DE2720998C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 5-Halogen-9-desoxy-6,9α-
epoxyprostaglandine F₁ α und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
5-Halogen-9-desoxy-6,9α-epoxyprostaglandine-F₁ α der allgemeinen
Formel (I)
worin R Brom oder Jod und R¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch
verträgliches Kation bedeuten, und solche, bei denen
die 11- und/oder 15-
Hydroxylgruppe(n) blockiert sind durch Ersatz des Wasserstoffatoms
durch eine Acyl-,
Tetrahydropyran-2-yl-, 1-Äthoxyäthyl- oder Trialkylsilylgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (IA) können nach beliebigen Methoden,
die zur Herstellung von Verbindungen mit analoger
Struktur bekannt sind, hergestellt werden. Im besonderen
können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (IA) aus PGF2 α , seinen
C₁₅, C₁₁ und C₁ geschützten Derivaten und Estern davon,
wie in Formel (II) definiert, hergestellt werden durch
oxydativen Angriff auf die 5,6-Doppelbindung mit gleichzeitiger
oder anschließender Cyclisierung der 9-Hydroxygruppe,
wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt:
In dem vorausgegangenen Reaktionsschema hat R¹ die vorstehend
definierte Bedeutung; R ist Jod oder Brom; und Z¹ und Z²
sind gleich oder verschieden und jedes ist aus der Gruppe
Wasserstoff und einer blockierenden Gruppe, nämlich Acyl,
Tetrahydropyran-2-yl-, 1-Äthoxyäthyl oder Trialkylsilyl,
wie z. B. Trimethylsilyl ausgewählt.
Sind Z¹ und/oder Z² in der allgemeinen Formel (II) blockierende Gruppen,
können die sich ergebenden blockierten Derivate der
Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) in die entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Methoden, z. B.
saure oder alkalische Hydrolyse umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin R Brom bedeutet, gemäß Anspruch 4.
Zweckmäßige Ausgestaltungen dieses Verfahrens sind
Gegenstand der Ansprüche 5 bis 9.
Der oxydative Angriff kann geeigneter Weise erreicht
werden, indem das Halogen oder ein Derivat davon benutzt
wird, besonders N-Bromsuccinimid in der Gegenwart
einer Base, wie Natriumbicarbonat. Die Reaktion
kann bei Raumtemperatur oder darunter in Gegenwart
eines Lösungsmittelsystems für die Base, das Oxydationsmittel
und das Prostaglandin durchgeführt
werden. Ein besonders brauchbares Lösungsmittelsystem
ist ein Zwei-Phasensystem aus einem organischen
Lösungsmittel für das Prostaglandin und das Halogen,
z. B. Äther oder Methylenchlorid und einem weiteren
Lösungsmittel für die Base, z. B. Wasser.
Solange nicht eine genaue Bezeichnung das Gegenteil
ausdrückt, soll die allgemeine Formel (I) und ähnliche Formeln in
den Ausführungen und Ansprüchen dahin verstanden werden,
daß sie alle Stereoisomeren umfaßt, die durch die verwendeten
zweidimensionalen Formeln dargestellt sind. Im besonderen
schließen solche Formeln auch alle Diastereoisomeren
mit ein.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen starke, anti-zusammenballende
Wirkung und sind daher bei der Behandlung und/oder
Prophylaxe bei Säugetieren als Anti-Thrombosemittel nützlich.
Auch finden sie bei Säugern, einschließlich dem Menschen,
Verwendung, um übermäßige Magensekretion zu reduzieren
und zu kontrollieren, dabei die Bildung eines Geschwürs
im Gastrointestinaltrakt zu reduzieren oder zu
vermeiden und die Heilung eines solchen, im Gastrointestinaltrakt
schon vorhandenen Geschwürs zu beschleunigen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen weiter vasodilatatorische
Wirkung auf Blutgefäße und haben daher eine besondere
Bedeutung als anti-hypotonische Mittel zur Behandlung
von hohem Blutdruck bei Säugern, einschließlich dem Menschen.
Sie wirken sich auch auf das biochemische Zusammenwirken
von Thrombocyten und Gefäßendothelium aus, was zur
Instandsetzung des Gefäßendotheliums beiträgt. Daher
finden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weitere Verwendung
bei der Behandlung von Wundheilprozessen bei
Säugern, einschließlich dem Menschen.
Insbesondere stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von
Prostacyclin (Johnson et al., Prostaglandins, 12/6,
915-928, 1976) dar; sie lassen sich auf einfache
Weise durch Reduktion mit Natriummethylat in Prostacyclin
oder dessen Ester überführen.
Auf Grund ihrer Eigenschaften können die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch Verwendung
finden, um die Zusammenballung der Blutplättchen
zu stoppen, die Neigung der Thrombocyten zur Adhäsion zu
verhindern und die Bildung von Thrombi bei Säugern, einschließlich
dem Menschen, zu behandeln oder zu verhindern.
Zum Beispiel können sie bei der Behandlung und Verhinderung von
Myocardinfarkten verwendet werden, postoperative Thrombose
behandeln und verhindern, die auf einen chirurgischen Eingriff
folgende Bildung von vascularen Pfropfen verhindern
und Komplikationen der Arteriosklerose und ihr ähnliche
Bedingungen, Mängel durch Blutgerinnung aufgrund einer Lipämie
und andere klinische Bedingungen behandeln, bei denen
die zugrundeliegende Äthiologie zusammen mit Fettstoffwechselstörungen
oder Hyperlipidämie einhergeht.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind besonders nützlich als
Zusätze zum Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen
Flüssigkeiten, die bei der künstlichen, extrakorpolaren
Zirkulation und Perfusion isolierter Körperteile
Verwendung finden, z. B. bei Gliedern und Organen, die
entweder abgetrennt für eine Transplantation erhalten
oder vorbereitet werden, oder an einen neuen Körper angefügt
werden. Während dieser Zirkulationen und Perfusionen
neigen die zusammengeballten Thrombocyten dazu,
die Blutgefäße und Teile des Zirkulationsapparates zu
blockieren. Dieses Verstopfen wird durch die Anwesenheit
dieser Verbindungen verhindert. Zu diesem Zweck wird die
Verbindung stufenweise oder in einzelnen oder mehreren
Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Donortieres,
den perfundierten Körperteilen, verbunden mit oder
entfernt vom Rezipienten, oder beide oder allen zugesetzt,
in einer Gesamtdosis von 0,001 bis 10 mg pro Liter
zirkulierender Flüssigkeit. Es ist besonders nützlich, diese
Verbindungen bei Versuchstieren im Labor zu verwenden,
z. B. bei Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, um
neue Methoden und Techniken für die Organ- und Gliedtransplantation
zu entwickeln. Die Menge der Verbindung
der allgemeinen Formel (I) nachfolgend als aktiver Bestandteil bezeichnet),
die zur therapeutischen Wirkung notwendig ist,
wird natürlich mit der speziellen Verbindung und dem Verabreichungsweg
variieren.
Im allgemeinen liegt die geeignete Dosis für Säuger im
Bereich von 0,01 bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht.
Während es möglich ist, den aktiven Bestandteil als
rohe Chemikalie zu verabreichen, werden sie bevorzugt
als übliche pharmazeutische Zusammensetzungen gegeben.
Einheitsdosen einer Zusammensetzung enthalten zwischen
0,5 mg und 1,5 g des aktiven Bestandteils.
Eine gut gerührte Lösung von PGF₂ α -methylester (1,489 g) in
Methylenchlorid (30 ml) wurde mit Natriumbicarbonat
(3,43 g, 10 Äquivalente) und Wasser zusammengebracht, auf
0°C gekühlt, und bei dieser Temperatur gehalten, während
über 4 h tropfenweise eine Lösung aus Jod (1,132 g, 1,1
Äquivalente) in Methylenchlorid (45 ml) zugegeben wurde.
Nachdem über Nacht bei 0°C gerührt wurde, gab man zur
Mischung wäßriges Natriumthiosulfat (um den Jodüberschuß
zu entfernen), verdünnte mit Methylenchlorid und Wasser
und trennte die Methylenchloridphase ab, wusch mit Wasser
und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem
Entfernen des Methylenchlorids ergab sich eine blaßgelbe,
zähe Masse (2,063 g), die als 5ξ-Jod-9-desoxy-6ξ-9α-epoxyprostaglandin-
F₁ α -methylester identifiziert wurde. Diese
Verbindung bestand im wesentlichen aus einem Isomeren,
dem die nachfolgende Formel zugeordnet wurde.
Durch die Behandlung mit Natriummethylat kann
sie vollständig in den Prostacyclinmethylester umgewandelt
werden.
Eine gerührte Lösung von PGF₂ α -methylester (50 mg) in
Äther (1 ml) wurde mit Natriumbicarbonat (115 mg, 10 Äquivalente)
und Wasser (1 ml) zusammengebracht und dann über
2 h wäßriges Kaliumtrÿodid (0,8 ml, 0,261 ml) zugetropft.
Nachdem über Nacht gerührt wurde, wurde die Mischung mit
Äther und wäßrigem Natriumthiosulfat ausgeschüttelt; die
Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert, um eine gelbe,
zähe Masse von 5ξ-Jod-9-desoxy-6ξ,9α-epoxyprostaglandin-
F1 α -methylester zurückzulassen.
Eine gerührte Lösung von PGF₂ a (50 mg) in Acetonitril
(2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit N-Bromsuccinimid (26,4 mg)
behandelt. Nach 20 Min. zeigt eine Dünnschicht-chromatographische
Prüfung an, daß die Reaktion beendet war. Das
Produkt hatte einen rf-Wert von 0,17, relativ zu 0,08 für
das Beiprodukt (ca. 5%) auf SiO₂ in mit Wasser gesättigtem
EtOAc. Nach 1½ h wurde das Lösungsmittel unter Vakuum
abgezogen und die Lösung des Rückstandes in CH₂Cl₂ mit
verdünntem, wäßrigem Na₂S₂O₃ ausgeschüttelt; die CH₂Cl₂-
Phase wurde gewaschen (H₂O), getrocknet (MgSO₄) und evaporiert.
Säulenchromatographie der zurückbleibenden, zähen
Masse auf SiO₂ mit Wasser gesättigtem EtOAc als Fließmittel,
ergab 5ξ-Brom-9-desoxy-6ξ,9α-epoxyprostaglandin-F₁ α ,
als Mischung zweier Diastereoisomere, rf 0,23 (Doppelfleck)
auf SiO₂ in dem System AIX (Hamberg und Samuelsson, J. Biol.
Chem., 241, 257, 1965). Sein ¹H N.M.R.-Spektrum in CDCl₃
unterstützte den Schluß, daß diese Verbindungen Stereoisomere
sind.
Claims (9)
1. 5-Halogen-9-desoxy-6,9α-epoxyprostaglandine F₁ α der allgemeinen
Formel (I)
worin R Brom oder Jod und R¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch
verträgliches Kation bedeuten, und solche, bei denen
die 11- und/oder 15-
Hydroxylgruppe(n) blockiert sind durch Ersatz des Wasserstoffatoms
durch eine Acyl-,
Tetrahydropyran-2-yl-, 1-Äthoxyäthyl- oder Trialkylsilylgruppe.
2. 5ξ-Jod-9-desoxy-6ξ,9α-epoxyprostaglandin-F₁ α -methylester.
3. 5ξ-Brom-9-desoxy-6ξ,9α-epoxyprostaglandin-F₁ α .
4. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 3, worin R Brom bedeutet, durch
oxydativen Angriff eines Bromierungsmittels in an sich
bekannter Weise auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Z¹ und Z² Wasserstoff oder eine Acyl-, Tetrahydropyran-2-yl-,
1-Äthoxyäthyl- oder Trialkylsilylgruppe bedeuten, und man gegebenenfalls
in einer erhaltenen Verbindung, worin
Z¹ und Z² eine blockierende Gruppe bedeuten, diese
Gruppe in an sich bekannter Weise
hydrolysiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das Bromierungsmittel
N-Bromsuccinimid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion in
Anwesenheit einer Base ausgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Reaktion in einem Lösungsmittel
ausgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel
ein Zweiphasen-Lösungsmittelsystem ist, das Wasser
und ein nicht mischbares organisches Lösungsmittel
für das Prostaglandin-Ausgangsmaterial enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel
aus der Gruppe Methylendichlorid und Äther ausgewählt
ist.
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