DE2803638A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
A/28563
KiVRRI4 -i: · :. · .[γπ · τ; :· τΓτ.
ANMELDUNGSSCHRIFT
BEZEICHNUNG:
PROSTAGLANDIN-ANALOGE
ANMELDER:
ONO PHARMACEUTICAL CO. LTD.,
14 Doshomachi 2-Chome, Higashiku,
Osaka 541, Japan.
- 1 809831/086Θ
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-I2-(PGI2)
-analoge, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGI2 ist ein physiologischer Wirkstoff der folgenden
Formel
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-6,9-;E£oxy-ll,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
[Nature, 265, 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a.a.O., 12, 915 (1976), a.a.O.,
12, 3 (1977), a.a.O., 13, 375 (1977) sowie Chemical and Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)].
Wohlbekannterweise kann PGI2 durch Bebrütung von Prostaglandin-^
(PGG2) oder Prostaglandin-H2 (PGH2) mit aus Brusthauptschlagader
oder Mesenterialschlagader des Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri von Ratten hergestellten Mikrosomenfraktionen
erzeugt werden. PGI2 hat eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie, die für die Arterie spezifisch ist und
keinen Einfluss auf die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin
wird die durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation im Menschen durch PGI2 stark gehemmt.
Zieht man in Betracht, dass Thromboxan-A2 (durch Bebrütung
von PGG2 oder PGH2 mit Blutplättchenmikrosomen hergestellt)
eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie und eine aggregierende
Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGI2J dass PGI2 eine sehr wichtige
physiologische Rolle im lebenden Körper erfüllt. ^01P kann
bei der Behandlung von Arteriosklerose, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich sein.
PGI2 ist eine höchst unstabile Substanz; beispielsweise
wird PGI2 bei 220C in 20 Minuten und in einer Pufferlösung von
pH 7,6 bei 37°C in 10 Minuten inaktiv. Diese Instabilität ist bei der Anpassung von PGI2 für medizinische Zwecke ein
schwerwiegender Nachteil.
Aufgrund von Forschungs- und Versuchsergebnissen haben
wir nun neue PGI2-Analoge hergestellt, welche die nützlichen
pharmakologischen Eigenschaften des PGI2 besitzen, jedoch sehr
viel stabiler sind.
Die stabileren PGI2~analogen der vorliegenden Erfindung
sind die Verbindungen der allgemeinen Formel:
II
""CC
[worin X für die trans-Vinylengruppe (d.h. ""C=C-J ) oder eine
gegebenenfalls durch ein,-Bromatom in C-5-Stellung substituierte
R 5
Aethylengruppe (d.h. „CH-CH - »wobei R ein Wasserstoff- oder
~5 ~4 2"
8098313/ϋ8βθ
Bromatom darstellt), Y für die trans-Vinylen- oder Aethylengruppe,
R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methyl),
R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Aethylgruppe,
R für eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
I bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder eine gegebenenfalls mindestens einen unter Halogenatomen, der Trifluormethylgruppe und Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten tragende Phenyl- oder Phenoxygruppe steht und die Wellenlinie .w an den in Formel
II in 6-, 11- und 15-Stellung gezeigten Kohlenstoffatomen deren
α- oder ß-Konfiguration (d.h. S- oder R-Konfiguration) oder Kombinationen davon anzeigt] und Cyclodextrin-clathrate solcher
Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht,
nicht-toxische (z.B. Natrium-} Salze davon. Bevorzugt
werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X für eine gegebenenfalls durch ein Bromatom in C-5-Stellung substituierte
Aethylengruppe steht.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel II in der "natürlich vorkommenden" Form
oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der
"natürlich vorkommenden" und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die
809831/0869 _ 4 -
allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens sechs Chiralitätszentren, welche sich an den C-6-, C-8-, C-9-,
C-Il-, C-12- und C-15-Kohlenstoffatomen befinden. Noch
weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R oder R eine verzweigte Alkylgruppe, R eine verzweigte Alkylengruppe
oder X eine bromsubstituierte Aethylengruppe darstellen. Wohlbekannterweise
führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II
haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass sich die in"
den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppen in trans-Stellung zueinander
und die in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoff
atome gebundenen Substituentengruppen in cis-Stellung zueinander befinden. Die an das Kohlenstoffatom
in 6-Stellung gebundenen Gruppen besitzen die S- oder R-Konfiguration.
Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische, in denen die an die Ringkohlenstoffatome
in 8- und 12-Stellung gebundenen Substituentengruppen die
trans-Konfiguration, die in 8- und 9-Stellung gebundenen die cis-Konfiguration und die an das Kohlenstoffatom in 6-Stellung gebundenen
die S- oder R-Konfiguration besitzen, als unter den Rahmen der allgemeinen Formel II fallend zu betrachten.
Vorzugsweise steht -R-R für Pentyl, 1-Methylpentyl,
2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl,
1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl,
2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl, 1-Methylhexyl,
2-Methylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl,
809831/OJ69
2-Aethylhexyl, Heptyl, 2-Aethylheptyl, Nonyl, Undecyl, Cycle-butyl,
(1-Propyl) -cyelobutyl, (l-Butyl) -cyclobutyl, (1-Pentyl) -eycl obutyl,
(2-Propyl)-cyclobutyl, (3-Aethyl)-cyclobutyl, (3-Propyl)-cyclobutyl,
Cyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl,
2-Cyclopentylpropyl, (3-Aethyl)-cyclopentyl, (3-Propyl)-cyclopentyl,
(3-Butyl)-cyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, (3-Aethyl)-cyclohexyl,
(4-Methyl)-cyclohexyl, (4-Aethyl)-cyclohexyl, (4-Propyl)-cyclohexyl,
(2,6-Dimethyl)-cyclohexyl, Cyclohexylmethyl,
(1-Methylcyclohexyl)-methyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl,
(l-Methyl-l-cyclohexyl)-äthyl, 1-Cycloheptyläthyl, Phenyl, Benzyl,
1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenylpentyl, Phenoxymethyl,
(3-Chlorphenoxy)-methyl, (4-Chlorphenoxy)-methyl oder (3-Trifluormethylphenoxy)-methyl.
Gemäss einem Merlanal vorliegender Erfindung stellt man
die Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach
einem Verfahren her, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel:
III
(worin R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe
8 0 9 8 3 1-/ § 8-6 9
substituierte Tetrahydropyran-2-ylgruppe oder eine Tetrahydrofuran-2-yl-
oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) die Gruppen OR unter milden sauren Bedingungen zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
Die Gruppen OR in Verbindungen der allgemeinen Formel
I III lassen sich durch milde saure Hydrolyse (l) mit der wässrigen
Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wässrigen Lösung
einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure,
vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit ¥asser mischbaren
inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols wie Methanol oder Aethanol (vorzugsweise Methanol), oder eines
Aethers wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran
(vorzugsweise Tetrahydrofuran) im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 75t°C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C)
oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem niederen
Alkanol wie Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur im Bereich
von 10° bis 45°C in Hydroxylgruppen überführen. Vorteilhafterweise kann die milde Hydrolyse mit einem Gemisch aus Salzsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Salzsäure, Wasser und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und
Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol erfolgen. Das so erhaltene Produkt der allgemeinen
Formel II stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die an das Kohlenstoffatom in 6-Stellung gebundenen Gruppen die S- und R-Konfigurationen
besitzen. Gewünschtenfalls kann das Gemisch durch Säulenchromatographie über Silikagel oder Dünnschicht-
8098 3 1 /08.6 9
to 2603638
Chromatographie über Silikagel in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X für eine in C-5-Stellung durch ein Bromatom substituierte Aethylengruppe
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
Br
IHA
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), sind durch Bromierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
9H
IV
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) und nachfolgende Cyclisierung der entstandenen bromierten
Verbindung herstellbar. Die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel IV in eine Verbindung der allgemeinen Formel
HIA lässt sich zweckmässigerweise mit N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid in einem aprotischen organischen Lösungsmittel,
809831/0869
z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther,
Ν,Ν-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder einem
Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei einer Temperatur von -30° bis 70°C durchführen. Das so erhaltene Produkt der
allgemeinen Formel HIA ist ein Gemisch von Isomeren, in denen die absoluten Konfigurationen an Cj- und Cg (5R,6R) und (5S,6S)
sind. Gewünschtenfalls kann das Gemisch durch Säulenchromatographie
über Silikagel oder DünnschichtChromatographie über
Silikagel in die einzelnen Isomeren getrennt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X für eine unsubstituierte Aethylengruppe steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
IHB
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IHA
(l) durch photochemische Reaktion mit dem Licht einer Quecksilberhochdrucklampe
in Gegenwart von Tri-n-butylzinnhydrid und 2,2'-Azobisisobutyronitril in Benzol bei Raumtemperatur oder (2)
durch Umsetzung mit Natriumcyanborhydrid in Gegenwart von Hexamethylphosphamid bei einer Temperatur von 70° bis 1000C, vorzugsweise
bei 700C, hergestellt werden [vgl. Chemical Communications,
809831/0880 - 9 -
1097 (1971)3. -
Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X für die trans-Vinylengruppe steht und die übrigen Symbole die oben
angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen
Formel
COOR
HIC
OR
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben und die gezeigte C^-C ,--Doppelbindung trans ist), sind aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel HIA über Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR
worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellbar.
Die !Anwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
IHA in solche der allgemeinen Formel V lässt sich durch Umsetzung mit Diphenyldiselenid (d.h. CgKUSeSeCgH,-) und Natriumborhydrid
in Gegenwart eines niederen Alkanols (vorzugsweise
80 9 831/0869
- 10 -
Methanol oder Aethanol) im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur
und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchführen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel IIIC kann durch Umsetzung
(l) mit Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Essigester und
Tetrahydrofuran oder Essigester und Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur unterhalb
3O0C oder (2) mit Natriumperjodat in einem Gemisch aus Wasser
und einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumbicarbonat, bei einer Temperatur
unterhalb 3O0C erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X für die Aethylengruppe steht und die übrigen Symbole die oben
angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
HB
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel II,
Br worin X für eine Bromäthylengruppe (d.h. ch-CH ) steht und die
~5 4 2"
übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel
809831/0869 - 11 -
as
HA
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), auf die zuvor für die Ueberführung von Verbindungen der
allgemeinen Formel IHA in solche der allgemeinen Formel IHB
erwähnte Weise hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel HA sind ferner aus
Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR
VI
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Ueberführung von Verbindungen der
allgemeinen Formel IV in solche der allgemeinen Formel IHA erwähnte Weise herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Behandlung
mit Benzolselenenylbromid (CgHrSeBr) in Gegenwart von Calciumcarbonat
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran,bei massig niedriger Temperatur, beispielsweise
OC, herstellen.
809831/0869
- 12 -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y für die Aethylengruppe steht.und die übrigen Symbole die oben
angegebene Bedeutung haben, lassen sich auch durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y für die trans-Vinylengruppe
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, herstellen. Zweckmässigerweise kann die
Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd,
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oder
Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. einem Wasserstoffdruck zwischen Atmosphärendruck
und 15 kg/cm , erfolgen.
Gemäss einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung
kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben
angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
COOH
nc
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), dadurch herstellen, dass man (l) eine Verbindung der
allgemeinen Formel II, worin R für eine geradkettige oder
8098-313/0869
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
HD
(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), unter alkalischen Bedingungen
hydrolysiert oder (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R für eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,unter alkalischen
Bedingungen hydrolysiert und anschliessend die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R für ein
Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, auf die zuvor für die Umwandlung einer Verbindung
der allgemeinen Formel III in eine Verbindung der allgemeinen Formel II erwähnte Weise behandelt.
Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen kann mit einer wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-,
-hydroxyds oder -carbonate in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines niederen
Alkanols, bewirkt werden.
809831/0869 -14 -
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln IV und VI können nach den in den folgenden Patentschriften und -anmeldungen
beschriebenen Methoden oder deren naheliegenden Abwandlungen hergestellt werden:
(1) wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
Aethylgruppe und die Gruppierung -R-R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht, geinäss japanischen Patentoff enlegungen Nrn. 49-124 048, 49-134 656, 50-13 362, 50-25 549,
50-101 340 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nrn.
1 398 291, 1 450 691, 1 464 916 und 1 483 240 sowie U.S.Patentschriften
Nrn. 3 962 312, 3 966 792 und 4 024 174;
(2) wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
Aethylgruppe, R für eine einfache Bindung oder eine geradkettige
4
oder verzweigte Alkylengruppe und R für eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe steht, gemäss japanischen Patentoff enlegungen Nrn. 50-13 364, 50-25 549, 50-148 339 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nrn. 1 450 691, 1 464 916, 1 488 l4l, 1 483 240 und 1 484 210, britischen Patentanmeldungen Nrn. 30 072/75 und 18 651/76, U.S.Patentschriften Nrn. 3 962 312, 3 966 792, 4 034 003, 4 024 174 und 4 045 468, U.S.Anmeldung laufende Nummer 703 158 und belgischem Patent Nr. 844 256;
oder verzweigte Alkylengruppe und R für eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe steht, gemäss japanischen Patentoff enlegungen Nrn. 50-13 364, 50-25 549, 50-148 339 und 51-68 547, britischen Patentschriften Nrn. 1 450 691, 1 464 916, 1 488 l4l, 1 483 240 und 1 484 210, britischen Patentanmeldungen Nrn. 30 072/75 und 18 651/76, U.S.Patentschriften Nrn. 3 962 312, 3 966 792, 4 034 003, 4 024 174 und 4 045 468, U.S.Anmeldung laufende Nummer 703 158 und belgischem Patent Nr. 844 256;
(3) wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder
Aethylgruppe, R für eine einfache Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe und R für eine gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe steht, gemäss japanischen Patentoff enlegungen Nrn. 50-13 364, 50-25 549 und 51-68 547,
britischen Patentschriften Nrn. 1 450 691 und 1 483 240 und U.S.Patentschriften Nrn. 3 962 312 und 4 024 174;
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.(4) wenn R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder
Aethylgruppe, R für eine einfache Bindung oder eine gerad-
kettige oder verzweigte Alkylengruppe und R für eine gegebenenfalls
substituierte Phenoxygruppe steht, gemäss japanischen Patentoffenlegungen Nr. 51-59 841 oder 52-25 745, britischen
Patentanmeldungen Nrn. 34 688/75 und 43 464/75, U.S.Anmeldung laufende Nummer 713 941 und belgischem Patent Nr. 845 348;
2 3
(5) wenn R für ein Wasserstoffatom, R für eine einfache
4
Bindung und R für ein Wasserstoff atom steht, aus Verbindungen der unten abgebildeten allgemeinen Formel VII, welche, wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 482 928 beschrieben, nach der unten in Tafel
Bindung und R für ein Wasserstoff atom steht, aus Verbindungen der unten abgebildeten allgemeinen Formel VII, welche, wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 482 928 beschrieben, nach der unten in Tafel
A, worin R eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, schematisch dargestellten Reaktionsfolge herstellbar sind.
TAFEL' A
COOR
COOR
IVA
809 831/0869
28Q3638
Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther
in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure,
in Verbindungen der allgemeinen Formel VII umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kann man durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, die sich mit wasserfreiem
Kaliumcarbonat in einem wasserfreien niederen Alkanol, vorzugsweise absolutem Methanol, bewirken lässt, in Verbindungen
der allgemeinen Formel IVA überführen.
Die hier für Alkanole angewandte Bezeichnung "nieder" bedeutet, dass das Alkanol höchstens vier Kohlenstoffatome enthält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III (bzw. solche der allgemeinen Formeln HIA, HIB und IHC) und V sind
neu und stellen als solche weitere Merkmale der Erfindung dar.
Ester der Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel
II, d.h. solche, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, kann man durch Veresterung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel II,
worin R für ein Wasserstoff atom steht, nach an sich bekannten Meiiioden
(d.h. Methoden, die zuvor angewandt oder in der chemischen Literatur beschrieben worden sind) herstellen, beispielsweise durch Umsetzung
mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, bei einer Temperatur
von -10° bis 250C und vorzugsweise 00C, (ii) dem entsprechenden
Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als
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Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären
Amins und eines Pivaloylhalogenids oder eines Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nr. 1 362 956
und 1 364 125 der Anmelderin).
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel II, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich
bekannten Methoden in nicht-toxische Salze tiberführen.
Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei
der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologisehen
Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen
beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich.
Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche
(d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt
und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich
oder verschieden sein können, falls mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.
Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren der allgemeinen Formel-II, worin R für ein Wasserstoffatom steht,
beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer
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Säure der allgemeinen Formel II mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd,
Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung
der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung
des Lösungsmittels, isoliert werden.
Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II kann man das
Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog
in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch
und isoliert das gewünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen
und Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann
man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung der
Cyclodextrin-clathrate 7O°C nicht übersteigen. Bei der Herstellung
der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder γ-Cyclodextrin
oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der
Prostaglandin-analogen zu erhöhen.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R für ein Wasserstoff
atom steht, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen pharmakologischen
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Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine
Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine Erschlaffungswirkung auf die Arterie, eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung
undsMagengeschwürbildung, eine stimulierende Wirkung
auf die Uteruskontraktion sowie eine abtreibende und luteolytische
Wirkung sowie eine Anti-implantationswirkung, und sind zur
Behandlung hohen Blutdrucks und Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Myokardinfarkt
und Arteriosklerose, zur Behandlung der Magengeschwürbildung, zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in
schwangeren Frauen bzw. trächtigen weiblicnen Säugetieren, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Brunststadiums,
der Schwangerschaftsverhütung und zur Regulierung des Geschlechtszyklus in Frauen bzw. weiblichen Säugetieren wertvoll.
Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit Allobarbital betäubten
Hund mit (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S) ^'-Brom-ö,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester
in einer Dosis von 10 bzw. 50 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 11 bzw. 35 Minuten andauernden
Blutdruckabfall um 18 bzw. 40 Torr, mit (13E)-(5RS, 6RS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure
in einer Dosis von 10 bzw. 20 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 7 bzw. 13 Minuten andauernden .Blutdruckabfall um 38 bzw. 60 Torr, mit (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,l6S)-5-Brom-6,9-epoxyll,
15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäure in einer Dosis von 5 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 23 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 24 bzw. 50 Torr, mit (13E)-(6RS, 9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester
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in einer Dosis von 10 bzw. 50 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 16 bzw. 53 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 16 bzw. 60 Torr, mit (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure
in einer Dosis von 5 bzw. 10 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 8 bzw. 7 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 22 bzw. 38 Torr, mit (13E)-(6RS,9a,lla,15S,l6S)-6,9-Epoxyll,^-dihydroxy-^-methylprost-^-ensäure
in einer Dosis von bzw. 4 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 6 bzw. 8 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 30 Torr, mit (4E,13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-4,13-diensäure
in einer Dosis von 50 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 6 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 30 Torr, mit (13E)-(6RS, 9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
in einer Dosis von 2 bzw. 5 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 6 bzw.
6 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 14 bzw. 44 Torr, mit (l3E)-(6RS,9a,11a,15RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-i5-methylprost-13-ensäuremethylester
in einer Dosis von 30 μg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 18 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 13 Torr, mit (13E)-(6RS,9a,11a,15S,l6RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-cyclopentyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester
in einer Dosis von 50 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen 8 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 24 Torr, mit (l3E)-(6RS,9a, 11a,15S,l6R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäure
in einer Dosis von 1 bzw. 3 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen
7 bzw. 28 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 14 bzw. 38 Torr sowie mit (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
8 0 9 8 3 1 /2^8 6 9
in einer Dosis von 10 bzw. 30 μg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 38 bzw. 15 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 14 bzw.
20 Torr; (ii) mit (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensaure,
(l3E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester,
(l3E)-(6RS,9a,lla,15S,l6S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäure,
(13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester,
(13E)-(6RS,9a,lla,15S,16RS)-6,9-Epoxy-ll,lS-dihydroxy-lö-cyclopentyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester,
(13E)-(6RS,9a, lla,15S,16R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-l3-ensäure,
. (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-I6,17»18,19,20-pentanorprost-l3-ensäuremetbylester
bzw.(13E)-( 6RS, 9a, Ha, 15S, 17S) -6,9-Epoxy-ll, 15-dihydrOxy-17, PiO-dimethylprost-13-ensäuremethylester
eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten Blutplättchenaggregation
in plattchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von
4,8 χ 10"1, 5,7 x 10"1, 1,65 χ 10"1., 6,2 χ 10"1, 6,0 χ ΙΟ"1,
2,2 χ 10"1, 5,1 x 10~2 bzw. 2,0 χ 10"2 μg/ml; (iii) mit (13E)-(
5RS,6RS,9a,lla,15S,16S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16-methylprost-13-ensäure,
(l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure
bzw. (l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-16,l6-dimethylprost-13-ensäure
am Kaninchen eine Erschlaffung der durch Noradrenalin kontrahierten Mesenterial
—7 —5 Schlagader bei Konzentrationen von 5 x 10 bis 1 χ 10 ,
2 χ 10"6 bis 5 x 10"5 bzw. 1 χ 10"5 bis 5 x 10*"5 g/ml; sowie
(iv) mit (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester,
(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-
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5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäure,
(13E)-(5RS,6RS,9α,11α,15S,16S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäure,
(4E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-4,13-diensäuremethylester,
( 4Ε, 13E)-(6RS, 9α,11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-4,13-diensäure,
(13Ε)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester,
(13E)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure,
(l3E)-(6RS,9α,11α,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-l3-ensäure,
(13Ε)-(6RS,9α,11α,15S,
16S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäure, (13E)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,
YJ,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester,
(13Ε)-(6RS,9α,11α,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester
"bzw. (13Ε)-(6RS,9α,11α,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester
bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 50 bis 100, 5 bis 10., 5, 20 bis 50, 10 bis 20,
20, 20, 10, 5, 40 bis 100, 10 bzw.- 2 bis 5 με/kg Körpergewicht
des Tieres am 20. Tag der Trächtigkeit eine Stimulierung der Uteruskontraktion an der trächtigen weiblichen Ratte.
Weiterhin sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X für eine Bromäthylengruppe steht und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel HA, auch als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Prostaglandin-I2-analogen wertvoll.
8098-3 ?i 0-869
28Q3638
ispiele erläu
28
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispie tern die Herstellung der neuen Prostaglandinanalogen der vorliegenden
Erfindung, ohne jedoch diese einzuschränken. Dabei stehen 1DSC, 'IR', «NMR1 bzw. 1MASSE' für 'Dünnschichtchromatographie1,
'Infrarotabsorptionsspektrum1, 'Kernmagnetisches
Resonanzspektrum' bzw.'Massenspektrum'. Bei Angabe von Lösungsmittelverhältnissen
in chromatographischen Trennungen sind dies Volumenverhältnisse.
x
BEZUGSBEISPIEL 1
(5Z, 13E) - (9a, lloc) -9-Acetoxv-ll, 15-bis- (tetrahydropvran-2-vloxy) -16,17
,
18,19,20-pentanorprosta-5.13-diensäuremethylester
Man versetzt die Lösung von 2,2 g (5Ζ,13Ε)-(9α,11α)-9-Acetoxy-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-hydroxy-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
in 20 ml Methylenchlorid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,564 ml 2,3-Dihydropyran
und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung,
verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1)
als Eluiermittel wobei man 2,06 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,64.
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,64.
(5Z,13E)-(9a,llct)-9-Hvdroxv-ll,15-bis-(tetrahvdropvran-2-yloxv)-16,17118,19,20-pentanorpros fca-5,13-dlensäuremethylester
Man verrührt die Lösung von 2 g gemäss Bezugsbeispiel 1
80 98 3J/2g8_6 9
hergestelltem (5Z, 13E) - (9α, 11α) -9-Acetoxy-ll, 15-bis-Htetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19.20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
in 20 ml trockenem Methanol mit 617 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat 3 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann
auf O0C ab und säuert mit Essigsäure an. Man verdünnt das
Reaktionsgemisch mit Essigester, wäscht mit wässriger .Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie Über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2:1) als Eluiermittel,
wobei man 1,7 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: .
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,51.
(l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxv-ll,15-bis-(tetrahydropvran-2-vloxy)-prost-13-ensäuremethvlester
Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 3,4 g (5Z,13E)-(9a,11a,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäuremethylester
in einem Gemisch aus 30 ml Methylenchlorid und 6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid bei 720° bis - 100C zu
einer Suspension von 1,35 g N-Bromsuccinimid in 50 ml Methylenchlorid und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Das
Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man 3,43 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester =2:1): Rf = 0,65 und 0,69;
IR (flüssiger Film): ν = 1745, ΐ44θ, 1030 und 980 cm"1;
MR (CDC13-Lösung): δ = 5,72-5,30 (2H, m), 4,80-4,46 (3H, m),
4,32-2,32 (11H, m) und 1,00-0,75 (3H, m).
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben erhält man die folgenden Verbindungen:
(a) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kenndaten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5,13-diensäure
hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,55;
IR (flüssiger Film): ν = 1710, l440, 1020 und 980 cm""1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 8,70 (1H>
s breit), 5,70-5,25 (2H, m), 4,80-4,45 (3H, m), 4,23-3,25 (8H, m) und 1,02-0,70 (3H, m).
(b) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,l6S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kenndaten wird aus (5Z,13D)-(9a,11a,15S,16S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
l6-methylprosta-5,13-diensäure hergestellt.
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester/Methanol = 19:38:1): Rf =
0,45 und 0,54;
IR (flüssiger Film): ν = 1710, Ι44θ, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 8,70 (lH, s breit), 5,70-5,25 (2H, m),
4,80-4,45 (3H, m), 4,23-3,25 (8H, m) und 1,02-0,75 (6H, m).
(c) · (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethylprost-l3-ensäure
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mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethylprosta-5,13-diensäure
hergestellt.
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester/Methanol = 19:38:1): Rf =
0,59 und 0,68;
IR (flüssiger Film): ν = 1710, 1440, 1020 und 980 cm'1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 8,90 (IH, s breit), 5,70-5,25 (2H, m),
4,80-4,45 (3H, m), 4.23-3,25 (8H, m) und 1,02-0,70 (9H, m).
(d) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5«Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-ylcxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Hydroxy-li,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure
hergestellt.
IR (flüssiger Film): ν = 1710, l600, 1590, 150O5 1440, 1250,
980 und 760 cm"1;
NMR (CDCT^-Lösung): δ = 8,70 (IH, s breit), 7,40-6,80 (5H, m),
5,76-5,30 (2H, m), 4,80-4,45 (4H, m) und 4,22-3,25 (9H, m).
(e) (13E)-(5RS.6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt. DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,50;
IR (flüssiger Film): ν = 1740, 1600, 1585, 1250, 1θ4θ, 980
und 875 cm"1;
NMR (CDClyLösung): δ = 7,52-6,70 (4H, m), 6,00-5,50 (2H, m)
809831/0869 - 27 -
und 5,10-3,30 (IH, m). **Λ 2 8 ϋ-. 0
(f) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15RS,l6RS)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-cyclopentyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester
mit dem unten angegebenen physikalischen Kennwert wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15RS,l6RS)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-lö-cyclopentyl-ie,19,20-trinorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,56.
(g) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-Ms-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit dem unten angegebenen physikalischen Kennwert wird aus(5Z,13E)-(9cc,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,55·
(h) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15RS,17S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester
mit dem unten angegebenen physikalischen Kennwert wird aus (5Z,13E)-(9a,lla.l5RS,17S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,20-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,59.
(i) (l3E)-(5RS,6RS,9a,llcc,15S,l6R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(
tetrahydropyran-2-yloxy) -lö-methylprost-^-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15S,l6R)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
809831 /0889 - 28 -
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,38 und 0,46;
IR (flüssiger Film): ν = 1750 und 980 cm"1; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,70-5,30 (2H, m), 4,60-4,39 (2H, m),
3,68 (3H, s breit) und 1,04-0,74 (6H, m). '
(j) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(trans-4-äthylcyclohexyl)-16,17,
18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,11a,
15S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(trans-4-äthylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 2:1): Rf = 0,42;
IR (flüssiger Film): ν = 1740, 144O und 975 cm"1,
(k) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-(bistetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20~pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus dem gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestelltem (5Z,13E)-(9a,lla)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,64 und 0,68;
IR (flüssiger Film): ν = 1740 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,76-5,52 (2H, m), 4,71-4,40 (3H, m)
und 3,66 (3H, s).
(1) (l3E)-(5RS,6RS.,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Hydroxy-
809831/086Θ - 29 -
U7 ,
11,15-Ms- (tetrahydropyran-2-yloxy) -lö-cyclohexyl-l/,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
IR (flüssiger Film): ν = 1740, 1445, 1205, 1140, 1080, 1040, 1025 und 980 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUrIg): δ = 5,60-5,20 (2Η, m) , 4,70-4,30 (3Η, m),
3,60 (3Η, s) und 4,30-3,20 (8H, m).
(m) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epor.y-ll,15-Ms-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprosta-
5,13-diensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = .2:1): Rf = 0,70; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,67-5,16 (4H, m), 4,9-4,:· (211, m),
4,3-3,0 (HH, m) und 3,0-0,7 (38H, m).
(13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-•prost-13-ensäuremethylester
Man löst 360 mg gemäss Beispiel 1 hergestellten (13E)-(5RS,
6RS, 9a ,1Ia ,15S) -5-Br om-6,9-epoxy-ll ,15-t>is-( tetrahydr opyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester
in einem Gemisch aus 0,7 ml Tetrahydrofuran und 7 ml 65%iger wässriger Essigsäure
und rührt eine Stunde "bei 40° bis 45°C. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht mit Wasser und
wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(1:3) als Eluiermittel, wobei man 210 mg
809831/0869
- 30 -
2303638
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,20; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, l440 und 975 cm""1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ = 5,64-5,38 (2H, m), 4,70-4,38 (lH, m),
4,30-3,75 (4H, m), 3,68 (3H, s) und 1,01-0,78 (3H, m);
MASSE: 428 (M+ -18), 410 (M+-36), 348, 349 (428-79), 331, 305
und 277·
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben erhält man die folgenden Verbindungen:
(a) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-BrOm-O,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 1 (a) hergestellter
(13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure
hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester/Ameisensäure = 400:5): Rf = 0,31; IR (.flüssiger Film): ν = 3400, 1710, l440 und 970 cm"1;
NMR (CDCl3-Lösung): δ = 5,65-5,38 (2H, m), 4,96 (3H, s breit),
4,70-4,38 (IH, m), 4,30-3,70 (4H, m) und 1,01-0,70 (3H, m).
(b) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,16S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(b) hergestellter
(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,16S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprost-13-ensäure
hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,27 und 0,30';
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 2995, 2940, 2880, 1715, 1380,
809831/0869
- 31 -
1245 und 975 cmχ;
NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,63-5,38 (2H, m), 5,63-5,15 (5H, mj,
4,67-4,42 (IH, m)und 1,00-0,69 (6H, m).
(c) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten -wird aus gemäss Beispiel l(c)
hergestellter (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,l6-dimethylprost-13-ensäure
hergestellt.·
DSC (Lauf mittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,34 und 0,39;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1715 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,68-5,48 (2H, m), 4,68-4,40 (IH, m)
und 0,98-0,80 (9H, m).
(d) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(e) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,
*15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,35 und 0,39;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1730, l600, 1585, 1480, 1040, 975 und 870 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 7,25-6,70 (4H, m), 5,76-5,60 (2H, m),
4,65-4,36 (2H, m), 4,30-3,70 (5H, m) und 3,66 (3H, s).
(e) (l3E)-(5RS,6RS,9a,llcc,15S,l6RS)-5-Brom-6,9-epoxy-
809 83^0.869
2SQ3638
11,lS-dihydroxy-lö-cyclopentyl-ie,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(f) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,
11a,15RS,l6RS)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-lö-cyclopentyl-ie,19,20-trinorprost—13-ensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,34 und 0,36; (15R-Hydroxyisomer, Rf = 0,42);
.IR (flüssiger Film): ν = 3370, 1740, l440, 1020 und 980 cm'1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,55 (2H, m), 4,53 (IH, m), 4,30-3,70
(4H, m), 3,68 (3H, m) und 0^88 (3H, m).
(f) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(g) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,
15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-„cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure: 10:2:1): Rf = 0,32;
IR (flüssiger Film): ν = 3500, 1730 und 970 cm"1;
MR (CDCl^-Lösung): δ = 5,75-5,25 (2H, m), 4,7-4,35 (IH, m),
4,35-3,5 (4H, m), 3,66 (3H, s) und 3,5-3,1 (2H, m).
(g) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,17S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(h) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15RS,17S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,20-
809831/0869 - 33 -
dimethylprost-13-ensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel ChIoroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10;2:1):
Rf = 0,28 und 0,31; (15R-Hydroxyisomer Rf = 0,38);
IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1740, l440 und 975 cm'1;
NMR (CDCly-Lösung): δ = 5,51 (2H, m), 4,50 (IH, m), 4,30-3,50
(4H, m), 3,67 (3H, s) und 0,90 (6H, m). !
(h) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,l6R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(i) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,l6R)-5-Brom-6,9-epoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-lö-methylprost-^- ensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester/Chloroform = 3:1): Rf = 0,44;
IR (flüssiger Film): v.= 3400, 1740 und 980 cm""1;
NMR ( CDCl3-Lo1 sung): δ = 5,65-5,44 (2H, m), 4,63-4,40 (IH, m),
3,66 (3H, s) und 1,00-0,78 (6H, m).
(i) (l3E)-(5RS,6RS,9a,llas15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(trans-4-äthylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird, aus gemäss Beispiel l(j) hergestelltem
(l3E)-(5RS,6RS,9a,lla/15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(trans-4-äthylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
hergestellt. DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,3;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, 1440 und 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,8-5,4 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,65-3,5
(5H, m) und 1,1-0,6 (3H, m).
809831/0869 - 34 -
(j) (13E)-(5RS,6RS,9α,11α)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyl6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(k)
hergestelltem (13E)-(5RS, 6RS, 9a ,Ha)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-Ms-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,17,18
^L9,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Essigester = 3:1, zweimal entwickelt):
Rf = 0,25 und 0,30;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740 und 980 cm"1; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,79-5,54 (2H, m), 4,63-4,36 (IH, m),
4,10 (2H, s) und 3,67 (3H, s). "
(k) (13EM5RS, 6RS, 9a, Ha,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll, 15-dihydroxy-l6-cyclohexyl-17«18,19,20-tetranorprost-13-ensäure-
methylester mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 1(1) hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,
9a ,Ha, 15S )-5-Brom-6,9-epoxy-ll, 15-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethyl-
ester hergestellt.
DSC (Lauf mittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,33 und 0,38;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, 1450, 1080, 1θ6θ und 975 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,58-5,40 (2H, m), 4,60-4,40 (IH, m),
4,30-3,55 (4H, m), 3,67 (3H, s) und 3,54-3,00 (2H, s breit).
(1) (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-
dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird
aus gemäss Beispiel l(m) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla, 15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17-
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2603638
cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0.22 und 0,28;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 3000, 2950, 2870, 1750, 1450,
1380, 1250, 1200, 1180, 1070 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,65-5,4 (2H, m), 4,8-4,3 (lH, m),
4,3-3,2 (4H, m), 3,67 (3H, s) und 2,7-0.7 (29H, m).
(l3E)-(5RS,6RS,9a,llaa5R)-5-Brom-6,9-eT3oxv-ll,15-dihydroxv-I6,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester
Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 800 mg N-Bromsuccinimid und 1,47 g in
einem Gemisch aus 40 ml Chloroform und 4 ml Tetrahydrofuran gelöstem (5Z,13E)-(9a,lia,15R)-9,ll,15-trihydroxy-l6,l6-dimethylprosta-5,13-diensäuremethylester,
so erhält man 1,24 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,52;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1730 und 975 cm"1;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1730 und 975 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,8-5,3 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,35-3,4
(4H, m), 3,3-2,6 (2H, m), 0,88 (3H, s breit) und 0,83 (3H, s breit).
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man die folgenden Verbindungen her.
(a) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-
80983 1/0869
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ensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,48;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1735 und 970 cm~ ; NMR (CDCl3-LOSUiIg): δ = 5,65-5,4 (2H, m), 4,65-4,35 (IH, m),
3,67 (3H, s), 4,35-3,45 (4H, m) und 3,3-2,7 (2H, m). ■
(b) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15RS)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methylprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,' 11a,15RS)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,43;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1715 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,8-5,4 (2H, m), 4,65-4,35 (IH, m),
4,3-3,5 (3H, m), 3,66 (3H, s), 3,4-2,8 (2H, m) und 1,27 (3H, s).
(c) (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(1-butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen
Kennwerten wird aus (5Z,13E)-(9a,lla,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-(li-butylcyclobutyl)
-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Diäthyläther/Benzol/Tetrahydrofuran = 1:1:1):
Rf = 0,69;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1730, 1430, 1370, 1240, 1050
und 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,65-5,50 (2H, m), 4,63-4,40 (IH, m),
4,30-3,75 (2H, m), 3,67 (3H, s) und 0,91 (3H, t).
^ 809831/0869
- 37 -
(5RS,6RS,9α,11α,15S)-5-Brom-6,9-epoxv-ll,15-dihvdroxy-prostans äureme thylester
Unter einer Atmosphäre Druck hydriert man bei Raumtemperatur 350 mg gemäss Beispiel 2 hergestellten (l3E)-(5RS,6RS,9a,
11a, 15S) -5-BrOiH-0,9-epoxy-ll, 15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester
in 6 ml 120 mg 5%ige Palladiumkohle enthaltendem Aethanol. Nach Aufnahme von einem Aequivalent Wasserstoff wird die Reduktion
unterbrochen. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:1) als Eluiermittel,
wobei man 210 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,44; IR (flüssiger Film): ν =3400, 1740, l440 und 1200 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ = 4,52 (ΐΗ,'ίη), 4,20 (IH, m), 3,97 (IH, m),
3,85-3,50 (3H, m), 3,67 (3H, s) und 1,03-0,77 (3H, m).
' BEISPIEL 5
(13E)-(6RS,9a,Ha,15S)-6,9-EpOXV-Il,15-bis-(tetrahvdropyran-2-vloxv)-prost-13-ensäuremethvlester
.In einem Pyrexgefäss (eingetragenes Warenzeichen) bestrahlt
man die Lösung von 540 mg gemäss Beispiel 1 hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester,
322 mg Tri-n-butylzinnhydrid und 24 mg 2,2'-Azobisisobutyronitril in 6 ml Benzol
30 Minuten bei Raumtemperatur mit dem Licht einer Quecksilberhochdrucklampe. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit wässriger
809831/0869 - 38 -
· 2603638
Natriumcarbonatlösung, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht die
Extrakte mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4:1) als Eluiermittel,
wobei man 435mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,50;
IR (flüssiger Film): ν = 1740, l440, 1200, 1020 und 980 cm"1; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,73-5,26 (2H, m), 4,81-4,57 (2H, m),
4,55-4,30 (IH, m), 4,25-3,26 (lOH, m) und 1,00-0,75 (3H, m);
MASSE: 505 (M+-3l), 452, 434, 421, 403, 381, 350, 332 und 306.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben stellt man die folgenden Verbindungen her:
(a) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(a) hergestellter
(l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure
hergestellt.
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol =20:1): Rf = 0,15; IR (flüssiger Film): ν = 1710, l440, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 8,80 (IH, s breit), 5,70-5,25 (2H, m),
4,80-4,60 (2H, m), 4,55-4,26 (IH, m), 4,23-3,25 (7H, m) und
1,02-0,70 (3H, m).
(b) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S,l6S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-methylprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel
l(b) hergestellter (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,l6S)-5-Brom-6,9-
809831/08 6 9 - 39 -
epoxy-11, 15-Ms- (tetrahydropyran-2-yloxy) -lö-methylprost-^-
ensäure hergestellt. ^
IR (flüssiger Film): ν = 1710, ΐ44θ, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 8,70 (IH, s breit), 5,70-5,25 (2H, m),
4,80-4,60 (2H, m), 4,55-4,26 (IH, m), 4,23-3,25 (7H, m) und
1,02-0,75 (6H, m).
(c) (l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-Ms-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethylprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel
l(c) hergestellter (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-11,15-bis-(te
trahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethylprost-13-ensäure
hergestellt. '
IR (flüssiger Film): ν = 1710, l440, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 8,80 (IH, s breit), 5,70-5,25 (2H, m),
4,80-4,60 (2H, m), 4,55-4,26 (IH, m), 4,23-3,25 (7H, m) und
1,02-0,70 (9H, m).
(d) (l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel l(d) hergestellter (l3E)-(5RS,6RS,9cc,lla,15R)-5>-Brom-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure
hergestellt.
IR (flüssiger Film): ν = 1710, l600, 1590, 1500, l440, 1250, und 760 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung) ι δ = 8,60 (ill, s breit), 7,40-6,80 (5H, m),
5,76-5,30 (2H, m), 4,80-4,25 (4H, m) und 4,22-3,25 (8H, m).
- 40 809831/0869
(l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Phenvlseleno-6,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahvdropvran-2-vloxv)-prost-l3-ensäuremethvlester
(a) Unter Stickstoff gibt man 63 mg Natriumborhydrid auf einmal bei O0 bis 50C zur Lösung von 296 mg Diphenyldiselenid
in 6 ml absolutem Alkohol und rührt 30 Minuten. Das so erhaltene
Reaktionsgemisch wird mit der Lösung von 710 mg gemäss Beispiel 1 hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15S)-5-BrOm-O,9-epoxy-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester
in 3 ml Aethanol versetzt und dann 2 Stunden bei 65° bis 700C gerührt. Danach engt man unter vermindertem Druck ein,
gibt wässrige Ammoniumchloridlösung zum Rückstand und extrahiert das Gemisch mit Essigester. Den Extrakt wäscht man mit Wasser
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet Über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (7:1) als Eluiermittel, wobei man 560 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,46 und 0,50;
IR (flüssiger Film): ν = 1740, 1580, Ι44θ, 1130, 1020, 980
und 790 cm"1;
NMR (CCl4-Lösung): δ = 7,80-7,00 (5H, m), 5,75-5,20 (2H, m)
und 3,62 (3H, s).
(b) Man gibt 610 mg Calciumcarbonat bei -200C zur Lösung
von 3,3 g (5Z,13E)-(9a,lla,15S)-9-Hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5
>13rciiensäuremethylester
in 60 ml Tetrahydrofuran, versetzt dann mit 6 ml Benzolselenenylbromidlösung
in Tetrahydrofuran (hergestellt durch Zugabe von 0,19 ml
809831/0869 - 4l -
Brom zur Lösung von 1,25 g Diphenyldiselenid in 6 ml Tetrahydrofuran
und eine Stunde Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur) , rührt das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei derselben
Temperatur und noch eine weitere Stunde bei O0C und gibt dann
wässrige Ammoniumchloridlösung dazu. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(7:1) als Eluiermittel, wobei man 1,62 g der Titelverbindung mit den gleichen physikalischen Kennwerten wie
oben beschrieben erhält.
(4E,13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-vloxy)-prosta-4,15-diensäuremethylester
Man versetzt die Lösung von 560 mg gemäss Beispiel 6
hergestelltem (Ϊ3Ε)-(5RS,6RS,9a,11a,15S)-S-Phenylseleno-ö,9-epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester
in einem Gemisch aus 6 ml Essigester und 3 ml Tetrahydrofuran mit 0,5 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd und 100 mg Natriumbicarbonat
und rührt dann das Reaktionsgemisch eine Stunde lang. Danach extrahiert man mit Essigester, wäscht den Extrakt mit
wässriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (6:1) als Eluiermittel, wobei man 380 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
809831/0869 - 42 -
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 4:1): Rf = 0,37 und 0,4l; IR (flüssiger Film): ν = 1740, l440, 1200, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,85-5,30 (4H1 m), 4,81-3,26 (13H, m)
und 1,00-0,75 (3H, m).
(4E,13E)-(6RS,9a,1Ia,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahvdropvran-2-yloxy)-prosta-4,13-diensäure
Man versetzt die Lösung von 480 mg gemäss Beispiel 7
hergesteiltem (4E,13E)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,13-diensäuremethylester
in 3 ml Methanol bei 45° bis 500C mit 5 ml 5%iger wässriger Kalilauge
und rührt eine Stunde bei derselben Temperatur. Dann säuert man das Reaktionsgemisch mit wässriger Oxalsäurelösung
auf pH 5 bis 6 an, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Aethanol (20:1) als Eluiermittel, wobei man 460 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1): Rf = 0,19;.
IR (flüssiger Film): ν = 1740, 1710, l440, 1200, 1130, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 9,80-9,40 (lH, m), 5,85-5,15 (4H, m),
4,82-3,27 (1OH, m) und 1,02-0,75 (3H, m).
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man die folgenden Verbindungen her:
(a) (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydro-
809831/0869 - 43 -
pyran-2-yloxy)-prost-13-ensäure mit den gleichen physikalischen
Kennwerten wie in Beispiel 5(a) beschrieben wird aus ihrem gemäss Beispiel 5 hergestellten Methylester hergestellt.
(b) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S,l6R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus ihrem, wie später in Beispiel 10(d) beschrieben
hergestellten Methylester' hergestellt. DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,42;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1715 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,61-5,10 (5H, m), 4,55-4,28 (IH, m),
4,00-3,50 (3H, m) und 1,01-0,70 (6H, m).
t
BEISPIEL 9
(l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxv-ll,15-dihydroxvprost-13-ensäuremethylester
Verfährt man wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 435 mg gemäss Beispiel 5 hergestelltem, in einem
Gemisch aus 0,7 ml Tetrahydrofuran und 9 ml 65%iger wässriger Essigsäure gelöstem (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prost-13-ensäuremethylester,
so erhält man 220 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,14 und 0,17; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, l440 und 980 cm""1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,62-5,43 (2H, m), 4,60-3,75 (4H, m),
3,67 (3H, s) und 1,00-0,76 (3H, m);
MASSE: 350 (M+-18), 332 (M+-36),3O6, 278 und 99.
MASSE: 350 (M+-18), 332 (M+-36),3O6, 278 und 99.
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man die folgenden Verbindungen her:
8 0 9 8 3 1 L 0/&6 3
28Q3638
(a) (13E)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 5(a) oder 8(a) hergestellter (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
prost-13-ensäure hergestellt.
DSC (Laufmittel Benzol/Dioxan/Essigsäure = 20:10:1): Rf = 0,16 und 0,19;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1710, l4lO und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,66-5,43 (2H, m), 4,98 (3H, s breit),
4,57-4,26 (IH, m), 4,15-3,75 (3H, m) und 1,02-0,70 (3H, m).
(b) (13E)-(6RS,9a,11a,15S,l6S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyi6-methylprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 5(b) hergestellter (13E)-(6RS,9a,11a,15S,l6S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-l6-methylprost-13-ensäure hergestellt.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf" = 0,25;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1710, l4lO und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,66-5,43 (2H, m), 5,01 (3H, s breit),
4,57_4,26 (IH, m), 4,15-3,80 (3H, m) und 1,02-0,75 (6H, m).
(c) (l3E)-(6RS,9a,11a,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensfiure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 5(c) hergestellter (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-I6,l6-dimethylprost-13-ensäure
hergestellt.
DSC (Laufmittel Chlorοform/Tetrahydrοfuran/Essigsäure = 10:2:1):
Rf = 0,27;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1710, l4lO und 980 cm"1;
80983 1 /0869 - 45 -
NMR (CDCl3-LOsung): δ = 5,70-5,40 (2Η, m), 4,90 (3Η, s breit),
4,57-4,26 (IH, m), 4,10-3,70 (3Η, m) und 1,02-0,70 (9H, m).
(d) (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 5(d)
hergestellter (l3E)-(6RS,9a,1Ia,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure
hergestellt.
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1710, l600, 1590, 1500, 1250, 980 und 760 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 7,40-6,80 (5H, m), 5,76-5,55 (2H, m),
5,01 (3H, s breit), 4,65-4,25 (2H, m und 4,15-3,80 (4H, m).
(e) (4E,13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-4,13-diensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 7 hergestelltem
(4E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-4,13-diensäuremethylester
hergestellt. DSC (Laufmittel Essigester, zweimal entwickelt): Rf = 0,21j
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, l440, 1050 und 975 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,85-5,30 (4H, m), 4,62-3,78 (4H, m),
3,68 (3H, s) und 1,02-0,75 (3H, m).
(f) (4E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-4,13-diensäure
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 8 hergestellter (4E,13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
prosta-4,13-diensäure hergestellt.
Schmelzpunkt: 80°-85°C;
DSC (Laufmittel Benzol/Dioxan/Essigsäure = 20:10:1): Rf =0,16
80983J^0869
und 0.19;
IR (KBr-Pressling): ν = 3400, 1705, 1170, 1060 und 975 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ = 6,10-5,20 (TH, m), 4,68-3,53 (4H, m)
und 1,03-0,72 (3H, m).
(l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epoxv-ll,15-dihydroxv-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethvlester
Verfährt man wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 110 mg gemäss Beispiel 2(d) hergestelltem (13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester,
69 mg Tri-n-butylzinnhydrid und 5,6 mg 2,2'-Azobisisobutyronitril,
gelöst in 1,8 ml Benzol, so erhält man 88 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Essigester)-: Rf = 0,34; ■ IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740,*l600, 1585, 1480, 1240,
1040 und 980 cm"1;
MR (CDC13-Lösung): δ = 7,20-6,70 (4H, m), 5,78-5,60 (2H, m),
4,57-4,30 (2H, m) und 4,05-3,70 (4H, m).
Nach der gleichen Arbeitsweise wie oben beschrieben stellt man die folgenden Verbindungen her:
(a) (13E)-(6RS,9α,11α,15S,16RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-cyclopentyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 2(e) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,l6RS)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-cyclopentyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester
hergestellt. DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,37;
8098314/0_869
IR (flüssiger Film): ν =3400, 1740, Ι44θ, 1020 und 975 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUrIg): δ = 5,55 (2H, m), 4,43 (IH, m), 4,20-3,60
(3H, m), 3,66 (3H, s) und 0,88 (3H, m).
(b ) (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 2(f)* hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-
pentanorprost-13-ensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,29;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740 und 975 cm"1; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 5,6-5,4 (2H, m), 4,6-4,3 (IH, m),
4,2-3,5 (3H, m), 3,67 (3H, s) und 3,2-2,6 (2H, m).
(c) (13E)-(6RS,9a,11a,15S,17S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-17,2O-dimethylprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 2(g)
hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,11a,15S,17S)-5-Brom-6,9-epoxyll
,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,30; IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740, 1440, 1015 und 975 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,50 (2H, m), 4,42 (IH, m), 4,28-3,60
(3H, m), 3,67 (3H, m) und 0,90 (6H, m).
(d) (l3E)-(6RS,9a,lla,15S,l6R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 2(h) hergestelltem
(13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15S,l6R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäuremethylester
hergestellt.
Θ0983Ί/0889 - 48 -
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester'= 1:4): Rf = 0,54;
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740 und 980 cm""1; NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,63-5,40 (2H, m), 4,61-4,31 (IH, m),
3,67 (3H, s) und 1,03-0,72 (6H, m).
(e) (l3E)-(6RS,9a,11a,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 3 hergestelltem
(13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,52
IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740 und 975 cm"1; NMR (CDC13-Lösung): 5 = 5,8-5,3 (2H, m), 4,55-4,25 (IH, m),
3,64 (3H, s), 4,1-3,5 (3H, m) und 1,0-0,7 (6H, m).
(f) (l3E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-
(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 3(a) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,
11a,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)
16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensMuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,20;
IR (Chloroformlösung): ν = 3400, 1730 und 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,6-5,4 (2H, m), 4,16-4,3 (IH, m),
3,66 (3H, s) und 4,1-3,4 (3H, m).
(g) (l3E)-(6RS,9a,lla,15RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methylprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 3(b) hergestelltem
(13E)-(5RS,6RS,9a,11a,15RS )-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methylprost-13-ens'äuremethylester
hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,4» IR (flüssiger Film): ν = 3400, 1740 und 980 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ = 5,8-5,3 (2H, m), 4,8-4,3 (IH, m),
4,1-3,5 (2H, m), 3,65 (3H, s) und 1,27 (3H, s).
(h) (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel 2(k) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,lS-dihydroxy-lö-cyclohexyl-l?,18,19,20-tetra-
norprost-13-ensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Cyclohexan/Essigester = 1:2): Rf = 0,11 und
IR (flüssiger Film): ν = 3350, 1730, l440, 1180, 1070 und
980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ = 5,57-5,35 (2H, m), 4,55-4,28 (IH, m),
4,28-3,45 (3H, m) und 3,65 (3H, s).
(i) (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester
mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten wird aus gemäss Beispiel.2(1) hergestelltem (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-
13-ensäuremethylester hergestellt.
DSC (Laufmittel Essigester): Rf = 0,47 und 0,39; IR (flüssiger Film): ν = 3450, 2930, 2850, 1740, 1450, 1250,
1050, 970 und 730 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): & = 5,7-5,4 (2H, m), 4,6-4,3 (IH, m),
4,2-3,5 (3H, m), 3,67 (3H, s) und .2,7-0,7 (31H, m).
- 50 809831/0869
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue
therapeutisch nützliche Verbindung der allgemeinen Formel II, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder nicht-toxisches Salz davon,
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel
enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal,
rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten
Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure,
Milchzucker oder Mannit vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den
inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale
Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem
Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Streckbzw.
Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Stisstoffe,
Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Erfindungsgemässe Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie
Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
809831^0_869
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol,
Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese
Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel,
Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren,
durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann
sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen,
injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen
Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische
Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht
werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind; für die perorale
Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt
von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen je 0,005 und 5 mg bei peroraler
Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck-, zwischen 0,005 und 5 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung von peripheren
Kreislaufstörungen sowie zwischen 0,01 und 50 mg bei peroraler Verabreichung zur Verhütung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt
und Arteriosklerose.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe
pharmazeutische Zusammensetzungen.
(13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester
(10 mg) wird in Aethanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von
0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 300C getrocknet und
erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd,
200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln von einem Inhalt
von je 100 μg (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-1.6,17,18,19,20-pentanorpr
os t-13-ensäuremethylester erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapsel im
Magen freigesetzt wird. "Aerosil" ist ein eingetragenes Warenzeichen.
809831/0869
Claims (8)
1. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel
[worin X für die trans-Vinylengruppe oder eine Gruppe -CH-CH0-,
5 4 Z 5
wobei R ein Wasserstoff- oder Bromatom darstellt, Y für die
wobei R ein Wasserstoff- oder Bromatom darstellt, Y für die
trans-Vinylen- oder Aethylengruppe, R für ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen, R für ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder
Aethylgruppe, R für eine einfache Bindung oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylengrujpe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
4
atomen und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls mindestens einen unter Halogenatomen, der Trifluormethylgruppe und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten tragende Phenyl- oder Phenoxygruppe steht und die Wellenlinie /w an den in der Formel in 6-, 11- und 15-Stellung gezeigten Kohlenstoffatomen deren α- oder ß-Konfiguration oder Kombinationen davon anzeigt] sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
atomen und R für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls mindestens einen unter Halogenatomen, der Trifluormethylgruppe und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten tragende Phenyl- oder Phenoxygruppe steht und die Wellenlinie /w an den in der Formel in 6-, 11- und 15-Stellung gezeigten Kohlenstoffatomen deren α- oder ß-Konfiguration oder Kombinationen davon anzeigt] sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
80983
ORIGINAL INSPECTED
%
2 y U 3 6 'J 8
2. Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel.
3· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass X für die trans-Vinylengruppe steht, sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
5
zeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom steht,.sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
zeichnet, dass R für ein Wasserstoffatom steht,.sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
5· Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
5 1
zeichnet, dass R für ein Bromatom steht, sowie, falls R für
ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.
6. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Y in der in Anspruch 1
definierten allgemeinen Formel für die trans-Vinylengruppe steht, sowie, falls R in jener Formel für ein Wasserstoffatom steht,
deren nicht-toxische Salze.
7· Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 und 3
bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R für die Methylgruppe steht.
8. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 und 3
bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass -R-R für Pentyl, 1-Methylpentyl,
2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylpentyl,
1,2-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1-Aethylpentyl,
2-Aethylpentyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, Hexyl,
1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1-Aethylhexyl,
2-Aethylhexyl, Heptyl, 2-Aethylheptyl, Nonyl, Undecyl, Cyclobutyl,
(l-Propyl)-cyclobutyl, (1-Butyl)-cyelobutyl, (l-Pentyl)-cyclobutyl,
(2-Propyl)-cyclobutyl, (3-Aethyl)-cyclobutyl, (3-Propyl)-cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Cyclopentyläthyl, 2-Cyclo-
8098315?0"869
pentyläthyl, 2-Cyclopentylpropyl, (3-Aethyl)-cyclopentyl, (3-Propyl)-cyclopentyl,
(3-Butyl)-cyclopentyl, (l-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, Cyclohexyl, (3-Aethyl)-cyclohexyl,
(4-Methyl)-cyclohexyl, (4-Aethyl)-cyclohexyl,
(4-Propyl)-cyclohexyl, (2,6-Dimethyl)-cyclohexyl, Cyclohexylmethyl,
(1-Methyl cyclohexyl) -methyl, 1-Cyclohexyläthyl,, 2-Cyclohexyläthyl,
(1-Methyl-l-cyclohexyl)-äthyl, 1-Cycloheptyläthyl,
Phenyl, Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenylpentyl,
Phenoxymethyl, (3-Chlorphenoxy)-methyl, (4-Chlorphenoxy)-methyl
oder (3-Trifluormethylphenoxy)-methyl steht.
9. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-BrOm-O,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester.
10. (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure.
11. (l3E)-(5RS",6RS,9a,lla,15S,l6S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-methylprost-13-ensäure.
12. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,l6-dimethylprost-13-ensäure.
13. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester.
14. .(13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,l6RS)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-cyclopentyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester.
15. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-l6,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
16. ■ (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S,17S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-
80983.1
dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
17. (13E)-(5RS,6RS,9α,11α,15S,l6R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-lö-methylprost-l^-ensäuremethylester.
18. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(trans-4-ä1
thylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
19. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-
16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
20. (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydr oxy-lö-cyclohexyl-^ >18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester.
21. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester.
22. (l3E)-(5RS,6RS,'9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,l6-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
23. (l3E)-(5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
24. (l3E)-(5RS,6RS,9a,llcc,15RS)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methylprost-13-ensäuremethylester.
25. (13E)-(5RS,6RS,9a,lla,15R)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-15-(1-butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
26. (5RS,6RS,9a,lla,15S)-5-Brom-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxyprostansäuremethylester.
27- (l3E)-(6RS,9a,lla,15S,l6R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäure.
e098_35y_0869
5 2§03638
28. (13E)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäuremethylester.
29. (13E)-(6RS,9α,11α,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprost-13-ensäure.
30. (13E)-(6RS,9α,Ha,15S,l6S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäure.
■
31. (13E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethylprost-13-ensäure.
32. (l3E)-(6RSj9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäure.
33. (4E,13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprosta-4,13-diensäuremethylester.
34. (4E,13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyprοsta-4,13-diensäure.
35·· (13E)-(6RS,9a,11a,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester.
36. (13E)-(6RS,9a,11a,15S,l6RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-cyclopentyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester.
37. (13E)-(6RS,9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäuremethylester.
38. (13E)-(6RS,9a,lla,15S,17S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
39. (13E)-(6RS,9a,lla,15S,l6R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxyl6-methylprost-13-ensäuremethylester.
40. (l3E)-(6RS,9a,lla,15R)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13-ensäuremethylester.
41. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-
(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprost-13-ensäure-
809831/0869 - 58 -
methylester.
42. (l3E)-(6RS,9a,11a,15RS)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-15-methylprost-13-ensäuremethylester.
43. (l3E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-l6-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranorprost-13-ensäuremethylester.
44. (13E)-(6RS,9a,lla,15S)-6,9-Epoxy-ll,15-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprost-13-ensäuremethylester.
45· Cyclodextrin-clathrate einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 9 bis 44.
46. Nicht-toxische Salze einer Verbindung nach Anspruch 10, 11, 12, 27, 29, 30, 31, 32 oder 34.
47· Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
(worin R für eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe
substituierte Tetrahydropyran-2-ylgruppe oder eine Tetrahydrofuran-2-yl
oder 1-Aethoxyäthylgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter
milden sauren Bedingungen die Gruppen OR zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet,
80983
dass man die Gruppen OR in der Verbindung der allgemeinen Formel III durch milde Hydrolyse mit der wässrigen Lösung einer
organischen Säure oder der wässrigen Lösung einer anorganischen Säure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren, inerten organischen
Lösungsmittels im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 75°C in Hydroxylgruppen überführt.
49· Verfahren nach Anspruch 47,'dadurch gekennzeichnet,
dass man die Gruppen OR in der Verbindung der allgemeinen Formel III durch milde Hydrolyse mit einer wasserfreien Lösung
einer organischen Säure in einem Niederalkanol im Temperaturbereich von 10° bis 45°C in Hydroxylgruppen überführt.
50» Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen
der in Anspruch 1 definierten· allgemeinen Formel, worin X für die Aethylengruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch
1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
Br
HA
OH
worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, (l) durch photochemische Reaktion mit dem
Licht einer Quecksilberhochdrucklampe in Gegenwart von Tri-nbutylzinnhydrid
und 2,2'-Azobisisobutyronitril in Benzol bei Raumtemperatur oder (2) durch Umsetzung mit Natriumcyanborhydrid
809831/0868 - 60 -
in Gegenwart von Hexamethylphosphamid bei einer'Temperatur von
70° bis 1000C Brom abspaltet.
51· Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin X für
Br
die Gruppe _ch_ch - s"tehi: und die übrigen Symbole die in
die Gruppe _ch_ch - s"tehi: und die übrigen Symbole die in
5 4 2 ·
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) bromiert und anschliessend die entstandene
bromierte Verbindung cyclisiert.
52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel VI in ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 definierten all-
Br gemeinen Formel, worin X für eine Gruppe _ch_ch _ steht,
mittels N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid in einem aprotischen
organischen Lösungsmedium bei einer Temperatur von -30° bis 70°C durchführt.
53. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen
der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin Y für die Aethylengruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch
angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine
609831/0869 - 61 -
entsprechende Verbindung jener Formel, worin Y für die trans-Vinylengruppe
steht, nach zur Umwandlung dieser Gruppe in Aethylen an sich bekannten Methoden reduziert.
54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der trans-Vinylengruppe durch Hydrierung
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und eines inerten
organischen Lösungsmittels erfolgt. _ '
35> Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen
der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung jener allgemeinen Formel,
worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, unter alkalischen Bedingungen
hydrolys iert.
56. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin R für
ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man
eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR
(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und R die in Anspruch 47 sowie die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben) unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert und die Gruppen OR in der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
(worin R die in Anspruch 47 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter milden sauren
Bedingungen zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
57· Verfahren nach Anspruch 55 oder 56, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse besagter Verbindung unter alkalischen
Bedingungen mittels der wässrigen 'Lösung eines Alkalihydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittels durchführt.
58. Verfahren nach Anspruch 47, 48, 49, 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, dass R für die Tetrahydropyran-2-ylgruppe steht.
59. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 58, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog
der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten
Methoden in einen Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest überführt.
60. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 58, dadurch
gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog
der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel, worin R für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten
Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 47 bis 59, dadurch
gekennzeichnet, dass man nachträglich ein so erhaltenes Prostaglandin-analog
der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat
tiberführt.
62. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wirksamen Bestandteil mindestens ein Prostaglandinanalog
nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 44 oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandin-analogs oder ein
nicht-toxisches Salz einer Prostaglandinsäure nach einem der Ansprüche 1, 3 bis 6, 8, 10, 11, 12, 27, 29, 30, 31, 32 oder 34
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel
enthalten.
63. Verbindungen der allgemeinen Formel
Br
COORX
ΪΙΙΑ
worin R die in Anspruch 47 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
64. Verbindung, die der allgemeinen Formel in Anspruch 63
entspricht und in Beispiel 1 namentlich identifiziert ist. 65· Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR-1
,IHB
OR
worin R die in Anspruch 47 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
66. Verbindung, die der allgemeinen Formel in Anspruch entspricht und in Beispiel 5 namentlich identifiziert ist.
67. Verbindungen der allgemeinen Formel -
OOR
IHC
OR
worin R die in Anspruch 47 und die. übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die gezeigte C^-Cc-Doppelbindung
trans ist.
68. Verbindung, die der allgemeinen Formel in Anspruch entspricht und in Beispiel 7 oder 8 namentlich identifiziert ist,
69. Verbindungen der allgemeinen Formel
- 65 -
809831 /oeee
COOR
worin R die in Anspruch 47 und die übrigen Symbole die in
Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
70. In Beispiel 6 als Produkt erhaltene Verbindung, die der allgemeinen Formel in Anspruch 69 entspricht.
809831/0869
- 66 -
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|---|
| DE2808006A1 (de) * | 1977-03-01 | 1979-02-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von prostacyclin und seinen analogen |
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- 1978-01-30 FR FR7802472A patent/FR2378777A1/fr active Granted
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Also Published As
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