DE69204627T2 - Prostaglandine. - Google Patents

Prostaglandine.

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DE69204627T2
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Istvan Hermecz
Jozsef Ivanics
Jozsefne Ivanics
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 13, 14-Dihydro-15(R)-17- phenyl-18, 19, 20-trinor-PGF2α-estern der allgemeinen Formel I:
  • worin R eine gesättigte oder ungesättigte gerade, verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub7;Alkyl- oder Phenyl- oder Benzyl-Gruppe bedeutet.
  • Es ist bekannt, daß viele Prostaglandin-Derivate den intraokulären Druck bei topischer Anwendung herabsetzen können, das heißt, daß sie sich zur Glaukombehandlung eignen
  • (EP-A 0 170 258 und EP-A 0 253 094). Prostaglandin-Derivate mit besonders vorteilhaften Wirkungen sind in der WO 90/02553 bescchrieben worden. Danach haben sich die Verbindun-gen der Formel I als besonders vorteilhaft erwiesen. Ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel I ist in der weiter oben zitierten PCT-Anmeldung angegeben worden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Syntheseverfahren, das sich für die Herstellung der Verbindungen der Formel I in guter Ausbeute, in großen Mengen und im gewünschten Reinheitsgrad eignet.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel I in hohem Reinheitsgrad und hoher Ausbeute erhalten wird, wenn die Oxogruppe in der Seitenkette der Verbindung der Formel VII:
  • reduziert, das so erhaltene 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-(5'-phenyl-3'(S)- hydroxypent-1'-enyl]-5-(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan der Formel VI:
  • durch Hydrierung in 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydoxy-1'- pentyl]-5-(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan der Formel V:
  • übergeführt, die Verbindung der Formel V zum 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-hydroxy-4- [5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-5-(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan der Formel IV:
  • reduziert, aus der Verbindung der Formel IV die Schutzgruppe abgespalten, danach das so erhaltene 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2, 5-dihydroxy-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'- pentyl]-2H-cyclopenta[b]furan der Formel III:
  • durch Behandeln mit 4-Carboxybutyl-triphenylphosphonium-halogenid in 13, 14-Dihydro- 15(S)-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-PGF2α der Formel II:
  • übergeführt und schließlich die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • R-X
  • in der R die oben angegebene Bedeutung hat und
  • X Halogen, die Sulfat-, Mesyl, Tosyl- oder irgendeine andere geeignete Gruppe bedeutet,
  • in die 13, 14-Dihydro-15(R)-17-phenyl-18, 19, 20-trinor PGF2α-ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird.
  • Die Verbindung der Formel VII wird aus den Phenylphosphonium-salzen und 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydrn-2-oxo-4-(5'-phenyl-3-oxopent-1'-enyl)-5-(4'-phenylbenzoyloxy)-2H- cyclopenta[b]furan hergestellt, das ein bekanntes Prostaglandin-Zwischenprodukt ist und zum Beispiel nach dem Verfahren des US-A 3 778450 erhalten werden kann. Die übrigen Reagentien sind im Handel erhältlich.
  • Die Reduktion der Verbindung der Formel VII zur Verbindung der Formel VI wird mit irgendeinem Reagens, das für die Reduktion von Enonen, insbesondere aus der chemischen Prostaglandin-Literatur bekannt ist, zum Beispiel mit Lithium-tri-(sec-butyl)- borhydrid oder Natrium-borhydrid [J. Am. Soc. 94, 8616 (1972); J. Am. Soc. 106, 6717 (1984)] durchgeführt. Die Überführung der Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel V kann in Gegenwart eines gewöhnlich für die Hydrierung benutzten Katalysators, zum Beispiel Palladium/Kohle oder Rhodium/Kohle, vorzugsweise Palladium/Kohle und vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder von Natriumsalzen, wie Natriumhydroxid oder Natriumnitrit, durchgeführt werden.
  • Die Überführung der Verbindung der Formel III in eine Verbindung der Formel II kann unter Anwendung irgendeiner Kombination der Bedingungen (Base, Lösungsmittel und dergleichen) durchgeführt werden, wie sie gewöhnlich in der Wittig-Reaktion benutzt werden. Vorzugsweise können Natriumamid, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid oder Butyl-lithium als Base und Diglym, DMSO, DMF oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden. Die Überführung der Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel IV und daran anschließend auch die Umwandlung der Verbindung der Formel IV in das Produkt der Formel III kann ohne Isolierung der Verbindung der Formel IV durch geeignete ausgewählte Bedingungen erreicht werden. Es ist dem Fachmann bekannt, daß das Verfahren der Erfindung auch mit Verbindungen der Formeln II bis VII und der allgemeinen Formel I, die weitere Substituenten enthalten können, durchgeführt werden kann. Derartige Verfahren fallen auch in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Das Verfahren der Erfindung veranschaulicht das Schema I:
  • Das Verfahren der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, aus denen aber keine Beschränkungen hergeleitet werden sollen.
    • Beispiel 1 Herstellung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-(5'-phenyl-3-oxo-pent-1'-enyl)-5-(4'- phenyl-benzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan (Verbindung der Formel VII)
  • Eine Lösung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-hydroxymethyl-5-(4'- phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan (18 g, 51 mMol) in trockenem Toluol (110 ml) kühlte man auf 18ºC, gab dann eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (18 g, 83 mMol) und 1 molare Phosphorsäurelösung (8 ml, 8mMol) in trockenem Dimethylsulfoxid zu. Die Reaktionsmischung hielt man durch fortgesetzte Kühlung unter 25ºC. Nach 30 Minuten wurden die folgenden Reagentien der Reaktionsmischung in Abständen von 30 Minuten zugesetzt:
  • 1 m Phosphorsäurelösung (4 ml) in Dimethylsulfoxid, Dicyclohexylcarbodiimid (9 g, 41 mMol) und 1 m Phosphorsäurelösung (5 ml) in Dimethylsulfoxid.
  • Danach rührte man die Reaktionsmischung bei 20-22ºC 2 Stunden. Unterdessen wurden Triphenyk(4-phenyl-3-oxobutyl)-phosphonium-jodid (27,3 g, 50 mMol) und 5 m Calciumhydroxid-lösung (10 ml) in Toluol (250 ml) bei 45ºC 90 Minuten gerührt, danach wurde die erhaltene Lösung 3 mal mit je 100 ml Wasser bei 45-50ºC bis zur Neutralität gewaschen und dann das Toluol (45 ml) aus der Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Die restliche Lösung gab man mit einer solchen Geschwindigkeit zu der anderen Reaktionsmischung, daß deren Temperatur 30ºC nicht überstieg. Nach 2 Stunden erhitzte man die Lösung auf 35ºC und nach 1 weiteren Stunde gab man eine Lösung von konzentrierter Salzsäure (4 ml) in Wasser (30 ml) zu und setzte das Rühren noch 1 weitere Stunde fort. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch das Filtrat mit Toluol und nach der Vereinigung wusch man die Toluol- Lösung mit Wasser (150 ml), 4 mal mit Salzlösung (30 ml), trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte dann auf 350 ml ein.
  • Die so erhaltene Lösung führte man in eine Kolonne mit in Toluol aufgeschlämmtem Silicagel (135 g) über und führte die Elution mit einer 5:1 Mischung von Toluol und Ethylacetat durch. Nach dem Eindampfen der Lösung erhielt man eine dunkelbraune Festsubstanz (21 g), die in siedendem Methanol (840 ml) gelöst wurde. Der nach dem Kühlen der Lösung auf 0ºC, erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol (30 ml) gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man die Titelverbindung der Formel VII als weiße Subtanz in einer Ausbeute von 12,0g (48,7 %) erhielt, Schmp.: 129-130ºC, [α]D = -145º. (c = 1, Ethylacetat).
    • Beispiel 2 Herstellung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-(5'-phenyl-3-oxo-(5'-phenyl-3-oxopent-1'-enyl)-5-(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cydopenta[b]furan (Verbindung der Formel VII)
  • (a) Zu einer auf 17ºC gekühlten Lösung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4- hydroxymethyl-5-(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cydopenta[a]furan (27 kg) in Toluol (165 l) gab man Dicyclohexylcaroodiimid (DCC) (27 kg) und Phosphorsäure in Dimethylsulfoxid (DMSO) 1m (12 l). Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde nach 60 Minuten unterhalb von 25ºC gehalten. Danach wurden der Reaktionsmischung folgende Reagentien in der folgenden Reihenfolge in Abständen von 60 Minuten zugesetzt: Phosphorsäure inDMSO 1m (6 l), DCC (13,5 kg) und Phosphorsäure in DMSO 1 m (6 l). Die Reaktionsmischung wurde bei 2025ºC weitere 7 Stunden gerührt (TLC-Konfrolle)
  • TLC Rf = 0,32 (Silicagel, AcOET: Toluol)
  • (Silicagel, Toluol-AcOET-AcOH: 30:15.2).
  • b) Triphenyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonium-jodid (38,4 kg), Kaliumhydroxid (5 kg) in Wasser (105 l), Toluol (210 l) und Dichlormethan (90 l) wurden 3 Stunden heftig gerührt und danach Natriumchlorid (5 kg) zugesetzt. Die organische Schicht trennte man ab und wusch sie mit Salzlauge (3 x 113 l), trocknete sie über Natriumsulfat, engte sie im Vakuum auf 70 l ein und setzte die so erhaltene Lösung der Lösung, die nach dem in Teil a) dieses Beispiels beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, mit einer Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur der Reaktionsmischung 25ºC nicht überschritt. Nach 7 Stunden wurde die Lösung auf 18ºC gekühlt (TLC-Kontrolle), eine Lösung konzentrierter HCl (6 l) in Wasser (45 l) zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Toluol (2 × 45 l + 2 × 23 l) gewaschen. Die organische Schicht wusch man mit Wasser (225 l) und Salzlauge (4 × 45 l), extrahierte die wässrige Lösung mit Toluol (2 × 23 l + 1 × 30 l), vereinigte die organischen Schichten und trocknete sie über Natriumsulfat (15 kg), filtrierte sie, wusch sie mit Toluol (2 × 15 l), dampfte sie im Vakuum auf 85 l ein, setzte Methanol (240 l) zu, kühlte auf 0ºC ab, filtrierte sie und wusch sie mit Methanol : Toluol 9:1 (49 l) und Methanol (98 l + 60 l), wobei man ein weißes kristallines Produkt erhielt, Schmp.: 129-130ºC, (Ausbeute 19,4 kg, 52,7%), αD2O = -116º (c = 1,26 Ch&sub3;CN).
    • Beispiel 3 Herstellung von 3, 3a, 4, 5 ,6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(S)-hydroxypent-1'-enyl]-5- (4'-phenyl-benzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan (Verbindung der Formel VI)
  • Eine Mischung, die 1,04 m Lithium-tri-(sec butyl)-borhydrid (418 ml, 0,434 Mol) in Tetrahydrofuran-Lösung und trockenem Diethylether (420 ml) enthielt, kühlte man auf -130ºC. Die Verbindung der Formel VII (200 g) löste man in Tetrahydrofuran (1000 ml) und Diethylether (900 ml), kühlte auf -130ºC und setzte sie der oben angegebenen Borhydrid-lösung innerhalb von 1 Minute zu. Nach 5 Minuten goß man die Reaktionsmischung in eine Mischung, die Wasser (5,51), 2 m Natriumsulfat-lösung (250 ml) und Salzlösung (500 ml) enthielt, und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2 l), Ethylacetat (1 l) und 2 mal mit Salzlösung (je 200 ml) gewaschen, überwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene flüssige Rückstand wurde in eine Kolonne, die Silicagel (5 kg) enthielt, gegeben. Nach Elution mit einer 7:1 Mischung, die Methylenchlorid und Ethylacetat enthielt, und Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus einer Mischung aus Ethylacetat (80 ml), Diisopmpylether (160 ml) und Hexan (80 ml), erhielt man die weiße kristalline Titelverbindung der Formel VI (69,7 g), Schmp.: 129-130ºC, [α]D = -108º (c = 1, Ethylacetat).
    • Beispiel 4 Herstellung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(S)-hydroxypent-1'-enyl]-5- (4'-phenyl-benzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan (Verbindung der Formel VI)
  • Zu einer Suspension des Enons der Formel VII (19,3 kg) in Methanol (4,5 l) und Chloroform (200 l), die auf -3-5ºC gekühlt worden war, gab man unter Rühren Natrium-borhydrid (2,38 kg) (TLC-Kontrolle). Die Reaktionsmischung goß man in Wasser (20 l) und gab konzentrierte HCI (12,6 l) zu, trocknete die Mischung auf Silicagel (30 kg), filtrierte sie und wusch sie mit Chloroform (60 l + 30 l). Die organische Schicht konzentrierte man auf 60 l und führte die Chromatographie an zwei Kolonnen durch. Beide Kolonnen waren mit Silicagel (135 kg) in Toluol (300 l) aufgeschlämmt gepackt worden. Toluol: AcOET (666 l: 133 l + 250 l: 159 l) und AcOET (250 l) wurden nacheinander als Eluent für beide Kolonnen benutzt. Fraktion V (410 l) wurde im Vakuum auf 35 l konzentriert, dem Rückstand gab man Diisopropylether (90 l) zu, kühlte auf 0ºC/-5ºC und rührte 1 Stunde. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit DLPE-AcOET 3:1(16 l) gewaschen. Ausbeute 7,38 kg (38%). TLC: Rf = 0,5 (Silicagel; AcOET) (0,36 (AcOET: Hexan 1:1), [α] = -101,59º (c- 0,69 CH&sub3;CN).
    • Beispiel 5 Herstellung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-5-(4'- phenyl-benzoyloxy)-2H-cydopenta[b]furan (Verbindung der Formel V)
  • Zu einer Lösung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(S)-hydroxypent-1'- enyl]-5-(4'-phenyl-benzoyloxy)-2H-cydopenta[b]furan (70 g, 144 mMol) in Ethanol (2 l) gab man bei 18-20ºC Palladium/Kohle-Katalysator (7,0 g) und Natriumnitrit (3,5 g, 50 mMol) als Suspension in Wasser (100 ml). Die Mischung rührte man unter einem Wasserstoffdmck von 5 bar 90 Minuten, filtrierte dann den Katalysator ab, setzte 1 m Salzsäurelösung (100 ml) zu und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löste man den erhaltenen Rückstand in Ethylacetat (700 ml), extrahierte die wässrige Phase 2 mal mit Ethylacetat (je 200 ml) und wusch die vereinigte Ethylacetatlösung 2 mal mit Salzlösung (je 100 ml). Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung der Formel V als öliger Rückstand in einer Ausbeute von 95 % mit einem Rf Wert von 0,23 (Entwicklungssystem Hexan/Ethylacetat 1:1), [α]D = -66º (c=1, Ethylacetat) erhalten. IR Spektrum (mit einem Zeiss Specord M-80 Typ Spectrometer genommen) (KBr, cm&supmin;¹): 3500 (OH), 3080, 3020, (CH aromatisch), 2940, 2860 (CH aliphatisch), 1770,1710 (C = O), 1610, 1500 (aromatische Ring-Vibration), 1290, 1190, 1100 (C-O-C), 850 (p-subst. aromatisch), 750, 700 (monosubst. aromatisch).
    • Beispiel 6 Herstellung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-5-(4'- phenyl-benzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan (Verbindung der Formel V)
  • Zu einer Lösung der Verbindung der Formel VI (7,2 kg) in Ethanol abs. (200 l) gab man bei 15-20ºC eine Suspension von 10 % Pd/C (1,4 kg) und Natriumnitrit (0,72 kg) in Wasser (36 l). Die Lösung rührte man unter Wasserstoffatmosphäre (1200 kbl) 3 Stunden (TLC-Kontrolle). 2 m HCl (105 l) wurden zugesetzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Ethanol abs. (20 l) gewaschen. Das Lösungsmittel entfernte man im Vakuum bis auf 50 l. Das erhaltene Öl löste man in Toluol (140 l) und wusch es mit 15 % iger Salzlauge (3 × 30 l). Die Wasserphase wurde mit Toluol (20 l) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte trocknete man über Natriumsulfat (10 kg) bzw. Natnumhydrogencarbonat (0,5 kg) und filtrierte sie. Der Niederschlag wurde mit Toluol (30 l) gewaschen, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand (90 l) erhielt, der direkt für die nächste Stufe verwendet wurde. Der Rückstand enthielt die Verbindung der Formel V (7,03 kg, 96,7 %).
    • Beispiel 7 Herstellung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-hydroxy-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl-5- (4'-phenyl-benzoyloxy)-2H-cydopenta[b]furan (Verbindung der Formel IV)
  • Man löste 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-5(4'- phenylbenzoyloxy)-2H-cydopenta[b]furan (65,7 g, 135 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (330 ml) und gab Diisobutyl-aluminiumhydrid (159 ml, 297 mMol) in trockener Hexanlösung (150 ml) bei einer Temperatur zwischen -65ºc und -75ºC zu. Nach 10 Minuten Rühren der Reaktionsmischung wurde die Lösung in eine Mischung von Wasser (1 l) und 2 m Natriumhydrogensulfat-lösung (500 ml) gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (1 l + 2 × 500 ml) gewaschen, danach die vereinigte organische Phase 2 mal mit Saline (je 200 ml) gewaschen. Nach Eindampfen der organischen Phase unter vermindertem Druck, wurde die Titelverbindung der Formel (IV) als farbloser öliger Rückstand erhalten, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde,
  • Rf = 0,25 (Benzolethylenacetat 1:1).
    • Beispiel 8 Herstellung von von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-hydroxy-4-[5'phenyl-3' (R)-hydroxy-1'- pentyl]-5-(4'-phenyl-benzoyloxy-2H-cyclopenta[b]furan (Verbindung der Formel (IV))
  • Eine Lösung von Diisobutylaluminium-hydrid (DIBAL) (9,1 kg) in trockenem Toluol (31 l) gab man unter Rühren zu einer Lösung der Verbindung der Formel V (6,8 kg) in Toluol (70 l) bei - 72/-80 ºC, und nach 1 Stunde (TLC-Kontrolle) gab man zunächst Ethylacetat (5 l), und danach Natriumhydrogensulfat 1 m (240 l) zu. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat (9 kg) getrocknet, filtriert und mit Toluol: AcOEt (5 l: 5 l) gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit AcOEt (3 × 35 l) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Natriumsulfat (9 kg) getrocknet, filtriert und mit Toluol : AcOEt 1:1 (40 l) gewaschen. Die organischen Schichten wurden gesammelt und Toluol (100 l), Triethylamin (0,5 l) zugesetzt, um das Triol zu stabilisieren. Die Lösung des Triols wurde auf Silicagel (34 kg) in Toluol aufgeschlämmt gepackt, unter Verwendung von Toluol : AcOEt (1:1) (400 l) bzw.
  • AcOEt (560 l) als Eluent chromatographiert und die folgenden Fraktionen in der folgenden Reihenfolge gesammelt: Fraktion I (50 l), Fraktionen II und III (je 400 l), Fraktion IV (230 l). Fraktion III war reich an dem gewünschten Produkt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand (20 l) wurde Diisopropylether (DIPE) (65 l) gegeben und auf 0ºC gekühlt. Es bildete sich eine feste Substanz, die abfiltriert und mit DLPE:AcOEt 3:1 (2×10 l) gewaschen wurde, wobei man ein weißes kristallines Produkt erhielt, Ausbeute (2,8 kg, 63,1 %). Mit überschüssigem DIBAL wurde das PPB entfernt, während die Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel IV reduziert wurde.
    • Beispiel 9 Herstellung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a Hexahydro-2,5-dihydroxy-4-[5'-phenyl-3' (R)-hydroxy-1'- pentyl]-2H-cyclopenta[b]furan (Verbindung der Formel III)
  • Eine Mischung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro2-hydroxy-4-[5'-phenyl-3' (R)-hydroxy-1'- pentyl]-5-(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan (65,2 g, 133,4 mMol), Kaliumcarbonat (19,0 g, 133,4 mMol) und Methanol (330 ml) rührte man 5 Stunden bei 40-45ºC, kühlte sie dann auf 0ºC ab und stellte den pH-Wert durch langsame Zugabe von 1 m Phosphorsäurelösung auf 7 - 8 ein. Den Niederschlag filtrierte man ab, wusch das Filtrat 2 mal mit Wasser (je 70 ml) und dann 2 mal mit einer 2:1 Mischung von Methanol und Wasser (je 30 ml).
  • Dem Filtrat setzte man Salzlösung zu, extrahierte 4 mal mit Ethylacetat (je 250 ml), wusch die vereinigte organische Phase mit Salzlösung, trocknete sie und dampfte sie unter vermindertem Druck ein. Die so erhaltene Festsubstanz löste man in Ethylacetat (100 ml) bei 60ºC auf, gibt Diisopropyl (100 ml) zu der Lösung, kühlte auf Raumtemperatur und gab dann Hexan (200 ml) langsam zu. Nach dem Rühren der Mischung bei 0ºC filtrierte man den kristallinen Niederschlag ab, wusch ihn 2 mal mit einer 2:1 Mischung von Diisopropylether (je30 ml) und Ethylacetat, wobei man nach dem Trccknen die weiße kristalline Titelverbindung (35,93 g, 87,90 %) der Formel III, erhielt, Schmp.: 103-106 ºC, [α]D = -47º (c = 1, Ehtylacetat). IR-Spektrum (erhalten auf einem Zeiss-Specord M-80 Typ-Spectrometer) (KBr, cm&supmin;¹): 3380 (OH), 3030 (CH aromatisch), 2980, 2960, 2920, 2860 (CH aliphatisch), 1600, 1590, 1570, 1500 (aromatische Ring-Vibration), 1090 (C-O-C), 1000 (C-O-(H)], 750, 700 (monosubst. aromatisch). ¹H-NMR-Spectrum (erhalten auf einer Bruker WP 80 Vorrichtung, CDCl&sub3;, TMS Standard, δ ppm): 7,23 (s, 5H, arornatisches H), 5,64, 5.51 (d,1H, 3H), 4,63 (m, 1H, 1-H), 3,90(1H, 7-H), 3,60(1H, 3'-H). Das Produkt war eine 1:1 Mischung der Exo und Endo-Isomeren.
    • Beispiel 10 Herstellung von 13,14-Dihydro 15(S)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α (Verbindung der Formel II)
  • 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid (147,2 g, 3,32 mMol) und Kalium-tert-butoxid (186 g, 1,66 mMol) gab man zu einer Lösung von 3,3a,4,5,6,6a Hexahydro-2,5-dihydroxy-4- [5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-2H-cyclopenta[b]furan (33,9 g, 110,7 mMol) (Verbindung der Formel III) in Tetrahydrofuran (500 ml) und kühlte die Lösung auf -25 ºC. Die Mischung rührte man zunächst bei -20ºC, dann bei 0ºC insgesamt 4 Stunden, stellte dann den pH-Wert auf 8-9 mit 2 m wässriger Natriumhydrogensulfatlösung ein und destillierte das Tetrahydrofuran unter vermindertem Dmck ab. Nach Zusatz von Wasser (200 ml) zu dem Rückstand, kühlte man die Mischung auf Raumtemperatur, filtrierte den Niederschlag ab, wusch ihn 2 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (je 200 ml) und dann 2 mal mit Wasser (je 100 ml). Die vereinigte wässrige Phase wusch man 2 mal mit Methylenchlorid (je 150 ml) stellte den pH-Wert auf 3-4 mit Natriumhydrogensulfatlösung ein und extrahierte dann 2 mal mit Ethylacetat (je 500 ml). Die vereinigte Ethylacetatphase wusch man 2 mal mit Salzlösung (je 100 ml) und dampfte sie ein. Die dicke flüssige Suspension wurde 10 Minuten mit Aceton (100 ml) geschüttelt, der Niederschlag abfiltriert, 6 mal mit 100 ml einer 40:25 (Volumen) Mischung von Diisopropylether und Aceton gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Titelverbindung der Formel II als öligen Rückstand in einer Ausbeute von 85 % erhielt, der ohne Reinigung in die Verbindung der Formel I übergeführt werden konnte.
    • Beispiel 11 Herstellung von 13,14-Dihydro-15(S)-17-phenyl-18,19,20-trinor-1-PGF2α (Verbindung der Formel II)
  • Zu einer Suspension von 4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphonium-bromid (5,32 kg) in THF (40 l) gab man unter Rühren und unter Stickstoff 0-5ºC Kaliumbutoxid (4,49 kg) und rührte 20 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der erhaltenen orangeroten Ylidlösung gabt man bei -15/-10 ºC die Verbindung der Formel III (1,23k9) in THF (8 l) und rührt die Mischung 4-7 Stunden (TLC-Kontrolle). Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (25 l) verdünnt, mit Toluol (25 l) gewaschen und die organische Phase abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit Chloroform (3 × 6 l) gewaschen, mit Natriumhydrogen-sulfat 2m (15 l) angesäuert und mit AcOEt (18 l + 22 × 6 l) nach und nach extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 15 %-iger Natriumchlorid-lösung (2 × 6 l) gewaschen, über Natriumsulfat (0,4 kg) getrocknet und filtriert. Den Niederschlag wusch man 2 mal mit AcOEt (4 l), entfernte das Lösungsmittel im Vakuum, schüttelte die Aufschlämmung mit DIPE:Aceton 2:1 (18 l) aus, um das Nebenprodukt Triphenyl-phosphinoxide zu kristallisieren, das dann durch Filtration abgetrennt und mit DLPE:Aceton 1:1 (4×3 l) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, wobei man die Verbindung der Formel II erhielt, die direkt und ohne Isolierung für die nächste Stufe verwendet wurde.
    • Beispiel 12 Herstellung von 13,14-Dihydrol 15(R)-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-PGF2α-isopropylester (Verbindung der Formel I)
  • Nach Zusatz von wasserfreiem Kaliumcarbonat (22,95 g) und Isopropyljodid (37,55 g, 221,4 mMol) zu der Lösung von rohem in Beispiel 6 erhaltenem 13, 14-Dihydro-15(S)-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-PGF2α in 200 ml trockenem Dimethylformamid (50,64 g, 110,7 Mol) rührte man die Mischung bei 50ºC 5 Stunden, goß dann die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser (900 ml), 2m Natriumhydrogensulfat-lösung (120 ml) und Ethylacetat (500 ml). Die wässrige Phase extrahierte man mit zusätzlichem Ethylacetat (500 ml), wusch die vereinigte Ethylacetat-phase nacheinander 2 mal mit 2%iger Lithiumchlorid-lösung (je 500 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonat-lösung (100 ml) und zweimal mit Salzlösung (je 200 ml), trocknete und dampfte das Ethylacetat unter vermindertem Druck ein. Den öligen Rückstand reinigte man durch Chromatographie an Silicagel (1 kg), das Silicon-gel enthielt, unter Verwendung einer 20:1-Mischung von Methylenchlorid und Isopropanol als Eluent, dann an Silicagel (900 g) unter Verwendung einer 1:1-Mischung von Ethylacetat und Hexan als Eluent, wobei man nach dem Eindampfen die farblose ölige Titelverbindung (16 g) der Formel I erhielt, Rf= 0,42 (Diisopropylether/Aceton/Wasser 40:25:1), [α]D= +34º (c = 1, Acetonitril).
  • IR-Spektrum (erhalten auf einem Zeiss Specord M-80 Typ Spectrometer unter Anwendung der Flüssig-filmmethode zwischen NaCl Platten) (cm&supmin;¹): 3400 (OH), 3060 (CH aromatisch), 2990, 2930, 2860 (CH aliphatisch), 1730 (C = O), 1600,150 (aromatische Ring-Vibration), 1110 (C-O-C), 750, 700 (monosubst. aromatisch).
  • ¹H-NMR Spektrum (auf einer Bruker AC 400-Vorrichtung erhalten, CDCl&sub3;, TMS innerer Standard, δ ppm):
  • 7,24 (s, 5H, aromatisch H), 5,44 (dd, 1H, 6-H), 5,41 (dd, 1H, 5-H), 4,99 (m, 1H, -CH- Isopropanol), 4,17 (s, 1H, 9-H), 3,94 (s, 1H, 11-H), 3,66 (m, 1H, 15-H).
    • Beispiel 13 Herstellung von 13,14-Dihydrol-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-PGF2α-isopropyl ester (Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die Isopropyl-Gruppe bedeutet)
  • Dem in DMF (6 l) gelösten Rohprodukt der Formel II setzte man Kaliumcarbonat (1,24 kg) und Isopropyljodid (1,15 l) zu und erwärmte die Mischung auf 45-50ºC für 5 bis 7 Stunden, wonach die Reaktion vollendet war (TLC-Kontrolle). DieMischung verdünnte man mit Wasser (2,8 l) und säuerte sie auf pH 2-3 mit Natriumhydrogensulfat 1m (13 l) an. Die Wasserschicht extrahierte man mit AcOET: Hexan 3:2 (3 × 9 l), wusch danach die organische Schicht mit Wasser (2 × 41), trocknete sie über Natriumsulfat (1,51) und filtrierte sie. Den Niederschlag wusch man mit AcOET (2 × 1,5 l) und konzentrierte im Vakuum, wobei man die Zielverbindung als hellbraunes Öl erhielt. Das Rohöl (2,7 kg) unterwarf man 2 mal einer Kolonnenchromatographie auf Silicagel.
  • Das Rohöl wurde in DIPE:Aceton 3:1 (6 l) gelöst und auf Silicagel (70 kg) unter Verwendung von DIPE:Aceton 3:1 (1200 l) als Eluent chromatographiert; es wurden 5 Fraktionen in der folgenden Reihenfolge I (280), II (50), III (10), IV (270) und V (701) gesammelt. Die Fraktion IV enthielt die Hauptmenge des Produktes (TLC-Kontrolle), die im Vakuum konzentriert wurde. Das erhaltene Öl wurde in Dichlormethan (6 l) gelöst und auf Silicagel (20 kg) unter Verwendung einer steigenden Elution mit Dichlormethan (20 l) und Dichlormethan: Isopropanol 40:1 (61,5 l), 30:1 (20,7 l) und 5:1 (60 l) nach und nach chromatographiert. Es wurden 5 Fraktionen in der folgenden Reihenfolge: I (127 l), II (0,5 l), III (0,5 l), IV (12 l) und V (5 l), gesammelt. Der Reinheitsgrad der Fraktionen wurde mit TLC und HPLC untersucht. Es wurde gefunden, daß Fraktion IV rein war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das gelbliche Öl mit Aktivkohle (0,11 kg) in lsopropanol (6,2 l) behandelt, filtriert und mit Isopro panol (2 × 0,56 l) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum (0,2 bar) bei 40-50ºC entfernt, wobei man die Zielverbindung als reines farbloses oder leicht gelbliches Öl erhielt, Ausbeute (0,96 kg, 55,5 %).
    • Beispiel 14 Herstellung von 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2,5-dihydioxy-4-[5'-phenyl-3'-(R)-hydroxy-1'- pentyl)-2H-cydopenta[b]furan (Verbindung der Formel III)
  • Eine Lösung, die 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'-(R)-hydroxy-1'-pentyl)-5- (4'-phenylbenzoyloxy-2H-cydopenta[b]furan (6,8 g, 14 mMol) in wasserfreiem Toluol (82 ml) enthielt, kühlte man auf -80ºC und setzte ihr Diisobutyl-aluminiumhydrid (9,1 g, 64 mMol) gelöst in wasseifreiem Toluol (31 ml) tropfenweise unter Kühlung zu. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur zwischen -70 und -80ºC so lange gerührt bis die Reaktion beendet war (etwa 1 Stunde). Dann wurde die Reaktionsmischung in 1 m Natriumhydrogensulfatlösung (204 ml) gegossen, 45 Minuten gerührt und nach Trennung der Phasen, das in der wässrigen Phase enthaltene Produkt in Ethylacetat extrahiert. Nach der Vereinigung wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann in eine Kolonne übergeführt&sub1; die mit Silicagel (34 g) in Toluol (60 ml) aufgeschlämmt hergestellt war. Die Titelverbindung wurde mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat eluiert, die Fraktion, die das Reinprodukt enthielt, wurde auf ein Volumen von 20-25 ml eingedampft und das Produkt unter Verwendung von Diisopropylether (65 ml) zur Kristallisation gebracht. Das so erhaltene Produkt wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und Ethylacetat gewaschen, wobei man die Titelverbindung (2,8 g) der Formel III, Schmp.: 103-106ºC, erhielt.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von 13, 14-Dihydro-15(R)-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-PGF2α- estern der allgemeinen Formel I:
worin R eine gesättigte oder ungesättigte, gerade, verzweigte oder cyclische C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyloder Phenyl- oder Benzyl-Gruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxogruppe in der Seitenkette der Verbindung der Formel VII:
reduziert, das so erhaltene 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(S)- hydroxypent-1'-enyl]-5(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan der Formel VI:
durch Hydrierung in 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'- pentyl]-5-(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan der Formel V:
überführt, die Verbindung der Formel V zum 3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2-hydroxy-4- [5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-5(4'-phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan der Formel IV:
reduziert, aus der Verbindung der Formel IV die Schutzgruppe abspaltet, danach das so erhaltene
3, 3a, 4, 5, 6, 6a-Hexahydro-2, 5-dihydroxy-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-2H- cyclopenta[b]furan der Formel III:
durch Behandeln mit 4-Carboxybutyl-phenylphosphonium-halogenid in 13, 14-Dihydro- 15(S)-17-phenyl-18, 19, 20-trinor-PGF2α der Formel II:
überführt und schließlich die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-X
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und
X Halogen, die Sulfat-, Mesyl-, Tosyl- oder irgendeine geeignete Gruppe bedeutet, in die 13, 14-Dihydro-15(R)-17-phenyl-18, 19, 20-trinor PGF2α-ester der allgemeinen Formel I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel VII mit Lithium-tri-(sec-butyl)-borhydrid oder Natrium-borhydrid durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung der Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung der Verbindung der Formel VI in Gegenwart von Natriumsalzen durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion der Enon-Verbindung der Formel V zur Enol-Verbindung der Formel IV Diisobutylaluminumhydrid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Abspaltung der 4- Phenylbenzoyloxy-Schutzgruppe aus der Verbindung der Formel IV eine Mischung von Kaliumcarbonat und Methanol verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit 4-Carboxybutyl-triphenylphosphonium-bromid in Gegenwart von Kalium-tert-butoxid in einem Lösungsmittel vom Ethertyp durchgeführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung des PGF2α-Derivats der Formel II mit Isopropyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formeln VI, V und III, die während der Synthese aus der Verbindung der Formel VII erhalten werden, isoliert (abtrennt) und - falls gewünscht - durch Umkristallisierung reinigt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel V und die Abspaltung der 4-Phenylbenzoyloxy-Schutzgruppe aus der erhaltenen Enol-Verbindung der Formel IV unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol durchführt.
11. 13,14-Dihydro-15(S)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α der Formel II.
12. 3,3a,4, 5,6,6a-Hexahydro-2,5-dihydroxy-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-2H- cyclopenta[b]furan der Formel III.
13. 3,3a,4,5,6,6a-Hexahydro-2-hydroxy-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-5(4- phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan der Formel IV.
14. 3,3a,4,5,6,6a-Hexhydro-2-oxo-4-[5'-phenyl-3'(R)-hydroxy-1'-pentyl]-5(4- phenylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan der Formel V.
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