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Prostacycline
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostacycline der Formel
worin R Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R1 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxymethyl,
-COOR; R2 Wasserstoff, 2' nieder-Alkyl oder Fluor, R Fluor, Trifluormethyl oder
nieder-Alkyl bedeuten und die punktierte Bindung in der Seitenkette fakultativ ist;
mit der Be-2' 1 dingung, dass R Trifluormethyl ist, wenn R Wasserstoff bedeutet
und R21 nieder-Alkyl oder Fluor ist, wenn R2 Fluor bedeutet, und deren Salze.
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Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der
Prostacycline der Formel I und darin vorkommende Zwischenprodukte; sowie pharmazeutische
Präparate auf der Basis eines Prostacyclins der Formel 1.
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Der hier verwendete Ausdruck 2'nieder-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige
und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, wie Methyl und Aethyl. Der Ausdruck
"nieder Alkancarbonsäure" umfasst Alkancarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure
und Essigsäure. Der Ausdruck "Halogen" oder "Halo" umfasst Fluor, Chlor, Brom und
Jod.
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Beispiele von Alkalimetallen sind Lithium, Natrium und Kalium. Der
Ausdruck "aryl" bezeichnet einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl
und Tolyl und mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Azulyl.
Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Tolyl Die Formel I soll die optisch aktiven
Enantiomeren und die Racemate umfassen.
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Die Verbindungen der Formel I sind als anti-sekretorische Mittel,
Bronchodilatoren, Blutplättchenaggregationsinhibitoren sowie als anti-ulcerogene
Mittel und antihypertensive Mittel wirksam. Sie können. daher zu Behandlungen von
übermässiger Magensekretion, Magengeschwüren oder Bluthochdruck verwendet werden.
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Die Verbindungen der Formel I, in der R Fluor oder Trifluormethyl
ist, sind insbesondere als blutdrucksenkende Mittel von Wert.
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Die Verbindungen der Formel I, in der R2 Wasserstoff 2' oder nieder-Alkyl
und R nieder-Alkyl ist sind besonders als anti-sekretorische und anti-ulcerogene
Mittel von Wert.
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Von den Verbindungen der Formel I sind die mit 6R-Konfigurationen
gemäss der Formel
worin R, R , R2 und R2' und die punktierte Bindung die obige Bedeutung haben, bevorzugt.
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Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt,
dass man eine Verbindung der Formel
in der X Halogen, R¹' Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxymethyl oder COOR6, R6 nieder-Alkyl
bedeuten und R2 und R21 die und R die obige Bedeutung unter den oben genannten Voraussetzungen
haben, mit einem Trialkyl- oder Triarylzinnhydrid umsetzt, und in beliebiger Reihenfolge
eine Alkoxycarbonylgruppe hydrolysiert und/oder die olefinische Doppelbindung im
Reaktionsprodukt der Formel I hydriert.
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Die Verbindungen der Formel IV können in Verbindungen der Formel
1 durch Behandlung mit einem Trialkylzinnhydrid oder Triarylzinnhydrid umgewandelt
werden. Hierfür kann jedes übliche Trialkyl- bzw. Triarylzinnhydrid Verwendung finden.
Bevorzugt sind Tri-nieder-alkyl-zinnhydride wie Tributylzinnhydrid. Bevorzugtes
Triarylzinnhydrid ist das Triphenylzinnhydrid. Die Reaktion kann auch so ausgeführt
werden, dass das Triaryl- oder Trialkylzinnhydrid in situ hergestellt wird. Hierbei
verwendet man ein Triaryl- oder Trialkylzinnchlorid in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids.
Das Alkalimetallborhydrid wandelt das Triaryl- oder Trialkylzinnchlorid in das entsprechende
Zinnhydrid um.
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Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel IV in eine Verbindung
der Formel I kann das Trialkyl- oder Triarylzinnhydrid in molaren Mengen oder in
katalytischen Mengen vorliegen. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel
ausgeführt, wobei jedes übliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden
kann. Bevorzugte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffe. Lösungsmittel wie Hexan, Octan, Toluol oder Benzol sind besonders
bevorzugt.
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Die Reaktion kann bei Rauntemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt
werden. Andererseits können auch erhöhte oder niedrigere Drucke Anwendung finden,
wobei Temperaturen von 20-80°C im allgemeinen bevorzugt sind. Ganz besonders bevorzugt
ist es, die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchzuführen. Gewünschtenfalls kann
ein Radikalbildner bei der Reaktion verwendet werden. Hierfür kommen alle üblichen
derartigen Substanzen in Betracht, bevorzugt Benzoyloxid und 2,2' -Azobis-( 2-methylpropionitril)
Die Anwesenheit eines solchen Radikalbildners kann die Reaktionsgeschwindigkeit
erhöhen Die umwandlung einer veresterten Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel
I kann durch basische Hydrolyse vorgenommen werden. Hierbei kann jede übliche basische
Hydrolysemethode, beispielsweise die Behandlung einer Verbindung der Formel I mit
wässrigem Alkalimetallhydroxiden
Anwendung finden.
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Eine in einer Verbindung der Formel I vorhandene Doppelbindung kann
mit üblichen Hydrierkatalysatoren wie Platinoxyd hydriert werden. Hierfür können
die bei katalytischen Hydrierungen üblichen Reaktionsbedingungen Anwendung finden.
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Die Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der Formel
über das Zwischenprodukt
worin R1" Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxymethyl oder Carboxy darstellt. und X,
R1',R² und R²' die obige Bedeutung haben,
hergestellt werden.
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Je nachdem, welche besondere Form der Verbindung der Formel I hergestellt
werden soll, wird die Verbindung der Formel II entweder als Racemat oder in Form
eines optischen Antipoden eingesetzt.
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Die Verbindung der Formel II wird in eine Verbindung der Formel III
durch Hydrohalogenierung umgewandelt. Hierfür kommen die üblichen Methoden der Hydrohalogenierung
in Betracht. Vorzugsweise setzt man eine Verbindung der Formel II mit einem Hydrohalogenierungsmittel
wie einem N-Halosuceinimid um. Im aLlgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines
halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Methylenchlorid oder Aethylenchlorid durchgeführt.
Jedes konventionelle halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel kann Verwendung
finden. Bei der Reaktion können Temperaturen von 0-35oC verwendet werden, wobei
Zimmertemperatur bevorzugt ist.
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Die Verbindung der Formel III wird in eine Verbindung der Formel
IV durch Veresterung mit einem niederen Alkanol oder einem reaktionsfähigen Derivat
davon umgewandelt.
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Jedes übliche reäktionsfähige Derivat eines niederen Alknols wie ein
nieder-Alkylhalogenid, Diazoalkane wie Diazo methan kann hierfür Verwendung finden.
Ebenso können die üblichen Methoden der Veresterung mit niederen Alkanolen oder
reaktionsfähigen Derivaten davon Anwendung finden.
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Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel IV in die Enantiomeren
aufgetrennt werden, die in Abhängigkeit von der besondere Konfiguration der Carboxylseitenkette
gebildet werden. Diese Auftrennung kann mit üblichen Methoden wie Chromatographie
erfolgen.
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In dem erfindungsgemässen Verfahren können alle Verbindungen die
ein oder mehrere asymmetrische Koh'enstoff-
atome enthalten, in
Form von Racematen hergestellt werden.
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Diese Racemate können mit an sich bekannten Mitteln auf einer geeigneten
Verfahrensstufe des erfindungsgemässen Verfahrens in die entsprechenden optisch
reinen Enantiomeren gespalten werden. Andererseits kann man optisch aktive Enantiomere
dadurch herstellen, dass man die-entsprechende optisch aktive Form einer Verbindung
der Formel II als Ausgangsmaterial einsetzt.
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Wenn R in der Verbindung der Formel I Wasserstoff ist, schliesst
die Erfindung pharmazeutisch verwertbare Salze dieser Verbindung ein. Bevorzugte
pharmazeutische verwertbare.Salze sind Alkalimetallsalze wie das Kalium-, Natrium-oder
Lithiumsalz oder das Ammoniumsalz.
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Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen
wird aus dem nachstehend beschriebenen Test ersichtlich, bei dem die Verbindung
[6S,8R,9S,llR,12S,16R]-6,9-EpOxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxy-(13E)-prostensäure
(Verbindung A) verabreicht wurde: Männliche Charles River Ratten im Gewicht von
170-210 g wurden für diesen Versuch verwendet. Durch unilaterale Nephrektomie und
anschliessende Implantation von 25 mg Deoxycorticosteronacetat wurde eine DOCA-Natrium-Bypertension
erzeugt. Die Tiere wurden in Einzelkäfige gesetzt und erhielten eine 0,9 Gew.%ige
Kochsalzlösung und Rattenfutter ad libitum. Innerhalb von 2 Wochen entwickelte sich
ein Bluthochdruck, d.h. ein systolischer Blutdruck von mehr als 150 mmHg. Der systolische
Blutdruck wurde indirekt am Schwanz der nicht-anästhesierten Ratten mittels eines
pneumatischen Pulswandlers (Piezoelektrischer Kristall und Manschette) gemessen.
Der Wandler und die Manschette waren mit einem Zweikanalschreiber verbunden. Kontrollwerte
wurden vor und 1, 3, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments
gemessen. Das Medikament wurde oral in Polyäthylenglykol (Molgewicht 400) verabreicht.
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Als Plazebo wurde Polyäthylenglykol allein verabreicht. Es
wurde
gefunden, dass die effektive Dosis (ED40) der Verbindung A, die eine Abnahme des
systolischen Blutdrucks um.
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40 mmHg 24 Stunden nach Verabreichung bewirkte, 8,6 mg/kg betrug.
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Die anti-sekretorische und anti-ulcerogene Wirkung der erfindungsgemässen
Verbindungen wurde anhand der Verabreichung von [6S,8R,9SjllR,12S,15R]-6,9-Epoxy-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-(13E)-prostensäure-methylester
(Verbindung B) im nachstehend beschriebenen Test ermittelt: Die Verbindung B wurde
an nicht-anästhesierten Ratten mit einer akuten Fistel geprüft. Am Tag vor dem Experiment
wurden gefastete weibliche Ratten (Durchschnittsgewicht 250 g) chirurgisch katheterisiert
in der vena cava inferior (zwecks konstanter Infusion von Kochsalzlösung und Verabreichung
der Testverbindung) am Gallengang (um Galle und Pankreasekretion abzuleiten, die
durch Rückfluss den Mageninhalt verunreinigen können) am Mageneingang (zwecks Infusion
eines kleinen Volumens Wasser während des Experiments) und am Magenausgang (zum
Sammeln des Mageninhalts und zur kontinuierlichen Ueberwachung des pH durch eine
Mikroelektrode). Am Tag des Experiments wurde vor Verab-Leichung der Verbindungen
der Magen während 60 Minuten mit Wasser gespült. Während dieser Basisperiode betrug
das pH (gemessen in 10 Minuten-IntervalLen) des Sekretionsflusses bei jedem Tier
etwa 1,5. Nach der Basisperiode wurde die zu verabreichende Verbindung in Polyäthylenglykol
(Molekulargewicht 400) gelöst und intravenös verabreicht. Für die Dauer von 60 Minuten
wurden Proben kontinuierlich gesammelt. Gemessen wurde das pH, das Volumen, die
Gesamtsäure (>E/ml) und die gesamte Säureausschüttung während 10 Minuten (µe/10
Minuten). Die Resultate zeigten, dass die Säurekonoentration (E/ml) bei der Verabreichung
der Verbindung B in einer Dosierung von 40 ug/kg mit einem Maximum von 52% 55 Minuten
nach Verabreichung gehemmt wurde. Bei der gleichen Dosierung wurde die Säureausschüttung
(>E/10 ml) 55 Minuten nach Verabreichung mit einem Maximum von 72°t
gehemmt.
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Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen und/oder
veterinär-medizinischen Präparaten Verwendung finden. Die Verbindungen können hierbei
in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln, Injektionspräparaten, Lösungen,
Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, als Futter-Premix und in anderer geeigneter
Form vorliegen.
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Die Präparate enthalten die Verbindung der Formel I zweckmässig im
Gemisch mit nicht-toxischen-pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägern
wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilen Oelen,
Polyalkylenglykolen, Vaseline und anderen allgemein üblichen pharmazeutischen Trägern.
Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht-toxische Hilfssubstanzen wie Emulgatoren,
Koservierungs- und Netzmittel enthalten, bei spielsweise Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat,
Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfosuccinat.
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Eine cyclische Art der Verabreichung der Verbindungen der Formel
I ist die Injektion. Hierbei kann eine sterile Lösung die ein Prostacyclin der Formel
1 enthält, intravenös in Mengen von 0,1 ug bis 0,3 ug pro Tag und Kilogramm Körpergewicht
verabreicht werden. Zur Verabreichung der Verbindung der Formel I an Haus- oder
Laboratoriumstiere können die Verbindung in Form eines Futter-Premixes, z.B.
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im Gemisch mit trockenem Fischmehl oder Hafermehl vorliegen. Das Premix
wird dann dem eigentlichen Futter beigemischt.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Der in
den Beispielen verwendete Ausdruck "Sephadex LH-20" bezieht sich auf ein perlförmiges
Dextrangel mit Hydroxypropylgruppen an den Glukoseeinheiten der Dextrankette.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 1 g [8R,9S,11R,12S,15R,16R] Methyl-16-fluor-9,15-dihydroxy-prosta-(5Z),(13E)-diensäure
in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,67 g N-Jodsuccinimid gegeben. Nach 1-stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wurden 50 ml Diäthyläther-zugesetzt und die Lösung wurde
mit verdünnter wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Phase
wurde über Maghesiumsurifat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt. Man erhielt 1,2 g eines Gemisches von [5R,6R,8R,9S,11R,-12S,-15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure
und [5S,6S,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-metnyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure.
Dieses Gemisch wurde in 25 ml Diäthyläther gelöst und bei 0°C mit einem Ueberschuss
von ätherischer Diazomethanlösung behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurden die
flüchtigen Stoffe abgedampft und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt.
Man erhielt 0,62 g [5R,6R,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester,
[α]D25 +40,55 (Chloroform, 25 = 1%) und +40,55 (Chloroform, c = 1%) und 0,38
g [5S,6S,8R,-9S,11R,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester,
[α]D25 +40,95 (Chloroform, c = 1%).
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 1 g [5R,6R,8R,95,11R,125115R,16R3-5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
in 50 ml Hexan wurden 0,75 g Tri-nbutylzinnhydrid und eine katalytische Menge 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril)
gegeben. Die Lösung wurde 3.Stunden auf 50°C rwärmt, worauf das Lösungsmittel entfernt
und der Rückstand an Silicagel chromatographiert wurde.Man erhielt 0,72 g L6S,8R,9o,i1R,12S,15R,16R]-69-Epoxy-11
methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0,7 g [6s,SR;9s,11R,125,15R,16R3-6,9-EpOxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäuremethylester
in 30 ml Dimethoxyäthan wurden 25 ml Methanol und 8 ml 1N Natronlauge gegeben. Nach
2 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt und der Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das erhaltene
Gemische wurde mit Diäthyläther extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an
Sephadex LH-20 mit Chloroform-Hexan (65/35) chromatographiert. Man erhielt 0,6 g
[6S,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16-fluor-25 15-hydroxyprost-(13E)-ensäure,
[α]D25 +46,1 (Chloroform, c = 1%).
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Beispiel 4 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde [5S,6S,8R,-9S,11R,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
in den [6R,8R,9S,-11R,12S,15R,16R3-6,9-Epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
umgewandelt.
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Beispiel 5 Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6R,8R,-9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
in die [6R,8R,95,1'1R,12S,-15R,16R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16-Eluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure
umgewandelt, Ea]25 +28,6 (Chloroform, c = 1%).
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D Beispiel 6 Zu einem eiskalten, rasch gerührten, Gemisch von 0,45
g [8R,9S,llR,12S,15R]-11,16,16-Trimethyl-9,15-dShydroxyprosta-(5Z),(13E)-diensäure-methylester,
5 ml Methylenchlorid und
10 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung
wurden tropfenweise eine Lösung von 0,34 g Jod in 10 ml Methylenchlorid gegeben.
Nach 1 Stunde wurde 30 ml Aethyläther zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt,
mit 10%iger.
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wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, worauf 0,62 g Rückstand erhalten
wurden, der an Silicagel mit 20% Aethylacetat/Hexan chromatographiert wurde. 0,42
g [5R,6R,8R,9S,llR,12S,15R]-5-Jod-6,9-epoxy-11,16,16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester,
IR 3610, 1733 und 974 cm -1 und 0,04 g [5S,6S,8R,9S,11R,12S,15R]-5-Jod-6,9-epOxy-11,16,16-trimethyl-15-hydroxyprosta-(13E)-ensäure-methylester,
IR 3610, 1733 und 974 cm -1 lieferte.
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Beispiel 7 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der [5R,6R,-8R,9S,11R,12S,15R]-5-Jod-6,9-epoxy-11,16,16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure,-methylester
in den [6S,8R,-9S,11R,12S,15R-6,9-Epoxy-11,16,16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
umgewandelt. [α]D25 +43,56 (Chloroform, c = 1%).
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Beispiel 8 Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6S,8R,-9S,11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-11,16,16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
in die [6S,8R,9S,11R,12S,-15R]-6,9-Epoxy-11,16,16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)
ensäure umgewandelt. [α]D25 +47,97 (Chloroform, c = 1%).
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Beispiel 9 Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde der [8R,9S,-11R,12S,15R]-11-Methyl-16,16-difluor-9,15-dihydroxyprosta-(5Z),(13E)-ensäure-methylester
in ein Gemisch von E5R,6R,-8R,9S'11R,12S,15R1-5-Jod-6,9-epoxy-1i-methyl-16,,16difluor
1-5-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester und [5S,6S,8R,-
9S,11R,12S,15R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16,16-difluor-15-hydroxyprost-(
13E) -ensäure-methylester umgewandelt.
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Beispiel 10 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der [5R,6R,-8R,9S,llR,12S,15R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-methyl-16,16-difluor-15-hydroxyprost-(
13E)-ensäure-methylester in den [6S,8R,-9S,11R,12S;15R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16,16-difluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
umgewandelt.
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Beispiel 11 Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6S,8R,-9S,11R7125,15R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16,16-difluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
in die [6S,8R,9S,-11R,12S,15R3-6,9-poxy-11-methyl-16,16-difluor-15-hydroxy prost-(13E)-ensäure
übergeführt.
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Beispiel 12 Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde die F8R,9S,-11R,12R,
15R, 16R]-11-Carboxy-16-fluor-9 , 15-dihydroxyprosta-(5Z),(13E)-diensäure in ein
Gemisch von [5R,6R,8R,9S,11R,-12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure
und dessen 5R,6S-Enantiomer übergeführt, das verestert und gemäss dem Verfahren
von Beispiel 1 chromatographiert wurde und [5R,6R,8R,9S,11R,-12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
sowie das [5S,65,-Isomer davon lieferte.
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Beispiel 13 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der [5R,6R,-8R,9S,11R,12R,15R,16R1-5-Jod-6,9-epoxy-l
fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in den [6S,8R,9S,llR,12R,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-carbomethOxy-16-
fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
umgewandelt.
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Beispiel 14 Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6S,8R,-9S,11R,125,15R]-6,9-Epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
in die [6S,8R,11R, -12S,15R]-6,9-Epoxy-11-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure
umgewandelt.
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Beispiel 15 Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [SS,6S,-8R,9S,11R,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
der [6R,8R,95,llR,l25,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
erhalten.
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Beispiel 16 Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus C6S,8R,-9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
die [6S,8R,9S,-11R,125,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure
erhalten.
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Beispiel 17 Zu einer Lösung von 704 mg [8R,9S,12R,15R,16R]-16-Trifluor-methyl-16-methyl-9,15-dihydroxyprosta-(5Z,13E)-diensäure-methylester
in 10 ml Methylenchlorid wurde 410 mg N-Jodsuccinimid gegeben. Nach 2 Stunden wurde
das Reaktionsgemisrh mit 50 ml Diäthyläther verdünnt, mit 10 ml 2%iger Natriumthiosulfatlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der flüchtigen Stoffe
wurden 922 mg eines öligen Rückstandes erhalten, der nach Reinigung durch Chromatographie
an Silicagel [5R,6R,8R,-
9S,12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
und [5S,6S,8R,-9S,l2R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hyaroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
lieferte.
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Beispiel 18 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde aus [5R,6R,-8R,9S,12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-(
13E )-ensäure-methylester der [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
erhalten.
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Beispiel 19 Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [6S,8R,-9S,12R,15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
die [6S,8R,9S,12R,-15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hydroxyw prost-(13E)-ensäure
erhalten.
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Beispiel 20 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der [8R,9S,-11R,12S,15R,16R]-11-Hydroxy-methyl-16-trifluormethyl-9,15-dihydroxyprost-(
5Z, 13E)-diensäure-methylester in ein Gemisch von [5R,6R,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-hydroxymethyl-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(
13E)-ensäure-methylester und dessen 5S,6S-Isomer umgewandelt.
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Beispiel 21 Nach dem Verfahren von. Beispiel 2 wurde aus [5R,6R,-8R,9S,11R,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-11-hydroxymethyl-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(
13E) -ensäure-methylester der [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-hydroxymethyl-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäuremethylester
erhalten.
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Beispiel 22 Zu einer Lösung von 275 mg [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R1-6,9-Epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13-!-ensåure
in 20 ml Aethylacetat wurden 30 mg Platinoxid gegeben.
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Das Gemisch wurde unter Verschluss unter eine Wasserstoffatmosphäre
gesetzt und kräftig gerührt. Nach 8 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert
und die flüchtigen Stoffe abgedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Chromatographie
an 50 g Sephadex LH-20 mit Chloroform-Hexan (65/35) chromatographiert und lieferte
[6S,8R,9S,114R,12S,-15R,16Ra-6,9-Epoxy-11-methyl-16-Eluor-15-hydroxwsrostan säure
Beispiel 23 Nach dem Verfahren nach Beispiel 3 wurde aus [6S,8R,-9S,11R,12S,15R,16R1-6,9-Epoxy-1-hydroxymethyl-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(
13E)-ensäure-methylester die [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16-6,9-Epoxy-11-hydroxymethyl-16
trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure erhalten.
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Beispiel 24 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde aus [8R,9S,-12R,15R,16R3-16-Trifluormethyl-9,15-dihydroxyprost-(5Z,
13E)-diensäure-methylester der L5R,6R,äR,9s,12R,5R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
und dessen 5S,6S-Isomer erhalten.
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Beispiel 25 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde aus [5R,6R,-8R,9S,12,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
der [6S,8R,9S,12R,-15Rol6R]-6,9-Epoxy-16-trtfluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
erhalten.
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Beispiel 26 Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [6S,8R,-9S,12R,15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester
die E6S,8R,9S,12R,15R,16R]-6,9-EpOxy-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure
erhalten.
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Beispiel 27 Es wurden Kapseln mit folgendem Inhaltsstoff hergestellt:
[6S,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure
200 mg Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 235 mg Maisstärke 70 mg FD & C
Yellow 5-Aluminum Lake 25% 2 mg Durkee Duratex (hydriertes Baumwollsamenöl) 25 mg
Calciumstearat 3 mg Totalgewicht 535 mg Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und in
Hartgelatinekapseln mit einem Füllgewicht von 350 mg abgefüllt.
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Beispiel 28 Tabletten folgender Zusammensetzung wurden hergestellt:
[6S,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-11-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure
25 mg Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 175 mg Maisstärke 24 mg Magnesiumstearat
1 mg Totalgewicht 225 mg