DE2242239C2 - 2-Descarboxy-2- (tetrazol-5-yl) prostaglandine der A-, E- oder F-Reihe - Google Patents
2-Descarboxy-2- (tetrazol-5-yl) prostaglandine der A-, E- oder F-ReiheInfo
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Description
R1 OR2
N—N
N-N
(2)
N-N
Ν —Ν
H
H
(3)
und die 13,14-Dihydro-verbindungen der allgemeinen
Formeln (1) und (2), worin der 5-Ring C die
Bedeutungen (A), (E) oder (F)
Bedeutungen (A), (E) oder (F)
(A)
(E)
(F)
OR1
besitzt und worin R' ein Wasserstoffatom oder eine
besitzt und worin R' ein Wasserstoffatom oder eine
niedere Alkylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom
oder eine Tetrahydropyranylgruppe darstellt und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyranylgruppe ist, wobei R3 nur dann eine Tetrahydropyranylgruppe
ist, wenn auch R2 einey Tetrahydropyranylgruppe
darstellt
Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch beschriebenen 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-prostaglandine
der A-, E- oder F-Reihe.
Die Prostaglandine sind ungesättigte Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen, die unterschiedliche physiologische
Wirkungen zeigen. So sind die Prostaglandine der E- und Α-Reihe wirksame Vasodilatoren (Bergström
u-a, Acta PhysioL Scand. 64 (1965), S. 332 - 3Se):
Diese entspannende Wirksamkeit auf die Ideinen Blutgefäße ist möglicherweise für das Absinken des
systemischen arteriellen Blutdruckes, das bei intravenöser Injektion von PGEi und PGAi (Weeks und King,
Federation Proc. 23 (1964), S. 327) beobachtet wurde,
verantwortlich. Eine andere bekannte physiologische Wirksamkeit des PGEi und PGE2 ist die als Bronchialdi-Iator
(Cuthbert, Brit Med. J. 4 (1969), S. 723-726). Eine
weitere wichtige physiologische Funktion der natürlichen Prostaglandine steht im Zusammenhang mit dem
Fortpflanzungszyklus. PGE2 ist als Mittel zur Induktion
von Wehen (Karim u. a, J. Obstet Gynaec. Brit Cwlth.
77 (1970), S.200-210) und als Mittel zur therapeutischen
Einleitung des Abortes bekannt Patente wurden für verschiedene Prostaglandine der E- und F-Reihen als
Mittel zur Einleitung von Wehen bei Säugetieren (BE-PS 7 54 158 und DE-PS 20 34 641) und für PGF1,
PGF2 und PGF3 als Mittel zur Kontrolle des Fortpflanzungszyklus
(ZA-PS 69/6089) erteilt Weitere bekannte physiologische Wirksamkeiten von PGEi sind die
Hemmung der Magensäuresektretion (Shaw und Ramwell, Worcester Symp. on Prostaglandins, New
York, Wiley (1968), S. 55 - 64) und auch der Thrombocyten-Aggregation
(Emmons u. a, Brit Med. J. 2 (1967),
S. 468-472).
Kürzlich wurde bekannt, daß derartige physiologische
Wirkungen nach Verabreichung eines Prostaglandins in vivo nur eine kurze Zeitspanne andauern. Der
Grund für diese rasche Beendigung der Wirksamkeit liegt wahrscheinlich darin, daß die natürlichen Prostaglandine
durch /^-Oxidation der Carbonsäure-Seitenkette und durch Oxidation der 15 <x-i hydroxylgruppe
schnell und wirksam metabolisch desaktiviert werden (Anggard u. a. Act a. Ph ysiol. Scand. (1971), S. 396).
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Prostaglandinderivate zu entwickeln, welche den
natürlichen Verbindungen äquivalente physiologische Wirksamkeiten haben, bei denen jedoch die Selektivität
der Wirksamkeit und die Dauer der Wirksamkeit erhöht sind.
Diese Aufgabe wird durch die im Patentanspruch beschriebenen 2-üescarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-prostaglandine
der A-, E- oder F-Reihe, bei denen die Carbonsäuregruppe durch den Tetrazolring ersetzt ist
und das 15 j?-Wasserstoff atom gegebenenfalls durch
eine niedere Alkylgruppe ersetzt sein kann, gelöst Die erfindungsgemäßen 2- Descarbox y-2-(tetrazol-5-yl)-prostaglandine
besitzen Wirkungsprofile, die mit denen der Stamm-Prostaglandine vergleichbar sind, und
zeigen eine längere Dauer der Wirksamkeit als die
Die Erfindung umfaßt die Tetrazol-Analogen von
PGF,„ PGE,, PGAi, 13,14-Dihydro-PGF,„ -PGE, und
-PGA1, PGF2., PGE2, PGA2, 13,14-Dihydro-PGFa,,
-PGE2 und -PGA2,15-NiederalkyIderivaten der obengenannten
Verbindungen und PGF*,, PGE3 und PGA3,
sowie deren durch Tetrahydropyranylreste geschützte Derivate, So umfaßt die Erfindung z, B, eine Verbindung
der Formel
OH
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und THP einen Tetrahydropyranylrest bedeutet,
eine Verbindung der Formel
Ν—Ν
thpo
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und THP einen Tetrahydropyranylrest bedeutet,
eine Verbindung der Formel
Ν —Ν
OH
OTHl-
worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und THP einen Tetrahydropyranylrest bedeutet,
eine Verbindung der Formel
N-N
OH
THPO
R ΌΤΗΡ
worin R ein Wasserstoffaton; oder einen niederen
Alkylrest und THP einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, eine Verbindung der Formel
55
OH
Ν —Ν
THPO
R T)THP
THPO*
worin THP einen Tetrahydropyranylrest bedeutet
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachstehenden Reaktionsschemen A
und B gezeigt
In der ersten Stufe wird der entsprechende Hemiacetal-Vorläufer (I), (VI) oder (VIII) mit dem
Dinatriumsalz von 4-(Tetrazol-5-yl)-butyItriphenylphosphoniumbromid
(II) in einem Molverhältnis von etwa :2 bis 1:5 umgesetzt Derartige Vorläufer (I), (VI)
oder(VIH)sind:
2-[5Ä-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-transl-octen-l-yl)-cyck)pent-lÄ-yI]-acetaldehydy-hemiacetal
für PGF,„, PGEi, PGA1,
PGF21,- PGE2, PGA2,13,14-Dihydro-PGF,«,
-PGE, und-PGAi,
2-[5iX-Hydroxy-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(3/?-niederalkyl-3«-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-trans-l-octen-l-yl-cycIopentla-yfj-acetaldehyd-y-hemiacetal
für die 15-NiederalkyIderivate der gleichen
Prostaglandine,
2-[5«-Hydroxy-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1
-yl)-cyclopent-1 «-yfj-acetaldehyd-y-hemiacetal
für 13,14-Dihydro-PGFa,, -PGE2 und -PGA2,
2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(30-niederalkyl-3«-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-oct-1
-ylj-cyclopent-1 a-yl]-acetaldehyd-y-hemiacetal
für die 15-Niederalkylderivate von 13,14-Dihydro-PGF^,
-PGE2 und-PGA2 und
2-[5(X-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2^-(3(x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-
S-trani-l-octadien-i-ylJ-cyclopent-le-yl]-acetaldehyd-y-hemiacetal
für PGFi,, PGE3 und PGA3.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 25 bis 65°C in einem inerten Lösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxid, und in einer inerten Atmosphäre für eine Dauer von bis zu etwa 4 Stunden oder bis die
Reaktion im wesentlichen vollständig ist, durchgeführt.
Die in der ersten Stufe hergestellten, die Teirazolgruppe
enthaltenden Zwischenprodukte können durch bekannte Verfahren (Corey u. a., J. Am. Chem. Soc„ 93
(1971), S. 1490) in die Tetrazol-Analogen der vorstehend
genannten Prostaglandine überführt werden. Diese Verfahren werden in den nachfolgenden Beispielen und
in dem folgenden Fließschema erläutert.
ReakUonsschema A
OH
THPO^
H ΐ)ΤΗΡ
Ν—N /,
ΧΝ—N
θ
OH
N—N
Nae
THPd5'"
OK
THPO^
H -OTHP
(ΠΙ)
Tetrazoyl-PGF2o, -PGE2 und -PGA2
N-N
\ H
H ΌΤΗΡ
(IV)
Tetrazoyl-PGF,,,, -PGE, und PGA,
N-N
N-N H
H ΌΤΗΡ
(V)
Tetrazoyl-n.H-dihydro-PGF,,, -PGE,, -PGA1,
Reaktionsschema B
OH
N-N
Ν —Ν
W 'f)THP
(Vl)
(H)
OH
N — N
Na*
T H PO*
(VII)
I3,14-Dihydro-PGF2„
-PGE2 und -PGA2
-PGE2 und -PGA2
Wie im Reaktionsschema A gezeigt, wird das m Hemiacetal der Formel I mit dem Reagens der Formel
Il unter Bildung des Tetrazoyl-Analogen des Bis-THP-äthers von PGF2, der Formel III umgesetzt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel III in Tetrazoyl-PGF2, umfaßt die Hydrolyse mit wäßriger ^
Essigsäure. Einengen und Reinigung durch Säulenchromatographie.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel III in Tetrazoy!-PGE2 erfordert die Behandlung mit Jones-Reagens
unter Bildung eines zweiten Zwischenproduktes vor der oben beschriebenen Säurebehandlung und
Reinigung.
letrazoyi-KOA2 wird durch Behandlung von Tetra-ZOyI-PGE2
mit Ameisensäure. Einengen und Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten. 4-,
Die Umwandlung !er Verbindung der Formel III in Tetrazoyl-PGFi, erfordert die Reduktion mit Palladium
auf Kohle und Methanoi unter Bildung einer Verbindung der Forme! IV. die dann mit wäßriger Essigsäure
hydrolysiert und wie vorstehend beschrieben gereinigt werden kann.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel III in Tetrazoyl-PGE! und deren Umwandlung in Tetrazoyl-PGAi
erfolgt nach der gleichen Methode, wie sie vorstehend für die PGErPGA^Reihe beschrieben ist
Die Umwandlung der Verbindung der Formel IN in 13,14-Dihydro-PGFi» erfordert eine Reduktion mit
Palladium auf Kohle und Methanol unter Bildung einer Verbindung der Formel V, die anschließend wie
vorstehend beschrieben mit wäBriger Essigsäure hydro- «>
lysiert und gereinigt wird.
Zur Herstellung der anderen 13,14-DihydrD-Derivate
werden die vorstehend beschriebenen Verfahren angewendet.
Gemäß dem Reaktionsschema B wird das Hemiacetal der Forms: Vi mit dem Reagens der Forme! ϊί unter
Bildung des Tetrazoyl-Analogen des Bis-THP-äthers von 13,14-Dihydro-PGFi, der Formel VII umgesetzt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel VII in Tetrazoyl-I3,14dihydro-PGF2« umfaßt die Hydrolyse
mit wäßriger Essigsäure, Einengen und Reinigung durch Säulenchromatographie.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel VlI in Tetrazoyl· 13,14-dihydro-PGE2 erfordert vor der vorstehend
beschriebenen Säurebehandlung und Reinigung eine Behandlung mit Jones-Reagens unter Bildung sines
zweiten Zwischenproduktes.
13,14-Dihydro-PGA2 wird durch Behandlung von Tetrazoyl-13,14-dihydro-PGE2 mit Ameisensäure, Einengen
und Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten.
Zur Herstellung der 15-Niederalkylderivate aller
vorstehend genannten Tetrazoyl-Prostaglandine muß lediglich ein Hemiacetal der Formeln I oder Vl mit
einem niederen Alkylrest in 15-Stellung eingesetzt und das Verfahren wie vorstehend beschrieben zur Herstellung
der gewünschten Verbindung durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Tetrazoyl-PGF*,, -PGE3 und
-PGA3 wird das Hemiacetal der folgenden Formel \ IU
als Ausgangsmaterial verwendet, während alle anderen Reaktionsstufen mit den vorstehend angegebenen
Stufen identisch sind:
OH
(VuT)
In zahlreichen in vivo- und in vitro-Tests wurde gezeigt, daß die TetrazoyI-Prostaglandin-Analogen
gleiche physiologische Wirksamkeiten besitzen, wie die natürlichen Prostaglandine sie zeigten. Diese Tests
umfassen unter anderem einen Test für die Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur aus der Aorta von
Kaninchen und dem lleum von Meerschweinchen, einen Test für die Verhinderung von durch Norepinephrin
indizierte Lipolyse in isolierten Fettzellen von Ratten,
einen Test für die Wirkung von durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweinchen,
einen Test für die Wirkung auf den Blutdruck von Hunden und einen Test für die Wirkung auf den
Blutdruck bei Ratten.
Indem Test für die Wirkung auf die glatte Muskulatur
aus der Aorta von Kaninchen wurde gefunden, daß die Schwellendosis für die spasmogene Wirksamkeit
250 ng/ml für PGE2 und 500 ng/ml für Tetrazoyl-PG E2
beträgt. Für die gleichen Verbindungen betrugen die Werte in dem gleichen lest unter Verwendung von
lleum von Meerschweinchen 20 ng/ml und 100 ng/ml.
In dem Test für Schutz durch lOOfig/ml der
Testverbindung gegenüber durch Histamin induzierten Bronchialkrampf bei Meerschweinchen wurden für
PGE2 und Tetrazoyl-PG E2 Werte von 65 bis 75%
erhalten.
In dem Test für die Wirksamkeit auf den Blutdruck von Hunden wurde gefunden, daß PGE2 und Tetrazoyl-PGE2
Depressoren sind. Als Schwellendosis für diesen Effekt wurden für beide Verbindungen Werte von
0,l6μg/ml und 0,8 μg/ml erhalten. Im Falle des Tests auf
Prüfung des Ratten-Blutdrucks wurde gefunden, daß diese Verbindungen ebenfalls Depressoren waren und
die Schwellendosis für PGE2 und Tetrazoyl- PG E2 betrug
Daß die Dauer der Wirksamkeit von 15/f-nieder-AI-kyl-tetrazoyl-Analogen
gegenüber der des Stamm-Prostaglandins erhöht ist. ist klar durch die in der
nachfolgenden Tabelle I aufgeführten Daten ersichtlich. Dieses Experiment demonstriert, daß ein vergleichbares
Absinken des Blutdruckes bei anaesthesierten Hunden mit einer vergleichbaren intravenös verabreichten
Dosis des natürlichen Prostaglandins PGE; oder dessen Tetrazoyl-Analogen erreicht wurde. Im Falle des
15-Methyl-tetrazoyl-PGErAnalogen wurde, während
die Größe der Dosis erhöht werden mußte, um ein äquivalentes Absinken des Blutdruckes zu erreichen, die
Länge der Zeit, bei der dieser verminderte Blutdruck aufrecht erhalten wurde, drastisch erhöht.
mg/ml ¥ofI)
1 PGE2 4 138 Tetrazoyl-PGE2 4 138
Tetrazoyl-15-methyl-PGE2 50 135
2 PGE2 2 130 Tetrazoy 1-PGE2 2 125
Tetrazoyl-15-methyl-PGE2 50 128
3 PGE, 7 115 Tetrazoyl-PGE2 2 114
Tetrazoyl-l5-methyl-PGE2 50 114
4 PGE2 2 130 Tetrazoy IPG E2 2 132
Tetrazoyl-15-methyl-PGE2 50 136
5 PGE2 2 115 Tetrazoyl-PGE2 2 110
Tetrazoyl- 15-methyl-PG E, 50 120
') Blutdruck vor Verabreichung der Arznei. -) Blutdruck nach Verabreichung der Arznei.
nach')
110
110
108
110
108
92
95
93
95
93
92
90
90
90
90
100
110
103
110
103
82
90
92
90
92
| Λ mm Mg |
Wiederhcrslel- lunes/eil ,Recovery Time) Min. |
| 28 | 25 |
| 28 | 31 |
| 27 | 37 |
| 38 | 4 |
| 30 | 6 |
| 35 | 26 |
| 23 | 6 |
| 24 | 10 |
| 24 | 120 |
| 30 | 6 |
| 22 | 6 |
| 33 | 30 |
| 33 | 5 |
| 30 | 8 |
| 28 | 40 |
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten,
welche die Verbindungen oder ein Salz derselben enthalten, verwendet werden und sie können auf
verschiedenen Wegen, wie intravenös, oral und lokal,
einschließlich Aerosol, intravaginal und intranasal verabreicht werden.
Die natürlichen Prostaglandine sind bekannte Mittel für die Einleitung von Aborten und es kann vorausge
setzt werden, daß die Tetritoyi-Prostaglandine diese
Verwendbarkeit teilen. Für eine derartige Behandlung kann eine wäßrige Suspension von Tetrazoyl-PG E2
oder Tetrazoyl-PGFi, bei einer Konzentration von
etwa 0,2 bis 5,0 mg/Dosis für Tetrazoyl-PGE2 oder 3,0
bis 50 mg/Dosis für Tetrazoyl-PGFz« verabreicht werden,
wobei von 1 bis 7 orale Dosen pro Tag in beiden Fällen angewendet werden.
Wenn eine intravaginale Behandlung für die Einlei-
Wenn eine intravaginale Behandlung für die Einlei-
Hing von Aborttn gewünscht ist, kann ein geeignetes
Mittel eine sterile äthanolische Lösung von jeder dieser beiden Tetrazoyl-Prostaglandine oder können Lactose-Tabletten
der gleichen beiden Mittel verwendet werden. Bei solcher Behandlung beträgt die geeignete Dosis von
etwa 15 bis 200 mg/Dosis für Teirazoyl-PGE2 und von
etwa 35 bis 500 mg/Dosis für Tetrazoyl-PGF2„ wobei
ein oder zwei Dose" angewandt werden.
In dem Fall, wo ein Abort (midterm abortion) nötig ist,
kann ein wirksames Mittel in Form einer Äthanol-Dextrose-Lösung von Tetrazoyl-PGE2 als intravenöse
Infusion verabreicht werden. Eine geeignete Dosis kann von etwa 5 bis 500ng/Min. betragen, die in einer
Zeitdauer von etwa I bis 24 Stunden verabreicht wird.
Eine andere vorgeschlagene Verwendung für die
Tetrazoyl-Prostaglandine ist die als Mittel zur Einleitung von Wehen.
Für diesen Zweck kann eine Äthanol-Kochsalz-Lösung
von Tetrazoyl-PGEi als intravenöse Infusion in
einer Menge von etwa 3 bis 100 ng/kg/Min. in etwa I bis 10 Stunden angewandt werden.
Andere Anwendungen, welche auf der Basis der bekannten Verwendungen der natürlichen Prostaglandine
für die Tetrazoyl-Prostaglandine angenommen werden können, sind die zur Bereitstellung von
Bronchialerweiterung oder zur Erhöhung der nasalen Durchgängigkeit Eine entsprechende Dosierungsform
für diese Verwendung kann eine wäßrige äthanolische Lösung von Tetrazoyl-PGEi sein, die als Aerosol unter
Verwendung von fluorierten Kohlenwasserstoffen als Treibmittel in einer Menge von etwa 3 bis 500 μg/Dosis
angewandt werden.
Eine Verwendung für Tetrazoyl-PGA, ist die als
antihypertensives Mittel. Für eine solche Behandlung kann eine Äthanol-Lösung der Verbindung geeigneterweise
als intravenöse Infusion bei etwa 1 bis 30 μg/kg/Min. für eine Gesamtdosis von etwa I bis
20 mg/kg/Tag verabreicht werden.
Zur Herstellung irgendeiner der obengenannten Dosierungsformen oder irgendeiner der zahlreichen
anderen Dosierungsformen können verschiedene reaktionsinerte Verdünnungsmittel. Excipienten oder Träger
YCi »τ α ι lu ί wci lien. Derartige Substanzen umfassen z. B.
Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol^
Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere für Medikamente bekannte Trägerstoffe. Gegebenenfalls
können diese pharmazeutischen Mittel Hilfssubstanzen wie Konservierungsmittel, Netzmittel.
Stabilisierungsmittel oder andere therapeutische Mitteln, wie Antibiotika, enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
trans-1 -octen-1 -yI]-2«-[6-(tetrazol-5-y l)-cis-
2-hexen-1 -yfJ-4«-{tetrahydropyran-2-y loxy)-
cyclopentanol
a. Herstellung von 4-(Tetrazol-5-yl)-butyI-triphenylphosphoniumbromid
Ein Gemisch von 16,2 g (0,10 Mol)5-Bromvaleronitril,
26.2 g (0,10 MoO Triphenylphosphin und 100 ml Toluol
wurde unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die
erhaltene dicke weiße Suspension wurde auf Raumtcvnperatur
abgekühlt und filtriert Der Rückstand wurde
mit Benzol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 33,0 g 4-CysuiobutyltriphenyIphosphoniumbromid
in Form eines weißen kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C erhalten wurden.
Analyse: C25H23BrNP
Ber. C 65,10, H 5,47, N 330, %;
Gef. C 65,01, H 5,40. N 3,19, %.
Gef. C 65,01, H 5,40. N 3,19, %.
Ein Gemisch von 10,0 g (233 mMol) obigen
Phosphoniumsalzes, 1,60 g (30,OmMoI) Ammoniumchlorid, 0,032 g (0,76 mMol) Lithiumchlorid, 1,19 g
(29,3 mMol) Natriumazid und 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf I27"C (Ölbad)
erwärmt. Die erhaltene Suspension wurde gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Dimethylformamid
gewaschen, und die mit dem Filtrat vereinten Waschwässer wurden konzentriert (unter Exhaustordruck. bei
ca. 45"C). Der ölige Rückstand wurde bei 0"C aus
Wasser kristallisiert und luftgetrocknet, wobei 8,11 g 4-(Tetrazol-5-yl)-butyltriphenylphosphoniumbromid als
kristalliner weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 100 bis
102"C erhalten wurden. Das Produkt wurde aus
Methanol-Äther umkristallisiert, wobei 7,18 g weißer Prismen vom Schmelzpunkt 197 bis 206°C erhalten
wurden. Durch Umkristallisieren aus 2-Propanol wurde eine analytische Probe in Form eines weißen kristallinen
Pulvers erhalten, das einen Schmelzpunkt von 212- 213" C aufwies.
Ber. C 59,10, H 5,17, N 11,99, P 6,63, Br 17,09%;
Gef. C 59,35, H 5,28, N 1231. P 6,78, Br 17,26%.
Gef. C 59,35, H 5,28, N 1231. P 6,78, Br 17,26%.
b. Herstellung von 3^-[3<x-(Tetrahydropyran-
2-yloxy)- trans-1 -octen-1 -yI]-2«-[6-(tetrazol-
5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-4«-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-cyclopentanol
Eine Natriumhydrid-Mineralöläispersion (56,6%, 2,12 g, 1,20 g trockenes Pulver) wurde unter trockener
Siicksionaimospiiäre mit drei Portionen reman gewaschen.
Das erhaltene graue Pulver wurde unter Stickstoff bei 60-65° C während 2 Stunden mit 25 ml
trockenem Dimethylsulfoxid (destilliert über CaH2, Kp. ca. 60° C bei 6 mm) gerührt, wobei eine trübe graue
Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde gekühlt und eine Probe wurde mit Wasser verdünnt und mit 0,100 η
Salzsäure auf den Phenolphthaleinendpunkt titriert, wobei eine Molarität von 2,07 ermittelt wurde. Ein Teil
der standardisierten Lösung (536 ml, 11,1 mMol) wurde während 15 Minuten tropfenweise zu einer gerührten
Lösung des Endphosphoniumsalzes aus Stufe a (2,70 g,
5,78 mMol) in 8 ml trockenem Dhnethylsulfoxid unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Die erhaltene
rote Lösung wurde mit einer Lösung von 1,00 g (2^8 mMol) 2-[5«-Hydroxy-3Ä-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-{3«-tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1
-octen-1 yl)-cyclopent-1 Ä-yl-acetaldehyd-y-halbacetal [bekannte
Verbindung, vgl. J. Am. Chem. Soc. Bd. 92, S. 397 (1970)]
in 6 ml Dimethylsulfoxid während 50 Minuten versetzt während das Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur
gerührt wurde. Das Gemisch wurde zusätzlich 2' Ii
Stunden gerührt und dann in 100 ml Eiswasser gegossen.
Das wässerige Gemisch wurde mit 113 nt! 1,0 η
Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen zu je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 20 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert (Exhausiordfuck, ca. 40°C), wobei
2,51 g eines roten Öls erhalten wurden.
Das Rohöl wurde an 50 g Silicagel einer lichten Maschenweite von 0,248 - 0,074 mm chromatographiert,
wobei Chloroform, Äthylacetat und 'Methanol als aufeinanderfolgende Elutionsmittel verwendet wurden,
um ein Gemisch aufzutrennen, das vorwiegend Triphenylphosphinoxid (1,05 g), unverändertes Ausgangsmaterial
(0,18 g, 18% Wiedergewinnung), das erwartete Produkt 30-[3«-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1 -octen-1
-y l]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-4«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentanol
ein dickes farbloses Ol (0,630 g, Ausbeute: 50,5%) und ein Gemisch des erwarteten Produkts und nicht identifizierter Produkte
(0,459 g) erhalten wurde. Die Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie auf neutralen Silicagel-Glasplatten
unter Verwendung von Äthylacetat oder Chloroform-Methanol (5 : !) als Entwickler identifiziert,
durch Erwärmen mit
einem V&niilin-Phosphorsäurereagens sichtbar gemacht
wurden. Mit diesen zwei Entwicklersysiemen zeigte das erwartete Produkt Rf-Werte von 0,22 bzw. 0,72.
Herstellung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-
Ein Gemisch von 333 mg (0,614 mMol) des Bis-THP-Äthers
des Beispiels Ib, 65 ml Essigsäure und 3,5 ml Wasser wurde bei 40 bis 45°C unter Stickstoff während
4 Stunden gerührt Die erhaltene klare Lösung wurde eingeengt (Exhaustordruck, ca. 4O0C), und der Rückstand
(335 mg) wurde zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat verteilt Die Äthylacetatschicht Jvurde
abgetrennt und mit einem Athylacetatextrakt der wässerigen Schicht (20 ml) vereint Die vereinten
Äthylacetatlösungen wurden mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO* getrocknet und eingeengt
(Exhaustordruck, ca. 400C), wobei 223 mg eines klaren,
schwach dunkelgelben Öls erhalten wurden. Das Öl wurde an saurem Silicagel (10 g, Malinckrodt Silicar
CC-4, lichte Maschenweite 0,147 bis 0.074 mm) unter Verwendung von Chloroform und danach von Gemischen
von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 87 mg eines unidentifizierten
Gemisches und 103 mg (Ausbeute: 44%) des gewünschten
Produkts 3/?-(3«-Hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-2«-[6-(te
trazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yfj-cyclopentan-1 a,4a-diol
als dickes farbloses öl aufgetrennt wurden. Die Dünnschichtchromatographie des Produkts auf Silicagel-Giasplatten
unter Verwendung von Chloroform-Methanol (5:1) als Entwickler und Sichtbarmachung
des Chromatogramms durch Erwärmen mit Vanillin-Phosphorsäurereagens
zeigte einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,13. Dieses Produkt war 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-PGFi;l.
3/J-[3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1 -octen-1
-yl]-2a-[6-{tetrazoI-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl>
cyclopentanon
Eine gerührte Lösung des Bis-THP-Äthers des Beispiels Ib (400 mg, 0,73 i mMoi) in 123 ml Aceton
wurde bei — 100C tropfenweise während 5 Minuten mit
0,29 ml Jones-Reagens versetzt, das zuvor aus ",67 g Chromtrioxid und 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure,
die mit Wasser auf 10 ml verdünnt worden war, hergestellt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde bei
-, - 10°C 15 Minuten lang gealtert und dann mit 0,46 ml
Isopropylalkohol behandelt. Das Gemisch wurde weitere 5 Minuten bei -10°C gerührt und zwischen
30 ml Äthylacetat und 30 m! Wasser verteilt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einem
in Äthylacetatextrakt der wässerigen Schicht vereint. Ci?
vereinten Lösungen wurden dreimal mit Wasserportionen von je 15 ml gewaschen, Ober Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt (Exhaustordruck, ca. 40-500C), wobei 358mg 4«-(Tetrahydropyran-2-yl-
-, oxy)-3|3-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l -octen-1 -
yl]-2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-cyclopentanon
als viskoses öl erhalten wurden.
Herstellung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-PGE2
Das in Beispiel 3 hergestellte Ö! wurde unter Stickstoff bei 40-45°C mit 10,7 ml Essigsäure und
>-> 5,8 ml Wasser 3 Stunden lang gerührt. Die erhaltene
Lösung wurde eingeengt (Exhaustordruck. ca. 40 bis 500C), und der Rückstand (275 mg) wurde an saurem
Silicagel (25 g, Malinckrodt Silicar CC-4, lichte Maschenweite 0,147—0,074 mm)chromatographiert. wobei
in bei Verwendung von Chloroform und Methanol als
Elutionsmittel 130 mg eines unidentifizierten Gemisches
und 103 mg (Ausbeute: 37%) des gewünschten Produkts 4(X-Hydroxy-3/?-(3«-hydroxy-trans-1 -octen-1 -yl)-2a [6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-i-yl]-cyclopentanon
als kla-
r, res, dickes, Farbloses öl aufgetrennt wurden. Die
Dünnschichtchromatographie des Produkts auf Silicagel-Glasplatten
unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (9:1) oder Benzol-Tetrahydrofuran-Ameisensäure
(15 :5 : 2) als Entwickler und Sichtbarma-
4(i chung des Chromatogramms durch Erwärmen mit
Vanillin-Phosphorsäurereagens zeigte einen einzigen Fleck mit Rf-Werten von 0,30 bzw. 0,25 in den beiden
Systemen. Das IR-Spektrum (CHCI3) des Produkts
zeigte eine starke Absorptionsbande bei 1730 cm-'
4-. (C = O) und eine ziemlich schwache Lande bei
3610cm' (OH). Das UV-Spektrum (95% ÄtOH) des Produkts zeigte nur eine Endabsorption. Dieses Produkt
war 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-PGE2. Die Behandlung
einer kleinen Probe des Produkts mit 10%igem
wässerigem Natriumhydroxid und Äthanol während 15 Minuten bei Raumtemperatur ergab gemäß Dünn
Schichtchromatographie ein einziges Produkt (Rf=0,38, Silicagel, Benzol-Tetrahydrofuran-Ameisensäure,
15:5:2). Das UV-Spektrum (95% ÄtOH) letzteren Produkts zeigte ein Absorptionsmaximum bei 279 ιημ
(19 600).
2-yloxy)-oct-1 -yf]-2«-[6-{tetrazol-5-yr)-hex-
l-yl]-4ix-(tetrahydropyran-2-yloTy)-cyciopentanol
Ein Gemisch von 198 mg des in Beispiel Ib
hergestellten Bis-THP-Äthers, 200 mg von 5% Palladium
auf Kohle und 10 ml Methanol wurde während 65 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre
gerührt Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt (Exhaustordruck, ca. 400C),
wobei 132 mg 3/?-[3a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-yl]-2a-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1
-yl]-4«-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-cycIopentanol
als dickes farbloses öl erhalten wurden. Das Dünnschichtchromatogramm des Produkts
zeigte einen einzigen Fleck, der nicht von demjenigen ϊ
des Ausgangsmaterials (von Beispiel Ib) unterscheidbar
war. Das Produkt wurde durch eine Hydrolyse indentifiziert, wobei der Rf-Wert des hydrolysierteri
Produkts 0,20 betrug, während der Rf-Wert des Hydrolysenprodukts des Ausgangsmaterials 0,13 war. w
Herstellung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-13,14-dihydro-PGFu
!5
Eine Probe des Produkts des Beispiels 5 (21 mg) wurde mit 0,5 ml Essigsäure und 03 ml Wasser
hydrolysiert und sodann wie in Beispiel 2 beschrieben gereinigt, wobei 8 mg reines 30-{3<x-Hydroxyoct-l-yI)-
2«-[6-(tetrazol-5-yr)-hex-l-yl]-cycIopentan-lix,4«-diol
als dickes farbloses O! anfielen.
Die Dünnschichtchromatographie des Produkts auf Silicagel-GIasplatten, die mit Benzol-Tetrahydrofuran-Ameisensäure
(15:5:2) entwickelt wurden, zeigte einen einzigen Fleck (Vanillin-Phosphorsäureindikator)
mit einem Rf-Wert von 0,20. Dieses Produkt war 2-Descarboxy-2-{tetrazoI-5-yl)-13,14-dihydro-PGFu.
Herstellung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)- J(>
13,14-dihydro-PGE,
Das Produkt des Beispiels 5 (131 mg) wurde mit 0,094 ml Jones-Reagens wie zuvor in Beispiel 4
beschrieben oxidiert. Die Isolierung des Produkts und die nachfolgende Hydrolyse führten zu 49 mg des reinen
Produkts 4«-Hydroxy-30-(3«-hydroxyoct-l-yl)-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-l-yl]-cyclopentanon,
das als dickes, klares, farbloses öl anfiel. Die Dünnschichtchromatographie
des Produkts auf Silicagel-GIasplatten, welche mit Methylenchlorid-Methanol (9:1) entwickelt wurden,
zeigte einen einzigen Fleck (Vanillin-Phosphorsäureindikator) mit einem Rf-Wert von 031· Das IR-Spektrum
(CHCI3) des Produkts zeigte eine starke Absorptionsbande bei 1730 cm-' (C = O) und eine ziemlich 4-,
schwache Bande bei 3610 cm-' (OH). Dieses Produkt war 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro-PGE1.
Das UV-Spektrum (95% A1OH) des Produkts zeigte lediglich eine Endabsorption, und eine Behandlung
der Probe für das UV-Spektrum mit 40%igem Kaliumhydroxid bildete kein bzw. keine Produkt(e) mit
signifikanten Absorptionsmaxima in dem Bereich von 220—300 Γημ des Spektrums.
Dieses Prostaglandin Analoge kann nach dem Verfahren des Beispiels 8 in 40-(3a-Hydroxyoct-1 -yl)-5«-[6- v,
(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yfJ-cyclopent-2-en-1 -on, 2- Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro-PGAi,
übergeführt werden.
Beispiel 8 m>
Herstellung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-PGA2
Das Produkt des Beispiels 4 (45 mg) wurde mit 0,18 ml
97%iger Ameisensäure 2' Ii Stunden lang gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit ca. 4 ml Eiswasser
verdünnt Das wässerige Gemisch wurde mit drei Portionen zu je 5 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde über Na2SO+ getrocknet und eingeengt (Exhaustordruck,
ca. 40 bis 5Q9C), wobei ein rohes öl (39 mg)
erhalten wurde. Die Chromatographie des Rohprodukts erfolgte an saurem Silicagel (4 g, Malinckrodt CC-4,
lichte Maschenweite 0,147 bis 0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen von Chloroform und Methanol als
Elutionsmittel, wobei das gewünschte Produkt 4ß-(3«-
Hydroxy-trans-l-octen-t-ylJ-Sa-ß-ftetrazol-S-ylJ-cis^-
hexen-l-yl]-cyclopent-2-en-l-on als dickes, farbloses öl
in einer Menge von 10 mg und 17 mg eines unidentifizierten Produkts aufgetrennt wurden. Die Dünnschichtchromatographie
des Produkts auf Silicagel-GIasplatten, die mit Benzol-Tetrahydrofuran-Ameisensäure
(15:5:2) entwickelt wurden, zeigte einen einzigen Fleck (Vaniliin-Phosphorsäureindikator) mit
einem Rf-Wert von 0,50. Das IR-Spektrum (CHCI3) des
Produkts zeigte eine starke Absorptionsbande bei 1710 cm-' (konjugiertes C=O in einem Fünfring) und
eine ziemlich schwache Bande bei 3610 cm-' (OH). Das
UV-Spektrum (95% ÄtOH) des Produkts zeigte ein Äbiorplionsmaximum bei 222 m\\. Dieses Produkt war
2-Descarboxy-2-(tetrazoI-5-yl)-PGA2.
2-yIoxy)-30-[3j3-methyl-3«-{tetrahydropyran-
2-yloxy)-trans-l-octen-l-yl]-2a-[6-(tetrazol-
a. Herstellung von 2-[3«-p-Biphenylcarboxy-
5«-hydroxy-20-]3«-hydroxy-3/J-methyl-trans-
1 -octen-1 -ylf-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure-
y-Iacton
Eine auf -78°C gekühlte Lösung von 2,68 g (6,00 mMol) 2-T3a-p-Bisphenyl-carboxy-5«-hydroxy-20-[3-oxotrans-1
-octen- l-ylj-cyclopent-lac-yrj-essigsäurey-lacton
(bekannte Verbindung, vgl. Beispiel 1 b) in 26 ml wasserfreiem Äther und 20 ml Tetrahydrofuran (destilliert
über Lithiumaluminiumhydrid) wurde tropfenweise mit 6,5 ml (6,00 mMol) einer 0,92 η Lösung von
Methyllithium in Äther (ALFA) versetzt. Nach 15minütigem
Rühren bei -78°C wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Eisessig bis der pH-Wert der
Reaktion etwa 7 betrug abgestoppt. Das Gemisch wurde sodann mit Methylenchlorid verdünnt, und die
verdünnte organische Lösung wurde einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2,71 g des viskosen öligen epimeren
Alkohols in einer Ausbeute von 97,8% erhalten wurden.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an 108 g Silicagel (Baker »Analyzedw-Reagens,
lichte Maschenweite 0,248 bis 0,074 mm) unter Verwendung eines Gemischs von Benzol und Äthylacetat als
Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution von Verunreinigungen mit höheren Rf-Werten wurde das gewünschte
15«- Hydroxy-15/J-methyl-Epimere, 2-[3a-p- Biphenylcarboxy*5«-hydroxy-2j3-[3a-hydroxy-3j9-methyl-trans-1
-octen-1 -yFJ-cyclopent- !«-ylj-essigsäure-y-lacton, mit
30,8%iger Ausbeute in einer Menge von 0,853 g eluiert.
Die Dünnschichtchromatographie des Produkts auf Silicagel-GIasplatten unter Verwendung eines 10:1-Gemisches
von Äther und 2-Butanon als Elutionsmittel zeigte einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,45.
Das IR-Spektrum (CHCI3) des Produkts zeigte starke
Absorptionsbanden bei 1710 cm-' für die Estercarbonylgruppe und bei 1770 cm-' für die Lactoncarbonylgruppe.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) des Produkts
130 249/78
zeigte ein Multiplen bei 7,28 bis 8,22 δ für die
aromatischen Protonen, ein Multiple» bei 5,56 bis 5,77 6
für die olefinischen Protonen, ein Multiplen bei 430 bis
5,45 δ für die -CHOCO-Gruppe, ein Singlett bei 1,27 δ
für die CHrGruppe und Multiplem bei 0,57 bis 3,10 δ
für die restlichen Protonen.
b. Herstellung von 2-[3a^x-Dihydroxy-2/9-(3a-hydroxy-3/i-methyl-trans-1
-octen-1 -ylj-cyclopent-1 «-yfj-essigsäure-y-lacton
Ein heterogenes Gemisch von 1,30 g (2Jäl mMoI) des
chromatographierten Esters aus Stufe a, 25 ml Methanol
und 0388 g (2,81 mMol) fein pulversiertes wasserfreies
Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden lang gerührt und in Eis
gekühlt Die gekühlte Lösung wurde mit 5,60 ml (5,6OmMoI) I1On Salzsäure versetzt Die kalte angesäuerte
Lösung wurde 10 Minuten gerührt und dann mit
25 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt Nach Ritration der erhaltenen Feststoffe wurde das Filtrat χ
dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,744 g (Ausbeute: 94,0%) eines gelben
öligen Diols, 2-[3«^«-Dihydroxy-2/?-(3a-hydroxy-3/?-
methyl-trans-l -octen-1 -ylj-cyclopent-1 Ä-yl]-essigsäurey-Iacton,
erhalten wurden.
Dieses öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker »Analyzedw-Reagens, lichte Maschenweite 0,248 bis 0,074 mm) unter Verwendung eines jo
Gemisches von Methylenchlorid und Äthylacetat im Verhältnis von 1:1 als Elutionsmittel gereinigt Nach
Eluierung von Verunreinigungen mit höheren Rr-Werten
Vidrde das gewünschte Diol aufgefangen (64,0% Ausbeute, 0,507 g). Die Dünnschichtchromatographie r,
des Diols auf Silicagel-Glasplatten unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol im
Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel zeigte einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,65.
Das IR-Speklrum (CHCl3) des Diols zeigte eine
starke Absorptionsbande bei 1770 cm-' für die Lactoncarbonylgruppe.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) des Diols zeigte ein Multiplen bei 5,46 bis 5,70 δ für die
olefinischen Protonen, ein Multiple« bei 4,75 bis 5,14 δ für die HO-CH-Gruppen, ein Multiplen bei 3,75 bis 4,21 v,
δ für HCOCO-, ein Singlett bei 1.26 δ für -CH3 und
Multipletts bei 0,68 bis 3,11 δ für die restlichen Protonen.
c. Herstellung von 2-[5<%-Hydroxy-3«-(tetrahydro-
pyran-2-ylor.y)-2jJ-(3j?-methyl-3«-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]-
essigsäure-y-lacton
Eine eisgekühlte Lösung von 0,507 g {1,80 mMol) des
chromolographierten Diols aus Stufe b in 5,4 ml Methylenchlorid wurde mit 0,54 ml Dihydropyran r>
(destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) und 18 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt. Die Lösung
wurde 15 Minuten in der Kälte gerührt und sodann mit
Äther verdünnt. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,870 g (107% Ausbeute) des hellgelben
öligen Bis-THP-Äthers, 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-(3/J-methyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1
-octen-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure-ylacton,
erhalten wurden; die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Die Dünrischichtchromatographie
des öligen Produkts auf Silicagel-Glasplatten unter Verwendung von 5% Methanol in Methylenchlorid
als Elutionsmittel zeigte einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,85. Die Struktur des Produkts
wurde durch Identität seines IR-Spektrums mit demjenigen der bekannten 15-NormethyIverbindung
(vgl. Literaturangabe in Beispiel Ib) bewiesen.
d. Herstellung von 2-[5Ä-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3/?-methyI-3<x-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1 oc-yl]-
aceta]dehyd--/-hemiacetal
Eine auf —78° C gekühlte Lösung von 0,810 g (1,80 mMo!) des rohen Bis-THP-Ätherlactons aus Stufe
c in Toluol wurde mit 23 ml (135 mMol) einer 0,805
molaren Lösung von Diidobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei
—78° C gerührt und dann durch die tropfenweise Zugabe von Methanol bis die Gasentwicklung aufhörte
abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und sodann eingeengt Das
erhaltene öl wurde in Äther gelöst, und die ätherische
Lösung wurde zweimal mit einer 50%igen Kalhimnatriumtartratlösung
und einmal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und einggengt, wobei 0,800 g (98,5% Ausbeute) des öligen 2-[5Ä-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3/?-m-ethyl-3«-(tetra-
hydropyran-2-yloxy)- trans-1 -octen-1 -yl)-cyclopent-1«-yl]acetaldehyd-y-hemiacetals
erhalten wurden.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an
Silicagel (Baker »Analyzedw-Reagens, lichte Maschenweite 0,248 bis 0,075 mm) unter Verwendung von
zunächst Benzol als Elutionsmittel zur Entfernung von Verunreinigungen mit hohen R(-Werten und dann eines
2 :1-Gemisches von Benzol und Äthylacetat gereinigt, wobei das farblose ölige Produkt mit einem Gewicht
von 0,601 g (74,0% Ausbeute) eluiert wurde. Die Dünnschichtchromatographie des öligen Produkts auf
Silicagel-Glasplatten unter Verwendung eines 4 :1-Gemisches von Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel
zeigte einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,10. Die Struktur dieser Verbindung wurde aufgrund der
Identität ihres IR-Spektrums mit demjenigen der bekannten 15-Normethylverbindung (vgl. Literaturangabe
in Beispiel 1 b) bestätigt.
e. Herstellung von 1a-Hydroxy-4«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3-[3/7-methyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
trans-1 -octen-1 -yl]-2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -
yl]-cyclopentan
Eine Lösung von 0385 g (2,08 mMol) des Bromids des
Beispiels 1 in 134 ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise
mit 238 ml (5,24 mMol) einer 2,2 molaren Natriummethylsulfinylmethidlösunf: versetzt. Zu der
erhaltenen roten Ylidlösung wurde während 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 0375 g (0,83 mMol) des
chromatographierten Hemiacetals aus Stufe d in 1,66 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die Lösung wurde weitere
25 Stunden gerührt und sodann in 50 ml Eiswasser gegossen. Die wässerige Lösung wurde mit IO°/oiger
Salzsäure auf einen pH-Wert 3 angesäuert. Die wässerige Schicht wurde fünf Mal mit Äthylacetat
extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt, wobei 0,987 g eines Öls erhalten wurden.
40 g Silicagel (Baker »Analyzedw-Reagens, lichte Maschenweite 0,248 bis 0,075 mm) unter Verwendung
von 10% Äthylacetat in Chloroform als Elutionsmittel
gereinigt Nach Eluierung von Verunreinigungen mit höheren Rf-Werten wurden 185 mg (49,4%) des ·-,
Hemiacetals als Ausgangsverbtndung wiedergewonnen. Eine weitere Eluierung ergab 90 mg (263% Ausbeute,
bezogen auf das nicht wiedergewonnene Hemiacetal-Ausgangsmaterial)
des öligen Produkts la-Hydroxy-4«-
(tetrahydropyran-2-yIoxy)-3/J-[3,ß-methyI-3ix-(tetrahy- ,
dropyran-2-yIoxy)-trans-l -octen-1 -yl]-2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yl]-cyclopentan
(im folgenden als Verbindung A bezeichnet). Die Dünnschichtchromatographie
des öligen Produkts auf Silicagel-Glasplatten unter Verwendung von 10% Methanol in Methylenchlorid als ι,
Elutionsmittel zeigte einen einzigen Fleck mit einem Rf-Wert von 0,40.
Die Struktur des Produktes wurde aufgrund der Identität seines IR-Spektrums mit demjenigen der
15-NormethyIverbiraiang (vgL Beispiel 1 b) bestätigt >o
Die vorgenannte Verbindung A kann nach dem
Verfahren des Beispiels 5 übergeführt werden in 1 Oi- Hydroxy-3/?-[3/?-methyI-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1
-yl]-2«-[6-tetrazoI-5-yl)-hex-1 -yl]-4«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan,
das nach dem Ver- >-, fahren des Beispiels 6 in l<x,4a-(Dihydroxy-3/?-(3a-hy-
droxy-3jJ-methyloct-l -yI)-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 yl]-cyclopentan,
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)- 15-methyl-13,14-dihydro-PGFia,
oder nach dem Verfahren von Stufe e in das 4«-{Tetrahydropyran-2-yIoxy)-3/?-[3/?- «,
methyl-3a-(tetrahyd>ipyran-2-yIoxy)-oct-1 -yl]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1
-ylj-cyclopentanon übergeführt werden kann.
Dieses letztere Produkt kann nach dem Verfahren des Beispiels 12 in 4«-Hydroxy-3^-[3a-hydro/iy-3^-methyl- »
oct-1 -yl]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yl]-cyclopen tanon.
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-methyl-13,14-dihydro-PGEi,
übergeführt werden.
Diese letztere Verbindung kann nach dem Verfahren des Beispiels 8 in 4ß-[3«-Hydroxy-30-methyloct-1-yl]-
5a-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yIj-cyclopent-2-en-1 -on,
2- Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-methyl-13,14-dihydro-PGAi,
übergeführt werden.
Die Verbindung A kann auch nach dem modifizierten Verfahren gemäß Beispiel 5 bei einer Reaktionstempe- 4-,
ratur von — 200C in l<x-Hydroxy-4«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3jJ-[3j?-methyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1
-octen-1 -y!]-2«-[6-(tetrazoI-5-yl-hex-1 -ylj-cyclopentan
(im folgenden als Verbindung B bezeichnet) übergeführt werden. Die Verbindung B kann nach dem -,0
Verfahren des Beispiels 10 in 1«,4«-Dihydroxy-3/?-[3ahydroxy-30-methyl-trans-1
-octenyl]-2«-[fr-(tetrazol-5-yl)-hex-l-yl]-cyclopentan,
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5- >l)-15-methyl-PGFia·übergeführt werden.
Die Verbindung B kann nach dem Verfahren von ίϊ
Stufe c in 4Vx-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-3/?-[30-methyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1
-octen-1 -yl]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1
-ylj-cyclopentanon übergeführt werden, das nach dem Verfahren des Beispiels 12
übergeführt werden kann in 4«-Hydroxy-3^-[3«-hydro- m>
xy-3/J-methyl-trans-1 -octen-1 -yl]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1
-y!]-cyclopentanon, 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yO-IS-methyl-PGEt.
Das Tetrazoylanaloge des 15-Methyl-PGE| kann nach dem Verfahren des Beispiels 8 in 4/?-(3«-Hydroxy- tr,
3/J-methyl-lrans-1 -octen-1 -yl)-5(»[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1-yl]-cyclopent-2-en-1-on,
2-Descarboxy-2(telrazol-5-yl)-15-methyl-PGAi,
übergeführt werden.
Herstellung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-methyI-PGFn
Eine Lösung von 8,0 mg des Bis-THP-Äthers des Beispiels 9e in 0,40 ml eines 65:35-Gemisches von
Essigsäure und Wasser wurde bei 400C während 5 Stunden gerührt und dann durch Rotationsverdampfung
eingeengt Das rohe öl wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel (Malinckrodt CC-4) unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel
gereinigt 3,5 mg des öligen Triols, la,4/x-Dihydroxy-3/?-
[3Ä-hydroxy-3^-methyl-trans-l-octen-l-yl]-2«-[6-(tetrazol-C-yl)-cis-2-hexen-l-yI]-cyclopentan,
wurden erhalten.
Die Struktur des öligen Triols wurde aufgrund der Itendität seines IR-Spektrums mit demjenigen der
bekannten 15-Normethylverbindung (vgl. Beispiel 2)
nachgewiesen. Diese Verbindung war 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-methyl-PGF2l.
3/?-[3/?-methyl-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
trans-1-octen-l-yl]-2a-[6-( tetrazoI-5-yl)-
cis-2-hexen-1 -*, ^-cyclopentanon
Eine auf -15° C gekühlte Lösung von 105 mg
(0,187 mMol) des chromatographierten Bis-THP-Äthers
des Beispiels 14 in 2,0 ta1. Aceton wurde tropfenweise
mit 0,1 ml Jones-Reagens versetzt Das Gemisch wurde 30 Minuten in der Kälte gerührt und dann durch Zugabe
von 0,5 ml 2-Propanol abgeschreckt Die Lösung wurde
mit Äthylacetat verdünnt zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 82 mg (78% Ausbeute) eines öligen
Ketons anfielen. Das rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker »Analy/.cd«-Reagens
lichte Maschenweite 0,248 bis 0,074 mm) unter Verwendung von 10% Äthylacetat in Chloroform als Elutionsraittel
gereinigt, wobei 56 mg (53,4% Ausbeute) des gereinigten öligen Ketons 4a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-
3/?-[3/J-methyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1
-octen-1 -yl-]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -ylj-cyclopentanon
erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatographie des öligen Produkts auf Silicagel-Glasplatten
unter Verwendung von 10% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel zeigte einen einzigen Fleck mit
einem Rf-Wert von 0,55.
Die Struktur dieser Verbindung wurde aufgrund der Idenlila! ihres IR-Spektrums mit demjenigen der
15-Normethylverbindung (vgl. Beispiel 3) bestätigt.
B e i s ρ i e I 12
Herstellung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-methyl-PG
E2
Eine Lösung von 57 mg (0,1OmMoI) des chromatographierten
Bis-THP-Äthers des Beispiels 11 in 0,88 ml eines 65 :35-Gemisches von Essigsäure und Wasser
wurde 4 Stunden bei 42°C gerührt und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Die Chromatographie
des 48 mg wiegenden Rohprodukts an Silicagel (Malinckrodt CC-4) unter Verwendung von 2%
Methanol in Chloroform als Elutionsmittel ergab 13 mg (33,4% Ausbeute) des öligen Triois 4«-Hydroxy-30-[3A-hydroxy-30-methyltrans-1
-octen-1 -ylJ-2«-[6-(tetrazol-
S-ylJ-cis^-hexen-l-yn-cyclopentanon. Diese Verbindung
war 2-Pesc8rboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-methyl-PGE2.
Die Struktur der Verbindung wurde aufgrund praktisch völliger Identität ihres IR-Spektrums mit
demjenigen der 15-Normethylverbindung nachgewiesen. Die Behandlung einer methanolischen Lösung des
öligen Produkts mit einer 40%igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung ergab die erwartete UV-Absorption bei
278πιμ(5 20 000).
Das Tetrazoylanaloge von 15-Methyl-PGE2 kann
nach dem Verfahren des Beispiels 9 in 4/?-(3a-Hydroxy-S/J-methyl-trans-l-octen-i-ylJ-Sa-pi-itetrazol-S-yO-cis-2-hexen-l-yI]-cyclopent-2-en-l-on,
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-l 5-methyl-PGA2 übergeführt werden.
Herstellung von l«-Hydroxy-4«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3/?-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-
1 -octen-1 -yI]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yl]-
cyclopenian
Ein Gemisch des chromatographiorten Bis-THP-Äthers
des Beispiels Ib (130 mg, 0,23 mMol), 32,5 mg
von 5% Palladium auf Kohle und 13 ml Methanol wurde unter einer Wassersloffatmosphäre bei —15 bis — 200C
3 Stunden magnetisch gerührt Das erhaltene Gemisch wurde durch Celite 545 filtriert, und das Filtrat wurde
eingeengt (ca. 30—400C Exhaustordruck), wobei das
farblose ölige l«-Hydroxy-4oc-(tetrabydropyran-2-yloxy)-3)3-[3a-(tetrahydr
opyran-2-yloxy)- trans-1 -octen-1 yl]-2ix-[6-(tetrazol-5-yl)-nex-l-yl]-cycIopentan
(im folgenden als Verbindung C bezeichnet) erhalten wurde.
Diese Verbindung C kann nach dem Verfahren des Beispiels 2 in 30-(3<x-Hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-2«-[f>(tetrazol-5-yl)-hex-l-yI]-cyclopentan-la,4ix-diol,
2-Descarboxy-2-(tetrazoI-5-yl)-PGFia, übergeführt werden.
Die Verbindung C kann auch nach den Verfahren der Beispiele 3 und 4 in 4«-Hydroxy-3/?-(3«-hydroxy-trans-1
-octen-1 -yl)-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1 -yl]-cyclopentanon, 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-PGEi umgewandelt
werden.
Die Verbindung C kann nach dem Verfahren des Beispiels 8 in 4j?-(3«-Hydroxy-trans-1 -octen-1 -yl)-5«-[6-(tetrazol-5-yI)-hex-1
-yli-cyclopent-2-en-1 -on, 2-Descarboxy-2-(tetrazoI-5-yl)-PGAi
übergeführt werden.
Herstellung von 30-[3<%-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-
oct-1 -yl]-2«-[6 ftetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-
4«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentanol
Ein Gemisch von 0,840 g (1,92 mMol) des Halbacetals des Beispiels 2, 0,10 g von 5% Palladium auf Kohle und
25 ml absolutes Äthanol wurde bei Raumtemperatur während 5 Stunden unter 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck
magnetisch gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt, wobei
2-[5«-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-20-(3«-
tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1 -ylj-cyclopentan-1 A-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal
als dickes, farbloses öl anfiel. Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des
Beispiels Ib in 3j9-[3«-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-
yl]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-4<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentanol
(im folgenden als Verbindung D bezeichnet) umgewandelt.
Die Verbindung D kann nach dem Verfahren des Beispiels 2 in 30v«-Hydroxyoct-l-yl)-2«-[6-(tetrazol-5-y
|)-cis-2-hexen-1 -ylj-cyclopentan-1 <*,4<x-diol, 2- Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-13,14-dihydro-PGF2a
umgewandelt werden.
Nach den Verfahren der Beispiele 3 und 4 kann die ·-, Verbindung D in 4<x-Hydroxy-30-{3Ä-hydroxyoct-1-yl)-2a-[6-(tetrazo|-5-y|)-cis-2-hexen-l-yl]-cyclopentanon,
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro PGE2 umgewandelt
werden.
Das Tetrazoylanaloge von 13,14-Dihydro-PGE2 kann
in nach dem Verfahren des Beispiels 8 in 4/J-(3a-Hydroxy-
oct-1 -yl)-5«-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l yl]-cyclopent-2-en-l-on,
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yi)-13,14-dihydro-PG A2 übergeführt werden.
Herstellung von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-13,14-dihydro-15-methyl-PGF2„
Ein Gemisch von 2,68 g (6,0OmMoI) des y-Lacton-
3(i Ausfjangsmaterials des Beispiels 9a und 0,636 g von
10% Palladium auf Kohle in ;f*ml absolutem Äthanol wurde 5 Stunden bei Uffigebunfsiemperatur unter i
Atmosphäre Wasserdruck gerührt, und das Gemisch wurde sodann durch Celite 545 filtriert Durch Einengen
r, des Filtrats gelangte man zu dem gewünschten 2-[3Ä-p-BiphenyIcarboxy-5«-hydroxy-2^-[3-oxooct-1 yl]-cyclopent-1
a-ylj-essigsäure-y-lacton.
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 9a in 2-[3«-p-Biphenylcarboxy-5a-hydroxy-2/?-
W [3«-hydroxy-3/?-methyIoct-l-yl]<.-yclopent-l«-yl]-essigsäure-y-lacton
übergeführt, welches seinerseits nach dem Verfahren des Beispiels 9b in 2-[3o^5«-Dihydroxy-2/J-(3«-hydroxy-3/?-methyloct-l
-yl)-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure-y-lacton
umgewandelt wurde.
j-, Diese letztere Verbindung kann nach dem Verfahren
des Beispiels 9c in 2-[5«-Hydroxy-3(x-(tetrahydropyran-2-yI-oxy)-2/?-(3jS-methyI-3«-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-oct-1
-yl)-cyclopentan-1 a-yl]-essigsäure-y-lacton übergeführt,
das nach dem Verfahren des Beispiels 9d in 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j?-(3j3-methyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1
-yl)-cyclopent-1 a-ylj-acetaldehyd-y-halbacetal umgewandelt
wurde.
Diese letztere Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 9e in l«-Hydroxy-4«-(tetrahydropyrai)-2-yloxy)-3/?-[3/?-methyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1
-yI]-2a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-cyclopentan
(im folgenden als Verbindung E bezeichnet) übergeführt.
3d Die Verbindung E wurde nach dem Verfahren des
Beispiels 10 in la,4a-Dihydroxy-3/?-[3a-hydroxy-3/?-
methyloct-1 -y)J-2«-[6a-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-cyclopentan,
2-De?«arboxy-2-(tetrazol-5-yI)-13,14-dihydro-15-methyl-PGF2a,
übergeführt
Die Verbindung E kann nach dem Verfahren des Beispiels 11 '.n 4«-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-30-[3/?-
methyl-3«-(tetrahydropyran-2-yIo)cy)-oct-1 -yl]-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1
-yfj-cyclopentanon übergeführt
werden, welches weiter nach dem Verfahren des Beispiels 12 in 4«-Hydroxy-3/?-{3«-hydroxy-3/i-methyloct-'.
-yl]-2*-[6-(tetrazo|-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-cyclopentanon,
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-l3,14-dihydro-15-methyl-PGE2,
umgewandelt werden kann.
Letzteres Prostaglandin-Analoge kann nach dem
Verfahren des Beispiels 8 in 4^-{3«-Hydroxy-3^-methyloct-1
-yl]-5a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-cyclopent-2-en-1
-on, 2-Descarboxy-2-(tetrazoI-5-yl)-13,14-dihydro-1
S-methyl-PGA* umgewandelt werden.
Beispiel 16
Herstellung von 2-Descarboxy-
Herstellung von 2-Descarboxy-
Das2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/)
(3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-1 -ocladien-1 yl)-cyclopent-l«-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal
[J. Am. Chem. Soc. Bd. 93, (1971) S. 1490] wurde nach dem
Verfahrendes Beispiels9bin l«-Hydroxy-3/?-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l-cis-5-octadien-l-yl]-2«-[6-(te(razol-5-yl)-cis-2-hexen-1
-yl]-4«-(tetrahydropyran-2-yloxyj-cyclopentan
umgewandelt, das im folgenden als Verbindung F bezeichnet wird.
Die Verbindung F-" wurde nach dem Verfahren des Heispiels 2 in J/f-IJt-Hydroxy-trans-l-cis^-octadienlyl)-2v[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1
-ylj-cyclopentan
I t,4*x-diol, 2-Dcscarboxy-2-(tctra?.ol 5-y!)-PGFi„ über
geführt.
Nach dem Verfahren des Beispiel 3 kann die Verbindung F in 4«-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-3/?-[3<%-(te!
rahydropyran-2-yloxy)-trans-! -cis-5-octadien-1 -yl]-cyclopentanon
umgewandelt werden, welches seinerseits nach dem Verfahren des Beispiels 4 übergeführt
werden kann in 4<x-Hydroxy-3jJ-(3«-hydroxy-trans-lcis-5-octadien-1
-yl)-2*-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 ■
ylj-cyclopentanon, 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-PGE3.
Das letztere Prostaglandin-Analoge kann nach dem Verfahren des Beispiels 8 in 4/?-(3a-Hydroxy-trans-1 cis-5octadien-l-yl)-5«-[6-(tctrazol-5-yl)-cis-2-hexen-lyl]-cyclopent-2-en-l-ors,
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-vl)-PGA ι, umgewandelt werden.
Claims (1)
- Patentanspruch:2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-prostaglandine
der A-, E- oder F-Reihe der allgemeinen Formeln (1),
(2) und (3)N—N(D
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| MX3291E (es) * | 1975-04-23 | 1980-08-22 | Upjohn Co | Procedimiento para preparar analogos de prostaglandinas |
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| US4043339A (en) * | 1976-02-02 | 1977-08-23 | The Upjohn Company | Method of and vaginal insert for prostaglandin administration |
| US4410695A (en) * | 1976-02-04 | 1983-10-18 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-6-keto-PG compounds |
| US4091207A (en) * | 1976-04-22 | 1978-05-23 | Pfizer Inc. | Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring |
| US4092349A (en) * | 1976-11-10 | 1978-05-30 | Pfizer Inc. | 11-Desoxy-15-thiaprostaglandins |
| US4366313A (en) * | 1977-09-02 | 1982-12-28 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-6-keto-PGE1 compounds |
| US4148804A (en) * | 1978-01-11 | 1979-04-10 | Pfizer Inc. | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl) 11-desoxy-15-thiaprostaglandins |
| DK523378A (da) * | 1978-01-16 | 1979-07-17 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af n-(tetrazol-5-yl) prostaglandin-carboxamider eller salte deraf |
| US4497827A (en) * | 1982-08-30 | 1985-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents |
| GB8511895D0 (en) * | 1985-05-10 | 1985-06-19 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| JPH0656079B2 (ja) * | 1987-10-09 | 1994-07-27 | 株式会社熊谷組 | 水中への構造物の設置方法 |
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