DE2906699A1 - Omega-halogeno-pgi tief 2 -analoge - Google Patents
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Description
. -".■ ^.;.;.:i.vii «Al
Ν/30822
ANMELDUNGSTEXT
Bezeichnung!
(U-HALOGENO-PGI2-ANALOGe
Anmelders
ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD.,
14 Doshomachi» 2~Chome, Higashi-ku,
Osaka 5^1» Japan.
9098 3 6/0623
-X-
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-Ip-analoge
(PGI2-Analoge), ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGIp ist ein physiologisch wirksamer Naturstoff der folgenden Formel:
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxyll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
[Nature, 263_, 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O., 12, 915
(1976), a.a.O., 13_, 3 (1977), a.a.O., 13_, 375 (1977) und
Chemical and Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)]. Wohlbekannterweise kann PGIp durch Bebrütung von
Prostaglandin-G2 (PGG2) oder Prostaglandin-H2 (PGH2) mit
aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des
Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden.
PGI2 hat eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie, die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluss auf
909836/0623
/JA
die übrige glatte Muskulatur hat« Weiterhin wird die
durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am Menschen durch PGI2 stark gehemmt. . ·
Zieht man in Betrachts, dass durch Bebrütung von PGG2 oder PGH2 mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes
Thromboxan-A2 eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie
und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGI2, dass
dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körper erfüllt» ^^2 ^ann ^e^- ^-er Behandlung von
Arteriosklerose,, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich
sein.
Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um unter anderem neue Produkte, die die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI2 bzw. eine
oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Masse oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen,
aufzufinden. Aufgrund ausgedehnter Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, dass die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI2 im Hinblick auf einige seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt
werden, wenn man eines der Wasserstoffatome am Ende
der in 15-Stellung des PGI2 gebundenen n-Pentylgruppe sowie
gewisser PGI2~Analogen, in denen die n-Penty!gruppe selbst
durch eine andere Alkylgruppe, welche gegebenenfalls einen
Cycloalkylring umfasst, ersetzt ist, durch ein Halogenatom
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ersetzt.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-Ip-analoge der allgemeinen Formel:
[worin Y für Aethylen (d.h. -CHp-CHp-) oder vorzugsweise trans-Vinylen (d.h. ^C = C^n ), R1 für ein Wasserstoffatomf
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 und vorzugsweise 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine -C1nH21nCOOR -Gruppe (worin m eine ganze
Zahl von 1 bis 12 und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine
909836/0623
n2n-GrUPPe (worin η eine ganze Zahl von 2 bis 12 und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder eine -CH-N ^-Gruppe (worin η die oben angegebene
fi 7
Bedeutung hat und R° und R1 gleich oder verschieden sein können und je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten), R für eine Methyloder Aethylgruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom» X für eine -C Hp -Gruppe (worin ρ eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet) oder eine -R -{. (CH,-,) -Gruppe (worin R eine ein-
Bedeutung hat und R° und R1 gleich oder verschieden sein können und je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten), R für eine Methyloder Aethylgruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom» X für eine -C Hp -Gruppe (worin ρ eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet) oder eine -R -{. (CH,-,) -Gruppe (worin R eine ein-
fache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ eine einfache-Bindung
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und q eine ganze Zahl von 3
bis 6 darstellt) und R^ für ein Chlor- oder Fluoratom
steht, die von den Kohlenstoffatomen in 11- und 15-Stellung
ausgehende Wellenlinie die α- bzw. ß-Konfiguration (d.h. S- bzw. R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration bedeutet
und die Doppelbindung zwischen C5 und Cg Z ist] und
Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische
Salze (z.B. Natriumsalze) und,' falls R für eine
p6 '67
-C H,-rßr -Gruppe, in der n, R und R die oben angegebene
η tin \. γ-?
Bedeutung haben, steht, deren nicht-toxische Säuradditionssalze.
Vorzugsweise besitzen die an die Kohlenstoffatome C=Il und C-I5 in Formel II gebundenen Hydroxylgruppen
909836/0623
die α-Konfiguration. Es versteht sich, dass in der -R —(juJH2)a-Gruppe R an ein beliebiges Kohlenstoffatom
des Cycloalkylrings gebunden sein kann, einschliesslich des
Kohlenstoffatoms (nicht abgebildet), welches an R gebunden ist.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel II in der "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren
Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der
dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens
fünf Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-9, C-Il, C-12 und C-15 befinden. Noch
weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R eine
8 9 verzweigte Alkylgruppe oder C H » ^ -H , C fL, , R oder R
eine verzweigte Alkylengruppe sind. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von
Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass die in
den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung
zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische, in denen jene
Seitenketten in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome
in 8- und 12-Stellung gebunden sind und die wie abge-
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bildet in 11- und Ifj-Stellung Hydroxylgruppen tragen, als
in den Rahmen der Formel II fallend zu betrachten.
Eine durch R dargestellte geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyls, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl bzw. deren
Isomere.
Eine durch R dargestellte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Benzyl, 1-Phenyläthyl,
2-Phenyläthyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, l-(2-Naphthyl)-äthyl
und 2-(l-Naphthyl)-äthyl.
Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen ist-beispielsweise
Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
3-Aethylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,
Cyclopentyl, 3-Aethylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl,
3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl,
l-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl,
2-Methyl-4-propylcyclopentyl, Cyclohexylj>
3-Aethylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl,
4-Aethylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl,
2,2-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexylj»
2,6-Dimethyl-4-propylcyclohexyl und Cycloheptyl.
Eine durch R dargestellte, gegebenenfalls durch
909836/062?
-λί
mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe,
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe ist beispielsweise Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,
4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl,
2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl, 4-Aethylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl,
4-sek.-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl und
4-Biphenyl.
Vorzugsweise steht R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl.
Ein C1nH2J11- bzw. C^H^-Anteil der durch R dargestellten
C1nH21nCOOR^-, CnH2nOR5- und ^Η^Ν^γ-Gruppen
ist beispielsweise Methylen (falls m im C^H^-Anteil 1 ist),
Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethy1en, Hexa-"methylen,
Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen sowie deren
Isomere.
4 5 6 7
Eine durch R , R , R und R dargestellte, geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Eine durch C H2 dargestellte Alkylengruppe mit 2
bis 8 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen,
Heptamethylen, Octamethylen sowie deren Isomere.
90983 6/0623
Eine durch -X-CHp-R dargestellte Gruppe
QpH^ ist beisPielsweise l-(3-Chlorpropyl)-cyclo-R9-CH2-R3
butylj, l-(4-Chlort)utyl)-cyclo'butyl, l-(5-Chloppentyl)-cyclobutyl,
l-Cö-Chlorhexyli-cyclobutyl,. 2-(3-Chlorpropyl)-cyclobutyl,
3-(2-Chloräthyl)-cyclobutyl, 3-(3-Chlorpropyl)-cyclobutylj,
3-Chlormethylcyclopentyl, 3-(2-Chloräthyl)-cyclopentylj,
3-(3-Chlorpropyl)-cyclopentyl, 3-(4-Chlorbutyl)-cyclopentylj
3-Chlormethylcyclopentylmethyl, 3-(2-Chloräthyl)-cyclopentylmethyl,
^Chlormethylcyclohexyl, 4-(2~ Chloräthyl)-cyclohexyl, 4-(3-Chlorpropyl)-cyclohexyl,
3-Chlormethylcyclohexylmethyl, 3-(2-Chloräthyl)-cyclohexylmethylj
4-Chlormethylcyclohexylmethyl, 4-(2-Chloräthyl)-cyclohexylmethyl
und die entsprechenden Gruppen, in denen das Chloratom durch ein Fluoratom ersetzt ist; bevorzugt
werden l-(4-Fluorbutyl)-cyclobutyl und 3-(2-Chloräthyl)-cyclopentyl.
. ■
Vorzugsweise steht das Symbol X für eine Tetramethylengruppe,
die gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder eine -R -u^CHp) -Gruppe, in der R für eine einfache
Bindung, q für 3 oder 4 und R^ für eine geradkettige Alkylen
gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, substituiert ist» :
Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung
stellt man die Prostaglandin-Ip-analögen der allgemeinen
Formel H5 worin die verschiedenen Symbole die oben angege-
909836/0621
bene Bedeutung haben, durch Dehydrohalogenierung (d.h. Dehydrobromierung oder DehydroCodierung) einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
OH X-CH--R
III
worin R für ein Brom- oder Jodatom steht, die absoluten Konfigurationen an C,- und Cg (5S,6S) bzw. (5R,6R) oder ein
Gemisch davon (5RS,6RS) sind und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, her.
Die Dehydrohalogenierung lässt sich mit einem bekannten
Dehydrohalogenierungsmittel durchführen, beispielsweise (1) wenn R für ein Bromatom steht, mit einem Bicycloamin
wie l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5
(DBN) oder 1,4-Diazabicyclo[2,2.2]-octan
(DABGO) oder einem Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (2), wenn R für ein Jodatom steht, mit einem Bicycloamin wie DBU, DBN oder
909836/0 6 23
r a/L
DABCO oder einem Alkali- ζ.Β» Natrium- oder Kaliumalkoholat
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -peroxyd9 -carbonat,
-hydroxyd, -benzoat, -acetat, -trifluoracetat oder -bicarbonat oder Silberacetat oder Tetramethylammoniumperoxyd.
V Q
Die Umsetzung kann im Bereich von Raumtemperatur bis 110 C, vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis 800C, sowie
(I)-mit einem Bicycloamin als Reagenz gegebenenfalls in
Gegenwart eines.inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise
in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels oder in Gegenwart von Toluol oder Benzol oder (2),
falls das Reagenz von einem Bicycloamin verschieden ist, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol oder Aethanol oder N,N-Dimethylformamid, erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin die
verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
11 12
kann man durch Hydrolyse der Gruppe OR und, falls R von
12 einem Wasserstoffatom verschieden ist, der Gruppe OR in
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
IV
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worin R für eine Tetrahydropyranyl-2- oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe,
wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind,
12 oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe und R für ein Wasserstoffatom,
eine Tetrahydropyranyl-2- oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch
mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind, oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht, die absoluten KxifLguiationen an C,-
und Cg (5R»6R) bzw. (5S,6S) oder ein Gemisch davon sind und
die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Hydroxylgruppe herstellen.
Die.Gruppen OR11 und OR12 (falls R12 von einem
Wasserstoffatom verschieden ist) in Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich durch milde saure Hydrolyse in
Hydroxylgruppen überführen, (1) mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure
oder p-Toluolsulfonsäure oder der wässrigen Lösung
einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit
Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Aethanol, vorzugsweise
Methanol, oder eines Aethers wie 1,2-Dimethoxyäthan,
Dioxan oder Tetrahydrofuran (vorzugsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 75°C
(vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 450C) oder (2) mit der wasserfreien Lösung
einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Tri-
909836/0623
fluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder
Aethanol im Temperaturbereich von 10° bis 45°C, Zweckmässig
lässt sich die milde saure Hydrolyse mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus
verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure! Wasser und Tetrahydrofurans, einem Gemisch aus Phosphorsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin R ■* für ein Wasser st off atom, eine Tetrahydropyranyl-2-
oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe, wobei diese Gruppen jeweils
gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind«, oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht,
die absoluten Konfigurationen an Cj- und Cg (5R, 6R) oder
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(5S,6S) oder ein Gemisch davon sind und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), lassen sich durch
Bromierung oder Jodierung und gleichzeitigen Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel:
VI
worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cg eis ist und die
übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellen.
Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in eine Verbindung der allgemeinen Formel V kann
zweckmässig (1), falls R in der Verbindung der Formel V für ein Bromatom steht, mit N-Bromsüccinimid oder N-Bromacetamid
in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Diäthyläther, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran
oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, bei einer Temperatur von -30° bis 700C oder (2), falls R10 in der
Verbindung der Formel V für ein Jodatom steht, mit (i) Jod in Pyridin, (ii) Kaliumperjodat und Kaliumiodid in wässri-
909836/0 623
ger Essigsäure, (iii) Jod und Kaliumiodid in Gegenwart von
Alkali™ z.B. Natrium- "oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat in Wasser oder (iv) Jod in*Gegenwart von Alkali- z.B. Natrium™
oder Kaliumcarbonat in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. Methylenchlorid oder Chloroform im Bereich
von O0C bis Raumtemperatur erfolgen. Das so erhaltene
Produkt der allgemeinen Formel V stellt ein Isomer engemisch dar, in dem die absoluten Konfigurationen an
C5 und C6 (5R56R) und (5S,6S) sind. Gewünschtenfalls
kann das Gemisch durch Säulen-, Dünnschicht- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie
über Silikagel in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Jedes Isomer oder das
Isomerengemisch kann wie oben beschrieben in die erwünschten PGIp-Analogen der allgemeinen Formel II überführt werden,
sodass eine Trennung der Isomeren unnötig ist, ausser wenn eine solche Trennung besonders gewünscht wird.
Die oben beschriebenen Methoden zur Herstellung von PGIp-Analogen der allgemeinen Formel II lassen sich durch
die unten in Tafel A, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, die absoluten Konfigurationen
an C1- und Cg in Formeln III und IV (5R,6R) bzw.
(5S,6S) oder ein Gemisch davon sind und die Doppelbindung zwischen C1- und Cg in Formel II Z ist, schematisch wiedergegebene
Reaktionsfolge darstellen.
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TAFEL A
COOR
.10
0OR
(VI)
[-CH2-R-
(falls sowohl R als auch R * für Wasserstoffatome
stehen)
.COOR
COOR
OH
(III)
(ID
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2S
Die Ester der allgemeinen Formel III, V bzw. VI, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die
übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Veresterung der entsprechenden Säuren der allgemeinen
Formel III, V bzw. VI nach an sich bekannten Methoden erhältlich. Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden",
wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur
beschrieben wurden. Die Veresterung kann, beispielsweise falls R für eine Alkylgruppe steht, unter Verwendung
von (l) einem Diazoalkan, (2) einem Alkylhalogenid oder (3) einem Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetal oder, falls
R für eine von einem Wasserstoffatom verschiedene Gruppe steht, (4) von Dicyclohexylcarbodiimid (nach der in der
japanischen Patentschrift Nr. 76/2305 der Anmelderin beschriebenen Arbeitsweise), (5) einem Pivaloylhalogenid
(nach der in der britischen Patentschrift Nr. 1 364 125
der Anmelderin beschriebenen Arbeitsweise) oder (6) einem Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenid (nach der in der
britischen Patentschrift Nr. 1 362 965 der Anmelderin beschriebenen
Arbeitsweise) erfolgen.
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Diazoalkans wird durchgeführt, indem man die entsprechende
Säure mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. Diäthyläther, Essigester,
Methylenchlorid oder Aceton,oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, im Bereich von -100C bis Raumtempera-
909836/0623
tür, vorzugsweise bei O0C, umsetzt. Die Herstellung
der Ester unter Verwendung eines Alkylhalogenids erfolgt
durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, (i) in Aceton in
Gegenwart eines Alkalicarbonate.wie Kaliumcarbonat [vgl.
J. Org. Chem., 3_4> 3717 (1967)], (ii) in Ν,Ν-Dimethylacetamid
oder N, N-Dimethylf ormamid in Gegenwart eines Alkalibicarbonate wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat [vgl. Advan.
Org. Chem., 5_, 37 (1965)] oder (iii) in Dimethylsulfoxyd in
Gegenwart von Calciumoxyd [vgl. Synthesis, 262 (1972)]. Bei der Herstellung der Ester unter Verwendung eines N, N-Dimethylformamid-dialkylacetals
wird die entsprechende Säure mit einem N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal, z.B.
N,N-Dimethylfοrmamid-dimethylacetal, in wasserfreiem Benzol
umgesetzt [vgl. HeIv. Chem. Acta. 48„ 1746 (1965)].
Die Herstellung der Ester unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid
wird so ausgeführt, dass man die entsprechende Säure mit einem geeigneten Alkohol R OH, worin
R von einem Wasserstoffatom verschieden ist, in einem
inerten organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid,
in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise Pyridin, im Bereich von O0C bis Raumtemperatur umsetzt.
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Pivaloylhalogenids, Arylsulfonylhalogenids oder Alkylsulfonylhalogenids
erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin oder
9 09836/0623
2?
Pyridin» und einem Pivaloylhalogenid (z.B. Pivaloylchlorid),
Arylsuifonylhalogenid (z.B., Benzolsulf onylchlorid oder
p-Toluolsulfonylchlorid) oder Alkylsulfonylhalogenid (z.B.
Methansulfonylchlorid oder Äethansulfonylchlorid) in Gegenwart
oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels
wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Diäthylather zur Herstellung
eines gemischten Säureanhydrids, welches man im Bereich von O C bis Raumtemperatur mit einem geeigneten
Alkohol versetzt. . .
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI lassen sich gemäss den in den folgenden Patentanmeldungen und Patentschriften
beschriebenen Methoden oder deren naheliegenden Abwandlungen herstellen: britische Patentanmeldung
Nr. 22 090/75, belgische Patentschrift Nr. 842 113 und britische Patentanmeldung Nr. 29 756/78, wie unter der laufenden
Nummer 2 002 355A veröffentlicht.
Insbesondere können Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI auf den in den oben erwähnten Patentanmeldungen
beschriebenen Synthesewegen hergestellt werden, wobei man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R14OC-X-CH2-OR15 ·
14 1 '
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
15
und R ^ für ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranyl-2-
und R ^ für ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyranyl-2-
909836/0623
oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe, wobei diese Gruppen jeweils
gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind, oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht
und X die oben angegebene Bedeutung hat, einsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Beispielsweise kann man die Verbindungen der allge-
14
meinen Formel VII, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ** für eine Tetrahydropyranyl-2- oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind, oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Lithioderivat der Formel:
meinen Formel VII, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ** für eine Tetrahydropyranyl-2- oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind, oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Lithioderivat der Formel:
CH-O O
CH3°
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
3 \t >\ X-CH2-OR
CH3O O
(worin R für eine Tetrahydropyranyl-2- oder Tetrahydrofuranyl-2-gruppe,
wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert sind, oder
909836/0623
eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht und X die oben "angegebene
Bedeutung hat) umsetzen, welche mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
CHO
17
(worin R für eine Acetylgruppe oder eine p-Phenylbenzoylgruppe steht) gemäss der in Tafel B der britischen Patentanmeldung Nr. 29 756/78, wie unter Nummer 2 002 355A veröffentlicht, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R für eine Acetylgruppe oder eine p-Phenylbenzoylgruppe steht) gemäss der in Tafel B der britischen Patentanmeldung Nr. 29 756/78, wie unter Nummer 2 002 355A veröffentlicht, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XI 16
X-GH2-OR
worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI lassen sich nach der unten in Tafel B schematisch wiedergegebenen
Reaktionsfolge in Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R , R , R12 und R^ je für ein Wasserstoffatom stehen
909836/0 62 3
xand die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
umwandeln. Zur Durchführung der abgebildeten Umsetzungen zweckmässige Reaktionsbedingungen sind in den beiden
oben zitierten britischen und belgischen Anmeldungen bzw.
TO
Patentschriften beschrieben. In Tafel B steht R für eine Arylsulfonylgruppe, vorzugsweise p-Toluolsulfonyl-
oder Benzolsulfonylgruppe; die übrigen Symbole haben die oben angegebene Bedeutung, und die Doppelbindungen in
Cc-Cg-Stellung sind eis.
TAFEL B
XI
909836/0623
GO2H
XIV
VIA
OH
X-CH2-R*
Ester der Prostaglandin-Ip-analogen der allgemeinen
Formel II, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die
übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich nach an sich bekannten Methoden durch Veresterung der
909836/0623
entsprechenden Säure der allgemeinen Formel II, worin R
für ein Wasserstoffatom steht, herstellen, beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Diazoalkan in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Essigester, Methylenchlorid oder Aceton,oder einem Gemisch von
zwei oder mehreren davon, im Bereich von -10 C Ms Raumtemperatur
und vorzugsweise bei OC.
Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-Ip-analogen
der allgemeinen Formel II lassen sich dadurch herstellen, dass man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte
Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und
Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte
kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der
Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen.
Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Gemische verwenden.
Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-I2-analogen der allgemeinen
Formel II zu erhöhen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R
909836/0623 . ι
für ein Wasserstoff atom steht, kann man gewünschtenfalls
nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem
Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Kationen (oder im Fall
der weiter unten erwähnten Säureadditionssalze deren Anionen) bei der Anwendung"in therapeutischen Dosierungen relativ
unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die-heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen
der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Kationen (oder Anionen) zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt
werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind unter
anderem die Alkali- z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkali- z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze
und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxisch^
Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise
theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich
oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise unter
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen
mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich
beispielsweise Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und andere organische Aminsalze wie Methylaminsalze,
909836/0623
Dimethylaminsalze, Cyclopenty!aminsalze, Benzy!aminsalze,
Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze,
Diäthanolaminsalze, Lysinsalze oder Argininsalze.
Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoff atom steht, nach
an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel
II mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak
oder einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch
Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im .Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig
nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Natriumsalze sind auch dadurch herstellbar, dass man einen Ester der allgemeinen Formel II, worin R für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
mit· einer äquivalenten Menge Natriumhydroxyd in Gegenwart eines wässrigen Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise wässrigem Methanol, bei einer Temperatur von 0° bis 60QC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt.
Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel II,
^ 6
l ' R^
worin R für eine Gruppe -c n H2nN\ 7 steilt» in der n» R
7 ^
und R die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich
nach an sich bekannten Methoden in vorzugsweise nicht-toxi-
9098-36/0 623
sehe, wie oben definierte Säureadditionssalze umwandeln.
Als Säureadditionssalze eignen sich solche, die mit anorganischen Säuren (wie Hydrochloride und Sulfate) und mit
organischen Säuren (wie Acetate, Propionate, Succinate und Benzoate) gebildet werden.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel
II und deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze sowie,
1 R^ 6
falls R für eine Gruppe -CLH0 N^f7 steht, in der n, R
η £1x1 ^S r>
ι
und R die oben angegebene Bedeutung haben, deren nichttoxische Säureadditionssalze besitzen in selektiver Weise
die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende
Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion
und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck, von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose
, Herzmuskelinfarkt und Arteri ο Sklerose wertvoll.
Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit
Allobarbital betäubten Hund mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
in einer Dosis von 0,1 bzw. 0,2 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 4 bzw. 5 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 14 bzw, 34 Torr, mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methyl-20-chlorprosta-5»13-diensäuremethylester
in einer Dosis von 0,1 bzw. 0,2
909836/0623
oh
Körpergewicht des Tieres einen 11 bzw. 15 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 48 Torr, mit (5Z,13E)-(9a,
11a,15S,17R)-6,9-Epoxy-ll,lS-dihydroxy-n-methyl^O-chlor-■prosta-5»13-diensäuremethylester
in einer Dosis von 100 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 3 Minuten andauernden
Blutdruckabfall um 10 Torr, mit (5Ζ,13Ε)-(9α,11α, 15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-[1-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-l6,17»18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
in einer Dosis von 1, 2 bzw. 4 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 8, 20 bzw. 15 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 24, 40 bzw. 52 Torr und mit (5Z,13E)-(9a»Ha»15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-[3-(2-chloräthyl)-cyclopentyl]-l6,17,18,19
> 20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
in einer Dosis von 0,1, 0,2 bzw. 0,4 μg/kg
Körpergewicht des Tieres einen 9» 11 bzw. 15 Minuten andauernden Blutdruckabfäll um 22, 32 bzw. 50 Torr, (ii) mit
(5Z,13E)-(9a,lla,15ß)-6,9-Epoxy-ll,lS-dihydroxy^O-chlorprosta-5»13-diensäuremethylester,
(5Z,13E)-(9a,lla,15S, 16RS) -6,9-Epoxy-ll, ^-dihydroxy-lö-methyl^O-chlorprcsta-5,13-di
ensäur emethyl ester, (5Z,13E)-(9a»Ha,15S,l7R)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-17-methyl-20-chlorprosta-5 1 13-di
ensäuremethylester, (5Z,13E)-(9a,11a,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-[l-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylester
bzw. (5Z,13E)-(9a, Ha, 15S)-6,9-Epoxy-ll, 15-dihydroxy-15-[3-(2-chlorä thy])-cyclopentyl]-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der
909836/0623
adenosindiphosphat-induzierten Blutplättchenaggregation in
plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von
4,0 . 10~3, 1,5 . 1O~3, 3,3 . 10"3, 1,8 . 10~2 bzw.
2,3 . 10~3 μβ/ΐαΐ und (iii) mit (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6RS)-6,9-Epoxy-ll,
lS-dihydroxy-lö-methyl^O-chlorprosta-S
> 13-diensäuremethylester bzw. (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-l5-[1-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-16,17,18,
19,20-pentanorpro sta-5»13-diensäuremethylester bei intravenöser
Verabreichung in einer Dosis von 10 bzw. 10-20 μg/4cg
Körpergewicht des Tieres am 20. Tag der Trächtigkeit eine Stimulierung der Uteruskontraktion in der trächtigen weiblichen
Ratte.
Die folgenden erfindungsgemässen PGIp-Analogen werden
bevorzugt: 18-Chlor-19,20-dinor-PGI2, lg-Chlor^O-nor-PGI2,
20-Chlor-PGI2, 15-Methyl-20-chlor-PGI2, 16-Methyl-2Ö-chlor-PGI2,
17-Methyl-20-chlor-PGI2, IS-Methyl^O-chlor-PGI2,19~Methyl-20-chlor-PGI2,
15,l6-Dimethyl-20-chlor-PGI2,
16,l6-Dimethyl-20-chlor-PGI2,16,l7-Dimethyl-20-chlor-PGI2,
l6,19-Dimethyl-20-chlor-PGI2, l6-Aethyl-20-chlor-PGI2,
^-Aethyl^O-chlor-PGI^ l6-Propyl-20-chlor-PGI-2, 17-Propyl-20-chlor-PGI2,
20-Chlormethyl-PGI2, 20-(2-Chloräthyl)-PGI2,
20-(3-Chlorpropyl)-PGI2,- 20-(4-Chlqrbutyl)-PGI£, 15-[1-(3-Chlorpropyl)-cyclobutyl]-l6,17,18,19
,^O-pentanor-PGIg,
15-[1-(4-Chlorbutyl)-cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-[!-(5-Chlorpentyl)-cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,'
^-[!-(o-Chlorhexyli-cyclobutyll-löj^ilSag^O-pentanor-PGI2,
15-(3-Chlormethyl)-cyclopentyl-16,17,18,19,20-
909836/0623 -
29Q6699
pentanor-PGI2, 15-[3-(2-Chloräthyl)-cyclopentyl]-l6,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-[3-(3-Chlorpropyl)-cyclopentyl ]-l6,17,18,19,20-pentanor-PGI2, 15-[3-(4-Chlorbutyl)-cyclopentyl
]-l6,17,18,19,20-Pe^aHOr-PGI2, 15-(3-Chlormethyl)-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-[3-(2-Chloräthyl)-cyclohexyl
]-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15- [3-( 3-Chlorpropyl) -cyclohexyl ] -16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
15-[3-(4-Chlorbutyl)-cyclohexyl]-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2,
die entsprechenden Verbindungen, in denen das Chloratom durch Fluor ersetzt ist, und 13,14-Dihydroanaloge,
Ester, Cyclodextrin-clathrate und nicht-toxische Salze solcher Chlor- und Fluorverbindungen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe PGI2~Analoge
sind (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-methyl-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5Z,15E)-(9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-llf15-dihydro3{y-15-[l-(4-f
luorbutyl)-cyclobutyl]-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5Z,13E)-(9a,lla,15S,l7R)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-17-methyl-20-chlorpr
ο s ta-5,13-di ensäur emethylester, (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15rdihydroxy-15-[3-(2-chloräthyl)-cyclopentyl]-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
und (5Z,13E)-(9a, 11a, 15S)-6,9-Epoxy-ll, 15-dihydroxy-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester.
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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Prostaglandin-l2-analogen.
Dabei stehen "DSC", "IR" bzw. "NMl" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptiönsspektrum"
bzw. "kernmagnetisches Resonanzspektrum". Wo LösungsmittelVerhältnisse angegeben sind, z.B. bei
chromatographischen Trennungen, sind dies Volumenverhältnisse.
(5Z,15E)-(9K>lla,15R)-9,ll,15-Trihvdroxy-15-ri-(4-fluorbutyl)--cyclobutyl1-16
,
17
>18,19,20-pentanorprosta-5,15-diensäuremethylester
Man versetzt die Lösung von 1,4 g (5Ζ,13Ε)-(9α»11α>
15R)-9»Hydroxy-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-2'-oxy-15-[l-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-16,17,18,19»20-pentanorprosta-5
>13-diensäuremethylester [gemäss Beispiel 10 der britischen
Patentanmeldung Nr. 29 756/78 (unter der laufenden Nr. 2 002 355 A veröffentlicht) hergestellt] in 3 ml
Tetrahydrofuran mit 15 ml 65 vol.-%iger wässriger Essigsäurelösung.
Man rührt 3 Stunden bei 5O0C und engt dann
bei vermindertem Druck zu einem öligen Produkt ein, das Essigsäure enthält, welche bei vermindertem Druck mit Toluol
azeotropisch entfernt wird. Den erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 645 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
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DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,26; IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2880 und 1745 cm"1;
NMR (CDCl3-LoSUiIg): δ = 5*66-5,30 (4H, m), 4,70 (IH, t),
4,3-3,8 (4H, m) und 3,67 (3H, s).
(13E)-(5RS, 6RS ,9g, 11 cc, 15S, l6RS)-5-Jod-6,9-epoxv-ll,15-
dihydroxv-l6-methvl-20-chlorprost-13-ensäuremethylester
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 140 mg (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6RS)-9,ll,15-Trihydroxy-l6-methyl-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
[gemäss Beispiel 8 der britischen Patentanmeldung Nr. 22 090/75 und z.B. der
äquivalenten belgischen Patentschrift Nr. 842 113 hergestellt] in 5 ml Methylenchlorid mit 194 mg wasserfreiem
Kaliumcarbonat. · Dem Reaktionsgemis ch werden im Verlauf
von 2 Stunden bei 00C unter Rühren portionsweise 200 mg Jod
zugesetzt. Man verdünnt mit Diäthyläther, wäscht mit wässriger Natriumthiosulfatlösung, Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1) als Eluiermittel, wobei man
135 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure =
10:2:1): Rf = 0,44;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, Ι44θ, 1250 und 970 cm1;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, Ι44θ, 1250 und 970 cm1;
909836/0623
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5»7-5ι4 (2Η, m), 4,7-4,4 (IH, m),
4,25-3,7 (4Η, m), 3,68 (3H, s), 3,55 (2H, t) und 1,0-0,7
(3H, m). ' "
Die folgenden Verbindungen werden nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben hergestellt.
(a) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Jod-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15-[l-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-I6,l7»18,19»20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Bezugsbeispiel 1 erhaltenem (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9,H,15-Trihydroxy-15-[l-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,39;
IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2880 und 1745 cm"1; EMR (CDC13-Lösung): δ = 5,63-5,33 (2H, m), 5,0-4,3 (3H, m)
und 3,57 (3H, s).
(b) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,17R)-5-Jod-6,9-epoxy-11,IS-dihydroxy-^-methyl^O-chlorprost-^-ensäuremethylester
mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9α,11α,15S,17R)-9,11,lS-Trihydraxy-rZ-methyl-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt:
IR (flüssiger Film) : ν = 3500 und 3400 cm""1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ =5,63-5,43 (2H, m), 4,55 (IH, m),
4,10 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,53 (2H,-/t) und 0,94 (3H, d).
(c) (l3E)-(5RS,6RS,9a,llct,15S)-5-Jod-6,9-epoxy-11 f 15-dihydroxy-15-[3-(2-chloräthyl)-cyclopentyl]-
16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester mit
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folgenden physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-[3-(2-chloräthyl)-
cyclopentyl]-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure-
methylester hergestellt: , .
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,38; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740 und 975 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5*65-5,4 (2H, m), 4,7-4,4 (IH, m),
4,2-3,3 (6H, m) und 3,67 (3H, s).
(5Z,13E)-(9a>-lla,15S,l6RS)-6,9-Epoxv-ll,15-dihvdroxv
l6-methyl-20-chlorprosta-5»13-diensäuremethylester
Unter Stickstoff "rührt man die Lösung von 116 mg
gemäss Beispiel 1 hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15£?___
16RS) -5-Jod-6,9-epoxy-ll, lS-dihydroxy-lö-methyl^O-chlorprost-13-ensäuremethylester
und 0,4 ml 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) 18 Stunden "bei Raumtemperatur
und kühlt dann auf O0C ab. Das Reaktionsgemisch wird
unter Kühlen auf O0C mit 2 ml ln-Salzsäure und 2 ml
Phosphatpufferlösung (pH 6,86) versetzt. Man extrahiert rasch mit Diäthyläther, trocknet den Extrakt über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Florisil (einem aktivierten Magnesiumsilikat; "Florisil" ist ein eingetragenes Warenzeichen der Florin Co.) unter
Verwendung von 0,1 % Triäthylamin enthaltendem Essigester/n-Hexan (1:1) als Eluiermittel, wobei man 52 mg der
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Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Lauf mittel Diäthyläther/Aceton = 3:1 mit 0,1 %
Triäthylamin, unter Verwendung einer mit 5 vol.-%iger Triäthylaminlösung in Diäthyläther vorbehandelten Silikagelplatte):
Rf = 0,52;
IR (Chloroformlösung): ν = 3400, 1730, 1700 und 970 cm"1;
NMR (CDCl3- + Benzollösung): δ = 5,7-5,4 (2H, m), 4,7-4,4
(IH, m), 4,3-3,6 (3H, m), 3,65 (3H, s), 3,53 (2H, t) und
1,0-0,7 (3H, in). '
Die folgenden Verbindungen werden nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben hergestellt.
(ä) (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-[1-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5»13-diensäuremethylester
115-[l-(4-Fluorbutyl)-cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2-methylestevj
mit folgenden physikalischen Kennwerten wird' aus gemäss Beispiel 1 (a) erhaltenem (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-[l-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanorprost-l3-ensäuremethylester
hergestellt:
DSC (Laufmittel Essigester mit 0,1 % Triäthylamin, unter
Verwendung einer mit 5 %iger Triäthylaminlösung in Diäthyläther vorbehandelten Silikagelplatte): Rf = 0,40;
IR (flüssiger Film): ν = 2950, 2870, 1740, 1700, 1440 und 1380 cm"1;
NMR (CCl4-LOsung): δ = 5,51 (2H, t), 4,62 (IH, t),
NMR (CCl4-LOsung): δ = 5,51 (2H, t), 4,62 (IH, t),
9 0 9836/0623
29061699
•4,05 (IH, t), 4,7-3,2 (6H, m) und 3,63 (3H, s).
(b) (5Z,13E)-(9a,lla,15S,17R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-17-methyl-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
(l7R-Methyl-20-chlor-PGI2-methylester) mit folgenden
physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 1 (b) erhaltenem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,17R)-5-Jod-6,9-epoxy-
!!,l^-dihydroxy-^-methyl^O-chlorprost-^-ensäuremethylester
hergestellt:
IR (flüssiger Film): ν = 3400 und 1740 cm"1; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,50-5,30 (2H, m), 4,50 (IH, m),
3,63 (3H, s)t 3,48 (2H, t) und 0,95 (3H, d).
(c) (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-[3-(2-chloräthyl)-cyclopentyl]-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
j15-[3-(2-Chloräthyl)-cyclopentyl]-16,17,18,19,20-pentanor-PGI2-methylester1
mit folgenden physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 1 (c) erhaltenem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Jod-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-[3-(2-chloräthyl)-cyclopentyl]-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
hergestellt: ■ ' .
DSC (Laufmittel Diäthyläther/Aceton =3:1 mit 0,1 % Triäthylamin/
unter Verwendung einer mit 5%iger Triäthylaminlösung
in Diäthyläther vorbehandelten Silikagelplatte): Rf = 0,4; IR (Chloroformlösung): ν = 3400, 1740, 1700 und 980 cm"1;
NMR (CDCl3- +■ Benzollösung): δ = 5,7-5,4 (2H, m), 4,7-4,45
(IH, m), 4,35-3,3 (5H, m) und 3,65 (3H, s).
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fs
BEISPIEL 3 ' '
(l5E)-(5RSf6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6>9-eT)oxy-ll,15-cLihv-
droxy-^O-chlorprost-^-ensäuremethylester
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 175 mg
(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-20-chlorprosta-5*13-diensäuremethylester
[gemäss Beispiel 4 der britischen Patentanmeldung Nr. 22 090/75 und z.B. der äquivalenten
belgischen Patentschrift Nr. 842 113 hergestellt] in 3 ml
eines Gemischs aus Chloroform und Tetrahydrofuran (1:1) mit 85 mg N-Bromsuccinimid und rührt 10 Minuten.bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Essigester, wäscht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 165 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
belgischen Patentschrift Nr. 842 113 hergestellt] in 3 ml
eines Gemischs aus Chloroform und Tetrahydrofuran (1:1) mit 85 mg N-Bromsuccinimid und rührt 10 Minuten.bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Essigester, wäscht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 165 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,55;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1720 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ =5*62-5,45 (2H, m), 4,66-4,38
(IH, m), 3,68 (3H, s), 3,55 "(2H, t) und 2,75 (3H, s).
BEISPIEL 4
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1720 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ =5*62-5,45 (2H, m), 4,66-4,38
(IH, m), 3,68 (3H, s), 3,55 "(2H, t) und 2,75 (3H, s).
BEISPIEL 4
(5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
(20-ChIOr-PGIpmethylester)
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 50 mg gemäss Beispiel 3 hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,9aflla,15S)-
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-X-
5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-20-chlorprost-13-ensäuremethylester
in 0,2 ml Toluol mit 0,1 ml DBU.. Man rührt 1 Stunde bei 500C, dann 1,5 Stunden bei 700C und kühlt danach
auf O0C ab. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen auf O0C mit 0,5 ml ln-Salzsäure und 0,5 ml Phosphatpufferlösung
(pH 6,86) versetzt. Man extrahiert rasch mit Diäthyläther, trocknet den Extrakt über wasserfreiem
Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Florisil
unter Verwendung von 0,1 % Triäthylamin enthaltendem Essigester/n-Hexan
(1:1) als Eluiermittel, wobei man 15 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Lauf mittel Diäthyläther/Aceton =3:1 mit 0,1 %
Triäthylamin, unter Verwendung einer mit 5 vol.-^iger
Triäthylaminlösung in Diäthyläther vorbehandelten Silikagelplatte):
Rf = 0,52;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, 1700 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,61-5,40 (2H, m), 4,69-4,47
(IH, m), 4,24-3,90 (2H,m), 3,66 (3H, s), 3,62 (IH, d),
3,53 (2H, t) und 2,33 (2H, t).
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In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine
neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Cyclodextrin-clathrat oder, falls R
in der Formel II für ein Wasserstoffatorn steht, ein nichttoxisches Salz davon, oder, falls R für eine Gruppe
η 6 6 7
-CLEL-, H"~ 7, in der n, R und R die oben angegebene Bedeu-
n dJLL \ j, / -
tung haben, steht, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug
enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise parenteral
vaginal oder rektal verabreicht.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind
Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie
Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie
Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel
enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln
in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester
Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium
aufgelöst werden können, herstellen.
90 98 36/0 623
2906693
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der"Wirkstoffe
enthalten.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt, dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt.
Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen
sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem
Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,05 und 500 μg bei parenteral
er Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck, zwischen 0,05 und 500 μg bei parenteraler Verabreichung
zur Behandlung von Störungen des peripheren.Kreislaufs und
zwischen 0,05 und 500 μg bei parenteraler Verabreichung
zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose.
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Das nachfolgende Beispiel erläutert.erfindungsgemässe
pharmazeutische Zusammensetzungen. BEISPIEL 5
(5Z,13E)-(9ct,lla,15S,l6RS)-6,9-Epo3cy-ll,15-dihydroxy-ie-methyl-ZO-chlorprosta^,
Ij5-diensäuremethylester (500 μg) wird in Aethanol (5 ml) gelöst. Danach
sterilisiert man die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen lässt, und füllt 0,1 ml-Portionen in
1 ml-Ampullen, was 10 μg (5Z,13E)-(9a>lla,15S,l6RS)-6,9-Epoxy-ll,lS-dihydroxy-lS-methyl-ZO-chlorprosta-S»13~
diensäuremethylester pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Auf ein geeignetes Volumen, z.B.
mit 1 ml Tris-HCl-Pufferlösung (pH 8,6) verdünnt gibt der
Inhalt einerAmpulle eine zur Verabreichung durch Injektion
gebrauchsfertige Lösung.
909836/0623
Claims (1)
- ANSPRUECHE1» ^rostaglandin—I2-Aiialoge der allgemeinen FormelIIOH[worin Y für Aethylen oder trans-Vinylen, R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige "oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine4 /
-C Hp COOR -Gruppe (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 124
und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mitbis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine -C HpOR -Gruppe (worin η eine ganze Zahl von 2 bis 12 und R"3 ein Wasser-90S83ß/n623stoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder eineR6
~CnH2nN\ 7~GruPPe (worin η die oben angegebene Bedeutungfi 7hat und R und R gleich oder verschieden sein können und je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten), R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, X für eine -C H2 -Gruppe (worin ρ eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet)Q x-*s, Qoder eine -R -(ι (CHp) -Gruppe (worin R eine einfache Bin-"R
dung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und q eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt) und Rr für ein Chlor- oder Fluoratom steht, die von den Kohlenstoffatomen in 11- und 15-Stellung ausgehende Wellenlinie die α- bzw. ß-Konfiguration bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und die Doppelbindung zwischen C1- und Cg Z ist] und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze und, falls R fürR6 6 7eine -C1Ji0 N""" -Gruppe, in der n, R und R' die oben ange-Xi. ^Xl ^v^ rrgebene Bedeutung haben, steht, deren nicht-toxische Säureadditionssalze .2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2,909836/0623dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl steht.4» Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder2
3, dadurch gekennzeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom steht.5» Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y für trans-Vinylen steht.6φ Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine -C H2 -Gruppe stehts, worin ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.7» Prostaglandin-analoge nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als -C H2_-Gruppe eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Tetramethylengruppe vorliegt.8. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 bis 5? dadurch gekennzeichnet, dass X für eine -R -f (CH2) -Gruppe steht, worin R eine einfache Bindung^\ 9oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und q eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt.9· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 8, dadurchgekennzeichnet, dass R eine einfache Bindung darstellt. 10. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 8 oder 9,909836/0823dadurch gekennzeichnet, dass q für 3 oder 4 steht.11. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 8, 9 oder10, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.12. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die an die Kohlenstoffatome C-Il und C-15 in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II gebundenen Hydroxylgruppen sich in α-Konfiguration befinden.13. (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methyl-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester.14. (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-C1-(4-fluorbutyl)-cyclobutyl]-16,17»18,19 f20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.15. (5Z,13E)-(9a,lla,15S,17R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l7-methyl-20-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester.16. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-[3-(2-chloräthyl)-cyclopentyl]-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.17. (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-20-chlorprosta-5>13-diensäuremethylester.18. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 17.19. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 12.909836/062320* Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinanalogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II, worin die Doppelbindung zwischen C1- und Cg Z ist und die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:IIIworin R für ein Brom- oder Jodatom steht, die absoluten Konfigurationen an C5 und Cg (5S,6S) oder (5R,6R) oder ein Gemisch davon (5RS,6RS) sind und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dehydrohalogeniert.21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , dass, falls R · in der in Anspruch 20 abgebildeten allgemeinen Formel III für ein Bromatom steht, die Dehydrohalogenierungunter Verwendung eines Bicycloamins oder eines Alkalialkoholats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen erfolgt* 22ο Verfahren nach Anspruch 20s dadurch gekenn-' 909836/0823zeichnet, dass falls R in der in Anspruch 20 abgebilde-. ten allgemeinen Formel III für ein Jodatom steht, die Dehydrohalogenierung unter Verwendung eines Bicycloamins oder eines Alkalialkoholats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -peroxyds, -carbonats, -hydroxyds, -benzoats, -acetats, -trifluoracetats oder -bicarbonats, Silberacetats oder Tetramethylammoniumperoxyds erfolgt.23· Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Bicycloamin 1,5-Diazabicyclo[5»4,0Jundec en-5 3 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan und als Alkalialkoholat ein Natrium- oder Kaliumalkoholat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorliegt.24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung im Bereich von Raumtemperatur bis UO0C erfolgt.25. Verfahren nach einem der. Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass, falls das Reagenz ein Bicycloamin ist, die Umsetzung in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels oder in Gegenwart von Toluol oder Benzol oder, falls das Reagenz von einem Bicycloamin verschieden ist, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgt.26. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole909836 /0623 ·-jit.-.die oben angegebene Bedeutung habens nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester jener Formel, worin R von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, überführt« ■ .27» Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.28. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz davon überführt.29· Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein entstandenes Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel II, worin1 R fi 7R für eine Gruppe -CnH2nN^ γ, in der n, R und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon überführt.30. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon bzw., falls R in der allgemeinen Formel II für ein Wasserstoffatom steht, ein909836/0623nicht-toxisches Salz davon oder, falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel II für einer6 6 7'Gruppe ~^ΐ^-Ρΐ^\' T ^n ^er n* ^ un(^ ^e ^n AnsPruck angegebene Bedeutung haben, steht, ein nicht-toxisches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.31. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 13 bis 17 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.32. Verbindungen der allgemeinen Formel:.COOR1worin R die in Anspruch 20 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.909836/0623
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