DE2610503C2

DE2610503C2 - Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE2610503C2
Application number: DE2610503A
Authority: DE
Inventors: Franco Faustini; Angelo Mailand/Milano Fumagalli; Carmelo Gandolfi; Renato Pellegata
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1975-03-14
Filing date: 1976-03-12
Publication date: 1986-09-18
Also published as: IL49189A; FR2303533B1; JPS51115448A; GB1531567A; FR2303533A1; MY8200137A; GB1531568A; ATA184076A; DE2610503A1; AT357699B; AU1191376A; ZA761538B; US4198430A; SE7603223L; NL7602646A; HK24881A; BE839533A; CA1103242A; IT1037126B; DK110476A

Description

ihnen Ci-C₄-Alkyl bedeutet, der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt, und daß dann, wenn einer von ihnen Fluor bedeutet, der andere C|-C._t-Alkyl darstellt,
η eine ganze Zahl von 1 bis 6 und

3G Φ Methyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen.

C	\	C— (CH₂),- Φ	R₃ R₄
A	/\
R₆

worin R, Rs, R^ η und Φ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R₃ und R₄ eine über ein Athersauerstoffatom an die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoffbedeuten, entäthert und gewünschtenfalls nach an sich bekannten Verfahren eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbändung der allgemeinen Formel (I) überführt wird.

6. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffmindestcns ein optisch aktives 13,14-Dehydro-ll-desoxy-prostaglandin der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), ggf. in Kombination mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.

Die Erfindung betrifft neue, optisch aktive 13,14-Dehydro-l 1-desoxy-prostaglandine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen, optisch aktiven 13,14-Dehydro-l 1-desoxy-prostaglandine sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Hydroxy,
25

R₅ und R₆ einzeInjeweilsWasserstoff,FluoroderC,-C4-AlkylmitderMaßgabe,daßdann,wenneinervon „

2. 5c-9-Oxo-15 S-hydroxy-16 S-methyl-prost-S-en-D-insäure.

3. 5C-9-OXO-15 S-hydroxy-16 R-methyl-prost-S-en-O-insäure.

4. 5C-9-OXO-15 S-hydroxy-16 S-fluor-16 R-methyl-prost-S-en-D-insäure.

5. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 13,14-Dehydro-l 1-desoxy-prostaglandine der in Ansprach 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß eine- Verbindung der auge- jj meinen Formel

/ ι rnoR

COOR

(CH₂)„— Φ

worin bedeuten:

R ein Wasserstoffatom, eine Q-C^-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch vertraglichen Base,

einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff und der andere Hydroxy,

R₅ und R₆ einzeln jeweils Wasserstoff, Fluor oder C₁- C₄-Alkyl mit der Maßgabe, daß dann, wenn einer von ihnen C₁ -Ci-Aiky! bedeutet, der andere Wasserstoff oder Fluor darstellt, und daß dann, wenn einer von ihnen Fluor bedeutet, der andere C,-C₄-Alkyl darstellt,

η eine ganze Zahl von 1 bis 6 und

Φ Methyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen.

M-\

: 15 R-OIe

ü-Konfiguration

oder in der

jö-Konfiguration

vorliegen. Wie oben angegeben, kann nur eine Alkylgruppe an das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung gebunden sein, wobei es sich bei der Alkylgruppe entweder um eine 16 S-Alkylgruppe (ff-Konfiguration) oder um eine 16R-Alkylgruppe (^-Konfiguration) handeln kann. Analog gilt dann, wenn an das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung ein Fluoratom gebunden ist, daß dieser Substituent entweder als 16S-FIuoratom (»-Konfiguration) oder als 16R-Fluoralom (/(-Konfiguration) vorliegen kann.

Bei den Alkyl- und Alkoxygruppen kann es sich um verzweigtkettige oder um geradkettige (unverzweigte) Gruppen handeln.

Wenn R eine C, -C, i-Alkylgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl, Ethyl, Propyl oder Heptyl.

Wenn einer der Reste R₅ und R₆ eine Q -C₄-Alkylgruppe bedeutet, so handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl.

Wenn Φ Methyl bedeutet, bedeutet η vorzugsweise die Zahl 3 oder4; wenn Φ Cycloalkyl bedeutet, ist η vorzugsweise die Zahl 2.

Φ bedeutet vorzugsweise Methyl oder Cyclohexyl.

Beispiele für Kationen von pharmazeutisch verträglichen Basen sind entweder Metallkationen, wie Natrium, Kalium, Calcium- und Aluminiumkationen, oder Kationen von organischen Aminen, wie TriaJkylaminen.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden nach einem Verfahren hergestellt, das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel

20 25

Bei der Doppelbindung in der 5(6)-Stellung handelt es sich um eine cis-Doppelbindung.

In den hier verwendeten Formeln geben die unterbrochenen Linien (im) an, däü-die Substituenten in der ff-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene oder der Kettenebene vorliegen, während die ausgezogenen dicken Linien (—) anzeigen, daß die Substituenten in der./J-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene oder der Kettenebene vorliegen; die durch Wellenlinien gekennzeichneten Bindungen (—) zeigen an, daß die Gruppen entweder in der f-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene, oder in der^S-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene, vorliegen können.

Wie aus der obigen Forme) I hervorgeht, kann die an das Kohlenstoffatom in der 15-SteIlung gebundene Hydroxygruppe entweder in der

35 40 45 50 55 60

COOR

worin R, R₅, R₆, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste Ri und RJ eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Ethersauerstoffatom an die Kette gebunden ist, und der andere Wasserstoff bedeuten,

entcthert und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Die Entetherung wird unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, beispielsweise mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und niederen alipuatischen Alkoholen, durchgeführt. Vorzugsweise wird eine 0,1 η bis 0,25 η Polycarbonsäure-Lösung (z. B. eine Oxalsäure- oder Zitronensäurelösung) in Gegenwart eines geeigneten, niedrigsiedenden Colösungsmittels verwendet, das mit

Wasser mischbar ist und das im Vakuum nach Beendigung der Reaktion leicht entfernt werden kann.

Die bekannten Schutzgruppen (z. B. Ethergruppen) sollten unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Säurehydrolyse, in Hydroxygruppen umwandelbar sein. Geeignete Beispiele sind Acetalether, Enolether und Silylether. Bevorzugte Gruppen sind folgende:

(CHj)₃SiO-

OAIk

o—

OAIk

CH₃ C

CH₃ CH₃ CH₃

worin W -O- oder -CH₂- und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel I nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden; so kann beispielsweise eine Verbindung der Formel 1, worin R eine Ci-C^-Alkylgruppe bedeuten, in einem sauren oder basischen Medium hydrolysiert werden unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoffbedeutet, kann mit einer Base umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R ein Kation bedeutet, otf?,r eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, kann verestert werden unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine C|-C|₂-Alkylgruppe bedeutet.

Die Verbindung der Formel II kann nach einem Mehrstufenverfahren hergestellt werden, bei dem man von einem Lacton der allgemeinen Formel ausgeht

'CH

CX C— (C H₂),, — Φ

'■ \ /i

C R₆

Il ο

worin R₅, R₆, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
und worin das aft das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung (nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene

WasserstolTatom und das an das KohlenstofTalom in der 14-Stellung (nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene Halogenatom vorzugsweise in der trans-Stellung vorliegen (geometrische trans-Isomere).
Das Mehrstufenverfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II umfaßt die folgenden Stufen:

Reduktion der 15-Oxo-Gruppe (nach der Prostaglandin-Numerierung) des Halogenlactons der Formel III unter Bildung einer Mischung der I5S- und 15R-OIe der allgemeinen Formeln IVa und IVb:

X 4?

^cx C-(CHJ,-Φ

• \ /1

c R₆

H" ÖH
(IVa) (15S-Ol)

(IVb) (15R-Ol)

worin X, R₅, R,,, /; und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Reduktion der 15-Oxo-Gruppe kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Diethylether, Dimethyloxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und Gemischen davon unter Verwendung von beispielsweise Metallborhydride^ insbesondere Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Triisobutyllithiumborhydrid und Triisobutylkaliumborhydrid, durchgeführt werden.

b) Trennung des 15S-OIs von dem 15 R-Ol. Diese Trennung kann durch Säulenchromatographie, beispielsweise durch Silicagel-Chromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, wobei in beiden Fällen als Eluierungsmittel Methylenchlorid/Ethylether- oder Cyclohexan/Ethylether-Gemische verwendet werden, sowie durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise aus Ethylether oder Isopropylether, durchgeführt werden.

c) Umwandlung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

CX

CH

Rs

C—(CH₂)„ —Φ 1

(V)

R4

worin X, Rs, R₀, /; und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R_} und R₄ Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, in eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

R₅

CH

CX	\	C-(CH₂J_n-Φ	RS R^
A	Xi
R₄

(VI)

worin X, R₅, R₆, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste R3 und R^ Wasserstoff ano' der andere eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Eihersauerstoffatom an die Kette gebunden ist. bedeuten.

\_| CX S-(CHA-* ,S

^ch/ a ^r<

H OH

Die Veretherung der Verbindung der Formel V wird vorzugsweise mit einem Vinylether der Formel
ΟΧ—ν/

? (VIi) I

worin W -O- oder -CH₂- bedeutet, in Gegenwart von katalytischen Mengen von beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure oder mit einem Silylether, z. B. durch Umsetzung eines trisubstituicrten Chlorsilans in Gegenwart einer Base (wie Imidazol oder eines Trialkylamins) als Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure oder mit einem Enolether, z. B. durch Umsetzung in Gegenwart eines Siiurekatalysators, mit einem Cyclopentanon- oder Cyclohexanon-diacetal bei der Rückflußtemperatur in einem inerten Lösungsmittel und Abdestillieren des gebildeten Alkohols unter Bildung von gemischten Accmlen oder Enolethern, je nach Menge des verwendeten Katalysators oder je nach angewendeter Erhii/ungsdauer, durchgeführt.

Beispiele fiirandere Vinylether, die verwendet werden können, sind 3-Mcthoxy-5,6-dihydro-2 I I-pyran und

4-Methoxy-5,6-dihydro-2 H-pyran. §jj

d) Reduktion der Verbindung der Formel Vl zu einem optisch aktiven Lactol der allgemeinen Formel

' ' CX C-(CH₁),,-* (VIII)

\ /1

RJ Ri

worin X, R3, R4, R₅, R₆, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Reduktion kann durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-mclhoxyethoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, n-Heptan, η-Hexan, Benzol oder Mischungen davon, bei einer Temperatur unterhalb —30⁰C durchgeführt werden.

e) Umsetzung des Lactols der Formel VIII mit einem Wittig-Reagens, das eine Gruppe der Formel -(CI I₂ )j-COORaufweist, worin Rein Wasserstoffatom oder eine C| -C,₂-Alkylgruppe bedeutet, unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel

(IX) 45

worin R, Rj", R^, R₅, R₆, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie einer der Reste R'_t und Ri Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten. Die Verbindung der Formel IX wird dann unter Herstellung einer Verbindung der Formel II oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise mittels Ionen-Reagens oder des Moffatt-Reagens durchgeführt werden.

In dem Lactol der Formel VIII können das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung (nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung (nach der Prostaglandin-Numerierung) gebundene Wasserstoffatom entweder in der trans-Stellung (geometrische trans-Isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. Vorzugsweise liegen sie in der trans-Stellung vor, da bei dem vorstehend angegebenen Verfahren zur Herslellung des Laclols der Formel VIII die geometrischen trans-Isomeren in einem weit höheren Prozentsatz (92 bis 95%) erhalten werden, während die geometrischen cis-Isomeren in einem weit geringeren Prozentsatz (5 bis 8%) erhallen werden.

Die Wittig-Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Anwendung der Bedingungen, wie sie allgemein bei diesem Reaktionstyp angewendet werden, d. h. in einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Hexan, Dimethylsullbxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder llexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid oder Kalium-tcrL-butylat,

bei 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter.

Wenn in dem Lactol der Formel VIII X Brom oder Jod bedeutet, kann die Wittig-Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung von etwa 2 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol und es reicht aus, wenn die Reaktion 10 bis 20 Minuten dauert. Wenn in dem L,actol der Formel VIII X Chlor bedeutet, muß bei Verwendung von beispielsweise 1,5 bis 2,5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol die Reaktionszeit bis auflO Stunden verlängert werden oder, wenn es erwünscht ist, kürzere Reaktionszeiten anzuwenden, muß ein großer Überschuß an Wittig-Reagens (mindestens 5 Mol Wittig-Reagens pro Mol Lactol bei Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten) verwendet werden. In dem Lactol der Formel VIII bedeutet X vorzugsweise Brom oder Jod, da in diesem Falle sowohl die Bildung der Dreifachbindung als auch die Alkylierung mit dem Wittig-Reagens gleichzeitig in nur einer Stufe ablaufen bei Verwendung von geringen Mengen an Wittig-Reagens und bei kurzen Reaktionszeiten. Der hier verwendete Ausdruck »Wittig-Reagens« umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal (X)

worin R₁₁ Aryl oder Alkyl, Ha! Brom oder Chlor und R Wasserstoff oder C, -C^-Alky! bedeuten. Wenn R₁ Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Ethyl.

Das Halogenlacton der Formel III kann seinerseits in nur einer Stufe hergestellt werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel

25 Il

'* a ',—^

^rCHO

mit einem optisch aktiven Phosphonat der allgemeinen Formel
RhO OX R₅

\ΐ I i

P— C — CO — C— (CH₂),,- Φ (XII) to

/ ■' i

RhO R₆

worin R_h eine Alkylgruppe bedeutet und X, R₅, R₆, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem trockenen Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol, Dimethoxyethan. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemischen davon, in einer Inertgasatmosphäre und unter Verwendung einer Suspension von 1,5 bis 2,5 Moläquivalenten der Verbindung der Formel XII pro Mol Aldehyd durchgeführt.

Das Aldehyd der Formel XI kann hergestellt werden, indem man von der Verbindung der Formel XIlI ausgeht

(XIII)

OH "CH₂OT

worin T niederes Alkyl, Benzyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl bedeutet, durch Umsetzung mit einer Mischung aus Jodsuccinimid und Triphenylphosphin oder einer Mischung aus Triphenylphosphit und Methyljodid unter Bildung von Verbindungen der Formel XTV

10 15 20 25 30

40 45 50

60 65

(XlV)

C H,OT

worin T die oben angegebene Bedeutung hat, die dann reduziert wird unter Verwendung von beispielsweise Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid in Dimethylsulfoxid unter Bildung von der Verbindung der Formel XV

CHjOT

worin T die oben angegebene Bedeutung hat, die dann in die entsprechende Verbindung mit den freien Hydroxygruppen umgewandelt wird, die schließlich oxydiert werden unter Bildung des Aldehyds der Formel Xl.

Die Umwandlung der Verbindung der Formel XV in Verbindungen mit der freien Hydroxygruppe kann durchgeführt werden durch Behandlung mit beispielsweise BBr₃ in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Ethylacetat, wenn T niederes Alkyl oder Benzyl bedeutet, während dann, wenn T die anderen oben angegebenen Bedeutungen hat, die Umwandlung beispielsweise durch milde Süurehydrolyse durchgerührt werden kann.

Die Oxydation zur Herstellung der Aldehyde der Formel XI kann beispielsweise mit dem MoiTatt-Rcagens oder mit dem Collins-Reagens durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel XJII (das optisch aktive oder racemische Derivat) kann im wesentlichen so hergestellt werden, wie es von E. J. Corey in »New York Acad. Sciences«, 180, 24 (1971), beschrieben ist.

Alternativ können die Verbindungen der Formel XIII hergestellt werden, indim man von Jodhydroxylaetonen der Formel XVI ausgeht,

(XVI)

OH CH₂OT

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel M¹Y₁, worin M^v ein Metalloid der Gruppe V des periodischen Systems der Elemente und Y eine Alkylgruppe, eine Dialkylaminogruppe oder eine Arylgruppe ist, und einer Carbonsäure in einem inerten wasserlreien Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Dichlormethan, in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors, wie z. B. eines Esters oder eines Amids der Azodicarbonsäure, unter Bildung von Verbindungen der Formel XVIl

(XVII)

¹CH₂OT

worin T die oben angegebenen Bedeutunger hat, die nach der Verseifung mit einer Base, wie NaOH, in wäßrigem Methanol beispielsweise mit RO₂ hydriert werden unter Bildung, nach Ansäuening, beispielsweise mit Chlorwassersloffsäure, der Verbindungen der Formel XIII.

In der Verbindung der Formel M"Y₃ ist M" vorzugsweise P, As und Sb, insbesondere P. Außerdem ist in dieser Verbindung Y, wenn -s eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, und vorzugsweise Phenyl, wenn es eine Arylgruppe ist. Ist Y eine Dialkylaminogruppe, ist Y vorzugsweise eine Dimethylaminogruppe. Die Verbindung der Formel M^v Y; ist vorzugsweise eine Verbindung aus der Gruppe Triphenylphosphin, Triphenylarsen der Formel (Qm)₃As, Triphenylantimon der Formel (C₆Hj)₃Sb und Hexamethyltriaminphosphin der Formel

Das racemische oder optisch aktive Jodhydroxylacton der Formel XTV kann hergestellt werden durch Behandein einer Verbindung der Formel

CH₂COOH

(X vm)

OH Ή

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Form eines Salzes, z. B. mit einem Alkalimetall, mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumtrijodid bei Raumtemperatur.

Die optische aktive Verbindung derFormel XVIII, d. h. der rechtsdrehende Antipode, kann hergestellt werden durch Trennung (Aufspaltung) mit optisch aktiven Basen, wie Dehydroabiethylamin, der Verbindung der Formel

CH₂COOH

CH₂OT

OH

worin T die oben angegebene» Bedeutungen hat, einer Mischung der beiden optischen Antipoden (linksdrehsnd und rechtsdrehend), deren i'eräieüung von Corey et al in r,]. Am. Chern. Soc«, 1969,91,5675, ibid. i97i, 93, 1489 und ibid. 1971, 93, 4326, beschrieben ist.

Alternativ können die Aldehyde der Formel XI hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung derFormel XIII mit einem Sulfonsäurehalogenid unter Bildung von Verbindungen der Formel

SO₃R, "CH₂OT

worin T die oben angegebenen Bedeutungen hat und R₁. den Rest der Sulfonsäure, z. B. Methyl, Phenyl oder p-Tolyl bedeutet, die durch Behandlung mit MgJ₂ in Diethylether Verbindungen der Formel XIV ergeben, die, wie oben angegeben, reduziert, dann in die entsprechenden Verbindungen mit der freien Hydroxygruppe umgewandelt und schließlich oxydiert werden unter Bildung der Aldehyde der Formel XI.

Alternativ können die Verbindungen der Formel XVII hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel XX in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, mit einem dibasischen Oxalat eines quatcmären Ammoniumsalzes.

Das Phosphonalcarbanion der Formel XlI kann seinerseits hergestellt werden durch Umsetzung eines optisch aktiven Phosphonats der Formel

R„O OX R₅

M I i

P— C — CO- C— (CH₂),- Φ (XXI)

RbO H R₆

worin R_h, X, R₅, R₆, « und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem Äquivalent einer Base, die vorzugsweise aus der Gruppe Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, eines Alkyllithiumderivats und des Anions CH₃-SO₂-CH₂" ausgewählt wird. Das Phosphonat der Formel XXI kann hergestellt werden durch Halogenierung eines Phosphonats der Formel §

R_bO O H O R₅

\T I Il I

P-C-C-C-(CHj)₁-(P (XXII)

RbO H R₆

worin R₆, R₅, R₆, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Halogenierung kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung der jff-Ketoester arbeitet.

Das Phosphonat der Formel ΧΧΠ kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise wie von E. J. Corey et al in »J. Am. Chem. Soc«, 90,3247 (1968), und E. J. Corey und G. K. Kwiatkowsky in »J. Am. Chem. Soc«, 88,5654 (1966), angegeben. Das Phosphonat der Formel XXII wird vorzugsweise hergesteül durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

RbO O

\|

P-CH₂Li (XXUI)

RbO
worin R₀ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₅
R_dOCO — δ— (CH₂),- Φ (XXlV) I

i I

R₆

worin Rj Alkyl bedeutet und R₅, R₅, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben. |

Wenn in der Verbindung der Formel XXIV das die Substituenten R₅ und Rf, tragende Kohlenstoffatom ein

asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, wird für die Umsetzung mit der Verbindung der Formel XXIII entweder |

der eine oder der andere optische Antipode, nicht jedoch die racemische Verbindung, verwendet. I Alternativ kann das Halogenphosphonatcarbanion der Formel XII hergestellt werden durch Umsetzung des

Phosphonatcarbanions der allgemeinen Formel

R_bO O H O R₅

MII!

P— C — C — C— (CH₂),- Φ (XXV) I

/ - i

RbO R₆

worin Rb, R₅, R₀, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel aus der Gruppe Br₂, Pyrrolidonhydrotribromid (PHTB), Dioxandibromid, N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromcaprolactam und N-Jodsuccinimid. Bei Verwendung der Imide als Halogenierungsmittel wird das Carbanion des Halogenphosphonats der For-

mel XII direkt erhalten durch Verwendung von nur 1 Äquivalent Base; ansonsten v/äre es erforderlich, ein weiteres Äquivalent einer Base zu verwenden, um das Carbanion des Halogenphosphonats herzustellen.

Das Phosphonatcarbanion der Formel XXV kann seinerseits hergestellt werden durch Behandlung des Phosphonats der Formel XXII mit einem Äquivalent einer Base, wie Natrium-, Lithium- oder Calciumhydrid. Unter den hier beschriebenen Zwischenprodukten stellen die nachfolgend angegebenen Verbindungen crfindungsgemäße neue Verbindungen dar:

Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R, R₃, R^, R₅, R₆, η und Φ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der Formel I können für die gleichen therapeutischen Indikationen wie natürliche | Prostaglandine verwendet werden, denen gegenüber sie jedoch den Vorteil haben, daß sie keine Substrate für I das Enzym 15-Prostaglandin-dehydrogenase darstellen, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert, und außerdem sind sie durch eine selektivere therapeutische Wirkung charakterisiert. Die Verbindungen der Formel I können außerdem in konkurrierender Weise die Verwendung von natürlichen Prostaglandinen als Substrat durch das gleiche Enzym hemmen (inhibieren). Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, die menschliche Magensekretion zu hemmen (inhibieren) sowie die Bildung von geschwürbil- ™

denden Wunden in dem Magen-Darmtrakt zu verhindern bei ausreichend niedrigen Dosen mit einem sehr vor- | teilhaften therapeutischen Index. Zum Beispiel zeigen Vergleichsversuche zu natürlichem Prostaglandin PGEj eine Magengeschwürverhinderung, die größer ist als bei PGE₂, so Tür die folgenden Verbindungen A-H gemäß f§ der vorliegenden Erfindung:

Verbindung A = 5-CIS-9-OXO-15 S-hydroxy-16 S-methyl-prost-5-en-13-insäure; Verbindung B = 5-cis-9-Oxo-15 S-hydroxy-16 S-methyl-prost-S-en-D-insäure-methylester; Verbindung C = 5-cis-9-Oxo-15 S-hydroxy-16 R-methyl-16S-fluor-prost-5-en-13-insäure; Verbindung D = S-cis^-Oxo-lSS-hydroxy-loR-methyl-loS-fluor-prost-S-en-lS-insäure-methylester; Verbindung E = S-cis^-Oxo-lSS-hydroxy-loR-methyl-prost-S-en-B-insäure;

Verbindung F = 5-cis~9-Oxo-I5 S-hydroxy-16 R-methyl-prost-S-en-U-insäure-methylester; Verbindung U = S-ris^-Oxo-ISS-hydroxy-lS^^O-lrinor-n-cydohexyl-prosl-S-cn-LVinsäure; Verbindung Ii ■= 5-Os-^-OxO-!5 S-hydroxy-loS-lluor-IS.^^O-lrinor-n-cyclohexyl-prost-S-en-U-insäuremcthylcster.

Die Antigeschwür-Aktivität der untersuchten Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:

Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 190 ± 10 g, die 15 Stunden lang fasten gelassen wurden, die jedoch freien Zugang zu Wasser hatten, wurden oral 5 Minuten lang mit den Testverbindungen behandelt, bevor ihnen 95%iges Ethanol (2 ml/kg Körpergewicht) verabreicht wurde. Eine Stunde nach Verabreichen des Ethanols wurden die Ratten durch Durchtrennen der Halsschlagader getötet und ausbluten gelassen; die an der Cardta und am Pylorusmuskel abgeklemmten Mägen wurden schnell entnommen, mit einer Kochsalzlösung gefüllt, 30 Sekunden tong In eine 0,4%ige Formalinlösung nach Hanson und Brodie eingetaucht [J. Appl. Physiol. \i 15, 291, I960], entlang der größeren Curvatur geöffnet und unter Anwendung einer willkürlich festgelegten

Skala auf Geschwüre hin untersucht.

Der Antigesch-vüreffekt der untersuchten Verbindungen wurde unter Verwendung einer Dosis-Ansprechempfindifchkeits-Kurve bewertet und durch die ED50 ausgedrückt (die Dosis, welche die von Ethanol hervorgerufenen Effekte um 50% vermindert).

Neben der Inhibierungswirkung auf durch Ethanol hervorgerufene Geschwüre wurden die untersuchten Verbindungen auch aufihre LD₅₀ und damit auf das Vorliegen eines ausreichenden therapeutischen Abstandes zwischen wirksamer Dosis und tödlicher Dosis untersucht. Bei diesen Versuchen wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Die Verbindungen der Formel I können oral, parenteral oder auf intravenösem oder intrauterinem (extraamniotischcm oder intraamniotischem) Wege, mittels rektaler Suppositorien oder durch Inhalation verabreicht werden. Sie können beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge von 0,01 bis 10, vorzugsweise von 0,05 bis 1 μg/kg Körpergewicht des Säugetiers pro Minute verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthält.

D LD₅₀	500 mkg
natürliches PGE,	300 mg/kg
Verbindung A	338 mg/kg
Verbindung B	320 mg/kg
Verbindung C	365 mg/kg
Verbindung D	513 mg/kg
Verbindung E	599 mg/kg
Verbindung F	456 mg/kg
Verbindung G	417 mg/kg
Verbindung H
2) Antigeschwür-Aklivität ED50	36 y/kg
natürliches PGE,	8,9 y/kg
Verbindung A	9,2 y/kg
Verbindung B	11 y/kg
Verbindung C	12 y/kg
Verbindung D	25 y/kg
Verbindung E	28 y/kg
Verbindung F	22 y/kg
Verbindung G	19 y/kg
Verbindung H
3) Therapeutischer Index LD_5O/ED₅(]	13,889
natürliches PGE_:	33,707
Verbindung A	36,750
Verbindung B	29,090
Verbindung C	30,416
Verbindung D	20,520
Verbindung E	21,392
Verbindung F	20,727
Verbindung G	21,947
Verbindung H

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann nach üblichen Verfahren hergestellt werden und kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Zäpfchen (Bougies) oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Beispiele für Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden können, sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol und Cholesterin.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin angegebenen Abkürzungen THP, DIOX, DMSO, THF, DMF, DIBA, HMPA, Et,O, und DME stehen für Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diisobutylaluminiumhydrid, Hexamethylenphosphoramid, Ethylether und Dimethoxyethan.

Beispie! 1

Unter Stickstoff und unter völligem Ausschluß von Feuchtigkeit wurde eine Suspension von 0,45 g NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 13 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) auf 58 bis 65°C erhitzt, bis sich kein Wasserstoffmehr entwickelte. Nach dem Abkühlen auf 4 bis 8°C wurden 3,3 g TriphenyI-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid zugegeben und die Mischung wurde gerührt, bis alles gelöst war, unter Bildung einer dunkelroten Lösung des Carbanions von

(C₆Hs)₃P- CH- ICH,),- COO'"'

das durch äußere Kühlung bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 12^UC gehalten wurde.

Dazu wurde eine Lösung von 0,58 g 2a-Hydroxy-5j3-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-r-trans-i'-enyl)-cyclopentan-1 ir-ethanal-y-lactol-3'-(4"-iTiethoxy-4"-THP-ether) in.4 ml wasserfreiem DMSO zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, dann mit 20 ml Wasser verdünnt und 16mal mit 3 ml-Portionen Ethylether extrahiert, um das gebildete Triphenylphosphoxid zu entfernen. Die vereinigten Etherextrakte wurden erneut 4mal mit 3 ml-Portionen 0,5 η NaOH extrahiert und verworfen. Die vereinigten wäßrigen alkalischen Extrakte wurden mit 2 η Schwefelsäure auf pH 4,5 angesäuert und mit Ethylether/Pentan (1/1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man 0,64 g Sc^^lSS-Dihydroxy-loR-methyl-prost-S-en-lS-insäure-lS-^'-TRP-ether) erhielt; M⁺ 464 m/e; M⁺-H₂O = 446.

Nach dem gleichen Verfahren erhielt man, ausgehend von den 3'-Acetalethern (wie z. B. den 3'-D10X-cthern, 3'-THP-ethern, 3'-(4"-Methoxy-4"-THP-ethern) und 3'-(3"-Methox.y-3"-THP-ethern) der nachfolgend angegebenen 2ff-Hydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactole:

(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-l'-trans-r-enyl),
(2'-Bröni-3^/S-hydröxy-nöri-i'-trHns-l^/-cnyi),
(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methy 1-oct-1 '-trans-1 '-eny 1),
(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-r-trans-r-enyl),
(2'-Brom-3'S-hydroxy^'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-l'-eny]),

(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-r-enyl),
^'-Brom^'S-hydroxy-S'-cyclohexyl-peni-r-trans-l'-enyl)

in Form der 3'-(DI0X-Ether, 3'-THP-Ether, 3'-(4"-Methoxy-4"-THP-ether und die 3'- (3'-Methoxy-3"-THP-ether) der nachfolgend angegebenen Prosteninsäuren und in Form der 15-Acetalether (DIOX-Ether, THP-Ether, 4'-Methoxy-4'-THP-ether, 3'-Methoxy-3'-THP-ether) erhielt man die 15-Acetaiether (DlOX-F.ther, THP-Ether, 4'-Methoxy-4'-THP-ether, 3'-Methoxy-3'-THP-ether) der folgenden Verbindungen:

5 c-9 a, 15 S-D ihy droxy-prost-5-en- 13-insäure
[M⁺ 420 m/e (als 15-THP)];

5 c-9 c 15 S-Dihydroxy^O-methyl-prost-S-en-D-insäure

[M⁺ 436 m/e (als 15-DIOX)];

5 c-9 cc, 15 S-Dihydroxy-16 S-methyl-prosi-5-en-l 3-insäure

[M⁺ 434 m/e (als 15-THP)];
5 c-9 α, 15 S-Dihydroxy-16 R,20-dimethyl-prost-5-en-13-insäure

[M⁺ 448 m/e (als 15-THP)];

5 c-9 a, 15 S-Dihydroxy-16 R-methyl-18,19,20-trinor-1 T-cyclohexyl-prost-S-en-13-insäure

[M⁺ 476 m/e M⁺-H₂O 458 m/e (als 15-DIOX)];

5 c-9 a,l 5 S-Dihydroxy-lS^^O-trinor-n-cyclopentyl-prost-S-en-l 3-insäure
[M* 476 m/e M*-CH₄O 444 m/e (als 15-(3'-Methoxy-3'-THP-ether)];

[M⁺ 462 m/e (als 15-DIOX)].

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,3 g5c-9»,15S-Dihydroxy-prost-S-en-O-insaure-lS-DIOX-ether in 15 ml Ethylether wurde mit einem Überschuß einer etherischen Diazomethanlösung behandelt. Diese wurde 1 Stunde lang bei Raum-

temperatur gehalten und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,3 g 5c-9a,15S-Dihydroxyprost-5-en-13-insäure-methylester-15-DIOX-ether erhielt (M⁺ 436 mle).

Bcispie! 3

0,9 g Sc^CTjSS-Dihydroxy-loR^O-dimethyl-prost-S-en-n-insiiure-methylester-lS-THP-ether in 10 ml Benzol/DMSO (75/25) wurden mit 1,25 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,95 ml einer Lösung von Pyridintrifluoracetat (hergestellt durch Verdünnen von 1 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Pyridin auf 25 ml mit Benzol/ DMSO (75/25) behandelt. Es wurde 3 Stunden lang gerührt und dann wurde eine Lösung von 0,55 g Oxalsäuredihydral in MeOH zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die organische Phase wurde abgetrennt, zur Trockne eingedampft und dann mit 15 ml Aceton und 10 ml 0,15 η Oxalsäure 6 Stunden lang bei 30⁰C behandelt. Das Aceton wurde unter Vakuum abdestillicrt und der Rückstand wurde mit Ethylether extrahiert. Der Ethylether wurde zurTrockne eingedampft und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit CH₂C1₂-Ethylether eluiert, wobei man 0,71 g 5c-9o--Oxo-lSS-hydroxy-loR^O-dimethyl-S.n-diiso-prost-S-en-D-insäuremethylester erhielt (M⁺ 362 mle).

Unter Anwendung der Verfahren des Beispiels 3 und ausgehend von den 15-Acetalen der in den vorherigen Beispielen aufgezählten 9ir,15S-Prost-5-en-13-insäuren, entweder in Form der freien Säuren oder in Form der Ester, erhielt man durch Oxidation mit Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol-DMSO und anschließende Entacetalisierung die freien Säuren oder Ester der nachfolgend angegebenen 9-Oxo-derivate:

5^9-0x0-15 S-hydroxy-loR-methyl-prost-S-en-D-insäure

(M⁺ 348 mle)\

5 c-9-Oxo-15 S-hy droxy-20-methy l-prost-5-en-13-insäure

(M⁺ 348 mle);

Sc^-Oxo-l 5 S-hydroxy-loS-methyl-prost-S-en-D-insäure (M* 348 m/e);

Sc^-Oxo-ISS-hydroxy-loR-methyl-lS^^O-trinor-n-cyclohexyl-prost-S-en-n-insäure (M^f 388 m/e);

5c-9-Oxo-15S-hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure (M* 360 m/e); Sc^-Oxo-lSS-hydroxy-lS^^O-trinor-n-cycIohexyl-prost-S-en-D-insäure (M" 374 m/e):

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,32 g 5c-9ff,15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-en-13-insäure-15-(4'-methoxy-4'-THP-ether) in 20 ml Aceton wurde4'/2 Stunden lang bei 38°C mit 15 ml 0,15 η Oxalsäure behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert, die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt und bis zur Neutralität gewaschen und dann auf ein geringes Volumen für die Chromatographie an 1,8 g Silicagel eingeengt, mit Methylenchlorid/Ethylacetat eluiert und man erhielt 0,22 g Sc-QffJSS-Dihydroxy-loR-methyl-prost-S-en-n-insäure (M" 350 m/e).

Beispiel 6

0,22 g Sc-QffJSS-Dihydroxy-prost-S-en-D-insäure-lS-DIOX-ether-n-pentyl-esterin 10 ml Aceton wurden bei 40⁰C mit 6 ml 0,1 η Oxalsäure behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden zurTrockne eingedampft und durch Chromatographie an Silicage! (1,2 g) gereinigt, mit CHaCli-Ethylether eluiert und man erhielt 0,12 g Sc^a^SS-DihydToxy-pmsi-S-tn-U-insäure-n-pentylester (M⁺ 406 mle).

Beispiel 7

Unier Anwendung der Verfahren der Beispiele 5 und 6 zum Entacetalisieren der in den vorstehenden Beispielen aufgezählten acetalisierten 9ur,15-Dihydroxy-prost-5-en-13-insäuren entweder in Form der freien Säuren oder in Form ihrer Carboxylsäureester erhielt man die nachfolgend angegebenen Prost-13-insäuren, entweder in freier Form oder in veresteter Form:

5 c-9 a, 15 S-Dihydroxy-16 R-methyl-prost-5-en-13-insäure (M* 350 /M/e);

5 c-9 ff, 15 S-Dihydroxy^O-methyl-prost-S-en-D-insäure

(M* 350 m/e):

Sc^a-.lSS-Dihydroxy-loS-methyl-prost-S-en-D-insäure

(M⁺ 350 m/e)\

5c-9ß,15S-Dihydroxy-16R,20-dimethyl-prost-5-en-13-insäure I

(M⁺ 364 mle)\ |

iic^ffJSS-Dihydroxy-loR-methyl-lS.^^O-trinor-n-cyclohexyl-prost-S-en-n-insaurc ·\

(M⁺ 390 m/e);

Sc^^lSS-Dihydroxy-lS.^^O-trinor-W-cyclopentyl-prost-S-en-B-insäure

(M⁺ 362 m/e);

(M⁺ 376 m/e).

Beispiel 8

Eine Lösung von 7,95 g 5_Jö-Methoxymethyl-2a-hydroxy-cyclopent-3(4)-en-la-essigsäure-)'-lacton in 2¹H) ml Methanol wurde mit einer Lösung von 26,25 g Kaliumcarbonat in 33 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt, bis die y-Lactongruppe vollständig verseift war. Nach dem Abkühlen wurde 1 g PtC>2 zugegeben und die Hydrierung bei Normaldruck wurde fortgesetzt, bis 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde herausfiltriert, die Reaktionsmischung wurde auf pH 3 angesäuert und 3 Stunden lang bei Raumtempcrtitür stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Ethylether extrahiert, dieser wurde dann bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 7,5 g 5,/i-Methoxymethyl^ar-hydroxycyclopent-la-essigsäure-y-lacton erhielt (M⁺ 170 m/e).

Beispiel 9

7,5 g SjS-Methoxymethyl^a-hydroxy-cycIopentan-l a-essigsäure-y-lacton wurden in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre und über einen Zeitraum von 10 Minuten wurden bei -7O⁰C 10,4 ml einer Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid zugegeben. Nach 20minütigem Stehenlassen bei -7O⁰C wurde die Temperatur allmählich auf 0⁰C ansteigen gelassen, sie wurde 1 Stunde bei diesem Wert gehalten und dann wurde sie auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, bei der sie 3 Stunden lang gehalten wurde. Das überschüssige Reagens wurde mit Wasser und Eis zersetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden wiederholt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Na₂SO.) getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 5,9 g SjS-Hydroxymethyl^u-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-v-lacton, F. 50 bis 51°C, [a]_D = -26°, Ia]₁₆₅. = -110° (CHCl₁), erhielt.

Beispiel 10

13,2 g 2ö,4ör-Dihydroxy-5jß-(hydroxymethyl-DIOX-ether)cyclopentan-la-essigsäure-)^lacton wurden i^r' 26 ml Pyridin mit 1,15 Mol Äquivalenten p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt unter Bildung von 2o-,4a-Dihydroxy-SjS-Chydroxymethyl-DIOX-ethe^cyclopentan-lir-essigsäure-y-lacton^-p-toluol-sulfonat. Eine Lösung dieses Produktes in wasserfreiem Ethylether wurde aufO bis 2°C abgekühlt und es wurden 10 Moläquivalente MgJ₂ in wasserfreiem Ethylether zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit Wasser und Eis hydrolysiert unter Bildung einer Mischung aus dem 5ur-Hydroxymethylalkohol und dem Oxanylether, die dann in 30 ml Aceton gelöst wurde. 8 ml In H₂SO₂ wurden zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, wobei man 12,8 g 2ö--Hydroxy-5^8-hydroxymethyMjS-jodcyciopentan-lff-essigsäure-y-lacton erhielt. Diese Verbindung wurde in wasserfreiem Benzol gelöst

und es wurden 1,6 Mol-Äquivalente Tributylzinnhydrid und 0,2 g Azobisisobutyronitril zugegeben und dann wurde die Reaktion 18 Stunden lang bei 55°C ablaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und an Silicagel chromatographiert, wobei mar 6,3 g 2flr-Hydroxy-5JB-hydroxymethyl-cyclopentan-l aessigsäure-y-lacton erhielt, [a]_D = -24° (CHC1.0.

Beispiel 11

4,7 g SjS-Hydrcxymethyl^ir-hydroxy-cyclopentan-lβ-essigsäure-y-lacton in 112 ml Benzol und 37 ml wasserfreiem DMSO wurden mit 18,75 g Dicyclohexylcarbodiimid und 28,9 ml einer Lösung von Pyridintrifluoracctat in DMSO vereinigt. Nach 3stündigem Rühren wurden 8,2 g Oxalsäuredihydrat in 45 ml Methanol zugetropft, dann wurde mit 100 ml Wasserund 200 ml Benzol verdünnt. DerNiederschlag von DicyclohcxylhamstolT wurde abfiltriert, die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserphase wurde wiederholt mit Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zurNeutralität gewaschen und zurTrockne eingedampft, wobei man 4,62 g SjS-Formyl^a-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-p-lacton erhielt, [a\_n = -43° (CHOi).

Beispiel 12

Unter Rühren wurde unter einer Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 0,96 g einer 80%igen Dispersion von Null in Mineralöl in 120 ml wasserfreiem Dimethoxyethan eine Lösung von 7,76 g (2-0x0-3 R-methyl-heplyl)dimclhoxyphosphonal in 120 ml Dimethoxyethan zugetropft. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis kein WasscrstolTmehr entwickelt wurde. Nach 1 Stunde wurden 5,91 g N-Bromsuccinimid nugegeben und das Rühren wurde weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. Dann wurde auf einmal eine Lösung von 3,12 g 5^-Formyl-2ahydroxy-cyclopeiitan-lff-cssigsäure-y-lacton zugegeben und es wurde 1 Stunde lang gerührt. Durch Zugabe einer gesättigten NaI liPO₄-Lösung wurde neutralisiert, mit Benzol verdünnt, die wäßrige Phase wurde abgetrennt und erneut mit weiterem Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und /.urTrockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan/Methylenchlorid (80/20) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man6,76g2«-Hydroxy-cyclopenlan-lir-essigsäure-y-Iacton-5je-(2'-brom-3'-oxo-4'R-methyl-oct-l'-trans-r-enyl) erhielt, X„_wx - 252 πΐμ, Ε = 7800.

Beispiel 13

Unter Anwendung der im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren, unter Verwendung eines Halogenimids, ausgewählt aus der Gruppe N-ßrornsuccirrirnid, N-Brornacoiarnid und N-Brorncaproiactarn, und unter Urnsetzung dieser Verbindung mit dem Carbanion der entsprechenden nicht-halogenierten Phosphonate erhielt man in situ das Carbanion der nachfolgend angegebenen halogenierten Phosphonate:

(l-Brom-2-oxo-3 R-methyl-heptyl)dimethoxyphosphonat,

(l-Brom-2-oxo-heptyI)dimethoxy-phosphonat,

(l-Brom^-oxo-octyOdimethoxy-phosphonat, (l-Brom-2-oxo-3 S-methyI-hepty!)dimethoxy-phosphonat,

(l-Brom-2-oxo-3 R-methyl-octyl)dimethoxy-phosphonat,

(l-Brom-2-oxo-3 R-methyM-cyclohexyl-butyOdimethoxyphosphonat, (l-Brom^-oxo^-eyclopentyl-DutyDdimethoxy-phosphonat,

(l-Brom^-oxo^-cyclohexyl-butylJdimethoxy-phosphonat,

die dann mit dem Aldehyd 2ff-Hydroxy-cyclopentan-lα-essigsäure-y-lacton-5./^formyl, hergestellt wie in Beispiel 11, umgesetzt wurden unter Bildung der nachfolgend angegebenen ff-Halogen-ejS-trans-enone:

2-1 lytlroxy-cyclopentan-l c-essigsäure-y-lactone:

5/H2'-Brom-3'-oxo-oct-l '-trans- l'-enyl),
4,„ = 251 ma, E = 8100:
5/ί-(2'-Β rom-i'-oxo-non-1 '-trans-1 '-enyl),
;.„,._IX = 251 m_tx, E = 7250;

5/ö-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl), /,„_:,_x = 251 ma, £- = 6900;

5ß-{ 2'-B rom-3'-oxo-4'£ -m cthy 1-oct-1 '-trans-1 '-eny 1),
;.,„„ = 251 ΐτίμ, E = 6950;

5//-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-rion-l'-trans-r-enyl),

/._imx = 251 ma, E = 7100;

Sif-^'-Brom^'-oxo-S'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl),
;,„_ax = 251 Γημ, Ε = 7100;

57/-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cycIohexyI-pent-r-trans-r-enyI),
;._mx = 251 ma, E = 7000;

5if-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-r-enyl), ;._m:,_x = 251 ma, £ = 7010.

Beispiel 14

55 Zu einer 0,02 M Lösung von Zinkborhydrid in 70 ml Ether wurde eine Lösung von 0,85 g 2a-Hydroxy-cyclo-

pentan-la-essigsäure-Hacton-5X2'-brom-3'-oxo-4'S-methyl-oct-l'-trans-l'-enyl) in 25 ml Ethylether zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang gerührt, das überschüssige Reagens wurde durch vorsichtige Zugabe von 0,5 η Schwefelsäure zerstört. Die Etherphase wurde abgetrennt und bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit Cyclohexan/Methylenchlorid e'iuierl und man erhielt 0,62 g 5j8-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-l'-trans-l'-enyI)-2a-hydroxy-cyc!opentan-1 ir-cssigsäure-y-lacton und 0,22 g des 3'R-Isomeren, [a]_D = -19,3° (CHCl₃).

Beispiel Ii

_ Zu 4,2 ml einerO,25 M Lösung von Lithium-tri-sec.-butylborhydrid wurde bei -30⁰C eine Lösung von 357 mg 5jff-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyI-non-r-trans-l'-enyl)-2ff-hydroxy-cyclopentan-lß-essigsäure-y-Iacton zugege-

ben. Nach 45minütigem Rühren wurde das überschüssige Reagens durch Zugabe von 2 ml Aceton zerstört. Mit Mononatriumphosphat wurde neutralisiert und unter Vakuum eingedampft und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus der organischen Phase wurde der Rückstand an Silicagel chromatographiert, mit Mcthyi'enchlorid eluiertund man erhieltO,28 g5ji?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-non-r-trans-r-enyl)-2u'-hydroxycyclopentan-1 ar-essigsäure-y-lacton, M⁺ 360,358 mle.

Beispiel 16

Unter Anwendung der in den Beispielen 14 und 15 beschriebenen Verfahren wurden durch Reduktion des wie in den Beispielen 12 und 13 beschrieben hergestellten Transenons mit dem Hydrid NaBH₄, Zn(BH₄)₂ oder Lithium-tri-sec.-butylborhydrid die folgenden Allylalkohol hergestellt:

2-Hydroxy-cyclopentan-lar-essigsäure-y-lactone:
5>(2'-BiOm-3'S-hydroxy-oct-l'-trans-l'-enyl),

M⁺ 332,330 mle;

5j5-(2'-Brom-3'S-hydroxy-non-l'-trans-l'-enyl),

M⁺ 346,344 mle;

5>(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-rnethyl-oct-r-trans-r-enyl),
M^! 346,344 mle;

5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-me.thyl-non-l'-trans-r-enyl),

M' 360,358 mle;

5jß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-r-enyl),

M⁺ 358,356 mle;
S./J-^'-Brom-S'S-hydroxy-S'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl),

M⁺ 372,370 mle;

5jS-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl), M⁺ 386,384 mle.

Beispiel 17

Eine Lösung von 0,69 g 2ir-Hydroxy-5jß-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-trans-r-eny!)cyclopentan-1 ff-essigsäure-y-lacton in wasserfreiem Benzol wurde mit 0,26 g4-Methoxy-5,6-dihydro-211-pyran und mit einer 3,5 mg p-ToluolsuIfonsäure enthaltenden Benzollösung behandelt. Diese wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurde die organische Phase mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,91 g 2a-Hydroxy-5jS-(2'-brom-3'S-hydroxy^'R-rncih >1-oci-r-trans-l'-enyi)cyciopenian-lff-essigsäure-)^laeiori-3'-(4"-methöxy-4"-ictrahydror)yfanylether) erhielt, M⁺ 460,458 mle.

Beispiel 18

Eine Lösung von 0,9 g 2ü-Hydroxy-5X2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-r-trans-l'-enyl)cyclop""itan-l aessigsäure-y-lacton-3'-(4"-methoxy-4"-tetrahydropyranyIether) in 40 ml wasserfreiem Toluol wurde auf -60⁰C abgekühlt und unter einer Inertgasatmosphäre wurden 7,6 ml einer 0,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang bei -60⁰C stehengelassen, dann wurden 7 ml 2 M lsopropanol in Toluol zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen. Unter konstantem Rühren wurden 0,8 ml Wasser, 2 g wasserfreies Natriumsulfat und 2 g Filtererde zugegeben. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man 0,9 g reinen 2<r-Hydroxy-5jö-(2'-brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-oct-l'-

trans-l'-enyl)cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3'-(4"-methoxy-4"-tetrahydropyranylether), M⁺ 462,460 mle, M⁺-H₂O 444,442 mle.

Beispiel 19

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 18 zur Reduktion der y-Lacton-acetalether mit DIBA erhielt man die Acetal-2"-THP-ether der nachfolgend angegebenen Verbindungen.

2-Hydroxy-cyclopentan-l ff-ethanal-y-lactole:

5>(2'-Brom-3'S-hydroxy-oct-l'-trans-l'-enyl),

als THP: M⁺-H₃O: 400;

5j?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-non-l'-trans-r-enyl),

als THP: M⁺-H₂O: 414,412 mle;
SjS-^'-BromO'S-hydroxy^'R-methyl-oct-r-trans-1 '-enyl),

als TKP: M⁺-H₂O: 414,412 mle;

5>(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-non-l'-trans-l'-enyl),

als THP: M⁺-H₂O: 428,426 mle;

5j8-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'-enyl),
als THP: M⁺-H₂O: 426,424 m/e;

S^^'-Brom^'S-hydroxy^'R-rnethyl-S'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl), als THP: M M I,G: 454,452 m/e.

Beispiel 20

Durch Durchleiten eines Ammoniakgasstromes durch eine Lösung von 0,32 g S methyI-prost-5-en-13-insäure in wasserfreiem Ethylether wurde diese gesättigt. Der ausfallende Ammonium-Salzniederschlag wurde abfiliriert und unier Vakuum bei 4°C getrocknet, dann bei -Iu⁰C aufbewahrt, [a]_n - +2,8° (H₂O).

Beispiel 21

Eine Lösung von 3,1 g 2ff,4α-DihydΓOxy-3^jod-5Jß-methoxy-methyle1±ιeΓ-cyclopentan-lff-essigsäuΓe-)>-lacton. 5,24 g Triphenylphosphin und 1,21 g Essigsäure in 30 ml THF wurde mit einer Lösung von 3,48 gEthylazobiscarboxylat vereinigt Es wurde 2 Stunden lang gerührt, dann wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylether als Eluierungsmitlel chromatographiert, wobei man 1,2 g 2ß-Hydroxy-cydopent-3-en-lff-essigsäure-)Macton-5ji^hydroxy-methyl-methylether, Ur]₁, = +24.

Beispiel 22

Eine Suspension von 0,31 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 35 ml Dimethoxyethan wurde gerüi-rt und es wurde eine Lösung von 2,5 g (2-0x0-3 S-methyI-heptyl)dimethvXy-phosphonat in 15 ml Dimethoxyethan zugetropft Nachdem keine Wasserstoffentwicklung mehr auftrat, wurden 1,9 g N-Bromsuccinimid zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, wobei sich das Natriumderivat des (l-Brom-2-oxo-3S-methyl-heptyl)dimethoxy-phosphonats bildete. Danach wurde eine Lösung von 1 g dl-SjS-Formyl-cyclopentan^or-hydroxy-l ar-essigsäure-y-lacton in 10 ml Dimethoxyethan zugegeben. Es wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurde mit 6 Volumenteilen Benzol verdünnt, mit einer wäßrigen 5%igen Nalriumchloridlösung bis zur Neutralität gewaschen. Es wurde über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagei chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethylether (97/3) eiuieri, wobei man 1,85 g di-5jS-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-meihyi-oci-r-trans-i'-enyi)-2flr-hydroxy-cyciopenian-iaressigsäure-y-lacton, /„,„ 250 mu (E = 9800) erhielt.

Eine Lösung von 2,5 g dieses Produktes in wasserfreiem Ethylether wurde zu einer 0,11 M Lösung von Zinkborhydrid in 100 ml Ethylether zugetropft. Nach 30minütigem Rühren wurde das überschüssige Reagens mit 4 η H₂SO₄ zersetzt. Die Mischung wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, -to wobei man ein Gemisch der 4-epimeren Alkohole erhielt, das durch Säulenchromatographie aufgetrennt werden konnte. Wenn dieser Rückstand an einer 350 g-Silicagel-SäuIe chromatographiert wurde und mit Methylenchlorid eluiert wurde, erhielt man die folgenden Verbindungen:

nat-5jS-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-oct-r-trans-l'-enyl)cyclopentan-2ir-hydroxy-lff-essigsäure-Hacton,

[a)_n = -13°, [a],_äS. = -41° (Chloroform), 0,9 g; und

nat-5jß-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'S-methyl-oct-r-tr3.ns-r-enyl)cycIopentan-2a-hydroxy-lür-essigsäure-}'-!acton,

\a\_n = -28°, [a],^ = -105°, 0,38 g.

Zu einer Lösung von 0,89 g des ersten Alkohols 5jß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-ocH'-trans-r-enyl)-cyciopcntan-2ff-hydroxy-l a-essigsäure-y-lacton in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,26 g 2,3-Dihydropyran und 6 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Es wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurden 0,2 m! Pyridin zugegeben und es wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 1,01 g 5^-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methy l-oct-1 '-trans-1 '-enyl)cyclopentan-2 ff-hydroxyO'-tetrahydro-pyranylether-1 ar-essigsäure-y-lacton. Ia]_n = -19,8°, [ah»? = -58° (CHCl₃), erhielt

Diese Verbindung wurde mit Benzol getrocknet, in wasserfreiem Toluol gelöst und auf-60⁰C abgekühlt. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurden 10,4 ml einer 0,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben. Nach 40minütigem Rühren bei -60⁰C wurde das überschüssige Reagens durch Zutropfen einer 2 M Lösung von Isopropanol zersetzt, wobei die Reaktionsmischung bei -60⁰C gehalten wurde. Dann wurde auf Raumtemperatur erwärmt urid es wurden 0,9 ml Wasser, 1,2 g Filtererde und 3 g Natriumsulfat zugegeben. Dann wurde nitriert und zurTrockne eingedampft Unter Stickstoff wurde zu einer Lösung von 1,01g des oben erhaltenen Lactols in 1,1 ml Dimethylsulfoxid eine Lösung des durch Zugabe unter Stickstoff von 1,14 g Kalium-tert.-butylat zu einer Lösung von 2,21 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid in 8 ml Dimethylsulfoxid hergestellten Ylids zugegeben. Es wurde 3 Stunden lang gerührt, dann wurde mit 3 m! 1 η KOH und 10 ml Wasser verdünnt. Zur Entfernung des Triphenylphosphoxids wurde mit Ethylether extrahiert Die Etherextrakte wurden erneut mit 3 x 5 ml 0,5 η KOH extrahiert und dann verworfen. Die vereinigten alkalischen Phasen wurden

auf pH 4,8 angesäuert und mit Ethylether/Pentan (50/50) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit 5 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,1 g Sc-löS-Methyl-QflJSS-dihydroxy-prost-S-en-D-insäure-lS-tetrahydropyranylether, m/e (M⁴ 434) (M⁺-H₂O 412), (M⁺-84 350), erhielt Diese Verbindung wurde in 30 ml Aceton gelöst und auf -15 bis -20⁰C abgekühlt, dann wurde 1 ml Jones-Reagens zugegeben und die Reaktionsrnischung wurde 2 Stunden lang bei der tiefen Temperatur stehangelassen. Sie wurde darm mit 80 ml Benzol verdünnt, die organische Phase wurde mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,06 g 5c-l 6S-Methyl^-oxo-lSS-hydroxy-prost-S-en-D-insäure-lS-tetrahydropyranylether erhielt. Dieser wurde in 60 ml Aceton gelöst und nach der Zugabe von 50 ml einerO, 1 η wäßrigen Oxalsäure auf 36°C erwärmt. Nach 8 Stunden bei 36°C wurde das Aceton unter Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Ammoniumsuifatlösung bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, mit Methylenchlorid/Cyclohexan (80/20 und 90/10) und schließlich mit Methylenchlorid allein eluiert, wobei man 0,68 g 5-cis-l 6 S-Methyl-9-oxo-15S-hydroxy-prost-5-en-13-insäure in Form eines Öls, [a]_D = +4,2°, [a]_J63, = +38° (EtOH) (auch als 11-DcsoxyloS-methyl-O-dehydro-PGE, bezeichnet), erhielt.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren und ausgehend vom anderen Alkohol wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Sc-loS-Methyl^-oxo-lSR-hydroxy-prost-S-en-D-insäure (auch als ll-Desoxy-loS-methyl-üdehydro-15-epi-PGE₃ bezeichnet),

[a]_n = +9,3°, [a]_Mr = -54° (EtOH).

Beispiel 23

Eine Lösung von 8,64 g (2-0x0-3 S-methyl-3R-fluor-heptyl)-dimethoxyphosphonat wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl, 1,02 g) zugetropft. Nachdem kein Wasserstoff | mehr entwickelt wurde, wurde die Mischung mit N-Bromsuccinimid (6,14 g) behandelt und 30 Minuten lang % gerührt, wobei das Natriumsalz von (l-Brom-2-oxo-3S-methyI-3-fluorheptyl)dirnethoxyphosphonat erhallen wurde. Dann wurde eine Lösung von 4,6 g SjS-Formyl-cyclopentan^a-hydroxy-l ar-essigsäure-y-lacton in 30 ml Benzol zu der Bromphosphonatlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit einer wäßrigen 10%igen Na-NaH₂PO₄-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und /.ur | TlOckne eingedampft. Der Rückstand wurde an 250 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol/Methylenchlorid (60/40) eluiert, wobei man 8,21 g 5>(2'-Brorn-3'-oxo-4'S-methyl-4'R-fluor-oct-!'-trans-l'-cnyI)-2ahydroxy-cyclopentan-l or-essigsäure-y-lacton (λ,,,_αχ = 251 πψ, Ε = 9250), erhielt. Durch Reduktion dieser Verbindung mit Natriumborhydrid (1,1 g) in Methyienchiorid/Ethanoi (i/i) (120 mi) bei -iö°C und durch übliche Aufarbeitung erhielt man eine Mischung der epimeren Alkohole (8,1 g), die an 0,9 kg Silicagel Chromatographien wurde unter Bildung von 3,6 g 5j3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'R-fluor-oct-r-trans-r-enly)-2ahydroxy-cyclopentan-lff-essigsäure-y-lacton (M⁺ 332,330 m/e) und 2,9 g des epimeren 3'R-Hydroxydcrivats.

Eine Lösung des 3'S-Alkohols in Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur mit 1,68 g 2,3-Dihydropyran und 25 mg p-Toluolsulfonsäure und dann nach 3 Stunden mit 0,12 ml Pyridin behandelt. Nach der Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der rohe Rückstand aus 5^S-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-mcthyl-4'R-fluor-oct-rtrans-l'-enyl)-2ff-hydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-3'-THP-ether (M⁺ 416,414 m/e) in trockenem Toluol gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde diese gerührte Lösung, die auf-60⁰C abgekühlt wurde, 20 Minuten lang mit 40 ml einer 0,5 M Diisobutylaluminiumhydridiösung behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -6O⁰C gerührt und dann mit 20 ml einer 2 M Isopropanollösung in Toluol behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erhitzt, mit Wasser, Natriumsulfat und Celit behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 4,3 g rohen 5J?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-4'R-fluor-oct-r-trans-r-enly)-2or-hydroxy-cyclopentan-lff-ethanal-)^lacton-3-THP-ethev (M'-IUO 400,398 m/e) erhielt, der mit dem aus 16,6 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)phosphoniumbromid und 1,44 g j| Natriumhydrid in 45 ml Dimethylsulfoxid hergestellten Ylid umgesetzt wurde. Es wurde 1 Stunde lang bei 20⁰C i stehengelassen und dann wurde nach dem Verdünnen mit 20 ml 1 η NaOH und 20 ml Wasser das Triphenylphosphoxid durch Extraktion mit Ethylether entfernt. Nach dem Ansäuern der wäßrigen alkalischen Phase auf pH 4,5 und nach der Extraktion mit Pentan/Ethylether(l/1) und nach dem Eindampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhielt man 3,48 g Sc-Off.lSS-Dihydroxy-löS-methyl-loR-fluor-prost-S-en-B-insäurc-lS-TIIP-elher (M* 452 m/e).

Eine Lösung von 1,2 g dieser Verbindung in 40 ml Aceton wurde mit 25 ml wäßrigerO,2 η Oxalsäure 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur behandelt. Nach der Entfernung des Acetons im Vakuum wurde die wäßrige Phase wiederholt mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Ammo-

Wi niumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde an mit Säure gewaschenem Silicagel (20 g/g) adsorbiert und anschließend mit Cyclohexan/Methylcnchlürid eluiert, wobei man 0,68 g reine Sc-^^lSS-Dihydroxy-loS-methyl-loR-fluor-prost-S-cn-lS-insiiure erhielt.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens und ausgehend von dem epimeren 3'R-I lydroxyderivat erhielt man die Sc-g^lSR-Dihydroxy-loS-methyl-loR-fluor-prost-S-en-B-insaure (M⁺ 368; M⁺-H₂O 350 /?//<■).

Beispiel 24

Eine gerührte Lösung von Sc^lSS-Dihydroxy-loS-methyl-loR-fluor-prost-S-en-D-insäure-lS-THP-ether (1,4 g) in 28 ml Aceton, die auf-18°C abgekühlt war, wurde mit 2,8 ml Jones-Reagens (hergestellt durch Zugabe von 61 ml konzentrierter Schwefelsäure zu 70 g Chromsäureanhydrid in 500 ml Wasser) behandelt Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei -10 bis -12°C gerührt, mit 80 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man in Form eines Öls Sc-^-Oxo-lSS-hydroxy-löS-methyl-loR-fluor-prost-S-en-13-insäure-15-THP-ether (M⁺ 450 mle) erhielt, der in 80 ml Aceton gelöst wurde. Diese Lösung wurde 4 Stunden lang mit 50 ml einer wäßrigen 0,2 η Oxalsäure bei 45°C behandelt, dann wurde die wäßrige Phase nach der Entfernung des Acetons im Vakuum wiederholt mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1,1g) wurde an mit Säure gewaschenem Silicagel adsorbiert und nach der Elution mit Cyclohexan/Methylenchlorid (70/30) erhielt man 0,72 g Sc-P-Oxo-lSS-hydroxy-loS-methyl-loR-fluor-prost-S-en-13-insäure (M⁺ 366 mle).

Unter Verwendung des 15R-Epimeren in diesem Verfahren erhielt man die Sc^-Oxo-lSR-hydroxy-loS-methyl-16R-fluor-prost-5-en-13-insäure (M⁺ 366 mle).

Beispiel 25

Unter Verwendung des (2-0x0-3 R-methyl-3S-fluorheptyl)dimethoxyphosphonats in dem Verfahren der Beispiele 23 und 24 erhielt man die folgenden Verbindungen:

Sc^ffJSS-Dihydroxy-loR-methyl-loS-fluor-prost-S-en-D-in-säure-lS-THP-ether, M⁺ 452 mle;

Sc^-Oxo-lSS-hydroxy-loR-methyl-loS-fluor-prost-S-en-D-insäure-lS-THP-etner, M⁺ 450 mle;

und ihre 15 R-Epimeren, die mit Aceton/wäßriger 0,2 η Oxalsäure entacetalisiert wurden, die nach der chromatographischen Reinigung die folgenden Verbindungen ergaben:

Sc^aJSS-Dihydroxy-loF-methyl-ioS-fluor-prost-S-en-D-insäure, M⁺ 368 mle;

Sc^-Oxo-lSS-hydroxy-loR-methyl-loS-fluor-prost-S-en-D-insäure, rvT 366 mle; M⁺-H₂O 348 mle;

und ihre 15R-Epimeren.

Beispiel 26

Zu einer Lösung von 0,700 g Sc-loS-Methyl^cJSS-dihydroxy-prost-S-en-lS-insäure-lS-tetrahydropyranylethcr in 10 ml Ethylether wird eine 1-molare Lösung von Diazomethan in 2 ml Ether zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft. Der als Rückstand anfallende Sc-loS-Methyl-Pff.lSS-dihydroxy-prost-S-en-D-insäure-methylether-lS-tetrahydropyranylether [750 mg; [a)_D = -2,6; C=I, EtOH, 95°] wurde in 15 ml Aceton gelöst und auf-20⁰C gekühlt. Sodann wurden 0,5 ml Jones-Reagens zugegeben und das Reaktionsgemisih 2 Stunden bei -10⁰C stehengelassen. Nach Verdünnung mit 40 ml Benzol wurde die organische Phase mit gesättigter wäßriger Ammoniumsulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es wurden so 0,680 g roher Sc-loS-Methyl-^oxo-lSS-hydroxy-prost-S-en-lS-insäuremethylester-lS-tetrahydropyranylcther erhallen. Dieses Produkt wurde in 25 ml Aceton gelöst und zu der Lösung wurden 25 ml einer 0,1 N wäßrigen Oxalsäurelösung zugegeben und das Gemisch 8 Stunden auf 36⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und die wäßrige Phase mit Ethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumsulfatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf 10 g Silicagel in 90 : ljS-Cyclohexan : Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wurden so 0,298 g des öligen S-cis-loS-Methyl^-oxo-lSS-hydroxy-prost-S-en-D-insäuremethylesters erhalten. Ia]_n = +6,9; [a]_M, = -101,8 (C = 1, EtOH, 95°).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

5-015-9-OxO-15 S-hydroxy-loR-methyl-loS-fluor-prost-S-en-D-insäuremethylester, [a]_t, = -7,3 (C = 1,EtOH, 95°);

S-cis^-Oxo-lSS-hydroxy-loR-methyl-prost-S-en-lS-insäuremethylester, la],, = +1,98 (C = 1, EtOH, 95°); und

S-cis^-Oxo-lSS-hydroxy-loS-fluör-lS.^^O-trinor-n-cyclohexyl-prost^-en-lS-insäuremethylester, la],, = +19,5 (C= 1,EtOH, 95°).

Beispiel 27

0,937 g S-cis-loS-Methyl^ir.lSS-dihydroxy-prost-S-en-lS-insäure-lS-tetrahydropyranyläther wurden in 4,5 ml wäßrigem Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung unter Rühren 0,447 g wasserfreies Kai iumcarbo-5 nat und 0,201 ml Methyljodid zugegeben.

Nach Rühren bei Zimmertemperatur für 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit 50 ml Ethyläther extrahiert, die ätherische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumsuifatlösiing und sodann mit wäßriger Natriumsulfitlösung und mit Wasser gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und als Rückstand 0,940 g S-cis-loS-Methyl^aJSS-dihydroxy-prost-S-en-n-insäurc-10 methylester-15-tetrahydropyranyläther erhalten. Dieses Produkt wurde mit Jones-Reagens oxidiert und sodann mit 0,1 N Oxalsäure wie im Beispiel 50 beschrieben behandelt. Es wurden so 0,620 mg reiner ! 1-Deoxy-loS-methyl-13-dehydro-PGE₂-methylester erhalten. [a]_D = +7,0; [a]_MS = -101,4 (C = 1, EtOH, 95°).

15 Beispiel 28

0,680 g S-cis-loS-Methyi-g-oxo-lSS-hydroxy-prost-S-en-O-insäure-fll-deoxy-loS-Enethyl-lS-dehydro-PGE₂) wurden in 10 ml Methanol gelöst und sodann 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Verdünnen mit 5 ml Wasser und Neulrali-

20 sation durch Zugabe einiger Tropfen Pyridin wurde das Methanol im Vakuum verdampf'. Die wäßrige Phase wurde mit 50 mi Ether extrahiert und der organische Extrakt mit einer gesättigten wäßrigen AmrnonsumsuÜhl· lösung gewaschen und über Natriumsu'rfät getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann im Vakuum verdampft und der ölige Rückstand durch Chromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel 80 : 20-CycIohexan : Ethylether) chromatographiert. Es wurden so 0,650 mg reines ll-Deoxy-loS-methyl-O-dehydro-PGEi-meUiylcster

25 erhalten. [a]_D = +7,0; [a)_M} = 101,4 (C = 1, EtOH, 95°).

Claims

Patentansprüche:

1. Optisch aktive 13,14-Dehydro-ll-desoxy-prostaglandine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

COOR

S-I

worin bedeutten:
20

R ein Wassersiuffaiom, eine Ci-Cii-Alkylgruppe oder ein Kation einer pharmazeutisch verträglichen Base,