9-äthoxycarbonylnonylester)
mit folgenden physikalischen Kennwerten. DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton =3:1, enthaltend
0,1 Vol.-56 Triäthylamin; mit 5 Vol.-% Triäthylamin enthaltendem
Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,66; IR (flüssiger Film): ν = 3450, 1740, 1695, 1160 und 975 cm"1;
NMR (CDCl3-Lösung): δ = 5,75-5,40 (2H, m), 4,75-3,50 (8H, m),
1,27 (3H, t) und 1,00-0,65 (3H, m).
Θ098Η/0737
BEZUGSBEISPIEL 5 ' W"
Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch tinter Ersatz des als Ausgangsstoff verwendeten PGF2 -2-(N,N-diäthylamino)-äthylesters
durch PGF£a bzw. PGF2a-U,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-äther
[d.h, (5Z,13E)-(9a,lla, 15s)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäure],
so erhält man:
(a) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,31; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1710, l440 und 970 cm"1;
NMR (CDOU-Lösung): δ = 5,65-5,38 (2H, m), 4,96 (3H, s breit),
4,70-4,38 (IH, m), 4,30-3,70 (4H, m) und 1,01-0,70 (3H, m);
(b) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure
mit folgenden physikalischen Kennwerten.
DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,55;
IR (flüssiger Film): ν = 1710, l440, 1020 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 8,70 (IH, s breit), 5,70-5,25 (2H,
m), 4,80-4,45 (3H, m), 4,23-3,25 (8H, m) und 1,02-0,70 (3H, m).
BEISPIEL 9
BEISPIEL 9
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des als Ausgangsstoff verwendeten PGF2
durch gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestellte (13E)-(5RS,6RS, 9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure
sowie unter Ersatz des 2-(N,N-Diäthylamino)-äthanols
909814/0737
durch 0ctan-l,8-diol "bzw. 2-(N,N-DImethylamino)-äthanol,
so erhält man:
(a) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-8-hydroxyoctylester
mit folgenden phys ikalis chen Kennwerten.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,31; IR (flüssiger Film): ν = 2970, 2950, 2870, 1940 und l460 cm"1:
MR (CDC13-Lösung): δ = 5,62-5,43 (2H, m), 4,65-4,35 (IH,
m), 4,06 (2H, t), 3,6l (2H, t) und 4,40-3,70 (4H, m); bzw.
(b) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Aceton): Rf = 0.08;
IR (flüssiger Film): ν = 2970, 2950, 2875, 1740, 1580, l460 und 1180 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,60-5,44 (2H, m), 4,21 (2H, t),
2,67 (2H, t), 4,65-4,40 (IH, m), 4,40-3;60 (6H, m) und
2,34 (6H, s).
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des PGFp durch gemäss Bezugsbeispiel
5(b) hergestellte (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure
sowie unter Ersatz des 2-(N,N-Diäthylamino)-äthanols durch Aethylenglykol, so erhält man:
(c) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure-2-hydroxyäthylester
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,35; IR (flüssiger Fi]jn): v. = 3450, 1735, 1165, 1080, 1040, 1030
9098U/0737
und 980 cm"1; *
MR (CDCl^-Lösung): δ = 5,65-5,30 (2Η, m), 4,75-4,58 (ZR,
m), 4,58-4,43 (IH, m), 4,28-4,12 (2Η, m), 3,85-3,73 (2Η, m)
und 0,88 (3Η, t).
(13E)-(5RS,6R5,9α,11α,15S)-5-Brom-ll,15-dihydroxyprost-l3-
ensäure-2-hydroxyäthylester
Man rührt die Lösung von 1,15 g gemäss Beispiel 9(c) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-li,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure-2-hydroxyäthylester
in 20 ml Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (3:1:1) 4 Stunden bei 40°C. Die erhaltene Lösung
wird in durch Auflösen von 20 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser bereitete, wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen
und mit Chloroform extrahiert. Man trocknet den Extrakt über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Diäthyläther/Tetrahydrofuran
(1:1:1) als Eluiermittel, wobei man 6θ4 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält.
DSC (Laufmittel Benzol/Diäthyläther/Tetrahydrofuran = 1:1:1):
Rf = 0,35 und Ο,4θ;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1735, ΐ4βθ, 1080 und 975 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,58-5,40 (2H, m), 4,60-4,40 (IH,
m), 4,30-4,12 (2H, m) s 4,12-3,86 (2H, m), 3,86-3,70 (2H, m),
3,35-2,90 (3H, m) und 0,88 (3H, t).
BEISPIEL 11
BEISPIEL 11
Verfährt man vn« in Beispiel 2 beschrieben, jedoch
9O98H/0737
unter Ersatz des als Ausgangsstoff verwendeten (13E)-(5RS, 6RS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprοst-13-ensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylesters
durch gemäss Beispiel 9(a) hergestellten (13E)-^RS5ORS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-8-hydroxyoctylester,
gemäss Beispiel 9(t>) hergestellten (13E)-(5RS',6RS
,9α,11α ,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester
bzw. gemäss Beispiel 10 hergestellten (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-ll",
15-dihydr oxypr ost-13-ensäure-2-hydr oxyäthylester, so erhält man: -
(a) (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-8-hydroxyoctylester
[PGIp-S-hydroxyoctylester]
mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Aceton/Diäthyläther = 4:1; mit 5"vol.-.%iger
Triäthylaminlösung in Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte);
Rf = 0,55;
IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2875, 1740, 1720, 1700, 1650,
1460 und 1050 cm"1;
NMR (Benzol-d6-lösung): δ = 5,83-5,23 (2H, qq), 4,09 (2H, t),
3,52 (2H, t) und 4,40-3,40 (6H, m).
(b) (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester
[PGI2~2~ (N,N-dimethylamino)-äthylester] mit folgenden physikalischen
Kennwerten:
DSC (Laufmittel Aceton; mit 5 vol.-^iger Triäthylaminlösung
in Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte): Rf = 0,77; IR (flüssiger Film): ν = 2970, 2950, 2875, 1740, 1700, 1660,
1460, 1170 und 1050 cm"1;
9098U/0737
NMR (Benzol-d6-Lösung): δ = 5,82-5,26 (2Η, qq), 4,11 (2Η, t
4,40-3,10 (6Η, m) und 2,04 (6H, s); bzw.
(c) (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-hydroxyäthylester
[PGIp-2-hydroxyäthylester]
mit folgenden physikalischen Kennwerten:- DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton = 3:1; mit 5 vol.-%iger
Triäthylaminlösung in Diäthyläther vorbehandelte Silikagelplatte):
Rf = 0,58;
IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1740, 1695, 1090, 1050 und
975 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,57-5,40 (2H5 m), 4,10-3,60 (3H,
m), 4,67-4,45 (IH, m), 4,25-4,10 (2H, m), 3,85-3,70 (2H, m)
und 3,50-3,13 (3H5 m).
9098U/0737
j I- ίν«ϊ
. us -
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue
therapeutisch nützliche Verbindung der allgemeinen Formel II, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder, falls R in der allgemeinen
Formel II für eine Gruppe -c n H2n NC8 s^eh:t' in der
7 8
n, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, nichttoxische Säureadditionssalze davon zusammen mit einem
pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.
In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise parenteral, vaginal oder rektal
verabreicht.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale
Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für
nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie
Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie
Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel
enthalten'. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln
in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler,
fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren
Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Tiirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte
Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt dass sich ein als Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich
können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen
die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten,
wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten
therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen je 0,05 und 500 μg bei parenteraler
Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck, zwischen 0,05 und 500 μg bei parenteraler Verabreichung zur
Behandlung von peripheren Kreislaufstörungen sowie zwischen 0,05 und 500 μg bei parenteraler Verabreichung zur Verhütung
und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe
pharmazeutische Zusammensetzungen. BEISPIEL 12
(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester
(500 jig) wird in Aethanol (5 -ml) gelöst. Dann .sterilisiert man
909814/073?
die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen lässt, und füllt 0,1 ml-Portionen in 1 ml-Ampullen, was 10 μg
(5Z ,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Verdünnung des Inhalts einer Ampulle auf ein geeignetes Volumen, beispielsweise mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung (pH 8,6), ergibt eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige
Lösung.
(5Z ,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Verdünnung des Inhalts einer Ampulle auf ein geeignetes Volumen, beispielsweise mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung (pH 8,6), ergibt eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige
Lösung.
8098U/0737
Claims (1)
1. ' Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
Ii
2
[worin Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R1 für eine Gruppe
5 6 oder -c n H 2n N^R8 (worin r5 eine gerad-
kettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R und
R , die gleich oder verschieden sein können, je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
m eine ganze Zahl von 1 bis 12 sowie η eine ganze Zahl von 2 bis 12 bedeuten), R für ein Wasserstoffatom
oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R für eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe
oder Alkylgruppe mit-1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte
Phenyl- oder Phenoxygruppe steht,, die von den Kohlen-
S098H/0737
ORIGINAL INSPECTED
• a·
-Al-
stoffatomen in 11- und 15-Stellung ausgehende Wellenlinie
die α- bzw. die ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und die Doppelbindung zwischen C5 und Cg Z ist]
und deren Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R für eine
R 7 8
Gruppe -C H0 N"^ D steht, in der n, R und R die oben an-
rc η dxi \ρθ
gegebene Bedeutung haben, deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe -C^H^COOR^ steht,
2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe -C^H^COOR^ steht,
5 in der m eine ganze Zahl von 1 bis 9 bedeutet und R die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
3· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 2, dadurch
5
gekennzeichnet, dass R für Aethyl steht.
gekennzeichnet, dass R für Aethyl steht.
4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe -CnH2nOR steht, in
der η eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
5· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass R für ein Wasserstoffatom oder n-Propyl
steht.
6. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch
1 R7
gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe -C H9 N<" □ steht,
7 8
in der η 2 bedeutet und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
in der η 2 bedeutet und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
7· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 6, dadurch
7 ο
gekennzeichnet, dass R und R je für Methyl oder Aethyl
stehen.
8. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y für trans-Vinylen
909814/0737
steht. · ο*
9· Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoff atom steht.
10. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung
-R^-R^ für n-Pentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,
4-Methylpentyl,1,1-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl,
1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl, 2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl,
2-Propylpentyl, n-Hexyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl,
1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl, 2-Aethylhexyl, n-Heptyl,
2-Aethylheptyl, n-Nonyl, n-Undecyl, Cyclobutyl,
(l-Propyl)-cyclobutyl, (l-Butyl)-cyclobutyl, (l-Pentyl)-cyclobutyl,.(2-Propyl)-cyclobutyl,
(3-Aethyl)-cyclobutyl, (3-Propyl)-cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl,
2-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, (3-Aethyl)-cyclopentyl,
(3-Propyl)-cyclopentyl, (3-Butyl)-cyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, (3-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Methyl)-cyclohexyl,
(4-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Propyl)-cyclohexyl, (2.6-Dimethyl)-cyclohexyl,
Cyclohexylmethyl, (l-Methyl )-cyclohexylmethyl,
1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, (l-Methyll-cyclohexyl)-äthyl,
1-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl,
α-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, Phenoxymethyl, (3-Chlorphenoxy)-methyl,
(4-Chlorphenoxy)-methyl oder (3-Trifluormethylphenoxy)-methyl
steht.
11. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppierung
-R^-R^ für n-Pentyl steht.
808814/0737
• >>■
12. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an die C-Il- und C-15-Kohlenstoffatome in der in Anspruch 1 abgebildeten
allgemeinen Formel II gebundenen Hydroxylgruppen die a-Konfiguration
besitzen.
13. (5Z,l3E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester.
14. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-5-hydroxypentylester.
15. (5Z,13E)-(9a,llcc,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-propoxyäthylester.
16. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäureäthoxycarbonylmethylester.
17- (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-9-äthoxycarbonylnonylester.
18. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-8-hydroxyoctylester.
19. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester.
20.
prosta-5,13-diensäure-2-hydroxyäthylester.
21. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen
nach einem der Ansprüche 1 bis 20.
22. Nicht-toxische Säureadditionssalze eines Prostaglandin-analogen
nach einem der Ansprüche 1 und 6 bis 12, worin R1 für eine Gruppe -C H9 N-"1* steht, in der n, R7 und R8
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder nach Anspruch 13 oder 19.
23. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen
8098U/0737
der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
Br
worin die absoluten Konfigurationen an C,- und Cg (5S, 6S)
oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind sowie die
verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dehydrobromiert.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrobromierung unter Verwendung eines Bicycloamins
oder eines Alkalialkoholats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen erfolgt.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als Bicycloamin l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5,
l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan
bzw. als Alkalialkoholat ein Natrium- oder Kaliumalkoholat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einsetzt.
26. Verfahren nach Anspruch 23, 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von
4O°C bis 11O°C erfolgt.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,
909814/0737
•fr-
dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 40° bis 800C
erfolgt.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung eines Bicycloamins die
Umsetzung in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels oder in Gegenwart von Toluol bzw. bei Verwendung
eines Alkoholats in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgt.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes
Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-
clathrat überführt.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28, dadurch
gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II,
1 R 7
worin R für eine Gruppe -c n H2nNN 8 ^eht, in der n' R und
ο - R
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz
überführt.
31· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wirksamen Bestandteil mindestens ein
Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandin-
analogen oder, falls R1 für eine Gruppe -C H9 N-""R O
η <zn \ a
7 8
steht, in der n, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.
steht, in der n, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.
. 9Ö98H/0737
32. Pharmazeutische Zusanunensetzungen nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass als aktiver Bestandteil ein
Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 13 "bis 20 oder
ein Cyclodextrin-clathrat davon oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch
13 oder 19 vorliegt.
33· Verbindungen der allgemeinen Formel:
33· Verbindungen der allgemeinen Formel:
COOR1
worin die absoluten Konfigurationen an Ct- und Cg (53, 6S)
oder (5R, 6R) oder eine Kombination davon sind sowie die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben.
34. Verbindungen der allgemeinen Formel:
34. Verbindungen der allgemeinen Formel:
Br
!OOR1 IV
q
worin R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine
worin R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine
9098U/0737
Alkylgruppe substituierte Tetrahydropyran-2-ylgruppe oder
eine Tetrahydrofuran-2-yl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht,
die absoluten Konfigurationen an Ct- und Cg (5S, 6S) oder
(5R, 6R) oder eine Kombination davon sind sowie die übrigen
Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
35. Der allgemeinen Formel in Anspruch 33 entsprechende,
in Beispiel 1, 3, 5, 7, 9(a), 9(b) und 10 als Produkt erhaltene Verbindung.
36. Der allgemeinen Formel in Anspruch 34 entsprechende,
in Beispiel 9(c) als Produkt erhaltene Verbindung.
8QI8U/0737
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| JP (1) | JPS5446773A (de) |
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