DE2234709A1 - Prostanoesaeurederivate - Google Patents

Prostanoesaeurederivate

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Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H. FlNCKE
DIPL.-ING.H EOHR U JUL11872
DIPL-ING. S. STAEGER
MOMCHHN5
MOLLERSTR. 3t
Imperial Chemical Industries Limited, London, Grossbritannien
ProstanoesäiAredei»ivate
Die Erfindung betrifft neue Oyclopentanderivate, insbesondere solche, die Analoge der als Prostaglandin« Eg« und Prostaglandin~E2 bekannten, natürlich vor-
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kommenden Verbindungen sind und ein ähnliches Spektrum der pharmakologischen Eigenschaften aufweisen sowie zu ähnlichen Zwecken brauchbar sind. Die relative Potenz der neuen Verbindungen hinsichtlich der betreffenden pharmaokologischen Wirkungen ist aber gegenüber den natürlich vorkommenden Prostaglandinen verschieden; insbesondere zeigen sie eine grössere Potenz als luteolytische Mittel als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Das heisst, dass die Prostaglandin-EVx-Analoge nach der vorliegenden Erfindung eine grössere Potenz als natürliches Prostaglandin-Fg« haben» Die neuen Verbindungen sind daher vorteilhaft für Anwendung als empfängnisverhütende Mittel oder für die Beendigung einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des östruszyklus, wobei einige als hypotonische Mittel oder für die Linderung von Bronchospasmen brauchbar sind. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können vorteilhaft auch dem für die künstliche Insemination von Haustieren gedachten Samen beigemischt werden, wobei der Befruchtungserfolg insbesondere bei Schweinen und Kühen erhöht wird., Unter diesen Verbindungen sind einige als Inhibitoren der Aggregation von Blutplättchen brauchbar.
Die hier beschriebenen Cyclopentanderivate werden
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als Derivate der R?ostancesäure bezeichnet, wobei die Benennung nach der folgenden Formel und deren Numerierung erfolgt:
COOH
11 ι 13 15 17 19
Gemäss der Erfindung wird ein Prostanoesaurederivat tier Formel
HO
worin R ein H;fdros;/iBetnyl~ oder Carbo^yradikal s ein Alkosycas?boDy!radikal mit bis zn 12 Kohlenstoffatomen oder ein C,~ oder C^-Alkosycßrbouylra&ikal,. das als Substitruentem ein p- oder T~MalfeylaiaiikO3?adikal mit C1- bis C^-Alkjlradikalen oder ein ß- oder T-^rrolidino-? «piperidino- oder -morpholinoradikal trägt,, dax'ßtellt, entweder R ein Hydrorsyradikal oder ein
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Alkanoyloxyradi&al mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
* ο st
und E-^ ein Wassers toff atom darstellt .oder R und R^ zusammen das Oxoradikal bilden, A und T jeweils ein Äthylen- oder Yinylenradikal darstellen, X ein Alkylenradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls als Substituenten bis zu zwei C-- bis C^- Alkylradikale trägt, und H ein Arjl- oder Thienylradikal darstellt, das gegebenenfalls durch Halogen» atome, Nitrogruppent Alkyl-, Halogenalkyl- oder Alkoxyradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit C-- bis C,-Alkylradikalen substituiert istf
sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen dieser Formel, worin R ein Carboxyradikal darstellt,
geschaffen.
Stellt R ein Alkoacycarbonylradikal der, so kann dieses z.B. ein Alkoxycarbonylraöika! mit 2 bis Kohlenstoffatomen, beispielsweise das Methoxycarbonyl-, Äthoatycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder n-Becyloxycarbonylradikal, sein» Stellt R ein substituiertes Alkoxycarbonylradikal dar, so kann dieses z.B. das 2-Diäthylaminoäthyl-, 2- oder 3-Dimethylaminopropyl- oder 3-Piperidinopropylradikal sein«
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ρ
Stellt R ein Alkanoyloxyradikal dar, so kann dieses z.B. das Acetoagr- oder Eropionyloxyradikal sein.
Das Radikal A kann zweckmässig das Äthylen- oder trans-Vinylenradikal sein» Das Radikal Ϊ kann zweckmässig das Äthylen- oder cis-Vinylenradikal sein. Das Radikal X kann zweckmässig das Äthylen? Irimethylen-, 1-Methyläthylen- [~CH( CH5 >. CH2- ], i-JCthyläthylen^ [-CH(C2H5).CH2-], 2-Methyläthylen- [-CH2 .CH(CH5)-] oder 1,1=Dimethyläthylenradikal [-C(CH5)2OCH2- ]sein
Stellt R^ ein gegebenenfalls substituiertes Arylradikal dar, so kann dieses z„Bo ein gegebenenfalls substitu- ' iertes Phenyl- oder Naphthylradikal sein·
Als Halogensubstituenten im Radikal R^ kommen z.B. Chlor-,, Brom- und Fluoratome in Frage«, Als Alkyl- oder Alkosysubstituenten im Radikal R5" kommen z.Be Methyl-, iithyl-, Hetho^- und Xthosyradikale in Präge- Als Halogenalkylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Radikal R^ komaen z«Be Chloralkyl- und Fluoralkylradikale^ beispielsweise Trifluormethylradikale,, in Betracht. Als Dialkylaminosübstituenten im Radikal R konmen z.B. Dialkyl-
"~ 6 —
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■ -β - 22347C
aminoradikale, bei denen beide Alkjlradikale gleich sind, beispielsweise das Dimethylaminoradikal, in Frage.
Als Beispiele für geeignete substituierte Arylradikale kann man also Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Fluorphenyl-, Chlornaphtbyl-, ToIy1-, Trifluormethylphenyl-j Äthoxyphenyl-, Nitrophenyl-, Dime thy laminophenyl- und Tetrahydronaphthy !.radikale erwähnen»
Die bevorzugten Arylradikale enthalten nicht mehr als swei definitionsgemässe Substituenten*,
Bestimmte Beispiele fur das Radikal R4 sind also das Phenyl-, 2-Haphthyl-, 2-Thienyl-, 3- oder 4-0hlorphenyl-, 2- oder 4~Fluorphenyl-t 3»4-Dichlorphenyl- und 3-^Prifluormethylphenylradikal«
Als Beispiele für Basenaddltionssalze kimn man Ammoniumsalze, Alkylammoniumsalz© mit 1 bis U- C^- bis Gg-Alkylradikalen, Alkanolammoniumsalze mlfe 1 bis 3 2-1^dTOSyäthylradicalen und Alkalimetallsalze, beispielsweise Triäthylammonium-t ÄthanolsuBmonium-, Diäthanolammonium-Natrium- und Kaliumsalzeo
Man sieht, dass die Verbindungen der Formel I mindestens
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fünf asymmetrische Eoiilenstoffatome enthalten, nämlich die C-Atome 8, 9„ 11, 12 und 15, wobei die Konfigurationen an vier dieser C-Atome„ nämlich an den C-Atomen 8% 9» 1Ί TOwl 12? i& der Formel I angegeben sind, und dass die C-Atome 16 und 17 ausserdem asymmetrisch substituiert sein können. Es ist also klar, dass solche Verbindungen auch in mindestens zwei optisch aktiven Formen vorliegen können. Es versteht sich, dass die Nutzeigenschaften des Razemats in den optischen Isomeren im verschiedenen Hasse vorkommen, und dass die vorliegende Erfindung die razemische Form der Verbindungen der Formel I sowie jede optisch aktiv© Form mit den ca. Mutzeigenschaften betrifft, wobei es zum allgemeinen Wissen gehohrt, wie die optisch aktiven Formen erhalten und ihre betreffenden biologischen Eigenschaften festgestellt werden können.
Auch im Sinne der Erfindung umfasst die o0a. Definition beide C-15-Epimere, und bei allen im folgenden angegebenen chemischen Formeln ist dieselbe feste Stereochemie bei C-8, C~9s C-11 und 0-12 zu verstehen, wie sie in der Formel I gezeigt ist, wenn nicht überhaupt ausdrücklich gezeigt.
Eine wegen ihrer hohen luteοiytischen Wirkung bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen
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besteht aus den Verbindungen, bei denen X das 1-Methyläthylenradikal darstellt, wobei das C-1-Atom des Äthylenradikals an die -CH(OH)-Gruppe in Formel I gebunden ist. Bestimmte Beispiele für solche Verbindungen sind 9a,11a,15-Trihydro3{y-16-methyl-17-phenyl~18,19,20-trinor-5-cis-13-trans-prostadiensäuree i7-(3-Chlorphenyl)-9at11a,15-trihydroxy-»16-methyl~18,19,20-trinor-5-cis-13-trans-prostadiensäure, 17-(4-Chlorphenyl)-9a, 11a, ^-trihydroxy-ie-methyl-ie, 19,20-trinor-5-cis-13-trans-pro stadiensäure, 17°(3«4—Dichlorphenyl)-9a, 11a, 15-trihydro3^y-16-methyl-18,19,20-trinor-5-cis-13-trans-prostadiensäure, 17-(2-Fluorphenyl)-9a,11at15-trihydroxy-16-methyl-18,19,20-trinor-5-cis-13~trans- prostadiensäure und ^-(^-Fluorpheny^^aiiia,^- trihydroxy-16=»methyl-18,19,20-trinor-5-cis-i3-transprostadiensäure. Von diesen Verbindungen ist die erstgenannte besonders vorzuziehen.
Obwohl die beiden C-15-Epimere einer Verbindung nach der Erfindung günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, doch hat das Epimer mit der grösseren Polarität„ wie dies dünnschichtchromatographisch festgestellt wird, meistens eine stärkere Wirkung z.B. bei der luteolytischen Prüfung, so dass die C-15-Epimere mit der grosseren Polarität bevorzugt werden. Bei einigen Verbindungen, z«B.
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Tr ihy dr O3qr~17-pheny 1-18119,20-trinor~5=cis-i3-transprostadiensaure, 9«411a,15-Trihydrox3r-i7-phenyl-18v 19,20-trinor~5~cis-prostenoesäure, 9α, 11α, 15-Q!rihydro3t3r-16,16-dimethyl-i7-phenyl-18,19,2O~trinor-5~cis-13-transprοstadiensaure und 9«»11α,15-Trihydrosy-17-(2-naphthyl)-18,19»20-trinor-5-cis<»13ii'trans-prostadiensaure, hat das weniger polare Epimer etwa dieselbe Wirkung wie das Epimer mit der grösseren Polarität.
Verbindungen, die wegen ihrer hohen Wirksamkeit für die Inhibierung der durch Adenosindiphosphat induzierten Aggregation von Blutplättchen in Vitro vorzuziehen sind, sind diejenigen Verbindungen,» bei denen Y das Äthylenradikal darstellt und R und R* zusammen das Cbcoradikal bilden, wie 2seB<, 11a¥15-Dihydro3ty-9-oxo-17-phen7l-i8,19t20-trinor"-13-trans-prostenoesäure in lorms des Epimers» das aus dem weniger polaren Epimer des ungesättigten Alkohol-Swisehenprodukts hergestellt wurde *
Die C/clopentanderivate nach der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von chemisch analogen Verbindungen hergestellt werfen» Als weiter© Merkmale der Erfindung werden also die folgenden Verfahren zur Herstellung eier Cyclopentanderivate
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der Formel I vorgeschlagen, die darin bestehen,, dass (a) zur Herstellung der Verbindungen, worin R ein Carboayradikal darstellt, eine Verbindung der Formel
-(OH^.OOOH
II
oder ein Mischanhydrid dieser Verbindung, worin A, X, T, R , R* und R die ca. Bedeutungen haben und R-* und R jeweils ein {Detrabydropyran-2-yloxyradikal oder ein Acjlosyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, einer Hydrolyse unterworfen wird, worauf das Produkt gegebenenfalls zur Bildung eines Salzes mit einer Base umgesetzt wird; oder dass
(b) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R ein Alkoxycarbony!radikal mit bis zu 12 Kohlen stoffatomen darstellt, ©ine Säure der Formel
-(CH2 )5 c GOOH
XII
worin A, X, Y, R , B? lind R^ die ca« Bedeutungen
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haben, mit einem Diazoalkan der Formel E'.N«, worin S' ein Alkylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen darstelltj umgesetzt wird; oder dass
(c) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen
E1 ein Alkosycarbonylradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Salz, z«B* das Silbersalz, einer Säure der Formel II mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, 2uBe dem Alkyl;)odid, umgesetzt wird;
oder dass
(d) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen
E das Hydffoxymethylradikal darstellt, ein Ester
st
der Formel I, worin R ein Alkoaycarbonylradikal, z.B. ein AlkoxycarbonyIradikal mit bis zu 12 Kohlen- * stoffatomen9 darstellt, mittels eines Komplexmetallhydrids j ZeBe Lithiumaluminiumhydrid, reduziert wird.
Als Mischanhydrid kommt ein Hischanlaydrid mit einer niederen Alkansäuref z.B» einer niederen Alkansäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure, in Frage o
Die Hydrolyse im Verfahren (a) kann entweder unter sauren oder unter alkalischen Bedingungen,
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beispielsweise in wässeriger Essigsäure oder in einer wässerigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonate, z.Be einer methanolischen Ealiumcarbonatlösung, bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur bis zu 600C durchgeführt werden.
Der Ausgangsstoff der Formel II, worin A ein Vinylenradikal darstellt, kann durch Reaktion eines bekannten Aldehyds der Formel IV (Ac « Acetyl oder p-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat der Formel (CH5O)2F+O. ""CH.COXR^ (V) (das aus Dirnethyl-methylphosphonat und einem Ester der Formel R^OOO-Alkyl in Gegenwart von Butyllithium hergestellt wurde) oder mit einem Phosphoran der Formel Ph5P: CH. CO .X. R^ (das aus Triphenylphosphin und einer Verbindung der Formel R^1OX. COCHgI hergestellt wurde) zu einem ungesättigten Keton der Formel VI hergestellt werden: das Keton VI wird mit Zinkborhydrid oder Aluminiumtriißopropoxyd zum entsprechenden ungesättigten Alkohol der Formel VII reduziert, worauf dei Acyl-Schutzgruppe mit Kaliumcarbonat in Methanol unter Bildung eines Diols der Formel VIII entfernt wird. Das Diol VIII wird als Bis-tetrahydropyranyläther geschützt, und der Lactonring wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid zu einem Lactol der Formel X reduziert, oder aber das Diol VIII wird mit Diisobutylaluminiumhydrid zu einem Triol reduziert, das dann acyliert und
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selektiv hydrolysiert werden kann, um den Lactol-bisester der Formel X (R·7 s R°s Acyloiqr) zu bilden«. Das Lactol X wird mit einem aus (4-Carbosybutyl)triphenylphosphoniumbromid und einer starken Base erhaltenen Fhosphonium-ylid-anion zu einer Carbonsäure der Formel II umgesetzt.
Der erfindungsgemäss eingesetzte Ausgangsstoff der Formel II, worin A ein Ithylenradikal darstellt, kann durch Hydrierung eines ungesättigten Ketone der Formel VI in Gegenwart von einem aus 3% Palladium auf Kohlenstoff bestehenden Trägerkatalysator oder Nickelborid unter Bildung eines gesättigten Ketone XI und Wiederholung dieses Verfahrens unter Anwendung des gesättigten Ketons XI anstelle des ungesättigten Ketons VI hergestellt werden.
Der Ausgangsstoff der Formel II„ worin R ein Alkanoyloxyradikal darstellt, kann aus d@r entsprechenden Verbindung, bei der R ein Hydroxyradifcal darstellt, durch Bildung eines 9-Ester-1-Mischanhydride erhalten werden«,
Der Ausgangsstoff der Formel I1, II cder III, worin 2 'S
R und ΗΛzusammen das Oxoradikal bilden, kann durch Oxydierung des entsprechenden Ausgangsstoffe II, bei
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dem Έγ ein Bfcpdroxyradikal und IP ein Wasserstoffatom darstellt, mit Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) erhalten werden, worauf gegebenenfalls die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen hydrolysiert werden und die Carbonsäuregruppe, verestert wird.
Die Ausgangsstoffe, bei denen Y das Ä'thylenradikal darstellt, können durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, bei denen R eine Hydroxygruppe, R* ein Wasserstoffatom und Y das cis-Vinylenradikal darstellt, erhalten werden, worauf gegebenenfalls die 9-Hydroatygruppe au einer 9-Qxog^uppe ia der oben dargestellten Weise oxydiert wird, die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen entfernt werden oder das Carboxyradikal verestert wird«
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AcO
IV
AcO
VI
XR*
AcO
VII
VIII OH
IX
Ac stellt ein Acy!radikal dar,
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Selbstverständlich kann eine optisch aktive Verbindung nach der Erfindung dadurch hergestellt werden, dass entweder das entsprechende Razenat aufgelost wird, oder dass die beschriebenen Beaktionsfolgen ausgehend von einem optisch aktiven Zwischenprodukt, z.B. einem optisch aktiven Aldehyd der Formal IV (Ac « oder p-Ohenylbenzoyl), durchgeführt werden.
Vie eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen nach der Erfindung ein Spektrum der pharmakologischen Eigenschaften auf, Aas sich von dem der natürlich vorkommenden Prostaglandine-^« und -E2 unterscheidet. So hat ZoB. 9a,11a,15-Trihydroacy-16-methyl-
säure etwa die 2^fache Wirksamkeit des Prostaglandins-F2(X in einem luteolytischen Test bei Hamstern (bei oraler Verabreichung), während diese Prostadiensäure nur etwa ein Viertel der Potenz des Prostaglandins-F2Ot als Glattmuskelstimulans besitzt«
Wie ebenfalls eingangs erwähnt, eignen sich die Verbindungen nach der Erfindung zur Einleitung der Geburtswehen. Zu diesem Zweck werden sie in bekannter Weise wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine-E^ und -E2 verwendet, d.h. sie werden als sterile, möglichst wässerige Losung mit 0,1 bis 10
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vorzugsweise 0,01 bis 1 ^g/ml Wirkstoff durch intravenöse Infusion bis zum Eintritt der Wehen verabreicht ο Auch zu diesem Zweck können die Verbindungen nach der Erfindung in Kombination mit, oder gleichzeitig mit, einem Uterusstimulans, ZoB«, Oaytocin, verwendet werden, wie auch die Verwendung von Prostaglandin-FgOt in Kombination mit, oder gleichzeitig mit, Oxytocin zur Einleitung der Geburtswehen bekannt ist.
Soll eine Verbindung nach der Erfindung zur Steuerung des östruszyklus bei Tieren Verwendung finden, so kann sie in Kombination mit, oder gleichzeitig mit, einem Gonadotropin, z*B. HSSG (Serumgonadotropin der schwangerden Stute) oder HCG (Menschenchoriongonadotropin) verwendet werden, um einen früheren Beginn des nächsten Zyklus zu bewirken.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird also eine pharmazeutische oder Veterinäre Hasse geschaffen, die aus einem Frostanoesäurederivat räch der Erfindung in Mischung mit einem pharmazeutisch bzw„ Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht»
Die Massen können für orale Verabreichung gedacht sein, d.h. sie können die Form von Tabletten oder
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Kapseln haben. Sie können für Inhalation bestimmt sein, d.h. sie können die Form eines Aerosols oder einer Spritzlösung haben. Sie können für parenterale Verabreichung dedacht sein, d,h0 sie können die Form Ton sterilen injizierbaren wasserigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen habenο Ferner können sie die Form von Zäpfchen zur analen oder vaginalen Anwendung haben.
Öle erfindungsgemässen Nassen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden und die herkömmlichen Arzneimittelträger enthalten»
Beispiel 1
Eine Lösung von 9a-Hydro^-17-phenyl-11a,15«-bis(tetrahydropyran-2-ylo3£y ) -18,19,20-trinor-5-cis-13-transprostadiensäure (68 mg) in 4-,O ml eines Gemisches aus Essigsäure und Wasser im Verhältnis wie 1:1 und 1,5 Tetrahydrofuran wurde 90 Minuten bei 50°0 gerührtο Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und die letzten Spuren Wasser und Essigsäure wurden durch azeotrope Destillation des Rückstands mit Toluol entfernte Der Rückstand wurde in einer 50%-igen wässerigen Hatriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gelöst, worauf die Lösung mit Äthylacetat (5 ml) und dann mit Äther
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(3 χ 10 ml) extrahiert wurde. Die organische!Extrakte wurden ausser Acht gelassen. Die wässerige Lösung wurde mit wässeriger 2n-0xalsäure auf einen pH-Wert Ton 3 bis 4- eingestellt, und diese Eingesäuerte Lösung wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther im Verhältnis 1 : 1 (5 χ 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Gemisch aus gesättigter Sole und Vasser im Verhältnis 1:1 gewaschen und dann getrocknet. Fach Abdampfung des A'thylacetats bestand der Rückstand aus einem Gemisch aus den C-15-Epimeren der 9a, 11a,15-Trihydroxy~17-phenyl-18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadiensäure. Die C-15-Epimere wurden dunnschichtchromatographisch getrennt, und zwar mit Kieselgelplatten, die von dfer Firma Merck, Darmstadt, vertrieben werden, sowie mit einem Gemisch aus 3% Essigsäure in Xthylacetat als Losungsmittel. Die Bewerte der Epimere waren etwa 0,3 bzw. 0,4. (In diesem Beispiel beziehen sich alle Rp-Werte auf Kieselgelplatten, wobei die Flecken durch Fluoreszenz oder durch Besprühen der Platten mit einer Lösung von Cer(TV)ammoniumnitrat in Schwefelsäure nachgewiesen wurden). Das Massenspektrum des Tetra(trimethyleilyl)-derivats der Isomere zeigte jeweils M+ s 676ο3832 (•Theorie « 676«3822).
Der Bis-tetrahydropyranylather, der als Ausgangsstoff
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verwendet wurde, kann wie folgt dargestellt werden;
n-Buty!lithium (41 ml einer 1t2molaren Losung in Hexan) wurde zu einer Losung von Bimethyl-methylpbosphonat (6,05 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78eC unter einer Argonatmosphäre Zugegebene Nach 10 Minuten wurde eine Losung^vOn Methyl-3-phenylpropionat (4„1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise hinzugegeben,, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei -780C und dann über Nacht (21 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt« Bas Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Brück abdestilliert ο Ber Rückstand wurde zwischen Wasser und JCther (3 Volumenanteile) geteilt, worauf die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde«. Bie Losung wurde getrocknet, und die Losungsmittel wurden abgedampft« Ber Rückstand wurde destilliert« Somit erhielt man Dimethyl^-oxo-^-phe^ylbutylphosphonat,, Sap. 150 bis 164°C bei 0f3 T'orr, wobei diese Struktur durch Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektralanalyse bestätigt wurde«
Eine Lösung von Bimethyl-2-oxo-^-phi!Bylbutylphosphonat (1*° g) in trockenem 1,2-Bimethosyäthan (15 ml) wurde bei -7801C mit n-Butyllithium (3,0 ml einer 1,2molaren
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Losung in Hexan) behandelt,, und das Gemisch wurde 15 Minuten nachgerührt. 2#u diesem Gemisch wurde eine Lösung von 5a-=(4-Phenylbenzoyloxy)-4i3°formyl-2-oxo-2,5»3aß,6aß-tetrahydrocyclopenten(b).furan (1,15 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (20 ml) zugesetzt«. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessigsäure neutralisiert, und sämtliche Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck bei 35°C abgedampft= Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid- verrührt, und das Gemisch wurde gefiltert«, Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde mit Äther trituriert und ergab somit als Produkt das ungesättigte Keton als weissen kristallinen Feststoff, Smpo 126,5 bis 127,5, Rp-Wert 0,75 (Itbylacetat/methylenchlorid im Verhältnis 1:1).
Eine Lösung vom ungesättigten Keton (1,25 g) in trockenem Benzol (30 ml) wurde mit einer Lösung von Aluminiumtriisopropoxyd in Benzol (100 mg/ml, 75 ml) behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde 4-5 Minuten unter Rückfluss in einer Argonatmosphäre erhitzt« Das Gemisch wurde abgekühlt und mit einem Gemisch aus A°thylacetat (75 ml)* So*© C22 »D» gesättigter Natriumhydrogentartratlösung (22 ml) und Wasser (25 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgegossen, und die wässerige Schicht wurde
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durch "^jrflo" filtriert» Das Filtrat wurde mit JCthylacetat (50 ml) extrahiert, und dieser Extrakt wurde mit der bereits erhaltenen organischen Schicht vereinigt und dann mit gesättigter Sole (25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus epimeren ungesättigten Alkoholen,, R^-Wert 0,3 (JCthylacetat/Benzol im Verhältnis 1:1).
Das Gemisch aus epimeren ungesättigten Alkoholen (874- mg) wurde 4- Stunden mit feinpulvrigem wasserfreiem Kaliumcarbonat (250 mg) in Methanol (15 ml) kräftig gerührt ο Dann wurde η-Salzsäure (6,0 ml) hinzugegeben, worauf die Mischung mit Äthylacetat (70 ml) versetzt wurde. Sie organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit gesättigter Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromategraphisch auf Plorisil (27 g) behandelt. Die Nebenprodukte wurde durch Elution mit Äther entfernte Die nachträgliche Elution mit A'thylacetat ergab ein Gemisch aus den C-15-Epimeren der Diole, R^-Wert etwa 0,2 (Äthylacetat/Methylenchlorid im Verhältnis 1 : 1)o
Zu einer Lösung dieser Epimere (264 mg) in Methylen-
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chlorid (4 ml) unter einer Stickstoff atmosphäre wurden hintereinander redestilliertes 2,3-Dihydropyran (0,72 ml) und eine Losung von wasserfreier Toluol-p-sulfosäure in Tetrahydrofuran (0,12 ml einer 1%-igen Losung) zugegeben.
Nach 45 Hinuten wurde Pyridin (3 Tropfen) und dann Xthy lace tat (30 ml) hinzugegeben. Die Losung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung (20 ml) und dann mit gesättigter Sole (20 ml) gewaschen und anschliessend getrocknet» Die Lösungsmittel wurden abgedampft» Somit erhielt man ein Gemisch aus den Epimeren des Bis-tetrahydropyraaylathers als klares öl, Rp-Wert etwa 0,7 (JCthylace tat) „
Zu einer Losung der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther (406 mg) in trockenem Toluol (15 *&■) "unter einer Argonatmosphäre bei -78°C wurden 0,403 ml einer Losung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (2,42 mMol/ml) zugesetzte Nach 15 Minuten wurde die Reaktion durch Zutröpfeln von Methanol (3» 5 ml) gelöscht. Nach 15 Minuten bei Baumtemperatur wurde ein Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis 1 : 1 (20 ml) hinzugegeben, vorauf das Gemisch mit JCthy lace tat (3 x 50 ml) extrahiert wurde« Der Extrakt wurde mit gesättigter Sole gewaschen,
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getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus den Epimeren der Verbindung 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-hydrosy-4ß-( 5-phenyl-3-( tetrahydropyran-2-yloxy ) -1 -tr ans-penteny 1) -5ot- (te trafcy dropyran-2-yloxy) cyclopenten(b)furan, Rp-Wert 0,4· (.Sthylacetat/methylenchlorid im Verhältnis 1 : 1)o
Peinpulvriges (4-Carboxybutyl)triphenyIphosphoniumbromid (9,05 g) wurde 1 Stunde im Vakuum auf 100®C erhitzte Das evakuierte Reaktionsgefäss wurde mit einer Argonatmosphäre (trocken) gefüllt, und der Feststoff wurde in Dimethylsulfoxyd (1,0 ml) gelöste Biese Losung wurde auf Baumtemperatur abgekühlte Zu dieser Losung wurden 1,975 ml einer 2molaren Lösung von Methansulf inylmethylnatrium in Dimethylsulfosyd tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch mit dem Gemisch aus den Epimeren des Cyclopenten(b)furanbis-tetrahydropyranyläthers (359 mg)t:ln einer Mischung aus Dimethylsulfoxyd (5 ml) und Benzol (0,65 nil) gelöst, versetzt wurde. Die Lösung wu?de 2 Stunden nachgerührt und dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C eingedampft. Der Huckstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Äther (Jx 14· ml, 1x7 ml) geteilt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, und die ätherischen Extra):te wurden ausser Acht gelassene Die wässerige Losung wurde
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auf einen pH-Wert von 3 bis 4- mit wässeriger 2n-Oxalsäure angesäuert und dann mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Fetrolather (Sdp» 40-600C) (4 χ 6 ml) extrahierte Sie organi sehe Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Sole (10 ml) gewaschen und getrocknetο Die Lösungsmittel wurden abgedampfto Somit erhielt man rohe 9a-^tooxy-i7-phenyl-11a,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19»20-trinor-5-cis-13-trans-prostadiensäure als klares öl, das säulenchromatographisch auf Kieselerde unter Eluierung mit 1-2% Methanol in Benzol gereinigt wurde. Der Rp-Wert beträgt etwa 0,2 (5% Methanol in Benzol),
Beispiel 2.
Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, wobei als Ausgangsstoff 9a<"B^rdro3^y-17'-(2-thienyl)-11a,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -18,19,20-trinor-5~cis-13-trans-prostadiensäure verwendet wurde» Somit erhielt man die getrennten C-15-Epimere der Sa9 11a,15-Tri-* hydroxy-17-(2-thienyl)~18,19,20-»trinor-5-cis-13-trans-prostadiensäure, die durch genaue mässenspektrometrische Messungen der dazugehörigen Tetra-(trimethylsilyl)derivate identifiziert wurdeno Stärker polares Isomer - (M-OH^)+ * 667,3163
(Theorie 667,3149)?
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weniger polares Isomer - M+ a 682^5397
(Theorie 682,3392).
Der als Ausgangsstoff verwendete Bis-(tetrahydropyranyl)-äther kann wie bei Beispiel 1 dargestellt, wobei aber von Methyl-3-(2-thienyl)propionat anstelle von Methyl-3-phenylpropionat ausgegangen wirdo Das als Zwischenprodukt erhaltene ungesättigte Keton ist ein kristallinisches Produkt, Smp« 128 bis 1290G, Rp-Uert 0,8 auf Kieselgel bei Diinnschichtchromato-* graphie unter Anwendung von 15% A°thy lace tat in Methylendichlorid als Lösungsmittelc
Methyl-3-(2-thienyl)propionat wurde wie folgt hergestellt:
3-(2-Thienyl)propionsäure, Smp. 46 bis 47eC (2,11 g) wurde in trockenem Methanol mit (Doluol-p^sulfosäure (20 mg) gelost, und die Lösung wurde; über Nacht unter Suckfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen wässeriger Natriumhyärogencarbonatlosung und Äther geteilt» Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Somit erhielt man Methjl-3-(2-thienyl)-' propionat als öl, B^-Wert etwa 0t9 (dünnschichtchromatographisch auf Kieselgel mit Benzol als
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Lösungsmittel)* das ohne weitere Reinigung direkt für die Herstellung des Phosphonats verwendet wurde.
Das Fhosphonat wurde nicht wie in Beispiel 1 destilliert, sondern es wurde säulenchromatographisch auf Florisil unter Anwendung von 20% lithylacetat in Benzol als Eluierungsmittel gereinigt» Der Rp-Wert beträgt 0,35 (dünnschichtchromatographisch auf Kieselgel mit 50% Üthylaeetat in Benzol als Losungsmittel)«
Beispiel 3
Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, und zwar unter Anwendung der entsprechenden Bis-(tetrahydropyranyl)-derivate zur Bildung der unten angegebenen Verbindungen« Die Produkte wurden mittels kernmagnetischer Resonanzspektroskopie identifiziert und sind unten entweder durch den dünnschichtchromatographisch ermittelten Rp-Wert oder durch genaue massenspektrometrische Massenmessungen des Molekularions des entsprechenden vollständig geschützten (Trimethylsilyl)~Derivats charakterisiert, das dadurch hergestellt wird , dass der Verbindung, deren Hasse gemessen werden soll, die Verbindung Bis-trimethylsilyl-trifiuoracetamid, die 1% Trimethylchlorsilan (REGISIL -.
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e. Vz.) enthält, beigemischt wird» worauf das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gelassen wirdo In einigen Fällen wurde das als Zwischenreaktionspartner verwendete Fhosphonat oder das als Zwischenprodukt anfallende ungesättigte Keton charakterisiert„ Entsprechende Daten über diese Verbindungen sind auch angegeben.
COOH
HO ''
A-CH(OH)-XR4
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Hr,
1 Phenyl -CHg.CHg- -CHp β CHp-
2 Phenyl -(CHg)3- -CH: CH-
3 Phenyl * -CH(CH5) .CH2-* -CH:CH-
4- Phenyl -CHg. CH(CH5)-* -CH: CH-
5 Phenyl -CCCH^g.CHg-* -CH: CH-
6 Phenyl -CH(CgHc).CHg-* -CH: CH-
7 2-Naphthyl -CHg.CHg- -CH: CH-
8 ^--Chlorphenyl —GHp«OHp- -CH: CH-
9 4-Chlorphenyl -CH(CH5).CH2-* -CH:CH-
10 4-Chlorphenyl -CH(CH5) .CH(CH5)- -CH: CH-
11 3 t 4-Dichlorphenyl -CH(CH5)^CHg-* -CH: CH-
12 3-Chlorphenyl -GH(CH5).CHg-* -CH: CH-
13 2-Fluorphenyl -CH(CH5).CH2-* -CH: CH-
14- 4-Pluorphenyl -CH(CH5).CH2-* -CH: CH-
15 4-Tolyi -CHp·CHp- -CH: CH-
16 3-Trifluorme thy!phenyl -CH(CH5).CHg-* -CH:CH-
* Die unsymmetrischen Alkylenradikale sollen von links nach rechts in Bezug auf die obige Formel gelesen werden.
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Nr. Epimer* Massenspektrum Phosphonat Enon
gefunden berechnet Sdp.(eC/mm) Smp.(eC)
(a) M+- 678,3951 678,3988 150-164/0*3 126,5-127,5 (b) (M-CH3)+« 663,3787 663,3753
gemischt M+- 690,3983 690,3997 160-165/0,3
3 8.p. M+- 690,3989 M+- 726,3949 690,3989 (c) 123-125
w.p« M+- 690 M+- 726
4 8.p. M+- 690,3989 M+- 710,3470 690,3989 (c) 122-123
w. ρ» M+- 690 M+- 710,3371
5 8.ρ» (M-CH5)+«689,3911 M+- 724,3588 689,3879 (d) 153-155
w.p. (M-CHj)+«689
6 gemischt M+« 704,4170 704,4145 (β) 106,5-109
7 s.p. 726,3989 (d) 134-135
w.p.
8 s.p. 710,3442 (f) 138-140
w.p.
9H " 8.p. 724,3598 (S) 70
w.p. M+- 724
e.p. (M-0H3)+»723,3493 723,3520 (h) 99-101,5
w.p. (M-CH5)+*723
11+ s.p. M+- 743,2969 743,2974 (i) 15^-155,5
w.p. M+- 743
12+ s.p. M+- 724,3601 724,3598 - 95-97
w.p. M+- 724
e.p. (M-CH5)+-693,3644 693,3660 U) 143-144,5
w.p. (M-CH5) +«693
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s.ρ . M+* Tabelle - Fortsetzung (k) 110-115
14 w.p . M+ a 708,3795 708,3840
s „ρ 708 (D 117-119
15 w.p • 690,4018 690,3983
s.ρ • 690 (m) 134-136
16 w.p
„Po «
* S »ρβ s stärker polares C-15-Epimer5
W weniger polares C-15-Epimer.
(Jedes σ-15-Epimer der Verbindungen 4 bis 6, 9, bis 14 und 16 ist ein Gemüsch aller möglichen C-16-Tind C-17-Epimere) ο
(a) Isomer aus dem starker polaren Enolbenzoat (siehe unten), Cb) Isomer aus dem weniger polaren Enolbenzoat (siehe unten).
(c) E^-Wert 0,3 (50% Jithylacetat in Methylendichlorid).
(d) Hp-Wert 0,4 (Ithylacetat).
(©) Ep-Wert 0,2 (50% Ithylacetat in Chloroform)«
(£) Ep-Wert 0,2 (50% Äthylacetat in Methylendichlorid).
(g) Rp-Wert o,4 (25% Methylendichlorid in Ithylacetat).
(h) Eg,-¥ert 0,4 (50% ithylacetat in Chloroform) β
(i) Ep-Wert 0,25(25% Methylendichlorid in Ithylacetat).
(3) Bp-Wert 0,5 (Ithylacetat)
(k) Ep-Wert 0,3 (40% Ithylacetat in Methylendichlorid).
(1) Ep-Wert 0,45(50% Xthy lace tat in Methylendichlorid).
(m) Ep-Wert 0,4 (50% Ithylacetat in Methylendichlorid).
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+ Die Verfeindungen % 10 u^cl 12 wurden in Mischung mit dem entsprechenden des-Ohloranalog erhalten.,
Die als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren verwendeten Bis-( tetrahydropyranylether wurden gemass der im Teil des Beispiels 1 beschriebenen Beaktionsfolge hergestellt, wobei jeweils der entsprechende Aralkancarbonsäureester anstelle von Methyl-3-phenylpropionat zur Bildung des gewünschten Fhosphonats verwendet wird» Die für die Herstellung der Phosphonate für die Verbindungen 6, 9 his 14- und 16 verwendeten AralkancarbonsEureester sind neue Verbindungen und wurden dadurch hergestellt^ dass das entsprechende Alkanphenon oder der entsprechende Benzaldehyd mit dem entsprechenden Phosphonalkancarbonsaxsretriäthylester unter Bildung eines Aethyl~3"°phenylacrylatderivats umgesetzt wurde,das dann zum gewünschten FhenylalkancarbonsaWeester hydriert wurdef wie im folgenden beispielsweise anhand der Herstellung von Ä*thyl~ 2-methyl-3-trifluormethylphemy!propionate das für die Verbindung Hr» 16 erforderlich ist„ beschrieben wird:
äthyl-2-(diäthylphosphon)propionat (13,2 g) wurde in trockenem Dimethoxyäthan (90 ml) in einem ofenge-
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trockneten, ait Argon gefüllten Gefäss gelöst» Die Lösung wurde gerührt, auf -7O°C abgekühlt, mit n-Butyllithium (38 ml einer I^Smolaren Losung) behandelt und etwa 5 Minuten nachgerührt.. Dann wurde 3ί4--Diehlorbenzaldehyd (8,8 ml) in trockenem Dimethosyäthan (20 ml) mit einer Spritze eingeführt» Hach dieser Zugabe wurde das Kühlbad weggenommen, und das Gemisch wurde 2 Stunden naehgeriihrt° Das Gemisch wurde dann mit Eisessigsäure auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt und dann zur Trockne eingedampft» Das rückständliche 01 wurde zwischen Wasser und Ither 3mal geteilt» Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft» Somit erhielt man ithyl^^CSi^-diehlorphenyl)-2-methylacrylat als farbloses öl»
Xthyl=3-(3,4-dichlorphenyl)-2-=methylacrylat (14- g) wurde in absolutem Ethanol (260 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasserstoff unter Atmosphärendruck in Gegenwart von einem aus 5% Palladium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalysator (1,4- g) geschüttelt,, bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen wurde (nach etwa 1 Stunde)» Das Gemisch wurde filtriert, und das Mltrat wurde eingedampft» Der ölige Hückstand wurde destilliert» Somit erhielt man Ithyl-3-(3i4-dichlorphenyl)-2-methylpropicnats Sdp. 68 bis
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2234703
71°C/O,3 Torr.
Die C-15-Epimere der Verbindung 1 konnten nicht in normaler Weise durch Chromatographie des Endprodukts getrennt werden. Es war notwendig, das Gemisch aus den epimeren ungesättigten Alkoholen, wie sie gemäss dem 2. Teil des Beispiels 1 hergestellt wurden, chromatographisch auf einer Säule aus Kieselgel GF 254 der Firma Merck in Toluol unter Anwendung eines Gemisches aus Xthylacetat und Toluol im Verhältnis 1 : 1 als Lösungsmittel zu trennen» Die getrennten Einzelepimere wurden jeweils zum entsprechenden gesättigten Alkohol in folgender Weise reduziert, wobei die einzelnen gesattigten Alkoholepimere dann anstelle des Gemisches aus epimeren ungesättigten Alkoholen bei der verbleibenden Heaktionsfolge gemäss dem 2. Teil des Beispiels 1 verwendet wurden:
In einer Wasserstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Nickelacetat (447 mg) in Äthanol (12 ml) gerührt und dabei mit einer molaren Lösung von Natriumborhydrid in Äthanol (1,8 ml) behandelt, wobei das schwarze kolloidale Hickelborid sich sofort bildete. Eine Lösung des ungesättigten Alkohols (302 mg) in Äthylacetat (12 ml) wurde mit einer Spritze durch eine Membrane hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden
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in der Wasserstoffatmosphäre nachgerührt und dann unter vermindertem Brück zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wurde zwischen Ithylacetat (120 ml) und Wasser (60 ml) geteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und wiederholt mit Xthylacetat (60 ml) extrahiert» Die vereinigten Ä°thylacetatextrakte wurden getrocknet und eingedampft« Somit erhielt man das Einzelepimer aus gesättigtem Alkohol„
Beispiel 4 ,
Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitets wobei ein g-Oxoprostancarbonsäurederivat anstelle des 9a~Hydroxy~ prostancarbonsäurederivats verwendet wurde. Somit erhielt man die nachfolgend angegebenen Verbindungen ö Eur Messung der Massenspektren wurden die Sauren mit Diazomethan zu Methylestern umgewandelt, wobei die 9-Oxo-gruppe durch Umsetzung zum Methoxim mit Methoxylamin geschützt und die C-11- und C-15-Bydrosygruppen als Trimethylsilylderivate ebenfalls geschützt ~ wurden»
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V^.-' CH-Y-(
COOH
HO
CH(OH)
Massensprektrum gefo "her.,
17 Phenyl -CH20CH2
18 Phenyl -C(GHj)2
19 4-Chlorphenyl -CH30CH2
20 4-Fluorphenyl -CH(CH,)
21 2-Thienyl
-CH20CH2- (a)
2- -GHcCH- M+«601,3607 601,3619 -CH:CH- (b)
p- -CH:CH- M+«6O5?3316 605,3366 , (c)
+2
CHrCH
(d)
(e)
* die unsymmetrischen Alkylengruppen sollen von links nach rechts in Bezug auf die obige Formel gelesen werden
(a) Smp. 118 bis 120?C nach Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan
(b) Das kernmagnetische Resonanzspektrum un dg-Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Peaks (6-Werte) 7,15, 4H, Quartett, aromatisch;
3*8 - 4,6, 4H, Multiplette, CH-O-; 5,25 - 5,8, 4H, Multiplette, olefinisch.
(c) Das stärker polare C-15-Epimer.
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(d) Das weniger polare C-15-Epimer,,
(e) RF~Werte 0,4 "bzw« 0,5 auf Platten aus
SilicAR CC-4 der Firma Mallinckrodt unter Anwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Cyclohexan, Äthylacetat und Aceton im Verhältnis wie 4 : 2 : 1.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 9~Q3ro-pros-bancarbonsäurederivate können durch Oxydation der entsprechenden 9a<=Bydroxyverbindung wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Losung von 9a~^F<^o^^6t 16~dime thy 1-17-· phenyl~11a,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinor-5-cis-13"=»trans-prostadiencarbonsäure (200 mg) in Aceton (4 ml) mit -100C wurde Jones-Reagenz (8n-Losung von Chromsäure in Aceton) (114 μΐ) zugegeben» Nach 55 Minuten wurde das Gemisch mit Isopropanol (1 Tropfen) behandelt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat (15 ml) und einem Gemisch aus gesättigter Sole und Wasser im Verhältnis wie 1 : 1 (15 ml) geteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (3 x 15 ml) extrahiert« Die vereinigten A°thylace tat lösungen wurden mit einem Gemisch aus Sole und Wasser im Verhältnis 1 : 1 (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft» Somit erhielt man ein öl, das dann auf einer
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Säule aus SilicAR CG-4 durch Elution mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther (Sdp. 60-80*C) im Verhältnis 1 : 1 gereinigt wurde„ Somit erhielt man 16,16-Dimethyl-9~oxo-11a,15~bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19«20-trinor~5-cis-13-transprostadiencarbonsäure als farbloses Cl9 R^-Wert 0,5 (5# Methanol in Methylendichlorid).
Das als Ausgangsstoff fur die Verbindung Nr. 17 verwendete 9-Oxo~'t3-trans~prostenoesäurederivat wird entsprechend aus der entsprechenden 9«~Eiydro3iy-13-* trans-prostenoesäurederiirat hergestellt, das wiederum durch Hydrierung des entsprechenden 5-cis-13-trans-Prostadiencarbonsäurederivats wie folgt dargestellt wird:
Eine Losung des einzelnen C-15-Epimers - hergeleitet vom weniger polaren ungesättigten Alkohol gemäss Beispiel 3 - der 9a-Hydroxy-17-phenyl-11a,15-bis-(tetrahydropyran-2-ylosy)-18,19,20-trinor-5-cis~13-trana-prostadiensäure (270 mg) in Äthanol (5»5 al) mit 135 mg eines aus 5% Palladium auf Kohle bestehenden Trägerkatalysators wurde in einer Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck während 6,75 Stunden geschütteltο Bas ßeaktionsgemisch wurde durch "Hyflo supercel" filtriert, und das Piltrat wurde
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eingedampft» Somit erhielt man 9a-Hydro35y-17-phenyl-11a,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-transprostenoesäure als öl, E^-Wert 0,6 dünnschicht« chromatographisch gemessen auf Kieselgelplatten, die mit Silbernitrat imprägniert sind, unter Anwendung von Essigsäure 20%=ig in Xthylacetat als Losungsmitte lagern! seh«
Beispiel 5
9a,11a,15~Trihydroxy-16-methy1-17-phenyl-18,19,20-trinor-5-cis-13-tran8-prostadiencarbonsäure 0,003 Gew%
Natriumphosphat 2,90 6ew%
Katriumhydrogenphosphat 0,30 Gew%
injizierbares Wasser . ad 100 6ew%
Das Natriumphosphat wurde in etwa 80% des Wasser gelost. Dieser Lösung wurde das Erostadiencarbonsäurederivat zugesetzteNach restloser Auflösung wurde das Natriumhydrogenphosphat in der Losung gelost. Die Lösung wurde auf das gewünschte Volumen mit injisierbarem Wasser gebracht« Der pH-Wert lag
- 40 -
203885/1322
zwischen 6,7 und 7,7» Die Losung wurde zur Entfernung von Feststoffteilchen filtriert, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte Neutralglasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt. Unmittelbar vor Gebrauch wird der Ampulleninhalt mit Natriumchloridlösung zur Verabreichung durch intravenöse Infusion verdünnt»
Natürlich kann das Frostadiensäurederivat durch eine äquivalente Menge eines anderen Prostanoesäurederivate nach der Erfindung ersetzt werdeno
209885/1322

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1\ Prostanoesaurederivat der Formel
    A-GH(OH)0XR4
    «1
    worin R ein Hydroxymetbyl- oder Carboxyradikal* ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder ein 0,- oder CL -Alkoxycarbonylradikal, das als Substituenten ein ß=· oder Y-Dialkylaminoradikal mit C^j- bis C^-Alky!radikalen oder ein ß- oder Y-Pyrroli dino-, -piperidino- oder -morpholinoradikal trägt,
    2 darstellt, entweder R ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ ein Vasserstoffatom darstellt oder R2 und R5 zusammen das Oxoradikal bilden, A und T jeweils ein Äthylen- oder Vinylenradikal darstellen, Σ ein Alkylenradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls als Substituenten bis zu zwei C1- bis C^-
    20 98 85/13 22
    Alkylradikale trägt, und R^ein Aryl- oder Thienylradikal darstellt, das gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Alkyl-, Halogenalkyl- oder Alkoxyradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit C^- bis Cj-Alkylradikalen substituiert ist,
    sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen dieser Formel, worin R ein Carboxyradikal darstellt.
    2. Prostanoesäurederivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Bydroxymethyl-, Carboxy-, Methosycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarttoayl- oder n-Decyloaycarbony!radikal darstellt, R2 ein Bydroxy-, Aoetoxy- oder Propionyloxyradikal darstellt und R^ ein Wasserstoffatom darstellt oder R und R* zusammen das Oxoradikal bilden, und dass A das Äthylen- oder trans-Vinylenradikal darstellt, T das Äthylen- oder cis-Vinylenradikal darstellt, X das Äthylen-, Trimethylen-, 1-Methyläthylen-, 1-Äthyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal darstellt und R4 ein Phenyl-, Naphthyl- oder Thienylradikal, das gegebenenfalls durch höchstens zwei Chlor-, Brom- oder Fluoratome, Nitro-, Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxyradikale,
    209685/1322
    Chloralkyl- oder Fluoralkylradikale iait ^e 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dimethylaminoradikale substituiert ist, ,
    sowie, wenn R1 das Carboxyradikal darstellt, die Ammoniumsalze, Alky!ammoniumsalze mit 1 bis 4 C-- bis Cg-Alkylradikalen, Alkanolammoniumealze mit 1 bis 3 2-3ydroxyäthy !radikalen und die Alkalimetallsalze dieser Verbindung.
    3» Erostanoesäurederivat nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Fluorphenyl-, Chlornaphthyl-, To^jrl-, Trifluormethylphenyl-, Jtthoxyphenyl-, Nitrophenyl-, Dimethylaminophenyl- oder Tetrahydronaphthy!radikal darstellte
    4. Prostanoesäurederivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass H das Phenyl-„ 2-Naphthyl-, 2-Thienyl-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2- oder 4-Pluorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl- oder 3-Trifluormethylpheny!radikal darstellt.
    5. Prostanoesäurederivat der Formel I nach Anspruch 1, worin H1 ein Carboacyradikal, ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 3 oder 4 Kohlenetoff atomen, das als Substituenten ein ß^ oder Y-Dialkjlaminoradikal mit
    - 44 -
    2098Θ5/ 1 322
    C^- bis C^-Alkylradikalen, oder ein ß- oder Y-Pyrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpholinoradikal
    m,darstellt ~
    tragV, dass entweder R ein Hydroxyradikal oder Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R* ein Wasserstoffatom darstellt* oder R und R* zusammen das Oxoradikal bilden, dass A ein Äthylen- oder Vinylenradikal darstellt, dass T das cis-Vinylenradikal darstellt, dass X ein Äthylenradikal darstellt, das als Substituenten O, 1 oder 2 Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, und dass R ein Arylradikal darstellt, das gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Acylaminoradikale mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit G^- bis C,-Alky!radikalen substituiert ist, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindüngen, bei denen R ein Carboxyradikal darstellt»
    6. Frostanoesäurederivat der Formel I nach Anspruch 1, worin R^ ein Carboxyradikal, ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder Y-Dialkylaminoradikal mit C^- bis C^-Alkylradikalen oder ein ß- oder Y-Iiyrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpholinoradikal trägt, darstellt, dass entweder R2 ein Bydroxy-
    - 45 -
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    radikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, oder H und R* zusammen das Qxoradikal bilden, dass A ein Äthylen- oder Vinylenradikal darstellt, dass T das cis-Vinylenradikal darstellt, dass X ein Vinylenradikal oder ein Äthylenradikal, das als Substituenten 0, 1 oder 2 gleiche oder verschiedene C^- bis C^-Alkylradikale trägt, darstellt, und dass R* ein Aryl- oder Thienylradikal darstellt, das gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitrogruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Acylaminoradlkale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoradikale mit G^- bis 0,-Alky!radikalen substituiert ist,
    sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R^ ein Carboxyradikal darstellt«
    7ο Prostanoesäurederivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X das 1-Methyläthylenradikal darstellt, wobei das C-1-Atom des Äthylenradikal an die -OH(OH)-Gruppe der Formel 1 gebunden ist.
    8» Die Verbindung 9ya,11at15-Trihydro3y-16-methyl-i7-phenyl-18,19,2O-trinor-5~cis-13-trans-prostadiencarbonsaureo
    - 46 -
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    9. Die Verbindungen 17-(3-Chlorphenyl)-9at11a,15-trihydroaty-16-me thyl-18,19,20-trinor-5-cis-13-transprostadiensaure,.
    17-(4-Chlorphenyl)-9a, 11a» 15-triljydroxy-16-methyl-18,^^O-trinor^-cis-^-trans-prostadiensäure, 17-(3,4-Dichlorphenyl)-9a, 11a, ^-trihjdrosy-iemethyl-18,19«20-trinor-5-ci s-13-trans-prostadiensäure,
    17-(2-fluorphenyl)-9a, 11a, ^-trifaydroxy-ie . 18,1912O-trinor-5-cis=13-trans-prostadiensaure lind
    17-(4-Pluorphenyl)=>9a, 11a, IJ-trihydroxy-ie 18,19,20-"brinor-5-cis-13-trans-prostadiensä'ure«
    10. Prostadoesäurederivat nach einem der verhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das starker polare C-15-Epimer gemäss dünnschichtchromatographischen Messungen ist.
    11. Die O-15-Epimere der Verbindungen 9a,11a,15-Trihydroxyi7-phenyl-18,19,20-trinor-5-ci s-13-trans-prostadiensäure,
    9a, 11a, 15-Trihydro:xy-17-pheny 1-18,19,20-trinor-5- cis-prostenoesäure,
    9a, 11a, 15-Trihydro:^-16, le-dimethyl-^-phenyl-ie, 19,20-
    209885/1322
    trinor-5-cis-13-trans-prostadiensäiire und
    9α, 11a,15-a?rihydroaisr-17-(2-naphthyl)-18,19,20-trinor-5-cis-13-transprostadiensäure,
    die nach dunnschichtchromatographischen Messungen die weniger polaren Epimere sind«
    12ο Prostanoesaurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass T das Äthylenradikal darstellte
    13. Die Verbindung 11a, 15-Dihydroxy-9-oaco-i7-pheny 1-18,19,20-trinor-13-trans-prostenoesSure *
    . Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie das C-15-Epimer ist, das aus dem weniger polaren Epiner des als Zwischenprodukt anfallenden ungesättigten Alkohols hergestellt wurde.
    . Prostanoesäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in razemischer Form vorliegt.
    16β Prostanoesaurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer luteolytisch wirksamen, optisch aktiven Form vorliegt»
    - 48 -
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    17« Verfahren zur Herstellung eines Prostanoesäurederivate nach Anspruch 1·, dadurch gekennzeichnet*
    (a) zur Herstellung der Verbindungen, worin R ein Carboxyradikal darstelltt eine Verbindung der Formel
    S/^ T-(OHa)3.
    J A-CH-XR4
    R^ / ^Y-(CttO*.C00H
    II
    oder ein Mischanhydrid dieser Verbindung, worin A, X, Y, R , R* und R4 die o»ae Bedeutungen haben und R^ und R jeweils ein Tetrahydropyran-2-ylo:xyradikal oder ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, einer Hydrolyse unterworfen wird, worauf das Produkt gegebenenfalls zur Bildung eines Salzes mit einer Base umgesetzt wird; oder dass
    (b) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu Λ2 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Säure der Formel
    ,3
    .Y-(CH2) y COOH
    III
    -CH-XR4
    I
    OH
    worin A, X, Y, R, R^ und R4 die o.a. Bedeutungen
    - 49 -
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    ■-49"-"
    haben, mit einem Diazoalkaxx der Formel R'„Ng, worin R' ein Alky!radikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen darstelltβ umgesetzt wird; oder dass ,
    (c) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen
    R1 ein Alkoxycarbony!radikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt, ein Salz einer Säure der Formel II mit einem Alky!halogenid mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen -umgesetzt wird;
    oder dass
    (d) zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R das Hydrosymethy!radikal darstellt, ein Ester der Formel I1 worin R1 ein Alkoxycarbonyiradikal darstellt, reduziert wirdo
    So Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einer wässerigen oder alkoholischen Losung eines Alkalimetallcarbonats bewirkt wird»
    19« Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es mit Kaliumcarbonat in Methanol durchgeführt wird»
    20. Verfahren nach Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet,
    - 50 -
    209885/1322
    dass als Salz einer Säure der Formel II ein Silbersalz verwendet wird.
    21. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass als Alkylhalogenid ein Alkyljodid verwendet wird ο
    22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Komplexmetallhydrid bewirkt wird«,
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass asl Komplexmetallhydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.
    . Pharmazeutische oder Veterinäre Masse, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Prostanoesäurederivat nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält«
    25. Masse nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine entsprechende Form für orale Verabreichung, Inhalation, parenterale Verabreichung oder anale oder vaginale Anwendung hat»
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    26. Hasse nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Aerosols, einer Spritzflüssigkeit, einer sterilen oder injizierbaren wässerigen oder öligen Losung oder Suspension oder eines Zäpfchens hat.
    27ο Hasse nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer sterilen, möglichst wasserigen Losung eines Srostanoesäurederivats nach Anspruch in einer Konzentration von 0,1 bis 10 ug/ml hat ο
    MTEHTANWXITE WWNG. H. HNCKE, D1PI.-1NG. M. plPL-ING. S. STAEGiK
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