JPH06500804A

JPH06500804A - 化学工程

Info

Publication number: JPH06500804A
Application number: JP5501414A
Authority: JP
Inventors: イワニクス，ヨージエフ; サボー，テイボル; ヘルメツ，イシユトバーン; ダルマデイ，ジユラ; イワニクス，ヨージエフイン; コバークス，ガーボルン; バーラム，レズル
Original assignee: カビ・フアーマシア・アー・ベー; キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ
Priority date: 1991-06-24
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2012-07-30
Also published as: AU656994B2; EP0544899B1; HU212570B; FI930773A0; KR0163022B1; ATE127450T1; BG61261B1; CZ287168B6; GR3017874T3; TW310321B; DE69204627D1; EP0544899A1; PL170728B1; IE922026A1; HU912092D0; CZ27193A3; JP2635213B2; CN1035764C; DK0544899T3; RO117323B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（Ｉ）のＨ，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル− １８，１９，２０−１−リノルーＰ　Ｇ　Ｆ　、、エステルの新規ここでＲは、飽和もしくは不飽和で直鎖状、分岐状もしくは環式のＣｌ−７アルキル基またはフェニル基またはベンジル基を意味する。

多くのプロスタグランジン誘導体が局所的に使用すると眼圧を降下させることができること、すなわち、緑内障の治療に有用であることが知られている。（欧州特許出願公開第０、１７０．２５８号及び第０．２５３．０９４号）。特に有益な効果を持つプロスタグランジン誘導体がＰＣＴ特許出願公開第Ｎｏ　９０１０２５５３号に記載されている。それらのなかから、式（Ｉ）の化合物が特に有利であることが判明した。式（Ｉ）の化合物のひとつの合成法が先に引用したＰＣＴ出願の中に開示されている。

本発明の目的は、所望の純度で、大量に、良好な収率で式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な改良された合成法を提供することである。

式（１）の化合物が次の様にして高純度、高収率で得られることがわかった。すなわち、式（■）の化合物の側鎖のオキソ基を還元し、得られた式（ＶＩ）の３．３ａ、４．５．６．６ａ−へキサヒドロ−２−オキソ −４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシベント−１′−エニル］　−５−（４’　−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌ　フランを水素添加によって式（Ｖ）の３，３ａ、４，５．６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′− ペンチル］　−５−（４’　−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌ　フランに変換し、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の３．３ａ、４，５．６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−［５’　−フェニル−３′（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−５−（４’　−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌ　フランに環式（ＩＶ）の化合物より保護基を除去して式（ｍ）の３，３ａ。

４．５．６，６ａ−へキサヒドロ−２，５−ジヒドロキシ−４−［５′−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌ　フランを得、次いで、４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニウムハライドを用いて式（ｍ）の化合物を式（ＩＩ）の１３．１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１ｇ、　１９．２０−　トリノル−ＰＧＦ□に変換し、最終的に、式（Ｉｌ）の化合物を一般式Ｒ−Ｘの化合物（ここでＲは先述と同じ意味を持ち、又はハロゲン、スルフェート、メシル（メタンスルホニル）、トシル（トルエンスルホニル）、及び他の適当な基である）により一般式（１）の１３．１４＝ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−ＩＬ　１９．２０−　トリノル−Ｐ　Ｇ　Ｆ　２．のエステルに変換する。

式（■）の化合物はフェニルホスホニウム塩と３．３ａ。

４．５．６．５ａ−へキサヒドロ−２−オキソ−４−（５’−フェニルー３−オキソベント−１′−エニル）−５−（４’−フエニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ −シクロペンタ［ｂ］ｌフラン公知のプロスタグランジン中間体であり、例えば、米国特許第３．７７８．４５０号明細書に準じて得られる）とから製造される。使用する他の試薬は市販されている。

式（■）の化合物から式（Ｖｌ）の化合物への還元は、特にプロスタグランジンに関する化学文献より公知の、エノンの還元に適する試薬であれば何を用いて行なっても良く、例えば水素化トリ第ニブチルｆホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムヲ用いて行ナウ［＋、　Ａｔ　Ｃｂｔｃ　Ｓａｃ、　９４．８６＋６ｆ１９７２）　；１．＾ｌ。

Ｃｈｅｔｓ、Ｓｏｃ、１１１６．５７１７［１９１１４）　］　、式（ｖｌ）ノ化合物から式（Ｖ）の物質への変換は常用の水添反応触媒の存在下で行なうことができ、触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭またはロジウム−活性炭があるが、好ましくはパラジウム−活性炭であり、塩基または水酸化ナトリウムや亜硝酸ナトリウムの様なナトリウム塩の存在下が好ましい。

式（ｍ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への変換はｗｉｔｔｉｇ反応の一般的条件（塩基、溶媒等）を組合せることで行なうことができる。塩基としては、ナトリウムアミド、カリウム第三ブチラード、水素化ナトリウムまたはブチルリチウムが好ましく使用でき、溶媒としては、ジグライム、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、またはテトラヒドロフランが好ましく使用できる。式（Ｖ）の化合物から式（ｍＶ）の化合物への変換、及びその後の式（ＩＶ）の化合物から式（ｍ）の生成物への変換は適当に選定した条件下で式（ｍＶ）の化合物を単離することなく行なうことができる。

これら式（■−■）及び一般式（１）の化合物はさらに置換基を含有していてもよく、その場合でも本発明の工程が生起することは当業者にとって明白なことである。従って、その様な反応も本特許請求の範囲に明らかに含まれる。

本発明の反応工程を次のスキームＩに要約する。

本発明の反応工程を次の例に詳細に示すが、本発明はこれに限定されるものではない。

例１３．３ａ、４，５，８，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−（５’　−フェニル−３−オキソ−ベント−１′−エニル）−５−（４’−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌフラン［式（■）の化合物］の合成。

脱水トルエン（１１０ｄ）中に３，３ａ、４．５．６，６ａ−ヘキサヒドロ−２ −オキソ−４−ヒドロキシメチル−５＝（４′−フェニルベンゾイルオキシ）− ２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ｌフラン１８　ｇ　、　５１■ｏｌ）を含有する溶液を１８℃に冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド（１８ｇ　、　８３ｍｍｏｌ）及び１モル／ｌリン酸溶液（８７，８ｍｍｏｌ）を脱水ジメチルスルホキシド溶液として加える。反応混合物を冷却しつづけ２５℃以下に維持する。３０分後、反応混合物に次の試薬を３０分の間に次々に加える。

１Ｍリン酸−ジメチルスルホキシド溶液（４ｍ）ジシクロへキシルカルボジイミド（９ｇ、　４１ｍｍｏｌ）１Ｍリン酸−ジメチルスルホキシド溶液（５ｄ）次いで、反応混合物を２０−２２℃で２時間攪拌する。その一方で、トリフェニル −（４−フェニル−３−オキソブチル）−ホスホニウムヨウ化物（２７ｊｇ、　５０ｍａｏｌ）及び５Ｍ水酸化カルシウム溶液（１０ｄ）をトルエン＜　２５０ｍ）中で４５℃で９０分間攪拌した後、得られた溶液を中性になるまで４５−５０℃で三日水で洗浄しく各１００ｍ）　、４５ｍのトルエンを減圧によって溶液から除去する。残った溶液を他の反応混合物に、温度が３０℃を超えない様な速度で加える。２時間後、溶液を３５℃まで加熱し、その１時間後に濃塩酸４Ｉｄを水３［１ｍに溶解した溶液を加え、さらに１時間攪拌する。沈殿物を濾過により除去し、濾液をトルエンにより洗浄する。トルエン溶液を収集した後、１５０ｍの水で１回、３０ｄの塩溶液で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、３５０ｍまでエバポレートする。

この溶液をシリカゲル１３５ｇ及びトルエンを含んだカラムに移し、トルエンと酢酸エチルの５＝１混合液を用いて溶出する。

この溶液をエバポレートすると、暗褐色の固体（２１ｇ）が得られる。

これを沸騰メタノール（８４Ｇ＋ｄ）溶解させる。溶液を０℃まで冷却、濾過し沈殿物を冷メタノール３０ｄで洗浄した後、生成物を室温で乾燥させて式（■）の標記生成物を白色物質として得る。収量１２．０ｇ　（４８，７％）、融点１２９−１３０℃、［α］、＝−１４５°　（ｃ＝１．酢酸エチル）。

例２３．３ａ、４．５，６．６ａ−へキサヒドロ−２−オキソ−４−（５’　−フェニルー３−オキソ−ベント−１′−エニル）−５−（４’−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン［式（■）の化合物］の合成。

ａ）１７℃に冷却した３、３ａ、４．５．６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ −４−ヒドロキシメチル−５−（４’　−）工二ルベンゾイルオキシ）−２Ｈ− シクロペンタ［ａ］フラン２７１ｑｒのトルエン＋６５Ｊ溶液中にジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２７ｋｇ、１Ｍリン酸ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液１２ＡＦを加えた。反応混合物の温度は６０分後まで２５℃以下に保った。次に列挙する試薬を記載順に６０分の間に反応混合物に加えた。１Ｍリン酸−ＤＭＳＯ溶液５／、ＤＣＣ１３，５ｋｇ、１Ｍリン酸−〇ＭＳＯ溶液６１゜この反応混合液を２０−２５℃において、さらに７時間攪拌した（薄層クロマトグラフィーを行ないながら）。

薄層クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）　Ｒｆ　＝０．３２　（シリカゲル。

Ａｃ０Ｅｔ　：　Ｉ−ルエン）（シリカゲル、トルエン−ＡｃＯＥｔ−ＡｃＯＨ：３０：１５二２）ｂ）　トリフェニル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホニウム　ヨウ化物３８．４ｋｇ、水酸化カリウム５ｋｇの水１０５１溶液、トルエン２１０ｆｆｉ、ジクロロメタン９Ｑｆを勢い良（攪拌し、３時間後に塩化ナトリウム５ｋｇを加えた。有機層を分離し塩水（ブライン）で洗浄した（３Ｘ１１３ｆ）。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で７０ｆまで濃縮した。この溶液を本例のａ）項で説明した方法により調製された溶液に反応混合物の温度が２５℃を超えない様な速度で加えた。７時間後に溶液を冷却して１８℃にした（ＴＬＣを行ないながら）。濃塩酸６１を水４５Ａ’に加えた溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、トルエンで洗浄した（２ｘ４５Ａ＋２ｘ２３／）。有機層を水（２２５４）及び塩水（ブライン）（４Ｘ４５４）で洗浄した。水溶液をトルエンで抽出（２ｘ２３＋１ｘ３０Ａ’）　Ｌ、有機層を集め硫酸ナトリウム（１５１ｑｒ）で乾燥した。濾過、トルエン洗浄後（２Ｘ１５／）、減圧下で８５４までエバポレートした。２４ＯＡのメタノールを加え、０℃に冷却し、濾過した。メタノール：トルエン９：１混合液４９Ａ’とメタノール（９８＋　６ＯＡ’　）で洗浄し、白色結晶性生成物を得た。融点１２９−１３０℃、（収量１９．４ｋｇ。

５２．７％）、［α］　２０＝　−１１６°　（、Ｃ＝　１．２６．　７七トニトリル）。

例３３．３ａ、４．５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシベント−１′−ユニル］　−５−（４’−フェニル−ベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン［式（Ｖｌ）の化合物〕の合成。

１．０４Ｍの水素化トリ第ニブチル化ホウ素リチウム（４１８ｄ。

０、４３４＊ｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液及び脱水ジエチルエーテル（４２０ｄ）の混合物を一１３０℃まで冷却する。式（■）の化合物２００　ｇをテトラヒドロフラン１００Ｑｄ及びジエチルエーテル９００　ｄに溶解し、−１３０℃に冷却する。これらを先の水素化ホウ素化物溶液に１分の間に加える。５分後にこの反応混合液を、水５．５７．２Ｍ硫酸ナトリウム溶液２５０ｄ、及び塩溶液５００ｍからなる混合液中に流し込み、室温で１５分攪拌する。この溶液を水２１で１回、酢酸エチル１１で１回、塩溶液２［１０ｉｄで２回続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で工バポレートする。得られた液状残金をシリカゲル５ｋｇ含有カラムに移す。メチレンクロライドと酢酸エチルの７：１混合物により溶出後、生成物を酢酸エチル８０ｄ、ジイソプロピルエーテル１６０ｄ、及びヘキサンＢｏｗｌからなる混合液で再結晶することで式（Ｖｌ）の白色結晶状標記化合物を得る。融点１２９−１３０　℃、［ａｌ　ｒ、　＝　１０８　’　（ｃｍ１．酢酸エチル）。

例４３．３ａ、４，５．６．６ａ−へキサヒドロ−２−オキソ−４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシベント−１′−エニル］　−５−（４’−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン［式（Ｖｌ）の化合物］の合成。

−３〜５℃に冷却した式（■）のエノン（１９，３ｋｇ）のメタノール（４，５／）及びクロロホルム（２０１１１）懸濁液を攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（２ｊ８ｋｇ）を加えたＴＬＣを行ないながら）。反応混合物を水（２０ＡＦ）に流し込み続いて濃塩酸（１２，６／　）を加えた。混合物をシリカゲル（３０ｋｇ）にて乾燥し、濾過後、クロロホルム（６Ｇ＋　３０１　）で洗浄した。有機層を６０４まで濃縮し、２本のカラムを用いてクロマトグラフィーを行なった。どちらのカラムもシリカゲル（１３５ｋｇ）及びトルエン（３００／）を充てんした。百カラムに溶出液としてトルエン：Ａｃ０Ｅ　ｔ　６５６Ａ’　：　Ｈ３／　＋　（２５０１：　ｔ５Ｇ７）及びＡｃ０Ｅｔ　２５０／を連続して用いた。フラクションＶ　（４１０１）を減圧下で３５／まで濃縮した。残金にジイソプロピルエーテル（９０Ｉｌ）を加え、０℃／−５℃に冷却し１時間撹拌した。白色結晶状生成物を濾過し、Ｄ　Ｉ　ＰＥ−Ａｃ０Ｅ　ｔ　３　：　１　（１６１）で洗浄した。収量７．３８ｋｇ　（３８％）。ＴＬＣ：Ｒｆ−ｆｌ、５　（シリカゲル、Ａｃ０Ｅｔ）　、０．３６（ＡｃＯＥｔ　：ヘキサン１：１）［：ｄｌ＝−１０１，５９（ｃ　＝０．６９　ＣＨ３ＣＮ）。

例５３．３ａ、４，５．６．６ａ−へキサヒドロ−２−オキソ−４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−５−（４’−フェニル −ベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン［式（Ｖ）の化合物］の合成。

３．３ａ、４，５，６．６ａ−へキサヒドロ−２−オキソ−４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシベント−１′−エニル］　−５−（４’−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌ　フラン（７０ｇ　、　１４４ｍｍｏｌ　）をエタノール（２１）中に含有する溶液に、１ｇ−２０’Ｃにおいて、パラジウム−活性炭触媒（７，０ｇ）及び亜硝酸ナトリウム（３，５ｇ、　５０■ａｌ）を水（１００ｊｌＩｅ）中の懸濁液として加える。混合物を圧力５ｂｓ＋の水素下で９０分間撹拌する。触媒を濾別し、１Ｍ塩酸溶液を１０１１ｄ加え、混合物を室温で１時間撹拌する。減圧により溶媒を除去した後、得られた油状残金を酢酸エチル（７００ｄ）に溶解する。水相を酢酸エチルで２回抽出しく各２００ｄ）　、収集した酢酸エチル溶液を塩溶液で２回洗浄する（各１０１ｄ）。

無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を蒸発後、式（Ｖ）の標記化合物を油状残金として収率９５％で得る。Ｒｆ値０．２３（展開系ヘキサン／酢酸エチル１：１）、［αコＤ＝−６６°　（ｃｍ１゜酢酸エチル）。ＩＲスペクトル（使用分光計Ｚｅ口ｓ　ＳｐｔｃｏｔｄＭ−８０）　（にＢ＋、ｃｍ−’）　：　３５００　（ＯＨ）　、３０８０．３０２０　（ＣＨ芳香族）、２９４０．２８６０　（ＣＨ脂肪族）、１７７０．１７１０　（Ｃ＝Ｏ）　、　１６１０．１５０Ｇ　（芳香環振動’）　、１２９０．１１９０．１１００　（Ｃ−０−Ｃ）　、８５Ｇ（９位−置換芳香族）、７５Ｇ、　ＴＧＯ（モノ置換芳香族）。

例６３．３ａ、４．５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−５−（４’−フェニル −ベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フランｃ式（Ｖ）の化合物コの合成。

式（Ｖｌ）の化合物＜　７．２ｋｇ）の純エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ　ｘｂｓ、）（２００／）溶液に、１５−２０’Ｃニオイテ、ｌＯ％Ｐ　ｄ／Ｃ（１，４ｋｇ）　’及び亜硝酸ナトリウム（０，７２ｋｇ）の水（３６４）懸濁液を加えた。

この溶液を水素雰囲気（１２００ｋｈＬ　）で３時間撹拌した（ＴＬＣを行ないながら）。２Ｍ塩酸１０５７を加え室温で１時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、純エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ　ｘｂｓ、　）２０！で洗浄した。減圧下で溶媒を除去して５０Ａにした。その結果得られた油をトルエン　１４０Ｉ！に溶解し、１５％塩水（ブライン）で洗浄した（３Ｘ３Ｇ７）。水相をトルエン２０Ａ’で洗浄した。有機抽出液を収集し、硫酸ナトリウム１０ｋｇ及び炭酸水素ナトリウム　ｏ、　ｓｌｃｇでそれぞれ乾燥し、濾過した。沈殿物をトルエン３０１で洗浄した。減圧により溶媒を除去して残留量９０ｆｆｉとした。これを直接、次段階反応に用いた。残留物中には式（Ｖ）の化合物（７，０３ｋｇ、　９６．７％）が含まれる。

例７３．３ａ、４．５，６，６ａ−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−［５’　− フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−５−（４’−フェニル−ベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂコツラン［式（ＩＶ）の化合物］の合成。

３．３ａ、４，５．６．６ａ−へキサヒドロ−２−オキソ−４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−５−（４’−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン（６５，７ｇ、　１３５ｍ５ｏｌ　）を脱水テトラヒドロフラン３３０ａｄに溶解した後水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｓＯｉ＋Ｌ　２９７ｓｍｏｌ　）の脱水ヘキサン溶液（１５０ｄ）を温度−６５℃から一７５℃間において滴下する。反応混合物を１０分間撹拌後、溶液を水（１１）及び２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液（５［１０ｍ）からなる混合液に流し込み３０分撹拌する。溶液を酢酸エチルで洗浄（１／、２回目は５ｆｌＧｔｄ）　Ｌ、有機相を収集し、塩溶液で２回洗浄する（各２００ｍ）。有機相を減圧下で蒸発することで式（ＩＶ）の標記生成物が無色油状残金として得られる。

これは精製することなく次段階反応に使用する。Ｒｆ＝０．２５（ベンゼン／酢酸エチル１：１）Ｆ！４８３．３ａ、４，５．６，６ａ−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−［５’　− フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−５−（４’−フェニル−ベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン［式（ＩＶ）の化合物コの合成。

水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡＬ）　（９，１ｋｇ）の脱水トルエン（３１／）溶液を一７２／　−８０℃において式（Ｖ）の化合物（６，８ｋｇ）のトルエン（７０／）溶液に撹拌しながら加えた。１時間後（ＴＬＣを行ないながら）に酢酸エチル（５１）を加え、続いて１Ｍ硫酸水素ナトリウム（２４０／）を加えた。

有機相を分離し、硫酸ナトリウム（９ｋｇ）で乾燥、濾過し、トルエン：Ａｃ０Ｅｔ　（５／　：　５／）で洗浄した。水相をＡｃ０Ｅｔ　（３Ｘ３５１）で洗浄した。有機相を収集し硫酸ナトリウム（９ｋｇ）で乾燥、濾過し、トルエン：Ａｃ０Ｅｔｌ：１（４０Ａ’）で洗浄した。有機相を収集し、トルエン（ｌｏＯｊ？）、及びトリエチルアミン（０，５７７）をトリオール安定化のため加えた。このトリオール溶液をシリカゲル（３４ｋｇ）、トルエン（６０／）充てんのクロマトグラフィーにかけた。トルエン：Ａｃ０Ｅｔ　（１：　１）　（４ＧＯＡ’）及びＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　（５６０ｆ　）をそれぞれ溶出液に用いて、溶出順にフラクシヨンを収集した。

溶出順は、フラクシヨンＩ（５０／）、フラクシヨン■及び■それぞれ（４００／）　、フラクシヨンｒＶ（２３ｆｌＡ’）。フラクシラン■中にめる生成物が多かった。溶媒を減圧下で除去した。残金２Ｏｆにジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）（６５ｊ？）を加え、０℃に冷却した。固形物が形成されるので濾過し、ＤＩＰＥ：Ａｃ０Ｅ　ｔ　３　：　１　（２ＸＩＯＡ’）で洗浄することで白色結晶が生成した。収量２、ｇｋｇ、　６３．１％。過剰のＤ　Ｉ　ＢＡＬを使用してＰＰＢを除去した。その間に、式（Ｖ）の化合物が式（ｒＶ）の化合物に還元された。

例９３．３ａ、４，５．６．６ａ−へキサヒドロ−２，５−ジヒドロキシ−４−［５ ’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン［式（ｍ）の化合物］の合成。

３．３ａ、４．５．６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−［５’　− フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−５−（４’−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン（６５，２ｇ、　１３３．４ｍ１ｏｌ　）　、炭酸カリウム（ＩｉＯｇ、Ｈ３，４會■０１）、並びにメタノール（３３ｔｌｄ）を含む混合物を４０−４５℃で５時間撹拌し、０℃ に冷却、ｐＨ値をＩＮリン酸溶液をゆっくり加え７−８に調整する。沈殿を濾別後、濾液を水で２回（各７０ｍ）　、メタノール（３０ｍ）及び水の２：１混合液で２回洗浄する。

濾液に塩溶液を加え、酢酸エチルで４回（各２５０Ｉ１１）抽出を行なった後、有機相を収集し、塩溶液で洗浄、乾燥後減圧下で蒸発する。得られた固形物を６０℃で酢酸エチル１ｏｏａｄ！に溶解し、溶液にジイソプロピルエーテル１ｏｏｓｅを加え室温に冷却する。

ヘキサン（２１１０ａｅ）をゆっくり加える。混合液を０℃で撹拌した後結晶状沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（３０ｄ）及び酢酸エチルの２：１混合液で２回洗浄し、これを乾燥することで式（ＩＩＩ）の白色結晶状標記化合物を得る。収量３５．９３ｇ。

収率８７．９０％、融点ｌＧ３−１０６℃、［α］Ｄ＝−４７°　（ｃ＝１゜酢酸エチル）。

ＩＲスペクトル（使用分光計！５ｉｓｓ　５ｐｅｔｏｔｄ　Ｍ−８０）（ＫＢ　ｒ、　Ｃ１１−’）　：　３００　（ＯＨ）　、３０３０（ＣＨ芳香族）、２９８０、２９６０．２９２０．２８６０　（ＣＩ（脂肪族）　、１６０Ｇ、　１５９Ｇ、　１５７０．１５００　（芳香環振動）　、１０９０　（Ｃ−０−Ｃ）　、ｔｏ＋ｔｏ　［Ｃ−０−６（Ｈ）］、７５０．　７００　（モノ置換芳香族）。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（使用装置Ｂｔｗｋｅｒ　ＷＰ８Ｇ。

ＣＤＣｊ　、７ＭＳ基準、δｐＩ）ｍ）ニア、２３（ｓ、５Ｈ，芳香族Ｈ）　、５．６４．５．５１　（ｄ、　ＩＨ，３−Ｈ）　、４．ｆｉ３　（ｍ、　ＩＨ。

１−Ｈ）　、３．９０（ＬＨ，７−Ｈ）　、３．６０（ＬＨ，３’　−Ｈ）　。

生成物はエキソ型、エンド型異性体の１：１混合物である。

例ＩＱ１３、　’１４−ジヒドＣ１−１５（Ｒ）　−１７−７ｚニル−１１１９，２０ −トリノル−ＰＧＦ、、［式（ｎ）の化合物］の合成。

４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニウムブロマイド（１４７，２ｇ　、　３．３２ｍ５ｏｌ）及びカリウムｔｅｌｌ−ブトキシド（１８６ｇ　、　１．６６ｍｍｏｌ）を３，３ａ、４．５．６，６ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジヒドロキシ−４−［５’　−フェニル−３′（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−２Ｈ−シクロペンタ［ｂｌフラン（３３，９ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）　［式（ＩＩ［）の化合物］のテトラヒドロフラン（５００ａｄ）溶液に加え一２５℃に冷却する。

混合液は最初−２０℃で、その後０℃で合計６時間撹拌する。次に２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８−９に調整し、減圧下でテトラヒドロフランを留去する。残渣に水（２０（ｌＩｄ）を加え、混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で２回洗浄（各２００ｄ）　Ｌ、次に水で２回洗浄（各１００ｍ）する。収集した水相をメチレンクロライドで２回洗浄（各１５０ｓｆり　Ｌ、ｐＨ値を硫酸水素ナトリウム溶液を用いて３−４に調整し、酢酸エチルで２回抽出（各５００ｍ）する。収集した酢酸エチル相を塩溶液で２回洗浄（各１００ａＯし、エバポレートする。濃厚な液体懸濁物をアセトン（１００ｄ）中で１０分間振とうし、沈殿物を濾過、ジイソプロピルエーテル及びアセトンの４Ｇ：２５（体積比）の混合物で６回洗浄（各ＩＧＩＩｄ）する。濾液を減圧下で蒸発させることで式（ｎ）の標記化合物が油状残渣として収率８５％で得られる。これは精製することなく式（Ｉ）の化合物に変換できる。

例１１１３、１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１ｇ、　１９．２０−１−リノルー１ −ＰＧＦ２．［式（Ｉ［）の化合物］の合成。

撹拌中の４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（５，３２１ｑｒ）のＴＨＦ（４Ｌｊ）懸濁液に０−５℃、窒素雰囲気下でカリウムブトキシド（４，４９ｋｇ）を加え、室温で２０分撹拌した。得られた赤橙色のイリド（ｉｌｙｄｅ　）溶液に一１５／−１０℃において式（Ｉ［Ｉ）の化合物を１．２３ｋｇ、　ＴＨＦ８ｊに溶かして加え、その混合物を４−７時間撹拌した（ＴＬＣを行ないながら）。反応混合液を水（２５７）で稀釈し、トルエン（２５１）で洗浄し、有機相を分離した。水層をクロロホルムで洗浄しく３ｘ６ｊ）　、２Ｍ硫酸水素ナトリウム（１５Ｊ）で酸性にし、Ａｃ０Ｅｔ（１８Ｉｌ及び２２Ｘ６ｊ）で連続的に抽出した。有機相は、１５％塩化ナトリウム溶液（２ｘ６１）で洗浄し、硫酸ナトリウム（０，４ｋｇ）で乾燥し、濾過した。沈殿をＡｃ０Ｅｔ（４１）で２回洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、スラリーをＤｒＰＥ：アセトン２・１（ｆ８Ｊ）と振とうすることで、副生成物のトリフェニルホスホキシドを結晶化した。これを濾過により除去し、ＤＴＰＥ：アセトン１　：　１　（４Ｘ：ｌ）で洗浄した。有機相を減圧により濃縮し、式（ＩＩ）の化合物を得た。これは、単離することなく、次の段階反応に直接用いる。

例１２１３、１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１ｇ、　１９．２０−トリノル−Ｐ　Ｇ　Ｆ　２．イソプロピルエステル［式（Ｉ）の化合物］の合成。

無水炭酸カリウム（２２，９５ｇ）及びヨウ化イソプロピル（３７，５５ｇ　、２２１．４１ｏｌ）を例６で得た粗製１３．１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）　−１７−フェニル−ＩＣ１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２．。

の脱水ジメチルホルムアミド溶液２００ｍ　（５０，６４ｇ　、ｌｉｅ、　Ｌ＋ａｏｌ）に加えた後、混合物を５０℃で５時間撹拌する。次にこの反応混合物を、水（９００ｍ）　、２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液（１２Ｑｄ）、並びに酢酸エチル（５００ｄ）の混合液に流し込む水相は酢酸エチル（５００ａｅ）を追加して抽出する。酢酸エチル相を収集し、連続的に２％塩化リチウム溶液で２回（各５ＯＱｄ）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ａｄりで１回、塩溶液で２回（各２００ｄ）洗浄し、乾燥後、減圧下で酢酸エチルを蒸発させる。油状残渣をシリコンゲルを含有するシリカゲル（１ｋｇ）のクロマトグラフィーで精製する。溶出液にはメチレンクロライド及びイソプロパツールの２０：１混合液を使用する。次にシリカゲル（９００ｇ）クロマトグラフィーで溶出液に酢酸エチル及びヘキサン１：１混合液を使用し、エバポレートすることで式（Ｉ）の無色油状の標記化合物が１６ｇ得られる。Ｒｆ＝０．４２（ジイソプロピルエーテル／アセトン／水４０：２５：１）、［α］　Ｄ＝＋３じ　（ｃ＝１．　アセトニトリル）。

ＩＲスペクトル（使用分光計２ｓｉｓｓ　５ｐｅｃｏｒｄ　Ｍ−８０，Ｎ　ａ　Ｃｌ液膜法）　（ａＩｌ−１）　：　３４００　（ＯＨ）　、３０５Ｇ　（ＣＨ芳香族）　、２９９０．２９３０、２８６Ｇ　（ＣＨ脂肪族）　、１７３Ｇ　（Ｃ＝Ｏ）　、１６０Ｇ、　１５０　（芳香環振動）　、１１１０（Ｃ−０−Ｃ）、７５０１７０Ｇ　＜モノ単置換芳香族）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（使用装置Ｂｒ＠ｋｅ「ＡＣ４０Ｇ、ＣＤＣｊ　、ＴＭＳ内標準、δｐｐｍ）　；７．２４（ｓ、５Ｈ，芳香族　Ｈ）、５．４４（ｄｄ、ＩＨ，６−Ｈ）　、５．４１（ｄｄ、ＬＨ。

５−Ｈ）　、４．９９（ｍ、ＩＨ，−ＣＨ−イソプロパツール）、４．１７（ｓ、ＩＨ，９−Ｈ）　、３．９４　（ｓ、ＩＨ，１ｌ−Ｈ）　、３．６６（ｍ、ＩＨ，ｌ５−Ｈ）　。

例１３１３、１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１１１９，２０−トリノル−Ｐ　Ｇ　Ｆ　２．イソプロピルエステル［一般式（Ｉ）の化合物、Ｒがイソプロピル基の場合］の合成。

式（ｎ）の粗生成物をＤＭＦ（６７）に溶解し、これに炭酸カリウム（１，２４１ｑｒ）及びヨウ化イソプロピル（＋、１５１）を加えた。混合物を４５−５０ ℃に５−７時間にわたって加温し、反応を完了させた（ＴＬＣを行ないながら）。混合物を水（２，８１）で稀釈し、１Ｍ硫酸水素ナトリウム（＋３７）でＰＨ２−３の酸性にした。水層をＡｃ０Ｅｔ：ヘキサン３　：　２　（３Ｘ９Ｊ）で抽出し、有機相を水（２Ｘ４Ｚ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１，５ｋｇ）で乾燥して濾過した。沈殿をＡｃ０Ｅｔ　（２Ｘ１．５りで洗浄し、減圧下で濃縮することで、目的の化合物が淡褐色の油として得られた。粗製油（２，７ｋｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに２回かけた。

粗製油をＤＩＰ：アセトン３：１（６１）に溶解し、シリカゲル（７０ｋｇ）のクロマトグラフィーにかけた。溶出剤としてＤＩＰＥ：アセトン３　：　１　（１２００１）を使用し、５つのフラクションを次の順番でそれぞれ収集した。Ｉ　（２８Ｇ）　、ｎ　（５０）、ｍ　（１Ｇ）　、ＩＶ　（２７Ｇ）　、Ｖ　（７０７’）。ワラクシ５ン■にほとんどの生成物が含有されていた（ＴＬＣモニター）ので、これを減圧下で濃縮した。得られた油分をジクロロメタン（６１）に溶解し、シリカゲル２０ｋｇのクロマトグラフィーで次の勾配溶出液で溶離を行なった。ジクロロメタン＜２０１　）、ジクロロメタン：イソプロパノール４０：　１　（６１，５７）　、３Ｇ＋　Ｉ　Ｃ２０，１１）、及び５：１（６０１）を連続的に用いた。５つのフラクションを次の順番で、それぞれ収集した。

Ｉ　（１２７り　、ｎ　（０，５ｚ）、ｍ　（０，５ｊ）　、ＩＴ　（１２１）　、Ｖ　（５１）　６各フラクシ→ンの純度をＴＬＣ及びＨＰＬＣで調べた。フラクション■が純物質であった。溶媒を減圧下で除去し、黄色油分をイソプロ１＜ノール（６，２ｊ）中で活性炭（０，ｌ１ｋｇ）で処理し、濾過後イソプロｌくノール（２ｘ０．５６ｊ）で洗浄した。減圧下（ｔｌ、２ｂｓｒ）　４０−５０℃で溶媒を除去し、目的の化合物を純粋な無色〜淡黄色の油として得た（収量０．９６ｋｇ、収率５５．５％）。

例１４３．３ａ、４．５，６．６ａ−へキサヒドロ−２，５−ジヒドロキシ−４−［５ ’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−フラン［式（ＩＩＩ）の化合物］の合成。

３．３ａ、４．５．６．６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［５’　−フェニル−３’　（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］　−５−（４’　−フェニルベンゾイルオキシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−フラン（６，８ｇ　、　１４ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（８２ｍ）中に含有する溶液を一８０℃に冷却し、ジイソブチル化水素化アルミニウム（９，１ｇ　、　６４ｍ＊ｏｌ）を脱水トルエン（３１ｄ）に溶解した溶液を冷却しながら滴下して加える。反応混合液を、反応完了時まで（約１時間）−７０℃から一８０℃の間の温度で撹拌する。次に、反応混合液を１Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液（２０４ｍ）に流し込み４５分間撹拌する。相を分離した後、水相に残留する生成物を酢酸エチル中に抽出した。液収集後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しシリカゲル（３４ｇ）及びトルエン（６０ｍ）から調製されたカラムへ移す。目的生成物をトルエン及び酢酸エチルの混合液で溶出する。純粋な生成物を含有するフラクションを体積２０−２５ｍまでエバポレートし、生成物をジイソプロピルエーテル（６５ａｉりを用いて結晶化する。得られた生成物をジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルの混合液で洗浄し、式（Ｉ［［）の標記生成物２．８ｇを得た。融点１０３−１０６℃。

フロントページの続き（７２）発明者　サボー、テイボルハンガリー国、バー−１１２２・ブダペシュト、バターロール・ウッツア・２３／べ一（７２）発明者　ヘルメツ、イシュトバーンハンガリー国、バー−１０５６・ブダペシュト、モルナール・ウツツア・５３（７２）発明者　ダルマディ、ジュラハンガリー国、バー−１０４３・ブダペシュト、バーン・ティポル・ウツツア・７（７２）発明者　イワニクス、ヨージエフィンハンガリー国、バー−１０４５・ブダペシュト、二レム・ウツツア・２０（７２）発明者　コバークス、ガーボルンハンガリー国、バー−１１４２・ブダペシュト、ローナ・バルク・４（７２）発明者　バーラム、レズルスウェーデン国、５−７５４−４９・ウプサラ、ビトカルスガータン・１１２

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）の１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２ａエステル（式中、Ｒは飽和もしくは不飽和で直鎖状、分岐状もしくは環式のＣ１−７アルキル基またはフェニル基またはベンジル基を意味する）を製造する方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物の側鎖上にあるオキソ基を還元し、▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）得られた式（ＶＩ）の３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［５′ −フェニル−３′（Ｒ）−ヒドロキシペント−１′−エニル］−５−（４′−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フランを▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）水素添加によって式（Ｖ）の３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−［５′−フェニル−３′（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］−５−（４′−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ− シクロペンタ〔ｂ］フランに変換し、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ− ２−ヒドロキシ−４−［５′−フェニル−３′（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］−５−（４′−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ］フランに還元し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式（ＩＶ）の化合物より保護基を除去して式（ＩＩＩ）の３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジヒドロキシ−４−［５′−フェニル−３′（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フランを得、▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）次いで、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、４−カルボキシブチルートリフェニルホスホニウムハライドを用いて式（ＩＩ）の１３，１４−ジヒドロ −１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２ａに変換し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）最後に、式（ＩＩ）の化合物を、一般式Ｒ−Ｘの化合物（Ｒは前述と同じ意味を持ち、Ｘはハロゲン、スルフェート、メシル、トシル、又は他の適切な基である）を用いて、一般式（Ｉ）の１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル− ＰＧＦ２ａエステルに変換することからなる方法。２．式（ＶＩＩ）の化合物の還元にリチウムトリ（ｓｅｃ−ブチル）ポロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いる請求項１記載の方法。３．式（ＶＩ）の化合物の水素添加をパラジウムー活性炭触媒の存在下で行なう請求項１記載の方法。４．式（ＶＩ）の化合物の水素添加をナトリウム塩の存在下で行なう請求項１記載の方法。５．式（Ｖ）のエノン化合物の式（ＩＶ）のエノール化合物への還元をジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて行なう、請求項１記載の方法。６．式（ＩＶ）の化合物より保護基４−フェニルベンゾイルオキシ基を除去する際に、炭酸カリウム及びメタノールの混合物を用いる請求項１記載の方法。７．式（ＩＩＩ）の化合物と４−カルボキシブチル−トリフェニルホスホニウムブロマイドの反応をエーテル類溶媒中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行なう、請求項１記載の方法。８．式（ＩＩ）のＰＧＦ２ａ誘導体のヨウ化イソプロピルによるアルキル化を有機溶媒中で炭酸カリウムの存在下で行なう請求項１記載の方法。９．式（ＶＩＩ）の化合物から始まる合成過程において、式（ＶＩ）、（Ｖ）、及び（ＩＩＩ）の化合物を単離（分離）し、所望ならは再結晶して精製する請求項１記載の方法。１０．式（Ｖ）の化合物の還元、及び得られる式（ＩＶ）のエノール化合物からの保護基４−フェニルペンゾイルオキシ基の除去をトルエン中でジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて行なう請求項１記載の方法。１１．式（ＩＩ）の１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２ａｏ１２．式（ＩＩＩ）の３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジヒドロキシ−４−［５′−フェニル−３ ′（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル〕−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン。１３．式（ＩＶ）の３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−４−［５′−フェニル−３′（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］−５− （４−フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン。１４．式（Ｖ）の３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４ −〔５′−フェニル−３′（Ｒ）−ヒドロキシ−１′−ペンチル］−５−（４− フェニルベンゾイルオキシ）−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン。